KR101762003B1 - 경구용 바이러스 백신 전달체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 경구용 바이러스 백신 전달체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 위의 낮은 pH 환경에서도 파괴되지 않고 장까지 효과적으로 경구용 바이러스 백신을 전달할 수 있다.

Description

경구용 바이러스 백신 전달체{Delivery carrier of oral virus vaccine}
본 발명은 경구용 바이러스 백신 전달체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
돼지 유행성 설사병(PED; porcine epidemic diarrhea)은 1978년에 벨기에와 영국에서 처음 보고된 후 돼지를 생산하는 많은 국가(유럽, 일본, 중국, 한국을 포함한 아시아)에서 발생되었으며 유럽 및 아시아에서 큰 경제적 손실을 일으켰다. 돼지유행성설사병을 일으키는 PEDV(porcine epidemic diarrhea virus)는 주로 소장 융모세포에 증식하여 융모 상피세포를 변성 또는 괴사시켜 융모의 위축과 탈락을 동반하고, 흡수장애를 초래하여 지속적인 수양성 설사를 일으킨다. 돼지의 연령에 상관없이 장염을 일으키며 심한 설사와 탈수현상을 동반하고 심지어 자돈에서의 치사율은 80~90%에 이른다.
국내에서의 돼지 유행성 설사병은 1992년에 처음으로 PED 바이러스가 분리된 이래 2년간 크게 유행한 바 있으며, TGEV(Transmissible Gastroenteritis virus)와 임상적으로 감별되지 않아 막대한 경제적 피해를 초래했다. 최근에는 PED의 단독발생보다는 TGE와 혼합감염이 증가하고 계절에 관계없이 발생하나 겨울철에 주로 빈번하게 발생한다.
이렇듯 발병율 및 치사율이 높은 돼지 유행성 설사병은 그 예방이 무엇보다도 중요하며, 현재 야외바이러스를 장내에서 중화하도록 하는 경구용 PEDV 백신이 시판되고 있다. 경구용 바이러스 백신은 투여 시 고통과 스트레스를 동반하지 않기 때문에 접종이 쉽고, 공급 및 유통이 편리한 장점이 있다.
그러나, 경구용 바이러스 백신의 경우 위를 통과하여 장까지 안정한 상태로 전달되어야 하지만, 위산에 의한 낮은 pH 환경에서 불안정해지는 문제가 있다.
따라서, 낮은 pH 환경에서도 바이러스 백신 입자의 파괴 없이 효과적으로 경구용 바이러스 백신을 전달할 수 있는 새로운 기술의 개발이 필요하다.
대한민국 특허출원 제1998-0011874호
본 발명은 낮은 pH 환경에서 바이러스 백신 입자의 파괴 없이 안정적으로 경구용 바이러스 백신을 전달할 수 있는 경구용 바이러스 백신 전달체 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 경구용 바이러스 백신 입자; 상기 바이러스 백신 입자 상에 형성되는 양이온성 고분자층; 및 상기 양이온성 고분자층 상에 형성되는 pH 감응형 고분자층을 포함하는 경구용 바이러스 백신 전달체를 제공한다.
본 발명은 또한, 경구용 바이러스 백신 입자; 상기 바이러스 백신 입자 상에 형성되는 pH 감응형 고분자층; 및 상기 pH 감응형 고분자층 상에 형성되는 양이온성 고분자층을 포함하는 경구용 바이러스 백신 전달체를 제공한다.
본 발명은 또한, 경구용 바이러스 백신 입자 및 양이온성 고분자를 혼합하여 경구용 바이러스 백신 입자 상에 양이온성 고분자층을 형성하는 단계; 및 상기 양이온성 고분자층이 형성된 경구용 바이러스 백신 입자 및 pH 감응형 고분자를 혼합하여 상기 양이온성 고분자층 상에 pH 감응형 고분자 층을 형성하는 단계를 포함하는 경구용 바이러스 백신 전달체의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 경구용 바이러스 백신 입자 및 pH 감응형 고분자를 혼합하여 경구용 바이러스 백신 입자 상에 pH 감응형 고분자층을 형성하는 단계; 및 기 pH 감응형 고분자층이 형성된 경구용 바이러스 백신 입자 및 양이온성 고분자를 혼합하여 상기 pH 감응형 고분자층 상에 양이온성 고분자층을 형성하는 단계를 포함하는 경구용 바이러스 백신 전달체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 위의 낮은 pH 환경에서 파괴되지 않고 장까지 효과적으로 경구용 바이러스 백신을 전달할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 예에 따른 경구용 바이러스 백신 전달체의 구조를 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 예에 따른 경구용 바이러스 백신 전달체의 pH 변화를 확인한 결과를 보여준다.
도 3은 본 발명의 일 예에 따른 경구용 바이러스 백신 전달체의 pH 변화에 따른 안정성 변화를 실험한 결과를 보여준다.
장내에서 증식하는 바이러스의 감염을 예방하기 위한 경구용 바이러스 백신의 경우, 목적한 장까지 바이러스 백신이 도달하기 위하여는 위를 통과하여야 한다. 장과는 달리, 위는 pH 1 내지 3의 낮은 pH를 나타내기 때문에, 낮은 pH 조건에서 바이러스 백신의 안정성이 유지될 필요가 있다. 그러나, 현재 시판되는 경구용 바이러스 백신은 낮은 pH에서 불안정한 문제가 있기 때문에, 백신의 효율적인 전달이 어렵고 이에 따라 바이러스 예방 효과가 효과적이지 못한 문제가 있다.
따라서, 본 발명자들은 경구용 바이러스 백신 전달의 문제점을 해결하고자 연구를 거듭한 결과, 양이온성 고분자 및 pH 감응형 고분자를 이용하여 낮은 pH 조건에서도 경구용 바이러스 백신 입자의 파괴없이 백신을 안정하게 전달할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 양이온성 고분자층 및 pH 감응형 고분자층이 형성된 경구용 바이러스 백신 입자를 포함하는 경구용 바이러스 백신 전달체를 제공한다. 도 1에 본 발명의 일 예에 따른 경구용 바이러스 백신 전달체의 구성 및 제조방법을 모식도로 나타내었다. 본 발명에서, 양이온성 고분자층과 pH 감응형 고분자층은 순서에 상관없이 경구용 바이러스 백신 입자 상에 형성될 수 있다.
본 발명에서, "상에 형성"은, 당해 구성요소들이 직접 접하여 적층 형성되는 것만을 의미하는 것은 아니고, 당해 구성요소들 간의 사이에 다른 구성요소가 더 형성되어 있는 의미를 포함한다. 예를 들어, "상에 형성된다"라는 것은, 제1구성요소의 표면 위에 제2구성요소가 직접 접하여 형성되는 의미는 물론, 상기 제1구성요소와 제2구성요소의 사이에 제3구성요소가 더 형성될 수 있는 의미를 포함한다.
본 발명의 일 예에 따르면, 경구용 바이러스 백신 입자; 상기 바이러스 백신 입자 상에 형성되는 양이온성 고분자층; 및 상기 양이온성 고분자층 상에 형성되는 pH 감응형 고분자층을 포함하는 경구용 바이러스 백신 전달체를 제공한다.
본 발명의 다른 일 예에 따르면, 경구용 바이러스 백신 입자; 상기 바이러스 백신 입자 상에 형성되는 pH 감응형 고분자층; 및 상기 pH 감응형 고분자층 상에 형성되는 양이온성 고분자층을 포함하는 경구용 바이러스 백신 전달체를 제공한다.
한 구체예에서, 경구용 바이러스 백신 입자의 평균 입경은, 이에 제한 되는 것은 아니나, 0.1 내지 10um일 수 있다.
본 발명에서, 경구용 바이러스 백신 입자는 장내 바이러스에 대한 백신이기만 하면 제한 없이 이용 가능하다. 예를 들어, 본 발명의 일 예에 따른 경구용 바이러스 백신 입자는 돼지 유행성 설사병 바이러스일 수 있다.
경구용 돼지 유행성 설사병 바이러스 백신은 돼지 유행성 설사병 바이러스의 예방 및 치료를 위한 경구용 백신이기만 하면 제한 없이 이용 가능하다. 예를 들어, 경구용 돼지 유행성 설사병 바이러스 백신은 녹십자 수의약품로부터 구입할 수 있다. 시판 중인 경구용 돼지 유행성 설사병 바이러스 백신은 pH 7 내지 8의 pH 범위에서 안정성이 가장 우수하며, pH 5 이하 또는 pH 11 이상에서는 바이러스가 급속히 사멸하여, 파괴에 이르게 되는 문제가 있다. 따라서, 장까지 효율적으로 전달되기 어려웠다. 그러나, 상기 경구용 돼지 유행성 설사병 바이러스 백신 입자를 pH 고분자층 및 양이온성 고분자층으로 코팅하는 경우, pH 5 이하 또는 pH 1 내지 3의 낮은 pH 범위에서도 바이러스 입자가 사멸 또는 파괴되지 않는 장점이 있다 (하기 실시예 참조).
경구용 돼지 유행성 설사병 바이러스 백신이 약한 음전하를 나타내기 때문에, 상기 바이러스 백신 입자 상에 양이온성 고분자로 이루어진 코팅층을 형성할 수 있다. 양이온성 고분자층을 형성함으로써, 낮은 pH에서도 바이러스 백신 입자의 안정성을 유지하는데 기여할 수 있다. 또한, 양이온성 고분자층은 장 내에 존재하는 세린계 단백질 분해효소, 예를 들어 트립신, 등에 의하여 분해되어 바이러스 백신을 효율적으로 장 내에 전달할 수 있다.
한 구체예에서, 양이온성 고분자층은 이에 제한되는 것은 아니나, 폴리리신, 폴리히스티딘 및 폴리아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 양이온성 고분자로 이루어진 것일 수 있다.
한 구체예에서, 양이온성 고분자는 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 1]
(폴리-M)k
상기 식에서, M은 리신, 히스티딘 또는 아르기닌이고, k는 2 내지 50을 나타낸다.
한 구체예에서, 양이온성 고분자층의 두께는 1nm 내지 1um, 5nm 내지 500nm, 10nm 내지 300nm, 10nm 내지 200nm, 10nm 내지 100nm, 10nm 내지 90nm, 10nm 내지 70nm, 10nm 내지 50nm, 10nm 내지 30nm, 또는 10nm 내지 20nm 일 수 있다. 상기 범위에서, pH 1 내지 3의 pH 범위에서 바이러스 백신 입자의 안정성이 효과적으로 유지되고, 면역 작용을 일으키기 않으면서 목적하는 장소까지 효과적으로 바이러스 백신 입자를 전달할 수 있다. 또한, 양이온성 고분자층 상에 pH 감응형 고분자층이 형성되는 경우, 양이온성 고분자층의 두께가 상기 범위를 만족하는 경우, pH 감응형 고분자층이 잘 형성된다.
본 발명에서, pH 감응형 고분자층은 pH 1 내지 3의 pH 범위에서는 구조가 유지되고, pH 7 내지 9의 pH 범위에서는 이온화된다. 예를 들어, 본 발명의 일 예에 따른 pH 감응형 고분자는 pKa 값이 4.66이고, pKb 값이 7.0이다. 상기 pKa 값보다 낮은 pKa 범위에서는 고분자층 내의 수소 결합이 유지되어 구조가 안정적으로 유지되고, 상기 pKb 값보다 높은 pKa 범위에서는 고분자가 이온화되어 음이온이 발생하며, 결과적으로 정전기적 반발을 유도하여 고분자의 분해가 이루어져, 바이러스 백신 입자를 방출하게 된다. 따라서, pH 감응형 고분자층을 형성함으로써, 낮은 범위의 pH에서 바이러스 백신 입자의 사멸 및/또는 파괴를 막고 안정성을 유지함과 동시에, 장내의 pH 조건에서 바이러스 백신을 방출할 수 있다.
한 구체예에서, pH 감응형 고분자층은 pH 7 내지 9에서 이온화되는 것을 특징으로 한다.
한 구체예에서, pH 감응형 고분자층은 이에 제한되는 것은 아니나, 아크릴레이트계 고분자로 이루어진 것일 수 있다.
아크릴레이트계 고분자는, 이에 제한되는 것은 아니나, 폴리(메타크릴산-co-에틸 아크릴레이트), 폴리(메타크릴산-co-메틸 메타크릴레이트) 및 폴리(메틸 아크릴레이트-co-메틸 메타크릴레이트-co-메타크릴산)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 시판 중인 아크릴레이트계 고분자로는 EUDRAGIT®의 L 30 D-55, L 100-55, L 100, L12,5, S 100, S 12,5, FS 30 D를 이용할 수 있다. 상기 아크릴레이트계 고분자는 중량 평균 몰 질량(weight average molar mass)이 100000 내지 400000g/mol, 100000 내지 350000g/mol, 120000 내지 330000g/mol일 수 있다.
한 구체예에서, pH 감응형 고분자층의 두께는 1nm 내지 1um, 5nm 내지 500nm, 10nm 내지 300nm, 10nm 내지 200nm, 10nm 내지 100nm, 10nm 내지 90nm, 10nm 내지 70nm, 10nm 내지 50nm, 10nm 내지 30nm, 또는 10nm 내지 20nm 일 수 있다. 상기 범위에서, pH 1 내지 3의 pH 범위에서 바이러스 백신 입자의 안정성이 효과적으로 유지되고, pH 5 내지 9의 pH 범위에서 바이러스 백신 입자가 효과적으로 방출될 수 있다. 또한, pH 감응형 고분자층의 두께가 상기 범위를 만족할 때, 면역 작용을 일으키기 않으면서 목적하는 장소까지 효과적으로 바이러스 백신 입자를 전달할 수 있다. 또한, 이러한 효과는 양이온성 고분자층 및 pH 감응형 고분자층의 두께가 상기 범위를 동시에 만족할 때 더욱 극대화될 수 있다.
본 발명은 또한, 경구용 바이러스 백신 입자 및 양이온성 고분자를 혼합하여 경구용 바이러스 백신 입자 상에 양이온성 고분자층을 형성하는 단계; 및 상기 양이온성 고분자층이 형성된 경구용 바이러스 백신 입자 및 pH 감응형 고분자를 혼합하여 상기 양이온성 고분자층 상에 pH 감응형 고분자 층을 형성하는 단계를 포함하는 경구용 바이러스 백신 전달체의 제조방법을 제공한다.
위에서 기술한 바와 같이, 양이온성 고분자층과 pH 감응형 고분자층의 적층 순서는 제한되지 않는다. 따라서, 본 발명은 또한, 경구용 바이러스 백신 입자 및 pH 감응형 고분자를 혼합하여 경구용 바이러스 백신 입자 상에 pH 감응형 고분자층을 형성하는 단계; 및 상기 pH 감응형 고분자층이 형성된 경구용 바이러스 백신 입자 및 양이온성 고분자를 혼합하여 상기 pH 감응형 고분자층 상에 양이온성 고분자층을 형성하는 단계를 포함하는 경구용 바이러스 백신 전달체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에서, 경구용 바이러스 백신 입자는 장내 바이러스에 대한 백신이기만 하면 제한 없이 이용 가능하다. 예를 들어, 본 발명의 일 예에 따른 경구용 바이러스 백신 입자는 돼지 유행성 설사병 바이러스일 수 있다. 돼지 유행성 설사병 바이러스에 대해서는 위에서 기술한 바와 같다.
한 구체예에서, 경구용 바이러스 백신 입자의 평균 입경은, 이에 제한 되는 것은 아니나, 0.1 내지 10um일 수 있다.
한 구체예에서, pH 감응형 고분자층의 형성은 pH 7이하, 또는 pH 5 내지 6의 pH 범위에서 수행될 수 있다. 본 발명의 pH 감응형 고분자는 pH 7 내지 9의 pH 범위에서 이온화되기 때문에, 바이러스 백신 입자의 안정성을 해하지 않으면서, pH 감응형 고분자층을 원활하게 형성할 수 있는 pH 범위인, 상기 범위의 pH 조건 하에서 pH 고분자층을 형성할 수 있다. 또한, pH 고분자층의 형성뿐 아니라, 양이온성 고분자층의 형성 및 경구용 바이러스 백신 전달체 제조의 모든 과정을 상기 pH 범위에서 수행할 수도 있다.
한 구체예에서, pH 감응형 고분자층은 이에 제한되는 것은 아니나, 아크릴레이트계 고분자로 이루어진 것일 수 있다.
아크릴레이트계 고분자는, 이에 제한되는 것은 아니나, 폴리(메타크릴산-co-에틸 아크릴레이트), 폴리(메타크릴산-co-메틸 메타크릴레이트) 및 폴리(메틸 아크릴레이트-co-메틸 메타크릴레이트-co-메타크릴산)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 시판 중인 아크릴레이트계 고분자로는 EUDRAGIT®의 L 30 D-55, L 100-55, L 100, L12,5, S 100, S 12,5, FS 30 D를 이용할 수 있다. 상기 아크릴레이트계 고분자는 중량 평균 몰 질량(weight average molar mass)이 100000 내지 400000g/mol, 100000 내지 350000g/mol, 120000 내지 330000g/mol일 수 있다.
한 구체예에서, 경구용 바이러스 백신 입자 100 중량부 대비 pH 감응형 고분자를 0.5 내지 20 중량부, 1 내지 15 중량부, 또는 5 내지 10 중량부로 혼합할 수 있다. 상기 중량부 범위에서, 적절한 두께의 pH 감응형 고분자층을 형성할 수 있다.
한 구체예에서, 양이온성 고분자는 이에 제한되는 것은 아니나, 폴리리신, 폴리히스티딘 및 폴리아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
한 구체예에서, 양이온성 고분자는 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 1]
(폴리-M)k
상기 식에서, M은 리신, 히스티딘 또는 아르기닌이고, k는 2 내지 50을 나타낸다.
한 구체예에서, 경구용 바이러스 백신 입자 100 중량부 대비 양이온성 고분자를 0.5 내지 20 중량부, 1 내지 15 중량부, 또는 5 내지 10 중량부로 혼합할 수 있다. 상기 중량부 범위에서, 적절한 두께의 양이온성 고분자층을 형성할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
[ 비교예 1] 경구용 바이러스 백신 전달체의 제조: 바이러스 백신 입자- 양이온성 고분자층
양이온성 고분자로 폴리리신 30mg 을 DMEM (Dulbecco Modified Eagle Medium) 1ml 에 녹였다. 이 혼합용액 1ml을 600rpm 으로 교반되는 경구용 바이러스 백신(PEDV; porcine epidemic diarrhea virus, 녹십자 수의약품) 수용액(pH 5 내지 6) 5ml 에 한 방울씩 소량으로 첨가하였다. 그 후 1시간 동안 600 rpm 으로 교반시켜 경구용 바이러스 백신을 양이온성 고분자로 코팅한 전달체를 합성하였다.
[ 비교예 2] 경구용 바이러스 백신 전달체의 제조: 바이러스 백신 입자- pH 감응형 고분자층
pH 감응형 고분자(Eudragit S100) 20mg 을 에탄올 1ml, DMEM 1ml 로 구성된 조용매(co-solvent)에 녹였다. 이 혼합용액 50 ul 을 600rpm 으로 교반되는 경구용 바이러스 백신(PEDV, 녹십자 수의약품) 수용액 5ml 에 한 방울씩 소량으로 첨가하였다. 그 후 1시간 동안 600rpm 으로 교반시켜 에탄올 용매를 제거하고 경구용 바이러스 백신을 pH 감응형 고분자로 코팅한 전달체를 합성하였다.
[ 제조예 1] 경구용 바이러스 백신 전달체의 제조: 바이러스 백신 입자- 양이온성 고분자층-pH 감응형 고분자층
pH 감응형 고분자(Eudragi S100) 20mg 을 에탄올 1ml, DMEM 1ml 로 구성된 조용매(co-solvent)에 녹였다. 이 혼합용액 50 ul 을 600rpm 으로 교반되는 비교예 1의 전달체 용액 5ml 에 한방울씩 소량으로 첨가하였다. 그 후 1시간 동안 600rpm 으로 교반시켜 에탄올 용매를 제거하고 경구용 바이러스 백신 입자-양이온성 고분자층-pH 감응형 고분자층으로 이루어진 경구용 바이러스 백신 전달체를 제조하였다. 도 1에 본 발명에 따른 경구용 바이러스 백신 전달체의 제조 과정을 나타내었다.
[ 제조예 2] 경구용 바이러스 백신 전달체의 제조: 바이러스 백신 입자-pH 감응형 고분자층- 양이온성 고분자층
양이온성 고분자로 폴리리신 30mg 을 DMEM (Dulbecco Modified Eagle Medium) 1ml 에 녹였다. 이 혼합용액 1ml을 600rpm 으로 교반되는 비교예 2의 전달체 용액 5ml 에 한 방울씩 소량으로 첨가하였다. 그 후 1시간 동안 600 rpm 으로 교반시켜 경구용 바이러스 백신 입자-pH 감응형 고분자층-양이온성 고분자층으로 이루어진 경구용 바이러스 백신 전달체를 제조하였다.
[ 실험예 1] 경구용 바이러스 백신 전달체의 안정성 확인
본 발명에 따른 경구용 바이러스 백신 전달체의 pH에 따른 거동 변화를 확인하기 위하여, 돼지 유행성 설사병 바이러스 래피드 키트(PEDV Rapid kit)를 이용하여 안정성을 확인하였다.
코팅층이 형성되지 않은 pH 7 내지 8의 경구용 PEDV(porcine epidemic diarrhea virus; 돼지 유행성 설사병 바이러스) 백신, 코팅층이 형성되지 않은 pH 5 내지 6의 경구용 PEDV 백신 및 pH 감응형 고분자만 코팅된 PEDV 백신 전달체(비교예 2)를 대조군으로 사용하고, 제조예 1 (양이온성 고분자층이 먼저 형성되는 경우의 백신 전달체) 및 제조예 2 (pH 감응형 고분자층이 먼저 형성되는 경우의 백신 전달체)를 실험군으로 하여, rapid kit 을 이용하여, 총 3개의 대조군과 2개의 실험군에 대하여 경구용 바이러스 백신 전달체의 안정성을 확인하였다.
실험 조건으로 pH에 따른 거동변화를 확인하기 위해 위 내 환경인 pH 1 내지 2 로 pH 를 낮추고 다시 장내 환경 pH 7.6 내지 8.5 로 올린 다음 rapid kit 를 이용하여 안정성을 확인하였다.
안정성 확인에 앞서, pH 지시약인 페놀 레드를 이용하여 pH의 변화를 확인하였다. 각 군의 전달체를 페놀 레드가 포함된 DMEM에 처리하고 pH 1(위 내의 pH)로 낮추었다가 pH 8(장 내의 pH)까지 높인 후, 색의 변화를 확인하였다. 그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 페놀레드(pH 6.8 이하 황색, pH 6.8 내지 8에서 적색(자주색))의 색 변화를 통하여 각 군의 전달체의 환경이 위 및 장 내의 pH 조건으로 변화되었음을 확인할 수 있었다.
Rapid kit 실험 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에서 Control 은 positive control로 rapid kit 을 이용 시 당연하게 선이 나타나야 한다. TEST 라인은 PEDV의 존재 유무를 확인할 수 있는 라인으로, 선이 나타나는 경우 PEDV가 존재함을 확인할 수 있다.
도 3에서, 1번은 코팅층이 형성되지 않은 순수 경구용 PEDV 백신 (pH 8.77), 2번은 코팅층이 형성되지 않은 경구용 PEDV 백신 (pH 5.8), 2번 (low->high) 는 2번의 pH 를 1로 낮추었다가 8로 높인 이후의 결과를 나타낸다.
3번의 1차는 2번의 PEDV 백신을 양이온성 고분자 폴리리신 (pLys) 로 코팅한 경우, 3번의 2차는 3번의 1차에 pH 감응형 고분자층을 추가로 코팅한 경우, 3번 (low->high)은 3번의 2차를 pH 1로 낮추고 다시 pH 8로 올린 후의 결과를 나타낸다.
4번의 1차는 2번의 PEDV 백신을 pH 감응형 고분자로 코팅한 경우, 4번의 2차는 4번의 1차에 양이온성 고분자 폴리리신 (pLys)을 추가로 코팅한 경우, 4번(low->high)은 4번의 2차를 pH 1로 낮추고 다시 pH 8로 올린 후의 결과를 나타낸다.
5번의 1차는 2번의 PEDV 백신을 pH 감응형 고분자로 코팅한 경우, 5번 (low->high)은 5번의 1차를 pH 1로 낮추고 다시 pH 8로 올린 후의 결과를 나타낸다.
그 결과, 양이온성 고분자층 및 pH 감응형 고분자층이 모두 형성된 경우, 코팅층의 순서에 관계없이(3번 및 4번의 low->high의 경우), 낮은 pH 조건에서도 바이러스 백신 입자가 안정함을 확인할 수 있었다. 이와는 달리, 코팅층이 형성되지 않았거나, pH 감응형 고분자만을 형성된 경우에는 안정성이 떨어짐을 확인할 수 있었다.

Claims (13)

  1. 경구용 돼지 유행성 설사병 바이러스 백신(PEDV) 입자;
    상기 바이러스 백신 입자 상에 형성되는 폴리리신, 폴리히스티딘 및 폴리아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 양이온성 고분자로 이루어진 양이온성 고분자층; 및
    상기 양이온성 고분자층 상에 형성되고, pH 7 내지 pH 9에서 이온화되며, 폴리(메타크릴산-co-에틸 아크릴레이트), 폴리(메타크릴산-co-메틸 메타크릴레이트) 및 폴리(메틸 아크릴레이트-co-메틸 메타크릴레이트-co-메타크릴산)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고분자로 이루어진 pH 감응형 고분자층
    을 포함하는 경구용 바이러스 백신 제제.
  2. 경구용 돼지 유행성 설사병 바이러스 백신(PEDV) 입자;
    상기 바이러스 백신 입자 상에 형성되고, pH 7 내지 pH 9에서 이온화되며, 폴리(메타크릴산-co-에틸 아크릴레이트), 폴리(메타크릴산-co-메틸 메타크릴레이트) 및 폴리(메틸 아크릴레이트-co-메틸 메타크릴레이트-co-메타크릴산)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고분자로 이루어진 pH 감응형 고분자층; 및
    상기 pH 감응형 고분자층 상에 형성되는 폴리리신, 폴리히스티딘 및 폴리아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 양이온성 고분자로 이루어진 양이온성 고분자층
    을 포함하는 경구용 바이러스 백신 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 경구용 바이러스 백신 입자는 평균 입경이 0.1 내지 10um인 경구용 바이러스 백신 제제.

  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 양이온성 고분자층의 두께가 1nm 내지 1um인 경구용 바이러스 백신 제제.

  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, pH 감응형 고분자층의 두께가 1nm 내지 1um인 경구용 바이러스 백신 제제.

  11. 경구용 돼지 유행성 설사병 바이러스 백신(PEDV) 입자 및 폴리리신, 폴리히스티딘 및 폴리아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 양이온성 고분자를 혼합하여 경구용 돼지 유행성 설사병 바이러스 백신(PEDV) 입자 상에 양이온성 고분자층을 형성하는 단계; 및
    상기 양이온성 고분자층이 형성된 PEDV 입자 및 폴리(메타크릴산-co-에틸 아크릴레이트), 폴리(메타크릴산-co-메틸 메타크릴레이트) 및 폴리(메틸 아크릴레이트-co-메틸 메타크릴레이트-co-메타크릴산)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 pH 감응형 고분자를 혼합하여 상기 양이온성 고분자층 상에 pH 7 내지 pH 9에서 이온화되는 pH 감응형 고분자 층을 형성하는 단계
    를 포함하는 경구용 바이러스 백신 제제의 제조방법.
  12. 경구용 돼지 유행성 설사병 바이러스 백신(PEDV) 입자 및 폴리(메타크릴산-co-에틸 아크릴레이트), 폴리(메타크릴산-co-메틸 메타크릴레이트) 및 폴리(메틸 아크릴레이트-co-메틸 메타크릴레이트-co-메타크릴산)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 pH 감응형 고분자를 혼합하여 경구용 돼지 유행성 설사병 바이러스 백신(PEDV) 입자 상에 pH 7 내지 pH 9에서 이온화되는 pH 감응형 고분자층을 형성하는 단계; 및
    상기 pH 감응형 고분자층이 형성된 PEDV 입자 및 폴리리신, 폴리히스티딘 및 폴리아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 양이온성 고분자를 혼합하여 상기 pH 감응형 고분자층 상에 양이온성 고분자층을 형성하는 단계
    를 포함하는 경구용 바이러스 백신 제제의 제조방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, pH 감응형 고분자층의 형성은 pH 7 이하에서 수행되는 경구용 바이러스 백신 제제의 제조방법.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11102775B2 (en) * 2015-11-26 2021-08-24 Huawei Technologies Co., Ltd. Resource block channelization for OFDM-based numerologies
KR20210021767A (ko) 2019-08-19 2021-03-02 명지대학교 산학협력단 유드라짓을 포함하는 조류독감 경구용 바이러스 백신 전달체
CN111298128B (zh) * 2019-12-25 2021-07-02 中国科学院长春应用化学研究所 一种高效靶向纳米疫苗载体及其制备方法、靶向纳米疫苗及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100353496B1 (ko) 1993-07-12 2003-03-03 아반트 이뮤노테라퓨틱스, 인코포레이티드 하이드로겔마이크로캡슐화백신

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1290141A (ko) * 1968-05-31 1972-09-20
US3725545A (en) * 1971-02-03 1973-04-03 R Maes Enhancement of antibody production by nucleic acid-polycation complexes
US3823228A (en) * 1971-09-29 1974-07-09 Univ Illinois Tge virus vaccine
US4152413A (en) * 1978-08-18 1979-05-01 Chromalloy American Corporation Oral vaccine for swine dysentery and method of use
KR980011874A (ko) 1996-07-19 1998-04-30 김광호 스터드 비트 라인 형성방법
KR19980011874U (ko) 1996-08-23 1998-05-25 김주용 콤펙트 디스크의 자동 선택장치
KR100502008B1 (ko) * 2003-04-29 2005-07-18 녹십자수의약품(주) 약독화된 돼지 유행성설사병 바이러스, 그를 포함하는면역원성 조성물 및 상기 바이러스를 검출하는 방법
JP5841708B2 (ja) * 2008-07-01 2016-01-13 日東電工株式会社 表面被覆微粒子の医薬組成物
CN102485274A (zh) * 2010-12-01 2012-06-06 吉林大学 Plga微球作为核酸疫苗载体的制备方法及应用
CN102908332B (zh) * 2011-08-04 2014-04-16 纳米及先进材料研发院有限公司 用于口服胰岛素递送的包含阳离子纳米粒子的肠溶包衣胶囊
CN102614527B (zh) * 2012-04-14 2013-08-14 南开大学 具有pH敏感特性的抗酸纳米口服DNA抗肿瘤疫苗及制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100353496B1 (ko) 1993-07-12 2003-03-03 아반트 이뮤노테라퓨틱스, 인코포레이티드 하이드로겔마이크로캡슐화백신

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Expert Opin Drug Deliv. 10(11), 1497-1513, 2013.
Human Vaccines & Immunotherapeutics 10(2), 321-332, 2014.

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