KR20020003881A - α-아미노-β-술포닐 히드록삼산 화합물 - Google Patents

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Abstract

화학식 A의 한 부류의 분자는, 매트릭스 메탈로프로테나아제(MMP) 활성을 저해하며, 일반적으로 MMP-1에 대해서는 낮은 활성을 나타내면서 MMP-2, MMP-9 또는 MMP-13 중 하나 이상의 활성을 저해하는 것이 밝혀졌다. 또한 해당 화합물은, TNF 생성에 대해 낮은 억제를 나타낸다. 또한, 해당 화합물을 제조하는 방법, 및 매트릭스 메탈로프로테나아제 활성과 관련된 병리학적 상태의 포유류를 치료하는 방법이 개시되었다.
[화학식 A]
[식 중, R1은 5- 또는 6-원 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로, 그의 크기는 특정 파라미터에 의해 정의되며; R20은 -O-R21, -NR13-O-R22또는 NR13-O-R14이며; 다른 변이값은 청구항에서 정의한 바와 같다].

Description

α-아미노-β-술포닐 히드록삼산 화합물{α-AMINO-β-SULFONYL HYDROXAMIC ACID COMPOUNDS}
결합 조직, 세포외 매트릭스 구성성분 및 기저막은 모든 포유류의 필수 성분이다. 상기 성분은 인간 및 기타 포유류를 포함하는 생물계에 강성 (rigidity), 분화, 부착 및, 일부 경우에는, 탄력성을 제공하는 생물학적 물질이다. 결합 조직 성분은 예를 들어 콜라겐, 엘라스틴, 프로테오글라이칸, 피브로넥틴 및 라미닌을 포함한다. 상기 생화학 물질은 피부, 뼈, 치아, 건, 연골, 기저막, 혈관, 각막 및 유리액과 같은 구조체를 구성하거나, 상기 구조체의 성분이다.
정상 상태 하에서, 결합 조직 교체 및/또는 복구 과정은 제어되며, 평형에 있다. 이유를 막론하고, 상기 균형의 손실은 다수의 질환 상태를 초래한다.평형의 손실의 원인인 효소의 억제는 상기 조직 분해에 대한 제어 메카니즘을, 또한 그에 따라 상기 질환의 치료를 제공한다.
결합 조직 또는 결합 조직 성분의 분해는 정주 조직 세포로부터 방출되고/거나 염증 또는 종양 세포를 공략하는 프로테이나제 효소의 작용으로 실시된다. 상기 기능에 연관된 효소의 주요 부류는 아연 메탈로프로테이나제 (메탈로프로테아제 또는 MMP) 이다.
메탈로프로테아제 효소는 통상적인 사용시 수개의 상이한 명칭을 갖는 여러 구성원을 갖는 부류로 분류된다. 예로서, 콜라게나제 I (MMP-1, 섬유아세포 콜라게나제; EC 3.4.24.3); 콜라게나제 Ⅱ (MMP-8, 호중구 콜라게나제; EC 3.4.24.34), 콜라게나제 Ⅲ (MMP-13), 스트로멜리신 1 (MMP-3; EC 3.4.24.17), 스트로멜리신 2 (MMP-10; EC 3.4.24.22), 프로테오글리카나제, 마트릴리신 (MMP-7), 젤라티나제 A (MMP-2, 72 kDa 젤라티나제, 기저막 콜라게나제; EC 3.4.24.24), 젤라티나제 B (MMP-9, 92 kDa 젤라티나제; EC 3.4.24.35), 스트로멜리신 3 (MMP-11), 메탈로엘라스타제 (MMP-12, HME, 인간 마크로파지 엘라스타제) 및 막 MMP (MMP-14) 가 있다. MMP 는 MMP 군의 특이적 막들간의 상이함에 따라 숫자를 붙인, 용어 매트릭스 메탈로프로테아제를 나타내는 약자 또는 두문자어이다.
메탈로프로테아제에 의한 결합 조직의 비제어 장애는 많은 병리학적 상태의 특징이다. 예로서 류마티스성 관절염, 골관절염, 패혈성 관절염; 각막, 상피 또는 위 궤양; 종양 전이, 침습 또는 혈관형성; 치주 질환; 단백뇨; 알츠하이머 질환; 관상동맥 혈전증 및 골 질환이 포함된다. 결손 장애 복구 과정이 또한 발생할 수 있다. 이는 약한 복구, 유착 및 흉터를 일으키는 부적당한 손상 치유를 제공할 수 있다. 이러한 후자 결함은 수술후 유착과 같은 기형 및/또는 영구적인 장애를 일으킬 수 있다.
매트릭스 메탈로프로테아제는 또한 종양 괴사 인자 (TNF) 의 생합성에 관련되며, TNF 및 관련 화합물의 생성 또는 작용의 억제가 중요한 임상 질환 치료 메카니즘이다. 예를 들면, TNF-α는 현재 28 kD 세포-관련 분자로서 초기에 생성되는 것으로 여겨지는 싸이토카인이다. 이는 시험관내 및 생체내 많은 해로운 작용을 매개할 수 있는, 활성 17 kD 형으로서 방출된다. 예를 들면, TNF 는 염증, 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 다발성 경화증, 이식편 거부, 섬유성 질환, 암, 감염성 질환, 말라리아, 미코박테리아성 감염, 뇌막염, 열, 건선, 후-허혈성 재관류 손상, 수축성 심장 장애, 출혈, 응고, 과산소성 폐포 손상과 같은 심장혈관계/폐 작용, 방사선 손상, 및 감염 및 패혈증과 함께 패혈성 쇼크 및 혈역학적 쇼크와 같은 쇼크 중에 나타나는 것들과 같은 급성기 반응을 일으키고/일으키거나, 그 반응의 원인이 될 수 있다. 활성 TNF 의 만성적인 방출은 악액질 및 식욕부진을 일으킬 수 있다. TNF 는 치명적일 수 있다.
TNF-α전환효소는 활성 TNF-α의 형성과 관련된 메탈로프로테이나제이다. TNF-α전환효소의 억제는 활성 TNF-α의 생성을 억제한다. MMP 활성 모두를 억제하는 화합물은 WIPO 국제 출원 번호 WO 94/24140, WO 94/02466 및 WO 97/20824 에 개시되었다. 효과적인 MMP 및 TNF-α전환효소 억제제에 대한 요구가 있다. 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제와 같은 MMP 를 억제하는 화합물은 TNF 의 방출을 억제하는 것으로 나타났다 (Gearing 등, Nature376, 555-557 (1994), McGeehan 등, Nature376, 558-561 (1994)).
또한 MMP 는 포유류에서 다른 생화학적 과정과 관련되어 있다. 배란의 제어, 분만후 자궁 퇴축, 가능한 착상, 아밀로이드 플라크로의 APP (β-아밀로이드 전구체 단백질) 의 절단, 및 α1-프로테아제 억제제 (α1-PI) 의 불활성화가 포함된다. 이러한 메탈로프로테아제의 억제는 수정능의 제어 및 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방을 가능하게 한다. 덧붙여, 내인성 또는 투여된 세린 프로테아제 억제제 약물 또는 α1-PI 와 같은 생화학 물질의 수준의 증가 및 유지는 기종, 폐 질환, 염증성 질환, 및 피부 또는 기관 신장 및 탄력성의 손실과 같은 노화성 질환 등의 질환의 치료 및 예방을 가능하게 한다.
선택된 MMP 의 억제는 또한 다른 예에서 바람직할 수 있다. 암 치료 및/또는 전이의 억제 및/또는 혈관형성의 억제는 질환의 치료에 대한 접근의 예이며, 그 중, 스트로멜리신(MMP-3), 젤라티나제(MMP-2), 젤라티나제 B(MMP-9), 또는 콜라게나제 Ⅲ(MMP-13) 의 선택적인 억제가 콜라게나제 I (MMP-1)의 억제에 비해 비교적 더욱 중요할 수 있다. 콜라게나제 I 을 억제하지 않는 약물은 우수한 치료적 프로파일을 가질 수 있다. 염증난 관절의 연골 분해가 자극된 연골세포와 같은 세포로부터 방출된 MMP-13 에 의해 적어도 부분적으로 야기된다고 여겨지는 또다른 우세한 질환인 골관절염은, 작용 모드 중의 하나가 MMP-13 의 억제인 약물의 투여에 의해 가장 잘 치료될 수 있다. 참고예: Mitchell 등, J. Clin.Invest.,97: 761-768 (1996) 및 Reboul 등, J. Clin. Invest.,97: 2011-2019 (1996).
메탈로프로테아제의 억제제는 공지되어 있다. 예로서, 메탈로프로테이나제 조직 억제제 (TIMP), α2-마크로글로불린 및 그들의 유사체 또는 유도체와 같은 천연 생화학물질이 포함된다. 이들은 메탈로프로테아제와 불활성 복합체를 형성하는 고분자량 단백질 분자이다. 메탈로프로테아제를 억제하는 많은 더 작은 펩티드-유사 화합물이 기재되었다. 메르캅토아미드 펩티드성 유도체는 시험관내 및 생체내 ACE 억제를 나타내었다. 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 는 포유류에서 유능한 혈압상승제인, 안지오텐신 Ⅱ의 생성을 보조하며, 이 효소의 억제는 혈압의 강하를 유도한다.
티올기-함유 아미드 또는 펩티드성 아미드-기재 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제는 예를 들면, WO 95/12389, WO 96/11209 및 US 4,595,700 에 나타나 있는 바와 같이 공지되어 있다. 히드록사메이트기-함유 MMP 억제제는 문헌 [Schwartz 등, Progr. Med. Chem., 29:271-334 (1992) 및 Rasmussen 등, Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997) 및 Denis 등, Invest. New Drugs, 15(3): 175-185 (1997)] 과 같이, 많은 공개 특허 출원 예컨대 탄소 골격 화합물을 개시하는, WO 95/29892, WO 97/24117, WO 97/49679 및 EP 0 780 386, 및 펩티드성 골격 또는 펩티드유사성 골격을 갖는 히드록사메이트를 개시하는, WO 90/05719, WO 93/20047, WO 95/09841, 및 WO 96/06074 에 개시되어 있다.
공지의 MMP 억제제와 연관된 하나의 가능성있는 문제점은 상기와 같은 화합물이 종종 MMP 효소의 각각에 대해 동일 또는 유사 억제작용을 나타낸다는 점이다. 예를 들면, 바티마스타트 (batimastat) 로서 공지된 펩티드유사성 히드록사메이트는 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 및 MMP-9 각각에 대해 약 1 내지 약 20 나노몰 (nM) 의 IC50값을 나타내는 것으로 보고되어 있다. 또다른 펩티드유사성 히드록사메이트인 마리마스타트 (marimastat) 는 MMP-3 에 대해 230 nM 의 IC50값을 나타내는 것을 제외하고는, 바티마스타트와 매우 유사한 효소 억제 스펙트럼을 갖는 또다른 넓은 스펙스럼의 MMP 억제제로 보고되었다. Rasmussen 등, Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997).
전진성 급속 진행성 치료-불응성 충실성 종양암 (결장, 이자, 난소, 전립선) 환자에서 마리마스타트를 사용하는 기 I/Ⅱ 연구로부터의 데이타의 메타 분석은 생물학적 활성에 대한 대용 마커로서 사용되는 암-특이성 항원의 증가에 있어서의 복용량-관련 감소를 나타내었다. 마리마스타트는 이러한 마커를 통한 효율의 일정 값을 나타내지만, 독성 부작용이 주목되었다. 상기 임상 시험에서의 마리마스타트의 가장 통상적인 약물-관련 독성은 종종 손의 작은 관절에서 시작하여, 팔 및 어깨로 퍼지는 근골격 통증 및 경직 (stiffness) 이었다. 1 내지 3 주의 짧은 복용 중단, 연이은 복용 감소는 계속적으로 치료하는 것을 가능하게 한다. Rasmussen 등, Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997). MMP 중에서 억제 작용의 특이성의 결핍은 상기 작용의 원인일 수 있다고 여겨진다.
심각한 질병의 치료에서 히드록사메이트 MMP 억제 화합물의 중요성 및 임상 시험에서 더욱 유능한 약물 둘에 의해 나타나는 효소 특이성의 결여의 관점에서, 더 큰 효소 특이성의 히드록사메이트가 발견될 수 있다면 매우 유익할 것이다. 이것은 히드록사메이트 억제제가 몇개의 병리학적 상태와 연관된 MMP-2, MMP-9 또는 MMP-13 의 하나 또는 그이상에 대한 강한 억제 활성을 나타내며, 동시에 상대적으로 편재하며 어떤 병리학적 상태와 아직 연관되지 않은 효소인 MMP-1의 제한된 억제를 나타내는 경우에 특히 유익할 것이다. 또한 MMP-1 제외한 하나 이상의 상기 MMP를 억제하는 화합물이 TNF의 생성 또한 억제하지 않는다면 유리할 것이다. 하기의 개시는 그러한 바람직한 활성을 나타내는 히드록사메이트 MMP 억제제의 한 부류를 설명한다.
발명의 개요
본 발명은 다른 특성 중에서 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP) 활성을 억제하며, 특히 MMP-2, MMP-9 또는 MMP-13의 하나 또는 그이상의 활성을 억제하고, 반면에 일반적으로 MMP-1 에 대한 활성은 거의 나타내지 않는 분자의 계열에 관한 것이다. 본 발명은 또한 억제제의 합성에 유용한 중간체, 해당 화합물의 제조 방법 및 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 연관된 상태를 갖는 포유류의 치료 방법에 관한 것이다.
간결하게는, 본 발명의 한 구현예는, 매트릭스 메탈로프로테이나제의 활성을 억제하는, 프로네이나제(프로테아제) 억제제, 더 구체적으로는 α-아미노-β-술포닐 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴, 또는 헤테로아릴 히드록삼산 화합물에 관한것이다. 그 화합물은 화학식 A 에 구조적으로 상응한다:
[식 중,
R2는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 히드록시-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시, 할로-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시메틸, 아릴, 아릴 C1-C4히드로카르빌, 아미노메틸, (N-C1-C3히드로카르빌)아미노메틸, (N,N-디-C1-C3히드로카르빌)아미노메틸, (N-모르폴리노)메틸, (N-피롤리디노)메틸, 또는 (N-티오모르폴리노)메틸기로 구성되는 군으로부터 선택된다. R2는 바람직하게는 히드리도, 히드록시, 히드로메틸, 메톡시메틸, 또는 메틸-N-모르폴리닐기이다.
R1는 연장된 펜틸기보다는 길고 대략 연장된 에이코실기보다는 짧은 길이를 가진, 바람직하게는 연장된 헥실기보다는 길고, 연장된 스테아릴기보다는 짧은 길이를 가진, S02-기에 직접 결합된, 임의치환된 5- 또는 6-원 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 치환체이다. 또한, R1은, 6원 고리 라디칼의 S02-결합 1-위치 및 4-위치를 통과해 그려지거나 또는 5-원 고리라디칼의 S02-결합 1-위치 및 3,4-결합의 중심을 통과해 그려지는 축 부근 회전 상의 3차원 부피를 한정하며, 상기 부피의 가장 넓은 차원은 회전축을 가로지르는 방향으로 대략 하나의 푸라닐 고리 내지 대략 두 개의 페닐 고리 너비이다.
R6및 R7는, 히드리도, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 카르복시알킬, 카르복시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 헤테로시클로카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 퍼플루오로알킬카르보닐, 트리플루오로메틸알킬카르보닐, 알킬티오알킬카르보닐, 아릴티오알킬카르보닐, 아르알킬티오알킬카르보닐, 헤테로아르알킬티오알킬카르보닐, 또는 임의의 상기 티오 치환체의 술폭시드 또는 술폰, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아미노카르보닐알킬 또는 아미노카르보닐알킬카르보닐기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나
[상기에서, 아미노카르보닐알킬 또는 아미노카르보닐알킬카르보닐 질소는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) 아미노산의 반응된 아민이거나, 또는 (iii) 알킬, 히드록시알킬, 히드록시헤테로아르알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 트리플루오로메틸알킬, 헤테로시클로알킬, 벤조융합 헤테로시클로알킬, 벤조융합 헤테로시클로알킬, 벤조융합 시클로알킬, 및 N,N-디알킬치환알킬아미노알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환되거나, 또는 (iv) 카르복사미도 질소와 그에 결합된 두 치환체가 함께, 자체가 비치환이거나, 또는 알킬, 알콕시카르보닐, 니트로, 히드록시, 히드록시카르보닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 및 아미노기로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 벤조융합 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다], 또는
R6및 R7는 도시된 질소 원자와 함께, 고리가 5 내지 8 개의 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 시클릭 이미드 치환체를 형성한다.
R20은, (a) -0-R21[식 중, R21은 히드리도, C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬기 및 약학적으로 허용되는 양이온으로 구성되는 군으로부터 선택된다], (b) -NR13-0-R22[식 중, R22는 선택적으로 제거될 수 있는 보호기, 예컨대 2-테트라히드로피라닐, 벤질, p-메톡시벤질(MOZ), 카르보닐-C1-C6-알콕시, 삼치환 실릴기 또는 o-니트로페닐기, 펩티드 합성 수지 등(여기서, 삼치환 실릴기는, C1-C6-알킬, 아릴, 또는 아르-C1-C6-알킬로 치환된다)이며, R13은 히드리도, C1-C6-알킬 또는 벤질기이다], 또는 (c) -NR13-0-R14[식 중, R13은 상기와 동일하며, R14는 히드리도, 약학적으로 허용되는 양이온, 또는 C(W)R15기(식 중, W는 O 또는 S이며, R15는 C1-C6-알킬, 아릴, C1-C6-알콕시, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴옥시, 아르-C1-C6-알콕시, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 및 아미노 C1-C6-알킬기이고, 상기에서, 아미노알킬 질소는 (i) 비치환이거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 및 C1-C6-알카노일 라디칼로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되거나, 또는 (iii) 아미노 C1-C6-알킬 질소와 그에 결합된 두 치환체가 5- 내지 8-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다)이다]이다].
R1기를 구성하는, 도시된 SO2- 기에 직접 결합된 5- 또는 6-원 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 그 자체가 -A-R-E-Y 치환체로 임의치환된다. 그러한 -A-R-E-Y 치환체에서:
A는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되거나
(1) -O-;
(2) -S-;
(3) -NRk-;
(4) -CO-N(Rk) 또는 -N(Rk)-CO-;
(5) -CO-O- 또는 -O-CO-;
(6) -O-CO-O-;
(7) -HC=CH-;
(8) -NH-CO-NH-;
(9) -C ≡C-;
(10) -N=N-;
(11) -NH-NH-;
(12) -CS-N(Rk)- 또는 -N(Rk)-CS-;
(13) -CH2-;
(14) -O-CH2- 또는 -CH2-O-;
(15) -S-CH2- 또는 -CH2-S-;
(16) -SO-; 및
(17) -SO2-;
또는 (18) A 가 부재하고, R 이 도시된 SO2-결합 5- 또는 6-원 고리기에 직접 결합되고;
부분 R 은, 알킬, 알콕시, 할로, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시알킬, 헤테로시클로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 시클로알킬티오알킬 및 헤테로시클로알킬티오알킬기[상기에서, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환체는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) 할로, 알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 아미노, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시, C1-C2-알킬렌디옥시, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐알킬아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 알카노일아미노 및 알콕시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된다]로 구성되는 군으로부터 선택되며;
기 E는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되거나:
(1) -CO(Rg)- 또는 -(Rg)CO-;
(2) -CON (Rk)- 또는 (Rk) NCO-;
(3) -CO-;
(4) -SO2-Rg또는 -RgSO2-;
(5) -SO2-;
(6) -N(Rk)-SO2- 또는 -SO2-N (Rk)-;
또는 (7) E 가 부재하고, R 이 Y에 직접 결합되며;
부분 Y 는 부재하거나, 또는 히드리도, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 니트릴, 니트로, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬, Rc옥시알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐, 및 아미노알킬기[상기에서, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) 알카노일, 할로, 니트로, 니트릴, 할로알킬, 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시, 및 아미노기(상기에서, 아미노 질소는 (i) 비치환이거나 또는 (ii) 히드리도, 알킬, 및 아르알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 치환된다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된다]로 구성되는 군으로부터 선택된다].
바람직하게는, -R1치환체는 치환체 -G-A-R-E-Y 이고;
식 중, G 는 아릴 또는 헤테로아릴기이며;
치환체 A 는 하기로부터 선택되거나:
(1) -O-;
(2) -S-;
(3) -NRk-;
(4) -CO-N(Rk) 또는 -N(Rk)-CO-;
(5) -CO-O- 또는 -O-CO-;
(6) -O-CO-O-;
(7) -HC=CH-;
(8) -NH-CO-NH-;
(9) -C ≡C-;
(10) -N=N-;
(11) -NH-NH-;
(12) -CS-N(Rk)- 또는 -N(Rk)-CS-;
(13) -CH2-;
(14) -O-CH2- 또는 -CH2-O-;
(15) -S-CH2- 또는 -CH2-S-;
(16) -SO-; 및
(17) -SO2-;
또는 (18) A 가 부재하고, R 이 N-헤테로시클로기, G에 직접 결합되고;
부분 R 은, 알킬, 알콕시, 할로, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시알킬, 헤테로시클로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 시클로알킬티오알킬 및 헤테로시클로알킬티오알킬기[상기에서, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환체는 (i) 비치환이거나 또는 (ii) 할로, 알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 아미노, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시, C1-C2-알킬렌디옥시, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐알킬아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 알카노일아미노 및 알콕시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된다]로 구성되는 군으로부터 선택되며;
부분 E는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되거나:
(1) -CO(Rg)- 또는 -(Rg)CO-;
(2) -CON (Rk)- 또는 (Rk) NCO-;
(3) -CO-;
(4) -SO2-Rg또는 -RgSO2-;
(5) -SO2-;
(6) -N(Rk)-SO2- 또는 -SO2-N (Rk)-;
또는 (7) E 가 부재하고, R 이 Y에 직접 결합되고;
부분 Y 는 부재하거나, 또는 히드리도, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 니트릴, 니트로, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬, Rc옥시알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐, 및 아미노알킬기[상기에서, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) 알카노일, 할로, 니트로, 니트릴, 할로알킬, 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시, 및 아미노기(상기에서, 아미노 질소는 (i) 비치환이거나 또는 (ii) 히드리도, 알킬, 및 아르알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 치환된다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된다]로 구성되는 군으로부터 선택된다;
[상기에서, Rd및 Re는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴알킬, 아릴, 알카노일, 아로일, 아릴알킬카르보닐, 알콕시카르보닐 또는 아릴알킬옥시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Rf는 니트로, 히드록시, 알킬, 할로겐(할로: F, Cl, Br, I), 아릴, 알콕시, 시아노, 및 RdRe아미노기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Rg는 히드리도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아로일, 알카노일, 헤테로아로일, 할로겐(F, Cl, Br, I), 시아노, 알데히도(CHO, 포르밀), 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, RhRi-아미노, 알콕시알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복시, RhRi-아미노카르보닐옥시, RhRi-아미노카르보닐. RhRi-아미노알카노일, 히드록시아미노카르보닐, RhRi-아미노술포닐, RhRi-아미노카르보닐(Rh)아미노, 트리플루오로메틸술포닐(Rh)아미노, 헤테로아릴술포닐(Rh)아미노, 아릴술포닐(Rh)아미노, 아릴술포닐(Rh)아미노카르보닐, 알킬술포닐(Rh)아미노, 아릴카르보닐(Rh)아미노술포닐, 및 알킬술포닐(Rh)아미노카르보닐 치환체로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Rh는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기(상기에서, 각각의 기는 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알카노일기의 치환체와 같은 Rj치환체로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 임의치환된다)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Ri는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기(상기에서, 각각의 기는 하나 또는 두 개의 Rj치환체로 임의치환된다)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Rj는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기(상기에서, 치환된 아미노알킬 및치환된 아미노알카노일기의 치환체는 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐 및 알킬옥시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택된다)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Rk는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐, RcRd아미노 카르보닐, RcRd아미노술포닐, RcRd아미노알카노일 및 RcRd아미노알킬술포닐로부터 선택되며, Ra, Rc, Rd및 Rg는 상기에 기재된 바와 동일하다].
매트릭스 메탈로프로테아제 병리학적 활성과 관련된 상태의 수용자 포유류의 치료 방법 또한 해당된다. 그 방법은, 적어도 MMP-1에 대한 낮은 활성을 나타내며 하나 이상의 MMP를 선택적으로 억제하는, 화학식 B에 구조적으로 상응하는 화합물을 MMP 효소-억제 유효량으로 상기 상태의 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한 해당 화합물은 TNF의 생성을 실질적으로 억제하지 않는다.
[식 중, R1, R2, R6, R7, R13및 R14는 상기 정의한 바와 같다]. 바람직하게는 R2, R6, 및 R13은 히드리도이며, R7은 R7A[식 중, R7A은 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노알킬카르보닐, 아미노아르알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐 및 헤테로아릴옥시카르보닐아미노아르알킬카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택된다]이다.
화학식 A의 특히 바람직한 화합물 제조 중의 중간체 화합물도 해당된다. 그러한 화합물은 화학식 C에 상응하는 구조를 가진다:
[화학식 C]
[식 중, R2, R6, R7, R20은 상기 정의된 바와 동일하며, D 는 친핵적으로 치환가능한 이탈기, 예컨대 -F 또는 -NO2이다].
해당 MMP 억제제 제조용의 특히 바람직한 중간체는, 하기 화학식 D에 구조적으로 상응하며, 식 중, R1, R2, R6, R7, 및 R13는 상기에 기재된 바와 같다.
[화학식 D]
본 발명의 각종 이점 및 장점 중, 특히 결합 조직의 비제어적 분해를 일으키는 질병 또는 이상과 연관된 메탈로프로테이나제의 억제에 효과적인 화합물 및 조성물을 제공하는 것이다.
더 구체적으로는, 본 발명의 이점은, 병리학적 상태, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 패혈성 관절염; 각막, 상피 또는 위 궤양; 종양 전이, 침습 또는 혈관형성; 치주 질환; 단백뇨; 알츠하이머 질환; 관상동맥 혈전증 및 골 질환에 관련된 메탈로프로테이나제, 구체적으로는, MMP-13 및/또는 MMP-2의 억제에 효과적인 화합물 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 장점은, 상기 화합물 및 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다. 또다른 이점은, 비정상적인 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성과 관련된 병리학적 상태의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 이점은, 해당 화합물이 MMP-1에 대해서는 별개의 (감소된) 억제성을 유지하면서, 일반적으로 MMP-13에 비해 그 이상으로 MMP-2를 특징적으로 억제하는 것을 나타내는 것이다.
본 발명의 또다른 장점은, 그의 활성이 정상적인 신체 기능을 위해 필요하거나 요망되는 다른 프로테이나제, 예컨대 MMP-1의 억제로 인한 부작용을 최소화한,상기의 상태와 연관된 MMP-13 및 MMP-2와 같은 메탈로프로테이나제의 선택적인 억제에 의해 상기 병리학적 상태의 치료에 효과적인 방법 및 화합물, 조성물을 제공하는 것이다.
해당 화합물의 또다른 장점은, 내과의에게 특별한 환자를 위한 최선의 약물을 선택할 수 있도록 도움을 주는 또다른 인자를 제공하는, 종양 괴사 인자 방출 및/또는 종양 괴사 인자 수용체 방출과 관련된 선택성이다. 이론에 제한되지 않고, 고려될 이러한 유형의 선택성에 대한 여러 인자가 있는 것으로 여겨진다.
우선은, TNF가 독성의 과량으로 존재하지 않는 한, 종양 괴사 인자의 존재가, 유기체에서의 암 제어에서 요망된다. 따라서, TNF 방출의 비제어적 억제는 반효과적일 수 있으며, 실제로 암 환자에게 있어서는 더욱이 역효과로 간주될 수 있다. 또한, 종양 괴사 인자 수용체의 방출 억제에 대한 선택성도 요망될 수 있다. 상기 수용체의 존재는, 과량의 TNF 와 결합함으로써 포유류에서의 제어된 종양 괴사 수준을 유지하기 위해 요망된다.
본 발명의 또다른 이점 및 장점은, 하기 명세서로부터 숙련가에게 자명할 것이다.
본 발명은, 특히 매트릭스 메탈로프로테이나제의 활성을 억제하는, 프로네이나제(프로테아제) 억제제, 더 구체적으로는 α-아미노-β-술포닐 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴, 또는 헤테로아릴 히드록삼산 화합물, 상기 억제제의 조성물, 상기 화합물의 합성을 위한 중간체, 화합물의 제조 방법, 및 병리학적 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성과 관련된 병리학적 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 특정 α-아미노-β-술포닐 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴, 또는 헤테로아릴 히드록삼산(히드록사메이트)이, 특히, 결합 조직의 비제어적 또는 그렇지 않으면 병리학적인 결합 조직의 분해에 연관된 것으로 믿어지는 매트릭스 메탈로프로테이나제 ("MMP")의 활성 억제에 효과적인 것이 발견되었다.더 구체적으로는, 상기 특정 α-아미노-β-술포닐 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴, 또는 헤테로아릴 히드록삼산은, 비정상적인 양 또는 농도로 존재하거나 또는 생성되는 경우 특히 조직에 파괴적이어서 병리학적 활성을 나타내는 콜라게나제 III(MMP-13) 및 또한 젤라티나아제 A(MMP-2)의 억제에 효과적인 것으로 발견되었다.
더욱이, 다수의 상기 α-아미노-β-술포닐 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴, 또는 헤테로아릴 히드록삼산이, 정상적인 신체 기능, 예컨대 조직 교체 및 복구에 필수적인 다른 콜라게나제를 지나치게 억제하지 않으며, 질병 상태와 관련된 MMP의 억제에서 선택적인 것이 발견되었다. 더 구체적으로는, 특히 바람직한 α-아미노-β-술포닐 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴, 또는 헤테로아릴 히드록삼산 화합물이, MMP-1에 대해서는 제한되거나 또는 최소의 효과를 가지면서 MMP-13 및/또는 MMP-2의 억제에 특히 활성을 나타내는 것이 발견되었다. 이 점은, 하기에 자세히 논의될 것이며, 하기 억제 표에 나타냈다.
본 발명의 한 구현예는, α-아미노-β-술포닐 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴, 또는 헤테로아릴 히드록삼산 화합물, 매트릭스 메탈로프로테아제 효소 억제제로서 작용할 수 있는 하는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물의 전구체 또는 상기 화합물의 프로드러그(pro-drug) 형태에 관한 것이다. 해당 화합물은 화학식 A의 구조에 상응한다.
[화학식 A]
[식 중,
R2는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 히드록시-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시, 할로-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시메틸, 아릴, 아릴 C1-C4히드로카르빌, 아미노메틸, (N-C1-C3히드로카르빌)아미노메틸, (N,N-디-C1-C3히드로카르빌)아미노메틸, (N-모르폴리노)메틸, (N-피롤리디노)메틸 및 (N-티오모르폴리노)메틸기로 구성되는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 R2는 히드릭도, 히드록시, 히드록시메틸, 메톡시메틸, C1-C4 히드로카르빌(예를 들어, 메틸), 아릴(페닐), 또는 메틸-N-모르폴리닐기이며, 페닐 또는 C1-C4히드로카르빌기가 더욱 바람직하며;
R1는 연장된 펜틸기보다는 길고 대략 연장된 에이코실기보다는 짧은 도시된 S02-기에 직접 결합된, 임의치환된 5- 또는 6-원 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 치환체이며, 또한 R1은, 6원 고리 라디칼의 S02-결합 1-위치 및 4-위치를 통과해 그려지거나 또는 5-원 고리 라디칼의 S02-결합1-위치 및 3,4-결합의 중심을 통과해 그려지는 축 부근 회전 상의 3차원 부피를 한정하며, 상기 부피의 가장 넓은 차원은 회전축을 가로지르는 방향으로 대략 하나의 푸라닐 고리 내지 대략 두 개의 페닐 고리 너비이며, R1은 바람직하게는 연장된 헥실기보다는 길고, 연장된 스테아릴기보다는 짧으며;
R6및 R7는, 히드리도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬, 카르복시알킬, 카르복시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 헤테로시클로카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 퍼플루오로알킬카르보닐, 트리플루오로메틸알킬카르보닐, 알킬티오알킬카르보닐, 아릴티오알킬카르보닐, 아르알킬티오알킬카르보닐, 헤테로아르알킬티오알킬카르보닐, 또는 임의의 상기 티오 치환체의 술폭시드 또는 술폰, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아미노카르보닐알킬 또는 아미노카르보닐알킬카르보닐기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나
[상기에서, 아미노카르보닐알킬 또는 아미노카르보닐알킬카르보닐 질소는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) 아미노산의 반응된 아민이거나, 또는 (iii) 알킬, 히드록시알킬, 히드록시헤테로아르알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 트리플루오로메틸알킬, 헤테로시클로알킬, 벤조융합 헤테로시클로알킬, 벤조융합 헤테로시클로알킬, 벤조융합 시클로알킬, 및 N,N-디알킬치환알킬아미노알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환되거나, 또는 (iv) 카르복사미도 질소와그에 결합된 두 치환체가 함께, 자체로 비치환이거나, 또는 알킬, 알콕시카르보닐, 니트로, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 및 아미노기로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환되는 5- 내지 8-원 헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 벤조융합 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다];또는
R6및 R7는 도시된 질소 원자와 함께, 고리가 5 내지 8 개의 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 시클릭 이미드 치환체를 형성하며;
R6는 바람직하게는 히드리도이며, R7은 바람직하게는 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노알킬카르보닐, 아미노아르알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐 및 헤테로아릴옥시카르보닐아미노아르알킬카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R20은, (a) -0-R21[식 중, R21은 히드리도, C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬기 및 약학적으로 허용되는 양이온으로 구성되는 군으로부터 선택된다], (b) -NR13-0-R22[식 중, R22는 선택적으로 제거될 수 있는 보호기, 예컨대 2-테트라히드로피라닐, 벤질, p-메톡시벤질(MOZ), 카르보닐-C1-C6-알콕시, 삼치환 실릴기 또는 o-니트로페닐기, 펩티드 합성 수지 등(상기에서, 삼치환 실릴기는 C1-C6-알킬, 아릴, 또는 아르-C1-C6-알킬로 치환된다)이다]이며, R13은 히드리도, C1-C6-알킬 또는 벤질기이다], 또는 (c) -NR13-0-R14[식 중, R13은 상기와 동일하며, R14는 히드리도, 약학적으로 허용되는 양이온, 또는 C(W)R15기(식 중, W는 O 또는 S이며, R15는 C1-C6-알킬, 아릴, C1-C6-알콕시, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴옥시, 아르-C1-C6-알콕시, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 및 아미노 C1-C6-알킬기로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기에서 아미노알킬 질소는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 및 C1-C6-알카노일 라디칼로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되거나, 또는 (iii) 아미노 C1-C6-알킬 질소와 그에 결합된 두 개의 치환체가 5- 내지 8-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다)이다]이다].
R1기를 구성하는 도시된 SO2-기에 직접 결합된 5- 또는 6-원 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 자체로 -A-R-E-Y 치환체로 임의치환된다. 그러한 -A-R-E-Y 치환체에서, A는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
(1) -O-;
(2) -S-;
(3) -NRk-;
(4) -CO-N(Rk) 또는 -N(Rk)-CO-;
(5) -CO-O- 또는 -O-CO-;
(6) -O-CO-O-;
(7) -HC=CH-;
(8) -NH-CO-NH-;
(9) -C ≡C-;
(10) -N=N-;
(11) -NH-NH-;
(12) -CS-N(Rk)- 또는 -N(Rk)-CS-;
(13) -CH2-;
(14) -O-CH2- 또는 -CH2-O-;
(15) -S-CH2- 또는 -CH2-S-;
(16) -SO-; 및
(17) -SO2-;
또는 (18) A 는 부재하고, R 이 도시된 SO2-결합 5- 또는 6-원 고리기에 직접 결합되고;
부분 R 은, 알킬, 알콕시, 할로, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시알킬, 헤테로시클로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 시클로알킬티오알킬 및 헤테로시클로알킬티오알킬기[상기에서, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환체는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) 할로, 알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 아미노, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시, C1-C2-알킬렌디옥시, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐알킬아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 알카노일아미노 및 알콕시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된다]로 구성되는 군으로부터 선택되며;
부분 E는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되거나:
(1) -CO(Rg)- 또는 -(Rg)CO-;
(2) -CON (Rk)- 또는 (Rk) NCO-;
(3) -CO-;
(4) -SO2-Rg또는 -RgSO2-;
(5) -SO2-;
(6) -N(Rk)-SO2- 또는 -SO2-N (Rk)-;
또는 (7) E 는 부재하고, R 이 Y에 직접 결합되며;
부분 Y 는 부재하거나, 또는 히드리도, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 니트릴, 니트로, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬, Rc옥시알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐, 및 아미노알킬기[상기에서, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) 알카노일, 할로, 니트로, 니트릴, 할로알킬, 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시, 및 아미노기(상기에서, 아미노 질소는 (i) 비치환이거나 또는 (ii) 히드리도, 알킬, 및 아르알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 치환된다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된다]로 구성되는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, -R1치환체는 치환체 -G-A-R-E-Y 이다:
[식 중, G 는 아릴 또는 헤테로아릴기이며;
치환체 A는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되거나:
(1) -O-;
(2) -S-;
(3) -NRk-;
(4) -CO-N(Rk) 또는 -N(Rk)-CO-;
(5) -CO-O- 또는 -O-CO-;
(6) -O-CO-O-;
(7) -HC=CH-;
(8) -NH-CO-NH-;
(9) -C ≡C-;
(10) -N=N-;
(11) -NH-NH-;
(12) -CS-N(Rk)- 또는 -N(Rk)-CS-;
(13) -CH2-;
(14) -O-CH2- 또는 -CH2-O-;
(15) -S-CH2- 또는 -CH2-S-;
(16) -SO-; 및
(17) -SO2-;
또는 (18) A 는 부재하고, R 이 N-헤테로시클로기, G 에 직접 결합되며;
부분 R 은, 알킬, 알콕시, 할로, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알콕시알킬, 헤테로시클로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 시클로알킬티오알킬 및 헤테로시클로알킬티오알킬기[상기에서, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환체는 (i) 비치환이거나 또는 (ii) 할로, 알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 아미노, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시, C1-C2-알킬렌디옥시, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐알킬아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 알카노일아미노 및 알콕시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된다]로 구성되는 군으로부터 선택되며;
부분 E는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되거나:
(1) -CO(Rg)- 또는 -(Rg)CO-;
(2) -CON (Rk)- 또는 (Rk) NCO-;
(3) -CO-;
(4) -SO2-Rg또는 -RgSO2-;
(5) -SO2-;
(6) -N(Rk)-SO2- 또는 -SO2-N (Rk)-;
또는 (7) E 는 부재하고, R 이 Y에 직접 결합되며;
부분 Y 는 부재하거나, 또는 히드리도, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 니트릴, 니트로, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬, Rc옥시알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐, 및 아미노알킬기[상기에서, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) 알카노일, 할로, 니트로, 니트릴, 할로알킬, 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시, 및 아미노기(상기에서, 아미노 질소는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) 히드리도, 알킬, 및 아르알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 치환된다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된다]로 구성되는 군으로부터 선택된다;
[상기에서, Rd및 Re는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴알킬, 아릴, 알카노일, 아로일, 아릴알킬카르보닐, 알콕시카르보닐 또는 아릴알킬옥시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Rf는 니트로, 히드록시, 알킬, 할로겐(할로:F, Cl, Br, I), 아릴, 알콕시, 시아노, 및 RdRe아미노기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Rg는 히드리도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아로일, 알카노일, 헤테로아로일, 할로겐(F, Cl, Br, I), 시아노, 알데히도(CHO, 포르밀), 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, RhRi-아미노, 알콕시알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복시, RhRi-아미노카르보닐옥시, RhRi-아미노카르보닐. RhRi-아미노알카노일, 히드록시아미노카르보닐, RhRi-아미노술포닐, RhRi-아미노카르보닐(Rh)아미노, 트리플루오로메틸술포닐(Rh)아미노, 헤테로아릴술포닐(Rh)아미노, 아릴술포닐(Rh)아미노, 아릴술포닐(Rh)아미노카르보닐, 알킬술포닐(Rh)아미노, 아릴카르보닐(Rh)아미노술포닐, 및 알킬술포닐(Rh)아미노카르보닐 치환체로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Rh는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기(상기에서, 각각의 기는 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알카노일기의 치환체와 같은 Rj치환체로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 임의치환된다)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Ri는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기(상기에서, 각각의 기는 하나 또는 두 개의 Rj치환체로 임의치환된다)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Rj는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기(상기에서, 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알카노일기의 치환체는 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐 및 알킬옥시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택된다)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Rk는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐, RcRd아미노 카르보닐, RcRd아미노술포닐, RcRd아미노알카노일 및 RcRd아미노알킬술포닐로부터 선택되며, Ra, Rc, Rd및 Rg는 상기 정의된 바와 동일하다]].
해당 화합물의 더욱 바람직한 군은 하기 화학식 B1 와 구조적으로 상응한다,
[식 중, R1및 R14는 상기 정의된 바와 같으며,
R7A은 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노알킬카르보닐, 아미노아르알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐 및 헤테로아릴옥시카르보닐아미노아르알킬카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택된다].
화합물 A의 특히 바람직한 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물 또한 해당된다. 상기 한 중간체는 하기 화학식 C에 상응하는 구조를 가진다.
[식 중, R2, R6, R7및 R20은 상기 기재한 바와 동일하며, D 는 친핵적으로 치환가능한 이탈기, 예컨대 -F 또는 -NO2- 이다]. 여기서, R20은 일반적으로 -O-R21(식 중, R21은 대표적으로는 히드리도이다)이다.
해당 MMP 억제제 제조용의 또다른 특히 바람직한 중간체는, 하기 화학식 D의 구조에 상응하며, 식 중, R1, R2, R6, R7및 R13은 상기 기재한 바와 동일하다.
바람직하게는 화학식 D 에서, R2, R6및 R13은 바람직하게는 히드리도이며, R7은 바람직하게는 R7A이다.
원자의 가장 긴 사슬의 따라 검증해보면, R1치환체는, 존재할 경우 그 자체의 치환체를 포함하여, 탄소수 5의 완전히 연장된 포화 사슬(펜틸기)보다는 긴 길이; 즉 스태거 배치(staggered conformation)의 헥실 사슬 이상의 길이를 가진다. 또한, R1치환체는, 탄소수 약 20의 완전히 연장된 포화 사슬(에이코실기) 미만의 길이를 가진다. 바람직하게는, 그 길이는 더 많은 원자가 고리 구조 또는 치환체에 존재하여도 헥실기보다는 길고, 스테아릴기보다는 짧다.
더욱 일반적인 관점에서는, 구축된 특정 부분을 제외하고, R1치환체(라디칼, 기 또는 부분)는 펜틸기 이상의 길이를 가진다. 그러한 R1치환체는, 또한 에이코실기보다는 짧은 길이를 가진다. 즉, R1는 탄소수 5 의 완전히 연장된 포화 사슬보다는 길고, 탄소수 20 의 완전히 연장된 포화 사슬보다는 짧으며, 더욱 바람직하게는, 헥실기보다는 길고, 스테아릴기보다는 짧은 길이를 가진다. 라디칼 사슬 길이는, 라디칼의 가장 긴 선형 원자 사슬, 이어서 필요하다면 고리의 골격 원자를 따라 측정된다. 사슬 중의 각 원자, 즉, 탄소, 산소 또는 질소는 계산의 편의를 위해 탄소로 가정된다.
상기 길이는, 필요에 따라, 사슬을 그리고 측정하기 위한 공지된 결합각, 결합 길이 및 원자 반지름을 사용함으로써, 또는 그의 결합각, 길이 및 원자 반지름이 수용된 공지된 수치인 상용 키트를 사용하여 모델을 제작함으로써 바로 측정될 수 있다. 또한 라디칼(치환체) 길이는, 상기 언급한 측정 방법이 바람직하기는 하지만, 본원에서와 같이 모든 원자가 포화 탄소의 결합 길이를 가진다는 점과 불포화 및 방향족 결합이 포화 결합과 동일한 길이를 가진다는 점, 및 불포화 결합의 결합각이 포화된 결합의 것과 동일하다는 것을 가정함으로써, 약간 덜 정확하게 측정될 수 있다. 해당 측정 방법을 사용하면, 예를 들어, 4-페닐 또는 4-피리딜기는, 프로폭시기와 같이 탄소수 4 의 사슬의 길이를 가지는 한편, 4-할로페닐기는 탄소수 5의 사슬의 길이를 가지며, 비페닐기는 대략 탄소수 8의 사슬의 길이를 가진다.
또한, R1치환체는, 6원 고리 라디칼의 SO2-결합 1-위치 및 4-위치를 통과해 그려지거나 또는 5-원 고리 라디칼의 SO2-결합 1-위치 및 3,4-결합의 중심을 통과해 그려지는 축 근방을 회전하는 3차원 부피를 한정하며, 상기 부피의 가장 넓은 차원은 회전축을 가로지르는 방향으로 대략 하나의 푸라닐 고리 내지 대략 두 개의 페닐 고리 너비이다.
이 너비 및 부피 기준을 사용하면, 벤조융합 고리, 예컨대 나프틸 또는 푸리닐 라디칼은, 상기 논의된 바와 같이 1-위치에 있을 것으로 간주되는 SO2-결합으로부터 계수되는 적절한 위치에 치환된 6- 또는 5-원 고리로 간주된다. 따라서, 2-나프틸 치환체 또는 8-푸리닐 치환체는 상기 회전 너비 기준을 사용하는 검증시의 너비와 같은 적절한 크기의 R1라디칼이다. 반면에, 1-나프틸기 또는 7- 또는 9-푸리닐기는 회전 상 너무 커서 배제된다.
상기 길이 및 너비 필요 조건에 따라서, R1치환체, 예컨대 4-(페닐)페닐[비페닐], 4-(4'-메톡시페닐)-페닐, 4-(페녹시)페닐, 4-(티오페닐)페닐 [4-(페닐티오)페닐], 4-(페닐아조)페닐, 4-(페닐우레이도)페닐, 4-(아닐리노)페닐, 4-(니코틴아미도)페닐, 4-(이소니코틴아미도)페닐, 4-(피콜린아미도)페닐 및 4-(벤즈아미도)페닐이 특히 바람직한 R1치환체이며, 4-(페녹시)페닐 및 4-(티오페닐)페닐이 가장 바람직하다.
SO2-결합 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은, 다른 치환체, R4로 자체 치환된 5- 또는 6-원 단일 고리이다. 6-원 고리인 경우, SO2-결합 단일 고리 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 그의 4- 위치의 R4- 치환체이며, 5- 고리일 경우, 그의 3- 또는 4- 위치의 R4치환체이다. 소정의 구현예에서, R4가 결합된 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아로일 라디칼은 바람직하게는 페닐이며, 따라서 R1은 바람직하게는 PhR4[식 중, R4는 SO2-결합 페닐(Ph)라디칼의 4-위치에 결합되며, R4는 자체로 하기 논의된 바와 같이 임의치환될 수 있다]이다. 다른 구현예에서, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 라디칼은 바람직하게는 R4치환체가 고리 및 SO2기 사이의 결합과 관련된 4-위치에 결합된 페닐 라디칼 상이다.
해당 R4치환체는, 탄소수 3 내지 약 14의 사슬 길이를 가진 단일-고리 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 또다른 치환체, 예컨대 히드로카르빌 또는 히드로카르빌옥시기 [예를 들어, C3-C14히드로카르빌 또는 O-C2-C14히드로카르빌], 페닐기, 페녹시기[-OC6H5], 티오페녹시기[페닐술포닐; -SC6H5], 아닐리노기[-NHC6H5], 페닐아조기[-N2C6H5], 페닐우레이도기[아닐린 카르보닐아미노; -NHC(O)NH-C6H5], 벤즈아미도기[-NHC(O)C6H5], 니코틴아미도기 [3-NHC(O)C5H4N], 이소니코틴아미도기[4-NHC(O)C5H4N], 또는 피콜린아미도기[2-NHC(O)C5H4N]일 수 있다. 추가의 해당 R4치환체 기는, 헤테로시클로, 헤테로시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌, 아릴헤테로시클로히드로카르빌, 헤테로아릴히드로카르빌, 헤테로아릴헤테로시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌옥시히드로카르빌, 아릴히드로카르빌, 히드로카르보일히드로카르빌, 아릴히드로카르보일히드로카르빌, 아릴카르보닐히드로카르빌, 아릴아조아릴, 아릴히드라지노아릴, 히드로카르빌티오히드로카르빌, 히드로카르빌티오아릴, 아릴티오히드로카르빌, 헤테로아릴티오히드로카르빌, 히드로카르빌티오아릴히드로카르빌, 아릴히드로카르빌티오히드로카르빌, 아릴히드로카르빌티오아릴, 아릴히드로카르빌아미노, 헤테로아릴히드로카르빌아미노, 또는 헤테로아릴티오기를 포함한다.
또한, 해당 R4치환체는 자체로 수소를 제외한 원자수 10 이하의 사슬을 결합하는 치환체 또는 단일 원자를 갖는 6-원 고리의 메타- 또는 파라-위치 또는 두 위치 모두에서, 하나 이상의 치환체 라디칼로 치환된다. 예의 치환체 라디칼은, 할로, 히드로카르빌, 히드로카르빌옥시, 니트로, 시아노, 퍼플루오로히드로카르빌, 트리플루오로메틸히드로카르빌, 히드록시, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 아릴히드로카르빌, 아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로아르히드로카르빌, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌, 헤테로시클로옥시, 히드록시카르보닐히드로카르빌, 헤테로시클로티오, 헤테로시클로아미노, 시클로히드로카르빌옥시, 시클로히드로카르빌티오, 시클로히드로카르빌아미노, 헤테로아릴히드로카르빌옥시, 헤테로아릴히드로카르빌티오, 헤테로아릴-히드로카르빌아미노, 아릴히드로카르빌옥시, 아릴히드로카르빌티오, 아릴히드로카르빌아미노, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 히드록시카르보닐히드로카르빌옥시, 알콕시카르보닐알콕시, 히드로카르빌오일, 아릴카르보닐, 아릴히드로카르빌오일, 히드로카르보일옥시, 아릴히드로카르보일옥시, 히드록시히드로카르빌, 히드록시히드로카르빌옥시, 히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시카르보닐, 히드록시카르보닐히드로카르빌옥시, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌, 히드로카르빌히드록시카르보닐히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌옥시, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌티오, 아미노, 히드로카르빌카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 시클로히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌카르보닐아미노, 아릴히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌옥시, 히드로카르빌술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴히드로카르빌술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로아릴히드로카르빌술포닐아미노, 시클로히드로카르빌술포닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌술포닐아미노 및 N-일치환 또는 N,N-이치환 아미노히드로카르빌기[상기에서, 질소 상의 치환체(들)은 히드로카르빌, 아릴, 아릴히드로카르빌, 시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌옥시카르보닐, 히드로카르빌옥시카르보닐 및 히드로카르보일로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소와 그곳에 결합된 두 치환체가 5- 내지 8-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리기를 형성한다]를 포함한다.
MMP-억제용 화합물 제조 중의 중간체인 화합물 또한 본 발명에 해당된다. 하나의 바람직한 중간체는 하기 화학식 C와 구조적으로 상응한다.
[화학식 C]
[식 중, R2, R6, R7및 R20은 상기 기재한 바와 같고, D는 친핵적으로 치환가능한 이탈기, 예컨대 -F 또는 NO2이다]. R2및 R6는 여기에서 바람직하게는 히드리도이며, R7은 바람직하게는 R7A이며, R20은 바람직하게는 -O-R21(식 중, R21은 히드리도이다)이다.
또다른 바람직한 중간체 화합물은 하기 화학식 D 의 구조에 상응하며, 식 중, R1, R2, R6, R7및 R13은 상기 기재한 바와 동일하다.
[화학식 D]
화학식 D의 화합물의 바람직한 실시에서, R2, R6및 R13은 히드리도이며, R7은 R7A이다.
하기 표 1 내지 표 9 는 본 발명에 해당하는 각종 합성 화합물을 나타내며, 해당 방법에 유용하다. 하기 화합물의 MMP-1 및 MMP-13 에 대한 생체 외 검정의 억제 데이타는 하기에 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독 또는 조합 중 용어 "알킬"은, 탄소수 1 내지 약 12, 바람직하게는 1 내지 약 10 및 더욱 바람직하게는 1 내지 약 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸 등을 포함한다.
단독 또는 조합 중 용어 "알케닐"은, 하나 이상의 이중 결합을 가지며, 탄소수 2 내지 약 12, 바람직하게는 2 내지 약 10, 및 더욱 바람직하게는 2 내지 약 6개인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적합한 알케닐 라디칼의 예는, 에테닐 (비닐), 2-프로페닐, 3-프로페닐, 1,4-펜타디에닐, 1,4-부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 데세닐 등을 포함한다.
단독 또는 조합 중 용어 "알키닐"은, 하나 이상의 삼중결합을 가지며, 탄소수 2 내지 약 12, 바람직하게는 2 내지 약 10, 더욱 바람직하게는 2 내지 약 6인 직쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐 라디칼의 예는, 에티닐, 2-프로피닐, 3-프로피닐, 데시닐, 1­부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 등을 포함한다.
단독 또는 조합 중 용어 "카르보닐" 또는 "옥소" 는, 화학식 -C(=O)- 기 [식 중, 잔존하는 두 개의 결합(원자가)은 독립적으로 치환될 수 있다. 용어 카르보닐은 또한 수화 카르보닐기 -C(OH)2-를 포함한다.
단독 또는 조합 중 용어 "티올" 또는 "술프히드릴" 은, -SH기를 의미한다. 단독 또는 조합 중 용어 "티오" 또는 "티아" 는 티아에테르기; 즉, 에테르 산소가 황 원자로 치환된 에테르기를 의미한다.
단독 또는 조합 중 용어 "아미노" 는, 아민 또는 -NH2기를 의미하는 한편, 단독 또는 조합 중 용어 일-치환 아미노는 치환 아민 -N(H)(치환체)기[상기에서, 하나의 수소 원자는 치환체로 치환된다]를 의미하며, 이치환 아민은 -N(치환체)2[상기에서, 아미노기의 두 수소 원자는 독립적으로 선택된 치환체로 치환된다]를 의미한다.
아민, 아미노기 및 아미드는, 1차 (I°), 2차 (II°) 또는 3차 (III°)로 지정된 화합물, 또는 아미노 질소의 치환 정도에 따라 비치환, 일-치환 또는 N,N-이치환 화합물을 의미할 수 있다. 4차 아민 (암모늄)(IV°)은, 양극을 띄며, 상대 이온을 동반하는, 4 개의 치환체를 가진 질소 [-N+(치환체)4]를 의미하는 한편, N-옥시드는 하나의 치환체가 산소이며, [-N+(치환체)3-O-]기; 즉, 전하가 내부적으로 균형화된 것으로 나타내는 치환체를 의미한다.
단독 또는 조합 중 용어 "시아노" 는 -C-삼중결합-N (-C ≡ N)기를 의미한다. 단독 또는 조합 중 용어 "아지도" 는, -N-삼중결합-N (-N ≡ N) 기를 의미한다. 단독 또는 조합 중 용어 "히드록실" 은 -OH 기를 의미한다. 단독 또는 조합 중 용어 "니트로", 는 -NO2기를 의미한다. 단독 또는 조합 중 용어 "아조" 는 -N=N- 기[상기에서, 말단 위치의 결합은 독립적으로 치환될 수 있다]를 의미한다.
단독 또는 조합 중 용어 "히드라지도"는, -NH-NH- 기[상기에서, 도시된 잔존하는 두 결합(원자가)은 독립적으로 치환될 수 있다]를 의미한다. 히드라지노기의 수소 원자는 독립적으로 치환체로 치환될 수 있으며, 질소 원자는 산 부가염을 형성하거나 4차화될 수 있다.
단독 또는 조합 중 용어 "술포닐" 은, -SO2- 기[상기에서, 도시된 잔존하는 두 결합(원자가)은 독립적으로 치환될 수 있다]를 의미한다. 단독 또는 조합중 용어 "술폭시도" 는, -SO- 기[상기에서, 잔존하는 두 결합 (원자가) 는 독립적으로 치환될 수 있다]를 의미한다.
단독 또는 조합 중의 용어 "술폰" 은, -SO2-기[상기에서, 도시된 잔존하는 두 결합(원자가)이 독립적으로 치환될 수 있다]를 의미한다. 단독 또는 조합 중의 용어 "술펜아미드" 는 -SON=기[상기에서, 도시된 세 결합은 독립적으로 치환될 수 있다]를 의미한다. 단독 또는 조합 중의 용어 "술피드"는, -S-기[잔존하는 두 결합(원자가)은 독립적으로 치환될 수 있다]를 의미한다.
단독 또는 조합 중 용어 "알콕시" 는 알킬 에테르 라디칼[상기에서, 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같다]을 의미한다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
단독 또는 조합 중의 용어 "시클로알킬" 은, 탄소수 3 내지 8의 시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "시클로알킬알킬" 은, 탄소수 3 내지 약 8, 바람직하게는 3 내지 약 6의 시클로알킬 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 동일한 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 시클로알킬 라디칼의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
헤테로시클로카르보닐, 헤테로시클로옥시카르보닐, 헤테로시클로알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로알킬기 또는 유사한 것의, 헤테로시클릭 (헤테로시클로) 또는 헤테로시클로 부분은, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 모노시클로, 비시클로 또는 트리시클로 헤테로시클로이다. 헤테로시클로 화합물은, 벤조융합 헤테로시클릭 화합물, 예컨대 벤조-1,4-디옥산을 포함한다. 그러한 부분은, 하나 이상의 고리 탄소 원자 상에 할로겐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 알킬, 알콕시, 옥소 등에 의해 임의치환되고/되거나 고리의 2차 질소 원자 (즉, -NH-) 상에 알킬, 아르알콕시카르보닐, 알카노일, 아릴 또는 아릴알킬로 치환되거나 또는 3차 질소 원자 (즉, =N-) 상에 옥시도로 치환되며 그것은 탄소 원자를 통해 결합된다. 세 개의 치환체를 가진 3 차 질소 또한 N-옥시드 (=N(O)-]기를 형성할 수 있다.
단독 또는 조합 중 용어 "아릴"은, 5- 또는 6-원 카르복시 방향족고리-함유 부분, 또는 고리 중 전부 탄소 원자를 가진 두 개 또는 세 개의 고리; 즉, 카르보시클릭 아릴 라디칼을 함유하는 융합 고리 시스템을 의미한다. 예의 카르보시클로 아릴 라디칼은 페닐, 인데닐 및 나프틸 라디칼을 포함한다.
단독 또는 조합 중 용어 "헤테로아릴"은, 5- 또는 6-원 방향족 고리-함유 부분, 또는 탄소 원자 및 고리 중 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 황, 산소 및 질소를 가진 두 개 또는 세 개의 고리를 가진 융합 고리 시스템 (라디칼)을 의미한다. 그러한 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기의 예는, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-4-일, 1-벤질옥시카르보닐이미다졸-4-일 등), 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아조일, 티아졸릴, 티아디아조일, 인돌릴 (예를 들어, 2-인돌릴 등), 퀴놀리닐(예를 들어,2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 1-옥시도-2-퀴놀리닐 등), 이소퀴놀리닐(예를 들어, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴 등), 테트라히드로퀴놀릴 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀릴 등), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀리닐 등), 퀴녹살리닐, β-카르볼리닐, 2-벤조푸란카르보닐, 벤조티오페닐, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 및 유사한 라디칼이다.
아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 치환용 부분(기, 치환체, 또는 라디칼)일 때, 자체로 치환될 수 있으며, 최종-명명 치환체는 시아노, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 할로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 아르알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 히드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 니트로, 티올, 히드록시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아르알킬, 아릴, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, 헤테로시클로아미노, 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 헤테로아르알콕시, 헤테로아르알킬티오, 아르알콕시, 아르알킬티오, 아르알킬아미노, 헤테로시클로, 헤테로아릴, 아릴아조, 히드록시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알콕시, 알카노일, 아릴카르보닐, 아르알카노일, 알카노일옥시, 아르알카노일옥시, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬티오, 알콕시카르보닐, 아릴옥시알콕시아릴, 아릴티오알킬티오아릴, 아릴옥시알킬티오아릴, 아릴티오알콕시아릴, 히드록시카르보닐알콕시, 히드록시카르보닐알킬티오, 알콕시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알킬티오, 아미노
[상기에서, 아미노 질소는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 아르알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알카노일, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알카노일 및 알카노일기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되거나, 또는 (iii) 아미노 질소와 그곳에 결합된 두 치환체가, 0 내지 2 개의 추가 헤테로 원자(질소, 산소 또는 황)를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리(상기에서, 고리 자체로 (a) 비치환이거나, 또는 (b) 아릴, 알킬, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 트리플루오로메틸, 벤조융합 헤테로시클로알킬, 히드록시알콕시알킬, 아르알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 벤조융합 헤테로시클로알콕시, 벤조융합 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로-알킬카르보닐, 및 시클로알킬카르보닐기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 치환된다)를 형성한다]
카르보닐아미노
[상기에서, 카르보닐아미노 질소는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) 아미노산의 반응된 아민이거나, 또는 (iii) 알킬, 히드록시알킬, 히드록시헤테로아르알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 트리플루오로메틸알킬, 헤테로시클로알킬, 벤조융합 헤테로시클로알킬, 벤조융합 헤테로시클로알킬, 벤조융합 시클로알킬, 및 N,N-디알킬치환 알킬아미노알킬기로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환되거나, 또는 (iv) 카르복사미도 질소와 그곳에 결합된 두 치환체가 함께, 자체가 비치환이거나, 또는 알킬, 알콕시카르보닐, 니트로, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 및 아미노기
[상기에서, 아미노 질소는,
(i) 비치환이거나, 또는 (ii) 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되거나, 또는 (iii) 아미노 질소와 그곳에 결합된 두 치환체가 5- 내지 8-원 헤테로 시클로 또는 헤테로아릴 고리 및 아미노기를 형성한다]
로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 벤조융합 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다]
및 아미노 알킬기
[상기에서, 아미노알킬기 질소는
(i) 비치환이거나, 또는 (ii) 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 아르알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐, 및 알카노일기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되거나, 또는 (iii) 아미노알킬 질소와 그곳에 결합된 두 치환체가 5- 내지 8-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다]로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
단독 또는 조합 중의 용어 "아르알킬" 은, 수소 원자가 상기 정의된 아릴라디칼, 예컨대 벤질, 2-페닐에틸 등으로 치환된, 상기 정의된 알킬 라디칼을 의미한다.
단독 또는 조합 중의 용어 "아르알콕시카르보닐" 은, 화학식 아르알킬-O-C(O)- [식 중, 용어 "아르알킬" 은 상기 주어진 의미를 갖는다]의 라디칼을 의미한다. 아르알콕시카르보닐 라디칼의 예는 벤질옥시카르보닐이다.
용어 "아릴옥시" 는, 화학식 아릴-O-[식 중, 용어 아릴은 상기 주어진 의미를 갖는다]의 라디칼을 의미한다. 페녹시 라디칼은 전형적인 아릴옥시 라디칼이다.
용어 "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴옥시" 는, 헤테로아릴 라디칼로부터 형성된 아르알킬 및 아릴옥시와 구조적으로 유사한 라디칼을 의미한다. 예의 라디칼은, 각각 4-피콜리닐 및 2-피리미디녹시를 포함한다.
단독 또는 조합 중의 용어 "알카노일" 또는 "알킬카르보닐" 은, 그의 예가 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴 등을 포함하는 알칸카르복실산으로부터 유도되는 아실 라디칼을 의미한다.
용어 "시클로알킬카르보닐" 은, 모노시클릭 또는 가교 시클로알칸카르복실산, 예컨대 시클로프로판카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 아다만탄카르보닐 등으로부터 유도되거나, 또는 예를 들어, 알카노일아미노, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일, 2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일에 의해 임의치환된 벤조융합 모노시클릭 시클로알칸카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미한다.
용어 "아르알카노일" 또는 "아르알킬카르보닐" 은, 아릴-치환 알칸카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼, 예컨대 페닐아세틸, 3-페닐프로피닐(히드로신남모일), 4-페닐부틸아릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신남모일, 4-아미노히드로신남모일, 4-메톡시히드로신남모일 등을 의미한다.
용어 "아로일" 또는 "아릴카르보닐" 은, 방향족 카르복실산으로부터 유도되는 아실 라디칼을 의미한다. 그러한 라디칼의 예는, 방향족 카르복실산, 임의치환된 벤조 또는 나프토산, 예컨대 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-카르복시벤조일, 4-(벤질옥시카르보닐)벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 6-카르복시-2 나프토일, 6-(벤질옥시카르보닐)-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 3-히드록시-2-나프토일, 3-(벤질옥시포름아미도)-2-나프토일 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬알콕시카르보닐" 은, 화학식 시클로알킬알킬-O-CO-[식 중, 시클로알킬알킬은 상기 주어진 의미를 갖는다]의 아실기를 의미한다. 용어 "아릴옥시알카노일" 은, 화학식 아릴-O-알카노일[식 중, 아릴 및 알카노일은 상기 주어진 의미를 갖는다]의 아실 라디칼을 의미한다. 용어 "헤테로시클로옥시카르보닐" 은, 화학식 헤테로시클로-O-CO-[식 중, 헤테로시클로는 상기 정의된 바와 동일하다]를 갖는 아실기를 의미한다.
용어 "헤테로시클로알카노일" 은, 화학식 헤테로시클로-치환 알칸 카르복실산[식 중, 헤테로시클로는 상기 주어진 의미를 갖는다]의 아실 라디칼이다. 용어 "헤테로시클로알콕시카르보닐" 은, 화학식 헤테로시클로-치환 알칸-O-CO-[식 중, 헤테로시클로는 상기 주어진 의미를 갖는다]의 아실 라디칼을 의미한다. 용어 "헤테로아릴옥시카르보닐" 은, 화학식 헤테로아릴-O-CO-[식 중, 헤테로아릴은 상기 주어진 의미를 갖는다]로 나타내는 아실 라디칼을 의미한다.
단독 또는 조합 중의 용어 "아미노카르보닐"(카르복사미드) 은, 카르복실산과 반응한 아민으로부터 유도되는 아미노-치환 카르보닐(카르바모일)기 [상기에서,아미노(아미도 질소)기는 인용된 바와 같이 비치환 (-NH2)이거나, 또는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 등으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체를 포함하는 치환된 1차 또는 2차 아미노기이다]를 의미한다. 히드록사메이트는 N-히드록시카르복사미드이다.
용어 "아미노알카노일" 은, 아미노-치환 알칸카르복실산[상기에서, 아미노기는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 등으로부터 독립적으로 선택되는 치환체를 함유하는 1차 또는 2차 아미노기일 수 있다]으로부터 유도된 아실기를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 용어 "할로알킬" 은, 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 의미를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 할로알킬 라디칼의 예는, 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "퍼플루오로알킬" 은, 각 수소가 불소 원자로 치환된 알킬기를 의미한다. 상기 퍼플루오로알킬기의 예는, 상기 트리플루오로메틸 외에, 퍼플루오로부틸, 퍼플루오로이소프로필, 퍼플루오로도데실 및 퍼플루오로데실이다.
단독 또는 조합 중의 용어 "퍼플루오로알콕시" 는, 퍼플루오로알킬 에테르 라디칼[상기에서, 용어 퍼플루오로알킬은 상기 정의된 바와 동일하다]을 의미한다. 상기 퍼플루오로알콕시기의 예는, 트리플루오로메톡시 (F3C-O-) 외에, 퍼플루오로부톡시, 퍼플루오로이소프로폭시, 퍼플루오로도데실옥시 및 퍼플루오로데실옥시이다.
단독 또는 조합 중의 용어 "퍼플루오로알킬티오" 는, 퍼플루오로알킬 티오에테르 라디칼[상기에서, 용어 퍼플루오로알킬은 상기 정의된 바와 동일하다]을 의미한다. 상기 퍼플루오로알킬티오기의 예는, 트리플루오로메틸티오 (F3C-S-) 외에, 퍼플루오로부틸티오, 퍼플루오로이소프로필티오, 퍼플루오로도데실티오 및 퍼플루오로데실티오이다.
조합들, 예컨대 치환-방향족 고리 술폰 또는 치환-방향족 고리 술폭시드 중의 용어 "방향족 고리" 는, 상기 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다.
본원에서 형용사적으로 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는" 은, 수식된 명사가 약학적 생산물에서의 사용에 적절한 것을 의미한다. 약학적으로 허용되는 양이온은, 금속 이온 및 유기 이온을 포함한다. 더욱 바람직한 금속 이온은, 이에 제한되지는 않지만, 적절한 알칼리 금속(Ia 족) 염, 알칼리 토금속 (IIa 족) 염 및 다른 생리학적으로 허용되는 금속 이온이다. 예시의 이온은 일반적인 원자가의 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연을 포함한다. 바람직한 유기 이온은, 부분적으로 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루타민) 및 프로케인을 포함하는 양성자화 3차 아민 및 4차 암모늄 양이온을 포함한다. 예시의 약학적으로 허용되는 산은, 이에 제한되지는 않는 염산, 브롬산 , 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 타르타르산, 말레산, 말산, 시트르산, 이소시트르산, 숙신산, 락트산, 글루콘산, 글루쿠론산, 피루브산, 옥살아세트산, 푸마르산, 프로피온산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산 등을 포함한다.
치료 방법
병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 관련된 상태의 수용자 포유류의 치료 방법도 해당된다. 이 방법은, 적어도 MMP-1에 대해서는 낮은 활성을 나타내면서, 하나 이상의 MMP들을 선택적으로 억제하는 화학식 B의 구조에 상응하는 화합물을, MMP 효소 억제 유효량으로 그러한 상태의 수용자 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한 해당 화합물은 TNF의 생성을 실질적으로 억제하지 않는다. 복수의 반복된 투여가 특히 해당된다.
[화학식 B]
[식 중, R1, R2, R6, R7, R13및 R14는 상기 정의된 바와 동일하다].
상기 방법용으로 해당 화합물의 더욱 바람직한 군은 하기 화학식 B1에 구조적으로 상응한다
[화학식 B1]
[식 중, R1및 R14는 상기 정의된 바와 동일하며, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노알킬카르보닐, 아미노아르알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐 및 헤테로아릴옥시카르보닐아미노아르알킬카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체이다].
해당 화합물은 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 연관된 상태를 갖는 수용자 포유류, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 개, 말, 영장류, 예를 들어 원숭이, 침팬지 또는 인간의 치료에 사용된다.
또한, 메탈로프로테아제, 예를 들어 TNF-α전환효소의 활성에 의해 영향을 받을 수 있는 질병의 치료에서 주지된 화합물의 유사한 용도가 또한 해당된다. 그와 같은 질병의 예는 쇼크 및 패혈증의 급성 반응, 응고 반응, 출혈 및 심혈관효과, 발열 및 염증, 식욕부진 및 악액질 (惡液質) 이다.
병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 연관된 질병의 치료에서, 해당 MMP 억제 화합물은 무기산 또는 유기산에서 유래된 아민 염의 형태로, 적절한 곳에서 사용될 수 있다. 예시의 산 염은 하기와 같지만 이에 한정되는 것은 아니다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트.
또한, 기본적 질소 함유 기는 저급 알킬 (C1-C6)할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 긴 사슬(C8-C20) 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 제제로 4차화되어 수용성을 향상시킬 수 있다. 이렇게 하여 수용성 또는 오일 용해성 또는 분산성 생성물을 원하는 바와 같이 수득한다. 염은 기본적 화합물을 목적하는 산과 배합함으로써 형성된다.
또한 산 (酸)인 본 발명에 유용한 다른 화합물은 염을 형성할 수 있다. 그의 예는 하기와 같다: 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과의 염, 유기 염기와의 염 또는 염기성 4차 암모늄 염.
또한 어떤 경우에, 염은 본 발명의 화합물의 분리, 정제 또는 분해에서 보조제로서 사용될 수 있다.
MMP-효소 억제 유효량의 1 회로 또는 나누어서 수용자 포유류에 투여될 1일 총복용량은 예를 들어 1일 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일 약 0.001 내지 약 30 mg/kg 체중, 더욱 통상적으로는 1일 0.01 내지 약 10 mg의 양으로 사용될 수 있다. 투약 단위 조성물은 일일 복용량을 채우기 위해, 상기량 또는 그의 약수배를 함유할 수 있다. 적절한 복용량을 1 일당 다회의 하부 복용량으로 투여될 수 있다. 또한, 만약 약물을 투여받는 사람에게 필요하다면, 일일 다중 복용량으로 총용량을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병 상태를 치료하기 위한 투약법은 환자의 타입, 나이, 체중, 성별, 식이요법 및 의료 상태, 질병의 정도, 투여 경로, 사용하는 특정 화합물의 활성, 효율, 약동력학 및 독성학 프로파일과 같은 약물학적 고려요소, 약물 전달체계가 사용되는지 여부 및 화합물이 약물 병용의 일부로 투여되는가 여부를 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 따라서, 실제로 사용되는 투약법은 상당히 다양할 수 있으며, 상기 지정된 바람직한 투약법에서 벗어날 수 있다.
본 발명에서 유용한 화합물은 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 이어서 상기 조성물을 필요하다면 통상의 무독성의 약학적으로 수용가능한 담체, 보조제 및 전달체를 함유하는 투약 단위 제형으로, 경구로, 비경구로, 스프레이 흡입으로, 직장으로 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 국소 투여에는 또한 피부투과 패치 또는 이온토포레시스 (iontophoresis) 장비와 같은 피부투과 투여를 사용할 수 있다. 본문에서 사용되는 비경구라는 용어에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 점적 기법을 포함한다. 약물의 제제화는 예를 들어 문헌 [Hoover, John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975] 및 문헌 [Liberman, H.A. 및 Lachman, L., Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980] 에서 논의된다.
주사 제제, 예를 들어 무균 주사액 또는 유성 현탁액은 적당한 분산제 또는 수화제 및 현탁제를 이용하여 공지된 분야에 따라 제형화될 수 있다. 무균 주사제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액같이 무독성의 비경구로 수용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 수용가능한 전달체 및 용매의 예에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균의 고정 오일도 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 혼합 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조용으로쓰일 수 있다. 디메틸 아세트아미드, 이온성 및 비이온성 세제를 포함하는 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜도 사용할 수 있다. 상기에 논의된 바와 같은 용매 및 수화제의 혼합물도 또한 유용하다.
약물의 직장 투여를 위한 좌약은 평상시 온도에서는 고체이지만 직장 내 온도에서는 액체이며 따라서 직장내에서 녹아 약물을 방출할 코코아 버터, 합성 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 지방산 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 비염증 부형제와 약물을 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투약형에는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립이 포함될 수 있다. 상기 고체 투약형에 있어서, 본 발명의 화합물은 보통 제시되는 투여경로에 적당한 하나 이상의 보조제와 함께 복합된다. 경구 투여되는 경우, 화합물은 락토오스, 수크로오스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화 마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아 고무, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 첨가 혼합된 후, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 상기 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 중의 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있는 서방성 제형을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투약형은 시트르산나트륨, 마그네슘 또는 칼슘 카르보네이트 또는 비카르보네이트와 같은 완충제를 또한 함유할 수 있다. 정제 및 환약을 또한 장용성 피복으로 추가적으로 제조할 수 있다.
치료 목적을 위해, 비경구 투여용 제형은 수성 또는 비수성 등장성 무균 주사액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제형에서의 사용이 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 갖는 무균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 상기 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 벤질 알콜, 염화나트륨 및/또는 다양한 완충용액 중에 용해될 수 있다. 기타 보조제 및 투여 방법은 약물학 분야에 자세히 및 널리 공지되어 있다.
경구 투여용 액체 투약형에는 물과 같이 당분야에 통상 사용되는 불활성 희석제를 함유하는, 약학적으로 수용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제가 포함될 수 있다. 상기 조성물은 또한 수화제, 유화제 및 현탁제와 같은 보조제 및 감미제, 풍향제 및 감향제를 함유할 수 있다.
단일 투약형을 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 포유류 수용자 및 특정 투여법에 따라 다양하다.
화합물 제조
해당 화합물은 하기의 특정한 실시예로부터 보여질 수 있는 것과 같이 몇가지 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 또한, 하기의 반응식 1A 및 1B 는 해당 화합물의 제조에서 예시의 합성 절차 및 바람직한 중간체의 사용을 나타낸다.
따라서, 반응식 1A에서 보여지는 것처럼, 화합물 1 인 메틸 N-아세틸아크릴레이트는 마이클 첨가(단계 1)를 통해 0℃에서 트리에틸아민의 존재하에 p-플루오로티오페놀과 메탄올과 같은 용매 중에서 반응하고, 단계 2 에서는 수득된 플루오로페닐티오에테르를 Oxone으로 산화시켜, 화합물 2 에 상응하는 술폰을 형성한다. 0℃에서 염산을 함유하는 빙초산 중의 메틸 에스테르의 가수분해는 화합물 3 에 상응하는 산을 제공한다. 탄산 칼륨의 존재하에 약 10℃에서 DMF 중의 티오페놀과 화합물 3 의 반응은 화합물 4인 티오페닐에테르를 제공한다. N-아세틸기는 11℃에서 빙초산 및 염산 중의 화합물 4의 반응에 의해 절단되어, 화합물 5 인 아민 히드로클로라이드를 제공한다.
수용성 카르보디이미드[1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)-프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드; EDC], 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 및 N-메틸모르폴린(NMM)의 존재하에 CBZ-글리신(CBZ-Gly)와 같은 N-보호 아미노산과 수중의 화합물 5 의 반응은 반응식 1B 에서 보여지는 화합물 6 에 상응하는 N-아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐 유도체를 제공한다. HOBT 및 EDC 의 존재하에 THF 중의 O-테트라히드로-2H-피란-2-일-히드록실아민과 화합물 6의 반응은 화합물 7인 THP-보호 히드록삼산을 제공한다. 톨루엔술폰산 또는 염산과 같은 산과 화합물 7 의 반응은 THP-보호기를 절단하여 화합물 8 인 히드록삼산을 제공한다.
여기서 논의된 모든 반응들과 함께, 상기 합성은 원한다면 질소, 헬륨 또는 아르곤과 같은 건조 불활성 대기 하에서 수행될 수 있다. 당업자에게 공지된 선택된 반응은 건조 공기와 같은 건조 대기 하에서 수행될 수 있으며, 반면 다른 합성 단계, 예를 들어 수성 산 또는 염기 에스테르 또는 아미드 가수분해는 실험실 공기하에서 수행될 수 있다.
일반적으로, 개시 물질과 반응 조건의 선택은 당업자에게 잘 공지된 것처럼변화될 수 있다. 일반적으로, 변화는 당업자에 의해 요구되고 선택되는 대로 적용될 수 있으므로, 어떠한 단일한 세트의 조건도 제한되지 않는다. 또한, 작은 규모의 제조 또는 큰 규모의 제조와 같은 특정한 목적에 적합하게 조건은 원하는대로 선택될 수 있다. 어느 경우에서든, 일반적으로 덜 안전하거나 덜 환경친화적인 물질 또는 시약의 사용이 최소화된다. 그러한 덜 바람직한 물질의 예는 디아조메탄, 디에틸 에테르, 중금속 염, 디메틸 술피드, 클로로포름, 벤젠 등이 있다.
상기 반응식에 나타낸 각종 반응은 촉매량의 소정의 염기 사용에 의해 염기-매개화될 수 있거나, 또는 추가적인 시약의 첨가에 의해 당량 이상의 염기와 함께 실행될 수 있거나, 또는 티올 시약은 티오페놀의 나트륨 염과 같은 예비 형성된 티올 염일 수 있다. 사용될 수 있는 염기는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 마그네슘 히드록시드와 같은 금속 히드록시드, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘의 옥시드와 같은 옥시드, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘의 카르보네이트염과 같은 금속 카르보네이트염, 나트륨 비카르보네이트 또는 칼륨 비카르보네이트와 같은 금속 비카르보네이트, 알킬 아민, 아릴알킬 아민, 알킬아릴알킬 아민, 헤테로시클릭 아민 또는 헤테로아릴 아민과 같은 일차(I。), 이차(II。) 또는 삼차(III。) 유기 아민, 암모늄 히드록시드 또는 4차 암모늄 히드록시드를 포함한다.
비제한적인 예로서, 그러한 아민은 트리에틸 아민, 트리메틸아민, 디이소프로필아민, 메틸디이소프로필아민, 디아자비시클로노난, 트리벤질아민, 디메틸벤질아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, N,N'-디메틸피페라진, N-에틸피페리딘, 1,1,5,5-테트라메틸피페리딘, 디메틸아미노피리딘, 피리딘, 퀴놀린, 테트라메틸에틸렌디아민 등을 포함할 수 있다. 일반적으로 아민 및 물로부터 만들어지는 암모늄 히드록시드의 비제한적인 예로는, 암모늄 히드록시드, 트리에틸암모늄 히드록시드, 트리메틸암모늄 히드록시드, 메틸디이소프로필암모늄 히드록시드, 트리벤질암모늄 히드록시드, 디메틸벤질-암모늄 히드록시드, 모르폴리늄 히드록시드, N-메틸모르폴리늄 히드록시드, N,N'-디메틸피페라지늄 히드록시드, N-에틸피페리디늄 히드록시드 등을 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 4차 암모늄 히드록시드는 테트라에틸-암모늄 히드록시드, 테트라메틸암모늄 히드록시드, 디메틸디이소프로필암모늄 히드록시드, 벤질메틸디이소프로필암모늄 히드록시드, 메틸디아자비시클로노닐암모늄 히드록시드, 메틸트리벤질암모늄 히드록시드, N,N-디메틸모르폴리늄히드록시드, N,N,N',N'-테트라메틸피페라제늄히드록시드, 및 N-에틸-N'-헥실피페리디늄 히드록시드 등을 포함할 수 있다.
칼슘 히드리드, 나트륨 히드리드, 칼륨 히드리드, 리튬 히드리드, 나트륨 메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 칼슘 에톡시드, 마그네슘 에톡시드, 나트륨 아미드, 칼륨 디이소프로필 아미드 등과 같은 금속 히드리드, 아미드 또는 알콜레이트가 또한 적합한 시약일 수 있다. 예를 들어 메틸, 페닐 또는 부틸 리튬과 같은 알킬 또는 아릴 리튬 시약과 같은 유기금속성 탈양성자화제, 메틸마그네슘 브로미드 또는 메틸마그네슘 클로라이드와 같은 그리냐드 시약, 디메틸카듐 등과 같은 유기카듐 시약은 염 형성을 야기시키거나 또는 반응을 촉진시키므로 또한 염기로서 제공될 수 있다. 4차 암모늄 히드록시드 또는 혼합염은 또한 상 전달 커플링을 보조하거나 또는 상 전이제로서 제공되므로 또한 유용하다.
반응 매질은 단일한 용매, 동일하거나 상이한 계열의 혼합 용매를 포함할 수 있거나, 또는 단일한 또는 혼합 용매 시스템에서 시약으로서 제공될 수 있다. 용매는 양성자성, 무양성자성(non-protic) 또는 이극성 비양성자성(aprotic)일 수 있다. 양성자성 용매의 비제한적인 예는 물, 메탄올(MeOH), 변성 또는 순수 95% 또는 순수 에탄올, 이소프로판올 등을 포함한다. 전형적인 무양성자성 용매는 아세톤, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디에틸에테르, tert-부틸메틸 에테르(TBME), 자일렌, 톨루엔, 또는 벤젠과 같은 방향족, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 트리클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌디클로라이드, 헥산, 헵탄, 이소옥탄, 시클로헥산 등을 포함한다. 이극성 비양성자성 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMAc), 아세토니트릴, 니트로메탄, 테트라메틸우레아, N-메틸피롤리돈 등과 같은 화합물을 포함한다.
용매 또는 혼합 용매 시스템의 일부로서 사용될 수 있는 시약의 비제한적 예로는 유기 또는 무기 모노- 또는 다중-양성자성 산 또는 염기, 예를 들어 염산, 인산, 황산, 아세트산, 포름산, 시트르산, 숙신산, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 피리딘, 칼륨 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 에스테르를 만들기위한 알콜 또는 아민, 또는 본 발명의 생성물을 만들기위한 아미드 또는 티올 등이 있다.
바람직한 반응 온도는 실온 또는 덜하거나 적당한 열기(-10℃ 내지 60℃)이다. 원한다면, 반응 온도는 약 -76℃ 내지 반응 용매(들)의 환류점일 수 있다.
4-플루오로페닐티오 에테르와 같은 중간체 티오에테르는 산화제에 대해 2당량으로 사용하여 1 단계에서 술폰으로 산화될 수 있다. 상기 방법에 대한 시약은 비제한적인 예로서, 퍼옥시모노술페이트(OXONE), 과산화수소, 메타-클로로퍼벤조산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 퍼락트산, tert-부틸 퍼옥시드, tert-부틸 히드로퍼옥시드, tert-부틸 하이포클로라이트, 나트륨 하이포클로라이트, 하이포아염소산, 나트륨 메타-퍼요오데이트, 과요오드산 등을 포함할 수 있다. 순수하거나 또는 혼합인 양성자성, 무양성자성, 이극성 비양성자성 용매는 예를 들어 메탄올/물이 선택될 수 있다.
산화는 약 -78℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 일반적으로 약 -10℃ 내지 약 40℃의 범위에서 수행된다. 바람직한 술폰의 제조는 두단계 방법에서 수행할 수 있으며, 약 1당량의 산화제를 사용하여 약 0℃에서 먼저 술폰을 만들 수 있다. 그 후, 두번째 산화는 술폰을 생성한다.
상기에 언급된 용매는 이들 선택적인 산화와 함께 사용될 수 있으며, 예를 들어 메탄올 또는 메탄올/물은 약 -10℃ 내지 30℃의 온도에서 바람직하다. 탈기 용매와 함께 또는 탈기 용매 없이 불활성 기체 대기 하에서 반응이 수행되는 것은 더욱 활성적인 산화제의 경우에 바람직하지만, 요구되는 것은 아니다.
실온 이상에서 상기에 언급된 것과 같은 용매(들) 중에서 1 이상의 당량의 히드록실아민과 히드로클로라이드 에스테르와의 반응에 의해 상응하는 에스테르로부터 히드록사메이트가 제조될 수 있다. 상기 교환 방법은 추가적인 산의 첨가에 의해 더 촉진될 수 있다.
대안적으로, 예를 들어 메탄올 중 나트륨 메톡시드와 같은, 용매로서 사용되는 알콜의 염과 같은 염기는 그 자체로 히드록실아민을 형성하는데 사용될 수 있으며, 에스테르 또는 아미드와 교환할 수 있다. 상기 교환은 보호 히드록실아민, 예를 들어 O-테트라히드로-2H-피란-2-일-히드록실아민(테트라히드로피라닐-히드록실아민; THPONH2), 벤질히드록실아민(BnONH2) 등으로 수행될 수 있으며, 그러한 화합물의 경우, 에스테르는 테트라히드로피라닐(THP) 또는 벤질(Bn) 에스테르이다.
예를 들어, 이후 분자의 일부에서의 추가적인 변형 또는 이후 저장이 바람직한 경우, 보호기의 제거는 당업계에서 잘 공지된 표준 방법, 예를 들어 톨루엔술폰산 또는 염산과 같은 산을 이용한 THP 기의 산 가수분해, 또는 수소 및 팔라듐, 백금, 탄소상 팔라듐 또는 니켈과 같은 금속 촉매를 이용한 벤질기의 환원 제거에 의해 달성될 수 있다.
산화가능한 관능기는 당업자에 의해 쉽게 인식되며, 대안적인 합성은 보호/탈보호 순서와 같이 사용될 수 있다.
산은 펩티드 및 단백질 합성 및 아미노산 커플링 또는 공액 분야를 포함하는 당업계에 잘 공지된 시약을 사용하여, 활성화된 카르보닐 화합물로 전환될 수 있다. 그러한 시약의 예로는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT), 이소부틸클로로포르메이트 등이 있다. 그 후, 이들 가치있는 활성화된 카르보닐 중간체는 히드록삼산 또는 H,벤질 또는 THP와 같은 히드록삼산 유도체로 변형될 수 있다. 히드록실아민 또는 히드록실아민 유도체 화합물 또는 산 또는 아미드 또는 에스테르 사이의 상호 전환 또는 제조는 상기에서 논의된 방법 또는 기타 기술을 사용하여 당업자에 의해 수행될 수 있다.
중간체 화합물에서 아민 관능기는 보호기를 사용하여 변환을 용이하게 한다. 보호기의 선택 및 그들의 사용을 포함하는 결정은 당업자에 의해 행해질 수 있다. 단백질, 펩티드 및 아미노산 커플링 및 변환 화학에서 사용되는 기술 및 시약이 특히 유용하다. tert-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐 (Z 또는 CBZ) 및 N,N-디벤질기의 사용 뿐만 아니라 그들의 합성 및 제거는 그러한 보호 반응식의 예이다.
또한, 예를 들어, 기타 아미노산, 아민, 알콜, 아미드 또는 산과, 아미노산, 아미노산 에스테르, 아미노산 히드록사메이트 또는 히드록사메이트 유도체 및 전구체 (중간체) 화합물의 아미노산 아미드와의 커플링은 예를 들어 N-메틸모르폴린과 같은 적당한 3차 아민이 요구된다면, 바람직한 염기와 함께 활성 에스테르 또는 혼합 무수물 커플링과 같은 당업계에서 잘 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 또한 아세틸기 등과 같은 보호기 또는 차단기로서 제공될 수 있는 미리 존재하는 기의 제거는 염기 가수분해 또는 교환 또는 산 교환 또는 가수분해와 같은 표준 가수분해 조건을 사용하여 달성된다.
아민기가 있는 화합물의 경우, 과산화수소와 같은 시약 및/또는 과요오드산, 과아세트산 등과 같은 산성 시약과의 조합 중의 산성 조건을 사용하는 것이 때때로바람직하다. 아세틸기의 가수분해 또는 교환은 에스테르, 아미드 또는 히드록사메이트 관능의 가수분해 또는 교환에 영향을 주거나 또는 주지 않을 수 있다는 것이 당업자에 의해 또한 주지되어야 한다.
히드록사메이트 히드록시기 상의 선택적으로 제거가능한 보호기, P(R22)가 또한 이용될 수 있다. 그러한 보호기는 아실기, 카르바모일기, 에테르, 알콕시알킬 에테르, 시클로알킬옥시 에테르, 아릴알킬기, 삼치환 실릴기 등을 포함할 수 있다. 그러한 보호기의 예로서 아세틸, THP, 벤질, Z, tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS)기를 포함한다. 그러한 보호 히드록사메이트의 제조 뿐만 아니라 보호기의 제거는 당업계 및 당업자에게 잘 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 당업계에서 공지된 방법을 사용하여 보호 카르복실산으로부터 발생된 카르보음이온 (친핵체)의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 카르복실 관능을 위한 보호기는, 예를 들어 tert-부틸 에스테르와 같은 에스테르를 포함한다. 음이온 형성을 위한 염기는 tert-부틸 리튬과 같은 유기금속 시약, 리튬 디이소프로필 아미드(LDA)와 같은 금속 아미드 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 알콕시드일 수 있다. 기타 사용될 수 있는 염기는 상기에서 논의된다.
이어지는 음이온의 형성 또는 그 동안, 알킬화제 (친전자체)가 첨가되어 친핵성 치환 반응을 진행한다. 전이에 대한 친전자성 기질은 예를 들어, 1,2-디할로알칸 또는 모노-할로-모노 술페이트화 알칸 또는 비스술포네이트 알칸 에스테르와 같은 디할로 알칸을 포함할 수 있다. 1,2-디-브로모에탄, 1-클로로-2, 브로모에탄, 1-클로로-2-토실에탄 및 1,2-디-톨루엔술포닐에탄은 그러한 비스-친전자체의 예이다. 1-브로모-2-클로로-에탄은 바람직한 친전자체이다.
활성화된 에스테르기는 당업계에서 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 카르보닐 첨가 반응에 사용되는 말로네이트와 같은 디-에스테르, 아세토아세틱 에스테르 또는 에스테르-알데히드와 같은 에스테르-케톤을 포함할 수 있다. 1 당량의 알킬화제를 사용한 알킬화에 이은, 예컨대 유기금속성 시약을 사용한 신규한 오메가 카르보닐기의 유도체화 또는 환원으로 알콜을 형성한 후, 유도체화하여 탄소 할로겐 결합 또는 활성화 에스테르, 예컨대 술페이트 에스테르를 형성한다. 이들 오메가-치환 화합물은 상기에서 논의된 티오에이트 변이 및 산화 반응을 위한 기재로서 제공되어, 본 발명의 카르복실산 화합물 또는 중간체를 형성한다.
오메가-할로알콜은 상기에서 논의된 것으로부터의 대안적인 합성 순서를 사용하여 본 발명의 화합물의 제조를 위한 유용한 개시 물질일 수 있다. 그들은 R1티올레이트 변이체(SN2)를 위한 기질로서 제공되어 4-술피드 (티오 에테르)를 제공할 수 있으며, 그 후 바람직한 술폰으로 산화될 수 있다. HS-R1화합물은 하기에서 논의되는 대로 제조될 수 있으며, 상기에서 논의된 것처럼 산화될 수 있다. R1기의 제조 후, 플루오로티오페놀과 같은 중간체를 통한 두번째 친핵체와 불소의 변이에 의해 본 발명의 화합물 또는 중간체를 생성할 수 있다. 플루오로티오페놀 및 페놀 및 2,3-디메틸 페놀은 각각 바람직한 티올 및 페놀의 예이다. 술폰알콜은 상응 카르복실산 뿐만 아니라 상응 알데히드로 산화될 수 있다.
에테르의 제조는 알콜의 염을 형성하고 할라이드와 같은 친전자체 또는 술페이트 에스테르와 같은 활성화된 에스테르로 상기 친핵체를 처리함으로써 수행될 수 있다. 상기 염은 상기에서 논의된 것과 같은 염기와 알콜의 처리에 의해 형성된다. 그러한 염기의 예로는 리튬 알킬, 금속 히드리드 또는 LDA와 같은 아민의 금속 염이 있다.
할라이드는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드일 수 있으며, 술페이트는 예를 들어, 벤젠 술포네이트, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트일 수 있다. 바람직한 친전자체의 예는 2-클로로메틸피리딘이며, 바람직한 염기는 나트륨 히드리드이다. 대안적으로, 알콜은 이탈기(친전자성 시약)로 전환될 수 있으며, 그 후 친핵체와 함께 처리될 수 있다. 그러한 이탈기의 예는 제조가 상기에서 논의된 토실레이트, 메실레이트 및 트리플레이트와 같은 술페이트 에스테르를 포함한다. 트리플레이트는 바람직한 이탈기이다.
친핵체와 이들기의 변이는 당업계에서 잘 공지되어 있으며 상기에서 논의되거나/논의되고 나타내었다. 친핵체는 입체화학의 전환을 허용하는 히드록시드, 에테르를 형성하는 알콕시드, 치환 아민을 형성하는 아민 또는 암모니아, 또는 아지드를 형성하는 아지드 음이온일 수 있다. 바람직한 친핵체는 테트라-(n-부틸)암모늄 아지드이다. 아지도 화합물은, 예를 들어 환원되어 아미노산을 형성할 수 있다. 환원은 상기에서 논의되었으며, 당업계에 잘 공지되어 있다. 바람직한 방법은 탄소 촉매 상의 팔라듐과의 수소화이다.
아미노산을 포함하는 본 발명의 아민은 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 아실화되거나 알킬화될 수 있다. 형성된 아미드는 본 발명의 보호된 아민 또는 최종 생성물에 해당될 수 있다. tert-부톡시카르보닐 및 카르보벤질옥시 카르보닐기와 같은 그러한 유도체를 형성하는 아실화는 상기에서 논의된다. 다른 아실(Ac)기는 예를 들어, 아세틸, 할로아세틸, 아로일, 치환 아로일, 헤테로아로일, 치환 헤테로아로일 또는 요구되는 다른 기일 수 있다. 아민은 무수물, 혼합 무수물, 산 클로라이드 또는 활성화된 에스테르를 사용하여 아실화될 수 있다. 일반적으로 그러한 아실화는 상기에서 논의되고 당업계에서 잘 공지된 염기와 같은 염기의 존재 하에 수행된다. 예로는 N-메틸-모르폴린, 트리에틸아민 등이 있다.
아미드 치환체를 가지는 여기서 유용한 카르복실 화합물은 상기에서 보여지고/보여지거나 논의된 것처럼 처리, 전환 또는 상호 전환되어 본 발명의 생성물을 형성할 수 있다. 또한, 바람직한 2-클로로아세트아미드 유도체와 같은 할로아세틸 화합물은 친핵체로서 아민과 함께 처리되어 아미노산을 수득할 수 있다. 또한, 이러한 반응은 당업계에서 잘 공지되어 있다. 바람직한 아민은 모르폴린이다.
유용한 화합물을 형성하기 위한 알파 탄소에서의 아미노산의 카르보닐기로의 알킬화는, 먼저 염기를 사용하여 음이온을 형성시킴으로써 수행될 수 있다. 예시의 염기는 다른 경우와 마찬가지로 논의된다. 바람직한 염기는 입체장해되거나/되고 리튬 아미드, 금속 히드리드 또는 리튬 알킬과 같은 비친핵성인 강염기이다. 바람직한 염기는 이극성 비양성자성 용매 또는 THF 중의 리튬 디이소프로필아미드(LDA)이다.
이어지는 음이온의 형성 또는 형성 동안, 알킬화제 (친전자체) 가 첨가되어 친전자성 치환 반응이 진행된다. 그러한 알킬화제의 비제한적인 예는 또한 활성화된 에스테르기에 의해 치환된 1,2-디할로알칸 또는 할로알칸이다. 활성화된 에스테르기는 당업계에서 잘 공지되어 있으며, 예를 들어 브로모-, 요오도- 또는 클로로-에탄 파라-톨루엔 술포네이트, 트리플레이트 또는 메실레이트와 같은 2-할로-알콜의 에스테르를 포함할 수 있다. 바람직한 알킬화제는 1-브로모-2-클로로에탄이다.
본 발명의 화합물의 아미노산 부분 상의 질소 치환체는 변화될 수 있다. 또한, 이것은 본 발명의 화합물을 제조하는 당업자의 필요 및 목적에 기초한 합성 순서에서 다른 단계에서 달성될 수 있다.
수소 (히드리도) 치환체를 N-측쇄 변화는 알킬, 아릴알킬, 알켄 또는 알킨으로 대체하는 것을 포함할 수 있다. 이것은 목적 측쇄의 할로- 또는 술페이트에스테르 (활성화된 에스테르) 유도체와 같은 친전자체와 아민의 알킬화와 같이 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 이것은 상기에서 논의된 것과 같은 염기의 존재 하에 및 상기에서 논의된 것과 같은 순수한 또는 혼합 용매 중에서 행해질 수 있다. 바람직한 염기는 칼륨 카르보네이트이며, 바람직한 용매는 DMF이다.
알켄 및 알킨은 원한다면, 예를 들어 금속 촉매 및 수소와의 수소화에 의해 본 발명의 알킬 또는 아릴알킬 화합물로 환원될 수 있으며, 알킬 또는 아릴알킬은상기에서 논의된 것과 같은 촉매적 수소화 조건 하에 또는 불활성화된 금속 촉매와 함께 알켄 또는 알칸으로 환원될 수 있다. 촉매는 예를 들어, Pd, 탄소상의 Pd, Pt, PtO2등을 포함할 수 있다. 덜 강건한 촉매는 BaCO3상의 Pd 또는 퀴놀린 및/또는 황과의 Pd와 같은 것을 포함한다.
아민 질소의 알킬화를 위한 대안적인 방법은 환원성 알킬화이다. 당업계에서 잘 공지된 상기 방법은, 보란, 보란:THF, 보란:피리딘, 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 환원제의 존재 하에, 알데히드 또는 케톤으로의 2차 아민 처리를 가능하게 한다. 대안적으로, 환원적인 알킬화는 금속 촉매의 존재 하에 수소화 조건을 수행할 수 있다. 촉매, 수소압 및 온도는 상기에서 논의되었으며, 당업계에 잘 공지되어 있다. 바람직한 환원성 알킬화 촉매는 보란:피리딘 착물이다.
본 발명의 화합물은 상기에서 언급된 아미노산의 질소 상의 치환체가 아미노산 카르바메이트를 제공하는 화합물을 포함한다. 이들 카르바메이트의 비제한적인 예로는 카르보벤즈옥시카르보닐 (Z, CBZ, 벤질옥시카르보닐), 이소부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐 (BOC, t-BOC) 화합물이 있다. 이들 물질은 상기에서 논의된 것처럼, 당업계에서 잘 공지된 방법을 사용하여 당업자의 필요 및 결정에 기초한 합성 중 각종 단계에서 만들어질 수 있다.
유용한 합성 기술 및 시약은 단백질, 펩티드 및 아미노산 합성, 커플링 및 변환 화학에서 사용되는 합성 기술 및 시약을 포함한다. tert-부톡시카르보닐 (BOC) 및 벤질옥시카르보닐 (Z)의 사용 뿐만 아니라 그들의 합성 및 제거는 상기에서 논의된 그러한 보호 또는 합성 반응식의 예이다. 본 발명의 아미노산, 아미노 에스테르, 아미노산 히드록사메이트, 아미노산 히드록사메이트 유도체 및 아미노산 아미드의 전환 또는 본 발명에서 사용된 화합물은 상기에서 논의되고/되거나 나타내어진 것처럼 수행될 수 있다. 이것은 예를 들어, 요구된다면, 바람직한 염기는 N-메틸모르폴린과 같은 3차 아민인 활성 에스테르 또는 혼합 무수물 커플링을 포함한다.
보호 아미노산의 아민기의 보호를 위한 시약은, DMF 또는 THF와 같은 무양성자성 또는 이극성 비양성자성 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 아민과 반응하는 카르보벤즈옥시 클로라이드, 이소-부틸클로로포르메이트, tert-부톡시카르보닐 클로라이드, 디-tert-부틸 디카르보네이트 등을 포함한다. 바람직한 시약은 디-tert-부틸 디카르보네이트이고, 바람직한 용매는 THF 이다. 알킬화, 티올 또는 티올레이트와의 변이, 술폰으로의 산화 및 히드록삼산 또는 히드록사메이트 유도체로의 전환을 포함하는 본 발명의 시클릭 아미노산의 추가적인 전환은 본원에서 논의된 대로 수행될 수 있다.
R1이 니트로벤젠인 것들과 같은 술폰 화합물들은 티올의 합성, 친핵성 티올 또는 티올레이트에 의한 친전자체의 전이 및 티올에테르 생성물의 술폰으로의 산화에 의해 본 발명의 화합물로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 니트로-벤젠 티올과 친전자성기의 전이는 R1이 산화에 유용한 아미노 화합물을 수득할 수 있는 니트로벤젠인 화합물을 수득할 수 있다(상기에서, R1은 아실화되어 벤자미도 화합물,예컨대 표 8의 화합물 6-61를 형성할 수 있는 아닐린이다). 상기 니트로벤젠티올은 예시적인 것으로, 한정이나 필요한 것으로 간주되지 않는다는 것을 주목해야 한다. 티오에테르 생성물의 산화는 바람직한 경우 하기 논의되는 것과 같이 실시될 수 있다.
니트로기의 아민으로의 환원은 당 업계에 공지이며, 바람직한 방법으로 수소화 방법이 있다. 일반적으로, 탄소, 바륨 카르보네이트 등과 같은 부가 지지체를 갖는 또는 지지체를 갖지 않은 Rh, Pd, Pt, Ni 등과 같은 금속 촉매가 있다. 용매는 필요에 따라 양성자성 또는 무양성자성 순수 용매 또는 용매 혼합물일 수 있다. 환원은 대기압 내지 바람직하게는 제곱인치 당 약 40 파운드 (psi) 를 갖는 다중의 대기압에서 실시될 수 있다. 생성된 아미노기는 원하는 경우 알킬화될 수 있다. 이는 또한 예를 들어 아로일 클로라이드, 헤테로아릴 클로라이드 또는 다른 아민 카르보닐 생성제를 사용하여 아실화하여 본 발명의 R1아미드를 생성할 수도 있다.
아미노 술폰 또는 티오에테르는 또한 탄산 에스테르 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 카르바모일 클로라이드 또는 이소시아네이트와 반응하여 본 발명의 상응하는 카르바메이트, 술폰아미드, 또는 우레아를 생성할 수 있다. 이러한 유형의 아민의 아실화는 당 업계에 공지되었으며, 시약 또한 공지되었다.
일반적으로 이러한 반응들은 불활성 또는/및 건조 대기 하, 약 45 ℃ 내지 약 -10 ℃ 에서 비양성자성 용매 중에서 실시된다. 당량의 비경쟁적인 염기가일반적으로 술포닐 클로라이드, 산 클로라이드 또는 카르보닐 클로라이드 시약과 함께 사용된다. 이러한 하기 또는 상기 아실화 단계에서, 본 발명의 히드록삼산 생성물의 합성은 설명되는 것과 같이 진행될 수 있다.
다른 티올 시약들 또한 본 발명의 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 예로는, 플루오로아릴, 플루오로헤테로아릴, 아지도아릴 또는 아지도헤테로아릴 또는 헤테로아릴 티올 시약이 있다. 이러한 티올은 상기 설명된 것과 같이 친핵체로 사용될 수 있다. 상응하는 술폰으로의 산화가 그 후 실시될 수 있다. 플루오로 치환 술폰은 바람직한 경우, 가압하에서 암모니아, 일차 아민, 사차 암모늄 또는 금속 아지드염과 같은 친핵체로 처리된 후, 활성화 벤조 또는 치환 벤조산 유도체와 반응해 벤자미드를 형성할 수 있다. 아지드는 환원되어 아지도, 아미노, 치환 아미노기를 제공할 수 있다. 아지드는 예로서, 금속 촉매 또는 금속 킬레이트 촉매와 수소를 사용하여, 또는 활성화된 히드리드 전이 시약에 의해 아미노기로 환원될 수 있다. 히드라조 화합물은 아조 화합물로 산화될 수 있으며, 아조 화합물은 히드라조 화합물로 환원될 수 있다. 아민은 상기 논의된 것과 같이 아실화될 수 있다.
아민티올 중간체의 바람직한 제조 방법은 트리틸 티올 유도체를 생성하기 위한 방향족 또는 헤테로방향족 티올의 트리틸 클로라이드를 이용한 보호, 아미드를 생성하기 위한 방향족 또는 헤테로방향족 산 클로라이드와 같은 시약을 사용한 아민의 처리, 티올을 생성하기 위한 산을 이용한 트리틸기의 제거를 포함한다. 바람직한 아실화제는 벤조일 클로라이드를 포함하며, 트리틸 제거 시약은 트리플루오로아세트산 및 트리이소프로필실란을 포함한다.
본 발명의 플루오로술폰 중간체 상의 불소는 또한, 본 발명의 화합물을 생성하기 위하여 다른 아릴 또는 헤테로아릴 친핵체로 대체될 수 있다. 이러한 친핵체의 예는 페놀, 티오페놀, -OH 기 함유 방향족 헤테로시클릭 화합물 또는 -SH 함유 헤테로아릴 화합물을 함유하는 염을 포함한다.
아조, 히드라조, -OH 또는 -SH 와 같은 기들의 토토머(tautomer) 는 특히 유용한 이성질체로서 포함된다. 치환 술폰의 합성시 중간체를 제조하는 바람직한 방법은, 예로서 퍼옥시모노술페이트를 사용하여, 플루오로아세토페논으로부터 제조된, 적절한 아세토페논을 예를 들어, 퍼옥시모노술페이트로 산화시킴으로써 상응하는 페놀-에테르를 생성시키는 것이다. 디메틸티오카르바모일 클로라이드를 사용하여 상기 페놀-에테르를 디메틸티오카르바모일 유도체를 그의 디메틸티오카르바모일 유도체로 전환한 후, 디메틸티오카르바모일 유도체를 열로 전위(rearrangement)하여 티오에테르 중간체의 제조에 필요한 티올을 제조한다.
본 발명의 화합물의 염 또는 중간체는, 산성 화합물을, 양이온 염을 함유하는 금속 또는 질소를 제조하기 위해 상기에 논의한 바와 같은 염기와 반응시키는 일반적인 방식으로 제조된다. 염기성 화합물, 예컨대 아민은 아민 염을 형성하기 위해 산으로 처리될 수 있다. 바람직한 아민 염은, 유리 염기와, HCl 또는 염산의 반응으로써 형성되는 히드로클로라이드 염이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 따라서 그들의 라세미 또는 비라세미 혼합물의 형태 뿐 아니라, 광학적 이성질체 형태로존재할 수 있다. 광학 이성질체는, 당분야에 공지된 상용적인 방법, 예를 들어 광학적 활성 산 또는 염기의 처리에 의한 부분입체이성질 염의 생성에 의해 분리함으로써 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루일타르타르산 및 캄포르술폰산이며, 이어서 결정화에 의해 부분입체이성질체의 혼합물을 분리한 후, 상기 염으로부터 광학적으로 활성인 염기를 분리한다. 광학 이성질체의 분리를 위한 다른 방법은, 거울상 이성질체의 분리를 극대화할 수 있는 최적의 키랄 크로마토그래피 칼럼의 사용을 포함한다.
또다른 가능한 방법은, 화학식 I 의 화합물을 활성화된 형태의 광학적 활성 산, 광학적 활성 디올 또는 광학적 활성 이소시아네이트와의 반응에 의한, 공유결합성 부분입체이성질 분자, 예컨대 에스테르, 아미드, 아세탈, 케탈 등의 합성을 포함한다. 합성된 부분입체이성질체는, 상용적인 방법, 예컨대 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화에 의해 분리된 후 가수분해되어 거울이성질체적으로 순수한 화합물을 수득할 수 있다. 소정의 경우에서는, 화합물이 프로드러그로서의 거동을 하기 때문에, 근원적으로 광학적 활성인 약물로의 가수분해는 환자에게 투여하기 전 필요한 것은 아니다. 화학식 I의 광학적 활성 화합물은 광학적 활성인 개시 물질을 사용함으로써 마찬가지로 수득될 수 있다.
본질적으로는, 상기 논의된 광학적 이성질체 또는 잠재적인 광학적 이성질체 외에, 다른 유형의 이성질체도 상기 논의 및 본 발명에 포함될 수 있다. 예는, cis이성질체, trans이성질체, E 이성질체, Z 이성질체, syn- 이성질체, anti- 이성질체, 토토머 등을 포함한다. 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 토토머, 헤테로원자 이성질체, 및 오르토, 메타 또는 파라 치환체 이성질체가 또한 이성질체로서 포함된다. 본질적으로는, 용매화제 또는 용매 첨가 화합물, 예컨대 히드레이트 또는 알콜레이트는 또한, 본 발명의 화합물로서 및 전달을 위한 제제 또는 약학적 조성물 중 포함될 수 있다.
본 발명을 수행하기 위한 최선의 실시예
추가 상술없이, 당업자는 상기 기재를 이용하여, 본 발명을 최대 범위로 사용할 수 있다고 여겨진다. 그러므로, 하기 바람직한 특정 구현예는 단순히 예시적이며, 어떠한 방식으로도 기술 내용의 나머지를 제한하는 것으로 추론되지 않아야 한다.
하기 구체적인 실시예에서, 시약 및 용매를 위해 약어가 종종 사용된다. 하기 약어 및 그들의 의미는 하기와 같다:
BOC = t-부톡시카르보닐
DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트
DMF = 디메틸포름아미드
DMPU = 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논
EtOAc = 에틸 아세테이트
EDC = 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)-프로필]카르보디이미드 히드로클로라이드
Et2O = 디에틸 에테르
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸
MeOH = 메탄올
MeCl2= 메틸렌 클로라이드
MsCl = 메탄술포닐 클로라이드
NMMOL 또는 NMM = N-메틸 모르폴린
THF = 테트라히드로푸란
TsCl = 톨루엔술포닐 클로라이드
THP-O-히드록실아민 = O-테트라히드로피란-히드록실아민 및 O-테트라히드로-2H-피란-2-일-히드록실아민
Z= 카르보벤질옥시카르보닐
실시예 1 : N-히드록시-3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2-[(메틸카르보닐)아미노]프로판아미드의 제조
파트 A : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 250 mL 둥근바닥플라스크를 탈기된 MeOH 100 mL 중의 N-아세틸 디히드로알라닌 메틸 에스테르 10.0 g, p-메톡시티오페놀 9.9 g, 및 NEt310 mL로써 충진하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반 후 진공에서 농축하여 NEt3를 제거하였다. 조 잔류물을 200 mL MeOH-150 mLH2O에 취하고 Oxone89 g (2.0 당량)로써 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 여과하여 여과물을 진공에서 농축시켰다. EtOAc-물 사이에서 분배 후에 물, 염수로 세정하고 진공에서 농축시켰다. 조 회백색 고체를 Et2O로 분쇄하여 순수한 에스테르 술폰 14 g을 수득하였다.
파트 B : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 100 mL 둥근바닥플라스크를 8 mL MeOH/8 mL THF 중의 에스테르 술폰 500 mg, 50% 수성 히드록실아민 1.2 mL (2.0 당량)로써 충진하였다. 반응물을 밤새(약 18시간) 교반하고 진공에서 고체로 농축시켰다. EtOAc로써 분쇄하여 원하는 히드록사메이트 380 mg을 수득하였다.
실시예 2 : 2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-히드록시-3-[(4-메톡시페닐)술포닐]프로판아미드의 제조
파트 A : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 250 mL 둥근바닥플라스크를 아세트산 50 mL 및 진한 HCl 50 mL 중의 실시예 1의 파트 A의 생성물 7.4 g 으로써 충진하였다. 반응물을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 회백색 고체로 농축시키고, 톨루엔으로 2회 체이스시킨 후, 진공 건조시켜 아미노산 HCl 염 6.55 g을 수득하였다.
파트 B : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 250 mL 둥근바닥플라스크를 MeOH 70 mL 중의 상기의 생성물인 아미노산 HCl 염 6.5 g 및 SOCl22.5 mL (1.5 당량)으로써 충진하였다. 반응물을 3시간 동안 환류로 가열한 후, 진공에서 조 고체로 농축시켰다. EtO2로써 분쇄하여 아미노산 HCl 염 6.9 g을 수득하였다. 유리 염기가 EtOAc-수성 비카르보네이트를 사용하여 생성되고 더 이상의 정제없이 사용된다.
파트 C : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 100 mL 둥근바닥플라스크를 MeCl220 mL 중의 상기의 아미노 에스테르 900 mg 및 t-부틸 이소시아네이트 288 mg 으로써 충진하였다. 반응물을 밤새(약 18시간) 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 뜨거운 EtOAc-물 사이에서 분배 후 물, 염수로 세정하고, 진공에서 농축하여 순수한 에스테르 요소 850 mg 을 수득하였다.
파트 D : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 100 mL 둥근바닥플라스크를 2 mL MeOH/2 mL THF 중의 상기의 에스테르 요소 90 mg 및 50% 수성 히드록실아민 0.2 mL (12.0 당량)로써 충진하였다. 반응물을 밤새(약 18시간) 교반한 후, 진공에서 고체로 농축시켰다. Et2O로써 분쇄 및 여과로 순수한 히드록사메이트 50 mg을 수득하였다.
실시예 3 : N-히드록시-3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2-[(페닐카르보닐)아미노]프로판아미드의 제조
파트 A : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 500 mL 둥근바닥플라스크를 아세트산 50 mL 및 진한 HCl 50 mL 중의 실시예 1의 파트 A의 에스테르 5.0 g (15.9 mmol)로써 충진하였다. 반응물을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 백색 고체로 농축시킨 후, 2회의 분취량의 물 및 2회의 분취량의 톨루엔으로 첨가 및 스트립한 후, 진공 건조시켜 HCl 염(m/z=260)으로서, m/z=260(M+H)의 순수한 아미노산 HCl 염 4.6 g 을 수득하였다.
파트 B : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 500 mL 둥근바닥플라스크를 MeOH 100 mL 중의 파트 A의 생성물인 아미노산 HCl 염 4.6 g (15.7 mmol)로써 충진하였다. 용액을 얼음 조에서 냉각시킨 후, 티오닐 클로라이드 1.7 mL (2.8 g, 23.5 mmol)로써 처리하였다. 반응물을 3시간 동안 환류로 가열하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 나트륨 비카르보네이트 용액 사이에서 분배시키고, 층을 분리하고, 수용액 층을 EtOAc로써 1회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 다음 반응에 적합한 생성물 2.9 g을 수득하였다.
파트 C : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 100 mL 둥근바닥플라스크를 CH2Cl210 mL 중의 파트 B의 생성물 0.7 g (2.7 mmol) 및 트리에틸아민 0.6 mL (0.4 g, 4.0 mmol)로써 충진하였다. 용액을 얼음 조에서 냉각시킨 후, 벤조일 클로라이드 0.4 mL (0.5 g, 3.2 mmol)로써 처리하였다. 1시간 동안 교반 후, 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시키고, 수용액 층을 EtOAc로써 1회 추출하였다. 유기층을 합하여 5% 시트르산 용액, 포화 비카르보네이트 용액 및 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 조 아미드 생성물 0.8 g을 수득하였다. 조 아미드 생성물을 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 m/z=378(M+H)의 순수한 아미드 0.6 g 을 수득하였다.
파트 D : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 250 mL 둥근바닥플라스크를 THF 20 mL 중에 파트 C의 순수한 아미드 0.6 g (1.6 mmol)으로써 충진하였다. 용액을 50% 수성 히드록실아민 0.5 mL (0.5 g, 8.21 mmol)로써 처리하였다. 65시간 동안 교반 후, 반응은 종결되지 않았고, 나트륨 금속 0.1 g (4.3 mmol) 및 MeOH 5 mL을 반응물에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 드라이아이스로써 켄치(quench)시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류 고체를 EtOAc/2N HCl 용액 사이에서 분배시켰다. 고체 침전물을 여과로 분리하고, 물 및 EtOAc로써 세정하고, 건조시켜 m/z=379(M+H)의 순수한 히드록사메이트 0.3 g 을 수득하였다.
실시예 4 : N-히드록시-3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2-[(부틸카르보닐)아미노]프로판아미드의 제조
파트 A : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 500 mL 둥근바닥플라스크를 아세트산 50 mL 및 진한 HCl 50 mL 중의, 실시예 1의 파트 A의 생성물 5.0 g (15.9 mmol)로써 충진하였다. 반응물을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 백색 고체로 농축시킨 후, 2회의 분취량의 물 및 2 회의 분취량의 톨루엔으로 스트립한 후, 진공 건조시켜 HCl 염(m/z=260)으로서, m/z=260(M+H)의 순수한 아미노산 4.6 g 을 수득하였다.
파트 B : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 250 mL 둥근바닥플라스크를 MeOH 70 mL 중의 상기의 생성물인 아미노산 6.5 g 및 SOCl22.5 mL (1.5 당량)로써 충진하였다. 반응물을 3시간 동안 환류로 가열한 후 진공에서 농축시켜 조 고체를 수득하였다. EtO2로써 분쇄하여 다음 반응에 적합한 아미노 에스테르 HCl 염 6.9 g 을 수득하였다.
파트 C : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 100 mL 둥근바닥플라스크를 CH2Cl210 mL 중의, 파트 B의 생성물인 아미노 에스테르 HCl 염 1.0 g (3.2 mmol) 및 트리에틸아민 1.4 mL (1.0 g, 9.7 mmol)로써 충진하였다. 반응 슬러리를 얼음 조에서 냉각시키고 발레릴 클로라이드 0.5 mL (0.5 g, 3.9 mmol)로써 처리하였다. 1시간 동안 교반 후, 반응이 종결되지 않아서, 추가로 트리에틸아민 0.5 mL 및 발레릴 클로라이드 0.4 mL을 첨가하였다. 반응물을 추가의 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시키고, 수용액층을 EtOAc로써 1회 추출하였다. 유기층을 합하여 5% 시트르산 용액, 포화 비카르보네이트 용액 및 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 조 생성물 1.3 g을 수득하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르로써 슬러리화하고, 여과시키고 건조시켜 m/z=358(M+H)의 순수한 아미드 0.8 g 을 수득하였다.
파트 D : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 100 mL 둥근바닥플라스크를 THF 20 mL 및 MeOH 10 mL 중의, 파트 C의 순수 아미드 0.8 g (2.3 mmol)로써 충진하였다. 용액을 50% 수성 히드록실아민 2.5 mL (1.4 g, 46.4 mmol)로써 처리하였다. 16시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/물 사이에서 분배시키고, 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 디에틸 에테르로써 슬러리화하고, 여과에 의해 분리시키고, 건조시켜 m/z=359(M+H)의 순수한 히드록사메이트 0.6 g 을 수득하였다.
실시예 5 : N-히드록시-3-[(4-브로모페닐)술포닐]-2-[(메틸카르보닐)아미노]프로판아미드의 제조
파트 A : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 1000 mL 둥근바닥플라스크를 탈기된 MeOH 400 mL 중의 4-브로모티오페놀 25.0 g (132.2 mmol) 및 메틸 아세트아미도아크릴레이트 19.9 g (138.8 mmol)로써 충진하였다. 용액을 얼음 조에서 냉각시키고 트리에틸아민 19.4 mL (14.0 g, 138.8 mmol)로써 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고 백색 고체가 침전되었다. 고체를 여과에 의해 분리하고, MeOH로써 세정하고 건조시켜 다음 반응에 적합한 생성물 27.6 g 을 수득하였다.
파트 B : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 1000 mL 둥근바닥플라스크를 MeOH 400 mL 중의 파트 A의 생성물 11.0 g (33.1 mmol)로써 충진하였다. 슬러리를 가온하여 용액을 수득하고, 물 40 mL 및 Oxone61.1 g (99.3 mmol)으로써 처리하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 여과시켰다. 여과 케이크를 MeOH로 세정하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시키고, 층을 분리하고 수성층을 EtOAc로써 2회 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 나트륨 비카르보네이트 용액 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 m/z=370(M+Li)의 순수한 생성물 6.7 g 을 수득하였다.
파트 C : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 100 mL 둥근바닥플라스크를 THF 5 mL 및 MeOH 5 mL 중의 파트 B의 고체 0.7 g (1.9 mmol)으로써 충진하였다. 용액을 50% 수성 히드록실아민 2.1 mL (1.2 g, 38.4 mmol)로써 처리하였다. 17시간 동안 교반 후, 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAC/물 사이에서 분배시켜 유기, 수성 및 접촉면에의 고체 침전물의 3-상 시스템을 수득하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 디에틸 에테르로써 세정하고, 여과에 의해 분리하고, 건조시켜 m/z=387(M+Na)의 순수한 히드록사메이트 0.2 g 을 수득하였다.
실시예 6 : 페닐메틸-[2-[[2-(히드록시아미노)-2-옥소-1-[[[4-메톡시페닐]술포닐]메틸]에틸]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트의 제조
파트 A : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 100 mL 둥근바닥플라스크를 건조 DMF 8 mL 중의 Z-Gly-OH 1.0 g, EDC 920 mg (1.0 당량), HOBT 960 mg (1.5 당량)으로써 충진하였다. 반응물을 10분 동안 활성화시킨 후 실시예 2의 파트 B의 유리 아미노 에스테르 1.0 g으로써 처리하였다. 17시간 동안 교반 후, 반응물을 EtOAc/포화 나트륨 비카르보네이트 사이에서 분배시켰다. 합한 유기상을 10% KHSO4, 물, 염수로 세정하고, 진공에서 농축시켜 아미드 에스테르(HPLC에 의해 >95%) 1.25 g 을 수득하였다.
파트 B : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 100 mL 둥근바닥플라스크를 THF 5 mL 중의 아미드 에스테르 700 mg, 50% 수성 히드록실아민 2.0 mL로써 충진하였다. 반응물을 2시간 동안 교반 후 드라이아이스로 켄치시켰다. MeCl2로부터 증발에 이은 표준 마무리로 건조 발포체 (HPLC에 의해 >97%) 로서 원하는 히드록사메이트를 제공하였다.
실시예 7 : 4-[[1-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-메톡시페닐)술포닐]에틸]아미노-4-옥소부탄산 벤질 에스테르의 제조
파트 A : 건조 DMF 8 mL 중에 모노 벤질 숙신산 2.36 g (1.15 당량), EDC 2.18 g (1.15 당량), 및 HOBT 2.0 g (1.5 당량)을 함유한 반응 혼합물을 제조하였다. 반응물을 10분 동안 활성화시킨 후 실시예 2의 파트 B의 유리 아미노 에스테르 2.7 g으로써 처리하였다. 17시간 동안 교반 후, 반응물을 EtOAc/포화 나트륨 비카르보네이트 사이에서 분배시켰다. 합한 유기상을 10% KHSO4, 물, 염수로 세정하고, 진공에서 농축시켜 조 아미드(HPLC에 의해 82%) 3.8 g 을 수득하였다. EtOAc를 사용한 플래시 크로마토그래피로써 순수한 디에스테르 생성물 3.1 g 을 수득하였다.
파트 B : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 100 mL 둥근바닥플라스크를 MeOH 20 mL 및 THF 5 mL 중의 순수한 디에스테르 436 mg, 및 50% 수성 히드록실아민 1.3 mL로써 충진하였다. 반응물을 밤새(약 18시간) 교반 후, 농축시켜 조 생성물 (HPLC에 의해 35%)을 제공하였다. EtOAc/물 사이에서 분배시켜 조 생성물 200 mg (HPLC에 의해 75%)을 제공하였다. 100% THF를 사용한 플래시 크로마토그래피로써 순수한 히드록사메이트 100 mg 을 제공하였다.
실시예 8 : 4-[[1-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-메톡시페닐)술포닐]에틸]아미노-4-옥소부탄산의 제조
파트 A : 자석교반기막대기가 장착된 300 mL Paar 플라스크를 MeOH 35 mL, AcOH 30 mL 그리고 THF 60 mL 중의 실시예 7의 파트 A의 디에스테르 436 mg, 10% Pd-C 100 mg으로써 충진하였다. 반응 혼합물을 50psi에서 밤새(약 18시간) 수소화시켰다. 질소 퍼지후에 반응물을 Celite를 통해 여과시키고 조 오일로 농축시켰다. 생성물을 톨루엔으로 2회 체이스한 후 Et2O로써 분쇄하여 백색 고체로서 에스테르 630 mg (78%)를 수득하였다.
파트 B : 자석교반기막대 및 질소 주입구가 장착된 100 mL 둥근바닥플라스크를 MeOH 4 mL 및 THF 5 mL 중의 파트 A의 에스테르 373 mg, 및 50% 수성 히드록실아민 1.0 mL로써 충진하였다. 반응물을 밤새(약 18시간) 교반 후, 조 회백색 고체로 농축시키고 톨루엔으로 2회 체이스한 후 Et2O로써 분쇄하여 표제 히드록사메이트 250 mg을 수득하였다.
실시예 9a : O-(4-페녹시페닐)-N,N-디메틸카르바모티오에이트의 제조
Newman에 의해 기재된 일반 절차 [Org. Syn., 51, 139-142]에 따라, 4-페녹시페놀 (150 mmol, 27.9 g)을 아르곤 대기 하에 물 (100 mL)중의 수산화칼륨(150 mmol, 8.4 g)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 페놀의 용해 후에, 테트라히드로푸란(THF; 40 mL) 중에 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (150 mmol, 24.8 g)을 플라스크의 내부 온도가 12℃를 초과하지 않는 속도로 (약 20분 동안에 걸쳐)반응 용기에 도입하였다. 첨가 완료 후, 냉각 조를 제거하고, 추가로 10분간 교반을 계속하였다. 수성 KOH (10%, 50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 톨루엔으로써 (3X 100 mL) 추출하였다. 합한 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 짧은 실리카 플러그를 통해 여과시키고, 농축시키고, 이전의 샘플을 뿌려 0℃에서 저장한다. 생성된 고체를 메틸렌 클로라이드 (10 mL)로써 분쇄하여 고체로서 표제 화합물 25.9 g (63%)을 제공하였다.
DSC 1℃/분: 52.5-56.2℃.
실시예 9b : S-(4-페녹시페닐)-N,N-디메틸카르바모티오에이트의 제조
실시예 9a의 생성물(25.91 g)을 아르곤 대기 하에 32℃(내부)로 가열하고 15분 동안 동일한 온도에서 유지하였다. 짙은 오일을 냉각되도록 하고 분광학적으로 규명하여, 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 9c : 4-(페녹시)벤젠티올의 제조
에틸렌 글리콜 (75 mL), 물 (10 mL) 및 수산화칼륨 (9 g) 를 상기 제조된 짙은 오일에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각시에, 혼합물을 얼음 (약 200 mL)에 붓고, 클로로포름 (2X 150 mL)으로 세정하였다. 수성층을 진한 HCl으로 산성화시키고, 생성물을 클로로포름 (3X 75 mL)으로 추출하였다. 유기층을 수집하여, 건조시키고 (MgSO4), 짧은 실리카 플러그를 통해 여과시키고, 농축시켜 오일로서 표제 화합물(9.5 g, 실시예 9b의 49%)을 제공하였다.
실시예 9d : N-아세틸-3-[(4-페녹시페닐)술포닐]알라닌, 메틸 에스테르의 제조
실시예 9c의 생성물(15 mmol, 3.03 g)을 메탄올로써 희석하였다. 메틸 2-(아세틸아미노)-2-프로페노에이트 (15 mmol, 2.14 g)에 이어 트리에틸아민 (15 mmol, 2.1 mL)을 첨가하였다. 용액을 상온에서 1시간 동안, 45-50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 총 50 mL 의 추가의 메탄올로 큰 플라스크에서 헹구고 0℃로 냉각시켰다. 물 100 mL 중의 Oxone(30 mmol, 18.45 g)의 용액을 첨가하였다. 5분 후에, 냉각 조를 제거하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 추가로 물 200 mL 로써 희석하고, 클로로포름(200 mL, 이어서 2 X 50 mL)로써 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(마그네슘 술페이트), 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 1:1)를 하여, 백색 고체로서 표제 화합물(2.185 g, 39%)을 제공하였다.
DSC 1℃/분: 127.0-129.8.
생성물을 분광학적으로 규명하였다.
C18H19NO6S에 대한 원소 분석 계산치: C, 57.28; H, 5.07; N, 3.71.
측정치: C, 57.10; H, 4.94; N, 3.51.
실시예 9e : N-아세틸-3-[(4-페녹시페닐)술포닐]알라닌의 제조
실시예 9d의 생성물(2.1 mmol, 800 mg)을 아세트산 2 mL 및 진한 HCl 2 mL로써 희석하고 1시간 동안 70℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 톨루엔(3 X 5 mL)과 함께 공비시켜, 고체로서 표제 화합물 (정량)을 제공하였다.
C17H17NO6S에 대한 MS MH+계산치: 364, 측정치: 364.
DSC 1℃/분: 193.0-195.1.
생성물을 분광학적으로 규명하였다.
실시예 9f: N 2 -아세틸-3-[(4-페녹시페닐)술포닐]-N 1 -(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일)알라닌아미드의 제조
실시예 9e의 산(2.1 mmol)을 히드록시벤조트리아졸 (2.7 mmol, 365 mg), O-테트라히드로피란히드록실아민 (3 mmol, 0.35 g), N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 및 N-메틸모르폴린 (13 mmol, 1.43 mL)과 합하였다. EDC (2.7 mmol, 518 mg)을첨가하고 혼합물을 상온에서 밤새(약 18시간) 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(20 mL)로써 희석하고 에틸 아세테이트 (100 mL)로써 추출하였다. 유기상을 염수 (20 mL)로써 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름 중의 6% 메탄올)를 하여, 유리질(glass)로서 표제 화합물 (472 mg, 50%)을 제공하였다. 생성물을 분광학적으로 규명하였다.
실시예 9 g : N 2 -아세틸-N 1 -히드록실-3-[(4-페녹시페닐)술포닐]알라닌아미드의 제조
실시예 9f의 생성물 (1.0 mmol, 450 mg)을 디옥산 (5 mL)에 용해시켰다. 6N HCl (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 농축 및 크로마토그래피에 의해, 유리질로서 표제 화합물 (120 mg, 32%)을 제공하였다.
C17H18N2O6S에 대한 MS MH+계산치: 378, 측정치: 379.
실시예 10a : 3-[(4-페녹시페닐)술포닐]알라닌, 모노히드로클로라이드의 제조
빙초산 (18.5 mL) 중의 실시예 9d의 표제 화합물(3.27 g, 8.66 mmol)의 용액을 모든 고체가 용해될 때까지 가열하고 진한 HCl (18.5 mL)을 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 백색 고체로 농축시켰다. 고체를 톨루엔으로 처리하고, 농축시키고, 디에틸 에테르로써 분쇄하여 백색 고체로서 표제 아미노산 (3.04 g, 98%)을 제공하였다.
C15H16NO5SCl 에 대한 원소 분석 계산치: C, 50.35; H, 4.51; N, 3.91; S, 8.96.
측정치: C, 50.21; H, 4.43; N, 3.92; S, 9.04.
실시예 10b : N-[(1,1-디메틸에틸)카르보닐]-3-[(4-페녹시페닐)]알라닌아미드의 제조
상기의 아미노산 (1.4 mmol, 500 mg)을 물 (2 mL), 트리에틸아민 (5.6 mmol, 0.79 mL), 및 아세톤 (3 mL)의 혼합물에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 피발로일 클로라이드 (1.8 mmol, 0.22 mL)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 상온로 가온하고 밤새(약 18시간) 교반하고, 농축시키고, 아세토니트릴 (10 mL)과 함께 공비시켰다. 크로마토그래피 (20% 메탄올/클로로포름)에 의해 트리에틸아민 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. 트리에틸아민 염을 클로로포름 (150 mL)에 용해시키고 2N HCl (20 mL)로써 세정하였다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 다시 크로마토그래피하여 백색 발포체로서 표제 화합물 (485 mg)을 수득하였다. 생성물을 분광학적으로 규명하였다.
실시예 10c : N 2 -(1,1-디메틸에틸)-3-[(4-페녹시페닐)술포닐]-N 1 -3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일)알라닌아미드의 제조
실시예 10b의 산 (0.89 mmol, 455 mg)을 테트라히드로푸란에 현탁시켰다. EDC (1.00 mmol, 192 mg)를 첨가하였다. 15분 후에, THP-O-히드록실아민을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 20시간 교반하고, 포화 나트륨 비카르보네이트으로써 희석하고, 에틸 아세테이트 (125 mL)로써 추출하였다. 유기층을 염수 (5 mL)로써 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 크로마토그래피 (6% 메탄올/클로로포름)하여 고체로서 표제 화합물 (260 mg, 58%)을 제공하였다. 생성물을 분광학적으로 규명하였다.
C24H31N2O7S(1/4 H2O) 에 대한 원소 분석 계산치: C, 59.10; H, 6.25; N, 5.51
측정치: C, 59.10; H, 6.50; N, 5.31.
실시예 10d : N 2 -[(1,1-디메틸에틸)카르바모일]-N 1 -히드록시-3[(4-페녹시페놀)술포닐]알라닌아미드의 제조
실시예 10c의 생성물 (250 mg)을 메탄올 (10 mL)에 현탁시키고, 톨루엔술폰산 (10 mg)을 첨가하였다. 2시간 후에, 추가로 톨루엔술폰산 (10 mg)을 첨가하고, 추가로 한시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(6% 메탄올/클로로포름)하여 백색 발포체로서 원하는 히드록사메이트 (166 mg) 를 수득하였다. 생성물을 분광학적으로 규명하였다.
C20H24N2O6S 에 대한 원소 분석 계산치: C, 57.13; H, 5.75; N, 6.66
측정치: C, 52.67; H, 5.32; N, 5.91.
실시예 11a : N-아세틸-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]알라닌, 메틸 에스테르의제조
0℃로 냉각시킨, 메탄올 100 mL 중의 메틸 2-아세트아미도아크릴레이트 (10.0 g, 69.9 mmol)의 용액에 4-플루오로티오페놀 (7.44 mL, 69.9 mmol)에 이어 트리에틸아민 (9.74 mL, 69.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 용액을 H2O (250 mL) 및 MeOH (125 mL) 중의 Oxone(86 g, 140 mmol)의 슬러리에 부었다. 18시간 동안 실온에서 교반 후에, 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 H2O 사이에서 분배시키고 포화 NaHCO3(3 X 100 mL) 및 염수 (1 X 100 mL)로써 세정하였다. 진공에서 농축 후에, 디에틸 에테르로써 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물 (16.3 g, 77%)을 제공하였다.
C12H14NO5SF 에 대한 MS MH+계산치: 304, 측정치: 304.
C12H14NO5SF 에 대한 HRMS 계산치: 303.0577, 측정치: 303.0581.
실시예 11b : N-아세틸-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]알라닌의 제조
빙초산 (135 mL) 및 진한 HCl (135 mL) 중의 실시예 11a의 표제 화합물 (17.9 g, 59.0 mmol)의 용액을 2시간 동안 7℃로 가열하였다. 용액을 N2스트림하에 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (17.0 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
C11H12NO5SF 에 대한 MS MH+계산치: 290, 측정치: 290.
C11H13NO5SF 에 대한 HRMS 계산치: 290.0499, 측정치: 290.0520.
실시예 11c: N-아세틸-3-[[4-(페닐티오)페닐]술포닐]알라닌의 제조
DMF (200 mL) 중 실시예 11b의 표제 화합물 (17.0 g, 59.0 mmol) 및 K2CO3(24.4 g, 177 mmol)의 용액에 티오페닐 (7.27 g, 71.0 mmol)을 첨가하였다. 9℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 N2스트림 하에서 농축시켰다. 용액을 1M KHSO4로 pH=1로 산성화시키고, EtOAc (2X)로 추출하고, 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 추가 정제는 하지 않았다.
실시예 11d: 3-[[4-(페닐티오)페닐]술포닐]알라닌, 모노히드로클로리드의 제조
빙초산 (100 mL) 및 진한 HCl (100 mL) 중 실시예 11c의 표제 화합물 (30.0 g)의 용액을 19 시간 동안 11℃로 가열하였다. 용액을 농축시키고 디에틸 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 백색 고체 (17.1 g, 3 단계에 대해 78%)를 수득하였다:
C15H15NO4S2·1.1 HCl·0.25 H2O 에 대한 분석 계산치: C, 47.16; H, 4.38; N, 3.67; Cl, 10.21.
측정치: C, 47.16; H, 4.27; N, 3.91; Cl, 9.95.
실시예 11e: N-(1-옥소펜틸)-3-[[4-(페닐티오)페닐]술포닐]알라닌의 제조
0℃로 냉각시킨 H2O (3 mL) 및 아세톤 (2 mL) 중 실시예 11d의 표제 화합물 (1.0 g, 2.68 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.17 mL, 8.43 mmol)을 첨가하고, 아세톤 (2 mL) 중 발레릴 클로라이드 (0.30 mL, 2.52 mmol)를 적가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 수득한 수용성 잔류물을 1M KHSO4로 산성화시키고, CH2Cl2(3X)로 추출하였다. 합한 유기상을 1M KHSO4(1x25 mL) 및 염수 (1x25 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 무색 오일 (690 mg, 61%)로서 수득하였다:
C20H23NO5S2에 대한 MS M+계산치: 421, 측정치 421.
C20H23NO5S2에 대한 HRMS 계산치: 421.1018, 측정치: 421.1025.
실시예 11f: N-[2-옥소-1-[[[4-(페닐티오)페닐]술포닐]메틸]-2-[[(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]아미노]에틸]펜탄아미드의 제조
0℃로 냉각시킨 무수 THF (40 mL) 중 실시예 11e의 표제 화합물 (690 mg, 1.64 mmol) 및 O-테트라히드로-2H-피란-2-일-히드록실아민 (192 mg, 1.64 mmol)의 용액에 EDC (330 mg, 1.72 mmol) 및 HOBT (264 mg, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 5 시간 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 1M KHSO4(2x50 mL), 포화 NaHCO3(2x50 mL) 및 염수 (1x50 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (500 mg, 59%)로서 수득하였다:
C25H32N2O6S2에 대한 분석 계산치: C, 57.67; H, 6.19; N, 5.38.
측정치: C, 57.48; H, 6.37; N, 5.11.
실시예 11g: N-[1-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[[4-(페닐티오)페닐]술포닐]에틸]펜탄아미드의 제조
메탄올 (20 mL) 중 실시예 11f의 표제 화합물 (500 mg, 0.96 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산, 모노히드레이트 (40 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시켰다. 크로마토그래피 (6:94 MeOH/CHCl3)로 정제하여, 표제 화합물을 연베이지색 고체 (170 mg, 40%)로서 수득하였다:
C20H24N2O5S2·0.5H2O 에 대한 분석 계산치: C, 53.91; H, 5.66; N, 6.29; S, 14.39.
측정치: C, 53.98; H, 5.44; N, 6.20; S, 14.47.
실시예 12a: 하기 화합물의 제조
아세톤 2.4 mL 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (TsCl; 0.779 g, 4.19 mmol)의 용액을, 아세톤 2.4 mL 및 H2O 6.4 mL 중 실시예 12a의 표제 화합물 (1.50 g, 4.19 mmol) 및 트리에틸아민 (2.36 mL, 16.9 mmol)의 0℃ 혼합물에 적가하였다. 실온에서 3 시간 후, 혼합물을 농축시키고, 톨루엔으로 희석시키고 농축시켜, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 물 및 톨루엔으로 세정한 후, 크로마토그래피 (5:95 MeOH/CHCl3)로 정제하여, 도시된 화합물을 백색 고체 (0.75 g, 수득율 38%)로서 수득하였다.1H NMR 스펙트럼은 도시된 화합물과 일치하였다.
실시예 12b: 하기 화합물의 제조
0℃의 건조 THF (22 mL) 중 실시예 12a에 도시된 화합물 (0.75 g, 1.6 mmol), HOBT (0.253 g, 1.7 mmol) 및 O-테트라히드로-2H-피란-2-일-히드록실아민 (0.18 g, 1.6 mmol)의 용액에 EDC (0.316 g, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 밤새 (약 18 시간) 실온에서 교반하였다. 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, H2O 및 염수로 세정하였다. MgSO4상에서 건조한 후, 여과물을 백색 고체로서 농축하였다. 고체를 크로마토그래피 (40:60 아세톤/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.22 g, 수득율 24%)로서 수득하였다. 양성자 NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치하였다.
실시예 12c: 하기 화합물의 제조
MeOH (5 mL) 중 실시예 12b에 도시된 화합물 (0.220 g, 0.383 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (20 mg, 0.105 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, ET2O와 함께 분말화하여, 도시된 화합물을 회백색 고체 (50 mg, 43%)로서 수득하였다:
C22H22N2O7S2에 대한 MS M+계산치 490, 측정치 490.
C22H22N2O7S2에 대한 HRMS 계산치: 490.0868, 측정치:490.0863.
실시예 13a: 3-[(4-페녹시페닐)술포닐]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]알라닌의 제조
표제 화합물을, 34a의 아미노산 (0.892 g, 2.5 mmol)을 사용하고, 피발로일 클로라이드 대신에 카르보벤질옥시 클로라이드 (0.43 mL, 3 mmol)을 사용하여, 실시예 10b의 방법으로 제조하였다. 생성물은 황색 발포체 (689 mg, 66%)이었으며,분광학적으로 규명하였다.
C23H21NO7S 에 대한 MS MH+계산치 456, 측정치 456.
C23H21NO7S 에 대한 원소 분석 계산치: C, 59.47; H, 4.77; N, 3.02.
측정치: C, 59.49; H, 4.35; N, 3.09.
실시예 13b: 페닐메틸 [2-옥소-1-[[(4-페녹시페닐)술포닐]메틸]-2-[[3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]아미노]에틸 카르바메이트의 제조
표제 O-THP 히드록사메이트를 실시예 10c의 방법에 의한 실시예 15a의 산(669 mg, 1.6 mmol)으로부터 제조하여, 크로마토그래피 후, 생성물 208 mg을 황색 발포체로서 수득하였다. 구조를 분광학적으로 확인하였다.
실시예 13c: 페닐메틸[1-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페녹시페닐)술포닐]에틸]카르바메이트의 제조
실시예 13b의 O-THP 히드록사메이트 (203 mg, 0.36 mmol)을 메탄올 (10 mL)로 희석시키고, 톨루엔술폰산 (20 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 크로마토그래피를 수행하여, 표제 히드록사메이트 (74 mg, 20%)를 백색 발포체로서 수득하고, 이를 분광학적으로 규명하였다.
C23H22N2O7S 에 대한 MS MH+계산치 470, 측정치 470.
C23H22N2O7S·(H2O) 에 대한 원소 분석 계산치: C, 56.53, ; H, 4.90; N, 5.65.
측정치: C, 56.55; H, 4.95; N, 5.73.
실시예 14a: N-[(페닐메톡시)카르보닐]-3-[[4-(페닐티오)페닐]술포닐]알라닌의 제조
0℃로 냉각된 H2O (5 mL) 및 아세톤 (3 mL) 중 실시예 11d의 표제 화합물 (1.5 g, 4.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.8 mL, 12.6 mmol)을 첨가하고, 아세톤 (3 mL) 중 벤질 클로로포르메이트 (0.57 mL, 4.0 mmol)을 적가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 생성된 수용성 잔류물을 1M KHSO4로 산성화시키고, CH2Cl2(3X)로 추출하였다. 합한 유기상을 1M KHSO4(1x25 mL) 및 염수 (1x25 mL)로 세정하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일 (1.4 g, 72%)로서 수득하였다.
실시예 14b: 페닐메틸-[2-옥소-1-[[[4-(페닐티오)페닐]술포닐]메틸]-2-[[3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일]옥시]아미노]에틸]카르바메이트의 제조
0℃로 냉각된 무수 DMF (20 mL) 중 실시예 14a의 표제 화합물 (1.35 g, 2.87 mmol) 및 O-테트라히드로-2H-피란-2-일-히드록실아민 (336 mg, 2.87 mmol)의 용액에 EDC (578 mg, 3.01 mmol) 및 HOBT (461 mg, 3.01 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에서 분배하였다. 생성된 유기상을 1M KHSO4(2x50 mL), 포화 NaHCO3(2x50 mL) 및 염수 (1x50 mL)로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (500 mg, 31%)로서 수득하였다:
실시예 14c: 페닐메틸-[2-(히드록시아미노)-2-옥소-1-[[[4-(페닐티오)-페닐]술포닐]메틸]에틸]카르바메이트의 제조
아세토니트릴 (20 mL) 중 실시예 14b의 표제 화합물 (500 mg, 0.96 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산, 모노히드레이트 (40 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시켰다. 디에틸 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 백색 고체 (120 mg, 28%)로서 수득하였다:
C23H22N2O6S2·0.2H2O 에 대한 분석 계산치: C, 56.36; H, 4.61; N, 5.72; S, 13.08.
측정치: C, 56.18; H, 4.21; N, 5.50; S, 13.31.
실시예 15a: 2-(아세틸아미노)-3-[[4-(페닐티오)페닐]술포닐]-N-[(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일]옥시]프로판아미드의 제조
0℃로 냉각된 무수 DMF (40 mL) 중 실시예 11c의 표제 화합물 (930mg, 2.45 mmol) 및 O-테트라히드로-2H-피란-2-일-히드록실아민 (287 mg, 2.45 mmol)의 용액에 EDC (493 mg, 2.57 mmol) 및 HOBT (393 mg, 2.57 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에서 분배하였다. 생성된 유기상을 1M KHSO4(2x50 mL), 포화 NaHCO3(2x50 mL) 및 염수 (1x50 mL)로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (400 mg, 34%)로서 수득하였다.
실시예 15b: 2-(아세틸아미노)-N-히드록시-3-[[4-(페닐티오)페닐]술포닐]프로판아미드의 제조
메탄올 (40 mg) 중 실시예 15a의 표제 화합물 (400 mg, 0.84 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산, 모노히드레이트 (40 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (4:96 MeOH/CHCl3)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (140 mg, 42%)로서 수득하였다:
C17H18N2O5S2·0.8H2O 에 대한 분석 계산치: C, 49.94; H, 4.83; N, 6.85; S, 15.68.
측정치: C, 50.23; H, 4.62; N, 6.80; S, 15.29.
실시예 16a: 3-[[4-(페닐티오)페닐]술포닐]알라닌, 메틸 에스테르의 제조
메탄올 (20 mL) 중 실시예 11d의 표제 화합물 (1.5 g, 4.0 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.44 mL, 6.0 mmol)를 적가하였다. 용액을 환류 하에서 5 시간 동안 가열한 후, 농축시켰다. EtOAc를 첨가한 후, 불용성 물질을 진공 여과로 제거하였다. 여과액을 포화 NaHCO3(2x50 mL) 및 염수 (1x50 mL)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 농축시켜서, 표제 화합물을 황색 오일 (570 mg, 41%)로서 수득하였다.
실시예 16b: N-[2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]아세틸]-3-[[4-(페닐티오)페닐]술포닐]알라닌, 메틸 에스테르의 제조
0℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 실시예 16a의 표제 화합물 (570 mg, 1.6 mmol)의 용액에 카르복시벤질옥시글리신 숙신이미딜 에스테르 (500 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기층을 1M KHSO4(2x50 mL), 포화NaHCO3(2x50 mL) 및 염수 (1x50 mL)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 무색 오일 (800 mg, 93%)으로서 수득하였다.
실시예 16c: 페닐메틸-[2-[[2-(히드록시아미노)-2-옥소-1-[[[4-(페닐티오)페닐]술포닐]메틸]에틸]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트의 제조
테트라히드로푸란 (9 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 실시예 16b의 표제 화합물 (440 mg, 0.81 mmol)의 용액에 NH2OH (50% 수용액, 0.74 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (5:95 MeOH/CHCl3)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (80 mg, 18%)로서 수득하였다:
C25H25N3O7S2·0.25H2O 에 대한 분석 계산치: C, 54.78; H, 4.69; N, 7.67; S, 11.70.
측정치: C, 54.78; H, 4.72; N, 7.46; S, 11.53.
실시예 17a: 하기 화합물의 제조
0℃의 H2O (6 mL) 및 아세톤 (3 mL) 중 실시예 11d의 표제 화합물 (1.6 g, 4.28 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.8 mL, 38.2 mmol)을 첨가하고, 아세톤 (3 mL) 중 토실 클로라이드 (TsCl; 1.24 g, 65.0 mmol)를 적가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 10% KHSO4수용액 및 CH2Cl2로 처리하여 현탁액을 제공하고 이를 여과하여, 목적하는 화합물을 백색 분말 (1.3 g, 61.9%)로서 수득하였다.
C22H21NO6S3에 대한 HRMS 계산치: 492.0609, 측정치: 492.0607
실시예 17b: 하기 화합물의 제조
0℃의 무수 THF (12 mL) 및 무수 DMF (3 mL) 중 실시예 17a에 도시된 화합물 (0.6 g, 1.22 mmol)의 용액에 EDC (0.280 g, 1.46 mmol) 및 HOBT (0.198 g, 1.46 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30 분간 교반한 후, O-테트라히드로-2H-피란-2-일-히드록실아민 (0.172 g, 1.46 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 10% 시트르산 (2x50 mL), 포화 NaHCO3(2x50 mL) 및 염수 (1x50 mL)로 연속적으로 세정하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 크로마토그래피 (1.5/60/40 MeOH/EtOAc/헥산)로 정제하여, 도시된 화합물을 백색 고체 (0.47 g, 65.3%)로서 수득하였다.
실시예 17c: 하기 화합물의 제조
메탄올 (13 mL) 중 실시예 17b에 도시된 화합물 (430 mg, 0.72 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (47 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 나타난 백색 침전물을 여과하여, 백색 고체를 수득하였다. 에테르로 분쇄하여, 도시된 화합물 (280 mg, 75.7%)을 수득하였다:
C22H22N2O6S3에 대한 분석 계산치: C, 51.12; H, 4.58; N, 7.95; S, 18.20.
측정치: C, 51.06; H, 4.59; N, 7.83; S, 18.45.
실시예 18a : 하기 화합물의 제조
MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL) 중 실시예 16a의 표제 화합물 (0.5 g, 1.4 mmol)에 NH2OH 50% 수용액 (1 mL, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2 시간 동안 교반하는 동안, 백색 침전물이 생겼다. 생성된 현탁액을 여과하고, 이로써 수득한 백색 분말을 에테르 (10 mL X 3)로 세정하여, 도시된 화합물을 수득하였다.
C15H16N2O4S2에 대한 분석 계산치: C, 51.12; H, 4.58; N, 7.95; S, 18.20.
측정치: C, 51.06; H, 4.59; N, 7.83; S, 18.45.
실시예 19a: 하기 화합물의 제조
0℃의 DMF 중 Cbz-알라닌 (1.43 g, 6.4 mmol)의 용액에 EDC (1.23 g, 6.4 mmol) 및 HOBT (0.87 g, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30 분 후, 실시예 11d의 표제 화합물 (2 g, 5.36 mmol) 및 이어서 N-메틸모르폴린 (1.82 mL, 16.5 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 (약 18 시간) 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 10% KHSO4수용액에 용해시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 10% KHSO4수용액으로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜, 도시된 화합물을 수득하였다.
실시예 19b: 하기 화합물의 제조
0℃의 건조 DMF (10 mL) 중 실시예 19a에 도시된 화합물 (1.0 g, 1.84 mmol)의 용액에 EDC (0.422 g, 2.2 mmol) 및 HOBT (0.299 g, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30 분간 교반한 후, O-테트라히드로-2H-피란-2-일-히드록실아민 (0.323 g, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 수득한 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 10% 시트르산 (2x50 mL), 포화 NaHCO3(2x50 mL) 및 염수 (1x50 mL)로 세정하고, MgSO4상에서 건조하였다. 증발로 수득한 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (2/50/50/ MeOH/EtOAc/헥산)로 정제하여, 도시된 화합물을 백색 고체 (0.6 g, 50.8%)로서 수득하였다.
C31H35N3O8S2에 대한 분석 계산치: C, 58.02; H, 5.5; N, 6.55; S, 9.99.
측정치: C, 57.69; H, 5.59; N, 6.35; S, 10.33.
실시예 19c : 하기 화합물의 제조
메탄올 (1 mL) 및 아세토니트릴 (4 mL) 중 실시예 19b의 표제 화합물 (170 mg, 0.26 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (25 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 (약 18 시간) 교반한 후, 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (5/100 MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 표제화합물을 백색 고체 (82 mg, 55.5%)로서 수득하였다.
C26H27N3O7S2에 대한 분석 계산치: C, 56.00; H, 4.88; N, 7.54; S, 11.50.
측정치: C, 56.11; H, 5.22; N, 7.28; S, 11.22.
실시예 20a: 하기 화합물의 제조
CH2Cl2중 실시예 16a의 표제 화합물 (0.43 g, 1.2 mmol)을 t-부틸 이소시아네이트 (0.48 mL, 4.2 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 3 일간 교반한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, 10% 시트르산 (2x50 mL), 포화 NaHCO3(2x50 mL) 및 염수 (1x50 mL)로 연속적으로 세정한 후, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서, 표제 화합물을 결정성 백색 고체로서 수득하였다.
C21H26N2O5S2에 대한 분석 계산치: C, 55.98; H, 5.82; N, 6.22; S, 14.25.
측정치: C, 55.78; H, 6.00; N, 6.09; S, 14.25.
실시예 20b: 하기 화합물의 제조
MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL) 중 실시예 20a에 도시된 화합물 (0.47 g, 1.04 mmol)의 용액에 수성 NH2OH (0.9 mL, 15.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 (약 18 시간) 교반한 후, 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (5/100 MeOH//CH2Cl2)로 정제하여, 도시된 화합물을 백색 고체 (287 mg, 61.0%)로서 수득하였다:
C20H25N3O5S2·H2O 에 대한 분석 계산치: C, 51.16; H, 5.80; N, 8.95; S, 13.66.
측정치: C, 51.34; H, 5.60; N, 9.41; S, 13.57.
실시예 화합물 21 - 70 을 상기와 유사하게 제조했다.
실시예 21: 시험관 내 메탈로프로테아제 억제
상기 실시예들에 기재된 방식으로 제조된 화합물의 활성에 대하여 시험관 분석으로 분석하였다. 문헌 [Knight et al. , FEBS Lett.296(3):263 (1992)] 의 방법에 따라 수행하였다. 간략히는, 4-아미노페닐머큐릭 아세테이트 (APMA) 또는 트립신-활성화 MMP 를 다양한 농도의 억제제 화합물과 함께 실온에서 5 분간인큐베이션시켰다.
좀더 구체적으로는, 재조합 인간 MMP-13 및 MMP-1 효소를 통상의 실험실 방법에 따라 양수인의 실험실에서 제조하였다. 완전한 길이의 CDNA 클론 유래의 MMP-13를 문헌 [V.A. Luckow, Insect Cell Expression Technology, P.183-218,Protein Engineering: Principles and Practice, J.L.Cleland et al. eds., Wiley-Liss, Inc., (1996)]에 논의되어 있는 바와 같은 바큘로바이러스를 이용하여 프로효소로 발현시켰다. 바큘로바이러스 발현 시스템의 이용에 대한 좀더 상세한 정보는 하기 문헌을 참조하기 바란다 [Luckow et al., J. Virol., 67:4566-4579 (1993); O'Reilly et al.,Baculovirus Expression Vectors : A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Company, New York, (1992); and King et al.,The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, Chapman & Hall, London (1992)]. 발현된 효소는 처음에 헤파린 아가로오스 컬럼상에서 정제시킨후, 킬레이트성 염화아연 컬럼에서 정제시켰다. 전구효소를 APMA로 활성화시켜 분석에 사용하였다.
트랜스펙션된(transfected) HT-1080 세포에서 발현된 MMP-1 는 와싱톤 대학 (St. Louis, MO) 의 해롤드 웰거스 박사(Dr. Harold Welgus)에 의해 제공되었다. 이 효소 또한 APMA를 이용하여 활성화시킨후 히드록삼산 컬럼상에서 정제시켰다. 이러한 효소의 제조 및 사용의 추가의 특징은 이러한 효소가 기재되어 있는 과학 문헌들에서 찾아볼 수 있다. 예컨대, 참조 :Enzyme Nomenclature, Academic Press, San Diego, Ca (1992) 및 이에 포함된 인용문헌 ,및 Frije et al.,J.Biol. Chem., 26(24): 16766-16773 (1994).
효소 기질은 메톡시쿠마린을 함유한 하기 서열의 폴리펩티드이다: MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2, 여기에서, MCA 는 메톡시쿠마린이고, Dpa 는 3-(2,4-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐 알라닌이다. 이 기질은 Baychem 사에 의해 M-1895 제품으로 시판되고 있다.
분석을 위해 사용된 버퍼는 100mmol Tris-HCl, 100 mmol NaCl, 10 mmol CaCl2및 0.05 % 폴리에틸렌글리콜 (23) 라우릴 에테르를 pH 7.5 로 함유하였다. 분석은 실온에서 수행하였고, 디메틸 술폭시드(DMSO)를 1% 의 최종농도에서 사용하여 억제제 화합물을 용해시켰다.
DMSO/버퍼 용액중 분석된 억제제 화합물을 대조군으로서 억제제를 함유하지 않은 동량의 DMSO/버퍼와 MicrofluorTMWhite Plates (Dynatech)을 이용하여 비교하였다. 억제제 또는 대조군 용액을 플레이트에서 10 분간 유지시키고, 기질을 첨가하여 4 μM 의 최종농도를 수득하였다.
억제제 활성의 부재하, 형광발생소적 펩티드를 gly-leu 펩티드 결합에서 절단하여, 2,4-디니트로페닐 급냉으로부터 고 형광발생소적 펩티드를 분리시켜, 형광강도를 증가시켰다 (328 nm 에서 여기/415 nm에서 방사). 억제율은 Perkin Elmer L55O 플레이트 리더를 이용하여 억제제 농도의 함수로서 형광 강도의 감소로 측정하였다. IC5O값을 상기의 값들로부터 계산하였다. 결과는, 나노몰(nM)양의 IC50으로 나타낸, 하기 억제율 표에 기재하였다.
실시예 22: 종양 괴사 인자 검정
세포 배양
이 검정에 사용된 세포는, 인간 모노사이트 라인 U-937 (ATCC CRL-1593)이다. 세포는 RPMI w/10 % FCS 및 PSG 보조물 (R-10) 중 배양했으며, 과성장하지 않도록 했다. 검정은 하기와 같이 수행된다:
1. 계수 후, 원심분리로 세포를 수합함. 펠렛은 1.540 ×106세포수/mL의 농도의 R-10 보조물 중 재현탁함.
2. 96-웰 평판 조직 배양 플레이트의 적절한 웰에 65 ㎕의 R-10 중의 시험 화합물을 첨가. DMSO 원액으로부터의 초기 희석물(100 mM 화합물)은, 5 회의 연속 3 배 희석으로 400 μM 용액을 제공함. 65 ㎕의 각 희석액(3 중)은 농도100 μM, 33.3 μM, 11.1 μM, 3.7 μM, 1.2 μM 및 0.4 μM 의 최종 화합물을 제공함.
3. 130 ㎕ 중의, 계수, 세정 및 재현탁된 세포(200,000 세포수/웰)를 웰에 첨가함.
4. 1 시간 동안 5% CO2중의 37℃에서, 수증기 포화 용기에서 45 분 동안 배양.
5. 160 ng/mL PMA(Sigma) 를 함유하는 R-10(65 ㎕)를 각각의 웰에 첨가함.
6. 시험 시스템을, 습도 100% 하의 5% CO2중의 37℃에서 밤새(18 - 20 시간) 배양함.
7. ELISA 검정용의 각 웰로부터 상층액 150 ㎕를 조심스럽게 제거함.
8. 독성 시험을 위해, 5 mL R-10 을 함유하는 작용 용액의 50 ㎕ 분취량, 5 mL MTS 용액[CellTiter 96 AQueous One Cell Proliferation Assay Cat. G#358/0,1 (Promega Biotech)] 및 250 ㎕ PMS 용액을, 잔류 상층액 및 세포를 함유하는 각 웰에 첨가하며, 발색될 때까지 세포를 5 % CO2중의 37℃에서 배양한다. 이 시스템은 570 nm에서 여기되며, 630 nm에서 판독한다.
TNFαELISA 검정
4 ℃에서 Saran랩으로 하룻밤 동안(약 18 - 20 시간) 타이트하게 감싸, 0.1 M NaHCO3pH 8.0 완충액 중의 1 ㎍/mL Genzyme mAb 를 0.1 mL/웰로 Immulon2 플레이트에 코팅함.
코팅용 용액을 따라버리고, 4 ℃에서 Saran랩으로 하룻밤동안 타이트하게 감싸, 0.3 mL/웰 블록킹 완충액으로 플레이트를 블록킹함.
세정용 완충액으로 4 회 세정하고, 모든 세정용 완충액을 완전히 제거함. 샘플 또는 rhTNFα표준물을 0.1 mL/웰로 첨가함. 필요하다면 적절한 희석제(예를 들어, 조직 배양 배지) 로 샘플을 희석함. 표준물을 동일한 희석제로 희석함. 표준 및 샘플은 3중이어야 함.
습윤한 용기에서 1 시간 동안 37℃에서 배양함.
상기와 같이 플레이트를 세정. Genzyme 토끼 항-hTNFα의 1:200 희석액을 0.1 mL/웰로 첨가.
세정을 반복함. 1 μg /mL 의 Jackson 염소 항-토끼 IgG(H+L)-퍼옥시다제를 0.1 mL/웰로 첨가함.
30 분 동안 37℃에서 배양함.
세정 반복함. 0.1 mL/웰로 퍼옥시드-ABTS 용액을 첨가함.
실온에서 5-20 분 동안 배양함.
405nm에서 OD 를 판독함.
12 시약은 하기와 같다:
Genzyme 마우스 항-인간 TNF 모노클로날 (상품 번호: 80-3399-01)
Genzyme 토끼 항-인간 TNF 폴리클로날 (상품 번호: IP-300)
Genzyme 재조합 인간 TNF (상품 번호: TNF-H)
Jacson Immunoresearch 퍼옥시드-콘쥬게이트 염소 항-토끼 IgG (H+L) (상품 번호: 111-035-144)
Kirkegaard/Perry 퍼옥시드 ABTS 용액(상품 번호: 50-66-01)
Immulon 2 96-웰 마이크로타이터 플레이트
블록킹 용액은 1X 티메라졸과 PBS 중 1mg/mL 젤라틴이다.
세정용 완충액은 1 리터의 PBS 중의 0.5 mL Tween20이다.
결과:
상기로부터, 본 발명의 신규한 개념의 진의 및 범위를 벗어나지 않는 다수의 변형 및 변화가 달성될 수 있음이 진술될 것이다. 서술된 특정 실시예에 제한하려는 의도가 아님 또는 추측이 되지 않아야 함이 함축된다. 본 개시는, 하기 청구 범위 및 청구 범위 영역 내의 모든 변형에 의해 포함되고자 한다.

Claims (117)

  1. 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 A]
    [식 중,
    R2는 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 히드록시-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시, 할로-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시메틸, 아릴, 아릴 C1-C4히드로카르빌, 아미노메틸, (N-C1-C3히드로카르빌)아미노메틸, (N,N-디-C1-C3히드로카르빌)아미노메틸, (N-모르폴리노)메틸, (N-피롤리디노)메틸 및 (N-티오모르폴리노)메틸기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R1는 연장된 펜틸기보다는 길고, 대략 연장된 에이코실기보다는 짧은 도시된 S02-기에 직접 결합된, 임의치환된 5- 또는 6-원 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 치환체이며(상기에서, R1은, 6원 고리 라디칼의 S02-결합 1-위치 및 4-위치를 통과해 그려지거나 또는 5-원 고리 라디칼의 S02-결합 1-위치 및 3,4-결합의 중심을 통과해 그려지는 축 부근 회전 상의 3차원 부피를 한정하며, 회전축을 가로지르는 방향의 상기 부피의 가장 넓은 차원은 하나의 푸라닐 고리 정도 내지 두 개의 페닐 고리 정도이다);
    R6및 R7는, 히드리도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬, 카르복시알킬, 카르복시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 헤테로시클로카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 퍼플루오로알킬카르보닐, 트리플루오로메틸알킬카르보닐, 알킬티오알킬카르보닐, 아릴티오알킬카르보닐, 아르알킬티오알킬카르보닐, 헤테로아르알킬티오알킬카르보닐, 또는 임의의 상기 티오 치환체의 술폭시드 또는 술폰, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아미노카르보닐알킬 또는 아미노카르보닐알킬카르보닐기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나
    [상기에서, 아미노카르보닐알킬 또는 아미노카르보닐알킬카르보닐 질소는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) 아미노산의 반응된 아민이거나, 또는 (iii) 알킬, 히드록시알킬, 히드록시헤테로아르알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 트리플루오로메틸알킬, 헤테로시클로알킬, 벤조융합 헤테로시클로알킬, 벤조융합 헤테로시클로알킬, 벤조융합 시클로알킬, 및 N,N-디알킬치환 알킬아미노알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환되거나, 또는 (iv) 카르복사미도 질소와 그에 결합된 두 치환체가 함께, 자체로 비치환이거나, 또는 알킬, 알콕시카르보닐,니트로, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 및 아미노기로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 벤조융합 헤테로시클로알킬 고리이다];또는
    R6및 R7는 도시된 질소 원자와 함께, 고리가 5 내지 8 개의 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 시클릭 이미드 치환체를 형성하며;
    R20은, (a) -0-R21[식 중, R21은 히드리도, C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬기 및 약학적으로 허용되는 양이온으로 구성되는 군으로부터 선택된다], (b) -NR13-0-R22[식 중, R22는 선택적으로 제거될 수 있는 보호기이며, R13은 히드리도, C1-C6-알킬 또는 벤질기이다], 또는 (c) -NR13-0-R14(식 중, R14는 히드리도, 약학적으로 허용되는 양이온이다) 또는 C(W)R15기[식 중, W는 O 또는 S이며, R15는 C1-C6-알킬, 아릴, C1-C6-알콕시, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴옥시, 아르-C1-C6-알콕시, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 및 아미노 C1-C6-알킬기(상기에서, 아미노알킬 질소는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 및 C1-C6-알카노일 라디칼로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되거나, 또는 (iii) 아미노 C1-C6-알킬 질소와 그에 결합된 두 개의 치환체가 5- 내지 8-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다)로 구성되는 군으로부터 선택된다]이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 연장된 헥실기보다는 길고, 연장된 스테아릴기보다는 짧은 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R1의 5- 또는 6-원 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 -A-R-E-Y 치환체로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    [식 중, A는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되거나:
    (1) -O-;
    (2) -S-;
    (3) -NRk-;
    (4) -CO-N(Rk) 또는 -N(Rk)-CO-;
    (5) -CO-O- 또는 -O-CO-;
    (6) -O-CO-O-;
    (7) -HC=CH-;
    (8) -NH-CO-NH-;
    (9) -C ≡C-;
    (10) -N=N-;
    (11) -NH-NH-;
    (12) -CS-N(Rk)- 또는 -N(Rk)-CS-;
    (13) -CH2-;
    (14) -O-CH2- 또는 -CH2-O-;
    (15) -S-CH2- 또는 -CH2-S-;
    (16) -SO-; 및
    (17) -SO2-;
    또는 (18) A 는 부재하고, R 이 도시된 SO2-결합 5- 또는 6-원 고리기에 직접 결합되며;
    부분 R 은, 알킬, 알콕시, 할로, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시알킬, 헤테로시클로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시-알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 시클로알킬티오알킬 및 헤테로시클로알킬티오알킬기[상기에서, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환체는(i) 비치환이거나 또는 (ii) 할로, 알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 아미노, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시, C1-C2-알킬렌디옥시, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐알킬아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 알카노일아미노 및 알콕시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된다]로부터 선택되며;
    부분 E는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되거나:
    (1) -CO(Rg)- 또는 -(Rg)CO-;
    (2) -CON(Rk)- 또는 (Rk)NCO-;
    (3) -CO-;
    (4) -SO2-Rg또는 -RgSO2-;
    (5) -SO2-;
    (6) -N(Rk)-SO2- 또는 -SO2-N(Rk)-;
    또는 (7) E 가 부재하고, R 이 Y에 직접 결합되며;
    부분 Y 는 부재하거나, 또는 히드리도, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 니트릴, 니트로, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬, Rc옥시알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐, 및 아미노알킬기[상기에서, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 (i) 비치환되거나, 또는 (ii) 알카노일, 할로, 니트로, 니트릴, 할로알킬, 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시, 및 아미노기(상기에서, 아미노 질소는 (i) 비치환이거나 또는 (ii) 히드리도, 알킬, 및 아르알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 치환된다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된다]로 구성되는 군으로부터 선택된다
    [상기에서, Rc는 히드리도, 알카노일, 아릴알킬, 아로일, 비스알콕시알킬, 알킬, 할로알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 퍼플루오로알콕시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬카르보닐, 아릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴술포닐, 알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬이미노카르보닐, 아릴이미노카르보닐, 헤테로시클로이미노카르보닐, 아릴티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알케닐, 알킬티오알케닐, 헤테로아릴알킬, 할로알카노일, 히드록시알카노일, 티올알카노일, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, RdRe아미노알킬-카르보닐, 히드록시알킬, RdRe아미노알킬, RdRe아미노알킬술포닐, RdRe아미노술포닐[상기에서, 아미노 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) 하나 또는 두 개의 Rd라디칼로 각각 치환되거나, 또는 아미노기 상의 치환체는 아미노 질소와 함께, Rd치환기들로부터 독립적으로 선택되는 하나, 두 개 또는 세 개의 기로 임의치환된 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로기를 형성하거나, 또는 Rf치환체들로부터 독립적으로 선택된 하나, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴기를 형성한다]로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Rd및 Re는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴알킬, 아릴, 알카노일, 아로일, 아릴알킬카르보닐, 알콕시카르보닐 또는 아릴알킬옥시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    Rf는 니트로, 히드록시, 알킬, 할로겐, 아릴, 알콕시, 시아노, 및 RdRe아미노기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Rg는 히드리도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아로일, 알카노일, 헤테로아로일, 할로겐, 시아노, 알데히도, 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, RhRi-아미노, 알콕시알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복시, RhRi-아미노카르보닐옥시, RhRi-아미노카르보닐. RhRi-아미노알카노일, 히드록시아미노카르보닐, RhRi-아미노술포닐, RhRi-아미노카르보닐(Rh)아미노, 트리플루오로메틸술포닐(Rh)아미노, 헤테로아릴술포닐(Rh)아미노, 아릴술포닐(Rh)아미노, 아릴술포닐(Rh)아미노카르보닐, 알킬술포닐(Rh)아미노, 아릴카르보닐(Rh)아미노술포닐, 및 알킬술포닐(Rh)아미노카르보닐 치환체로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    상기에서, Rh는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기(상기에서, 각각의 기는 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알카노일기의 치환체와 같은 Rj치환체로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 임의치환된다)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Ri는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기(상기에서, 각각의 기는 하나 또는 두 개의 Rj치환체로 임의치환된다)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Rj는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기(상기에서, 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알카노일기의 치환체는 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐 및 알킬옥시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택된다)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Rk는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐, RcRd아미노 카르보닐, RcRd아미노술포닐, RcRd아미노알카노일 및 RcRd아미노알킬술포닐로부터 선택된다]].
  4. 제 3 항에 있어서, R1이 상기 -A-R-E-Y 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R2가 히드리도, 히드록시, 히드록시메틸, 메톡시메틸, C1-C4히드로카르빌, 아릴 및 메틸-N-모르폴리닐기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 R1치환체가 PhR4[식 중, R4는 SO2-연결 페닐(Ph) 라디칼의 4-위치에 결합하며, R4는 히드로카르빌 또는 히드로카르빌옥시기, 페닐기, 페녹시기, 티오페녹시기, 아닐리노기, 페닐아조기, 페닐우레이도기, 벤즈아미도기, 니코틴아미도기, 이소니코틴아미도기, 및 피콜린아미도기로 구성되는 군으로부터 선택된다]인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을특징으로 하는 화합물 또는 염.
  10. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  11. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  12. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을특징으로 하는 화합물 또는 염.
  13. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  14. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  15. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을특징으로 하는 화합물 또는 염.
  16. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  17. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  18. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  19. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  20. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  21. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  22. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을특징으로 하는 화합물 또는 염.
  23. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  24. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  25. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  26. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  27. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  28. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  29. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을특징으로 하는 화합물 또는 염.
  30. 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  31. 제 1 항에 있어서, R6가 히드리도이며, R7이 아미노알킬카르보닐 또는 치환 아미노알킬카르보닐기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  32. 제 6 항에 있어서, R7이 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐 및 헤테로아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  33. 화학식 B1에 구조적으로 상응하는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그의염;
    [화학식 B1]
    [식 중:
    R1은, 연장된 펜틸기보다는 길고 대략 연장된 에이코실기보다는 짧은 길이를 가진, 도시된 S02-기에 직접 결합된 임의치환된 5- 또는 6-원 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함하며(상기에서, R1은 6원 고리 라디칼의 S02-결합 1-위치 및 4-위치를 통과해 그려지거나 또는 5-원 고리 라디칼의 S02-결합 1-위치 및 3,4-결합의 중심을 통과해 그려지는 축 부근 회전 상의 3차원 부피를 한정하며, 회전축을 가로지르는 방향의 상기 부피의 가장 넓은 차원은 하나의 푸라닐 고리 정도 내지 두 개의 페닐 고리 정도이다);
    R7A은 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노알킬카르보닐, 아미노아르알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐 및 헤테로아릴옥시카르보닐아미노아르알킬카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R14는 히드리도, 약학적으로 허용되는 양이온 또는 C(W)R15기[식 중, W는 O 또는 S이며, R15는 C1-C6-알킬, 아릴, C1-C6-알콕시, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴옥시, 아르-C1-C6-알콕시, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴 및 아미노 C1-C6-알킬기(여기서, 아미노알킬 질소는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 및 C1-C6-알카노일 라디칼로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되거나, 또는 (iii) 아미노 C1-C6-알킬 질소와 그곳에 결합된 두 개의 치환체가 5- 내지 8-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다)로 구성되는 군으로부터 선택된다].
  34. 제 33 항에 있어서, R1이 연장된 헥실기보다는 길고, 연장된 스테아릴기보다는 짧은 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  35. 제 33 항에 있어서, R1의 5- 또는 6-원 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 -A-R-E-Y 치환체로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    [식 중, A는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되거나:
    (1) -O-;
    (2) -S-;
    (3) -NRk-;
    (4) -CO-N(Rk) 또는 -N(Rk)-CO-;
    (5) -CO-O- 또는 -O-CO-;
    (6) -O-CO-O-;
    (7) -HC=CH-;
    (8) -NH-CO-NH-;
    (9) -C ≡C-;
    (10) -N=N-;
    (11) -NH-NH-;
    (12) -CS-N(Rk)- 또는 -N(Rk)-CS-;
    (13) -CH2-;
    (14) -O-CH2- 또는 -CH2-O-;
    (15) -S-CH2- 또는 -CH2-S-;
    (16) -SO-; 및
    (17) -SO2-;
    또는 (18) A 는 부재하고, R 이 도시된 SO2-결합 5- 또는 6-원 고리기에 직접 결합되며;
    부분 R 은 부재하거나, 또는 알킬, 알콕시, 할로, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시알킬, 헤테로시클로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시-알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 시클로알킬티오알킬 및 헤테로시클로알킬티오알킬기[상기에서, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환체는 (i) 비치환이거나 또는 (ii) 할로, 알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 아미노, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시, C1-C2-알킬렌디옥시, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐알킬아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 알카노일아미노 및 알콕시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된다]로부터 선택되며;
    부분 E는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되거나:
    (1) -CO(Rg)- 또는 -(Rg)CO-;
    (2) -CON(Rk)- 또는 (Rk)NCO-;
    (3) -CO-;
    (4) -SO2-Rg또는 -RgSO2-;
    (5) -SO2-;
    (6) -N(Rk)-SO2- 또는 -SO2-N (Rk)-;
    또는 (7) E 가 부재하고, R 이 Y에 직접 결합되며;
    부분 Y 는 부재하거나, 또는 히드리도, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 니트릴, 니트로, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬, Rc옥시알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐, 및 아미노알킬기[상기에서, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) 알카노일, 할로, 니트로, 니트릴, 할로알킬, 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시, 및 아미노기(상기에서, 아미노 질소는 (i) 비치환이거나 또는 (ii) 히드리도, 알킬, 및 아르알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 치환된다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된다]로 구성되는 군으로부터 선택된다[상기에서,
    Rc는 히드리도, 알카노일, 아릴알킬, 아로일, 비스알콕시알킬, 알킬, 할로알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 퍼플루오로알콕시알킬, 알콕시알킬,시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬카르보닐, 아릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴술포닐, 알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬이미노카르보닐, 아릴이미노카르보닐, 헤테로시클로이미노카르보닐, 아릴티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알케닐, 알킬티오알케닐, 헤테로아릴알킬, 할로알카노일, 히드록시알카노일, 티올알카노일, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, RdRe아미노알킬-카르보닐, 히드록시알킬, RdRe아미노알킬, RdRe아미노알킬술포닐, RdRe아미노술포닐[상기에서, 아미노 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) 하나 또는 두 개의 Rd라디칼로 각각 치환되거나, 또는 아미노기 상의 치환체는 아미노 질소와 함께, Rd치환기들로부터 독립적으로 선택되는 하나, 두 개 또는 세 개의 기로 임의치환된 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로기를 형성하거나, 또는 Rf치환체들로부터 독립적으로 선택된 하나, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴기를 형성한다]로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Rd및 Re는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴알킬, 아릴, 알카노일, 아로일, 아릴알킬카르보닐, 알콕시카르보닐 또는 아릴알킬옥시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    Rf는 니트로, 히드록시, 알킬, 할로겐, 아릴, 알콕시, 시아노, 및 RdRe아미노기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Rg는 히드리도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아로일, 알카노일, 헤테로아로일, 할로겐, 시아노, 알데히도, 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, RhRi-아미노, 알콕시알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복시, RhRi-아미노카르보닐옥시, RhRi-아미노카르보닐. RhRi-아미노알카노일, 히드록시아미노카르보닐, RhRi-아미노술포닐, RhRi-아미노카르보닐(Rh)아미노, 트리플루오로메틸술포닐(Rh)아미노, 헤테로아릴술포닐(Rh)아미노, 아릴술포닐(Rh)아미노, 아릴술포닐(Rh)아미노카르보닐, 알킬술포닐(Rh)아미노, 아릴카르보닐(Rh)아미노술포닐, 및 알킬술포닐(Rh)아미노카르보닐 치환체로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    상기에서, Rh는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기(상기에서, 각각의 기는 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알카노일기의 치환체와 같은 Rj치환체로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 임의치환된다)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Ri는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기(상기에서, 각각의 기는 하나 또는 두 개의 Rj치환체로 임의치환된다)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Rj는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기(상기에서, 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알카노일기의 치환체는 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐 및 알킬옥시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택된다)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Rk는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐, RcRd아미노 카르보닐, RcRd아미노술포닐, RcRd아미노알카노일 및 RcRd아미노알킬술포닐로부터 선택된다]].
  36. 제 35 항에 있어서, R1은 상기 -A-R-E-Y 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기 G 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  37. 제 33 항에 있어서, 상기 R1치환체가 4-(페닐)페닐, 4-(4'-메톡시페닐)-페닐, 4-(페녹시)페닐, 4-(티오페닐)페닐, 4-(페닐아조)페닐, 4-(페닐유레이도)페닐, 4-(아닐리노)페닐, 4-(니코틴아미도)페닐, 4-(이소니코틴아미도)페닐, 4-(피콜린아미도)페닐 및 4-(벤즈아미도)페닐기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.
  38. 제 33 항에 있어서, 상기 R1치환체가 PhR4[식 중, R4는 S02-연결 페닐(Ph) 라디칼의 4-위치에 결합하며, R4는 탄소수 3 내지 약 14의 사슬 길이를 가진 단일 고리 시클로히드로카르빌, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴기, 또는 또다른 치환기이다]인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 R4치환체가 히드로카르빌 또는 히드로카르빌옥시기, 페닐기, 페녹시기, 티오페녹시기, 아닐리노기, 페닐아조기, 페닐우레이도기, 벤즈아미도기, 니코틴아미도기, 이소니코틴아미도기, 및 피콜린아미도기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 R4치환체가 자체로 수소를 제외한 원자수 10 이하의 사슬을 포함하는 치환체 또는 단일 원자를 갖는 6-원 고리의 메타- 또는 파라-위치 또는 두 위치 모두에서, 하나 이상의 치환체 라디칼로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 R4치환체가 할로, 히드로카르빌, 히드로카르빌옥시, 니트로, 시아노, 퍼플루오로히드로카르빌, 트리플루오로메틸-히드로카르빌, 히드록시, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 아릴히드로카르빌, 아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로아르히드로카르빌, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌, 헤테로시클로옥시, 히드록시카르보닐-히드로카르빌, 헤테로시클로티오, 헤테로시클로아미노, 시클로히드로카르빌옥시, 시클로히드로카르빌티오, 시클로히드로카르빌아미노, 헤테로아릴히드로카르빌옥시, 헤테로아릴히드로카르빌티오, 헤테로아릴히드로카르빌아미노, 아릴히드로카르빌옥시, 아릴히드로카르빌티오, 아릴히드로카르빌아미노, 헤테로시클릭,헤테로아릴, 히드록시카르보닐히드로카르빌옥시, 알콕시카르보닐알콕시, 히드로카르빌오일, 아릴카르보닐, 아릴히드로카르빌오일, 히드로카르보일옥시, 아릴히드로카르보일옥시, 히드록시히드로카르빌, 히드록시히드로카르빌옥시, 히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시카르보닐, 히드록시카르보닐히드로카르빌옥시, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌, 히드로카르빌히드록시카르보닐히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌옥시, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌티오, 아미노, 히드로카르빌카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 시클로히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌카르보닐아미노, 아릴히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌옥시, 히드로카르빌술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴히드로카르빌술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로아릴히드로카르빌술포닐아미노, 시클로히드로카르빌술포닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌술포닐아미노 및 N-일치환 또는 N,N-이치환 아미노히드로카르빌기[상기에서, 질소 상의 치환체(들)은 히드로카르빌, 아릴, 아릴히드로카르빌, 시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌옥시카르보닐, 히드로카르빌옥시카르보닐, 및 히드로카르보일로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소와 그곳에 결합된 두 개의 치환체가 5- 내지 8-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴고리기를 형성한다]로부터 선택되는 라디칼로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  42. 제 38 항에 있어서, 상기 R4치환체가 헤테로시클로, 헤테로시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌, 아릴헤테로시클로히드로카르빌, 헤테로아릴히드로카르빌, 헤테로아릴헤테로시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌옥시히드로카르빌, 아릴옥시히드로카르빌, 히드로카르보일히드로카르빌, 아릴히드로카르보일히드로카르빌, 아릴카르보닐히드로카르빌, 아릴아조아릴, 아릴히드라지노아릴, 히드로카르빌티오히드로카르빌, 히드로카르빌티오아릴, 아릴티오히드로카르빌, 헤테로아릴티오히드로카르빌, 히드로카르빌티오아릴히드로카르빌, 아릴히드로카르빌티오히드로카르빌, 아릴히드로카르빌티오아릴, 아릴히드로카르빌아미노, 헤테로아릴히드로카르빌아미노, 및 헤테로아릴티오기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 42 항에 있어서, 상기 R4치환체가 자체로 수소를 제외한 원자수 10 이하의 사슬을 포함하는 치환체 또는 단일 원자를 갖는 6-원 고리의 메타- 또는 파라-위치 또는 두 위치 모두에서, 하나 이상의 치환체 라디칼로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 R4치환체가 할로, 히드로카르빌, 히드로카르빌옥시, 니트로, 시아노, 퍼플루오로히드로카르빌, 트리플루오로메틸히드로카르빌, 히드록시, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 아릴히드로카르빌, 아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로아르히드로카르빌, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌, 헤테로시클로옥시, 히드록시카르보닐히드로카르빌, 헤테로시클로티오, 헤테로시클로아미노, 시클로히드로카르빌옥시, 시클로히드로카르빌티오, 시클로히드로카르빌아미노, 헤테로아릴히드로카르빌옥시, 헤테로아릴히드로카르빌티오, 헤테로아릴히드로카르빌아미노, 아릴히드로카르빌옥시, 아릴히드로카르빌티오, 아릴히드로카르빌아미노, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 히드록시카르보닐히드로카르빌옥시, 알콕시카르보닐알콕시, 히드로카르빌오일, 아릴카르보닐, 아릴히드로카르빌오일, 히드로카르보일옥시, 아릴히드로카르보일옥시, 히드록시히드로카르빌, 히드록시히드로카르빌옥시, 히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시카르보닐, 히드록시카르보닐히드로카르빌옥시, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌, 히드로카르빌히드록시카르보닐히드로카르빌티오, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌옥시, 히드로카르빌옥시카르보닐히드로카르빌티오, 아미노, 히드로카르빌카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 시클로히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌카르보닐아미노, 아릴히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴히드로카르빌카르보닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌옥시, 히드로카르빌술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴히드로카르빌술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로아릴히드로카르빌술포닐아미노, 시클로히드로카르빌술포닐아미노, 헤테로시클로히드로카르빌술포닐아미노 및 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노히드로카르빌기[상기에서, 질소 상의 치환체(들)은 히드로카르빌, 아릴, 아릴히드로카르빌, 시클로히드로카르빌, 아릴히드로카르빌옥시카르보닐, 히드로카르빌옥시카르보닐 및 히드로카르보일로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소와 그곳에 결합된 두 치환체가 5- 내지 8-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴고리기를 형성한다)로 구성되는 군으로부터 선택된 라디칼로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  45. 제 37 항에 있어서, 상기 R1치환체가 페녹시 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 45 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
  47. 제 45 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
  48. 제 45 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
  49. 제 45 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
  50. 제 45 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
  51. 제 45 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
  52. 제 45 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
  53. 제 45 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
  54. 제 45 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을특징으로 하는 화합물:
  55. 제 45 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
  56. 제 45 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
  57. 제 45 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을특징으로 하는 화합물:
  58. 제 45 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
  59. 제 37 항에 있어서, 상기 R1치환체가 4-(티오페닐)페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  60. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  61. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  62. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  63. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  64. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을특징으로 하는 화합물 또는 염.
  65. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  66. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  67. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을특징으로 하는 화합물 또는 염.
  68. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  69. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  70. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을특징으로 하는 화합물 또는 염.
  71. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  72. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  73. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을특징으로 하는 화합물 또는 염.
  74. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  75. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  76. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을특징으로 하는 화합물 또는 염.
  77. 제 37 항에 있어서, 상기 R1치환체가 4-(벤즈아미도)페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  78. 제 77 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  79. 제 77 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  80. 제 35 항에 있어서, 상기 R1치환체가, -A-R-E-Y 치환체[식 중, A, E 및 Y가 부재함]로 치환된 아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  81. 제 80 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  82. 제 80 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  83. 제 80 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  84. 제 80 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  85. 제 80 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  86. 제 80 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  87. 제 80 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을특징으로 하는 화합물 또는 염.
  88. 제 80 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  89. 제 80 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  90. 제 80 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  91. 제 80 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  92. 제 80 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  93. 제 80 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  94. 하나 이상의 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 를 선택적으로 억제하며, 적어도 MMP-1에 대해서는 더 낮은 활성을 나타내는 화학식 B의 화합물 또는 그 화합물의 염을 하기 상태의 포유류 수용자에게 MMP 효소 억제-유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 활성과 관련된 상태의 수용자 포유류의 치료 방법:
    [화학식 B]
    [식 중, R2은 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 히드록시-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시, 할로-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시메틸, 아릴, 아릴 C1-C4히드로카르빌, 아미노메틸, (N-C1-C3히드로카르빌)아미노메틸, (N,N-디-C1-C3히드로카르빌)아미노메틸, (N-모르폴리노)메틸, (N-피롤리디노)메틸, 및 (N-티오모르폴리노)메틸기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R1은, 임의치환된 연장된 펜틸기보다는 길고, 대략 연장된 에이코실기보다는 짧은 도시된 S02-기에 직접 결합된 5- 또는 6-원 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 함유하는 치환체이며(여기에서, R1은, 6원 고리 라디칼의 S02-결합 1-위치 및 4-위치를 통과해 그려지거나 또는 5-원 고리 라디칼의S02-결합 1-위치 및 3,4-결합의 중심을 통과해 그려지는 축 부근 회전 상의 3차원 부피를 한정하며, 회전축을 가로지르는 방향의 상기 부피의 가장 넓은 차원은 하나의 푸라닐 고리 정도 내지 두 개의 페닐 고리 정도이다);
    R6및 R7는 히드리도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬, 카르복시알킬, 카르복시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 헤테로시클로카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르복실, 퍼플루오로알킬카르보닐, 트리플루오로메틸알킬카르보닐, 알킬티오알킬카르보닐, 아릴티오알킬카르보닐, 아르알킬티오알킬카르보닐, 헤테로아르알킬티오알킬카르보닐, 또는 상기 티오 치환체의 임의의 것의 술폭시드 또는 술폰, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 및 아미노카르보닐알킬 또는 아미노카르보닐알킬카르보닐기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나
    [상기에서, 아미노카르보닐알킬 또는 아미노카르보닐알킬카르보닐 질소는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) 아미노산의 반응된 아민이거나, 또는 (iii) 알킬, 히드록시알킬, 히드록시헤테로아르알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 트리플루오로메틸알킬, 헤테로시클로알킬, 벤조융합 헤테로시클로알킬, 벤조융합 헤테로시클로알킬, 벤조융합 시클로알킬, 및 N,N-디알킬치환-알킬아미노알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환되거나, 또는 (iv) 카르복사미도 질소와 그곳에 결합된 두 개의 치환체가 함께, 자체로 비치환이거나, 또는 알킬, 알콕시카르보닐, 니트로, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 및 아미노기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된, 5- 내지 8-원의 헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 벤조융합 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다], 또는
    R6및 R7이 상기 질소 원자와 함께, 고리가 5 내지 8 개의 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 시클릭 이미드 치환체를 형성하며;
    R13은 히드리도, C1-C6-알킬 또는 벤질기이며;
    R14는 히드리도, 약학적으로 허용되는 양이온 또는 C(W)R15기[식 중, W 는 O 또는 S이며, R15는 C1-C6-알킬, 아릴, C1-C6-알콕시, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴옥시, 아르-C1-C6-알콕시, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴 및 아미노 C1-C6-알킬기(상기에서, 아미노알킬 질소는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 및 C1-C6-알카노일 라디칼로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되거나, 또는 (iii) 아미노 C1-C6-알킬 질소와 그곳에 결합된 두 개의 치환체가 5- 내지 8-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다)로 구성되는 군으로부터 선택된다].
  95. 제 84 항에 있어서, R2, R6, 및 R13가 히드리도인 것을 특징으로 하는 방법.
  96. 제 84 항에 있어서, R7이 R7A이며, R7A가 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노알킬카르보닐, 아미노아르알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐 및 헤테로아릴옥시카르보닐아미노아르알킬카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  97. 제 84 항에 있어서, R1의 5- 또는 6-원 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 -A-R-E-Y 치환체로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법:
    [식 중, A는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되거나:
    (1) -O-;
    (2) -S-;
    (3) -NRk-;
    (4) -CO-N(Rk) 또는 -N(Rk)-CO-;
    (5) -CO-O- 또는 -O-CO-;
    (6) -O-CO-O-;
    (7) -HC=CH-;
    (8) -NH-CO-NH-;
    (9) -C ≡C-;
    (10) -N=N-;
    (11) -NH-NH-;
    (12) -CS-N(Rk)- 또는 -N(Rk)-CS-;
    (13) -CH2-;
    (14) -O-CH2- 또는 -CH2-O-;
    (15) -S-CH2- 또는 -CH2-S-;
    (16) -SO-; 및
    (17) -SO2-;
    또는 (18) A 는 부재하고, R 이 도시된 SO2-결합 5- 또는 6-원 고리기에 직접 결합되며;
    부분 R 은, 알킬, 알콕시, 할로, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시알킬, 헤테로시클로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 시클로알킬티오알킬 및 헤테로시클로알킬티오알킬기[상기에서, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환체는 (i) 비치환이거나 또는 (ii) 할로, 알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 아미노, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시, C1-C2-알킬렌디옥시, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐알킬아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 알카노일아미노 및 알콕시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환됨]로부터 선택되며;
    부분 E는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되며:
    (1) -CO(Rg)- 또는 -(Rg)CO-;
    (2) -CON (Rk)- 또는 (Rk) NCO-;
    (3) -CO-;
    (4) -SO2-Rg또는 -RgSO2-;
    (5) -SO2-;
    (6) -N(Rk)-SO2- 또는 -SO2-N (Rk)-;
    또는 (7) E 는 부재하고, R 이 Y에 직접 결합되거나;
    부분 Y 는 부재하거나, 또는 히드리도, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 니트릴, 니트로, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬, Rc옥시알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐, 및 아미노알킬기[상기에서, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) 알카노일, 할로, 니트로, 니트릴, 할로알킬, 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시, 및 아미노기(상기에서, 아미노 질소는 (i) 비치환이거나 또는 (ii) 히드리도, 알킬, 및 아르알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 치환된다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된다]로 구성되는 군으로부터 선택된다;
    상기에서, Rc는 히드리도, 알카노일, 아릴알킬, 아로일, 비스알콕시알킬, 알킬, 할로알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 퍼플루오로알콕시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬카르보닐, 아릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴술포닐, 알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬이미노카르보닐, 아릴이미노카르보닐, 헤테로시클로이미노카르보닐, 아릴티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알케닐, 알킬티오알케닐, 헤테로아릴알킬, 할로알카노일, 히드록시알카노일, 티올알카노일, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, RdRe아미노알킬카르보닐, 히드록시알킬, RdRe아미노알킬, RdRe아미노알킬술포닐, RdRe아미노술포닐[상기에서, 아미노 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) 하나 또는 두 개의 Rd라디칼로 각각 치환되거나, 또는 아미노기 상의 치환체가 아미노 질소와 함께, Rd치환기들로부터 독립적으로 선택되는 하나, 두 개 또는 세 개의 기로 임의치환된 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로기를 형성하거나, 또는 Rf치환체들로부터 독립적으로 선택된 하나, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴기를 형성한다]로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Rd및 Re는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴알킬, 아릴, 알카노일, 아로일, 아릴알킬카르보닐, 알콕시카르보닐 또는 아릴알킬옥시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    Rf는 니트로, 히드록시, 알킬, 할로겐, 아릴, 알콕시, 시아노, 및 RdRe아미노기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Rg는 히드리도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아로일, 알카노일, 헤테로아로일, 할로겐, 시아노, 알데히도, 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, RhRi-아미노, 알콕시알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복시, RhRi-아미노카르보닐옥시, RhRi-아미노카르보닐. RhRi-아미노알카노일, 히드록시아미노카르보닐, RhRi-아미노술포닐, RhRi-아미노카르보닐(Rh)아미노, 트리플루오로메틸술포닐(Rh)아미노, 헤테로아릴술포닐(Rh)아미노, 아릴술포닐(Rh)아미노, 아릴술포닐(Rh)아미노카르보닐, 알킬술포닐(Rh)아미노, 아릴카르보닐(Rh)아미노술포닐, 및 알킬술포닐(Rh)아미노카르보닐 치환체로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    상기에서, Rh는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬(상기에서, 각각의 기는 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알카노일기의 치환체와 같은 Rj치환체로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 임의치환된다)기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Ri는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기(상기에서, 각각의 기는 하나 또는 두 개의 Rj치환체로 임의치환된다)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Rj는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기(상기에서, 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알카노일기의 치환체는 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐 및 알킬옥시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택된다)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Rk는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐, RcRd아미노 카르보닐, RcRd아미노술포닐, RcRd아미노알카노일 및 RcRd아미노알킬술포닐로부터 선택된다]].
  98. 제 84 항에 있어서, R1은 연장된 헥실기보다 길고, 연장된 스테아릴기보다는 짧은 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  99. 제 84 항에 있어서, 상기 화합물 또는 염이 TNF의 생성을 실질적으로 억제하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  100. 화학식 C의 구조에 상응하는 화합물:
    [화학식 C]
    [식 중,
    D 는 친핵적으로 치환가능한 이탈기이며;
    R2은 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 히드록시-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시, 할로-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시메틸, 아릴, 아릴 C1-C4히드로카르빌, 아미노메틸, (N-C1-C3히드로카르빌)아미노메틸, (N,N-디-C1-C3히드로카르빌)아미노메틸, (N-모르폴리노)메틸, (N-피롤리디노)메틸, 및 (N-티오모르폴리노)메틸기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R6및 R7는 히드리도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬, 카르복시알킬, 카르복시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 헤테로시클로카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 퍼플루오로알킬카르보닐, 트리플루오로메틸알킬카르보닐, 알킬티오알킬카르보닐, 아릴티오알킬카르보닐, 아르알킬티오알킬카르보닐, 헤테로아르알킬티오알킬카르보닐, 또는 임의의 상기 티오 치환체의 술폭시드 또는 술폰, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아미노카르보닐알킬 또는 아미노카르보닐알킬카르보닐기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나
    [상기에서, 아미노카르보닐알킬 또는 아미노카르보닐알킬카르보닐 질소는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) 아미노산의 반응된 아민이거나, 또는 (iii) 알킬, 히드록시알킬, 히드록시헤테로아르알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 트리플루오로메틸알킬, 헤테로시클로알킬, 벤조융합 헤테로시클로알킬, 벤조융합 헤테로시클로알킬, 벤조융합 시클로알킬, 및 N,N-디알킬치환된-알킬아미노알킬기로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환되거나, 또는 (iv) 카르복사미도 질소와 그곳에 결합된 두 개의 치환체가 함께, 자체로 비치환이거나 또는 알킬, 알콕시카르보닐, 니트로, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 및 아미노 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환된, 5- 내지 8-원 헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 벤조융합 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다], 또는
    R6및 R7는 함께 상기 질소 원자와, 고리가 5 내지 8 개의 원자를 함유하는포화 또는 불포화 시클로 이미드 치환체를 형성하며;
    R20는 (a) -0-R21[식 중, R21는 히드리도, C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬기 및 약학적으로 허용되는 양이온으로부터 선택되며], (b) -NR13-0-R22[식 중, R22는 선택적으로 제거될 수 있는 보호기이며, R13는 히드리도, C1-C6-알킬 또는 벤질기이다], 또는 (c) -NR13-0-R14[식 중, R14는 히드리도, 약학적으로 허용되는 양이온 또는 C(W)R15기[식 중, W 는 O 또는 S 이며, R15는 C1-C6-알킬, 아릴, C1-C6-알콕시, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴옥시, 아르-C1-C6-알콕시, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴 및 아미노 C1-C6-알킬기(상기에서, 아미노알킬 질소는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 및 C1-C6,­알카노일라디칼로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되거나, 또는 (iii) 아미노 C1-C6-알킬 질소와 그곳에 결합된 두 치환체가 5- 내지 8-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다)로 구성되는 군으로부터 선택된다]이다].
  101. 제 91 항에 있어서, D 가 -F 또는 -NO2- 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  102. 제 91 항에 있어서, R22가 2-테트라히드로피라닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  103. 제 91 항에 있어서, R2, R6및 R13가 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  104. 제 94 항에 있어서, R7은 R7A이며, R7A이 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노알킬카르보닐, 아미노아르알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐 및 헤테로아릴옥시카르보닐아미노아르알킬카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  105. 하기 화학식 D의 구조에 상응하는 화합물:
    [화학식 D]
    [식 중,
    R1는 연장된 펜틸기보다는 길고, 대략 연장된 에이코실기보다는 짧은 도시된 S02-기에 직접 결합된, 임의 치환된 5- 또는 6-원 카르보시클로, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 치환체이며(상기에서, R1은, 6원 고리 라디칼의 S02-결합 1-위치 및 4-위치를 통과해 그려지거나 또는 5-원 고리 라디칼의 S02-결합 1-위치 및 3,4-결합의 중심을 통과해 그려지는 축 부근 회전 상의 3차원 부피를 한정하며, 회전축을 가로지르는 방향의 상기 부피의 가장 넓은 차원은 하나의 푸라닐 고리 정도 내지 두 개의 페닐 고리 정도이다);
    R2은 히드리도, C1-C4히드로카르빌, 히드록시-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시, 할로-C1-C4히드로카르빌, C1-C4히드로카르빌옥시메틸, 아릴, 아릴 C1-C4히드로카르빌, 아미노메틸, (N-C1-C3히드로카르빌)아미노메틸, (N,N-디-C1-C3히드로카르빌)아미노메틸, (N-모르폴리노)메틸, (N-피롤리디노)메틸, 및 (N-티오모르폴리노)메틸기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R6및 R7은 히드리도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬, 카르복시알킬, 카르복시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 헤테로시클로카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 퍼플루오로알킬카르보닐, 트리플루오로메틸알킬카르보닐, 알킬티오알킬카르보닐, 아릴티오알킬카르보닐, 아르알킬티오알킬카르보닐, 헤테로아르알킬티오알킬카르보닐, 또는 임의의 상기 티오 치환기의 술폭시드 또는 술폰, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아미노카르보닐알킬 또는 아미노카르보닐알킬카르보닐기로부터 독립적으로 선택되거나
    [상기에서, 아미노카르보닐알킬 또는 아미노카르보닐알킬카르보닐 질소는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) 아미노산의 반응된 아민이거나, 또는 (iii) 알킬, 히드록시알킬, 히드록시헤테로아르알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 트리플루오로메틸알킬, 헤테로시클로알킬, 벤조융합 헤테로시클로알킬, 벤조융합 헤테로시클로알킬, 벤조융합 시클로알킬, 및 N,N-디알킬치환-알킬아미노알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 라디칼로 치환되거나, 또는 (iv) 상기 카르복사미도 질소와 그곳에 결합된 두 치환체가 함께, 자체로 비치환이거나 또는 알킬, 알콕시카르보닐, 니트로, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 및 아미노기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2 개의 라디칼로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 벤조융합 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다], 또는
    R6및 R7가 도시된 질소 원자와 함께, 고리가 5 내지 8 개의 원자를 가진 치환 또는 비치환 시클로이민 치환체를 형성하며;
    R20는 (a) -0-R21[식 중, R21은 히드리도, C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬기 및 약학적으로 허용되는 양이온으로 구성되는 군으로부터 선택된다], (b) -NR13-0-R22[식 중, R22는 선택적으로 제거될 수 있는 보호기이며 R13는 히드리도, C1-C6-알킬 또는 벤질기이다], 또는 (c) -NR13-0-R14[식 중, R14는 히드리도, 약학적으로 허용되는 양이온이다], 또는 C(W)R15기[식 중, W 는 O 또는 S 이며, R15는 C1-C6-알킬, 아릴, C1-C6-알콕시, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴옥시, 아르-C1-C6-알콕시, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴 및 아미노 C1-C6-알킬기(상기에서, 아미노알킬 질소는 (i) 비치환이거나, 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 및 C1-C6-알카노일 라디칼로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 치환되거나, 또는 (iii) 아미노 C1-C6-알킬 질소와 그곳에 결합된 두 치환체가 5- 내지 8-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다)로부터 선택된다]이다].
  106. 제 96 항에 있어서, R2, R6, 및 R13이 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  107. 제 97 항에 있어서, R7은 R7A이며, R7A은 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노알킬카르보닐, 아미노아르알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 알콕시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐아미노알킬카르보닐, 시클로알콕시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐아미노아르알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐아미노알킬카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐아미노알킬카르보닐 및 헤테로아릴옥시카르보닐아미노아르알킬카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  108. 제 98 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을특징으로 하는 화합물:
  109. 제 98 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
  110. 제 98 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
  111. 제 98 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을특징으로 하는 화합물:
  112. 제 98 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
  113. 제 98 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
  114. 제 98 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을특징으로 하는 화합물:
  115. 제 98 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
  116. 제 98 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
  117. 제 98 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식에 구조적으로 상응하는 것을특징으로 하는 화합물:
KR1020017014829A 1999-05-20 2000-05-17 α-아미노-β-술포닐 히드록삼산 화합물 Withdrawn KR20020003881A (ko)

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