JPS6396149A - 新規テルペン化合物およびこれを含有する抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な化合物である１１−ヒドロキシ−３，７
，１１−トリメチルドデカン酸およびこれを含有する抗
炎症剤に関する。

〔従来の技術〕

本発明による１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメ
チルドデカン酸は新規な化合物であり、これを含有する
抗炎症剤も知られていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は新規な化合物でちる１１−ヒドロキシ−
３，７，１１−）リメチルドデヵン酸およびこれを含有
する抗炎症剤を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、このたび、式＋４ｃｏＯＨＨ で示される１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチ
ルドデカン酸を新たに合成し、この化合物が後述の試験
例から明らかなように優れた抗炎症作用を有することを
見出し、本発明を完成するに至った。

本発明化合物である１１−ヒドロキシ−３，７゜１１−
トリメチルドデカン酸は、式 ％式％ 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基を示す〕で表わされる化
合物とをＨｏｍｅｒ反応（Ｂｅｒ、　９５　。

５８１（’６２）として知られている方法によって式〔
式中、Ｒ１は上記と同一〕 なる不飽和カル？ン酸エステルを合成したのち接触水素
添加して式 〔式中、Ｒ１は上記と同一〕 で表わされる化合物に導き、最後に通常のケン化反応に
よりてケン化することによシ得ることができる。

以下に上記の方法による１１−ヒドロキシ−３゜７．１
１−　）リメチルドデカン酸の合成反応を下図の合成ス
キームに従う代表例で示す。

よ　　　　　　　見 Ｈ 〔式中、Ｒ１は上記と同一〕 １）化合物見の合成 ｒラニルアセトンとこれに対して１０〜１００当量、好
ましくは２０〜５０当量のギ酸とギ酸に対して約３分の
１重量の水と触媒量のアルカリの混合物をＯ℃〜室温で
反応させることによシＬを得ることができる。アルカリ
としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ギ酸ナト
リウムなどが使用される。

２）化合物見の合成 化合物２とこれに対して０．８〜１．５当量、好ましく
は１．０〜１．１当量の水素化ナトリウム、ナトリウム
メチラートなどの塩基とをベンゼン、トルエン等の炭化
水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル系溶媒などの存在下、０℃〜宮温で反応させたのち、
その反応混合物に１）で得られた化合物よを化合物見に
対して０．８〜１．２当量加えてＯ℃〜１００℃で反応
させると化合物３が得られる。

３）化合物４の合成 ２）で得うれた不飽和のモノヒドロキシカルゲン酸ｘ　
／Ｃテ／Ｉ／　３　ｔ　’ｙ　ネーニッケル、ニッケル
ーケイソウ土、パラジウム−活性炭、・９ラジウム−炭
酸カルシウム等の通常用いられる水素添加触媒を０、１
〜１０重量％使用して、水素圧１〜１００Ｖ副２．室温
〜２００℃なる条件で水素添加すると化合物４が得られ
る。なおこの反応は、酢酸エチル、酢酸インブチル等の
エステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどの
ケトン系溶媒、エタノール、イソプロ／９ノール等のア
ルコール系溶媒、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロ７ラン等のエーテル系溶媒などの溶媒の存在下又は不
存在下で行なうことができる。

４）　　３，７．１１−）ジメチル−１１−ヒドロキシ
−ドデカン酸の合成 化合物４に対して１．０〜２．０当量のアルカリと水−
メタノール、水−エタノール、水−インプロビルアルコ
ール、水−アセトン等の含水有機溶媒の存在下、室温〜
１００℃で反応させたのち、使用したアルカリに対して
１．０〜２．０当量、好ましくは１．１〜１．２当量の
酸を用いて中和することによって１１−ヒドロキシ−３
，７，１１−トリメチルドデカン酸を得ることができる
。アルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属の水酸化物を、酸としては硫酸、塩酸
等の鉱酸もしくはｐ−）ルエンスルホン酸などの有機酸
を用いることができる。

つぎに本発明化合物である１１−ヒドロキシ−３，７，
１１−トリメチルドデカン酸についての抗炎症作用の試
験およびその結果を示す。

試験例 １、紫外線紅斑抑制作用 Ｈａｒｔｌａｙ系雄性モルモット（体重綿３００９　）
を１週間予備飼育し、健常なものを試験に供した。

これらのモルモットをランダムに１群５匹とし、試験前
日に腹部を除毛し、その部位に１１−ヒドロキシ−３，
７，１１−トリメチルドデカン酸を２チ（重量）含む親
水ワセリン軟膏の一定量を塗布した。ついでその塗布部
位をサランラップで１時間覆ったのち塗布部位の軟膏を
軽く拭き取った。脱毛部に１．５画の間隔で直径６鵡の
３つの小孔をあけた絆創膏をあて、紫外線ラングを用い
て１５ｃＰｎの高さから１分間紫外線を照射した。照射
後、１時間毎に肉視的観察して紅斑の程度を下記の紅斑
係数によシ指数化し、紅斑の抑制率を算出した。

紅斑係数 ０：紅斑が認められない １：境界が不鮮明な軽度の紅斑が認められる２：境界が
不鮮明な中程度の紅斑が認められる３：境界が鮮明であ
るが、腫脹を伴なわない紅斑が認められる ４：境界が鮮明であシ、腫脹を伴なう紅斑が認められる 試験結果を、対照薬としてインドメタシンを１１−ヒド
ロキシ−３，７，１１−トリメチルドデカン酸と同一方
法で塗布した群および１１−ヒドロキシ−３，７，１１
−トリメチルドデカン酸を含む親水ワセリン剤軟膏を皮
膚表面に塗布していない対照群（無処置）の結果と比較
して第１図に示す。

２、Ｃａｒｒａｇｅｓｎｉｎ浮腫抑制作用Ｗｌｓｔｅｒ
系雄性ラット（体重１８０ｇ）を１週間予備飼育し、健
常なものを試験に供した。ラットをランダムに１群６匹
とし、これらのラットに１１−ヒドロキシ−３，７，１
１−トリメチルドデカン酸を含む０．５重量％のアラビ
アゴム釆水溶液の懇濁液を該ラットの体重ｉｏｏ、ｙあ
た。９１．０ｍ７の割合で経口投与した。この投与の３
０分後にラットの足裏にＣａｒｒａｇｅｅｎｌｎの２チ
注射用蒸留水懸濁液０、１　ｄを注射し、炎症を惹起さ
せた。Ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎ注射後、１時間、２時間
、３時間、４時間及び５時間経過した時点のラットの定
容積を測定し、この足容積値とＣａｒｒａｇｅｅｎｉｎ
注射前のラットの足容積値とから下式によシ浮腫率を算
出した。

Ｃａｒｒａｇ＠ｅｎｉｎ注射前の定容積値試験結果を、
対照薬としてインドメタシンを１１−ヒドロキシ−３，
７，１１−トリメチルドデカン酸と同一方法で投与した
群と１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチルドデ
カン酸無投与の対照群の結果と比較して第２図に示す。

以上の薬理試験の結果よシ、１１−ヒドロキシ−３，７
，１１−トリメチルドデカン酸は炎症の治療のための薬
剤として有用である。さらに、この化合物は毒性試験に
おいても低毒性であることが確認された。

本発明によれば１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリ
メチルドデカン酸を含有してなる薬剤組成物が提供され
る。薬剤組成物の投与は経口用又は非経口用のいずれで
あってもよい。経口用剤型としては散剤、錠剤、乳剤、
カプセル剤、顆粒剤、液剤（チンキ剤、流エキス剤、酒
精剤、懸濁剤、リモナーゼ剤、シロップ剤などを含む）
などが挙げられる。また非経口用剤型としては注射剤、
点滴剤、軟膏剤、硬膏剤、液剤（酒精剤、チンキ剤、ロ
ーン１ン剤などを含む）、湿布剤、塗布剤、噴霧剤、散
布剤、リニメント剤、クリーム剤、乳剤、溶剤などが挙
げられる。

投与量は症状に応じて異なるが、経口用の製剤、注射剤
、点滴剤の場合、１１−ヒドロキシ−３，７゜１１−ト
リメチルドデカン酸として成人１日当シ２５〜５００ダ
、好ましくは５０〜１００ｒｎ９の範囲とすることがで
き、この投与量を１日１回又は数回に分けて投与するこ
とができる。また非経口用の外用の場合、１１−ヒドロ
キシ−３，７，１１−トリメチルドデカン酸として０．
０１〜１０％濃度の配合でよく、好ましくは０．１〜３
チの製剤として使用するのがよい。

１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチルドデカン
酸は適当な薬理学的に許容される希釈剤（又は担体）を
用いて常法に従って上記の種々の剤型に成形するために
適合した薬剤組成物とすることができる。錠剤及びカプ
セル剤に成形するために適合した薬剤組成物（例えば粒
剤）に用いられる希釈剤としては例えば次のものが挙げ
られる。（ａ）充填剤及び増】剤、例えば澱粉、砂糖、
マニトール、ケイ酸など；（ｂ）結合剤、例えばカルボ
キシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、アル
ギン酸塩、ゼラチン、Ｉリピニルピロリドンなト：　’
（ｅ）湿潤剤、例えばグリセリンなど；（ｄ）崩解剤、
例えが寒天、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウムなど：
（、）溶解遅効剤、例えば・々ラフインなど；（ｆ）再
吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物など；優
）表面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリンモ
ノステアレイトなど；Ｑｌ）吸着担体、例えばカオリン
、ベントナイトなど；（１）滑沢剤、例えばメルク、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固
体のポリエチレングリコールなど。本発明の薬剤組成物
を成形して得られた錠剤及びカプセル剤には普通用いら
れる被覆、二ン村ロア″（ｅｎｖｅｌｏｐ・）及び保護
基質を含ませることができ、これらは乳白剤を含むこと
ができる。被覆、エンベロブ及び保護基質は例えば重合
体物質又はロウからつくることができる。生薬に成形す
るために適する薬剤組成物に用いる希釈剤は、例えば普
通の水溶性又は非水溶性の希釈剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪（例えばココア油、高級エステル〔例
えばＣ１６−脂肪酸のＣ４４−アルコールエステルなど
〕など）又はこれらの希釈剤の混合物などであることが
できる。軟膏剤、塗布剤及びクリーム剤である薬剤組成
物には１例えば普通の希釈剤、例えば動物性又は植物性
の脂肪、ロウ、・クラフィン、澱粉、トラガカント、セ
ルロー−＊誘導体、ホリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛又はこれ
らの物質の混合物などを含ませることができる。

粉末及びスプレーである薬剤組成物には、例えば普通の
希釈剤、例えば２クトース、タルク、ケイ酸、水酸化ア
ルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末又はこ
れらの物質の混合物などを含ませることができる。エー
ロゾルスプレーには、例えば普通の噴射基剤、例えばク
ロルフルオロ炭化水素などを含ませることができる。溶
液及び乳液である薬剤組成物には、例えば普通の希釈剤
、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤を含ませることができ
る。かかる希釈剤の代表例として、水、エチルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル
、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレン
グリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホ
ルムアミド、　油（例えば落花生油など）、グリセリン
、テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｉリエチレング
リコール若しくはソルビトールの脂肪酸エステル又はこ
れらの混合物などが挙げられる。非経口投与される溶液
及び乳液である薬剤組成物は無菌にそして適当には血液
等張にｐ４製ナベきである。悲濁液である薬剤組成物に
は普通の希釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロピ
レンクリコール、表面活性剤（例えばエトキシル化イソ
ステアリルアルコール、Ｉリオキシエチレンソルピット
、ソルビタンエステルなど）の液体希釈剤、微結晶性セ
ルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒
天、トラガカント又はこれらの混合物などを含ませるこ
とができる。また本発明のすべての薬剤組成物には着色
剤、保存剤、芳香及び風味添加物（例えばはっか油、ユ
ーカリ油など）、甘味剤（例工ばサッカリンなど）など
を含ませることができる。

〔実施例〕

以下に、本発明を実施例によシ具体的に説明する。なお
、本発明はこれらの実施例にょシ限定されるものではな
い。

下記の合成スキームに従って１１−ヒドロヤシ−３，７
，１１−トリメチルドデカン酸を合成した。

ＯＨ２／ １）ＮａＯＨ−Ｈ２０／ｌタノール ＯＨ３ｔ １）化合物１の合成 ゲラニルアセトン２５０　、！ｉ’　（１，２９ｍｏｌ
ｅ）、９９チギ酸１０１００Ｏ，水３００ｄおよび水酸
化ナトリウム０．６ｇの混合物を室温で２０時間攪拌し
た。

反応終了後、ジイソゾロビルエーテル５００ゴで抽出し
た。有機層を水、５チ重曹水、水で順次洗浄したのち、
溶媒を蒸発除去し残渣１９９ｇを得た。この残渣と水酸
化す）　ＩＪウム３０５’、水１３５ゴ、メタノールの
混合物を５５℃で２０分間攪拌した。反応終了後ノイソ
デロビルエーテル５００で抽出し、有機層を水洗したの
ち溶媒を蒸発除去した。得られた残渣を減圧蒸留に付し
１０８℃／Ｑ、ｌｍＨｇの留分として１０３ｇを得た。

このものはＧＬＣ分析によると純度９８．４％の化合物
とであった。

２）化合物２′の合成 水素化ナトリウム７．２ｊｐ、トルエン４００ｄの混合
液を氷水にて５℃に冷却したのちトリエチルホスホノア
セテ−）６８．！ｉ＋とトルエン５０ｇの混合液を徐々
に滴下した。滴下に了後さらＶｃ１時間攪拌した。との
ようにして得られた反応液に１）で得られた化合物１１
０１．４ｇを混合し室温で１２時間反応した。反応終了
後水１００＋＋＋／を添加したのち分液し、有機層を水
洗したのちトルエンを減圧下で蒸発除去した。得られた
残渣７Ｂ、７９を減圧蒸留に付し１２４℃／　０．１５
　ｍＨｇの留分として５７、６　ｇを得た。このものは
ＧＬＣ分析によると純度９９．１％の化合物２′であっ
た。

３）化合物３′の合成 ２）で得られた純度９９．１％の化合物ｚ５ｘｇと酢酸
エチル１００ｍ１の混合溶液に５チ担持・ンラジウムー
炭素０．５ｇを加え、５０〜６０℃、水素圧２０ゆ／の
２なる条件で１８時間水添反応を行なった。反応終了後
室温まで冷却したのち触媒を濾過して除去し、ついで酢
酸エチルを蒸発除去した。

得られた残渣を減圧蒸留し１２２℃１０．１■Ｈｇの留
分として４９．８ｇを得た。このものはＧＬＣ分析によ
ると純度９８．５％の化合物３′であった。

４）　工１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチ／１
／ドデカン酸４′ ３）で得られた純度９８．５％の化合物３′３２．５ｇ
と水酸化ナトリウム６ｇ、メタノール１００ｙＪ。

Ｈ２Ｏ２０ｒＩＬｔの混合溶液を加熱し、メタノール還
流条件で３０分間反応させた。ついで室温まで冷却後５
チ硫酸水１５０ｄを加えたのち酢酸エチル１００ばで２
回抽出し、得られた有機層を１０％食塩水で洗浄したの
ち酢酸エチルを蒸発除去した。

得られた残渣は分子蒸留に付し１２０℃１０．　Ｉ　Ｉ
ｒａｍ　Ｈｇの留分として１６．０４ｇを得た。このも
のの分析結果を次に示す。

ＦＤ−Ｍａ　ｓ　ｓスペクトル：　２５９　Ｃ（Ｍ＋１
）＋］’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ　）δＣＤ
Ｃｔｓ■ＭＳ ６．２７　（ｂｓ、２Ｈ）　：２．０７〜２．２７（ｍ
　、　２Ｈ）　：　１．８３〜２．１７（ｍ、　Ｉ　Ｈ
）　；１．１７〜１．５０　（ｍ　、　２２Ｈ）　：０
．９３（ｄ　、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｍ）：０．８０（ｄ
　、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）この分析結果よシ、上記留
分が１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチルドデ
カン酸であることを確認した。ＧＬＣ分析の結果、該留
分中のこの化合物の純度は９８．８チであった。

次に本発明の１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメ
チルドデカン酸を含有する製剤例を示す。

実施例２　錠剤 １１−ジヒドロキシ−３，７，１１−トリメチルドデカ
ン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１０Ｉコーンスターチ　　　　　　　　　　　　６５．
９カルゲキシセルロース　　　　　　　　　　　　２０
．９ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　　
　　　　３ｇステアリン酸カルシウム　　　　　　　　
　　　　　　　２ｇ００ｇ 常法により１錠１００■の錠剤を調整した。錠剤１錠中
、１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチルドデカ
ン酸を１０■含有する。

実施例３　クリーム 重量％ （１）ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　
　９．０セタノール　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３゜５鯨０ウ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２．５ラノリン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２．０ポリオキシエチレンソルビタンモノステア
レート３．０−リオキシエチレンソルピタンモノオレー
ト　　　１．０ミリスチン酸２−オクチルドデシル　　
　　　　１０．０（２）・母うオキシ安息香酸エステル
　　　　　　　　　適量プロピレングリコール　　　　
　　　　　　　　　　３．０トリエタノールアミン　　
　　　　　　　　　　　　０．５蒸留水　　　　　　　
　６１．５ 上記（２）の各成分を混合加熱（７５〜８０℃）して溶
解し、これに（１）の各成分を混合加熱（７５〜８０℃
）して溶解したものを加えて乳化し、ついでこの乳化液
を室温まで冷却した。

実施例４　軟膏 重量Ｉ （１）　　アラセルＣ２，５ セレシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７
．５ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１０．０ラノリン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１０，０（２）蒸留水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２５．０上記（１）の各成分を混合加熱（７
５〜８０℃）して溶解し、これに８０℃に加熱した（２
）の蒸留水を攪拌しながら混合し、室温まで冷却した。

〔発明の効果〕

本発明によシ提供される１１−ヒドロキシ−３゜７．１
１−　）リメチルドデカン酸は前記の薬埋試訣の結果か
ら明らかなとおシ優れた抗炎症作用を有している。

【図面の簡単な説明】

第１図は１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチル
ドデカン酸を含む親水ワセリン剤軟膏を皮膚表面に塗布
したもの（本発明）、インドメタシン（対照薬）を塗布
した群および無処置のもの（対照群）について時間経過
による紫外線紅斑抑制作用を比較した結果を示す。第２
図は１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチルドデ
カン酸を含むアラビアゴム禾水溶液の懸濁液を経口投与
したもの（本発明）、インドメタシン（対照薬）を投与
した群および無投与のもの（対照群）について時間経過
によるカラダーニン浮腫抑制作用を比較した結果を示す
。第１図および第２図中、（１）はインドメタシンの結
果を、（２）は対照群の結果を、（３）は本発明の結果
をそれぞれグロットしたものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチルドデ
   カン酸 ２、１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチルドデ
   カン酸を含有する抗炎症剤