KR20130143634A - 고정확도 분석물 측정을 위한 시스템 및 방법 - Google Patents

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Abstract

샘플 내의 분석물의 농도를 결정하기 위한 방법, 및 이와 관련하여 사용되는 장치 및 시스템이 본 명세서에 제공된다. 샘플 내의 분석물의 농도를 결정하기 위한 방법의 하나의 예시적인 실시 형태에서, 분석물을 포함하는 샘플이 작동 전극 및 상대 전극을 갖는 샘플 분석 장치 내에 제공된다. 전극들 사이에 전위가 인가되고, 제1 분석물 농도가 결정된다. 제2 분석물 농도값이 제1 분석물 농도값으로부터 계산되고, 온도 효과, 충전 시간 및 커패시턴스에 대해 교정되어 최종 분석물 농도값을 제공한다.

Description

고정확도 분석물 측정을 위한 시스템 및 방법{SYSTEMS AND METHODS FOR HIGH ACCURACY ANALYTE MEASUREMENT}
본 명세서에 제공된 시스템 및 방법은 의료 시험의 분야, 특히 샘플(예를 들어, 혈액을 비롯한 생리학적 유체) 내의 분석물(들)의 존재 및/또는 농도의 검출에 관한 것이다.
생리학적 유체(예를 들어, 혈액, 또는 혈장과 같은 혈액 유래 생성물) 내의 분석물 농도 결정은 오늘날의 사회에서 그 중요성이 끊임없이 커지고 있다. 그러한 분석은 임상 실험실 시험, 가정 시험 등을 비롯한 다양한 응용 및 환경에 그 용도가 있으며, 여기서 그러한 시험의 결과는 다양한 질환 상태의 진단 및 관리에 있어서 중요한 역할을 한다. 관심대상의 분석물은 당뇨병 관리를 위한 글루코스(glucose), 심혈관 상태를 모니터링하기 위한 콜레스테롤 등을 포함한다. 분석물 검출의 이러한 증가하는 중요성에 부응하여, 임상 및 가정 용도 둘 모두를 위한 다양한 분석물 검출 프로토콜 및 장치가 개발되었다. 이러한 장치들 중 일부는 전기화학 셀(electrochemical cell), 전기화학 센서(electrochemical sensor), 헤모글로빈 센서(hemoglobin sensor), 산화방지제 센서(antioxidant sensor), 생체 센서(biosensor), 및 면역 센서(immunosensor)를 포함한다.
분석물 농도 결정 분석을 위한 통상의 방법은 전기화학을 기반으로 한다. 그러한 방법에서, 수성 액체 샘플이 센서 내의 샘플 반응 챔버, 예를 들어 적어도 2개의 전극, 즉 작동 전극 및 상대 전극으로 구성된 전기화학 셀에 넣어지고, 여기서 전극은 그들을 전류 측정 또는 전량 측정에 적합하게 만드는 임피던스를 갖는다. 분석될 성분이 시약과 반응하게 되어 산화가능한(또는 환원가능한) 물질을 분석물 농도에 비례하는 양으로 형성한다. 이어서, 존재하는 산화가능한(또는 환원가능한) 물질의 양이 전기화학적으로 추정되고, 이는 샘플 내의 분석물 농도와 관련이 있다.
분석물 검출에 영향을 줄 수 있는 혈액의 한 가지 특징은 헤마토크릿(haematocrit)이다. 헤마토크릿의 수준은 다양한 사람들 간에 크게 상이할 수 있다. 비제한적인 예로서, 빈혈을 겪고 있는 사람은 대략 20%의 헤마토크릿 수준을 가질 수 있는 반면, 신생아는 대략 65%의 헤마토크릿 수준을 가질 수 있다. 일정 기간에 걸쳐 동일인으로부터 취해진 샘플이라도 상이한 헤마토크릿 수준을 가질 수 있다. 아울러, 높은 헤마토크릿이 또한 혈액의 점도를 증가시킬 수 있고, 점도는 결국 분석물 검출과 연관된 다른 파라미터에 영향을 줄 수 있기 때문에, 샘플에 대한 헤마토크릿의 영향을 고려하는 것이 정확한 분석물 농도 결정을 하는 데 있어서 중요할 수 있다.
혈액 샘플 내의 헤마토크릿의 변하는 수준을 고려하는 한 가지 방법은, 혈액으로부터 혈장을 분리한 다음 조정된 혈장 체적에 대해 항원의 농도를 재계산하는 것이다. 분리는, 예를 들어 원심분리 단계를 수행함으로써 달성되었다. 혈액 샘플 내의 헤마토크릿의 변하는 수준을 고려하는 다른 방법은, 계산 시에 평균 헤마토크릿을 사용하는 것, 또는 별개의 단계에서 헤마토크릿을 측정한 다음 혈장 값에 대한 항원의 농도를 계산하는 것을 포함한다. 그러나, 이러한 방법은, 적어도 이들이 원치 않는 샘플 취급을 수반하고, 추가의 시간이 걸리고, 그리고/또는 최종 결정 시에 상당한 오차로 이어지기 때문에, 바람직하지 않은 것으로 여겨진다. 아울러, 샘플이 분석되는 환경의 온도가 또한 분석물 농도 결정의 정확도에 대해 부정적인 영향을 줄 수 있다.
모든 센서 요소들의 바람직한 속성은 이들이 긴 보존 수명(shelf life)을 갖는 것, 즉 센서 요소의 감지 특성이 제조와 사용 사이에서(즉, 보관 동안에) 크게 변하지 않는 것이다. 그러나, 긴 기간 동안 그리고/또는 최적이 아닌 보관 조건(예를 들어, 높은 온도, 높은 습도 등)에서 보관될 때, 센서의 성능이 저하될 수 있다. 예를 들어, 그러한 센서를 사용해 행해지는 분석물 농도 결정의 정확도가 감소될 수 있다. 종래 기술에서의 이들 및 다른 불리한 점을 극복하거나 개선하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 출원인들은 전술된 부수적인 문제가 거의 또는 전혀 없이 광범위한 기증자, 분석물 농도 수준, 헤마토크릿 수준, 온도, 및 센서 보관 조건에 걸쳐 보다 정확한 분석물 농도 측정치를 획득하는 방법을 개발하는 것이 바람직할 것으로 인식하였다. 따라서, 샘플 내의 분석물의 정확한 농도를 결정하기 위한 시스템, 장치 및 방법이 일반적으로 제공된다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 시스템, 장치 및 방법은 향상된 정확도의 교정된 분석물 농도값을 제공하기 위해 최적화된 분석물 농도 측정에 일련의 교정을 적용하는 것을 포함한다.
샘플 내의 분석물 농도를 결정하는 방법의 예시적인 실시 형태에서, 이 방법은 전기화학 센서에 도입된 분석물을 포함하는 샘플을 검출하는 단계를 포함한다. 전기화학 센서는, 예를 들어 이격된 구성으로 있는 2개의 전극을 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 2개의 전극은 서로를 향한 배향(facing orientation)을 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 전기화학 센서는 반대로 향한 배향(opposing faced orientation)으로 있는 2개의 전극을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 전기화학 센서는 글루코스 센서를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 전기화학 센서는 면역 센서를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 샘플은 혈액 또는 전혈(whole blood)을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 분석물은 C-반응성 단백질(C-reactive protein)을 포함할 수 있다.
이 방법은 분석물을 반응시켜, 2개의 전극 사이에서의 분석물의 물리적 변환을 일으키는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 분석물을 반응시키는 단계는 2개의 전극에 의해 전류로서 측정될 수 있는 전기활성 화학종(electroactive species)을 발생시킬 수 있다. 이 방법은 또한 이산 구간(discrete interval)에서 전류 출력을 측정하여, 센서 내에의 샘플의 충전 시간(fill time) 및 센서와 샘플 간의 커패시턴스(capacitance)를 도출하는 단계를 포함한다. 이 방법은 또한 전류 출력으로부터 제1 분석물 농도값을 결정하는 단계; 전류 출력 및 제1 분석물 농도값으로부터 제2 분석물 농도값을 계산하는 단계; 제2 분석물 농도값을 온도 효과에 대해 교정하여 제3 분석물 농도값을 제공하는 단계; 제3 분석물 농도값을 센서의 충전 시간의 함수로서 교정하여 제4 분석물 농도값을 제공하는 단계; 및 제4 분석물 농도값을 커패시턴스의 함수로서 교정하여 최종 분석물 농도값을 제공하는 단계를 포함한다.
시험 스트립의 향상된 정확도를 달성하는 방법의 예시적인 실시 형태에서, 이 방법은 시험 스트립(test strip)들의 배치(batch) - 각각의 시험 스트립은 이격된 2개의 전극을 갖고, 시약이 전극들 사이에 배치됨 - 를 제공하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "배치"는 유사한 특성을 갖는 것으로 생각되는 동일한 제조 작업량으로부터의 복수의 시험 스트립을 말한다. 예를 들어, 배치는 대략 180,000개의 시험 스트립의 제조 로트(manufacturing lot)로부터의 대략 500개의 시험 스트립을 포함할 수 있다. 이 방법은 기준 농도의 분석물을 함유하는 기준 샘플을 시험 스트립들의 배치의 각각의 시험 스트립에 도입하는 단계를 추가로 포함한다. 이 방법은 또한 분석물을 반응시켜, 2개의 전극 사이에서의 분석물의 물리적 변환을 일으키는 단계; 이산 구간에서 전류 출력을 측정하여, 센서 내로의 샘플의 충전 시간 및 센서와 샘플 간의 커패시턴스를 도출하는 단계; 및 전류 출력으로부터 제1 분석물 농도값을 결정하는 단계를 포함한다. 이 방법은 또한 전류 출력 및 제1 분석물 농도로부터 제2 분석물 농도값을 계산하는 단계; 제2 분석물 농도값을 온도 효과에 대해 교정하여 제3 분석물 농도값을 제공하는 단계; 제3 분석물 농도값을 센서의 충전 시간의 함수로서 교정하여 제4 분석물 농도값을 제공하는 단계; 및 제4 분석물 농도값을 커패시턴스의 함수로서 교정하여 시험 스트립들의 배치의 각각의 시험 스트립에 대한 최종 분석물 농도값을 제공하여서, 시험 스트립들의 배치의 최종 분석물 농도값의 적어도 95%가 기준 분석물 농도로부터 10% 내에 있게 하는 단계를 포함한다.
전술된 방법의 예시적인 실시 형태에서, 이산 구간에서 측정된 전류 출력은 제1 전류 합계 ir 및 제2 전류 합계 il을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제1 전류 합계 ir 및 제2 전류 합계 il이 측정되는 이산 구간은 샘플이 시험 챔버 내에 침착된 시간으로부터 측정될 수 있고, 약 3.9초 내지 약 4초의 제1 구간 및 약 4.25초 내지 약 5초의 제2 구간을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 전류 합계 ir은 하기 수학식에 의해 표현될 수 있고,
Figure pct00001
제2 전류 합계 il은 하기 수학식에 의해 표현될 수 있으며,
Figure pct00002
상기 식에서 i(t)는 시간 t에서 측정된 전류의 절대값을 포함할 수 있다.
전술된 방법의 일부 예시적인 실시 형태에서, 제1 분석물 농도값을 결정하는 단계는 하기 형태의 수학식에 의해 분석물 농도 G1을 계산하는 단계를 포함할 수 있으며:
Figure pct00003
상기 식에서 p는 약 0.5246일 수 있고; a는 약 0.03422일 수 있으며; i 2 는 산화방지제-교정된 전류값일 수 있고; zgr은 약 2.25일 수 있다.
전술된 방법의 일부 예시적인 실시 형태에서, 제2 분석물 농도값을 계산하는 단계는 하기 형태의 수학식에 의해 분석물 농도 G2를 계산하는 단계를 포함할 수 있으며:
Figure pct00004
상기 식에서 p는 약 0.5246을 포함하고; a는 약 0.03422를 포함하며; i 2 는 산화방지제-교정된 전류값을 포함하고; AFO는 약 2.88을 포함하고; zgr은 약 2.25를 포함하고; k는 약 0.0000124를 포함한다.
전술된 방법의 일부 예시적인 실시 형태에서, 제3 분석물 농도값은 주위 온도가 제1 온도 임계치 초과일 때마다의 제2 분석물 농도값에 대한 제1 온도 교정, 및 주위 온도가 제1 온도 임계치 이하일 때마다의 제2 온도 교정을 포함할 수 있다.
전술된 방법의 일부 예시적인 실시 형태에서, 제3 분석물 농도값을 센서의 충전 시간의 함수로서 교정하는 단계는 충전 시간에 기초해 충전 시간 교정 인자를 계산하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 충전 시간 교정 인자는 충전 시간이 제1 충전 시간 임계치 미만일 때 약 0일 수 있다. 다른 예로서, 충전 시간 교정 인자는 충전 시간이 제1 충전 시간 임계치 초과이고 제2 충전 시간 임계치 미만일 때 충전 시간에 기초해 계산될 수 있다. 또 다른 예로서, 충전 시간 교정 인자는 충전 시간이 제2 충전 시간 임계치 초과일 때 상수값을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제1 충전 시간 임계치는 약 0.2초일 수 있고 제2 충전 시간 임계치는 약 0.4초일 수 있다.
전술된 방법의 일부 예시적인 실시 형태에서, 제4 분석물 농도값은 제3 분석물 농도값이, 예를 들어 약 100 ㎎/dL의 분석물 농도 임계치 미만일 때 제3 분석물 농도값과 동일할 수 있다. 제3 분석물 농도값이, 예를 들어 약 100 ㎎/dL 초과일 때, 제4 분석물 농도값은 제3 분석물 농도값과 충전 시간 교정 인자에 대한 오프셋(offset)의 곱을 포함할 수 있다.
전술된 방법의 일부 예시적인 실시 형태에서, 최종 분석물 농도값은 제4 분석물 농도값이 제1 농도 임계치 미만일 때 제4 분석물 농도값과 대략 동일하도록 설정될 수 있다. 예를 들어, 제1 농도 임계치는 약 100 ㎎/dL일 수 있다. 전술된 방법의 추가의 예시적인 실시 형태에서, 최종 분석물 농도값은 제4 분석물 농도값이 제1 농도 임계치 초과일 때 커패시턴스 교정 인자와 제4 분석물 농도값의 곱을 포함할 수 있다. 예를 들어, 최종 분석물 농도값에 대한 커패시턴스 교정 인자는 커패시턴스가 제1 커패시턴스 임계치 미만일 때 측정된 커패시턴스에 기초할 수 있고, 커패시턴스 교정 인자는 계산된 커패시턴스 교정 인자가 설정값 초과일 때 최대값으로 설정될 수 있다.
분석물 측정 장치의 예시적인 실시 형태에서, 이 장치는 하우징, 하우징에 장착되고 분석물 시험 스트립을 수용하도록 구성된 스트립 포트 커넥터, 및 하우징 내에 배치된 마이크로프로세서를 포함할 수 있으며, 마이크로프로세서는, 분석물 시험 스트립이 시험 스트립의 시험 챔버 내에 샘플이 침착된 상태로 스트립 포트에 결합된 때, 분석물이 2개의 전극 사이에서 반응하게 되고, 분석물의 반응 동안에 이산 구간에 걸쳐 측정된 출력 전류값에 기초한 제1 분석물 농도 추정치 G1, 분석물의 반응 동안에 이산 구간에 걸쳐 측정된 출력 전류값에 기초한 제2 분석물 농도 추정치 G2, 제2 분석물 농도값 G2로부터의 온도 교정된 분석물 농도값 G3, 제3 분석물 농도 G3로부터의 샘플 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4, 및 샘플 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4로부터의 시험 스트립 커패시턴스 교정된 최종 농도값 G5 중 하나 이상을 제공하게 하도록 스트립 포트 커넥터, 전원 장치 및 메모리에 연결된다.
분석물 측정 시스템의 예시적인 실시 형태에서, 이 시스템은 복수의 시험 스트립을 포함할 수 있으며, 각각의 시험 스트립은 시험 챔버 내의 이격된 적어도 2개의 전극, 및 분석물을 함유하는 샘플을 수용하도록 전극들 사이에 배치된 시약을 갖는다. 이 시스템은 또한 분석물 측정 장치를 포함할 수 있다. 분석물 측정 장치는 각각의 시험 스트립의 각자의 전극과 접속하도록 구성된 커넥터를 갖는 스트립 포트, 및 스트립 포트에 결합된 마이크로프로세서를 포함할 수 있다. 마이크로프로세서는 기준 샘플이 복수의 시험 스트립 각각의 시험 챔버 내에 침착된 때 각각의 시험 스트립의 전극에 의해 전류, 시험 스트립 커패시턴스, 및 샘플 충전 시간을 측정하도록 구성될 수 있으며, 최종 분석물 농도는 시험 스트립들의 배치로부터의 최종 분석물 농도값의 백분율이 기준 분석물 값으로부터 10% 이내에서 임계 분석물 값을 초과하도록 전류, 샘플 충전 시간, 및 시험 스트립 커패시턴스에 기초해 결정된다.
일부 실시 형태에서, 마이크로프로세서는, 복수의 시험 스트립의 분석물 시험 스트립이 샘플이 내부에 침착된 상태로 스트립 포트에 결합된 때, 샘플 내의 분석물이 2개의 전극 사이에서 반응하여, 이산 구간에 걸쳐 측정된 출력 전류값에 기초한 제1 분석물 농도 추정치 G1, 이산 구간에 걸쳐 측정된 출력 전류값에 기초한 제2 분석물 농도 추정치 G2, 제2 분석물 농도값 G2로부터의 온도 교정된 분석물 농도값 G3, 제3 분석물 농도로부터의 샘플 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4, 및 샘플 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4로부터의 시험 스트립 커패시턴스 교정된 최종 농도값 G5를 제공하도록 구성될 수 있다.
예시적인 실시 형태에서, 이산 구간은 샘플이 시험 챔버 내에 침착된 시간으로부터 측정될 수 있고, 약 3.9초로부터 약 4초까지의 제1 구간, 및 약 4.25초로부터 약 5초까지의 제2 구간을 포함할 수 있다. 제1 구간 및 제2 구간에 걸쳐 측정된 출력 전류값은 제1 전류 합계 ir 및 제2 전류 합계 il을 포함할 수 있으며, 여기서
Figure pct00005
이고,
Figure pct00006
이며, 상기 식에서 i(t)는 시간 t에서 측정된 전류의 절대값을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 분석물 농도값 G1은 하기 형태의 수학식에 의한 전류값의 도출을 포함할 수 있으며:
Figure pct00007
상기 식에서 p는 약 0.5246을 포함하고; a는 약 0.03422를 포함하며; i2는 산화방지제-교정된 전류값을 포함하고; zgr은 약 2.25를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제2 분석물 농도값 G2는 하기 형태의 수학식에 의한 도출을 포함할 수 있으며:
Figure pct00008
상기 식에서 p는 약 0.5246을 포함하고; a는 약 0.03422를 포함하며; i 2 는 산화방지제-교정된 전류값을 포함하고; AFO는 약 2.88을 포함하고; zgr은 약 2.25를 포함하고; k 는 약 0.0000124를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 산화방지제 전류값 i2는 하기 형태의 수학식을 포함할 수 있으며:
Figure pct00009
상기 식에서 i(4.1)은 제3 전위 동안의 전류의 절대값을 포함하고; i(1.1)은 제2 전위 동안의 전류의 절대값을 포함하며; iss는 정상-상태 전류를 포함한다.일부 실시 형태에서, iss는 하기 형태의 수학식을 포함할 수 있으며:
Figure pct00010
상기 식에서 i(5)는 제3 전위 동안의 전류의 절대값을 포함하고; π는 상수를 포함하며; D는 산화환원 화학종(redox species)의 확산 계수를 포함하고, L은 2개의 전극 사이의 거리를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 온도 교정된 분석물 농도값 G3는 충전 시간에 기초한 충전 시간 교정 인자에 의해 교정될 수 있다. 예를 들어, 충전 시간 교정 인자는 충전 시간이 제1 충전 시간 임계치 미만일 때 약 0일 수 있다. 다른 예로서, 충전 시간이 제1 충전 시간 임계치 초과이고 제2 충전 시간 임계치 미만일 때, 충전 시간 교정 인자는 충전 시간에 기초해 계산될 수 있다. 또 다른 예로서, 충전 시간이 제2 충전 시간 임계치 초과일 때, 충전 시간 교정 인자는 상수값을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제1 충전 시간 임계치는 약 0.2초일 수 있고 제2 충전 시간 임계치는 약 0.4초일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 온도 교정된 분석물 농도값 G3는 주위 온도가 제1 온도 임계치 초과일 때마다의 제2 분석물 농도값 G2에 대한 제1 온도 교정, 및 주위 온도가 제1 온도 임계치 이하일 때마다의 제2 온도 교정을 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4는 온도 교정된 농도값 G3가, 예를 들어 약 100 ㎎/dL의 농도 임계치 미만일 때 온도 교정된 농도값 G3일 수 있고, 충전 시간 교정된 농도값 G4는 온도 교정된 농도값 G3가, 예를 들어 약 100 ㎎/dL의 농도 임계치 초과일 때 충전 시간 교정 인자를 고려해 제3 분석물 농도값의 퍼센트 증가를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 시험 스트립 커패시턴스 교정된 최종 농도값 G5는 샘플 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4가 제1 농도 임계치 미만일 때 제4 분석물 농도값과 동일하도록 설정될 수 있다. 예를 들어, 제1 농도 임계치는 약 100 ㎎/dL일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 시험 스트립 커패시턴스 교정된 최종 농도값 G5는 샘플 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4가 제1 농도 임계치 초과일 때 커패시턴스 교정 인자와 샘플 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4의 곱을 포함할 수 있다. 예를 들어, 최종 분석물 농도값 G5에 대한 커패시턴스 교정 인자는 커패시턴스가 제1 커패시턴스 임계치 미만일 때 측정된 커패시턴스에 기초할 수 있고, 커패시턴스 교정 인자는 계산된 커패시턴스 교정 인자가 설정값 초과일 때 최대값으로 설정될 수 있다.
샘플 내의 분석물의 농도를 결정하기 위한 예시적인 방법의 다른 실시 형태에서, 이 방법은 분석물을 포함하는 샘플을 전기화학 센서에 도입하는 단계를 포함한다. 이 방법은 분석물을 반응시켜 2개의 전극 사이에서의 분석물의 물리적 변환을 일으키는 단계, 및 분석물의 농도를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
샘플 내의 교정된 분석물 농도를 측정하기 위한 방법의 다른 예시적인 방법에서, 이 방법은 전기화학 센서 내의 샘플의 존재를 검출하는 단계를 포함한다. 전기화학 센서는 2개의 전극을 포함할 수 있다. 이 방법은 또한 분석물을 반응시켜 분석물의 물리적 변환을 일으키는 단계, 샘플 내의 제1 분석물 농도를 결정하는 단계, 및 제1 분석물 농도 및 하나 이상의 교정 인자에 기초해 교정된 분석물 농도를 계산하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 분석물의 농도를 결정하는 단계는 샘플의 충전 시간, 전기화학 셀의 물리적 특성, 샘플의 온도, 전기화학 센서의 온도, 및 글루코스 반응 동역학 중 하나 이상에 대해 교정하는 단계를 포함할 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 글루코스 반응 동역학에 대해 교정하는 단계는 제1 분석물 농도를 계산하는 단계, 및 글루코스 반응 동역학에 대한 교정의 크기(magnitude)가 제1 분석물 농도의 크기에 비례하도록 제1 분석물 농도에 의존하는 제2 분석물 농도를 계산하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 전기화학 센서의 물리적 특성은 전기화학 센서의 노후 및 전기화학 센서의 보관 조건 중 적어도 하나에 관련될 수 있다. 예를 들어, 물리적 특성은 전기화학 셀의 커패시턴스일 수 있다.
전기화학 시스템의 예시적인 실시 형태에서, 이 시스템은 시험 계측기와 접속하도록 구성된 전기 접점을 포함하는 전기화학 센서를 포함한다. 전기화학 센서는 이격된 관계로 있는 제1 전극 및 제2 전극과, 시약을 포함할 수 있다. 시험 계측기는 시험 스트립에 대한 전압의 인가시 전기화학 센서로부터 전류 데이터를 수신하도록 구성된 프로세서를 포함할 수 있다. 시험 계측기는 또한 계산된 분석물 농도와, 샘플의 충전 시간, 전기화학 센서의 물리적 특성, 샘플의 온도, 전기화학 센서의 온도, 및 글루코스 반응 동역학 중 하나 이상에 기초해 교정된 분석물 농도를 결정하도록 구성될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 시험 계측기는 또한 분석물 농도 임계치와, 샘플의 충전 시간, 전기화학 센서의 물리적 특성, 샘플의 온도, 전기화학 센서의 온도, 및 글루코스 반응 동역학 중 하나 이상에 관련되는 복수의 임계치를 포함하는 데이터 저장소를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 전기화학 시스템은 전기화학 센서의 적어도 일부분을 가열하도록 구성된 가열 요소를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 전기화학 센서, 시험 계측기, 및 프로세서 중 적어도 하나는 샘플의 온도를 측정하도록 구성될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 이 시스템 및 방법은, 예를 들어 기증자간 및/또는 성별간의 분석물 농도 결정의 변동을 감소시킬 수 있다. 이 방법은 또한 분석물 농도의 결정에 대한, 요산염 농도에 의한 간섭을 감소시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 시스템 및 방법은 분석물 농도 임계치 초과의 소정 분석물(예를 들어, 글루코스) 농도에 대해 적어도 ± 10%의 정확도 표준을 달성하여서, 일련의 분석물 농도 평가의 적어도 95%가 기준 분석물 측정치로부터 10% 이내로 정확한 분석물 농도값을 산출하게 할 수 있다. 다른 예시적인 실시 형태에서, 이 방법은 분석물 농도 임계치 미만의 분석물 농도(예를 들어, 전혈 샘플 내의 혈장 글루코스)에 대해 적어도 ± 10 ㎎/dL의 정확도 표준을 달성하여서, 일련의 분석물 농도 평가의 적어도 95%가 기준 분석물 측정치로부터 약 10 ㎎/dL 이내로 정확한 분석물 농도값을 산출하게 할 수 있다. 예를 들어, 분석물 농도 임계치는 약 75 ㎎/dL의 전혈 샘플 내 혈장 글루코스일 수 있다.
다른 예로서, 정확도 표준은 일련의 약 5,000번 초과의 분석물 농도 평가에 걸쳐 달성될 수 있다. 또 다른 예로서, 정확도 표준은 일련의 약 18,000번 초과의 분석물 농도 평가에 걸쳐 달성될 수 있다.
먼저 간략하게 기술된 첨부 도면과 관련하여 본 발명의 다양하나의 예시적인 실시 형태에 대한 이하의 보다 상세한 설명을 참조하여 읽어볼 때 이들 및 다른 실시 형태, 특징 및 이점이 당업자에게 명백하게 될 것이다.
본 발명의 다양한 특징이 첨부된 특허청구범위에 상세히 기재되어 있다. 예시적이고 비제한적인 실시 형태를 기술하는 이하의 상세한 설명 및 그의 첨부 도면을 참조함으로써 그러한 특징의 더 나은 이해가 얻어질 수 있다.
<도 1a>
도 1a는 예시적인 시험 스트립의 사시도.
<도 1b>
도 1b는 도 1a의 시험 스트립의 분해 사시도.
<도 1c>
도 1c는 도 1a의 시험 스트립의 원위 부분(distal portion)의 사시도.
<도 2>
도 2는 도 1a의 시험 스트립의 저면도.
<도 3>
도 3은 도 1a의 시험 스트립의 측면도.
<도 4a>
도 4a는 도 1a의 시험 스트립의 평면도.
<도 4b>
도 4b는 도 4a의 화살표 4B-4B에 따른 시험 스트립의 원위 부분의 부분 측면도.
<도 5a>
도 5a는 시험 스트립 접촉 패드와 전기적으로 인터페이싱(electrically interfacing)하는 시험 계측기를 도시하는 간략도.
<도 5b>
도 5b는 분석물 시험 계측기 및 시험 스트립을 포함하는 예시적인 분석물 측정 시스템을 도시하는 도면.
<도 5c>
도 5c는 도 5b의 계측기에 대한 예시적인 회로 기판의 간략도.
<도 6>
도 6은 면역 센서의 예시적인 실시 형태의 분해도.
<도 7a>
도 7a는 시험 계측기가 규정된 시간 구간 동안 복수의 시험 전압을 인가하는, 시험 전압 파형을 도시하는 도면.
<도 7b>
도 7b는 도 6의 시험 전압 파형에 의해 발생되는 시험 과도 전류를 도시하는 도면.
<도 8a>
도 8a는 시험 계측기가 도 7a와 비교하여 규정된 시간 구간 동안 반대의 극성으로 복수의 시험 전압을 인가하는, 시험 전압 파형을 도시하는 도면.
<도 8b>
도 8b는 도 8a의 시험 전압에 의해 발생되는 시험 과도 전류를 도시하는 도면.
<도 9>
도 9는 본 명세서에 개시된 제1 알고리즘 및 제2 알고리즘을 사용해 남성 및 여성 기증자로부터의 혈액 샘플의 평균 바이어스(mean bias)를 도시하는 차트.
<도 10>
도 10은 대략 18,970번의 글루코스 분석을 포함하는 데이터 집합(data set)의 각각의 원소에 대한, 기준 글루코스 측정치에 대한 기준 글루코스 측정치로부터의 바이어스의 선도.
<도 11>
도 11은 대략 18,970번의 글루코스 분석을 포함하는 데이터 집합의 각각의 원소에 대한, 헤마토크릿 백분율에 대한 기준 글루코스 측정치로부터의 바이어스의 선도.
<도 12>
도 12는 대략 18,970번의 글루코스 분석을 포함하는 데이터 집합의 각각의 원소에 대한, 온도 측정치에 대한 기준 글루코스 측정치로부터의 바이어스의 선도.
<도 13>
도 13은 글루코스 농도가 약 75 ㎎/dL 미만인 데이터 집합의 원소에 대한, 시험 스트립 보관 시간에 대한 기준 글루코스 측정치로부터의 바이어스의 선도.
<도 14>
도 14는 글루코스 농도가 약 75 ㎎/dL 초과인 데이터 집합의 원소에 대한, 시험 스트립 보관 시간에 대한 기준 글루코스 측정치로부터의 바이어스의 선도.
다음의 상세한 설명은 도면을 참조해 읽어야 하며, 여러 도면 내의 유사한 요소는 동일 도면 부호로 지시된다. 도면(이는 반드시 일정한 축척대로 작성되지는 않음)은 선택된 실시 형태를 도시하며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 상세한 설명은 본 발명의 원리를 제한으로서가 아니라, 예로서 예시한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 수치 값 또는 범위에 대한 용어 "약" 또는 "대략"은 구성요소들의 일부 또는 집합체가 본 명세서에 설명된 그의 의도된 목적으로 기능할 수 있게 하는 적합한 치수 허용오차를 나타낸다. 추가로, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "환자", "숙주(host)", "사용자" 및 "대상(subject)"은 임의의 사람 또는 동물 대상을 지칭하며, 사람 환자에 대한 본 발명의 사용이 바람직한 실시 형태를 나타내지만, 본 시스템 또는 방법을 사람에 대한 용도로 제한하고자 하는 것은 아니다.
이제 본 명세서에 개시된 방법 및 시스템의 구조, 기능, 제조 및 사용의 원리에 대한 전반적인 이해를 제공하기 위해 소정의 예시적인 실시 형태가 기술될 것이다. 이들 실시 형태의 하나 이상의 예가 첨부 도면에 도시되어 있다. 본 명세서에 구체적으로 기술되고 첨부 도면에 도시된 시스템 및 방법은 비제한적이고 예시적인 실시 형태이며, 본 발명의 범주는 오직 특허청구범위에 의해서만 한정된다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 하나의 예시적인 실시 형태와 관련하여 도시되거나 기술되는 특징들은 다른 실시 형태들의 특징들과 조합될 수 있다. 그러한 수정 및 변경은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
이하에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 개시된 시스템 및 방법은 제1 분석물 농도값을 결정하는 것; 제1 분석물 농도값으로부터 제2 분석물 농도값을 계산하는 것; 제2 분석물 농도값을 온도 효과에 대해 교정하여 제3 분석물 농도값을 제공하는 것; 제3 분석물 농도값을 센서의 충전 시간의 함수로서 교정하여 제4 분석물 농도값을 제공하는 것; 및 제4 분석물 농도값을 커패시턴스의 함수로서 교정하여 최종 분석물 농도값을 제공하는 것을 포함한다.
본 발명에 개시된 시스템 및 방법은 매우 다양한 샘플 내의 매우 다양한 분석물의 측정에 사용하기 적합하며, 전혈, 혈장, 혈청, 간질액(interstitial fluid), 또는 이들로부터 유래된 것 내의 분석물의 결정에 사용하기에 특히 적합하다. 예시적인 실시 형태에서, 마주하는 전극들을 갖는 박층 셀(thin-layer cell) 설계 및 빠른(예를 들어, 약 5초 이하의 분석 시간) 삼각-펄스(tri-pulse) 전기화학 검출에 기초한 글루코스 시험 시스템은 소량의 샘플(예를 들어, 약 0.4 μL 이하)을 필요로 하며, 혈중 글루코스 측정의 개선된 신뢰성 및 정확도를 제공할 수 있다. 분석물을 분석하기 위한 반응 셀에서, 샘플 내의 글루코스는 글루코스 데하이드로게나아제를 사용해 글루코노락톤으로 산화될 수 있으며, 전기화학적 활성 매개자가 전자를 효소로부터 작동 전극으로 전달하는 데 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 반응 셀 내의 전극들 중 적어도 하나를 코팅하는 시약 층이 페리시아나이드 및 피롤로퀴놀린 퀴논(PQQ) 보조 인자(co-factor)를 기반으로 하는 글루코스 데하이드로게나아제(GDH)를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, PQQ 보조 인자를 기반으로 하는 GDH 효소는 플라빈 아데닌 다이뉴클레오티드(FAD) 보조 인자를 기반으로 하는 GDH 효소로 대체될 수 있다. 혈액 또는 대조 용액이 반응 챔버로 투입될 때, 글루코스는 이하의 화학 변환식 T.1에 나타낸 바와 같이, GDH(ox)에 의해 산화되며, 이 과정에서 GDH(ox)를 GDH(red)로 변환시킨다. GDH(ox)는 GDH의 산화된 상태를 가리키며, GDH (red)는 GDH의 환원된 상태를 가리킨다는 것에 유의한다.
[화학 변환식 T.1]
D-글루코스 + GDH(ox) → 글루콘산 + GDH(red)
작동 전극과 상대 전극에 삼각 펄스 전위 파형을 인가하기 위해 일정 전위기(potentiostat)가 이용될 수 있으며, 그 결과 글루코스 농도를 계산하는 데 사용되는 시험 과도 전류(test current transient)가 얻어진다. 아울러, 샘플 매트릭스를 구별하고 헤마토크릿, 온도 변동, 전기화학적 활성 성분으로 인한 혈액 샘플에서의 변동성을 교정하며 있을 수 있는 시스템 오차를 구별하기 위해 시험 과도 전류로부터 얻어진 부가 정보가 사용될 수 있다.
본 방법은, 원칙적으로, 이격되어 있는 제1 및 제2 전극과 시약 층을 갖는 임의의 유형의 전기화학 셀 센서에 사용될 수 있다. 예를 들어, 전기화학 셀 센서는 시험 스트립의 형태일 수 있다. 일 태양에서, 시험 스트립은 시약 층이 위치되는 샘플-수용 챔버 또는 구역을 한정하기 위한 얇은 스페이서(spacer)에 의해 분리되는 2개의 마주하는 전극을 포함할 수 있다. 본 출원인들은, 예를 들어 동일 평면 상의 전극들을 갖는 시험 스트립을 비롯한 다른 유형의 시험 스트립이 또한 본 명세서에 기술된 시스템 및 방법들에서 사용될 수 있다는 것을 알고 있다. 본 명세서에 기술된 시스템 및 방법에서 사용되는 장치는 전형적으로 적어도 하나의 작동 전극 및 하나의 상대 전극을 포함하며, 이들 전극 사이에 전위가 인가될 수 있다. 샘플 분석 장치는 일반적으로 계측기와 같은, 전극들 사이에 전위를 인가하기 위한 구성요소와 결합될 수 있다. 본 출원인들은 본 명세서에 기술된 시스템 및 방법에서 다양한 시험 계측기가 사용될 수 있다는 것을 알고 있다. 그러나, 일 실시 형태에서, 시험 계측기는 적어도 프로세서를 포함하며, 이 프로세서는 적어도 하나의 측정된 또는 계산된 파라미터를 고려해 교정 인자를 계산할 수 있는 계산을 수행하도록 구성되며 또한 데이터 정렬 및/또는 저장을 하도록 구성되는 하나 이상의 제어 유닛을 포함할 수 있다. 마이크로프로세서는, 예를 들어 텍사스 인스트루먼츠(Texas Instruments) MSP 430과 같은 혼합 신호 마이크로프로세서(mixed signal microprocessor, MSP)의 형태일 수 있다. TI-MSP 430은 또한 일정 전위기 기능 및 전류 측정 기능의 일부를 수행하도록 구성될 수 있다. 게다가, MSP 430은 또한 휘발성 및 비휘발성 메모리를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 전자 구성요소의 대부분이 응용 특정 집적 회로(application specific integrated circuit, ASIC) 형태의 마이크로컨트롤러와 통합될 수 있다.
전기화학 셀
도 1a 내지 도 4b는 본 명세서에 기술된 방법에서 사용하기에 적합한 예시적인 시험 스트립(62)의 다양한 도면을 도시하고 있다. 도시된 바와 같이, 시험 스트립(62)은 원위 단부(distal end)(80)로부터 근위 단부(proximal end)(82)까지 연장되고 측방향 에지(56, 58)를 갖는 긴 본체를 포함할 수 있다. 본체(59)의 원위 부분은 다수의 전극(64, 66) 및 시약(72)을 갖는 샘플 반응 챔버(61)를 포함할 수 있는 반면, 시험 스트립 본체(59)의 근위 부분은 시험 계측기와 전기적으로 통신하도록 구성된 특징부를 포함할 수 있다. 사용 중에, 생리학적 유체 또는 대조 용액이 전기화학적 분석을 위해 샘플 반응 챔버(61)에 전달될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "근위"는 기준 구조물이 시험 계측기에 더 가깝게 있음을 나타내고, 용어 "원위"는 기준 구조물이 시험 계측기로부터 더 멀리 떨어져 있음을 나타낸다.
예시적인 실시 형태에서, 시험 스트립(62)은 제1 전극 층(66) 및 제2 전극 층(64)을 포함할 수 있으며, 이대 스페이서 층(60)이 이들 사이에 위치된다. 제1 전극 층(66)은 제1 전극(166), 및 제1 전극(166)을 제1 전기 접점(67)에 전기적으로 연결하기 위한 제1 연결 트랙(76)을 제공할 수 있다. 유사하게, 제2 전극 층(64)은 제2 전극(164), 및 제2 전극(164)을 제2 전기 접점(63)과 전기적으로 연결하기 위한 제2 연결 트랙(78)을 제공할 수 있다.
일 실시 형태에서, 샘플 반응 챔버(61)는 도 1a 내지 도 4b에 도시된 바와 같이 제1 전극(166), 제2 전극(164), 및 스페이서(60)에 의해 한정된다. 구체적으로, 제1 전극(166) 및 제2 전극(164)은 각각 샘플 반응 챔버(61)의 하부 및 상부를 한정한다. 스페이서(60)의 절결 영역(68)이 샘플 반응 챔버(61)의 측벽을 한정할 수 있다. 일 태양에서, 샘플 반응 챔버(61)는 샘플 입구 및/또는 통기구(vent)를 제공하는 다수의 포트(70)를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 포트들 중 하나는 유체 샘플 진입부를 제공할 수 있고 다른 포트는 통기구로서 작용할 수 있다.
샘플 반응 챔버(61)는 작은 부피를 가질 수 있다. 예를 들어, 부피는 약 0.1 마이크로리터 내지 약 5 마이크로리터, 바람직하게는 약 0.2 마이크로리터 내지 약 3 마이크로리터, 더욱 바람직하게는 약 0.3 마이크로리터 내지 약 1 마이크로리터의 범위일 수 있다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 샘플 반응 챔버(61)는 다양한 다른 그러한 부피를 가질 수 있다. 작은 샘플 부피를 제공하기 위하여, 절결부(68)는 약 0.01 ㎠ 내지 약 0.2 ㎠, 바람직하게는 약 0.02 ㎠ 내지 약 0.15 ㎠, 더욱 바람직하게는 약 0.03 ㎠ 내지 약 0.08 ㎠ 범위의 면적을 가질 수 있다. 유사하게, 당업자는 부피 절결부(68)가 다양한 다른 그러한 면적을 가질 수 있음을 인식할 것이다. 추가로, 제1 및 제2 전극(166, 164)은 약 1 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터의 범위, 바람직하게는 약 10 마이크로미터 내지 약 400 마이크로미터의 범위, 더욱 바람직하게는 약 40 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터의 범위로 이격될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 그러한 범위는 다양한 다른 값들 사이에서 변동될 수 있다. 전극의 가까운 이격은 또한 산화환원 사이클링이 발생하게 할 수 있으며, 여기서 제1 전극(166)에서 발생되는 산화된 매개자는 제2 전극(164)으로 확산되어 환원되고, 그 후에 제1 전극(166)으로 다시 확산되어 다시 산화될 수 있다.
시험 스트립 본체(59)의 근위 단부에서, 제1 전기 접점(67)이 시험 계측기에 대한 전기적 연결을 확립하는 데 사용될 수 있다. 도 2에 도시된 바와 같이, 제2 전기 접점(63)은 U-형상의 노치(notch)(65)를 통해 시험 계측기에 의해 접근될 수 있다. 본 출원인들은 시험 스트립(62)이 시험 계측기에 전기적으로 연결되도록 구성된 다양한 대안적인 전기 접점을 포함할 수 있음을 알고 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,379,513호(이에 의해 그의 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함됨)는 전기화학 셀 연결 수단을 개시하고 있다.
일 실시 형태에서, 제1 전극 층(66) 및/또는 제2 전극 층(64)은 금, 팔라듐, 탄소, 은, 백금, 산화주석, 이리듐, 인듐, 및 이들의 조합(예를 들어, 인듐 도핑된 산화주석)과 같은 재료로부터 형성된 전도성 재료일 수 있다. 그에 부가하여, 예를 들어 스퍼터링, 무전해 도금, 또는 스크린 인쇄 공정과 같은 다양한 공정에 의해 전도성 재료를 절연 시트(도시되지 않음) 상에 배치함으로써 전극이 형성될 수 있다. 하나의 예시적인 실시 형태에서, 제2 전극 층(64)은 스퍼터링된 금 전극일 수 있고, 제1 전극 층(66)은 스퍼터링된 팔라듐 전극일 수 있다. 스페이싱 층(60)으로서 채용될 수 있는 적합한 재료는, 예를 들어 플라스틱(예를 들어, PET, PETG, 폴리이미드, 폴리카르보네이트, 폴리스티렌), 규소, 세라믹, 유리, 접착제, 및 이들의 조합과 같은 다양한 절연 재료를 포함한다.
슬롯 코팅, 튜브의 단부로부터의 분배, 잉크 젯팅, 및 스크린 인쇄와 같은 공정을 사용해 샘플 반응 챔버(61) 내에 시약 층(72)이 배치될 수 있다. 그러한 공정은, 예를 들어 하기의 미국 특허 제6,749,887호; 제6,869,411호; 제6,676,995호; 및 제6,830,934호에 기술되어 있으며, 이들 참조 문헌 각각의 전체 내용은 참고로 본 명세서에 포함된다. 일 실시 형태에서, 시약 층(72)은 적어도 매개자 및 효소를 포함할 수 있으며, 제1 전극(166) 상에 침착될 수 있다. 다양한 매개자 및/또는 효소가 본 발명의 사상 및 범주 내에 있다. 예를 들어, 적합한 매개자는 페리시아나이드, 페로센, 페로센 유도체, 오스뮴 바이피리딜 착물, 및 퀴논 유도체를 포함한다. 적합한 효소의 예는 글루코스 산화 효소, 피롤로퀴놀린 퀴논(PQQ) 보조 인자를 기반으로 하는 글루코스 탈수소 효소(GDH), 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 보조 인자를 기반으로 하는 GDH, 및 FAD-기반의 GDH[E.C.1.1.99.10]를 포함한다. 시약 층(72)을 제조하는 데 적합할 하나의 예시적인 시약 제형이, 발명의 명칭이 "살균 및 교정된 생체 센서 기반 의료 장치를 제조하는 방법(Method of Manufacturing a Sterilized and Calibrated Biosensor-Based Medical Device)"이고, 미국 특허 출원 공개 제2004/0120848호로 공개된, 계류 중인 미국 출원 제10/242,951호에 기술되어 있으며, 이 출원의 전체 내용은 이에 의해 본 명세서에 참고로 포함된다.
제1 전극(166) 또는 제2 전극(164) 중 어느 하나는 시험 계측기의 인가된 시험 전위의 극성에 따라 매개자의 제한량을 산화시키거나 환원시키는 작동 전극으로서 기능할 수 있다. 예를 들어, 전류 제한 화학종이 환원된 매개자인 경우, 제2 전극(164)에 대해 충분히 플러스(positive)인 전위가 인가되는 한, 그것은 제1 전극(166)에서 산화될 수 있다. 그러한 상황에서, 제1 전극(166)은 작동 전극의 기능을 수행하고, 제2 전극(164)은 상대/기준 전극의 기능을 수행한다. 시험 스트립(62)에 대해 달리 언급되지 않는 한, 시험 계측기(100)에 의해 인가되는 모든 전위는 이하에서 제2 전극(164)에 대해 언급될 것임에 유의하여야 한다.
유사하게, 제2 전극(164)에 대해 충분히 마이너스(negative)인 전위가 인가된다면, 환원된 매개자는 제2 전극(164)에서 산화될 수 있다. 그러한 상황에서, 제2 전극(164)은 작동 전극의 기능을 수행할 수 있고, 제1 전극(166)은 상대/기준 전극의 기능을 수행할 수 있다.
처음에, 현재 개시되는 방법은 소정량의 관심대상의 유체 샘플을, 제1 전극(166), 제2 전극(164), 및 시약 층(72)을 포함하는 시험 스트립(62) 내로 도입하는 단계를 포함할 수 있다. 유체 샘플은 전혈, 또는 그의 유도체 또는 분획, 또는 대조 용액일 수 있다. 유체 샘플, 예를 들어 혈액은, 포트(70)를 통해 샘플 반응 챔버(61) 내로 투입될 수 있다. 일 태양에서, 포트(70) 및/또는 샘플 반응 챔버(61)는 모세관 작용이 유체 샘플로 하여금 샘플 반응 챔버(61)를 충전하게 하도록 구성될 수 있다.
도 5a는 시험 스트립(62)의 제1 전극(166) 및 제2 전극(164) 각각과 전기적으로 통신하는, 제1 전기 접점(67) 및 제2 전기 접점(63)과 인터페이싱하는 시험 계측기(100)의 간략도를 제공한다. 시험 계측기(100)는 (도 2 및 도 5a에 나타낸 바와 같이) 제1 전기 접점(67) 및 제2 전기 접점(63) 각각을 통해 제1 전극(166) 및 제2 전극(164)에 전기적으로 연결되도록 구성될 수 있다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 다양한 시험 계측기가 본 명세서에 기술된 방법에서 사용할 수 있다. 그러나, 일 실시 형태에서, 시험 계측기는 적어도 프로세서를 포함하며, 이 프로세서는 전기화학 셀의 물리적 특성에 상호관련되는 적어도 하나의 측정된 파라미터를 고려해 교정 인자를 계산할 수 있는 계산을 수행하도록 구성될 뿐만 아니라, 데이터 정렬 및/또는 저장을 하도록 구성된 하나 이상의 제어 유닛을 포함할 수 있다. 마이크로프로세서는, 예를 들어 텍사스 인스트루먼츠 MSP 430과 같은 혼합 신호 마이크로프로세서(MSP)의 형태일 수 있다. TI-MSP 430은 또한 일정 전위기 기능 및 전류 측정 기능의 일부를 수행하도록 구성될 수 있다. 게다가, MSP 430은 또한 휘발성 및 비휘발성 메모리를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 전자 구성요소의 대부분이 응용 특정 집적 회로 형태의 마이크로컨트롤러와 통합될 수 있다.
도 5a에 도시된 바와 같이, 전기 접점(67)은 2개의 프롱(prong)(67a, 67b)을 포함할 수 있다. 하나의 예시적인 실시 형태에서, 시험 계측기(100)는 프롱(67a, 67b)에 개별적으로 연결되어서, 시험 계측기(100)가 시험 스트립(62)과 인터페이싱할 때 회로가 완성되게 한다. 시험 계측기(100)는 시험 스트립(62)이 시험 계측기(100)에 전기적으로 연결되었는지 여부를 결정하기 위해 프롱(67a, 67b) 사이의 저항 또는 전기적 연속성을 측정할 수 있다. 본 출원인들은, 시험 스트립(62)이 시험 계측기(100)에 대해 적절히 위치된 때를 결정하기 위해 시험 계측기(100)가 다양한 센서 및 회로를 사용할 수 있음을 알고 있다.
일 실시 형태에서, 시험 계측기(100) 내에 배치된 회로는 제1 전기 접점(67)과 제2 전기 접점(63) 사이에 시험 전위 및/또는 전류를 인가할 수 있다. 일단 시험 계측기(100)가 스트립(62)이 삽입되었음을 인식하면, 시험 계측기(100)가 켜지고 유체 검출 모드를 개시한다. 일 실시 형태에서, 유체 검출 모드는 시험 계측기(100)가 제1 전극(166)과 제2 전극(164) 사이에 약 1 마이크로암페어의 정전류를 인가하게 한다. 시험 스트립(62)이 초기에 건조하기 때문에, 시험 계측기(100)는 최대 전압을 측정하며, 이는 시험 계측기(100) 내의 하드웨어에 의해 제한된다. 그러나, 일단 사용자가 유체 샘플을 입구(70)에 투입하면, 이는 샘플 반응 챔버(61)가 충전되게 한다. 유체 샘플이 제1 전극(166)과 제2 전극(164) 사이의 간극을 메울 때, 시험 계측기(100)는 (예를 들어, 그 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,193,873호에 기술된 바와 같이) 측정된 전압의 감소를 측정할 것이며, 이는 시험 계측기(100)가 글루코스 시험을 자동적으로 개시하게 하는 소정의 임계치 미만이다.
샘플 반응 챔버(61)의 일부만이 충전되었을 때 측정 전압은 소정의 임계치 미만으로 감소할 수 있음에 유의해야 한다. 유체가 적용되었음을 자동적으로 인식하는 방법은 반드시 샘플 반응 챔버(61)가 완전히 충전되었음을 나타내는 것은 아니라, 단지 샘플 반응 챔버(61) 내의 유체의 소정량의 존재를 확인할 수 있다. 일단 시험 계측기(100)가 시험 스트립(62)에 유체가 적용되었음을 결정하면, 유체가 샘플 반응 챔버(61)를 완전히 충전하게 하기 위해 짧지만 0은 아닌 양의 시간이 여전히 요구될 수 있다.
도 5b는 당뇨병 데이터 관리 유닛(10) 및 글루코스 시험 스트립(42) 형태의 생체 센서를 포함하는 당뇨병 관리 시스템을 도시하고 있다. 당뇨병 데이터 관리 유닛(DMU)이 분석물 측정 및 관리 유닛, 글루코스 계측기, 계측기, 및 분석물 측정 장치로 지칭될 수 있음에 유의한다. 일 실시 형태에서, DMU는 인슐린 전달 장치, 부가의 분석물 시험 장치, 및 약물 전달 장치와 조합될 수 있다. DMU는 예를 들어 GSM, CDMA, 블루투스, WiFi 등과 같은 적합한 무선 기술 또는 케이블을 통해 컴퓨터 또는 서버에 연결될 수 있다.
다시 도 5b를 참조하면, DMU(10)는 하우징(11), 사용자 인터페이스 버튼(16, 18, 20), 디스플레이(14), 및 스트립 포트 개구(22)를 포함할 수 있다. 사용자 인터페이스 버튼(16, 18, 20)은 데이터의 입력, 메뉴의 탐색, 및 명령의 실행을 허용하도록 구성될 수 있다. 사용자 인터페이스 버튼(18)은 양방향 토글 스위치의 형태일 수 있다. 데이터는 분석물 농도를 나타내는 값, 및/또는 개인의 매일의 생활방식에 관련되는 정보를 포함할 수 있다. 매일의 생활양식에 관련되는 정보는 개인의 음식 섭취, 의약 사용, 건강 검진 실시, 및 전반적인 건강 상태 및 운동 수준을 포함할 수 있다.
DMU(10)의 전자 구성요소는 하우징(11) 내에 있는 회로 기판(34) 상에 배치될 수 있다. 도 5c는 회로 기판(34)의 상부 표면 상에 배치된 전자 구성요소를 (간략도 형태로) 도시하고 있다. 상부 표면 상에서, 전자 구성요소는 스트립 포트 개구(308), 마이크로컨트롤러(38), 비휘발성 플래시 메모리(306), 데이터 포트(13), 실시간 클록(real time clock)(42), 및 복수의 연산 증폭기(46 내지 49)를 포함할 수 있다. 하부 표면 상에서, 전자 구성요소는 복수의 아날로그 스위치, 백라이트 구동기, 및 EEPROM(electrically erasable programmable read-only memory, 도시되지 않음)을 포함할 수 있다. 마이크로컨트롤러(38)는 스트립 포트 개구(308), 비휘발성 플래시 메모리(306), 데이터 포트(13), 실시간 클록(42), 복수의 연산 증폭기(46 내지 49), 복수의 아날로그 스위치, 백라이트 구동기, 및 EEPROM에 전기적으로 연결될 수 있다.
다시 도 5c를 참조하면, 복수의 연산 증폭기는 이득단(gain stage) 연산 증폭기(46, 47), 트랜스-임피던스 연산 증폭기(48), 및 바이어스 구동기 연산 증폭기(49)를 포함할 수 있다. 복수의 연산 증폭기는 일정 전위기 기능 및 전류 측정 기능의 일부를 제공하도록 구성될 수 있다. 일정 전위기 기능은 시험 스트립의 적어도 2개의 전극 사이에의 시험 전압의 인가를 말할 수 있다. 전류 기능은 인가된 시험 전압으로부터 유래하는 시험 전류의 측정을 말할 수 있다. 전류 측정은 전류-전압 변환기로 수행될 수 있다. 마이크로컨트롤러(38)는, 예를 들어 텍사스 인스트루먼츠 MSP 430과 같은 혼합 신호 마이크로프로세서(MSP)의 형태일 수 있다. MSP 430은 또한 일정 전위기 기능 및 전류 측정 기능의 일부를 수행하도록 구성될 수 있다. 게다가, MSP 430은 또한 휘발성 및 비휘발성 메모리를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 전자 구성요소들의 대부분이 응용 특정 집적 회로(ASIC) 형태의 마이크로컨트롤러와 통합될 수 있다.
스트립 포트 커넥터(308)는 스트립 포트 개구(22)에 근접하게 위치되고 시험 스트립에 대한 전기적 연결을 형성하도록 구성될 수 있다. 디스플레이(14)는 측정된 글루코스 수준을 보고하기 위한, 그리고 생활방식 관련 정보의 입력을 용이하게 하기 위한 액정 디스플레이의 형태일 수 있다. 디스플레이(14)는 선택적으로 백라이트를 포함할 수 있다. 데이터 포트(13)는 연결 리드(connecting lead)에 부착된 적합한 커넥터를 받아들여서, 글루코스 계측기(10)가 개인용 컴퓨터와 같은 외부 장치에 연결되게 할 수 있다. 데이터 포트(13)는, 예를 들어 직렬, USB, 또는 병렬 포트와 같은 데이터의 전송을 허용하는 임의의 포트일 수 있다.
실시간 클록(42)은 사용자가 위치하는 지리학적 영역에 관련된 현재 시간을 유지하고 또한 시간을 측정하도록 구성될 수 있다. 실시간 클록(42)은 클록 회로(45), 수정(44), 및 수퍼 커패시터(43)를 포함할 수 있다. DMU는 예를 들어 전지와 같은 전원 장치에 전기적으로 연결되도록 구성될 수 있다. 수퍼 커패시터(43)는 전원 장치에서 중단이 있는 경우에 실시간 클록(42)에 전력을 공급하기 위해 오랜 기간 동안 전력을 제공하도록 구성될 수 있다. 따라서, 전지가 방전되거나 교체될 때, 실시간 클록은 사용자에 의해 적절한 시간으로 리셋될 필요가 없다. 수퍼 커패시터(43)를 갖는 실시간 클록(42)의 사용은 사용자가 실시간 클록(42)을 부정확하게 리셋할 수도 있는 위험을 완화시킬 수 있다.
본 명세서에서 개시되는 방법들 중 적어도 일부와 관련하여 사용하기 위한 샘플 분석 장치의 다른 예시적인 실시 형태인 면역 센서(110)가 도 6에 도시되어 있고, 발명의 명칭이 "면역 센서에 사용하기 위한 접착제 조성물(Adhesive Compositions for Use in an Immunosensor)"이고 2009년 9월 30일자로 출원된 샤틀리에(Chatelier) 등의 미국 특허 출원 제12/570,268호에 기술되어 있으며, 이 특허 출원의 내용은 이에 의해 전체적으로 참고로 포함된다. 샘플이 면역 센서 내로 도입될 수 있게 하는 충전 챔버, 샘플이 하나 이상의 원하는 재료와 반응될 수 있게 하는 반응 챔버, 및 샘플의 특정 성분의 농도가 결정될 수 있게 하는 검출 챔버를 포함한 복수의 챔버가 면역 센서 내에 형성될 수 있다. 이들 챔버는 면역 센서의 제1 전극, 제2 전극, 및 분리막의 적어도 일부분 내에 형성될 수 있다. 면역 센서는 또한 필요에 따라 공기가 면역 센서에 진입하고 면역 센서를 빠져나가게 하는 통기 구멍, 및 통기 구멍의 제1 면 및 제2 면을 선택적으로 밀봉하기 위한 제1 밀봉 구성요소 및 제2 밀봉 구성요소를 포함할 수 있다. 제1 밀봉 구성요소는 또한 충전 챔버의 벽을 형성할 수 있다.
도시된 바와 같이, 면역 센서(110)는 2개의 액체 시약(130, 132)이 그 상으로 스트라이핑된 제1 전극(112)을 포함한다. 제1 전극(112)은 전극을 형성하는 데 사용되는 임의의 수의 기술을 사용해 형성될 수 있지만, 일 실시 형태에서, 황산바륨으로 충전된 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 시트가 금으로 스퍼터-코팅된다. PET 시트는 또한 이산화티타늄으로 충전될 수 있다. 전극을 형성하는 다른 비제한적인 예가 발명의 명칭이 "전기화학 셀(Electrochemical Cell)"이고 2000년 11월 10일자로 출원된, 하지스(Hodges) 등의 미국 특허 제6,521,110호에 개시되어 있으며, 이 특허의 내용은 이에 의해 전체적으로 참고로 포함된다.
마찬가지로, 액체 시약(130, 132)은 다수의 상이한 조성물을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 제1 액체 시약(130)은, 폴록사머(poloxamer), 예를 들어 플루로닉스(Pluronics)(등록상표) 블록 공중합체, 항응고제, 예를 들어 시트라코네이트, 및 칼슘 이온뿐만 아니라 수크로스를 함유한 완충액 중 GDH-PQQ와 같은 효소에 접합된 항체를 포함한다. 일 실시 형태에서, 제2 액체 시약(132)은 묽은 시트라콘산 용액과 같은 산성 완충액 중 페리시아나이드, 글루코스, 및 제2 매개자, 예를 들어 페나진 에토설페이트의 혼합물을 포함한다. 제1 및 제2 액체 시약(130, 132)이 제1 전극(112) 상에 건조될 수 있다. 시약(130, 132)을 건조시키기 위해 다수의 기술이 사용될 수 있지만, 일 실시 형태에서, 제1 전극(112) 상에의 시약(130, 132)의 스트라이핑 후에, 하나 이상의 적외선 건조기가 시약(130, 132)에 적용될 수 있다. 하나 이상의 공기 건조기가 또한, 예를 들어 적외선 건조기에 이어 사용될 수 있다. 본 명세서에서 제1 시약 및 제1 액체 시약 그리고 제2 시약 및 제2 액체 시약에 대한 언급은 서로 교환가능하게 사용되며, 반드시 시약이 특정 실시 형태의 경우 주어진 시간에 그의 액체 또는 건조 형태로 있음을 나타내는 것은 아니다. 추가적으로, 제1 및 제2 액체 시약과 연관된 성분들 중 일부는 서로 교환가능하게 그리고/또는 필요에 따라 제1 액체 시약과 제2 액체 시약 둘 모두에 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서, 항응고제는 제1 액체 시약(130)과 제2 액체 시약(132) 중 어느 하나 또는 둘 모두와 연관될 수 있다.
전기 절연 라인이 시약(132)의 에지가 라인에 매우 가깝거나 라인에 접하도록 시약(130, 132) 사이의 스퍼터-코팅된 금에 형성될 수 있다. 이 라인은 레이저 어블레이션(laser ablation)을 사용하거나 예리한 금속 날(edge)에 의해 적용될 수 있다. 하나의 예시적인 실시 형태에서, 라인은 시약(130, 132)이 전극 상에 스트라이핑되기 전에 적용될 수 있다. 라인은 검출 챔버 아래에 있는 제1 전극(112)의 섹션을, 반응 챔버 아래에 있을 섹션으로부터 전기적으로 절연시키도록 설계될 수 있다. 이는 전기화학 분석 동안에 작동 전극의 일정 영역을 더 양호하게 한정할 수 있다.
면역 센서(110)는 또한 표면-결합 항원을 그 위에 함유한 하나 이상의 자기 비드(magnetic bead)(134)를 갖는 제2 전극(114)을 포함할 수 있다. 하기에 더욱 상세하게 기술되는 바와 같이, 항원은 제1 전극(112) 상에 배치된 항체 및 반응 챔버(118) 내의 샘플과 반응하도록 구성될 수 있다. 당업자는 제1 전극(112) 및 제2 전극(114) 상에 배치된 구성요소들이 서로 교환가능할 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 제1 전극(112)은 하나 이상의 자기 비드(134)를 포함할 수 있고, 제2 전극(114)은 그 위에 스트라이핑된 2개의 액체 시약(130, 132)을 포함할 수 있다. 게다가, 도시된 실시 형태에서 전극(112)의 길이가 면역 센서(110)의 본체 전체의 길이를 형성하지만, 다른 실시 형태에서, 전극은 제1 또는 제2 전극으로서 역할을 하는 면역 센서의 층의 단지 일부일 수 있거나, 다수의 전극이 면역 센서의 단일 층 상에 배치될 수 있다. 게다가, 면역 센서에 인가되는 전압이 플리핑 및/또는 교호될 수 있기 때문에, 제1 전극 및 제2 전극 각각은 상이한 스테이지에서 작동 전극 및 상대 또는 상대/기준 전극으로서 역할을 할 수 있다. 설명의 용이함을 목적으로, 본 출원에서, 제1 전극은 작동 전극으로서 간주되고, 제2 전극은 상대 또는 상대/기준 전극으로서 간주된다.
제1 및 제2 전극(112, 114) 사이에 배치된 분리막(116)은 다양한 형상 및 크기를 가질 수 있지만, 일반적으로 제1 및 제2 전극(112, 114)을 바람직하게는 결합시켜 면역 센서(110)를 형성하도록 구성된다. 하나의 예시적인 실시 형태에서, 분리막(116)은 양 면 상에 접착제를 포함한다. 분리막(116)은 제조 공정을 용이하게 하기 위해 분리막(116)의 두 면의 각각의 면 상에 이형 라이너를 추가로 포함할 수 있다. 각각의 이형 라이너는 분리막이 각각의 전극에 접합되기 전에 제거된다. 분리막(116)은 적어도 2개의 공동(cavity)을 형성하는 방식으로 절단될 수 있다. 제1 공동은 반응 챔버(118)로서 역할을 하도록 형성될 수 있으며, 제2 공동은 검출 챔버(120)로서 역할을 하도록 형성될 수 있다. 일 실시 형태에서, 분리막(116)은 반응 챔버(118)가 전극(112, 114)과 정렬되어 내부에서의 항원-항체 반응을 허용하는 반면, 검출 챔버(120)가 전극(112, 114)과 정렬되어 내부에서의 페로시아나이드의 전기화학적 결정을 허용하도록 키스-커팅될(kiss-cut) 수 있다.
일 실시 형태에서, 분리막(116)은 제2 전극(114)의 자기 비드(134) 및 제1 전극(112)의 제1 시약(130)이 반응 챔버(118) 내에 적어도 부분적으로 배치되게 하고, 제1 전극(112)의 제2 시약(132)의 페리시아나이드-글루코스 조합이 검출 챔버(120) 내에 적어도 부분적으로 배치되게 하는 방식으로 제1 전극(112) 상에 배치될 수 있다. 제1 및 제2 액체 시약(130, 132) 각각에 항응고제를 포함시켜서, 항응고제가 반응 및 검출 챔버(118, 120) 각각과 연관되게 하는 것이 유리할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제1 및 제2 전극(112, 114) 중 하나와 분리막(116)의 조합이 함께 라미네이팅되어 이중-라미네이트(bi-laminate)를 형성할 수 있는 반면, 다른 실시 형태에서, 제1 전극(112), 제2 전극(114), 및 분리막(116) 각각의 조합이 함께 라미네이팅되어 삼중-라미네이트(tri-laminate)를 형성할 수 있다. 대안적으로, 추가의 층이 또한 추가될 수 있다.
제1 및 제2 전극(112, 114) 중 하나 및 분리막(116)에 구멍을 펀칭함으로써 충전 챔버(122)가 형성될 수 있다. 도시된 실시 형태에서, 충전 챔버는 제1 전극(112) 내의 구멍이 반응 챔버(118)와 중첩되도록 제1 전극(112) 및 분리막(116)에 구멍을 펀칭함으로써 형성된다. 도시된 바와 같이, 충전 챔버(122)는 검출 챔버(120)로부터 일정 거리로 이격될 수 있다. 그러한 구성은 샘플이 충전 챔버(122)를 통해 면역 센서(110)에 진입하고 반응 챔버(118) 내로 유동하여, 검출 챔버(120)에 진입함이 없이, 예를 들어 제1 전극(112) 상의 완충액 중 효소에 접합된 항체를 포함하는 제1 액체 시약(130) 및 제2 전극(114) 상에 스트라이핑된 자기 비드(134)와 반응되게 한다. 일단 샘플이 반응하면, 이어서 샘플이 검출 챔버(120) 내로 유동하여, 제2 액체 시약(132), 예를 들어 산성 완충액 중의 페리시아나이드, 글루코스, 및 제2 매개자의 혼합물에 의한 화학적 또는 물리적 변환을 겪을 수 있다.
통기구(124)는 분리막(116) 및 2개의 전극(112, 114) 각각을 통해 구멍을 펀칭하여서, 통기구(124)가 면역 센서(110) 전체를 통해 연장되게 함으로써 형성될 수 있다. 구멍은, 예를 들어 다수의 상이한 위치에서 드릴링되거나 펀칭되는 것과 같은 적합한 방식으로 형성될 수 있지만, 하나의 예시적인 실시 형태에서, 구멍은 반응 챔버(118)로부터 이격된 검출 챔버(120)의 영역과 중첩될 수 있다.
통기구(124)는 다수의 상이한 방식으로 밀봉될 수 있다. 도시된 실시 형태에서, 제1 밀봉 구성요소(140)가 통기구(124)의 제1 면을 밀봉하기 위해 제1 전극(112) 상에 위치되고, 제2 밀봉 구성요소(142)가 통기구(124)의 제2 면을 밀봉하기 위해 제2 전극(114) 상에 위치된다. 밀봉 구성요소들은 임의의 수의 재료로 제조되고/되거나 이를 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 밀봉 구성요소들 중 하나 또는 둘 모두는 친수성 접착 테이프 또는 스카치(Scotch)(등록상표) 테이프일 수 있다. 밀봉 구성요소의 접착 면은 면역 센서(110)를 향할 수 있다. 도시된 바와 같이, 제1 밀봉 구성요소(140)가 통기구(124)를 위한 시일(seal)을 형성할 수 있을 뿐만 아니라, 이는 또한 샘플이 내부에 수용될 수 있도록 충전 챔버(122)를 위한 벽을 형성할 수 있다. 제1 밀봉 구성요소(140)의 접착 면 상에 통합된 특성은 충전 챔버(122)와 연관될 수 있다. 예를 들어, 제1 밀봉 구성요소(140)가 그를 친수성 및/또는 수용성으로 만드는 특성을 포함하는 경우, 충전 챔버는 샘플이 내부에 배치된 때 습윤된 상태로 유지될 수 있다. 아울러, 밀봉 구성요소(140, 142)는 면역 센서(110) 및 필요에 따라 내부에 배치된 구성요소에 대한 통기 및/또는 밀봉을 제공하도록 면역 센서(110)와 선택적으로 결합 및 분리될 수 있다.
접착제는 일반적으로 면역 센서의 구성에 사용될 수 있다. 접착제가 본 발명의 면역 센서 및 다른 샘플 분석 장치에 통합될 수 있는 방식의 비제한적인 예가, 발명의 명칭이 "면역 센서에 사용하기 위한 접착제 조성물"이고 2009년 9월 30일자로 출원된 샤틀리에 등의 미국 특허 출원 제12/570,268호에서 확인될 수 있으며, 이 특허 출원의 내용은 이미 전체적으로 참고로 포함되었다.
본 발명이 면역 센서에 관련된 다양한 여러 실시 형태를 논의하지만, 면역 센서의 다른 실시 형태가 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 그러한 실시 형태의 비제한적인 예가 2002년 3월 21일자로 출원되고 발명의 명칭이 "직접 면역 센서 분석(Direct Immunosensor Assay)"인 하지스 등의 미국 특허 출원 공개 제2003/0180814호, 2004년 4월 22일자로 출원되고 발명의 명칭이 "면역 센서(Immunosensor)"인 하지스 등의 미국 특허 출원 공개 제2004/0203137호, 2005년 11월 21일자로 출원되고 발명의 명칭이 "생체 센서 장치 및 사용 방법(Biosensor Apparatus and Methods of Use)"인 리라트(Rylatt) 등의 미국 특허 출원 공개 제2006/0134713호, 및 미국 특허 출원 공개 제2003/0180814호 및 제2004/0203137호 각각에 대한 우선권을 주장하는 미국 특허 출원 제12/563,091호에 기술된 것을 포함하며, 이들 각각은 이에 의해 전체적으로 참고로 포함된다.
일 실시 형태에서, 면역 센서(110)는, 예를 들어, 적합한 회로를 통해, 전위를 전극(112, 114)에 인가하고 전위의 인가로부터 유래하는 전류를 측정하도록 구성된 계측기 내에 위치되도록 구성될 수 있다. 일 실시 형태에서, 면역 센서는 계측기와 결합하기 위한 하나 이상의 탭(117)을 포함한다. 다른 특징부가 또한 면역 센서(110)를 계측기와 결합시키는 데 사용될 수 있다. 계측기는 다수의 상이한 특징부를 포함할 수 있다. 예를 들어, 계측기는 면역 센서(110)의 소정 성분을 하나의 챔버 내에 유지시키는 반면 다른 성분은 다른 챔버로 유동하도록 구성되는 자석을 포함할 수 있다. 하나의 예시적인 실시 형태에서, 계측기의 자석이, 면역 센서(110)를 계측기 내에 배치할 때, 자석이 반응 챔버(118) 아래에 배치되도록 위치된다. 이는 자석이 임의의 자기 비드(134), 그리고 보다 구체적으로는 비드(134)에 결합된 임의의 항체-효소 접합체가 검출 챔버(120) 내로 유동하지 않도록 하는 것을 도울 수 있다.
계측기의 대안적인 특징부는 가열 요소를 포함한다. 가열 요소는 반응 속도를 가속시키는 것을 도울 수 있으며, 점도를 감소시킴으로써 원하는 방식으로 샘플이 면역 센서(110)를 통해 유동하는 것을 도울 수 있다. 가열 요소는 또한 하나 이상의 챔버 및/또는 내부에 배치된 샘플이 소정의 온도로 가열되도록 할 수 있다. 소정의 온도로의 가열은, 예를 들어 반응이 일어날 때 온도 변화의 영향을 감소시키거나 제거함으로써 정확도를 제공하는 것을 도울 수 있다.
아울러, 천공 기구가 또한 계측기와 연관될 수 있다. 천공 기구는 원하는 시간에 제1 및 제2 밀봉 구성요소 중 적어도 하나를 천공하여서, 공기가 통기 구멍 밖으로 유동할 수 있고 액체가 반응 챔버로부터 검출 챔버 내로 유동할 수 있게 하도록 구성될 수 있다.
면역 센서(110) 및 시험 스트립(62)은 또한 제어 유닛과 연관되도록 구성될 수 있다. 제어 유닛은 다양한 기능을 수행하도록 구성될 수 있다. 하나의 예시적인 실시 형태에서, 제어 유닛은 샘플이 장치에 도입될 때 샘플의 충전 시간을 측정할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제어 유닛은 혈액 샘플의 헤마토크릿 값을 결정하도록 구성될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 제어 유닛은 충전 시간을 고려해 샘플 내의 분석물의 농도를 계산하도록 구성될 수 있다. 실제로, 제어 유닛은, 적어도, 원하는 기능성 및 시스템이 충전 시간을 측정하도록 설계되는 방법에 따라, 다수의 상이한 특징부를 포함할 수 있다.
제어 유닛은 또한 시스템의 다른 측면을 측정할 수 있다. 비제한적인 예로서, 제어 유닛은 면역 센서 또는 시험 스트립의 하나 이상의 챔버의 온도를 측정하도록 구성될 수 있다. 이는 또한 샘플의 온도, 샘플의 색상, 면역 센서 또는 시험 스트립의 커패시턴스, 또는 샘플 및/또는 시스템의 다양한 다른 특징 및/또는 특성을 측정하도록 구성될 수 있다. 추가의 비제한적인 예로서, 제어 유닛은 충전 시간 결정의 결과, 커패시턴스 측정의 결과, 분석물 농도 결정의 결과, 및/또는 헤마토크릿 측정치를 외부 장비로 전달하도록 구성될 수 있다. 이는 임의의 수의 방식으로 성취될 수 있다. 일 실시 형태에서, 제어 유닛은 마이크로프로세서 및/또는 디스플레이 장치에 배선에 의해 접속될(hardwired) 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제어 유닛은 제어 유닛으로부터 마이크로프로세서 및/또는 디스플레이 장치로 데이터를 무선으로 전송하도록 구성될 수 있다.
시스템의 다른 구성요소가 또한 그러한 측정을 행하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 면역 센서 또는 계측기는 면역 센서 또는 시험 스트립의 하나 이상의 챔버의 온도를 측정하거나, 샘플의 온도를 측정 또는 추론하거나, 샘플 및/또는 시스템의 다양한 다른 특징 및/또는 특성을 측정, 결정, 또는 추론하도록 구성될 수 있다. 게다가 또한, 당업자는 제어 유닛의 이러한 특징부들이 서로 교환가능하며 단일 제어 유닛 내에 선택적으로 조합될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 제어 유닛은 충전 시간, 커패시턴스의 결정과 및 챔버의 온도 측정 둘 모두를 할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 다수의 제어 유닛이 함께 사용되어, 다양한 제어 유닛의 구성 및 수행되어야 하는 원하는 기능에 적어도 부분적으로 기초해, 다양한 기능을 수행할 수 있다.
분석물 농도 시험
작동시, 일 실시 형태에서, 일단 시험 계측기(100)가 유체가 시험 스트립(62)으로 도입(예를 들어, 투입)되었음을 결정하면, 시험 계측기(100)는 도 7a에 도시된 바와 같이 규정된 구간 동안 시험 스트립(62)에 복수의 시험 전위를 인가함으로써 분석물 시험을 수행할 수 있다. 분석물 시험 시간 구간 tG는 분석물 시험(그러나 반드시 분석물 시험과 연관된 모든 계산은 아님)을 수행하는 시간량을 나타내며, 여기서 분석물 시험 시간 구간 tG는 제1 시험 전위 시간 구간 t1에 대한 제1 시험 전위 E1, 제2 시험 전위 시간 구간 t2에 대한 제2 시험 전위 E2, 및 제3 시험 전위 시간 구간 t3에 대한 제3 시험 전위 E3를 포함할 수 있다. 추가로, 도 7a에 도시된 바와 같이, 제2 시험 전위 시간 구간 t2는 일정한(DC) 시험 전압 성분 및 중첩 교류(AC), 또는 진동, 시험 전압 성분을 포함할 수 있다. 중첩 교류 시험 전압 성분은 tcap으로 나타낸 시간 구간 동안 인가될 수 있다. 글루코스 시험 시간 구간 tG는, 예를 들어 약 1초 내지 약 5초의 범위일 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 제1 전극(166) 또는 제2 전극(164) 중 어느 하나는 시험 계측기의 인가된 시험 전위의 극성에 따라 매개자의 제한량을 산화시키거나 환원시키는 작동 전극으로서 기능할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한 시험 계측기(100)에 의해 인가되는 모든 전위는 이하에서 제2 전극(164)에 대해 언급될 것임에 유의하여야 한다. 그러나, 본 출원인들은, 시험 계측기(100)에 의해 인가되는 시험 전위가 또한 제1 전극(166)에 대해 언급될 수 있으며, 이 경우에 하기 논의되는 측정 전류 및 시험 전위의 극성이 역전될 것임을 알고 있다.
제1, 제2, 및 제3 시험 전위 시간 구간 동안에 측정되는 복수의 시험 전류값은 약 1회 측정/대략 1 나노초 내지 약 1회 측정/대략 100 밀리초의 범위의 빈도수로 수행될 수 있다. 본 출원인들은, 명칭 "제1", "제2", 및 "제3"은 편의를 위해 선택되는 것이며, 반드시 시험 전위가 인가되는 순서를 반영하는 것은 아님을 알고 있다. 예를 들어, 일 실시 형태는 제1 및 제2 시험 전압의 인가 전에 제3 시험 전압이 인가될 수 있는 전위 파형을 가질 수 있다. 3개의 시험 전압을 순차적인 방식으로 사용하는 실시 형태가 기술되지만, 본 출원인들은 분석물 시험이 상이한 수의 개방 회로 및 시험 전압을 포함할 수 있음을 알고 있다. 본 출원인들은 분석물 시험 시간 구간이 임의의 수의 개방 회로 전위 시간 구간을 포함할 수 있음을 알고 있다. 예를 들어, 분석물 시험 시간 구간은 하나 이상의 시험 전위 시간 구간 이전에 그리고/또는 이후에 단지 2개의 시험 전위 시간 구간 및/또는 개방 회로 전위 시간 구간을 포함할 수 있다. 다른 예시적인 실시 형태에서, 분석물 시험은 제1 시간 구간에 대한 개방 회로, 제2 시간 구간에 대한 제2 시험 전압, 및 제3 시간 구간에 대한 제3 시험 전압을 포함할 수 있다.
도 7a에 도시된 바와 같이, 시험 계측기(100)는 제1 시험 전위 시간 구간 t1(예를 들어, 약 0 내지 약 1초의 범위) 동안 제1 시험 전위 E1(예를 들어, 도 7a에 도시된 바와 같이 약 -20 ㎷)을 인가할 수 있다. 제1 시험 전위 시간 구간 t1은 도 7a에서 0초의 개시점으로부터 약 0.1초 내지 약 3초의 범위, 그리고 바람직하게는 약 0.2초 내지 약 2초의 범위, 그리고 가장 바람직하게는 약 0.3초 내지 약 1초의 범위일 수 있다. 제1 시험 전위 시간 구간 t1은 샘플 반응 챔버(61)가 샘플로 완전히 충전될 수 있도록, 그리고 또한 시약 층(72)이 적어도 부분적으로 용해되거나 용매화될 수 있을 정도로 충분히 길 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제1 시험 전위 시간 구간 t1은 임의의 다른 원하는 시간 범위를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 계측기가 스트립이 샘플로 충전되고 있음을 검출할 수 있을 때와 제2 시험 전위 E2가 인가되기 전 사이의 지속 기간 동안, 시험 계측기(100)는 전극들 사이에 제1 시험 전위 E1을 인가할 수 있다. 일 태양에서, 시험 전위 E1은 작다. 예를 들어, 전위는 약 -1 내지 약 -100 ㎷의 범위, 바람직하게는 약 -5 ㎷ 내지 약 -50 ㎷의 범위, 그리고 가장 바람직하게는 약 -10 ㎷ 내지 약 -30 ㎷의 범위일 수 있다. 더 작은 전위는 더 큰 전위차를 인가하는 것과 비교해 환원된 매개자 농도 구배를 더 적은 정도로 교란하지만, 샘플 내의 산화가능한 물질의 측정을 획득하기에 여전히 충분하다. 시험 전위 E1은 충전의 검출과 제2 시험 전위 E2가 인가된 때 사이의 시간의 일부 동안 인가될 수 있거나, 그 기간의 전체 동안 인가될 수 있다. 시험 전위 E1이 시간의 일부 동안 사용될 것이라면, 시간의 나머지 부분 동안에는 개방 회로가 인가될 수 있다. 임의의 수의 개방 회로 및 작은 전압 전위 인가의 조합, 그들의 순서, 및 인가되는 시간은 본 실시 형태에서 중대하지 않으며, 작은 전위 E1이 인가되는 총 기간이 샘플 내에 존재하는 산화가능한 물질의 존재 및/또는 양을 나타내는 전류 측정치를 획득하기에 충분하다면 인가될 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 작은 전위 E1은 충전이 검출된 때와 제2 시험 전위 E2가 인가된 때 사이의 실질적으로 전체의 기간 동안 인가된다.
제1 시간 구간 t1 동안에, 시험 계측기(100)는 생성되는 제1 과도 전류를 측정하며, 이는 i a (t)로 지칭될 수 있다. 과도 전류는 특정 시험 전위 시간 구간 동안에 시험 계측기에 의해 측정된 복수의 전류값을 나타낸다. 제1 과도 전류는 제1 시험 전위 시간 구간에 걸친 전류값들의 적분, 또는 제1 시험 전위 시간 구간 동안에 측정된 평균 또는 단일 전류값을 제1 시험 전위 시간 구간의 시간 구간과 곱한 것일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제1 과도 전류는 제1 시험 전위 시간 구간 동안에 다양한 시간 구간에 걸쳐 측정된 전류값을 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 제1 과도 전류 i a (t)는 약 0.05초 내지 약 1.0초의 범위, 그리고 바람직하게는 약 0.1초 내지 약 0.5초의 범위, 그리고 가장 바람직하게는 약 0.1초 내지 약 0.2초의 범위의 시간 동안 측정될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제1 과도 전류 i a (t)는 다른 원하는 시간 범위 동안 측정될 수 있다. 하기에 논의되는 바와 같이, 제1 과도 전류의 일부 또는 전부를 본 명세서에 기술된 방법에 사용해, 시험 스트립(62)에 대조 용액이 적용되었는지, 또는 혈액 샘플이 적용되었는지를 결정할 수 있다. 제1 과도 전류의 크기는 샘플 내의 용이하게 산화가능한 물질의 존재에 의해 영향을 받는다. 통상적으로 혈액은 제2 전극(164)에서 용이하게 산화되는 내인성 및 외인성 화합물을 함유한다. 반대로, 대조 용액은 산화가능한 화합물을 함유하지 않도록 제형화될 수 있다. 그러나, 혈액 샘플 조성은 변동될 수 있으며, 샘플 반응 챔버(61)가 약 0.2초 후에 완전히 충전되지 않을 수 있기 때문에 고점도 혈액 샘플에 대한 제1 과도 전류의 크기는 전형적으로 저점도 샘플보다 작을 것이다(일부 경우에는 심지어 대조 용액 샘플 미만임). 불완전한 충전은 제1 전극(166) 및 제2 전극(164)의 유효 면적이 감소되게 할 것이며, 이는 결국 제1 과도 전류가 감소되게 할 수 있다. 따라서, 샘플 내의 산화가능한 물질의 존재 단독으로는, 혈액 샘플의 변동 때문에, 항상 충분히 차별적인 인자인 것은 아니다.
일단 제1 시간 구간 t1 시간이 경과하면, 시험 계측기(100)는 제1 전극(166)과 제2 전극(164) 사이에 제2 시험 전위 E2(예를 들어, 도 7a에 도시된 바와 같이 약 -300 ㎷)를 제2 시험 전위 시간 구간 t2(예를 들어, 도 7a에 도시된 바와 같이 약 3초) 동안 인가할 수 있다. 제2 시험 전위 E2는 제2 전극(164)에서 제한 산화 전류가 발생하도록 충분히 마이너스인 매개자 산화환원 전위의 값일 수 있다. 예를 들어, 페리시아나이드 및/또는 페로시아나이드를 매개자로서 사용할 때, 제2 시험 전위 E2는 약 -600 ㎷ 내지 약 0 ㎷의 범위, 바람직하게는 약 -600 ㎷ 내지 약 -100 ㎷의 범위, 그리고 더욱 바람직하게는 약 -300 ㎷일 수 있다. 마찬가지로, 도 6에 tcap으로 나타낸 시간 구간이 또한 소정 범위의 시간에 걸쳐 지속될 수 있으나, 하나의 예시적인 실시 형태에서 그것은 약 20 밀리초의 지속기간을 갖는다. 하나의 예시적인 실시 형태에서, 중첩된 교류 시험 전압 성분은 제2 시험 전위 E2의 인가 후 약 0.3초 내지 약 0.32초 후에 인가되고, 약 109 ㎐의 주파수와 약 +/-50 ㎷의 진폭을 갖는 2 사이클의 사인파를 야기한다. 제2 시험 전위 시간 구간 t2 동안에, 시험 계측기(100)는 제2 과도 전류 i b (t)를 측정할 수 있다.
제한 산화 전류의 크기를 기초로 샘플 반응 챔버(61) 내의 환원된 매개자(예를 들어, 페로시아나이드)의 발생 속도를 모니터링하기 위하여, 제2 시험 전위 시간 구간 t2는 충분히 길 수 있다. 환원된 매개자는 시약 층(72) 내의 일련의 화학 반응에 의해 발생될 수 있다. 제2 시험 전위 시간 구간 t2 동안에, 환원된 매개자의 제한량이 제2 전극(164)에서 산화되고 산화된 매개자의 비-제한량이 제1 전극(166)에서 환원되어 제1 전극(166)과 제2 전극(164) 사이에 농도 구배를 형성한다. 기술되는 바와 같이, 충분한 양의 페리시아나이드가 제2 전극(164)에서 발생될 수 있도록 제2 시험 전위 시간 구간 t2는 충분히 길어야 한다. 제3 시험 전위 E3 동안에 제1 전극(166)에서 산화되는 페로시아나이드에 대해 제한 전류가 측정될 수 있도록, 충분한 양의 페리시아나이드가 제2 전극(164)에서 필요할 수 있다. 제2 시험 전위 시간 구간 t2는 약 0초 내지 약 60초의 범위, 그리고 바람직하게는 약 1초 내지 약 10초의 범위, 그리고 가장 바람직하게는 약 2초 내지 약 5초의 범위일 수 있다.
도 7b는 제2 시험 전위 시간 구간 t2의 시작점에서의 상대적으로 작은 피크 ipb 뒤에 이어지는 제2 시험 전위 시간 구간(예를 들어, 약 1초 내지 약 4초의 범위) 동안의 산화 전류의 절대값의 점진적인 증가를 도시하고 있다. 작은 피크는 약 1초에서의 환원된 매개자의 초기 고갈로 인해 발생한다. 산화 전류의 점진적인 증가는, 시약 층(72)에 의해 페로시아나이드가 발생한 후에 그것이 제2 전극(164)으로 확산된 결과로 간주된다.
제2 전위 시간 구간 t2가 경과한 후에, 시험 계측기(100)는 제3 시험 전위 시간 구간 t3(예를 들어, 도 6에 도시된 바와 같이 약 4 내지 약 5초의 범위) 동안 제1 전극(166)과 제2 전극(164) 사이에 제3 시험 전위 E3(예를 들어, 도 7a에 도시된 바와 같이 약 +300 ㎷)를 인가할 수 있다. 제3 시험 전위 시간 구간 t3 동안에, 시험 계측기(100)는 제3 과도 전류를 측정할 수 있으며, 이는 i c (t)로 지칭될 수 있다. 제1 전극(166)에서 제한 산화 전류가 측정되도록, 제3 시험 전위 E3는 충분히 플러스인 매개자 산화환원 전위의 값일 수 있다. 예를 들어, 페리시아나이드 및/또는 페로시아나이드를 매개자로서 사용할 때, 제3 시험 전위 E3의 크기는 약 0 ㎷ 내지 약 600 ㎷의 범위, 바람직하게는 약 100 ㎷ 내지 약 600 ㎷의 범위, 그리고 더욱 바람직하게는 약 300 ㎷일 수 있다.
제2 시험 전위 시간 구간 t2 및 제3 시험 전위 시간 구간 t3는 각각 약 0.1초 내지 약 4초의 범위일 수 있다. 도 7a에 도시된 실시 형태에 있어서, 제2 시험 전위 시간 구간 t2는 약 3초였고 제3 시험 전위 시간 구간 t3는 약 1초였다. 상기 언급한 바와 같이, 제2 시험 전위 E2와 제3 시험 전위 E3 사이에 개방 회로 전위 기간이 경과하게 할 수 있다. 대안적으로, 제2 시험 전위 E2의 인가 후에 제3 시험 전위 E3를 인가할 수 있다. 제1, 제2, 또는 제3 과도 전류의 일부가 일반적으로 셀 전류 또는 전류값으로 지칭될 수 있음에 유의한다.
산화 전류의 크기에 기초해 제1 전극(166) 부근의 환원된 매개자(예를 들어, 페로시아나이드)의 확산을 모니터링하기 위하여, 제3 시험 전위 시간 구간 t3는 충분히 길 수 있다. 제3 시험 전위 시간 구간 t3 동안에, 환원된 매개자의 제한량이 제1 전극(166)에서 산화되고 산화된 매개자의 비-제한량이 제2 전극(164)에서 환원된다. 제3 시험 전위 시간 구간 t3는 약 0.1초 내지 약 5초의 범위, 그리고 바람직하게는 약 0.3초 내지 약 3초의 범위, 그리고 가장 바람직하게는 약 0.5초 내지 약 2초의 범위일 수 있다.
도 7b는 제3 시험 전위 시간 구간 t3의 시작점에서의 상대적으로 큰 피크 ipc 뒤에 이어지는 정상-상태 전류로의 감소를 도시하고 있다. 일 실시 형태에서, 제1 시험 전위 E1 및 제2 시험 전위 E2 양자 모두는 제1 극성을 가지며, 제3 시험 전위 E3는 제1 극성과 반대되는 제2 극성을 갖는다. 그러나, 본 출원인들은 분석물 농도가 결정되는 방식에 따라, 그리고/또는 시험 샘플 및 대조 용액이 구별되는 방식에 따라, 제1, 제2, 및 제3 시험 전위의 극성이 선택될 수 있음을 알고 있다.
커패시턴스 측정
일부 실시 형태에서, 커패시턴스가 측정될 수 있다. 커패시턴스 측정은 본질적으로 전극-액체 계면에서의 이온성 층의 형성으로부터 유래하는 이온성 이중-층 커패시턴스를 측정할 수 있다. 커패시턴스의 크기를 사용해 샘플이 대조 용액인지, 또는 혈액 샘플인지를 결정할 수 있다. 예를 들어, 반응 챔버 내에 대조 용액이 있을 경우에, 측정된 커패시턴스의 크기는 반응 챔버 내에 혈액 샘플이 있을 경우에 측정된 커패시턴스의 크기보다 클 수 있다. 하기에 더 상세히 논의되는 바와 같이, 전기화학 셀의 물리적 특성의 변화가 전기화학 셀을 사용해 행해지는 측정에 미치는 영향을 교정하기 위해 다양한 방법에서 측정된 커패시턴스가 사용될 수 있다. 예를 들어, 측정된 커패시턴스의 변화는 전기화학 셀의 노후 및 전기화학 셀의 보관 조건 중 적어도 하나에 관련될 수 있다.
비제한적인 예로서, 시험 스트립에 대해 커패시턴스 측정을 수행하기 위한 방법 및 메커니즘이 미국 특허 제7,195,704호 및 제7,199,594호에서 확인될 수 있으며, 이들 특허 각각은 이에 의해 전체적으로 참고로 포함된다. 커패시턴스를 측정하기 위한 하나의 예시적인 방법에서, 일정 성분 및 진동 성분을 갖는 시험 전압이 시험 스트립에 인가된다. 그러한 경우에, 이하에서 더욱 상세히 기술되는 바와 같이, 생성되는 시험 전류는 커패시턴스 값을 결정하기 위해 수학적으로 처리될 수 있다.
일반적으로, 잘 한정된 면적(즉, 커패시턴스 측정 동안에 변화하지 않는 면적)을 갖는 작동 전극에서 제한 시험 전류가 발생하는 경우에, 전기화학 시험 스트립에 있어서의 가장 정확하고 정밀한 커패시턴스 측정이 수행될 수 있다. 시간에 따라 변화하지 않는 잘 한정된 전극 면적은, 전극과 스페이서 사이에 밀착 시일이 존재하는 경우에 발생할 수 있다. 분석물 산화 또는 전기화학적 붕괴 중 어느 하나로 인해 전류가 급격하게 변화하지 않을 때 시험 전류는 비교적 일정하다. 대안적으로, 분석물 산화로 인해 보이게 될 신호의 증가가, 전기화학적 붕괴를 수반하는 신호의 감소에 의해 효과적으로 상쇄되는 때의 임의의 기간이 또한 커패시턴스를 측정하기에 적절한 시간 구간일 수 있다.
샘플이 스페이서(60)와 제1 전극(166) 사이에 침투한다면, 제1 전극(166)의 면적은 샘플을 투입한 후 시간에 따라 잠재적으로 변화할 수 있다. 시험 스트립의 일 실시 형태에서, 시약 층(72)은 절결 영역(68)보다 큰 면적을 가질 수 있으며, 이는 시약 층(72)의 일부가 스페이서(60)와 제1 전극 층(66) 사이에 있게 한다. 소정 상황에서, 스페이서(60)와 제1 전극 층(66) 사이에 시약 층(72)의 일부를 개재시키는 것은, 시험 동안에 습윤 전극 면적이 증가하게 할 수 있다. 그 결과, 시험 동안에 누출이 발생할 수 있으며, 이는 제1 전극의 면적이 시간에 따라 증가하게 하고, 이는 결국 커패시턴스 측정을 왜곡할 수 있다.
대조적으로, 제2 전극(164)과 스페이서(60) 사이에는 시약 층이 없기 때문에, 제2 전극(164)의 면적은 제1 전극(166)과 비교해 시간에 따라 보다 안정할 수 있다. 따라서, 스페이서(60)와 제2 전극(164) 사이에 샘플이 침투할 가능성이 더 적다. 따라서, 제2 전극(164)에서 제한 시험 전류를 사용하는 커패시턴스 측정은, 시험 동안에 면적이 변화하지 않기 때문에 더 정밀할 수 있다.
앞서 논의된 바와 같이 그리고 도 7a에 도시된 바와 같이, 일단 시험 스트립에서 액체가 검출되면, 액체의 충전 거동을 모니터링하기 위해 그리고 대조 용액과 혈액을 구별하기 위해, 제1 시험 전위 E1(예를 들어, 도 7a에 도시된 바와 같이 약 -20 ㎷)이 약 1초 동안 전극들 사이에 인가될 수 있다. 수학식 1에서, 시험 전류는 약 0.05초 내지 약 1초 사용된다. 제1 및 제2 전극에서 발생하는 전기화학 반응에 의해 셀 내의 페로시아나이드의 분포가 가능한 한 적게 교란되도록, 이러한 제1 시험 전위 E1은 비교적 낮을 수 있다.
보다 큰 절대 크기를 갖는 제2 시험 전위 E2(예를 들어, 도 7a에 도시된 바와 같이, 약 -300 ㎷)가 제1 시험 전위 E1 후에 인가될 수 있어서, 제한 전류가 제2 전극(164)에서 측정될 수 있게 한다. 제2 시험 전위 E2는 AC 전압 성분 및 DC 전압 성분을 포함할 수 있다. AC 전압 성분은 제2 시험 전위 E2의 인가 후 소정량의 시간에 인가될 수 있으며, 또한, 약 109 헤르츠의 주파수 및 약 +/-50 밀리볼트의 진폭을 갖는 사인파일 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 소정량의 시간은 제2 시험 전위 E2의 인가 후 약 0.3초 내지 약 0.4초의 범위일 수 있다. 대안적으로, 소정량의 시간은 시간의 함수로서의 시험 과도 전류가 약 0의 기울기를 갖는 시간일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 소정량의 시간은 피크 전류값(예를 들어, ipb)이 약 50%만큼 붕괴되기 위해 필요한 시간일 수 있다. DC 전압 성분에 대해서 말하자면, 그것은 제1 시험 전위의 시작점에서 인가될 수 있다. DC 전압 성분은, 예를 들어 제2 전극에 대해 약 -300 ㎷와 같은 제한 시험 전류를 제2 전극에서 유발하기에 충분한 크기를 가질 수 있다.
도 4b에 따르면, 시약 층(72)은 제2 전극(164) 상에 코팅되지 않으며, 이는 절대 피크 전류 ipb의 크기가 절대 피크 전류 ipc의 크기에 비해 상대적으로 낮아지게 한다. 시약 층(72)은 분석물의 존재 하에 환원된 매개자를 발생시키도록 구성될 수 있으며, 제1 전극에 근접한 환원된 매개자의 양은 상대적으로 높은 절대 피크 전류 ipc에 기여할 수 있다. 일 실시 형태에서, 시약 층(72)의 적어도 효소 부분은, 샘플이 시험 스트립 내로 도입될 때 제1 전극으로부터 제2 전극으로 실질적으로 확산되지 않도록 구성될 수 있다.
ipb 후의 시험 전류는 대략 1.3초에 평탄한 영역으로 안정되는 경향이 있으며, 이어서, 시약 층(72)으로 코팅될 수 있는 제1 전극(166)에서 발생된 환원된 매개자가 시약 층(72)으로 코팅되지 않는 제2 전극(164)으로 확산됨에 따라 전류가 다시 증가한다. 일 실시 형태에서, 커패시턴스 측정은 시험 전류값의 상대적으로 평탄한 영역에서 수행될 수 있으며, 이는 약 1.3초 내지 약 1.4초에 수행될 수 있다. 일반적으로, 커패시턴스를 1초 전에 측정한다면, 커패시턴스 측정은 제1 과도 전류 i a (t)를 측정하는 데 사용될 수 있는 상대적으로 낮은 제1 시험 전위 E1에 간섭을 일으킬 수 있다. 예를 들어, -20 ㎷ 정전압 성분에 중첩된 ± 50 ㎷ 정도의 진동 전압 성분은 측정된 시험 전류의 상당한 교란을 야기할 수 있다. 진동 전압 성분은 제1 시험 전위 E1과 간섭을 일으킬 뿐 아니라, 그것은 또한 약 1.1초에서 측정되는 시험 전류를 심각하게 교란할 수 있으며, 이는 결국 산화방지제에 대한 교정에 간섭을 일으킬 수 있다. 상당한 시험 및 실험 이후에, 놀랍게도 약 1.3초 내지 약 1.4초에서 커패시턴스를 측정한 결과, 대조 용액/혈액 구별 시험 또는 혈액 분석물(예를 들어, 글루코스) 알고리즘과 간섭을 일으키지 않는 정확하고 정밀한 측정치가 얻어진 것으로 최종적으로 결정되었다.
제2 시험 전위 E2 후에, 제3 시험 전위 E3(예를 들어, 도 7a에 도시된 바와 같이, 약 +300 ㎷)가 인가되어, 시약 층(72)으로 코팅될 수 있는 제1 전극(166)에서 시험 전류가 측정되게 할 수 있다. 제1 전극 상의 시약 층의 존재는 스페이서 층과 전극 층 사이에 액체의 침투를 가능하게 할 수 있으며, 이는 전극 면적을 증가시킬 수 있다.
도 7a에 도시된 바와 같이, 예시적인 실시 형태에서 109 Hz AC 시험 전압(±50 ㎷ 피크-대-피크)을 시간 구간 tcap 동안에 2 사이클 동안 인가할 수 있다. 제1 사이클은 컨디셔닝 펄스(conditioning pulse)로서 사용될 수 있고, 제2 사이클은 커패시턴스를 결정하는 데 사용될 수 있다. 교류(AC) 파의 일부에 걸쳐 시험 전류를 합산하고, 직류(DC) 오프셋을 감산하고, AC 시험 전압 진폭 및 AC 주파수를 사용해 그 결과를 정규화함으로써 커패시턴스 추정치를 얻을 수 있다. 이러한 계산은 스트립의 커패시턴스의 측정치를 제공하며, 이는 스트립 샘플 챔버가 샘플로 충전될 때 스트립 샘플 챔버에 의해 좌우된다.
혈중 글루코스 분석에 대한 일 실시 형태에서, 입력 AC 전압이 DC 오프셋과 교차하는, 즉 입력 전압의 AC 성분이 0인 시점(0 교차점)의 어느 한쪽에서 AC 파의 1/4에 걸쳐 시험 전류를 합산함으로써 커패시턴스가 측정될 수 있다. 이것이 어떻게 커패시턴스의 측정치로 바뀌는지에 대한 유도가 하기에 보다 상세히 기술된다. 하기 수학식 1은 시험 전류 크기를 시간 구간 tcap 동안의 시간의 함수로서 나타낼 수 있다:
[수학식 1]
Figure pct00011
상기 식에서 항 io + st는 일정한 시험 전압 성분에 의해 야기되는 시험 전류를 나타낸다. 일반적으로, DC 전류 성분은 (페로시아나이드를 발생시키는, 진행 중인 글루코스 반응으로 인해) 시간에 따라 선형으로 변화하는 것으로 간주되며, 이에 따라 상수 io(시간 0(0 교차점)에서의 DC 전류), 및 s(시간에 따른 DC 전류 변화의 기울기)에 의해 나타내어진다. AC 전류 성분은
Figure pct00012
에 의해 나타내어지며, 여기서 I는 전류파의 진폭이고, ω는 그의 주파수이며, φ는 입력 전압파에 대한 그의 위상 이동이다. 항 ω는 또한
Figure pct00013
로 표현될 수 있으며, 여기서 f는 헤르츠 단위의 AC 파의 주파수이다. 항 I는 또한 하기 수학식 2에 나타낸 바와 같이 표현될 수 있다:
[수학식 2]
Figure pct00014
상기 식에서 V는 인가된 전압 신호의 진폭이고 |Z|는 복소 임피던스의 크기이다. 항 |Z|는 또한 하기 수학식 22에 나타낸 바와 같이 표현될 수 있다:
[수학식 3]
Figure pct00015
상기 식에서 R은 임피던스의 실수부(real part)이고, C는 커패시턴스이다.
수학식 1을 0 교차점 전 1/4 파장으로부터 0 교차점 후 1/4 파장까지 적분하여 하기 수학식 4를 산출할 수 있으며:
[수학식 4]
Figure pct00016
이는 하기 수학식 5로 단순화될 수 있다:
[수학식 5]
Figure pct00017
수학식 2를 수학식 1 내로 치환하고, 이어서 수학식 4 내로 치환하고, 이어서 재배열함으로써, 하기 수학식 6이 얻어진다:
[수학식 6]
Figure pct00018
하기 수학식 7에 나타낸 전류의 합계를 사용해 수학식 6 내의 적분항을 근사화할 수 있다:
[수학식 7]
Figure pct00019
상기 식에서 0 교차점 전 1/4 파장으로부터 0 교차점 후 1/4 파장까지 시험 전류 i k 를 합계한다. 수학식 7을 수학식 6 내로 치환하여 하기 수학식 8을 산출한다:
[수학식 8]
Figure pct00020
상기 식에서 0 교차점 주변의 하나의 전체 사인 사이클에 걸쳐 시험 전류를 평균함으로써 DC 오프셋 전류 i o 를 얻을 수 있다.
다른 실시 형태에서는, 전압 0 교차점 주변이 아니라 전류의 최대 AC 성분 주변의 전류를 합계함으로써 커패시턴스 측정치를 얻을 수 있다. 따라서, 수학식 7에서, 전압 0 교차점의 어느 한쪽에서 1/4 파장을 합계하기보다는, 시험 전류는 전류 최대값 주변의 1/4 파장을 합계할 수 있다. 이것은 AC 여기(excitation)에 응답하는 회로 요소가 순수 커패시터인 것으로 가정하는 것과 동등하며, 따라서 φ는 대략 π/2이다. 따라서, 수학식 5는 하기 수학식 9로 축약될 수 있다:
[수학식 9]
Figure pct00021
이것은 이 경우에 합리적인 가정인 것으로 여겨지는데, 그 이유는 흐르는 전류의 DC 또는 실수 성분이 AC 여기에 사용되는 전압의 범위에 걸쳐 인가되는 전압에 독립적이도록 코팅되지 않은 전극이 분극화되기 때문이다. 따라서, AC 여기에 응답하는 임피던스의 실수부는 무한하며, 이는 순수 커패시턴스 요소를 시사한다. 이어서, 수학식 9를 수학식 6과 함께 사용해 적분 근사화를 필요로 하지 않는 단순화된 커패시턴스 수학식을 산출할 수 있다. 최종 결과는, 전압 교차점 주변이 아니라 전류의 최대 AC 성분 주변에서 전류를 합계하는 경우에 커패시턴스 측정치가 더 정밀했다는 것이다.
CS/혈액 구별 시험
일부 실시 형태에서, 대조 용액(CS)/혈액 구별 시험을 수행할 수 있다. CS/혈액 구별 시험이 샘플이 혈액인 것으로 결정한다면, 혈중 글루코스 알고리즘의 적용, 헤마토크릿 교정, 혈액 온도 교정, 및 오차 확인을 포함할 수 있는 일련의 단계가 수행될 수 있고; CS/혈액 구별 시험이 샘플이 CS(즉, 혈액이 아님)인 것으로 결정한다면, CS 글루코스 알고리즘의 적용, CS 온도 교정, 및 오차 시험을 포함할 수 있는 일련의 단계가 수행될 수 있다. 오차가 없다면, 시험 계측기는 글루코스 농도를 출력하지만, 오차가 있다면, 시험은 오차 메시지를 출력할 수 있다.
일 실시 형태에서, 대조 용액(CS)의 특징은 대조 용액을 혈액과 구별하는 데 사용된다. 예를 들어, 샘플 내의 산화환원 화학종의 존재 및/또는 농도, 반응 동역학, 및/또는 커패시턴스를 사용해 대조 용액을 혈액과 구별할 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법은 샘플 내의 산화환원 농도를 나타내는 제1 기준값, 및 시약과 샘플의 반응 속도를 나타내는 제2 기준값을 계산하는 단계를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 제1 기준값은 간섭제 산화 전류이고, 제2 기준값은 반응 완료 지표이다.
일부 실시 형태에서, 제3 기준값은 제1 기준값에 커패시턴스 지표를 곱함으로써 계산될 수 있다. 커패시턴스 지표는, 커패시턴스이거나 커패시턴스 값에 관련되는(예를 들어, 그에 비례하는) 임의의 계산된 값일 수 있다. 커패시턴스 지표는, 예를 들어 측정된 커패시턴스, 기지의 또는 소정의 커패시턴스, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 커패시턴스 지표는 또한 전술된 커패시턴스들 중 임의의 것 및 경험적으로 도출된 상수에 관련될 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 커패시턴스 지표는 기지의 커패시턴스 대 측정된 커패시턴스의 비(ratio) 또는 측정된 커패시턴스 대 기지의 커패시턴스의 비일 수 있다. 기지의 커패시턴스는 혈액 샘플이 전류 시험에 사용되는 시험 스트립과 동일한 유형의 시험 스트립 내로 로딩될 때 측정된 평균 커패시턴스일 수 있다. 측정된 커패시턴스는, 예를 들어 앞서 논의한 알고리즘을 사용해 측정될 수 있다.
일 실시 형태에서, CS/혈액 구별 시험은 제1 기준값 및 제2 기준값을 포함할 수 있다. 제1 값은 제1 시간 구간 t1 이내의 전류값을 기초로 계산할 수 있고, 제2 기준값은 제2 시간 구간 t2 및 제3 시간 구간 t3 둘 모두 동안의 전류값에 기초해 계산할 수 있다. 일 실시 형태에서는, 도 7a의 시험 전압 파형을 사용할 때 제1 시간 과도 전류 동안에 얻어지는 전류값의 합계를 수행함으로써 제1 기준값을 얻을 수 있다. 비제한적 예로서, 제1 기준값 isum은 하기 수학식 10a로 나타낼 수 있다:
[수학식 10a]
Figure pct00022
상기 식에서 항 i sum 은 전류값의 합계이고 t는 시간이다. 일부 실시 형태에서, 제1 기준값이 커패시턴스 지표와 곱해질 수 있고, 여기서 커패시턴스 지표는 기지의 커패시턴스 대 측정된 커패시턴스의 비일 수 있다. 그러한 실시 형태에서, 제3 기준값 i capsum 은 하기 수학식 10b에 의해 나타낼 수 있고:
[수학식 10b]
Figure pct00023
상기 식에서 C av 는 기지의 평균 커패시턴스이고, C m 은 측정된 커패시턴스이며, t는 시간이다. 수학식 10b의 예시적인 실시 형태에서, C av 대 C m 의 비는 커패시턴스 지표라고 할 수 있다. 하나의 예시적인 실시 형태에서, 본 발명의 실시 형태에 따른 예시적인 시험 스트립에 대한 기지의 평균 커패시턴스 Cav는 약 582 나노패럿이다.
하기 수학식 11에 나타낸 바와 같이, 때때로 잔여 반응 지표(residual reaction index)로 지칭되는 제2 기준값은 제2 시간 구간 및 제3 시간 구간 동안의 전류값들의 비 Y에 의해 얻을 수 있다:
[수학식 11]
Figure pct00024
상기 식에서 abs는 절대값 함수를 나타내고, 3.8 및 4.15는 이러한 특정 예에 있어서 각각 제2 및 제3 시간 구간의 초 단위의 시간을 나타낸다.
수학식 10a의 제1 기준값 또는 수학식 10b의 제3 기준값, 및 수학식 11의 제2 기준을 기초로 샘플이 대조 용액인지 또는 혈액인지를 결정하는 데 구별 기준을 사용할 수 있다. 예를 들어, 수학식 10a의 제1 기준값 또는 수학식 10b의 제3 기준값을 소정의 임계치와 비교할 수 있고, 수학식 11의 제2 기준값을 소정의 임계치 함수와 비교할 수 있다. 소정의 임계치는, 예를 들어, 약 12 마이크로암페어일 수 있다. 소정의 임계치 함수는 수학식 10a 또는 수학식 10b의 제1 기준값을 사용하는 함수에 기초할 수 있다. 보다 구체적으로는, 하기 수학식 12에 나타낸 바와 같이, 수학식 10a에서의 isum 또는 수학식 10b에서의 icapsum 중 하나의 계산된 값이 X로 표현되는 경우, 소정의 임계치 함수 Fpdt는 하기 수학식 12일 수 있다:
[수학식 12]
Figure pct00025
상기 식에서 Z는 예를 들어 약 0.2와 같은 상수일 수 있다. 따라서, CS/혈액 구별 시험은, 수학식 10a에서의 isum 또는 수학식 10b에서의 icapsum이 소정의 임계치, 예를 들어, 약 12 마이크로암페어 이상인 경우, 샘플을 혈액으로서 식별할 수 있고, 제2 시간 구간 및 제3 시간 구간 동안의 전류값들의 비 Y가, 수학식 11에 나타낸 바와 같이, 소정의 임계치 함수 Fpdt의 값 미만인 경우, 샘플은 대조 용액이다. 일 실시 형태에서, CS/혈액 구별 시험은 또한, 예를 들어 하기 수학식 13에 의해 표현될 수 있다:
[수학식 13]
i capsum ≥ 12이고
Figure pct00026
인 경우, 샘플은 혈액이고, 그렇지 않은 경우, 대조 용액임
앞서 논의한 실시 형태의 비제한적인 예는 발명의 명칭이 "커패시턴스를 사용해 대조 샘플과 시험 유체를 구별하는 시스템 및 방법(Systems and Methods of Discriminating Between a Control Sample and a Test Fluid Using Capacitance)"이고 2010년 9월 10일자로 출원된 샤틀리에 등의 미국 특허 출원 제12/895,067호, 및 발명의 명칭이 "전기화학 센서의 개선된 안정성을 위한 시스템 및 방법(Systems and Methods for Improved Stability of Electrochemical Sensors)"이고 2010년 9월 30일자로 출원된 샤틀리에 등의 미국 특허 출원 제12/895,168호에 기술된 것을 포함하며, 이들 특허 출원 각각은 이에 의해 전체적으로 참고로 포함된다.
혈중 글루코스 알고리즘
샘플이 혈액 샘플로서 식별된다면, 시험 전류값에 대해 혈중 글루코스 알고리즘을 수행할 수 있다. 시험 스트립이 도 1a 내지 도 4b에 도시된 바와 같이 대향하는 또는 서로를 향한 배열을 갖고, 전위 파형이 도 7a 또는 도 8a에 도시된 바와 같이 시험 스트립에 인가되는 것으로 가정하면, 제1 분석물 농도 G1은 하기 수학식 14에 나타낸 바와 같이 글루코스 알고리즘을 사용해 계산될 수 있다:
[수학식 14]
Figure pct00027
수학식 14에서, G1은 글루코스 농도이고, i l은 제1 전류값이며, i r은 제2 전류값이고, i 2는 산화방지제-교정된 전류값이며, 항 p, zgr, 및 a는 경험적으로 도출된 교정 상수이다. 예를 들어, p는 약 0.5246일 수 있고; a는 약 0.03422일 수 있으며; zgr은 약 2.25일 수 있다. 본 발명의 일 실시 형태에서, p는 약 0.2 내지 약 4, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1의 범위일 수 있다. 교정 인자 a는 전기화학 셀의 특정 치수에 고유하다.
교정 인자 zgr은 시약 층으로부터 유발되는 전형적인 배경 신호를 고려하는 데 사용된다. 샘플을 추가하기 전에 셀의 시약 층 내에 산화가능한 화학종이 존재하는 것은 배경 신호에 기여할 수 있다. 예를 들어, 샘플이 시험 스트립에 추가되기 전에 시약 층이 소량의 페로시아나이드(예를 들어, 환원된 매개자)를 함유하는 경우, 분석물 농도로 인한 것이 아닌 측정된 시험 전류의 증가가 있을 것이다. 이것이 시험 스트립에 대한 측정된 시험 전류 전체에 있어서 일정한 바이어스를 야기할 것이기 때문에, 이 바이어스는 교정 인자 zgr을 사용하기 위해 정정될 수 있다. 항 p 및 a와 유사하게, zgr도 역시 교정 과정 동안에 계산될 수 있다. 스트립 로트를 교정하기 위한 예시적인 방법이 미국 특허 제6,780,645호에 기술되어 있으며, 이 특허는 이에 의해 전체적으로 참고로 포함된다. 수학식 13의 유도는, 2005년 9월 30일자로 출원되고 발명의 명칭이 "신속한 전기화학 분석을 위한 방법 및 장치(Method and Apparatus for Rapid Electrochemical Analysis)"인 계류 중인 미국 특허 출원 공개 제2007/0074977호(미국 출원 제11/240,797호)에서 찾아볼 수 있으며, 이 특허 공개의 전체 내용은 이에 의해 본 명세서에 참고로 포함된다. 수학식 13에서의 모든 시험 전류값(예를 들어, il, ir, 및 i2)은 전류의 절대값을 사용한다.
일 실시 형태에서, 전류값 i r 은 제3 과도 전류로부터 계산될 수 있고, 전류값 i l 은 제2 과도 전류로부터 계산될 수 있다. 수학식 14 및 후속 수학식들에 기재된 모든 전류 값(예를 들어, i r , i l , 및 i 2 )은 전류의 절대값을 사용할 수 있다. 전류 값 i r , i l 은, 일부 실시 형태에서, 과도 전류의 시간 구간에 걸친 전류 값들의 적분, 과도 전류의 시간 구간에 걸친 전류 값들의 합계, 또는 과도 전류의 평균 또는 단일 전류 값과 과도 전류의 시간 구간을 곱한 것일 수 있다. 전류 값들의 합계의 경우, 단지 2개의 전류 값으로부터 또는 모든 전류 값까지 일정 범위의 연속적인 전류 측정치가 함께 합계될 수 있다. 전류 값 i 2 는 하기에 논의하는 바와 같이 계산될 수 있다.
예를 들어, 분석물 시험 시간 구간이 길이가 5초인 경우, 하기 수학식 15a 및 수학식 15b에 나타낸 바와 같이, il은 5초 길이 기간의 3.9 내지 4초의 전류들의 합계일 수 있고 i r 은 5초의 분석물 시험 시간 구간의 4.25 내지 5초의 전류들의 합계일 수 있다.
[수학식 15a]
Figure pct00028
[수학식 15b]
Figure pct00029
제1 과도 전류에 대한 전류의 크기가 하기 수학식 16에 의해 시간의 함수로서 나타내어질 수 있다.
[수학식 16]
Figure pct00030
항 i ss 는 제2 시험 전위 E2의 인가 이후의 정상-상태 전류이고, D는 매개자의 확산 계수이며, L은 스페이서의 두께이다. 유의할 점은, 수학식 16에서, t가 제2 시험 전위 E2가 인가된 후 경과된 시간을 말한다는 것이다. 제3 과도 전류에 대한 전류의 크기가 하기 수학식 17에 의해 시간의 함수로서 나타내어질 수 있다.
[수학식 17]
Figure pct00031
수학식 16의 지수항과 비교해 수학식 17의 지수항의 경우 2 차이의 계수가 있는데, 그 이유는 제3 과도 전류가, 제2 시험 전위 E2와 극성이 반대이고 제2 시험 전위 E2 직후에 인가된 제3 시험 전위 E3로부터 발생되기 때문이다. 유의할 점은, 수학식 17에서, t가 제3 시험 전위 E3가 인가된 후 경과된 시간을 말한다는 것이다.
제2 시험 전위 시간 구간 t2에 대한 피크 전류는 i pb 로서 나타내어질 수 있고, 제3 시험 전위 시간 구간 t3에 대한 피크 전류는 i pc 로서 나타내어질 수 있다. 제2 피크 전류 i pb 및 제3 피크 전류 i pc 둘 모두가, 각각 제2 시험 전위 E2 및 제3 시험 전위 E3의 인가 후의 동일한 짧은 시간(예를 들어, 0.1초)에 측정되는 경우, 수학식 16을 수학식 17로부터 빼면 하기 수학식 18이 얻어질 수 있다.
[수학식 18]
Figure pct00032
i pb 는 주로 간섭제에 의해 제어되는 것으로 결정되었으므로, i pc 를 i pb 와 함께 사용해 교정 인자를 결정할 수 있다. 예를 들어, 이하에 나타낸 바와 같이, i pc 는 글루코스에 비례하고 간섭제에 덜 민감한 교정된 전류를 결정하는 수학적 함수에서 i pb 와 함께 사용될 수 있다.
분석물 농도에 비례하고 간섭제로 인한 제거된 상대 전류 분율(relative fraction of current)을 갖는 전류 i 2 를 계산하기 위해 하기 수학식 19가 도출되었다.
[수학식 19]
Figure pct00033
항 i pb 는 제2 시험 전위 시간 구간 t2에 대한 피크 전류값을 나타내고 항 i pc 는 제3 시험 전위 시간 구간 t3에 대한 피크 전류값을 나타낸다. 항 i ss 는 정상-상태 전류의 추정치이며, 이는 진행 중인 화학 반응의 부재 하에 제3 시험 전위 E3의 인가 후 긴 시간에 발생할 것으로 예상되는 전류이다. 항 i ss 는 수학식 19의 분자 및 분모 둘 모두에 부가되어 글루코스가 존재하지 않을 때 분자가 0에 가깝게 할 수 있다. iss를 계산하기 위한 방법의 일부 예가 미국 특허 제5,942,102호 및 제6,413,410호에서 확인될 수 있으며, 이들 각각은 이에 의해 전체적으로 참고로 포함된다. 생리학적 샘플 내의 간섭제를 고려하기 위한 피크 전류값의 사용이, 2006년 3월 31일자로 출원되고 발명의 명칭이 "간섭제의 존재 하에서 샘플을 분석하기 위한 방법 및 장치(Methods and Apparatus for Analyzing a Sample in the Presence of Interferents)"인 미국 특허 출원 공개 제2007/0227912호(미국 특허 출원 제11/278,341호)에 기술되어 있으매, 이의 전체 내용은 이에 의해 참고로 본 명세서에 포함된다.
하나의 예시적인 실시 형태에서, 산화방지제-교정된 전류값 i2는 하기 수학식 20에 따라 계산될 수 있다.
[수학식 20]
Figure pct00034
수학식 20에서, i(4.1)은 제3 전위 E3 동안의 전류의 절대값을 포함하고; i(1.1)은 제2 전위 E2 동안의 전류의 절대값을 포함하며; i ss 는 정상-상태 전류를 포함한다.
일부 실시 형태에서, i ss 는 하기 수학식 21에 따라 계산될 수 있다.
[수학식 21]
Figure pct00035
수학식 21에서, i(5)는 제3 전위 동안의 전류의 절대값을 포함하고; π는 상수를 포함하며; D는 산화환원 화학종의 확산 계수를 포함하고; L은 두 전극 사이의 거리를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제2 분석물 농도값은 제1 분석물 농도값 G1에 기초해 계산될 수 있다. 예를 들어, 하기 수학식 22는 낮은 분석물 농도에서 동역학 교정을 경시하는 제2 분석물 농도값 G2를 계산하는 데 사용될 수 있다.
[수학식 22]
Figure pct00036
수학식 22에서, p는 약 0.5246일 수 있고; a는 약 0.03422일 수 있으며; i 2 는 산화방지제-교정된 전류값일 수 있고; AFO는 약 2.88일 수 있으며; zgr은 약 2.25일 수 있고; k는 약 0.0000124일 수 있다. 비대칭 인자 ir/il로부터 비대칭 인자 오프셋(asymmetry factor offset) AFO를 차감하고 새로운 보다 작은 비대칭 인자항을 분석물 농도 의존적 멱수항 제곱함으로써, 낮은 분석물 농도에서의 동역학 교정의 효과가 경시될 수 있다. 그 결과, 큰 범위의 분석물 농도에 걸쳐 보다 높은 수준의 정확도가 달성될 수 있다.
도 7a 및 도 7b에 도시된 예는, 시약으로 코팅되지 않은 전극이 전압 측정을 위한 기준 전극으로서 역할을 할 때, 제1 및 제2 인가 전압의 극성을 마이너스로서 나타내고 제3 인가 전압을 플러스로 나타내고 있다. 그러나, 시약으로 코팅된 전극이 전압 측정을 위한 기준 전극으로서 역할을 하는 경우, 도 7a에 도시된 순서로 인가 전압이 반대 극성을 가질 수 있다. 예를 들어, 도 8a 및 8b의 바람직한 실시 형태에서, 제1 및 제2 인가 전압의 극성은 플러스이고 제3 인가 전압의 극성은 마이너스이다. 둘 모두의 경우에, 글루코스의 계산이 동일한 데, 그 이유는 시약으로 코팅되지 않은 전극이 제1 및 제2 인가 전압 동안 양극으로서 역할을 하고, 시약으로 코팅된 전극이 제3 인가 전압 동안 양극으로서 역할을 하기 때문이다.
추가로, 샘플이 대조 용액(혈액과는 반대)임을 시험 계측기가 결정한다면, 시험 계측기는 사용자가 대조 용액 데이터와는 별도로 시험 샘플 농도를 검토할 수 있도록 대조 샘플의 얻어진 글루코스 농도를 저장할 수 있다. 예를 들어, 대조 용액에 대한 글루코스 농도를 별도의 데이터베이스에 저장할 수 있고, 표시(flag) 및/또는 폐기할 수 있다(즉, 저장하지 않거나 단기간 동안 저장함).
대조 용액을 인식할 수 있는 것의 다른 이점은, 시험 계측기가 대조 용액의 시험 결과(예를 들어, 글루코스 농도)를 대조 용액의 예상 글루코스 농도와 자동적으로 비교하도록 프로그래밍될 수 있다는 것이다. 예를 들어, 시험 계측기를 대조 용액(들)에 대한 예상 글루코스 수준(들)으로 사전-프로그래밍할 수 있다. 대안적으로, 사용자는 대조 용액에 대한 예상 글루코스 농도를 입력할 수 있다. 시험 계측기가 대조 용액을 인식하는 경우, 시험 계측기는 측정된 대조 용액 글루코스 농도를 예상 글루코스 농도와 비교하여 계측기가 적절하게 기능하는지를 결정할 수 있다. 측정된 글루코스 농도가 예상 범위를 벗어난다면, 시험 계측기는 경고 메시지를 출력하여 사용자에게 알릴 수 있다.
온도 교정
시스템 및 방법의 일부 실시 형태에서, 온도로부터의 영향이 감소됨으로 인해 개선된 정확도를 갖는 분석물 농도를 제공하기 위해 혈액 온도 교정이 시험 전류값에 적용될 수 있다. 온도 교정된 분석물 농도를 계산하기 위한 방법은 온도값을 측정하는 단계 및 온도 교정값 CT를 계산하는 단계를 포함할 수 있다. 온도 교정값 CT는 온도값 및 분석물 농도, 예를 들어 글루코스 농도에 기초할 수 있다. 따라서, 이어서 온도 교정값 CT를 사용해 온도에 대해 분석물 농도를 교정할 수 있다.
처음에, 상기 수학식 22로부터의 분석물 농도 G2와 같은, 온도에 대해 교정되지 않은 분석물 농도가 획득될 수 있다. 온도값이 또한 측정될 수 있다. 시험 계측기에 통합된 서미스터 또는 다른 온도 판독 장치를 사용해, 또는 임의의 수의 다른 메커니즘 또는 수단에 의해 온도를 측정할 수 있다. 그 후에, 온도값 T가 제1 온도 임계치 T1을 초과하는지 여부를 결정하기 위하여 결정을 수행할 수 있다. 예를 들어, 온도 임계치 T1은 약 15℃일 수 있다. 온도값 T가 15℃를 초과한다면, 제1 온도 함수를 적용하여 온도 교정값 CT를 결정할 수 있다. 온도값 T가 15℃를 초과하지 않는다면, 제2 온도 함수를 적용하여 온도 교정값 CT를 결정할 수 있다.
온도 교정값 CT를 계산하기 위한 제1 온도 함수는 하기 수학식 23의 형태일 수 있다:
[수학식 23]
CT = +K9(T - TRT) + K10G2(T - TRT)
상기 식에서 CT는 교정값이고, K9은 제9 상수(예를 들어, -0.866)이며, T는 온도값이고, TRT는 실온값(예를 들어, 22℃)이며, K10은 제10 상수(예를 들어, 0.000687)이고, G2는 분석물 농도이다. T가 TRT와 대략 동일한 경우, CT는 약 0이다. 일부 경우에, 일상적 주위 조건 하에 변동이 감소될 수 있도록 제1 온도 함수는 실온에서 본질적으로 교정을 갖지 않도록 구성될 수 있다. 제2 교정값 CT를 계산하기 위한 제2 온도 함수는 하기 수학식 24의 형태일 수 있다:
[수학식 24]
CT = +K11(T - TRT) + K12 G2(T - TRT) +K13(T - T1) + K14 G2(T - T1)
상기 식에서 CT는 교정값이고, K11은 제11 상수(예를 들어, -0.866)이며, T는 온도값이고, TRT는 실온값이며, K12는 제12 상수(예를 들어, 0.000687)이고, G2는 분석물 농도이며, K13은 제13 상수(예를 들어, -0.741)이고, T1은 제1 온도 임계치(예를 들어, 약 15℃)이며, K14는 제14 상수(예를 들어, 0.00322)이다.
수학식 23을 사용해 CT가 계산된 후에, CT가 소정의 범위로 제한되는 것을 보장하기 위해 2개의 절단 함수(truncation function)가 수행될 수 있고, 그로써 이상치의 위험이 완화된다. 일 실시 형태에서 CT는 -10 내지 +10의 범위를 갖도록 제한될 수 있다. 예를 들어, CT가 10을 초과하는지 여부를 결정하기 위하여 결정을 수행할 수 있다. CT가 10 초과이고 온도가 임계 값(예를 들어, 15℃) 초과인 경우, CT는 10으로 설정된다. CT가 10을 초과하지 않는다면, CT가 -10 미만인지 여부를 결정하기 위하여 결정을 수행한다. CT가 -10 미만인 경우, CT는 -10으로 설정될 수 있다. CT가 이미 -10과 +10 사이에 있는 값이라면, 일반적으로 절단할 필요가 없다. 그러나, 온도가 임계 값(예를 들어, 15℃) 미만인 경우, CT의 최대값이 10+0.92(15-T)로 설정될 수 있다.
일단 CT가 결정되면, 온도 교정된 분석물 농도가 계산될 수 있다. 예를 들어, 온도에 대해 교정되지 않은 분석물 농도(예를 들어, G2)가 100 ㎎/dL 미만인지를 결정하기 위해 결정이 수행될 수 있다. G2가 100 ㎎/dL 미만인 경우, 교정값 CT를 글루코스 농도 G2에 가산함으로써 온도 교정된 분석물 농도 G3를 계산하기 위해 하기 수학식 25가 사용될 수 있다:
[수학식 25]
G3 = G2+ CT .
G2가 100 ㎎/dL 이상인 경우, CT를 100으로 나누고 1을 가산하며 이어서 분석물 농도 G2와 곱하는 것에 의해 온도 교정된 분석물 농도 G2를 계산하기 위해 하기 수학식 26이 사용될 수 있다(이 접근 방법은 사실상 CT를 퍼센트 교정항으로서 사용한다):
[수학식 26]
G3 = G2 [1 + 0.01(CT)].
일단 온도의 효과에 대해 교정된 분석물 농도가 결정되면, 샘플의 충전 시간에 기초해 추가의 교정이 행해질 수 있다.
충전 시간 교정
일부 실시 형태에서, 샘플의 충전 시간에 기초해 분석물 농도를 교정할 수 있다. 그러한 방법의 일 예가 2009년 12월 30일자로 출원된 발명의 명칭이 "충전 시간을 사용해 생체 센서의 정확도를 개선하기 위한 시스템, 장치 및 방법(Systems, Devices and Methods for Improving Accuracy of Biosensors Using Fill Time)"인 로날드 씨. 샤틀리에(Ronald C. Chatelier) 및 알라스테어 엠. 호지스(Alastair M. Hodges)의 미국 출원 제12/649,594호, 및 2010년 12월 17일자로 출원된 발명의 명칭이 "충전 시간을 사용해 생체 센서의 정확도를 개선하기 위한 시스템, 장치 및 방법(Systems, Devices and Methods for Improving Accuracy of Biosensors Using Fill Time)"인 로날드 씨. 샤틀리에 및 알라스테어 엠. 호지스의 미국 출원 제12/971,777호의 공계류 중인 특허 출원에 개시되어 있으며, 이들 둘 모두는 이에 의해 전체적으로 참고로 포함된다. 샘플 내의 분석물의 농도를 검출하기 위한 대안적인 실시 형태에서, 오차는 결정된 충전 시간보다는 결정된 초기 충전 속도에 기초해 교정될 수 있다. 그러한 방법의 일 예가 2009년 12월 30일자로 출원된, 발명의 명칭이 "초기 충전 속도에 기초해 전혈 헤마토크릿을 측정하기 위한 시스템, 장치 및 방법(Systems, Devices and Methods for Measuring Whole Blood Haematocrit Based on Initial Fill Velocity)"인 로날드 씨. 샤틀리에, 데니스 리라트(Dennis Rylatt), 린다 레이너리(Linda Raineri), 및 알라스테어 엠. 호지스의 미국 출원 제12/649,509호의 공계류 중인 특허 출원에 개시되어 있으며, 이 미국 출원은 이에 의해 전체적으로 참고로 포함된다.
위에서 논의된 충전 시간에 대한 교정의 예시적인 실시 형태에서, 온도 교정된 분석물 농도 G3는 하기 수학식 27a 및 수학식 27b에 따라 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4를 산출하기 위해 충전 시간을 고려해 교정될 수 있다. 예를 들어, G3 < 100 ㎎/dL일 때, 교정이 필요하지 않고, G4는 G3의 교정되지 않은 값일 수 있다. 그러나, G3 ≥ 100 ㎎/dL일 때, G3는 수학식 27b를 하기 수학식 28a, 수학식 28b, 및 수학식 28c와 함께 사용해 교정될 수 있다.
[수학식 27a]
G4 = G3, G3 < 100 ㎎/dL인 경우
[수학식 27b]
G4 = G3 (1 + C FT /100), G3 ≥ 100 ㎎/dL인 경우
수학식 27b의 교정 인자 C FT 는 충전 시간(FT)을 고려해 일련의 FT 임계 값에 기초해 계산될 수 있다. 예를 들어, FT의 2개의 임계 값, Th1 및 Th2를 사용해 C FT 를 계산하기 위해 하기 수학식이 사용될 수 있다.
[수학식 28a]
Th1 < FT < Th2인 경우, C FT = FTf(FT- Th1)
[수학식 28b]
FT < Th1인 경우, C FT = 0
[수학식 28c]
FT > Th2인 경우, C FT = 10
예시적인 실시 형태에서, 임계 값 Th1은 약 0.2초일 수 있고, 임계 값 Th2는 약 0.4초일 수 있으며, 충전 시간 인자 FTf는 약 41일 수 있다. 예를 들어, 혈액이 센서를 약 0.2초 미만 내에 충전할 때, 그의 충전 거동은 이상적인 것에 가까운 것으로 기술될 수 있다. 약 0.2초 미만의 충전 시간은 통상 샘플의 점도가 샘플의 충전 거동에 최소한의 영향을 미치도록 하기에 충분하게 헤마토크릿이 낮을 때 일어난다. 낮은 헤마토크릿의 결과로서, 대부분의 글루코스가 혈장 상(plasma phase) 내로 분배되고 여기서 그것은 빠르게 산화될 수 있는 것으로 여겨진다. 이들 조건 하에서, 충전 시간의 영향에 대해 글루코스 결과를 교정할 필요가 거의 없으며, 따라서 교정 인자가 0으로 설정될 수 있다. 대안적으로, 샘플 내의 헤마토크릿이 높을 때, 샘플의 점도가 샘플의 충전 시간에 영향을 줄 수 있다. 그 결과, 샘플이 센서를 충전하는 데 약 0.4초보다 더 많이 걸릴 수 있다. 높은 헤마토크릿의 결과로서, 대부분의 글루코스가 적혈구 내로 분배되고 따라서 더 낮은 분율의 글루코스가 산화되는 것으로 여겨진다. 이들 조건 하에서, 글루코스 결과는 충전 시간을 고려해 교정될 수 있다. 그러나, 글루코스 값을 과잉 교정(over-correct)하지 않는 것이 중요할 수 있으며, 따라서, 예시적인 실시 형태에서, 교정 인자가 최대 약 10 ㎎/dL 혈장 글루코스 또는 신호의 약 10%로 제한될 수 있다. 충전 시간이 약 0.2 내지 약 0.4초의 범위에서 증가함에 따라 교정 항을 약 0 내지 약 10의 범위 내에서 점진적으로 증가시키기 위해 경험적으로 도출된 선형 방정식이 사용될 수 있다.
노후/보관 교정
본 발명의 시스템 및 방법의 일부 실시 형태에서, 추가의 교정 인자가 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4에 적용될 수 있다. 이 교정 인자는 센서 성능에 대한 노후 및/또는 보관 조건의 효과를 교정함으로써 개선된 정확도를 제공하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 센서의 물리적 특성에 상관된 파라미터가 측정될 수 있고, 그 파라미터가 교정된 분석물 농도를 계산하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 센서의 물리적 특성에 상관된 파라미터는 센서의 측정된 커패시턴스일 수 있다.
센서(예를 들어, 앞서 보다 상세히 기술된 유형의 전기화학 셀)의 측정된 커패시턴스는 센서의 노후 및/또는 보관 조건에 관련될 수 있다. 비제한적인 예로서, 전기화학 셀의 커패시턴스는 스페이서층으로부터 샘플 반응 챔버로의 전기화학 셀의 제조에서 사용되는 접착제의 느린 흐름에 의해 영향을 받을 수 있다. 보관 동안에, 특히 승온에서와 같이 센서가 노후됨에 따라, 접착제가 반응 챔버 내로 흘러들어갈 수 있고, 센서의 기준 및/또는 상대 전극을 덮을 수 있다. 예를 들어, 접착제는 전극의 면적의 감소를 야기할 수 있고, 이는 센서에 의해 행해지는 측정의 정확도에 영향을 줄 수 있다. 전극 면적의 감소는 또한 센서의 커패시턴스의 감소와 상관될 수 있다. 따라서, 센서의 측정된 커패시턴스는 센서를 사용해 행해지는 판독의 정확도를 향상시키기 위해 사용될 수 있는 교정 인자를 계산하기 위해 사용될 수 있다.
하나의 예시적인 실시 형태에서, 교정된 분석물 농도를 계산하는 방법은 전기화학 셀의 물리적 특성(예를 들어, 커패시턴스)을 측정하는 단계 및 교정 인자 Cc를 계산하는 단계를 포함할 수 있다. 교정 인자 Cc는 측정된 물리적 특성에 기초할 수 있다. 그에 따라, 교정 인자 Cc는 교정된 분석물 농도를 계산하는 데 사용될 수 있다.
처음에, 상기의 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4와 같은 분석물 농도가 획득될 수 있다. 센서의 측정된 커패시턴스가 또한, 예를 들어, 앞서 논의된 커패시턴스 측정 방법을 사용해 획득될 수 있다. 그 후에, 측정된 커패시턴스 값 C가 커패시턴스 임계 값 C1 미만인지를 결정하기 위해 결정이 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 커패시턴스 임계 값 C1은 동일한 유형의 센서의 평균 또는 이상적인 커패시턴스일 수 있다. 커패시턴스 값 C가 커패시턴스 임계 값 C1 미만인 경우 및 교정되지 않은(또는 이전에 교정된) 분석물 농도 G4가 분석물 농도 임계치 G th 초과인 경우, 교정 인자 Cc를 결정하기 위해 커패시턴스 교정 함수가 사용될 수 있다. 커패시턴스 값 C가 커패시턴스 임계 값 C1 이상인 경우 및/또는 교정되지 않은(또는 이전에 교정된) 분석물 농도 G4가 분석물 농도 임계치 G th 이하인 경우, 교정 인자 Cc는 0으로 설정될 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 커패시턴스 임계 값 C1은 약 577 나노패럿일 수 있고, 분석물 농도 임계치 G th (예를 들어, 글루코스 농도)는 약 100 ㎎/dL일 수 있다. 그에 따라, 커패시턴스 값 C 및/또는 분석물 농도 G4가 소정의 범위(들)에 있는 경우, 교정 인자 Cc가 커패시턴스 교정 함수를 사용해 결정될 수 있고, 그렇지 않은 경우, 교정 인자 Cc가 0으로 설정될 수 있다.
측정된 커패시턴스 값 C가 커패시턴스 임계 값 C1 미만이고 교정되지 않은(또는 이전에 교정된) 분석물 농도 G4가 분석물 농도 임계치 G th 초과일 때 커패시턴스 교정 인자 Cc를 계산하기 위한 커패시턴스 교정 함수는 하기 수학식 29의 형태일 수 있다:
[수학식 29]
Cc = Kc(C1 - C)
상기 식에서 Cc는 교정 인자이고, Kc는 경험적으로 도출된 상수(예를 들어, 0.051)이며, C1은 커패시턴스 임계 값(예를 들어, 577 나노패럿)이고, C는 측정된 커패시턴스 값이다.
Cc가, 예를 들어, 수학식 29를 사용해 계산된 후에, Cc가 소정의 범위로 제한되는 것을 보장하기 위해 2개의 절단 함수가 수행될 수 있고, 그로써 데이터에 적용되는 최대 교정을 제한함으로써 이상치의 위험을 완화시킨다. 일 실시 형태에서, Cc가 차단값 초과인 경우, Cc는 차단값으로 설정될 수 있다. 예를 들어, Cc가 차단값(예를 들어, 5) 초과인지를 결정하기 위해 결정이 수행될 수 있다. Cc가 차단값(예를 들어, 5) 초과인 경우, Cc는 차단값(예를 들어, 5)으로 설정된다. Cc가 차단값 이하인 경우, 일반적으로 절단이 필요하지 않다.
일단 Cc가 결정되면, 커패시턴스 교정된 분석물 농도가 계산될 수 있다. 예를 들어, 분석물이 글루코스인 경우 교정되지 않은(또는 이전에 교정된) 분석물 농도 G4가 분석물 농도 임계치 Gth(예를 들어, 100 ㎎/dL) 미만인지를 결정하기 위해 결정이 수행될 수 있다. G4가 분석물 농도 임계치 Gth 미만인 경우, 추가의 교정이 적용되지 않는다. G4가 분석물 농도 임계치 G th 초과인 경우, 하기 수학식 30은 Cc를 100으로 나누고, 1을 가산하며, 이어서 분석물 농도 [G]와 곱함으로써 커패시턴스 교정된 글루코스 농도(또는 최종 농도값) G5를 계산하기 위해 사용될 수 있다:
[수학식 30]
G5 = G4 [1 + 0.01 (Cc)]
일단 노후 및/또는 보관의 효과에 대해 교정된 분석물 농도가 결정되면, 분석물 농도가, 예를 들어, 디스플레이로 출력될 수 있다.
앞서 논의된 바와 같이, 본 발명의 시스템 및 방법은, 글루코스 농도 임계치 초과의 글루코스 농도에 대해 적어도 ± 10%의 정확도 표준을 달성하여서, 일련의 글루코스 농도 평가의 적어도 95%가 기준 글루코스 측정치로부터 10% 이내로 정확한 글루코스 농도값을 산출하게 할 수 있다. 다른 예시적인 실시 형태에서, 이 방법은 글루코스 농도 임계치 미만의 글루코스 농도에 대해 적어도 ± 10 ㎎/dL의 정확도 표준을 달성하여서, 일련의 글루코스 농도 평가의 적어도 95%가 기준 글루코스 측정치로부터 약 10 ㎎/dL 이내로 정확한 글루코스 농도값을 산출하게 할 수 있다. 예를 들어, 글루코스 농도 임계치는 약 75 ㎎/dL일 수 있다. 본 출원인들은 본 발명의 알고리즘 및 방법이 일련의 약 5,000회 초과의 분석물 농도 평가에 걸쳐 또한 약 18,000회 초과의 분석물 농도 평가에 대해 이들 정확도 표준을 달성할 수 있음을 알고 있다. 예를 들어, 본 발명의 시스템 및 방법은 휴대용 침습성 혈중 글루코스 모니터링 시스템의 정확도에 대한 현재의 미국 식품의약청 표준 및 권고를 충족시키거나 그를 초과할 수 있다.
실시예 1
앞서 논의한 전류 합계 시간 윈도우를 사용하는 글루코스 농도 측정치의 기증자간 변동의 감소에 대해 이 실시예에 의해 설명한다. 하기의 실시예에서, 시스템은 2개의 대향 전극을 구비한 센서를 포함하였고, 시약은 하나의 전극 상에 건조된 샘플과 반응하도록 설계되었다. 본 명세서에 개시된 시스템, 장치 및 방법의 성능을 시험하기 위해 상이한 기증자로부터의 복수의 샘플이 분석을 위해 제공되었다. 샘플은 37% 내지 45%의 헤마토크릿 범위에 걸쳐 있는 31명의 기증자로부터의 10,240개의 혈액 샘플이었다. il에 대한 약 1.4초 내지 약 4.0초 및 ir에 대한 약 4,4초 내지 약 5초의 시간 윈도우에 의존하는 제1 알고리즘을 사용해 과도 전류를 측정하고 분석하였다. 앞서 논의한 제2 알고리즘, 구체적으로는, 상기 수학식 15a 및 수학식 15b에 따라 계산된 전류값 i r 및 i l 을 사용해 측정된 과도 전류를 또한 측정하였다. 제1 알고리즘을 사용한 시험 결과의 표준 편차는 약 2.83이었다. 본 명세서에 제시되고 기술된 제2 알고리즘을 사용한 시험 결과의 표준 편차는 약 1.72였다. 이 결과는 전류값 i r 및 i l 이 수학식 15a 및 수학식 15b에 따라 계산될 때 예상치 못한 정확도의 향상을 나타낸다.
실시예 2
앞서 논의한 전류 합계 시간 윈도우를 사용하는 글루코스 농도 측정치의 성별간 변동의 감소에 대해 이 실시예에 의해 설명한다. 하기의 실시예에서, 시스템은 2개의 대향 전극을 구비한 센서를 포함하였고, 시약은 하나의 전극 상에 건조된 샘플과 반응하도록 설계되었다. 본 명세서에 개시된 시스템, 장치 및 방법의 성능을 시험하기 위해 30명의 상이한 기증자(남성 15명, 여성 15명)로부터의 복수의 샘플이 분석을 위해 제공되었다. il에 대한 약 1.4초 내지 약 4.0초 및 ir에 대한 약 4,4초 내지 약 5초의 시간 윈도우를 포함하는 제1 알고리즘을 사용해 과도 전류를 측정하고 분석하였다. 앞서 논의한 제2 알고리즘, 구체적으로는, 상기 수학식 15a 및 수학식 15b에 따라 계산된 전류값 i r 및 i l 을 사용해 측정된 과도 전류를 또한 측정하였다.
도 9에 도시된 바와 같이, 여성으로부터의 혈액 샘플은 YSI 2700 의료 기기에 의해 행해진 기준 글루코스 측정치로부터 보다 많은 플러스 바이어스(평균 바이어스 = 1.6 ± 2.1 SD)를 갖는 경향이 있고, 남성으로부터의 혈액 샘플은 YSI 2700 의료 기기에 의해 행해진 기준 글루코스 측정치로부터 보다 많은 마이너스 바이어스(평균 바이어스 = -2.5 ± 1.9 SD)를 갖는 경향이 있다. 임의의 특정 이론에 제한되지는 않지만, 성별간 차이에 대한 한 가지 이유는 (어쩌면 혈액 세포에서의 글루코스 유출률의 변동 또는 혈장 점도의 차이로 인해) 남성과 여성에서 글루코스 산화 동역학이 상이하기 때문인 것으로 여겨진다. 따라서, 본 출원인들은 관찰된 차이가 덜 명백한 시간 윈도우를 결정하기 위해 글루코스 농도를 결정하는 데 사용되는 과도 전류에 대한 다양한 시간 윈도우를 시험하였다.
최상의 결과(즉, 기준 글루코스 측정치로부터의 최저 바이어스)를 산출한 과도 전류에서의 시간 윈도우는 il에 대한 약 3.9초 내지 약 4.0초의 윈도우(상기 수학식 15b 참조) 및 ir에 대한 약 4.25초 내지 약 5초의 윈도우(상기 수학식 15a 참조)였다. 도 9에 도시된 바와 같이, 이들 새로운 시간 윈도우는 이전의 시간 윈도우, 즉 il에 대한 약 1.4초 내지 약 4.0초 및 ir에 대한 약 4.4초 내지 약 5초의 시간 윈도우와 비교하여, 남성 및 여성 기증자 둘 모두에 대해 YSI 2700 의료 기기에 의해 행해진 기준 글루코스 측정치로부터의 바이어스를 감소시켰다. 특히, YSI 2700 의료 기기에 의해 행해진 기준 글루코스 측정치로부터의 바이어스가 여성 기증자로부터의 샘플에 대해 0.7 ± 1.6 SD의 평균 바이어스 및 남성 기증자로부터의 샘플에 대해 -0.4 ± 1.7 SD의 평균 바이어스로 감소되었다. 이와 같이, 둘 모두의 성별에 대해, 수학식 15a 및 수학식 15b에서의 시간 윈도우가 사용되었을 때 평균 바이어스가 0에 보다 가까웠고, SD 바이어스가 보다 엄격하였다.
실시예 3
앞서 논의한 전류 합계 시간 윈도우를 사용하는 글루코스 농도 측정치의 요산염 농도로부터의 간섭의 감소에 대해 이 실시예에 의해 설명한다. 하기의 실시예에서, 시스템은 2개의 대향 전극을 구비한 센서를 포함하였고, 시약은 하나의 전극 상에 건조된 샘플과 반응하도록 설계되었다. 본 명세서에서 개시된 시스템, 장치, 및 방법의 성능을 시험하기 위해 복수의 샘플이 분석을 위해 제공되었다. il에 대한 약 1.4초 내지 약 4.0초 및 ir에 대한 약 4,4초 내지 약 5초의 시간 윈도우를 포함하는 제1 알고리즘을 사용해 과도 전류를 측정하고 분석하였다. 본 명세서에 제시되고 기술된 제2 알고리즘, 구체적으로는, 상기 수학식 15a 및 수학식 15b에 따라 계산된 전류값 i r 및 i l 을 사용해 측정된 과도 전류를 또한 측정하였다. 65, 240 또는 440 ㎎/dL의 목표 혈장 글루코스 수치를 갖는 샘플에 대해 YSI 2700 의료 기기에 의해 행해진 기준 글루코스 측정치로부터의 바이어스를 결정하였다. 이들 데이터를 정상 헤마토크릿 혈액 내로 스파이킹된(spiked) 요산염의 농도에 대해 플로팅하였다. 각각의 라인의 기울기를 계산하였다. 낮은 기울기는 요산염에 의한 낮은 간섭을 나타낸다. 이하의 표 1에 나타낸 바와 같이, 제1 알고리즘에 대한 바이어스는 앞서 논의한 제2 알고리즘에 대한 바이어스보다 훨씬 더 높았다. 보다 구체적으로는, 수학식 15a 및 수학식 15b에 따라 계산된 전류값 i r 및 i l 은 놀랍게도 제1 알고리즘보다 혈액 중 요산염에 대해 5 내지 13배 낮은 민감도를 나타냈다.
Figure pct00037
실시예 4
높은 헤마토크릿을 갖는 혈액에 대해 본 명세서에 개시된 충전 시간 교정 알고리즘의 유효성에 대해 이 실시예에 의해 설명한다. 하기의 실시예에서, 시스템은 2개의 대향 전극을 구비한 센서를 포함하였고, 시약은 하나의 전극 상에 건조된 샘플과 반응하도록 설계되었다. 본 명세서에서 개시된 시스템, 장치, 및 방법의 성능을 시험하기 위해 복수의 샘플이 분석을 위해 제공되었다. 샘플은 약 15% 내지 약 70%의 헤마토크릿 범위를 포함하는 혈액 샘플이었다. 본 명세서에 개시된 알고리즘은 혈액의 느린 충전을 보상할 수 있고, 70% 정도의 헤마토크릿에서의 글루코스를 정확하게 보고할 수 있다. 이것은 출생하고 나서 처음 16시간 후에 매우 높은 헤마토크릿을 가질 수 있는 신생아의 시험에 대해 중요성을 갖는다. YSI 2700 의료 기기에 의해 행해진 기준 글루코스 측정치로부터의 글루코스 바이어스를 헤마토크릿에 대해 플로팅하였다. 이 데이터에 대한 최상의 근사 라인의 기울기는 글루코스 응답의 헤마토크릿 의존성의 표시이다. 작은 기울기가 더 이상적이다. 새로운 시간 윈도우, 구체적으로는, 상기 수학식 15a 및 수학식 15b에 따라 계산된 전류값 i r 및 i l 이 15 내지 70% 헤마토크릿 혈액으로 획득된 데이터를 분석하는 데 사용될 때, 바이어스 대 헤마토크릿 선도의 기울기는 -0.0278이었다. 앞서 논의한 충전 시간 교정이 분석에 포함될 때, 기울기는 -0.0098로 감소된다. 본 출원인들은 놀랍게도 앞서 논의한 충전 시간 교정이 글루코스 응답의 헤마토크릿 의존성을 2.8배만큼 감소시킨다는 것을 발견하였다.
실시예 5
본 발명에 따른 커패시턴스 교정 알고리즘을 사용할 때의 시험 스트립의 개선된 보존 수명에 대해 이 실시예에 의해 설명한다. 시험 스트립은 전형적으로 2개의 전극 사이에 고온 용융 접착제를 갖도록 제조된다. 센서가 장기간 동안 승온에서 보관되는 경우, 접착제가 서서히 유동하고 부분적으로 전극을 덮을 수 있다. 이것은 전압이 인가될 때 측정되는 전류를 감소시킬 것이다. 그러나, 전극 면적이 감소됨에 따라, 측정된 커패시턴스 값도 역시 감소될 것이다. 상기 수학식들에서 기술한 바와 같이, 글루코스 응답을 교정하기 위해 커패시턴스의 변화가 사용될 수 있다.
(근사된 라인이 오차 할당 한계들 중 하나와 교차하는 시간에 주목함으로써) 제품의 보존 수명을 평가하기 위해 바이어스 대 보관 시간의 선도가 사용될 수 있다. 앞서 기술한 커패시턴스 교정은 고글루코스 집단(>100 ㎎/dL)에만 영향을 미친다.
실제로, 보다 낮은 기울기는 보다 긴 보존 수명과 상관되는 경향이 있다. 커패시턴스 교정이 사용되지 않을 때, 바이어스 대 보관 시간 선도의 기울기는 -0.0559이다. 그러나, 데이터가 커패시턴스의 변화에 대해 교정될 때, 바이어스 대 보관 시간 선도의 기울기는 -0.0379로 감소된다. 따라서, 앞서 논의한 커패시턴스 교정 알고리즘이 센서가 노후함에 따라 커패시턴스의 변화를 교정하는 데 사용될 때, 제품은 대략 50% 더 긴 보존 수명을 가질 것이다.
실시예 6
앞서 논의한 교정 알고리즘으로부터 유래하는 보다 높은 전체적인 정확도에 대해 이 실시예에 의해 설명한다. 하기의 실시예에서, 시스템은 2개의 대향 전극을 구비한 센서를 포함하였고, 시약은 하나의 전극 상에 건조된 샘플과 반응하도록 설계되었다. 본 명세서에 개시된 시스템, 장치 및 방법의 성능을 시험하기 위해 상이한 기증자로부터의 복수의 샘플이 분석을 위해 제공되었다. 데이터 집합은 하기의 것으로 이루어진 18,970회의 글루코스 분석을 포함하였다:
· 안정성 연구로부터의 7,460회의 분석(6개의 스트립 로트를 1 내지 18개월 동안 30℃/65%RH에서 보관하고, 50, 250 및 500 ㎎/dL 혈장 글루코스로 스파이킹된 정상의 헤마토크릿 혈액으로 시험함),
· 온도 연구로부터의 5,179회의 분석이 5 내지 45℃에서 수행되었음(정상의 헤마토크릿 혈액으로 시험함), 및
· 헤마토크릿 연구로부터의 6,331회의 분석(15 내지 70% 헤마토크릿).
이들 분석으로부터의 데이터를 앞서 논의한 알고리즘을 사용해 분석하였다. 전체 알고리즘을 이러한 "챌린지 수퍼셋(challenge superset)"에 근사화시켜, 상기에 개시된 수학식들과 관련하여 논의된 하기의 근사 파라미터를 생성하였다:
Figure pct00038
알고리즘의 각각의 측면의 부가에 의한 센서의 성능의 단계적 개선이 이하의 표 3에 나타내어져 있다. 이상에서 기술한 큰 데이터 집합은 먼저 새로운 시간 윈도우(G1)만으로, 이어서 G1을 교정하는 데 사용된 충전 시간으로, 이어서 이전의 결과를 교정하는 데 사용된 커패시턴스로, 이어서 이전의 결과를 교정하는 데 사용된 AF 오프셋("AFO")으로, 그리고 마지막으로 (전체 알고리즘을 생성하기 위해) 글루코스 의존적 멱수항이 부가된 것으로 근사화하였다. 알고리즘의 각각의 단계에 의해 제공되는 증분적 개선을 보여주기 위해 이를 행하였다. 주된 변화는 G>75 ㎎/dL에 의해 획득된 결과에 있다. 알고리즘의 각각의 단계에서 성능의 개선이 보인다. RMS 바이어스는 계산된 등가 혈장 글루코스와 측정된 기준값 사이의 제곱 평균 제곱근 바이어스이다. 이 바이어스는 G<75 ㎎/dL에 대해서는 ㎎/dL로서 그리고 G>75 ㎎/dL에 대해서는 %로서 기준 글루코스 농도에 대해 표현된다. P10은 기준값으로부터 10 ㎎/dL 또는 10% 내에 있는 글루코스 결과의 퍼센트를 말한다.
Figure pct00039
바이어스가 낮은 글루코스에서 약간 플러스이고 높은 글루코스에서 약간 마이너스인 경향을 극복하도록, "비대칭 인자 오프셋" 및 "글루코스 의존적 멱수항"을 설계하였다. 이 비이상적인 거동은 보통 바이어스가 기준 혈장 글루코스에 대해 플로팅될 때 마이너스 기울기로서 보인다. "비대칭 인자 오프셋" 및 "글루코스 의존적 멱수항"을 알고리즘에 포함시키는 것은 그 마이너스 기울기를 26%만큼 감소시켰다. 글루코스 수준이 80 ㎎/dL 초과일 때 기준 혈장 글루코스 값으로부터 10% 내에 추가의 1.55%의 점들을 두는 데 이 변화로 충분하였다.
데이터 집합에 의한 결과의 분석이 표 4에 나타내어져 있다. 모든 경우에, P10 > 95%이고, 이는 미국 당뇨병 협회의 바람직한 성능 기준을 만족시킨다.
Figure pct00040
기준 혈장 글루코스 값으로부터 10 ㎎/dL 또는 10% 내에 속하지 않는 이상치의 평가를 가능하게 하기 위해, 이 결과가 또한 도 10 내지 도 14에 그래프로 제시되어 있다. 도 10 내지 도 12는 기준 글루코스, 헤마토크릿 및 온도에 대해 플로팅된 전체 데이터 집합을 나타낸다. 도 13 및 도 14는 G<75 ㎎/dL 및 G>75 ㎎/dL로서 분할된 안정성 데이터를 나타낸다.
본 발명을 특정한 변동 및 예시적 도면으로 기술하였지만, 당업자는 본 발명이 기술된 변동 또는 도면으로 제한되지 않음을 인식할 것이다. 추가로, 상기 기술된 방법 및 단계가 소정 순서로 일어나는 소정 사건을 나타내는 경우에, 당업자는 소정 단계의 순서가 변경될 수 있고 그러한 변경은 본 발명의 변동에 따른다는 것을 인식할 것이다. 추가로, 소정 단계는 가능한 경우에 병렬 과정으로 동시에 수행될 수도 있고, 또한 상기 설명된 바와 같이 순차적으로 수행될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 개시 내용의 사상 내에 있거나 특허청구범위에서 발견되는 발명과 동등한 본 발명의 변화가 존재할 경우, 본 특허는 이들 변화를 또한 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 공보 및 참고문헌은 명시적으로 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.

Claims (75)

  1. 샘플 내의 분석물 농도를 결정하는 방법으로서,
    이격된 구성으로 있는 2개의 전극을 포함하는 전기화학 센서에 도입된 분석물을 포함하는 샘플을 검출하는 단계;
    상기 분석물을 반응시켜, 상기 2개의 전극 사이에서의 상기 분석물의 물리적 변환을 일으키는 단계;
    이산 구간(discrete interval)에서 전류 출력을 측정하여, 상기 센서 내에의 상기 샘플의 충전 시간(fill time) 및 상기 센서와 상기 샘플 간의 커패시턴스(capacitance)를 도출하는 단계;
    상기 전류 출력으로부터 제1 분석물 농도값을 결정하는 단계;
    상기 전류 출력 및 상기 제1 분석물 농도값으로부터 제2 분석물 농도값을 계산하는 단계;
    상기 제2 분석물 농도값을 온도 효과에 대해 교정하여 제3 분석물 농도값을 제공하는 단계;
    상기 제3 분석물 농도값을 상기 센서의 상기 충전 시간의 함수로서 교정하여 제4 분석물 농도값을 제공하는 단계; 및
    상기 제4 분석물 농도값을 상기 커패시턴스의 함수로서 교정하여 최종 분석물 농도값을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 시험 스트립의 증가된 정확도를 획득하는 방법으로서,
    시험 스트립들의 배치(batch) - 각각의 시험 스트립은 이격된 2개의 전극을 갖고, 시약이 상기 전극들 사이에 배치됨 - 를 제공하는 단계;
    기준 농도의 분석물을 함유하는 기준 샘플을 상기 시험 스트립들의 배치의 각각의 시험 스트립에 도입하는 단계;
    상기 분석물을 반응시켜, 상기 2개의 전극 사이에서의 상기 분석물의 물리적 변환을 일으키는 단계;
    이산 구간에서 전류 출력을 측정하여, 상기 센서 내로의 상기 샘플의 충전 시간 및 상기 센서와 상기 샘플 간의 커패시턴스를 도출하는 단계;
    상기 전류 출력으로부터 제1 분석물 농도값을 결정하는 단계;
    상기 전류 출력 및 상기 제1 분석물 농도로부터 제2 분석물 농도값을 계산하는 단계;
    상기 제2 분석물 농도값을 온도 효과에 대해 교정하여 제3 분석물 농도값을 제공하는 단계;
    상기 제3 분석물 농도값을 상기 센서의 상기 충전 시간의 함수로서 교정하여 제4 분석물 농도값을 제공하는 단계; 및
    상기 제4 분석물 농도값을 상기 커패시턴스의 함수로서 교정하여 상기 시험 스트립들의 배치의 각각의 시험 스트립에 대한 최종 분석물 농도값을 제공하여서, 상기 시험 스트립들의 배치의 상기 최종 분석물 농도값의 적어도 95%가 상기 기준 분석물 농도로부터 10% 내에 있게 하는 단계를 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이산 구간에서 측정된 상기 전류 출력은 제1 전류 합계 i r 및 제2 전류 합계 i l 을 포함하고, 여기서:
    Figure pct00041
    이고,
    Figure pct00042
    이며,상기 식에서 i(t)는 시간 t에서 측정된 상기 전류의 절대값을 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 제1 분석물 농도값을 결정하는 단계는 하기 형태의 수학식에 의해 분석물 농도 G1을 계산하는 단계를 포함하고:
    Figure pct00043

    상기 식에서 p는 약 0.5246을 포함하고; a는 약 0.03422를 포함하며; i 2 는 산화방지제-교정된 전류값을 포함하고; zgr은 약 2.25를 포함하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 제2 분석물 농도값을 계산하는 단계는 하기 형태의 수학식에 의해 분석물 농도 G2를 계산하는 단계를 포함하고:
    Figure pct00044

    상기 식에서 p는 약 0.5246을 포함하고; a는 약 0.03422를 포함하며; i 2 는 산화방지제-교정된 전류값을 포함하고; AFO는 약 2.88을 포함하며; zgr은 약 2.25를 포함하고; k는 약 0.0000124를 포함하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제3 분석물 농도값은 주위 온도가 제1 온도 임계치 초과일 때마다의 상기 제2 분석물 농도값에 대한 제1 온도 교정, 및 상기 주위 온도가 상기 제1 온도 임계치 이하일 때마다의 제2 온도 교정을 포함하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제3 분석물 농도값을 상기 센서의 상기 충전 시간의 함수로서 교정하는 단계는 상기 충전 시간에 기초해 충전 시간 교정 인자를 계산하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 충전 시간 교정 인자는 상기 충전 시간이 제1 충전 시간 임계치 미만일 때 약 0을 포함하고, 상기 충전 시간 교정 인자는 상기 충전 시간이 상기 제1 충전 시간 임계치 초과이고 제2 충전 시간 임계치 미만일 때 상기 충전 시간에 기초해 계산되며, 상기 충전 시간 교정 인자는 상기 충전 시간이 상기 제2 충전 시간 임계치 초과일 때 상수값을 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제1 충전 시간 임계치는 약 0.2초를 포함하고 상기 제2 충전 시간 임계치는 약 0.4초를 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 제4 분석물 농도값은 상기 제3 분석물 농도값이 약 100 ㎎/dL 미만일 때 상기 제3 분석물 농도값과 동일하고, 상기 제4 분석물 농도값은 상기 제3 분석물 농도값이 약 100 ㎎/dL 초과일 때 상기 제3 분석물 농도값과 상기 충전 시간 교정 인자에 대한 오프셋(offset)의 곱을 포함하는 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 최종 분석물 농도값은 상기 제4 분석물 농도값이 제1 농도 임계치 미만일 때 상기 제4 분석물 농도값과 동일하도록 설정되는 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 최종 분석물 농도값은 상기 제4 분석물 농도값이 제1 농도 임계치 초과일 때 커패시턴스 교정 인자와 상기 제4 분석물 농도값의 곱을 포함하며, 상기 최종 분석물 농도값에 대한 상기 커패시턴스 교정 인자는 상기 커패시턴스가 제1 커패시턴스 임계치 미만일 때 측정된 커패시턴스에 기초하며, 상기 커패시턴스 교정 인자는 상기 계산된 커패시턴스 교정 인자가 설정값 초과일 때 최대값으로 설정되는 방법.
  12. 분석물 측정 장치로서,
    하우징;
    상기 하우징에 장착되고 분석물 시험 스트립을 수용하도록 구성된 스트립 포트 커넥터; 및
    상기 하우징 내에 배치된 마이크로프로세서를 포함하며, 상기 마이크로프로세서는, 분석물 시험 스트립이 상기 시험 스트립의 시험 챔버 내에 샘플이 침착된 상태로 상기 스트립 포트에 결합된 때, 상기 분석물이 상기 2개의 전극 사이에서 반응하게 되고, 상기 분석물의 반응 동안에 이산 구간에 걸쳐 측정된 출력 전류값에 기초한 제1 분석물 농도 추정치 G1, 상기 분석물의 반응 동안에 이산 구간에 걸쳐 측정된 출력 전류값에 기초한 제2 분석물 농도 추정치 G2, 상기 제2 분석물 농도값 G2로부터의 온도 교정된 분석물 농도값 G3, 상기 제3 분석물 농도 G3로부터의 샘플 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4, 및 상기 샘플 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4로부터의 시험 스트립 커패시턴스 교정된 최종 농도값 G5를 제공하게 하도록 상기 스트립 포트 커넥터, 전원 장치 및 메모리에 연결되는 장치.
  13. 제12항에 있어서, 상기 이산 구간은 약 3.9초 내지 약 4초의 제1 구간 및 약 4.25초 내지 약 5초의 제2 구간을 포함하고, 상기 제1 구간 및 상기 제2 구간은 샘플이 상기 시험 챔버 내에 침착된 시간으로부터 측정되어서, 상기 제1 구간 및 상기 제2 구간에 걸쳐 측정된 상기 출력 전류값이 제1 전류 합계 ir 및 제2 전류 합계 il을 포함하게 하며, 여기서
    Figure pct00045
    이고,
    Figure pct00046
    이며, 상기 식에서 i(t)는 시간 t에서 측정된 상기 전류의 절대값을 포함하는 장치.
  14. 제13항에 있어서, 상기 제1 분석물 농도값 G1은 하기 형태의 수학식에 의한 상기 전류값의 도출을 포함하며:
    Figure pct00047

    상기 식에서 p는 약 0.5246을 포함하고; a는 약 0.03422를 포함하며; i 2 는 산화방지제-교정된 전류값을 포함하고; zgr은 약 2.25를 포함하는 장치.
  15. 제13항에 있어서, 상기 제2 분석물 농도값 G2는 하기 형태의 수학식에 의한 도출을 포함하며:
    Figure pct00048

    상기 식에서 p 는 약 0.5246을 포함하고; a 는 약 0.03422를 포함하며; i 2 는 산화방지제-교정된 전류값을 포함하고; AFO는 약 2.88을 포함하고; zgr은 약 2.25를 포함하고; k는 약 0.0000124를 포함하는 장치.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, i2는 하기 형태의 수학식을 추가로 포함하며:
    Figure pct00049
    상기 식에서 i(4.1)은 제3 전위 동안의 상기 전류의 절대값을 포함하고; i(1.1)은 제2 전위 동안의 상기 전류의 절대값을 포함하며; iss는 정상-상태 전류를 포함하는 장치.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서, iss는 하기 형태의 수학식을 포함하며:
    Figure pct00050
    상기 식에서 i(5)는 제3 전위 동안의 상기 전류의 절대값을 포함하고; π는 상수를 포함하며; D는 산화환원 화학종(redox species)의 확산 계수를 포함하고, L은 상기 2개의 전극 사이의 거리를 포함하는 장치.
  18. 제12항에 있어서, 상기 온도 교정된 분석물 농도값 G3는 충전 시간에 기초한 충전 시간 교정 인자에 의해 교정되며, 상기 충전 시간 교정 인자는 상기 충전 시간이 제1 충전 시간 임계치 미만일 때 약 0을 포함하고, 상기 충전 시간이 상기 제1 충전 시간 임계치 초과이고 제2 충전 시간 임계치 미만일 때, 상기 충전 시간 교정 인자는 상기 충전 시간에 기초해 계산되며, 상기 충전 시간이 상기 제2 충전 시간 임계치 초과일 때, 상기 충전 시간 교정 인자는 상수값을 포함하는 장치.
  19. 제19항에 있어서, 상기 제1 충전 시간 임계치는 약 0.2초를 포함하고 상기 제2 충전 시간 임계치는 약 0.4초를 포함하는 장치.
  20. 제18항에 있어서, 상기 온도 교정된 분석물 농도값 G3는 주위 온도가 제1 온도 임계치 초과일 때마다의 상기 제2 분석물 농도값 G2에 대한 제1 온도 교정, 및 상기 주위 온도가 상기 제1 온도 임계치 이하일 때마다의 제2 온도 교정을 포함하는 장치.
  21. 제20항에 있어서, 상기 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4는 상기 온도 교정된 농도값 G3가 약 100 ㎎/dL 미만일 때 상기 온도 교정된 농도값 G3를 포함하고, 상기 충전 시간 교정된 농도값 G4는 상기 온도 교정된 농도값 G3가 약 100 ㎎/dL 초과일 때 상기 충전 시간 교정 인자를 고려해 상기 제3 분석물 농도값의 퍼센트 증가를 포함하는 장치.
  22. 제12항에 있어서, 상기 시험 스트립 커패시턴스 교정된 최종 농도값 G5는 상기 샘플 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4가 제1 농도 임계치 미만일 때 상기 제4 분석물 농도값과 동일하도록 설정되는 장치.
  23. 제12항에 있어서, 상기 시험 스트립 커패시턴스 교정된 최종 농도값 G5는 상기 샘플 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4가 제1 농도 임계치 초과일 때 커패시턴스 교정 인자와 상기 샘플 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4의 곱을 포함하며, 상기 최종 분석물 농도값 G5에 대한 상기 커패시턴스 교정 인자는 상기 커패시턴스가 제1 커패시턴스 임계치 미만일 때 측정된 커패시턴스에 기초하며, 상기 커패시턴스 교정 인자는 상기 계산된 커패시턴스 교정 인자가 설정값 초과일 때 최대값으로 설정되는 장치.
  24. 분석물 측정 시스템으로서,
    복수의 시험 스트립 - 각각의 시험 스트립은 시험 챔버 내의 이격된 적어도 2개의 전극, 및 분석물을 함유하는 샘플을 수용하도록 상기 전극들 사이에 배치된 시약을 가짐 -; 및
    분석물 측정 장치를 포함하고, 상기 분석물 측정 장치는
    각각의 시험 스트립의 각자의 전극과 접속하도록 구성된 커넥터를 갖는 스트립 포트; 및
    상기 스트립 포트에 결합되고, 기준 샘플이 상기 복수의 시험 스트립 각각의 상기 시험 챔버 내에 침착된 때 각각의 시험 스트립의 상기 전극에 의해 전류, 시험 스트립 커패시턴스, 및 샘플 충전 시간을 측정하도록 구성된 마이크로프로세서를 포함하며, 최종 분석물 농도는 상기 시험 스트립들의 배치로부터의 상기 최종 분석물 농도값의 백분율이 기준 분석물 값으로부터 10% 이내에서 임계 분석물 값을 초과하도록 상기 전류, 상기 샘플 충전 시간, 및 상기 시험 스트립 커패시턴스에 기초해 결정되는 시스템.
  25. 제24항에 있어서, 상기 마이크로프로세서는, 상기 복수의 시험 스트립의 분석물 시험 스트립이 샘플이 내부에 침착된 상태로 상기 스트립 포트에 결합된 때, 상기 샘플 내의 분석물이 상기 2개의 전극 사이에서 반응하여, 이산 구간에 걸쳐 측정된 출력 전류값에 기초한 제1 분석물 농도 추정치 G1, 이산 구간에 걸쳐 측정된 출력 전류값에 기초한 제2 분석물 농도 추정치 G2, 상기 제2 분석물 농도값 G2로부터의 온도 교정된 분석물 농도값 G3, 상기 제3 분석물 농도로부터의 샘플 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4, 및 상기 샘플 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4로부터의 시험 스트립 커패시턴스 교정된 최종 농도값 G5를 제공하도록 구성되는 시스템.
  26. 제25항에 있어서, 상기 이산 구간은 약 3.9초 내지 약 4초의 제1 구간 및 약 4.25초 내지 약 5초의 제2 구간을 포함하며, 상기 제1 구간 및 상기 제2 구간은 샘플이 상기 시험 챔버 내에 침착된 시간으로부터 측정되며, 상기 제1 구간 및 상기 제2 구간에 걸쳐 측정된 상기 출력 전류값은 제1 전류 합계 ir 및 제2 전류 합계 il을 포함하며, 여기서
    Figure pct00051
    이고,
    Figure pct00052
    이며,
    상기 식에서 i(t)는 시간 t에서 측정된 상기 전류의 절대값을 포함하는 시스템.
  27. 제26항에 있어서, 상기 제1 분석물 농도값 G1은 하기 형태의 수학식에 의한 상기 전류값의 도출을 포함하며:
    Figure pct00053

    상기 식에서 p는 약 0.5246을 포함하고; a는 약 0.03422를 포함하며; i 2 는 산화방지제-교정된 전류값을 포함하고; zgr 은 약 2.25를 포함하는 시스템.
  28. 제26항에 있어서, 상기 제2 분석물 농도값 G2는 하기 형태의 수학식에 의한 도출을 포함하며:
    Figure pct00054

    상기 식에서 p는 약 0.5246을 포함하고; a는 약 0.03422를 포함하며; i 2 는 산화방지제-교정된 전류값을 포함하고; AFO는 약 2.88을 포함하고; zgr은 약 2.25를 포함하고; k는 약 0.0000124를 포함하는 시스템.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, i2는 하기 형태의 수학식을 추가로 포함하며:
    Figure pct00055
    상기 식에서 i(4.1)은 제3 전위 동안의 상기 전류의 절대값을 포함하고; i(1.1)은 제2 전위 동안의 상기 전류의 절대값을 포함하며; iss는 정상-상태 전류를 포함하는 시스템.
  30. 제27항 또는 제28항에 있어서, i ss 는 하기 형태의 수학식을 포함하며:
    Figure pct00056
    상기 식에서 i(5)는 제3 전위 동안의 상기 전류의 절대값을 포함하고; π는 상수를 포함하며; D는 산화환원 화학종의 확산 계수를 포함하고, L은 상기 2개의 전극 사이의 거리를 포함하는 시스템.
  31. 제27항에 있어서, 상기 온도 교정된 분석물 농도값 G3는 충전 시간에 기초한 충전 시간 교정 인자에 의해 교정되고, 상기 충전 시간 교정 인자는 상기 충전 시간이 제1 충전 시간 임계치 미만일 때 약 0을 포함하며, 상기 충전 시간이 상기 제1 충전 시간 임계치 초과이고 제2 충전 시간 임계치 미만일 때, 상기 충전 시간 교정 인자는 상기 충전 시간에 기초해 계산되고, 상기 충전 시간이 상기 제2 충전 시간 임계치 초과일 때, 상기 충전 시간 교정 인자는 상수값을 포함하는 시스템.
  32. 제27항에 있어서, 상기 온도 교정된 분석물 농도값 G3는 주위 온도가 제1 온도 임계치 초과일 때마다의 상기 제2 분석물 농도값 G2에 대한 제1 온도 교정, 및 상기 주위 온도가 상기 제1 온도 임계치 미만일 때마다의 제2 온도 교정을 포함하는 시스템.
  33. 제27항에 있어서, 상기 시험 스트립 커패시턴스 교정된 최종 농도값 G5는 상기 샘플 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4가 제1 농도 임계치 미만일 때 상기 제4 분석물 농도값과 동일하도록 설정되는 시스템.
  34. 제25항에 있어서, 상기 시험 스트립 커패시턴스 교정된 최종 농도값 G5는 상기 샘플 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4가 제1 농도 임계치 초과일 때 커패시턴스 교정 인자와 상기 샘플 충전 시간 교정된 분석물 농도값 G4의 곱을 포함하며, 상기 최종 분석물 농도값에 대한 상기 커패시턴스 교정 인자는 상기 커패시턴스가 제1 커패시턴스 임계치 미만일 때 측정된 커패시턴스에 기초하며, 상기 커패시턴스 교정 인자는 상기 계산된 커패시턴스 교정 인자가 설정값 초과일 때 최대값으로 설정되는 시스템.
  35. 샘플 내의 분석물의 농도를 결정하기 위한 방법으로서,
    이격된 구성으로 있는 2개의 전극을 포함하는 전기화학 센서에 분석물을 포함하는 샘플을 도입하는 단계;
    상기 분석물을 반응시켜, 상기 2개의 전극 사이에서의 상기 분석물의 물리적 변환을 일으키는 단계;
    상기 분석물의 농도를 결정하는 단계를 포함하고,
    분석물 농도 임계치 초과의 분석물 농도에 대해 적어도 ± 10%의 정확도 표준을 달성하여서, 일련의 분석물 농도 평가의 적어도 95%가 기준 분석물 측정치로부터 10% 이내로 정확한 분석물 농도값을 산출하게 하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 분석물 농도 임계치 미만의 분석물 농도에 대해 적어도 ± 10 ㎎/dL의 정확도 표준을 달성하여서, 일련의 분석물 농도 평가의 적어도 95%가 기준 분석물 측정치로부터 약 10 ㎎/dL 이내로 정확한 분석물 농도값을 산출하게 하는 방법.
  37. 제35항에 있어서, 상기 분석물 농도 임계치는 약 75 ㎎/dL인 방법.
  38. 제35항에 있어서, 상기 정확도 표준은 일련의 약 5,000번 초과의 분석물 농도 평가에 걸쳐 달성되는 방법.
  39. 제35항에 있어서, 상기 정확도 표준은 일련의 약 18,000번 초과의 분석물 농도 평가에 걸쳐 달성되는 방법.
  40. 제35항에 있어서, 기증자간 및 성별간의 분석물 농도 결정의 변동을 감소시키는 방법.
  41. 제35항에 있어서, 상기 분석물 농도의 결정에 대한, 요산염 농도에 의한 간섭을 감소시키는 방법.
  42. 제35항에 있어서, 상기 분석물의 농도를 결정하는 단계는 상기 샘플의 충전 시간, 상기 전기화학 셀의 물리적 특성, 상기 샘플의 온도, 상기 전기화학 센서의 온도, 및 글루코스 반응 동역학 중 하나 이상에 대해 교정하는 단계를 포함하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 글루코스 반응 동역학에 대해 교정하는 단계는
    제1 분석물 농도를 계산하는 단계, 및
    글루코스 반응 동역학에 대한 상기 교정의 크기(magnitude)가 상기 제1 분석물 농도의 크기에 비례하도록, 상기 제1 분석물 농도에 의존하는 제2 분석물 농도를 계산하는 단계를 포함하는 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 전기화학 센서의 상기 물리적 특성은 상기 전기화학 센서의 노후 및 상기 전기화학 센서의 보관 조건 중 적어도 하나에 관련되는 방법.
  45. 제35항에 있어서, 상기 분석물을 반응시키는 단계는 상기 2개의 전극에 의해 전류로서 측정되는 전기활성 화학종(electroactive species)을 발생시키는 방법.
  46. 제35항에 있어서, 상기 2개의 전극은 반대로 향한 배향(opposing faced orientation)을 포함하는 방법.
  47. 제35항에 있어서, 상기 2개의 전극은 서로를 향한 배향(facing orientation)을 포함하는 방법.
  48. 제35항에 있어서, 상기 전기화학 센서는 글루코스 센서를 포함하는 방법.
  49. 제35항에 있어서, 상기 전기화학 센서는 면역 센서를 포함하는 방법.
  50. 제35항에 있어서, 상기 샘플은 혈액을 포함하는 방법.
  51. 제35항에 있어서, 상기 샘플은 전혈(whole blood)을 포함하는 방법.
  52. 샘플 내의 교정된 분석물 농도를 측정하기 위한 방법으로서,
    2개의 전극을 포함하는 전기화학 센서 내의 상기 샘플의 존재를 검출하는 단계;
    분석물을 반응시켜, 상기 분석물의 물리적 변환을 일으키는 단계;
    상기 샘플 내의 제1 분석물 농도를 결정하는 단계; 및
    상기 제1 분석물 농도 및 하나 이상의 교정 인자에 기초해 교정된 분석물 농도를 계산하는 단계를 포함하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 하나 이상의 교정 인자는 상기 샘플의 충전 시간, 상기 전기화학 센서의 물리적 특성, 상기 샘플의 온도, 및 상기 전기화학 센서의 온도 중 적어도 하나를 고려해 계산되는 방법.
  54. 제52항에 있어서, 상기 전기화학 센서의 상기 물리적 특성은 상기 전기화학 센서의 노후 및 상기 전기화학 센서의 보관 조건 중 적어도 하나에 관련되는 방법.
  55. 제52항에 있어서, 글루코스 반응 동역학에 대해 교정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 글루코스 반응 동역학에 대해 교정하는 단계는 글루코스 반응 동역학에 대한 상기 교정의 크기가 상기 제1 분석물 농도의 크기에 비례하도록 상기 제1 분석물 농도에 의존하는 제2 분석물 농도를 계산하는 단계를 포함하는 방법.
  57. 제52항에 있어서, 적어도 ± 10%의 정확도 표준을 달성하여서, 일련의 분석물 농도 평가의 적어도 95%가 기준 분석물 측정치로부터 10% 이내로 정확한 분석물 농도값을 산출하게 하는 방법.
  58. 제52항에 있어서, 상기 분석물을 반응시키는 단계는 상기 2개의 전극에 의해 전류로서 측정되는 전기활성 화학종을 발생시키는 방법.
  59. 제52항에 있어서, 상기 2개의 전극은 반대로 향한 배향을 포함하는 방법.
  60. 제52항에 있어서, 상기 2개의 전극은 서로를 향한 배향을 포함하는 방법.
  61. 전기화학 시스템으로서,
    시험 계측기(test meter)와 접속하도록 구성된 전기 접점을 포함하는 전기화학 센서를 포함하고, 상기 전기화학 센서는
    이격된 관계로 있는 제1 전극 및 제2 전극과,
    시약을 포함하고,
    상기 시험 계측기는 상기 시험 스트립에 대한 전압의 인가시 상기 전기화학 센서로부터 전류 데이터를 수신하도록 구성되고, 또한 계산된 분석물 농도와, 상기 샘플의 충전 시간, 상기 전기화학 센서의 물리적 특성, 상기 샘플의 온도, 상기 전기화학 센서의 온도, 및 글루코스 반응 동역학 중 하나 이상에 기초해 교정된 분석물 농도를 결정하도록 구성된 프로세서를 포함하는 전기화학 시스템.
  62. 제61항에 있어서, 상기 시험 계측기는 분석물 농도 임계치와, 상기 샘플의 충전 시간, 상기 전기화학 센서의 물리적 특성, 상기 샘플의 온도, 상기 전기화학 센서의 온도, 및 글루코스 반응 동역학 중 하나 이상에 관련되는 복수의 임계치를 포함하는 데이터 저장소를 포함하는 전기화학 시스템.
  63. 제61항에 있어서, 분석물 농도 임계치 초과의 분석물 농도에 대해 적어도 ± 10%의 정확도 표준을 달성하여서, 일련의 분석물 농도 평가의 적어도 95%가 기준 분석물 측정치로부터 10% 이내로 정확한 분석물 농도값을 산출하게 하는 전기화학 시스템.
  64. 제61항에 있어서, 상기 분석물 농도 임계치 미만의 분석물 농도에 대해 적어도 ± 10 ㎎/dL의 정확도 표준을 달성하여서, 일련의 분석물 농도 평가의 적어도 95%가 기준 분석물 측정치로부터 약 10 ㎎/dL 이내로 정확한 분석물 농도값을 산출하게 하는 전기화학 시스템.
  65. 제61항에 있어서, 상기 분석물 농도 임계치는 약 75 ㎎/dL인 전기화학 시스템.
  66. 제61항에 있어서, 상기 전기화학 센서의 적어도 일부분을 가열하도록 구성된 가열 요소를 추가로 포함하는 전기화학 시스템.
  67. 제61항에 있어서, 상기 전기화학 센서는 글루코스 센서를 포함하는 전기화학 시스템.
  68. 제61항에 있어서, 상기 전기화학 센서는 면역 센서를 포함하는 전기화학 시스템.
  69. 제61항에 있어서, 상기 전기화학 센서, 상기 시험 계측기, 및 상기 프로세서 중 적어도 하나는 상기 샘플의 온도를 측정하도록 구성되는 전기화학 시스템.
  70. 제61항에 있어서, 상기 분석물은 C-반응성 단백질(C-reactive protein)을 포함하는 전기화학 시스템.
  71. 제61항에 있어서, 상기 분석물은 글루코스를 포함하는 전기화학 시스템.
  72. 제61항에 있어서, 상기 샘플은 혈액을 포함하는 전기화학 시스템.
  73. 제61항에 있어서, 상기 샘플은 전혈을 포함하는 전기화학 시스템.
  74. 제61항에 있어서, 상기 제1 전극과 상기 제2 전극은 반대로 향한 배향을 포함하는 전기화학 시스템.
  75. 제61항에 있어서, 상기 제1 전극과 상기 제2 전극은 서로를 향한 배향을 포함하는 전기화학 시스템.
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