KR20170032244A - Cdk 저해제로서 2-아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8h)-온 유도체 및 그 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 CDK 소분자 저해제 및 이의 용도를 제공하며, 본 화합물은 염증 및 세포 증식 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 새로운 화합물은 강력한 사이클린-의존적인 키나제 4 (CDK 4) 또는 사이클린-의존적인 키나제-6 (CDK 6) 저해제이다.
Description
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 중국 국가지식재산사무국에 2014년 7월 26일자로 출원된 중국 출원번호 201410361634.X 및 2015년 2월 12일자로 출원된 201510076030.5에 대해 우선권을 주장하며, 이들 문헌은 그 전체 내용이 본원에 구체적이고 충분히 기술된 바와 같이 모든 목적으로 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 CDK 소분자 저해제로서 신규 화합물과 이의 약학적 조성물, 및 과다 증식성 장애의 치료에 있어 이들 화합물 및 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
최근에, 암이 심혈관 질환을 누르고 세계적으로 주된 사망 원인 질환이 되어, 항-신생물 연구가 중요한 학술적 및 실제적 의의를 가지게 되었다. 연구를 통해, 거의 대부분의 종양이 세포 주기 조절 기전의 장애로 인한 통제되지 않은 세포 증식, 분화 차단 및 세포자살 이상과 관련있는 것으로 확인되었다.
포유류의 세포 주기의 개시, 진행 및 종료는 세포 증식에 결정적인 다양한 사이클린-의존적인 키나제 (CDK) 복합체들에 의해 조절된다. 이들 복합체들은 적어도 촉매성 (CDK 자체) 및 조절성 (사이클린) 서브유닛을 포함한다. 세포 주기 조절에 있어 보다 중요한 몇가지 복합체로는 사이클린 A (CDK1 - CDC2로도 알려져 있음, 및 CDK2), 사이클린 B1-B3 (CDK1) 및 사이클린 D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), 사이클린 E (CDK2)가 있다. 이들 복합체들은 각각 세포 주기의 특정 단계에 관여한다. CDK의 활성은 다른 단백질과의 일시적인 연합에 의해, 그리고 이의 세포내 국지화 변경에 의해 번역 이후에 조절된다. 종양 발생은 CDK 및 그 조절 인자의 유전자 변형 및 탈규제와 밀접하게 연관되어 있는데, 이는 CDK에 대한 저해제가 유용한 항암 치료제일 수 있음을 시사해준다.
CDK와, 증식하는 세포에서의 조정 (co-ordinating) 및 구동시 이와 연합되는 단백질은, 일부 생화학적 경로들에서 주요한 역할을 수행한다. 암과 같은 증식성 장애를 치료하기 위해 CDK를 포괄적으로 타겟팅하거나 또는 특정 CDK를 타겟팅하는 치료제가 이용될 수 있다. CDK 저해제는 또한 특히 바이러스 감염, 자가면역 질환 및 신경퇴행성 질환과 같은 그외 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또한, CDK 타겟화된 치료제는 기존 치료제와 조합 요법으로 사용시 전술한 질병들을 치료하는데 임상적인 효용을 제공할 수 있다. CDK 타겟화된 항암 치료제들은, 이들이 DNA와 직접 상호작용하지 않으므로, 현재의 다수의 항종양제를 능가하는 이점들을 잠재적으로 가질 수 있으며, 따라서 이차적인 종양 발생 위험성을 낮출 것이다.
다수의 CDK 화합물들이 당해 기술 분야에 개시된 바 있지만, CDK에 의해 매개되는 수많은 병리학적 반응 측면에서는, CDK, 특히 CDK4/6에 의해 매개되는 다양한 병태들을 치료하는데 사용될 수 있는 약물이 계속적으로 요구되고 있다.
단백질 키나제와 관련된 장애를 치료하기 위해 사용되는 다수의 새로운 요법들 및 약물 뿐 아니라 암, 자가면역 질환 및 감염 질환 중 하나 이상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 사용되는 화합물들이 여전히 요구되고 있다. 본원에 제공되는 화합물은 CDK와 같은 단백질 키나제의 활성을 조절하고, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 또는 CDK9 활성을 조절 또는 저해하고, 특히 CDK4 또는 CDK6의 활성을 조절 또는 저해하는데 사용될 수 있으며, 임상적인 전망이 우수하다. 본원에 제공되는 화합물은 기존의 비슷한 화합물들에 비해 생체내 약력학, 약동학적 특성 및/또는 독성 측면에서 보다 나은 특징들을 가진다.
일 측면에서, 본 발명은 식 (I)을 가진 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
상기 식에서, L은 결합, -(C(R3b)2)n-, -N(R1)-(C(R3b)2)n-, -O-(C(R3b)2)n-, -S(=O)m- 또는 -C(=O)-(C(R3b)2)n-이고;
고리 A는 
또는 
이고;
R은 H, R13, -(C(R3b)2)n-N(R1a)-C(=O)-(C(R3b)2)n-R13 또는 -(CH2)n-C(=O)-N(R1a)-(C(R3b)2)n-R13이고;
R13은 H, C3-9 사이클로알킬, C1-9 헤테로아릴, C2-9 헤테로사이클릴, C5-11 스피로 헤테로바이사이클릴, C5-11 브릿지된 헤테로바이사이클릴 또는 C5-11 융합된 헤테로바이사이클릴이고;
여기서, 각각의 X5, X6 및 X7은 독립적으로 -C(R3a)2-, -N(R2)-, -O-, -S(=O)m- 또는 -C(=O)-이고;
각각의 X, X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR3a 또는 N이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 n1은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 R1a, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, C2-9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴, C3-9 사이클로알킬 또는 C1-4 알킬이고;
각각의 R3a, R3b 및 R3는 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-4 알킬, 하이드록시, 카르복시, 아미노, C2-9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴, C3-9 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, H-(CH2)n-O-(CH2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-, H-O-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n-, H-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n- 또는 N(R4)2-(CH2)n-이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 하이드록시, 카르복시, 아미노, C1-4 알콕시, 아미노-C1-4-알킬, NH2-C(=O)-, C2-9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴, C3-9 사이클로알킬, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 알킬아미노이고;
A로 표시되는 각 모이어티는 독립적으로 H, C1-4 알킬, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되며;
R, R1, R1a, R2 및/또는 R13에 언급된, 각각의 알킬, 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, -(C(R3)2)n-N(R4)2, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, 스피로 헤테로바이사이클릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴, 융합된 헤테로바이사이클릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 선택적으로 치환되며;
각각의 R5는 독립적으로 H, 옥소(=O), C1-6 알킬, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, C1-6 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, 시아노, C2-9 헤테로사이클릴, C3-9 사이클로알킬, C1-9 헤테로아릴 또는 니트로이고;
R5에 언급된, 각각의 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아미노알킬, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R6로 선택적으로 치환되며; 및
각각의 R6는 독립적으로 H, 옥소(=O), C1-4 알킬, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, 시아노, C2-9 헤테로사이클릴, C3-9 사이클로알킬, C1-9 헤테로아릴 또는 니트로이다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 식 (II) 또는 식 (III)를 가진 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
상기 식에서, L은 결합, -(CH2)n-, -N(R1)-, -O-, -S- 또는 -C(=O)-이고;
n, R1, X, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 R13은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
R13은 H, 
또는 
이고;
여기서, 각각의 Y, Y1, Y7 및 Y2는 독립적으로 -C(R3c)2-, -N(R2b)-, -O-, -S(=O)m- 또는 -C(=O)-이고;
각각의 Y3, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR3c 또는 N이고;
각각의 e, r, g 및 f는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 및
각각의 R2b는 독립적으로 H, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n- 또는 C1-4 알킬이고;
각각의 R3c는 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-4 알킬, 하이드록시, 카르복시, 아미노, C1-4 할로알킬, H-(CH2)n-O-(CH2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-, H-O-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n-, H-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n- 또는 N(R4)2-(CH2)n-이고;
R3, n, R4 및 m은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
R13은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, H, 
또는 
이고;
R13으로 표시되는 각 모이어티는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 선택적으로 치환되며; 및
R5는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
고리 A는 
또는 
이고;
A로 표시되는 각 모이어티는 독립적으로, H, C1-4 알킬, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, 시아노 및 니트로로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되며; 및
R3, R4, R3a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R3a, R3b 및 R3는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, H-(CH2)n-O-(CH2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-, H-O-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n- 또는 N(R4)2-(CH2)n-이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 메톡시, 아미노메틸, 아미노에틸, NH2-C(=O)-, 트리플루오로메틸, 2,2-다이플루오로에틸, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고; 및
n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예에서, 각각의 R1a, R1 및 R2는 독립적으로 H, 3,3,3-트리플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 1,1-다이플루오로에틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;
각각의 R5는 독립적으로 H, 옥소(=O), 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, 메톡시, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, 트리플루오로메틸, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 니트로이고;
각각의 R6는 독립적으로 H, 옥소(=O), 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, 메톡시, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, 시아노, C3-6 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬 또는 니트로이고; 및
n1, R4, R3 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보강제, 비히클 중 하나 이상을 더 포함한다.
일부 구현예들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 추가적인 치료제를 더 포함하며, 추가적인 치료제는 화학요법제, 항증식제, 면역억제제, 면역자극제, 항염증제, 죽상동맥경화증 치료제, 폐 섬유증 치료제, CDK4/6 저해제, ABL 저해제, ABL/Scr 저해제, 오로라 키나제 저해제, BCR-ABL의 비-ATP 경쟁적인 저해제 (non-ATP competitive inhibitor of BCR-ABL), c-KIT 돌연변이 저해제, RET 저해제, PDGFR 저해제, VEGFR 저해제, CSF1R 저해제, FLT3 저해제, FLT3-ITD 저해제 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물의 추가적인 치료제는 클로람부실 (chlorambucil), 멜팔란 (melphalan), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 이포스파미드 (ifosfamide), 부설판 (busulfan), 카르무스틴 (carmustine), 로무스틴 (lomustine), 스트렙토조톡신 (streptozotocin), 시스-플라티늄 (cis-platinum), 카보플라틴 (carboplatin), 옥살리플라틴 (Oxaliplatin), 다카르바진 (dacarbazine), 테모졸로미드 (temozolomide), 프로카바진 (procarbazine), 메토트렉세이트 (methotrexate), 플루오로우라실 (fluorouracil), 사이토신 아라비노시드 (cytosine arabinoside), 겜시타빈 (gemcitabine), 푸린에톨 (purinethol), 플루다라빈 (fludarabine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 비노렐빈 (vinorelbine), 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan), 에토포시드 (etoposide), 트라벡테딘 (trabectedin), 닥티노마이신 (dactinomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 파모루비신 (pharmorubicin), 다우노마이신 (daunomycin), 미톡산트론 (mitoxantrone), 블레오마이신 (bleomycin), 미토마이신 C (mitomycin C), 이사베필론 (ixabepilone), 타목시펜 (tamoxifen), 플루타미드 (flutamide), 고나도렐린 유사체 (gonadorelin analogue), 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate), 프레드니손 (prednisone), 덱사메타손 (dexamethasone), 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone), 탈리도마이드 (thalidomide), 인터페론 α, 칼슘 폴리네이트 (calcium folinate), 시롤리무스 (sirolimus), 템시롤리무스 (temsirolimus), 에베롤리무스 (everolimus), 아파티닙 (afatinib), 알리세르팁 (alisertib), 아무바티닙 (amuvatinib), 아파티닙 (apatinib), 액시티닙 (axitinib), 보르테조밉 (bortezomib), 보수티닙 (bosutinib), 브리바닙 (brivanib), 카보잔티닙 (cabozantinib), 세디라닙 (cediranib), 크레놀라닙 (crenolanib), 크리조티닙 (crizotinib), 다브라페닙 (dabrafenib), 다코미티닙 (dacomitinib), 다누세르팁 (danusertib), 다사티닙 (dasatinib), 도비티닙 (dovitinib), 에를로티닙 (erlotinib), 포레티닙 (foretinib), 가네테스핍 (ganetespib), 게피티닙 (gefitinib), 이브루티닙 (ibrutinib), 이코티닙 (icotinib), 이마티닙 (imatinib), 이니파립 (iniparib), 라파티닙 (lapatinib), 렌바티닙 (lenvatinib), 리니파닙 (linifanib), 린시티닙 (linsitinib), 마스티닙 (masitinib), 모멜로티닙 (momelotinib), 모테사닙 (motesanib), 네라티닙 (neratinib), 닐로티닙 (nilotinib), 니라파립 (niraparib), 오프로조밉 (oprozomib), 올라파립 (olaparib), 파조파닙 (pazopanib), 픽틸리십 (pictilisib), 포나티닙 (ponatinib), 퀴자르티닙 (quizartinib), 레고라페닙 (regorafenib), 리고세르팁 (rigosertib), 루카파립 (rucaparib), 룩솔리티닙 (ruxolitinib), 사라카티닙 (saracatinib), 사리데깁 (saridegib), 소라페닙 (sorafenib), 서니티닙 (sunitinib), 타소시티닙 (tasocitinib), 텔라티닙 (telatinib), 티반티닙 (tivantinib), 티보자닙 (tivozanib), 토파시티닙 (tofacitinib), 트라메티닙 (trametinib), 반데타닙 (vandetanib), 벨리파립 (veliparib), 젤보라프 (zelboraf), 비스모데깁 (vismodegib), 솔라세르팁 (volasertib), 알렘투주맵 (alemtuzumab), 베박시주맵 (bevacizumab), 브렌툭시맵 베도틴 (brentuximab vedotin), 카투맥소맵 (catumaxomab), 세툭시맵 (cetuximab), 데노수맵 (denosumab), 겜투주맵 (gemtuzumab), 이필리무맵 (ipilimumab), 니모투주맵 (nimotuzumab), 오파투무맵 (ofatumumab), 파니투무맵 (panitumumab), 리툭시맵 (rituximab), 토시투모맵 (tositumomab), 트라스투주맵 (trastuzumab), 카보잔티닙 (cabozantinib), 포나티닙 (ponatinib), 미도스타우린 (midostaurin), 파크리티닙 (pacritinib), 퀴자르티닙 (quizartinib), 길테리티닙 (gilteritinib), AKN-028, AT-9283, 크레놀라닙 (crenolanib), ENMD-2076, 파미티닙 (famitinib), 도비티닙 (dovitinib), PLX-3397, 팔보시클립 (palbociclib), 아베마시클립 (abemaciclib), 리보시클립 (ribociclib), 리고세르팁 (rigosertib) 소듐, 셀리네소르 (selinexor), 로니시클립 (roniciclib), AT-7519, 셀리시클립 (seliciclib), 알보시딥 (alvocidib) 또는 이들의 조합이다.
다른 측면에서, 본 발명은 비정상적인 세포 증식, 자가면역, 염증 또는 감염으로 인해 유발되는 장애 또는 질환을 예방, 처치, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조 있어 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물을 이용함으로써 비정상적인 세포 증식, 자가면역, 염증 또는 감염으로 인해 유발되는 장애 또는 질환을 예방, 처치, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 비정상적인 세포 증식, 자가면역, 염증 또는 감염으로 인해 유발되는 장애 또는 질환을 예방, 처치, 치료 또는 완화하는데 사용하기 위한 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 용도에 대한 일부 구현예들에서, 비정상적인 세포 증식 장애 또는 질환은 난소암 (varian cancer), 자궁경부암 (cervical cancer), 고환암 (testiculoma), 식도암 (esophagus cancer), 위암 (gastric cancer), 피부암 (skin cancer), 폐암 (lung cancer), 골암종 (osteocarcinoma), 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia), 만성 골수성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia), 위장관 기질종양 (gastrointestinal stromal tumor), 급성 골수성 백혈병 (AML, acute myelocytic leukemia), 돌연변이성 만성 골수성 백혈병 (CML) (chronic myeloid leukemia with mutation), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL, acute lymphoblastic leukemia), 결장직장암 (colorectal cancer), 위암 (gastric cancer), 유방암 (breast cancer), 폐암 (lung cancer), 간암 (cancer of the liver), 전립선 암 (prostate cancer), 췌장암 (pancreatic cancer), 갑상선암 (thyroid cancer), 신장암 (kidney cancer), 뇌암 (brain tumor), 자궁경부암 (cervical cancer), 중추 신경계 암 (cancer of the central nervous system), 해면모세포종 (spongioblastoma) 또는 골수이형성 증후군 (myelodysplastic syndrome), 죽상동맥경화증 (atherosclerosis), 폐 섬유증 (pulmonary fibrosis), 백혈병 (leukemia), 림프암 (lymph cancer), 류마티스성 질환 (rheumatic disease), 저온글로불린혈증 (cryoglobulinemia), 비-림프세망계 종양 (non-lymphoreticular system tumor), 구진 점액증 (papular mucinosis), 가족성 비장성 빈혈 (familial splenic anemia), 다발성 골수종 (multiple myeloma), 아밀로이드증 (amyloidosis), 고립성 형질세포종 (solitary plasmacytoma), 중쇄 질환 (heavy chain disease), 경쇄 질환 (light chain disease), 악성 림프종 (malignant lymphoma), 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia), 원발성 마크로글로불린혈증 (primary macroglobulinemia), 세미-몰리큘러 질병 (semi-molecular disease), 단구성 백혈병 (monocytic leukemia), 원발성 마크로글로불린혈증성 자반증 (primary macroglobulinemia purpura), 이차 양성 단일클론 감마글로불린병증 (secondary benign monoclonal gammopathy), 골용해성 병증 (osteolytic lesion), 골수종 (myeloma), 림프모구종 (lymphoblastoma), 비-호지킨 림프종 (part of the non-Hodgkin's lymphoma), 세자리 증후군 (Sezary syndrome), 감염성 단핵구증 (infectious mononucleosis), 급성 조직구증 (acute histiocytosis), 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma), 모상세포 백혈병 (hairy cell leukemia), 대장암 (colon cancer), 직장암 (rectal cancer), 장 용종 (intestinal polyp), 소 세포성 폐암 (small cell lung cancer), 신경모세포종 (neuroblastoma), 신경내분비 세포 종양 (neuroendocrine cell tumor), 섬세포 종양 (islet cell tumor), 갑상선 수질암 (medullary thyroid carcinoma), 흑색종 (melanoma), 망막모세포종 (retinoblastoma), 자궁암 (uterine cancer), 두경부 편평 세포암 (head and neck squamous cell carcinoma), 소화관계 악성 (alimentary canal malignancy), 비-소 세포성 폐암 (non-small cell lung cancer), 해면모세포종 (spongioblastoma), 맨틀 세포 림프종 (mantle cell lymphoma), 만성 과립구성 백혈병 (chronic granulocytic leukemia), 급성 과립구성 백혈병 (acute granulocytic leukemia), 방광암 (bladder cancer) 또는 골수종 (myeloma)이다.
본 발명의 용도에 대한 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 루푸스, 다발성 경화증, 갑상선염, 1형 당뇨병, 유육종증, 염증성 장 질환, 크론 질환 또는 전신성 루푸스이다.
본 발명의 용도에 대한 일부 구현예에서, 염증성 질환은 게실염 (diverticulitis), 대장염, 췌장염, 간염, 만성 간염, 간경변, 담낭염 또는 만성 염증이다.
본 발명의 용도에 대한 일부 구현예에서, 감염성 질환은 바이러스 감염 또는 진균 감염이다.
본 발명의 용도에 대한 일부 구현예에서, 병태 또는 질환은 사이클린-의존적인 키나제에 대한 변화에 의해 유발되는 질환이다.
본 발명의 용도에 대한 다른 구현예들에서, 사이클린-의존적인 키나제는 CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 또는 CDK9이다.
본 발명의 방법에 대한 일부 구현예들에서, 비정상적인 세포 증식 장애 또는 질환은 난소암, 자궁경부암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 폐암, 골암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 위장관 기질종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 돌연변이성 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 결장직장암, 위암, 유방암, 폐암, 간암, 전립선 암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 뇌암, 자궁경부암, 중추 신경계 암, 해면모세포종 또는 골수이형성 증후군, 죽상동맥경화증, 폐 섬유증, 백혈병, 림프암, 류마티스성 질환, 저온글로불린혈증, 비-림프세망계 종양, 구진 점액증, 가족성 비장성 빈혈, 다발성 골수종, 아밀로이드증, 고립성 형질세포종, 중쇄 질환, 경쇄 질환, 악성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증, 세미-몰리큘러 질병, 단구성 백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증성 자반증, 이차 양성 단일클론 감마글로불린병증, 골용해성 병증, 골수종, 림프모구종, 비-호지킨 림프종, 세자리 증후군, 감염성 단핵구증, 급성 조직구증, 호지킨 림프종, 모상세포 백혈병, 대장암, 직장암, 장 용종, 소 세포성 폐암, 신경모세포종, 신경내분비 세포 종양, 섬세포 종양, 갑상선 수질암, 흑색종, 망막모세포종, 자궁암, 두경부 편평 세포암, 소화관계 악성, 비-소 세포성 폐암, 해면모세포종, 맨틀 세포 림프종, 만성 과립구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 방광암 또는 골수종이다.
본 발명의 방법에 대한 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 루푸스, 다발성 경화증, 갑상선염, 1형 당뇨병, 유육종증, 염증성 장 질환, 크론질환 또는 전신성 루푸스이다.
본 발명의 방법에 대한 일부 구현예에서, 염증성 질환은 게실염, 대장염, 췌장염, 간염, 만성 간염, 간경변, 담낭염 또는 만성 염증이다.
본 발명의 방법에 대한 일부 구현예에서, 감염성 질환은 바이러스 감염 또는 진균 감염 (fungal infection)이다.
본 발명의 방법에 대한 일부 구현예에서, 장애 또는 질환은 사이클린-의존적인 키나제에 대한 변화에 의해 유발되는 질환이다.
본 발명의 방법에 대한 다른 구현예들에서, 사이클린-의존적인 키나제는 CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 또는 CDK9이다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물에 대한 일부 구현예에서, 비정상적인 세포 증식 장애 또는 질환은 난소암, 자궁경부암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 폐암, 골암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 위장관 기질종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 돌연변이성 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 결장직장암, 위암, 유방암, 폐암, 간암, 전립선 암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 뇌암, 자궁경부암, 중추 신경계 암, 해면모세포종 또는 골수이형성 증후군, 죽상동맥경화증, 폐 섬유증, 백혈병, 림프암, 류마티스성 질환, 저온글로불린혈증, 비-림프세망계 종양, 구진 점액증, 가족성 비장성 빈혈, 다발성 골수종, 아밀로이드증, 고립성 형질세포종, 중쇄 질환, 경쇄 질환, 악성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증, 세미-몰리큘러 질병, 단구성 백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증성 자반증, 이차 양성 단일클론 감마글로불린병증, 골용해성 병증, 골수종, 림프모구종, 비-호지킨 림프종, 세자리 증후군, 감염성 단핵구증, 급성 조직구증, 호지킨 림프종, 모상세포 백혈병, 대장암, 직장암, 장 용종, 소 세포성 폐암, 신경모세포종, 신경내분비 세포 종양, 섬세포 종양, 갑상선 수질암, 흑색종, 망막모세포종, 자궁암, 두경부 편평 세포암, 소화관계 악성, 비-소 세포성 폐암, 해면모세포종, 맨틀 세포 림프종, 만성 과립구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 방광암 또는 골수종이다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물에 대한 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 루푸스, 다발성 경화증, 갑상선염, 1형 당뇨병, 유육종증, 염증성 장 질환, 크론질환 또는 전신성 루푸스이다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물에 대한 일부 구현예에서, 염증성 질환은 게실염, 대장염, 췌장염, 간염, 만성 간염, 간경변, 담낭염 또는 만성 염증이다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물에 대한 일부 구현예에서, 감염성 질환은 바이러스 감염 또는 진균 감염이다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물에 대한 일부 구현예에서, 병태 또는 질환은 사이클린-의존적인 키나제에서의 변화에 의해 유발되는 질환이다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물에 대한 다른 구현예들에서, 사이클린-의존적인 키나제는 CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 또는 CDK9이다.
일 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물과, 증식성 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 치료에 사용되는 하나 이상의 다른 활성 물질을 포함하는, 약물 조합 (drug combination)을 제공한다.
본원에 기술된 약물 조합에 대한 일부 구현예에서, 다른 활성 물질은 화학요법제, 항증식제, 면역억제제, 면역자극제, 항염증제, CDK4/6 키나제 저해제, ABL 저해제, ABL/Scr 저해제, 오로라 키나제 저해제, BCR-ABL의 비-ATP 경쟁적인 저해제, c-KIT 돌연변이 저해제, RET 저해제, PDGFR 저해제, VEGFR 저해제, CSF1R 저해제, FLT3 저해제, FLT3-ITD 저해제 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 화합물은, 특히 암, 이식 거부 반응 및 자가면역 질환 등의 단백질 키나제와 관련된 질환을 효과적으로 치료하는데 사용될 수 있는 약학적 조성물에 활성 물질로서 적합하다. 약학적 조성물에 대한 각 구현예는 본 발명의 약제학적으로 유효한 활성 물질과 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 충진제, 희석제 등을 포함한다. 용어 "약제학적 유효량"은, 본원에서 치료학적 성과, 특히 단백질 키나제의 활성의 통제, 조절 또는 저해, 예를 들어, 단백질 키나제의 활성 저해, 또는 암, 이식 거부 반응 및 자가면역 질환의 치료를 달성하기 위해, 숙주 또는 숙주의 세포, 조직 또는 장기에 투여되어야 하는 양을 의미한다.
또한, 본 발명은 단백질 키나제의 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 이 방법은 세포를 본 발명의 임의의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 관련 구현예에 있어서, 이 방법은 단백질 키나제의 활성을 선택적으로 저해하는데 유효한 양으로 화합물을 제공하는 것을 더 포함한다.
전술한 내용은 주로 본 발명의 일부 측면들을 요약 개시한 것일 뿐 본질적으로 제한하고자 하는 것은 아니다. 상기한 측면들과 그 외 측면, 그리고 구현예들은 아래에서 보다 충분히 설명된다.
정의 및 일반 용어
이제 본 발명의 특정 구현예를 들어 상세히 기술될 것이며, 그 예는 첨부된 구조와 식으로 예시된다. 본 발명은 청구범위에 의해 규정되는 본 발명의 범위에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 균등물이 포함되는 것으로 의도된다. 당업자는 본원에 언급된 실무에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 다수의 방법 및 물질을 알 것이다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 본원에 기재된 방법 및 물질로 제한되지 않는다. 참조 문헌, 특허 및 유사 물질들 중 하나 이상이, 비-제한적인 예로, 정의된 용어, 용어 사용, 기술된 기법 등을 비롯하여 본원과 다르거나 상반될 경우, 본원에 따른다.
본 발명의 일부 특징들은 명확하게 나타내기 위해 별도의 구현예로 기술되어 있지만, 이 또한 하나의 구현예로 조합되어 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 반대로, 본 발명의 다양한 특징들이 간결하게 나타내기 위해 하나의 구현예로 기술 되어 있지만, 이 역시 각각 분리되거나 또는 임의의 적합한 하위-조합으로도 제공될 수 있다.
달리 언급되지 않은 한, 본원에 기술된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 가진다. 본원에 언급된 모든 특허 및 간행물들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본원에서, 달리 기재되지 않은 한, 하기 정의들이 적용될 것이다. 본 발명의 목적 상, 화학원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 및 the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry" by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007에 기술되어 있으며, 이들 문헌의 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
문법적인 관사인 "부정관사 (a, an)"와 "정관사 (the)"는 본원에서 달리 표시되거나 또는 문맥 상 명확하게 상충되지 않은 한, "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 포함하는 것으로 의도된다. 즉, 이들 관사는 본원에서 문법적인 관사의 대상이 하나 또는 하나 보다 많은 것을 지칭하는데 사용된다. 예를 들어, "구성 성분"은 하나 이상의 구성을 의미하며, 즉 하나 보다 많은 수의 구성 성분이 가능한 것으로 고려되며, 기술된 구현예를 구현하는데 있어 채택 또는 사용될 수 있다.
본원에서, 용어 "개체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유류이다. 또한, 개체는, 예를 들어, 영장류 (예, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫, 마우스, 어류, 새 등을 지칭한다. 특정 구현예들에서, 개체는 영장류이다. 또 다른 구현예에서, 개체는 인간이다.
본원에서, "환자"는 인간 (성인과 어린이가 포함됨) 또는 그외 동물을 지칭한다. 일 구현예에서, "환자"는 인간을 지칭한다.
용어 "포함하는"은 표기된 성분을 포함하나 기타 요소들을 배제하는 것은 아닌 오픈 엔드를 의미한다.
"입체이성질체"는 화학적 조성은 동일하지만 원자 또는 기의 공간적인 배치가 다른 화합물을 지칭한다. 입체이성질체로는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 형태이성질체 (로타머), 기하(시스/트랜스) 이성질체, 회전장애 이성질체 (atropisomer) 등을 포함한다.
"키랄"은 분자가 거울상 파트너의 비-포개짐 (non-superimposability) 성질을 가지는 것을 지칭하는 반면, "비-키랄 (achiral)"이라는 용어는 거울상 파트너 상에 포개질 수 있는 분자를 지칭한다.
"거울상 이성질체"는 화합물이 서로 포개질 수 없는 거울상 이미지인 2종의 입체 이성질체를 지칭한다.
"부분입체 이성질체"는 키랄성을 가진 센터가 2개 이상이고, 분자가 서로 거울상 이미지가 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 서로 상이한 물성, 예를 들면, 녹는점, 끓는점, 분광학적 특성 또는 생물학적 활성을 가진다. 부분입체 이성질체들의 혼합물은 전기영동 및 HPLC 등의 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 절차에 의해 분리할 수 있다.
본원에 사용되는 입체화학적 정의 및 규약은 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York 및 Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다.
수많은 유기 화합물들이 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 가지고 있다. 광학 활성 화합물을 기술하는데 있어, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S가 이의 키랄 센터(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 1 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 신호를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 l 는 화합물이 좌선성임을 나타낸다. 접두사 (+) 또는 d가 표시된 화합물은 우선성이다. 특정 입체 이성질체는 또한 거울상 이성질체로 지칭되며, 이러한 이성질체들의 혼합물을 보통 거울상 이성질체 혼합물이라 한다. 거울상 이성질체들의 50:50 혼합물을 라세믹 혼합물 또는 라세메이트라 하며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 생길 수 있다.
본원에 기술된 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예, 탄소 등)는, 라세믹 또는 거울상 이성질체적으로 농화된 (enantiomerically enriched) 형태로, 예를 들어, (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 특정 구현예들에서, 각 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배위의 거울상 이성질체에 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉 (enantiomeric excess)을 가진다.
출발 물질과 공정의 선택에 따라, 화합물은, 비대칭 탄소 원자의 갯수에 따라, 가능한 입체이성질체 형태들 중 한가지의 형태이거나 또는 이들의 혼합물 형태로, 예를 들어 라세메이트 및 부분입체이성질체 혼합물로 존재할 수 있다. 광학 활성 (R)-이성질체 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 (synthon) 또는 키랄 반응제를 이용하여 제조하거나, 또는 통례적인 기법을 이용하여 분리시킬 수 있다. 화합물에 이중결합이 있는 경우, 치환은 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이중 치환된 사이클로알킬을 포함하는 경우, 사이클로알킬 치환기는 시스 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다.
입체이성질체들로 된 임의의 수득되는 혼합물은 구성 성분의 물리화학적 차이를 토대로 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체로, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화 (fractional crystallization)에 의해 분리할 수 있다.
최종 생성물 또는 중간산물로서 임의의 수득되는 라세메이트는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법으로, 예를 들어 이의 부분입체 이성질체 염의 분리에 의해, 광학 대장체 (optical antipode)로 분리할 수 있다. 또한, 라세믹 생성물은 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 이용한 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분리할 수 있다. 또한, 바람직한 거울상 이성질체는 비대칭적인 합성에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, Jacques, et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aube, Elsevier, Oxford, UK, 2012); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972); Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007)을 참조한다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호변환가능한 상이한 에너지를 가진 구조 이성질체를 의미한다. 호변 이성질화가 (예, 용매 중에서) 발생가능한 경우, 호변 이성질체들 간의 화학적 평형을 이룰 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체 (양성자성 호변 이성질체로도 알려짐)는 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호변환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합된 전자들의 일부 재조직에 의한 상호변환을 포함한다. 케노-에놀 호변 이성질화에 대한 구체적인 예는 헥산-2,4-다이온과 4-하이드록시헥스-3-엔-2-온 간의 호변 이성질화이다. 호변 이성질화에 대한 다른 예는 페놀-케토 간의 호변 이성질화이다. 페놀-케토 호변 이성질화에 대한 구체적인 예는 피리딘-4-올과 피리딘-4(1H)-온 간의 호변 이성질화이다. 달리 언급되지 않은 한, 본 발명의 화합물에 대한 모든 호변 이성질체 형태들은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서의 여러 곳에서 본원에 기술된 화합물의 치환기들이 그룹 또는 범위로 기술되어 있다. 본 발명은 이러한 그룹 및 범위에 속하는 구성원들로 된 각각의, 그리고 모든 개개 서브조합을 포괄하는 것으로 특히 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 각각 나타내는 것으로 명확하게 의도된다.
본 명세서의 여러 곳에서, 연결 치환기 (linking substituent)들이 언급되어 있다. 구조에 명백하게도 연결 기가 요구되는 경우에는, 그러한 기에 대해 열거된 마쿠쉬 타입의 변수들은 연결 기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 구조에 연결 기가 필요하고, 마쿠쉬 타입의 이들 변수에 대한 정의에 "알킬" 또는 "아릴"이 열거되어 있다면, "알킬" 또는 "아릴"은 각각 연결성 알킬렌 기 (linking alkylene group) 또는 연결성 아릴렌 기를 의미하는 것으로 이해된다.
본원에 기술된 바와 같이, 본원에 기술된 화합물은 선택적으로 하기에 일반적으로 예시되거나 또는 본 발명의 특정 클래스, 서브클래스 및 종으로 예시된 바와 같이, 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. "선택적으로 치환된"이라는 표현은 "치환 또는 비-치환된"이라는 표현과 상호 호환적으로 사용되는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 소정의 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼이 명시된 치환기의 라디칼로 치환되는 것을 의미한다. 달리 표시되지 않은 한, 선택적으로 치환된 기는 기의 각 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있다. 소정의 구조에서 1곳 이상의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택되는 하나 보다 많은 수의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 각 위치의 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 치환기 1은, 비-제한적인 예로, 옥소(=O), F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 알킬, 알킬-S(=O)t-, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 포르밀, 아미노아실, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알콕시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 하이드록시알콕시, 알킬-(C=O)-, 벤질, 사이클로프로필, 페닐, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n- 또는 알콕시알킬 등일 수 있다. 합리적일 경우, 치환기 1은, 동일하거나 또는 서로 다른 하나 이상의 치환기 2로 추가적으로 치환될 수 있다. 치환기 2는, 비-제한적인 예로, 옥소(=O), F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 알킬, 알킬-S(=O)t-, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 포르밀, 아미노아실, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알콕시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 하이드록시알콕시, 알킬-(C=O)-, 벤질, 사이클로프로필, 페닐, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n- 또는 알콕시알킬 등일 수 있으며, 이때 t는 0, 1 또는 2이고; n, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는 1-20개의 탄소 원자로 된 직쇄 또는 분지쇄의 일가 포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 알킬 라디칼은 독립적으로 본원에 언급된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예들에서, 알킬 기는 1-10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예들에서, 알킬 기는 1-8개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬 기는 1-6개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬 기는 1-4개의 탄소 원자를 포함하며, 추가적인 구현예들에서, 알킬 기는 1-3개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 기에 대한 비-제한적인 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), n-프로필 (n-Pr, -CH2CH2CH3), 이소프로필 (i-Pr, -CH(CH3)2), n-부틸 (n-Bu, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-프로필 또는 이소부틸 (i-Bu, -CH2CH(CH3)2), 1-메틸-프로필 또는 sec-부틸 (s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3), tert-부틸 (t-Bu, -C(CH3)3), n-펜틸 (-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-l-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-l-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), n-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, n-헵틸 및 n-옥틸 등이 있다. 용어 "알킬" 또는 접두어 "알크-"는 직선형 및 분지형의 포화 탄소 쇄를 모두 포괄한다. 알킬 기는 본원에 언급된 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 동일한 또는 서로 다른 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 할로알킬 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 트리플루오로메틸, 2,2-다이플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 등이 있다. 할로알킬 기는 본원에 언급된 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다.
용어 "아미노알킬"은 식 R'R"N-알킬을 가지는 기를 지칭하며, 여기서, 각각의 R' 및 R''은 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이다. 이는 하나 이상의 동일한 또는 서로 다른 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 이때 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 아미노알킬 기는 본원에 언급된 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "아미노아실"은 각각의 R' 및 R"이 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬인, 식 R'R" N-C(=O)-의 기를 지칭한다.
용어 "알크아미노" 또는 "알킬아미노"는, 아미노 기가 1 또는 2개의 알킬 기로 독립적으로 치환되고, 알킬 기가 본원에 정의된 바와 같이 정의되는, "N-알킬아미노" 및 "N,N-다이알킬아미노"를 의미한다. 일부 구현예들에서, 알킬아미노 라디칼은 질소 원자에 결합된 1 또는 2개의 C1-6 알킬 기를 가진 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 다른 구현예들에서, 알킬아미노 라디칼은 질소 원자에 결합된 1 또는 2개의 C1-3 알킬 기를 가진 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 적합한 알킬아미노 라디칼에 대한 일부 비-제한적인 예로는 모노 또는 다이알킬아미노가 있다. 일부 예로, 비-제한적으로, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-다이메틸아미노 및 N,N-다이에틸아미노 등이 있다. 알킬아미노 기는 본원에 언급된 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는, 산소 원자를 통해 기본 탄소 원자에 본원에 정의된 바와 같이 정의된 알킬기 가 결합된 것을 의미한다. 알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 있다. 알콕시 기는 본원에 언급된 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "카보사이클"은 탄소와 수소 원자로만 구성되며, 단환식 고리로서 3-12개의 탄소 원자 또는 이환식 또는 삼환식 고리로서 7-12개의 탄소 원자를 포함하는, 1가 또는 다가, 비-방향족의 포화 또는 부분 불포화된 고리를 지칭한다. 고리 원자 7-12개를 가진 이환식 카보사이클은, 예를 들어, 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 정렬될 수 있으며, 고리 원자 9 또는 10개를 가진 이환식 카보사이클은 바이사이클로[5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 정렬될 수 있다. 사이클로알리파틱 (cycloaliphatic) 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐 등이 있다. 사이클로알리파틱 기에 대한 추가적인 예로는, 비-제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실, 아다만틸 등이 있다. 구조에 따라, 사이클로알킬 기는 모노라디칼 또는 다이라디칼일 수 있으며, 즉, 사이클로알킬렌일 수 있다. C4 사이클로알킬은 사이클로부틸을 지칭하며, C5 사이클로알킬은 사이클로펜틸을, C7 사이클로알킬은 사이클로헵틸을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 본원에 언급된 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 단환식, 이환식 및 삼환식 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 시스템의 각 고리는 3 내지 7개의 고리 멤버를 포함하며, 분자의 나머지 부분과 연결된 하나의 결합점을 가진다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리" 또는 "방향족 고리"와 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 아릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 페닐, 나프틸 및 안트라센이 있다. 구조에 따라, 아릴 기는 모노라디탈 또는 다이라디칼, 예를 들어 아릴렌 기일 수 있다. 아릴 기는 본원에 언급된 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴 고리"는 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템을 지칭하며, 이때 이환식 헤테로아릴, 삼환식 헤테로아릴 또는 사환식 헤테로아릴 고리 시스템은 융합되어 고리를 형성한다. 헤테로아릴 고리 시스템에서 하나 이상의 고리는, 하나 이상의 고리 멤버가 독립적으로 선택되는 이종원자 (이종원자는 N, O, P 및 S로부터 선택되며, 여기서 S 또는 P는 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어, 기 SO, SO2, PO 또는 PO2를 제공함)인, 방향족이다. 헤테로아릴 시스템은 임의의 이종원자 또는 탄소 원자 위치에서 메인 구조와 결합하여, 안정적인 화합물을 구축할 수 있다. 헤테로아릴 시스템 기는 3-7원성의 단환식 고리, 7-10원성의 이환식 고리 또는 10-15원성의 삼환식 고리일 수 있다. 고리 원자 7-10개를 가진 이환식 헤테로아릴 고리는 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 정렬될 수 있으며, 고리 원자 10-15개를 가진 삼환식 헤테로아릴 고리는 트리사이클로[5,5,6], [5,6,6] 또는 [6,5,6] 시스템으로서 정렬될 수 있다.
헤테로아릴 시스템 (헤테로아릴 및 헤테로방향족 고리 포함)에 대한 일부 비-제한적인 예로는 푸란-2-일, 푸란-3-일, 이미다졸-N-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 4-메틸이속사졸-5-일, 피롤-N-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다지닐 (예, 피리다진-3-일), 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 테트라졸릴 (예, 테트라졸-5-일), 트리아졸릴 (예, 트리아졸-2-일 및 트리아졸-5-일), 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피라졸릴 (예, 피라졸-2-일), 이소티아졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥시라닐, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐 (phenarsazinyl), 페나지닐 (phenazinyl), 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 이미다조[2',1':2,3]티아졸로[4,5-b]피라지닐, 이미다조[2',1':2,3]티아졸로[4,5-c]피라지닐, 1H-벤조[f]이미다조[4,5-b][1,4]티아제피닐 등이 있다. 헤테로아릴 기는 본원에 언급된 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클", "헤테로사이클로알리파틱" 또는 "헤테로사이클릭"은 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 하나 이상의 고리 멤버가 독립적으로 이종원자로부터 선택되고; 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 유닛을 포함하지만 방향족은 아닌, 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식의 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클릴 시스템은 임의의 이종원자 또는 탄소 원자 위치에서 메인 구조와 결합하여, 안정적인 화합물을 구축할 수 있다. 헤테로사이클릭 고리 상의 하나 이상의 수소 원자는 본원에 언급된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알리파틱 또는 헤테로사이클릭 기는 3-7개의 고리 멤버를 가진 단환식 고리 (예, 1-6개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택되는 1-3개의 이종원자, S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환되어, 기 SO, SO2, PO 또는 PO2를 제공하며, -CH2- 역시 -C=O- 기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 단, 고리가 3원성 고리인 경우 이종원자는 단 하나 존재함) 또는 7-10개의 고리 멤버를 가진 이환식 고리 (예, 탄소 원자 4-9개 및 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개, 여기서 N, S 또는 P는 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어 기 NO, NO2, SO, SO2, PO 또는 PO2를 제공하며, -CH2- 역시 -C=O- 기로 선택적으로 치환될 수 있음)이다.
"헤테로사이클릴"은 탄소 라디칼 또는 이종원자 라디칼일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 또한 헤테로사이클릴 기가 포화 또는 부분 불포화된 탄소 고리 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합된, 기를 포함한다. 헤테로사이클릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 다이하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 티옥산일 (thioxayl), 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 에폭시프로필, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 모르폴린-N-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 티오모르폴리닐, 피페라진-N-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 호모피페라지닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 피롤린-1-일, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 다이하이드로인돌릴, 2-인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 다이하이드로티에닐, 이미다졸리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,6-티디아진-1,1-다이옥소-2-일, 헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥신[2,3-c]피롤릴, 퀴놀리지닐, 1,1-다이옥소티오모르폴리닐, 2,3,3a,7a-테트라하이드로-1H-이소인돌릴, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 다이하이드로벤즈이소티아지닐, 다이하이드로벤즈이속사지닐, 다이옥솔라닐, 다이하이드로피라지닐, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로피라졸릴, 다이하이드로피리미디닐, 다이하이드로피롤릴, 1,4-다이티아닐, 푸라논-일, 푸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 다이하이드로인돌릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조테트라하이드로푸릴, 이소벤조테트라하이드로티안트레닐, 이소벤조다이하이드로피라닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 데카하이드로인돌릴, 데카하이드로이소인돌릴, 옥사졸리덴다이온-일, 옥사졸리디닐, 에폭시에틸, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-옥소피페리딘-1-일, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로티안트레닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3,5-트리티아닐, 2-옥소피롤리딜, 옥소-1,3-티아졸리디닐, 2-(4-옥소피페리딘-1-일), 3,5-다이옥소피페리딜, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 1,3-벤조다이옥실릴 (1,3-benzodioxlyl), 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 4-옥소모르폴리닐 및 피리미딘다이온-일 등이 있다.
일 구현예에서, 헤테로사이클릴은 4-7 원성 헤테로사이클릴일 수 있으며, 이는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 및 산소로부터 선택되는, 4-7개의 고리 원자로 구성된 포화 또는 부분 불포화된 단환식 고리를 지칭한다. 4-7개의 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클릴 기에 대한 예로는, 비-제한적으로, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 다이하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 다이하이드로티에닐, 1,3-다이옥솔라닐, 다이티올라닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 다이옥사닐, 다이티아닐, 티옥사닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐 및 티아제피닐 등이 있다. -CH2- 기가 -C(=O)- 모이어티로 치환된 헤테로사이클릴에 대한 일부 비-제한적인 예로는 2-옥소피롤리디닐, 옥소-1,3-티아졸리디닐, 2-피페리디노닐, 3,5-다이옥소피페리디닐, 피리미딘다이온-일 등이 있다. 고리 황 원자가 산화된 헤테로사이클릴에 대한 일부 비-제한적인 예로는 설포라닐, 1,1-다이옥소-티오모르폴리닐 등이 있다. 4-7개의 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클릴 기는 본원에 언급된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "스피로사이클릴", "스피로사이클릭", "스피로 바이사이클릴" 또는 "스피로 바이사이클릭"은 다른 고리의 특정 환상 (annular) 탄소로부터 기원하는 고리를 지칭한다. 예를 들어, 아래에 나타낸 바와 같이, 브릿지된 포화 고리 시스템 (고리 D 및 B')은 "융합된 바이사이클릭"으로 지칭되는 반면, 고리 A와 고리 D는 2개의 포화된 고리 시스템 간에 원자를 공유하고 있으며, 이는 "스피로사이클릴" 또는 "스피로 바이사이클릴"로 지칭된다. 스피로사이클릴에서 각 사이클릭 고리는 카보사이클릭 또는 헤테로알리사이클릭일 수 있다. 스피로 바이사이클릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 스피로[2.4]헵틸, 스피로[4.4]노닐 등이 있다.
용어 "스피로 헤테로바이사이클릴"은 다른 고리의 특정 환상 탄소로부터 기원하는 고리를 지칭한다. 예를 들어, 상기에 나타낸 바와 같이, 브릿지된 포화 고리 시스템 (고리 D 및 B')은 "융합된 바이사이클릭"으로 지칭되는 반면, 고리 A과 고리 D는 2개의 포화된 고리 시스템 사이에 원자를 공유하고 있으며, 이는 "스피로사이클릴"으로 지칭된다. 시스템에서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이종원자를 포함하는데, 시스템내 각 고리는 탄소 원자 1-6개와 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 함유하는 3-7개의 고리 멤버를 포함하며, 이때 N, S 또는 P는 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어 기 NO, NO2, SO, SO2, PO 또는 PO2를 제공하며, -CH2-는 기 -C(=O)-로 선택적으로 치환될 수 있다. 스피로 헤테로바이사이클릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 4-아자스피로[2.4]헵틸, 4-옥사스피로[2.4]헵틸, 5-아자스피로[2.4]헵틸, 2-아자스피로[4.5]데실, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 2-아자스피로[4.4]노닐, 3-아자스피로[5.4]데실, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵틸, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸 2-옥사이드, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸 2,2-다이옥사이드, 2,8-다이아자스피로[4.5]데실, 2,7-다이아자스피로[4.4]옥틸, 2,7-다이아자스피로[4.5]데실, 2,6-다이아자스피로[4.5]데실, 2,8-다이아자스피로[4.5]dec-3-온-일, 1,8-다이아자스피로[4.5]데실, 1,7-다이아자스피로[4.4]노닐, 1,7-다이아자스피로[4.4]논-6-온-일, 2,9-다이아자스피로[5.5]hendec-1-온-일, 1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]dec-2-온-일, 1-옥사-3,7-다이아자스피로[4.5]dec-2-온-일, 2,6-다이아자스피로[3.4]옥틸, 2,5-다이아자스피로[3.5]노닐, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵틸, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸 등이 있다. 구조에 따라서는, 스피로 헤테로바이사이클릴 기는 모노라디칼 또는 다이라디칼, 즉 스피로 헤테로바이사이클릴렌일 수 있다. 스피로 헤테로사이클릴 기는 본원에 언급된 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "융합된 바이사이클릭", "융합된 사이클릭", "융합된 바이사이클릴" 또는 "융합된 사이클릴"은, 방향족이 아니며 하나 이상의 비-방향족 고리를 포함하는, 바이사이클릭 고리 시스템을 의미하는, 포화 또는 불포화된 융합된 고리 시스템을 지칭한다. 이 시스템은 분리되거나 또는 공액된 불포화를 포함할 수 있지만, 코어 구조에 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 것은 아니다 (그러나, 그 위치에 방향족 치환기를 가질 수 있음). 융합된 바이사이클릴에서 각각의 사이클릭 고리는 카보사이클릭 고리 또는 헤테로알리사이클릭 고리 (heteroalicyclic ring)일 수 있다. 융합된 바이사이클릭 고리 시스템에 대한 일부 비-제한적인 예로는 헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸라닐, 2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-인데닐, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 융합된 바이사이클로[3.3.0]옥틸, 융합된 바이사이클로[3.1.0]헥실, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타하이드로나프틸 등이 있다.
용어 "융합된 헤테로바이사이클릭"은 포화 또는 불포화된 융합 고리 시스템으로서, 방향족이 아니며 하나 이상의 비-방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 이 시스템은 분리되거나 또는 공액된 불포화를 포함할 수 있지만, 코어 구조에 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 것은 아니다 (그러나, 그 위치에 방향족 치환기를 가질 수 있음). 융합된 고리 시스템에서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이종원자를 포함한다. 융합된 고리 시스템에서 각각의 고리는 1-6개의 탄소 원자와 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 함유하는 고리 멤버 3-7개를 포함하며, 여기서, N, S 또는 P는 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어 기 NO, NO2, SO, SO2, PO 또는 PO2를 제공하며, -CH2-는 또한 선택적으로 -C=O-로 치환될 수 있다. 융합된 헤테로바이사이클릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는, 헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥신[2,3-c]피롤릴, 3-아자바이사이클로[3.3.0]옥틸, 3-메틸-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥틸, 8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 8-아자바이사이클로[4.3.0]논-3-일, 3-아자바이사이클로[4.3.0]논-3-일, 1,5-다이옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, (1R,6S)-2,5-다이옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, (1R,6R)-2,5-다이옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, (1S,5S)-1-하이드록시-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, (1R,5S)-1-하이드록시-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자-7-옥사바이사이클로[3.3.0]옥틸, 3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥틸, 2,6-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥틸, 2,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥틸, 2,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3-옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 2-옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 2,8-다이아자-5-옥사바이사이클로[4.3.0]노닐, 4,9-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 2,9-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 2-옥소-3-옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3-옥소-2,4,8-트리아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3-옥소-4-옥사-2,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3-옥소-2,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3,7-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3,9-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3-옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3-티아-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 5,6-다이하이드로-4H-피롤로[3,4-c]이속사졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피페리딜, 이속사졸로[4,3-c]피페리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[3,4-c]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피페라지닐,2-옥소-3-옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 2-옥사-7-아자바이사이클로[4.4.0]데실, 1,5-다이옥사-9-아자바이사이클로[4.4.0]데실, 3-아자바이사이클로[4.4.0]데실, 2,7-다이아자-데카하이드로나프틸, 2-옥사-8-아자바이사이클로[4.4.0]데실, 헥사하이드로피롤로 [1,2-a]피라진-1(2H)-온-일, 데카하이드로-1H-피리딘o[1,2-a]피라진-1-온-일, 3-아자바이사이클로[3,1,0]헥스-1-아미노-일 등이 있다. 융합된 헤테로바이사이클릴 기는 본원에 언급된 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "브릿지된 바이사이클릴"은 포화 또는 불포화된 브릿지된 고리 시스템으로서, 방향족이 아닌 이환식 고리 시스템을 지칭한다. 이 시스템은 분리되거나 또는 공액된 불포화를 포함할 수 있지만, 코어 구조에 방향족 고리를 포함하지 않는다 (그러나, 그 위치에 방향족 치환기를 가질 수 있음). 각각의 고리는 3-7개의 고리 멤버를 포함한다. 브릿지된 바이사이클릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2-메틸-헤테로바이사이클로[2.2.1]헵틸 등이 있다.
용어 "브릿지된 헤테로바이사이클릴"은 브릿지된 포화 또는 불포화 고리 시스템으로서, 방향족이 아닌 이환식 고리 시스템을 지칭한다. 이 시스템은 분리되거나 또는 공액된 불포화를 포함할 수 있지만, 코어 구조에 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하진 않는다 (그러나, 그 위치에 방향족 치환기를 가질 수 있음). 시스템에서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 시스템에서 각각의 고리는, 탄소 원자 1-6개 및 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 함유하는, 3-7개의 고리 멤버를 포함하며, 여기서 N, S 또는 P는 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어 기 NO, NO2, SO, SO2, PO 또는 PO2를 제공하며, -CH2- 기는 선택적으로 -C(=O)-로 치환된다. 이러한 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2-티아-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2-옥소-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸,2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, (1S,4S)-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1S,5S)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 1,4-다이아자바이사이클로[3.2.2]노난-3-온-일, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸 등이 있다. 브릿지된 헤테로바이사이클릴 기는 본원에 언급된 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "스피로 헤테로바이사이클릴-NH-", "브릿지된 헤테로바이사이클릴-NH-", "융합된 헤테로바이사이클릴-NH-"는 각각 스피로 헤테로바이사이클릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴 및 융합된 헤테로바이사이클릴을 지칭하며, 이때 스피로 헤테로바이사이클릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴 및 융합된 헤테로바이사이클릴은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 이에 대한 일부 비-제한적인 예로는 N-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실아미노, N-3-아자바이사이클로[4.4.0]데실아미노 등이 있다.
"항증식제"는 항-대사산물제 (예, 5-플루오로-우라실, 메토트렉세이트 및 플루다라빈), 미세소관 저해제 (antimicrotubule agent) (예, 빈크리스틴 및 빈블라스틴과 같은 빈카 알카로이드; 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁산), 알킬화제 (예, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 카르무스틴 및 니트로소우레아, 예를 들어 비스클로로에틸니트로소우레아 및 하이드록시우레아), 백금계 제제 (platinum agent) (예, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, JM-216 및 Cl-973), 안트라사이클린 (예, 독소루비신 및 다우노루비신), 항종양 항생제 (예, 미토마이신, 이다루비신 (idarubicin), 아드리아마이신 (adriamycin), 다우노마이신 (daunomycin)), 토포이소머라제 저해제 (예, 에토포시드 및 캄프토테신), 항-혈관신생제 (예, 베박시주맵) 또는 임의의 기타 세포독성제 (에스트라무스틴 포스페이트 및 프레드무스틴), 호르몬 또는 호르몬 작용제, 길항제, 부분 작용제 또는 부분 길항제, 키나제 저해제 및 방사선 치료 (radiation treatment)를 지칭한다.
본원에 기술된 바와 같이, 고리 시스템에서 치환기 R'에서 하나의 고리의 중심까지 그려진 결합은 고리 상의 모든 치환가능한 위치에서의 치환기 R'의 치환을 의미한다. 예를 들어, 식 a는, 식 b, 식 c, 식 d, 식 e, 식 f, 식 g 및 식 h에 도시된 바와 같이, 고리 A' 또는 고리 B' 상의 임의 위치에서 치환기 R'로의 치환 가능성을 나타낸다.
본원에 기술된 바와 같이, 결합점 (attachment point)은 고리 상의 임의의 결합가능한 위치에서 분자의 나머지 부분과 결합할 수 있다. 예를 들어, 식 i는 고리 A' 또는 고리 B' 상의 임의의 결합가능한 위치에서 결합하는 것을 나타낸다.
본원에 기술된 바와 같이, 고리 시스템에 결합점이 2개일 수 있다. 예를 들어, 식 j에 나타낸 바와 같이, 고리 C에서 E 또는 E'이 분자의 나머지 부분에 결합할 수 있으며, 이는 서로 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이, 결합점은 고리 상의 모든 결합가능한 위치에서 분자의 나머지 부분과 결합할 수 있으며; 2개의 결합점은 서로 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 식 y는 고리 상의 모든 결합가능한 위치에 결합되는 것을 나타내며, 2개의 결합점은 서로 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
또한, 달리 명시되지 않은 한, "각각 ...는 선택적으로 이다"는 "각각 (의) ... 및 ...는 선택적으로 이다"라는 표현과 상호 호환적으로 사용된다. 동일 기호로 표시된 특정 옵션은 서로 다른 라디칼에서 서로 독립적이거나; 또는 동일 기호로 표시되는 특정 옵션은 동일 라디칼에서 서로 독립적인 것으로 광의적으로 이해되어야 한다. 예를 들어, R3인 "H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-"에 대한 구체적인 옵션은 서로 독립적이며; 즉 멀티플 n에 대한 구체적인 옵션들은 서로 독립적이다.
"
" 표시는 본원에서 단일 결합 "-" 또는 이중 결합 "="을 지칭한다.
"약제학적으로 허용가능한"이라는 표현은, 분자 물질 및 조성물이 생리학적으로 허용가능하며, 전형적으로 인간에게 투여시 위 역류 (gastric upset), 현기증 등과 같은 알레르기성 반응이나 또는 이와 유사한 좋지 않은 반응을 발생시키지 않는다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 본원에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 관리 기관으로부터 승인받았거나, 또는 동물, 특히 인간에의 사용에 대해 미국 약전 또는 그외 통상적으로 인정되는 약전에 열거된 것을 의미한다.
용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보강제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약제학적 담체는, 페트롤륨, 동물 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등을 비롯하여, 물 및 오일 등의 무균성 액체일 수 있다. 물 또는 수용액 식염수액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 바람직하게는 담체로서, 특히 주사가능한 용액으로서 사용된다. 약제학적으로 적합한 담체는 E. W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기술되어 있다.
본원에 사용되는 입체화학적 정의 및 규약은 일반적으로 Parker, et al., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York 및 Eliel, et al., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다. 본원에 기술된 화합물들은 비대칭 센터 또는 키랄 센터를 포함할 수 있으며, 따라서 여러가지 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기술된 화합물에 대한 모든 입체 이성질체 형태들은, 비-제한적인 예로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체 뿐만 아니라 라세믹 혼합물과 같은 이들의 혼합물을 비롯해, 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 수많은 유기 화합물들이 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 가지고 있다. 광학 활성 화합물을 기술하는데 있어, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S가 이의 키랄 센터(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 1 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 신호를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 l 는 화합물이 좌선성임을 나타낸다. 접두사 (+) 또는 d가 표시된 화합물은 우선성이다. 소정의 화학 구조에서, 이들 입체 이성질체들은 서로 거울 이미지라는 점을 제외하고는 상동하다. 또한, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로도 언급될 수 있으며, 이러한 이성질체들의 혼합을 보통 거울상 이성질체 혼합물이라고 한다. 거울상 이성질체들의 50:50 혼합물을 라세믹 혼합물 또는 라세메이트라 하며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 생길 수 있다. 용어 "라세믹 혼합물" 또는 "라세메이트"는 광학 활성이 결핍된 2종의 거울상 이성질체들이 동일 몰 수로 혼합된 혼합물을 지칭한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 가진 서로 다른 화합물을 지칭한다. "입체 이성질체"는 원소의 공간적인 배치에만 차이가 있는 이성질체를 의미한다. 본원에서, 용어 이성질체는 임의의 모든 기하 이성질체 및 입체 이성질체를 포괄한다. 예를 들어, "이성질체"는 cis- 및 trans-이성질체, E- 및 Z-이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (d)-이성질체, (l)-이성질체, 이들의 라세믹 혼합물 뿐 아니라 본 발명의 범위에 포함되는 그외 혼합물들을 포함한다.
"수화물"은 분자 간에 비-공유적인 힘에 의해 결합된 물을 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양으로 더 포함하는, 본원에 기술된 화합물 또는 그 염을 지칭하며, 이는 또한 용매 분자가 물인 복합체를 지칭하기도 한다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본원에 기술된 화합물의 조합물 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매에 대한 비-제한적인 예로는, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민 등이 있다.
"에스테르"는 하이드록시 기를 함유한 식 (I) - (III) 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르, 예를 들어, 인체 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모 알코올을 생성하는 약제학적으로 허용가능한 에스테르를 지칭한다. 하이드록시에 대해 생체내 가수분해가능한 에스테르를 형성하는 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 포스페이트, 아세톡시메톡시, 2,2-다이메틸프로피오닐옥시메톡시, 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸, 알콕시카르보닐, 다이알킬카바모일, N-(다이알킬아미노에틸)-N-알킬카바모일 등이 있다.
"N-옥사이드"는 질소 원자 하나 또는 2 이상이 산화되어 N-옥사이드를 형성하는 것을 지칭하며, 이때 화합물은 수개의 아민 관능기를 포함한다. N-옥사이드에 대한 구체적인 예로는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자 또는 3차 아민의 N-옥사이드가 있다. N-옥사이드는 해당 아민에 과산화수소 또는 과-산 (예, 퍼옥시카르복실산)을 처리함으로써 형성될 수 있다 (참조, Advanced Organic Chemistiy, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages). 보다 구체적으로는, N-옥사이드는, 아민 화합물을 m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA)과 예를 들어 다이클로로메탄 등의 불활성 용매 중에서 반응시키는, L. W. Deady (Syn . Comm. 1977, 7, 509-514)의 공정에 따라 제조될 수 있다.
화합물들은 다수의 여러가지 기하 이성질체 및 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 식 (I) - (III)의 화합물에 대한 언급은 이러한 형태들을 모두 포괄한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 화합물이 여러가지 기하 이성질체 또는 호변 이성질체 형태들 중 한가지로 존재할 수 있고 단 하나가 구체적으로 언급 또는 도시되어 있더라도, 그외의 형태들 모두 식 (I) - (III)에 포함된다.
용어 "프로드럭"은 생체내에서 식 (I) - (III)의 화합물로 변환되는 화합물을 지칭한다. 이러한 변환은, 예를 들어, 프로드럭 형태가 혈액 또는 조직 내에서 혈중 가수분해 또는 효소적 변환에 의해 모 형태로 바뀜으로써 이루어질 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 프로드럭은, 예를 들어, 에스테르 화합물일 수 있다. 본 발명에서 프로드럭으로서 이용될 수 있는 에스테르 화합물은 페닐 에스테르, 지방족 (C1-C24) 에스테르, 아실옥시메틸 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스테르 화합물들이다. 예를 들어, OH 기를 포함하는 본원에 기술된 화합물은 이의 프로드럭 형태에서 그 위치가 아실화될 수 있다. 그외 프로드럭 형태로는, 예를 들어, 모 화합물 상의 OH 기의 포스폰화 (phosphonation)로 인해 형성되는 포스페이트 화합물 등의 포스페이트 화합물을 포함한다. 프로드럭에 대한 상세한 논의는 Higuchi et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, et al. ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, 및 Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J. Med . Chem ., 2008, 51, 2328-2345에 제공되어 있으며, 이들 문헌은 모두 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
달리 언급되지 않은 한, 본 발명의 화합물에 대한 모든 호변 이성질체들은 본원에 기술된 범위에 포함된다.
아울러, 달리 언급되지 않은 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소 농화된 원소가 존재하는 차이만 있는 화합물을 포괄하는 것을 의미한다. 본 발명은, 식 (I) - (III)에 표시된 화합물과 동일하지만, 하나 이상의 원소가 자연계에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와는 다른 원자 질량 또는 질량 수를 가진 원자로 치환된, 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 병합될 수 있는 동위원소의 예로는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 있다. 전술한 동위원소 및/또는 기타 원소의 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물, 이의 프로드럭 및 상기 화합물 및 프로드럭에 대한 약제학적으로 허용가능한 염도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 일부 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 3H 또는 14C 등의 방사성 동위원소가 병합된 화합물은 약물 및/또는 기질의 조직 분포를 분석하는데 유용하다. 본 발명의 식 (I)-(III) 및 이의 프로드럭에 대한 동위원소 표지된 화합물들은 일반적으로, 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 물질로 동위원소 비-표지된 물질을 치환하여, 하기 반응식 및/또는 실시예에 나타낸 공정을 수행함으로써 제조될 수 있다.
"대사산물"은 명시된 화합물 또는 그의 염이 체내 대사를 통해 생성하는 산물을 지칭한다. 화합물의 대사산물은 당해 기술 분야에 공지된 통상적인 기법을 이용하여 동정할 수 있으며, 이의 활성은 본원에 기술된 검사 등의 검사를 이용하여 측정할 수 있다. 이러한 산물은, 투여된 화합물의, 예를 들어, 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로 생길 수 있다. 이에, 본 발명은, 본원에 기술된 화합물을 충분한 시간 동안 포유류와 접촉시킴으로써 생성되는 대사산물 등의, 본원에 기술된 화합물에 대한 대사산물을 포함한다.
본원에 기술된 화합물들은 약제학적으로 허용가능한 다양한 형태로 사용가능하다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약사에게 자명한 염 형태, 즉 바람직한 약동학적 특성, 기호성 (palatability), 흡수, 분포, 대사 또는 배출을 제공하며 실질적으로 무독성인 염을 지칭한다. 선택에 또한 중요한 기본적으로 보다 실제적인 그외 인자로는 원료의 단가, 결정화 용이성, 수율, 안정성, 흡습성 및 제조되는 벌크 약물의 유동성 (flowability)이 있다. 편리하게는, 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합된 형태로 활성 성분으로부터 제조될 수 있다.
본원에 기술된 "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 본원에 기술된 화합물의 유기 염 또는 무기 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 약제학적으로 허용가능한 염을 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19에서 상세히 설명하고 있으며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 무독성 염에 대한 예로는, 비-제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 과염소산 및 질산과 같은 무기 산과 함께 형성되거나, 또는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산과 같은 유기 산과 함께 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성되는 아미노 기의 염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염에 대한 다른 예로는 아디페이트, 말레이트, 2-하이드록시 프로피오네이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 등이 있다. 적절한 염기로부터 유래되는 염으로는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염이 있다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 화합물에 대한 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화도 포함한다. 이러한 4급화에 의해 수용성 또는 지용성 생성물, 또는 분산성 생성물이 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 염 또는 알칼리 토금속 염으로는 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 페릭 염 (ferric salt), 아연 염, 구리 염, 망간 염, 알루미늄 염 등이 있다. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 추가적인 예로는, 적절할 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, C1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 이용해 형성된 아민 양이온을 포함한다. 아민 염으로는, 비-제한적인 예로, N,N '-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 다이에탄올아민 및 기타 하이드록시알킬아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-para-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 다이에틸아민 및 기타 알킬아민, 피페라진 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄이 있다. 알칼리 토 금속 염으로는, 비-제한적인 예로, 바륨, 칼슘 및 마그네슘이 있다. 전이 금속 염으로는, 비-제한적인 예로, 아연이 있다.
용어 "보호기" 또는 "PG"는 화합물의 다른 관능기와 반응하면서 특정 관능기를 차단 또는 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물에서 아미노 관능기를 차단 또는 보호하는 아미노기에 부착되는 치환기이다. 적합한 아미노-보호기로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시-카르보닐 (BOC, Boc), 벤질옥시카르보닐 (CBZ, Cbz) 및 9- 플루오레닐메틸렌옥시-카르보닐 (Fmoc)이 있다. 마찬가지로, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 관능기를 차단 또는 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기로는 아세틸과 실릴이 있다. "카르복시-보호기"는 카르복시 관능기를 차단 또는 보호하는 카르복시 기의 치환기를 지칭한다. 일반적인 카르복시-보호기로는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸-1, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(다이페닐포스피노)에틸, 니트로에틸 등이 있다. 보호기 및 이의 용도에 대한 일반적인 설명은, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991; 및 P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005를 참조한다.
본 발명에서, 화합물의 화합물 명칭이 해당 구조와 일치되지 않을 경우, 화합물은 해당 구조로 특정된다.
본원에서, 임의의 보호기, 아미노산 및 기타 화합물들에 대한 약어들은, 달리 언급되지 않은 한, 통상적인 용법, 관용적인 약어 또는 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (See, Biochem. 1972, 11: 942-944)에 따라 사용된다.
본 발명의 화합물에 대한 설명
단백질 키나제와 관련된 장애를 치료, 예방 또는 개선하는데 사용하기 위한 다수의 새로운 요법 및 약물 뿐 아니라 암, 자가면역 질환 및 감염 질환 중 하나 이상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 사용되는 화합물들이 여전히 요구되고 있다. 본원에 제공되는 화합물은 CDK와 같은 단백질 키나제의 활성을 조절하고, 특히 CDK4 또는 CDK6의 활성을 조절 또는 저해하는데 사용될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 식 (I)을 가진 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
상기 식에서, L은 결합, -(C(R3b)2)n-, -N(R1)-(C(R3b)2)n-, -O-(C(R3b)2)n-, -C(=O)-(C(R3b)2)n-, -(CH2)n-, -N(R1)-(CH2)n-, -C(=O)-N(R1)-(CH2)n-, -O-(CH2)n-, -S(=O)m- 또는 -C(=O)-(CH2)n-이고;
1) 고리 A는 
또는 
이고;
R은 C5-11 스피로 헤테로바이사이클릴, C5-11 브릿지된 헤테로바이사이클릴, C5-11 융합된 헤테로바이사이클릴, C3-9 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴이거나;
또는
2) 
은 
또는 
이고;
여기서, 각각의 X7, X5 및 X6는 독립적으로 -C(R3a)2-, -N(R2)-, -O-, -S(=O)m- 또는 -C(=O)-이고;
각각의 X, X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR3a 또는 N이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 n1은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 R1a, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, C3-9 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴 또는 C1-4 알킬이고;
각각의 R3a, R3b 및 R3는 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-4 알킬, 하이드록시, 카르복시, 아미노, C3-9 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴, C1-4 할로알킬, H-(CH2)n-O-(CH2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-, H-O-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n-, H-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n- 또는 N(R4)2-(CH2)n-이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 하이드록시, 카르복시, 아미노, C1-4 알콕시, 아미노-C1-4-알킬, NH2-C(=O)-, C3-9 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 알킬아미노이고;
A로 표시되는 각 모이어티는 독립적으로 H, C1-4 알킬, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4R4)N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4R4)-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되며;
R, R1a, R1 및/또는 R2에 언급된, 각각의 알킬, 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, -(C(R3)2)n-N(R4)2, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, 스피로 헤테로바이사이클릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴, 융합된 헤테로바이사이클릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, 아릴, 4-원성 헤테로사이클릴, 5-원성 헤테로사이클릴, 6-원성 헤테로사이클릴 및 7-원성 헤테로사이클릴은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 선택적으로 치환되며;
각각의 R5는 독립적으로 H, 옥소(=O), C1-6 알킬, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, C1-6 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, -(C(R3)2)n-N(R4)2, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, N(R4)2-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, 스피로 헤테로바이사이클릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴, 융합된 헤테로바이사이클릴, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, 시아노, C2-9 헤테로사이클릴, C3-9 사이클로알킬, C1-9 헤테로아릴 또는 니트로이고;
R5에 언급된, 각각의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아미노알킬, 스피로 헤테로바이사이클릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴, 융합된 헤테로바이사이클릴, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, -(C(R3)2)n-N(R4)2, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, N(R4)2-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R6로 선택적으로 치환되며;
각각의 R6는 독립적으로 H, 옥소(=O), C1-4 알킬, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, -(C(R3)2)n-N(R4)2, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, N(R4)2-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, 스피로 헤테로바이사이클릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴, 융합된 헤테로바이사이클릴, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, 시아노, C2-9 헤테로사이클릴, C3-9 사이클로알킬, C1-9 헤테로아릴 또는 니트로이다.
일 측면에서, 본 발명은 식 (I)을 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
상기 식에서, 고리 A, L 및 R은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, L은 결합, -(C(R3b)2)n-, -N(R1)-(C(R3b)2)n-, -O-(C(R3b)2)n-, -S(=O)m- 또는 -C(=O)-(C(R3b)2)n-이고; 및
n, m, R1 및 R3b는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
고리 A는
또는 
이고;
각각의 X7, X5 및 X6는 독립적으로 -C(R3a)2-, -N(R2)-, -O-, -S(=O)m- 또는 -C(=O)-이고;
각각의 X, X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR3a 또는 N이고; 및
m, R2 및 R3a는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, R은 H, R13, -(C(R3b)2)n-N(R1a)-C(=O)-(C(R3b)2)n-R13 또는 -(CH2)n-C(=O)-N(R1a)-(C(R3b)2)n-R13이고;
R13은 H, C3-9 사이클로알킬, C1-9 헤테로아릴, C2-9 헤테로사이클릴 또는 R0이고;
각각의 R0, R 및 R13은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 선택적으로 치환되며; 및
R5, n, R0, R1 및 R3는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예들에서, 각각의 n1은 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
일부 구현예들에서, 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예들에서, R0는 C5-11 스피로 헤테로바이사이클릴, C5-11 브릿지된 헤테로바이사이클릴 또는 C5-11 융합된 헤테로바이사이클릴이며, 이들은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 치환되며; 및
R5는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R01은 독립적으로 C2-9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴 또는 C3-9 사이클로알킬이며, 이들은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 치환되며; 및
R5는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R00는 독립적으로 C2-9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴 또는 C3-9 사이클로알킬이며, 이들은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 치환되며; 및
R5는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, R00 또는 C1-4 알킬이며, 이들은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 치환되며; 및
R5, n, R00, R4 및 R3는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R1a는 독립적으로 H, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, R00 또는 C1-4 알킬이며, 이들은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 치환되며; 및
R5, n, R00, R4 및 R3는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
각각의 R2는 독립적으로 H, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, R00 또는 C1-4 알킬이며, 이들은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 치환되며; 및
R5, n, R00, R4 및 R3는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
각각의 R3는 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-4 알킬, 하이드록시, 카르복시, 아미노, R01, C1-4 할로알킬, H-(CH2)n-O-(CH2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-, H-O-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n-, H-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n- 또는 N(R4)2-(CH2)n-이고; 및
n, R01 및 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
각각의 R3a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-4 알킬, 하이드록시, 카르복시, 아미노, R01, C1-4 할로알킬, H-(CH2)n-O-(CH2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-, H-O-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n-, H-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n- 또는 N(R4)2-(CH2)n-이고; 및
n, R01 및 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
각각의 R3b는 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-4 알킬, 하이드록시, 카르복시, 아미노, R01, C1-4 할로알킬, H-(CH2)n-O-(CH2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-, H-O-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n-, H-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n- 또는 N(R4)2-(CH2)n-이고; 및
n, R01 및 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 하이드록시, 카르복시, 아미노, C1-4 알콕시, 아미노-C1-4-알킬, NH2-C(=O)-, R01, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 알킬아미노이고; 및
R01은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, A로 표시되는 각 모이어티는 독립적으로 H, C1-4 알킬, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되며; 및
n, R4 및 R3는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R5는 독립적으로 H, 옥소(=O), C1-6 알킬, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, C1-6 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, 시아노, C2-9 헤테로사이클릴, C3-9 사이클로알킬, C1-9 헤테로아릴 또는 니트로이고;
R5에 언급된, 각각의 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아미노알킬, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R6로 선택적으로 치환되며; 및
R6, n1, n, R4 및 R3는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
각각의 R6는 독립적으로 H, 옥소(=O), C1- 4알킬, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, 시아노, C2-9 헤테로사이클릴, C3-9 사이클로알킬, C1-9 헤테로아릴 또는 니트로이고; 및
n1, n, R4 및 R3는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 식 (II)를 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
상기 식에서,
L은 결합, -(CH2)n-, -N(R1)-, -O-, -S- 또는 -C(=O)-이고;
n, R1, X, X2, X3, X4, X5, X6 및 R13은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 식 (III)를 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
상기 식에서, L, X, X1, X2, X3, X5, X6, X7 및 R13은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
R0는 
또는 
이고;
각각의 Y, Y1, Y7 및 Y2는 독립적으로 -C(R3c)2-, -N(R2b)-, -O-, -S(=O)m- 또는 -C(=O)-이고;
Y9은 CR3c 또는 N이고;
각각의 e, r, g 및 f는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
R0는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 선택적으로 치환되며; 및
R5, R3c, R2b 및 m은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
각각의 R2b는 독립적으로 H, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n- 또는 C1-4 알킬이며, 이들은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 치환되며; 및
R5, n, R4 및 R3는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
각각의 R3c는 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-4 알킬, 하이드록시, 카르복시, 아미노, C1-4 할로알킬, H-(CH2)n-O-(CH2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-, H-O-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n-, H-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n- 또는 N(R4)2-(CH2)n-이고; 및
n 및 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
각각의 R01은 독립적으로 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
이고;
여기서, 각각의 Y 및 Y1은 독립적으로 -C(R3c)2-, -N(R2b)-, -O-, -S(=O)m- 또는 -C(=O)-이고;
각각의 Y3, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR3c 또는 N이고; 및
각각의 e, r, f 및 g는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R01은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 선택적으로 치환되며; 및
R5, R3c, R2b 및 m은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
각각의 R00는 독립적으로 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
이고;
여기서, 각각의 Y 및 Y1은 독립적으로 -C(R3c)2-, -N(R2b)-, -O-, -S(=O)m- 또는 -C(=O)-이고;
각각의 Y3, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR3c 또는 N이고; 및
각각의 e, r, f 및 g는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R00는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 선택적으로 치환되며; 및
R5, R3c, R2b 및 m은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
R0는 
또는 
이고;
R0로 표시되는 각 모이어티는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 선택적으로 치환되며; 및
R5는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
각각의 R00는 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
이고;
R00로 표시되는 각 모이어티는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 선택적으로 치환되며; 및
R5는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
각각의 R01은 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
이고;
R01로 표시되는 각 모이어티는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 선택적으로 치환되며; 및
R5는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
고리 A는
또는 
이고;
A로 표시되는 각 모이어티는, 독립적으로 H, C1-4 알킬, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되며; 및
R3, R3a, R4, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
R13은 H, R0,
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
이고;
각각의 Y, Y7, Y1 및 Y2는 독립적으로 -C(R3c)2-, -N(R2b)-, -O-, -S(=O)m- 또는 -C(=O)-이고;
각각의 Y3, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR3c 또는 N이고;
각각의 e, r 및 f는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 및
R3c, R0, R2b 및 m은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예에서,
R13은 H, R0,
또는 
이고;
R13에 의해 표시되는 각 모이어티는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 선택적으로 치환되며; 및
R5, R0 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R3는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, H-(CH2)n-O-(CH2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-, H-O-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n- 또는 N(R4)2-(CH2)n-이고; 및
n 및 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R3a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, H-(CH2)n-O-(CH2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-, H-O-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n- 또는 N(R4)2-(CH2)n-이고; 및
n 및 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R3b는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, H-(CH2)n-O-(CH2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-, H-O-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n- 또는 N(R4)2-(CH2)n-이고; 및
n 및 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R3c는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, H-(CH2)n-O-(CH2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-, H-O-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n- 또는 N(R4)2-(CH2)n-이고; 및
n 및 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 메톡시, 아미노메틸, 아미노에틸, NH2-C(=O)-, 트리플루오로메틸, 2,2-다이플루오로에틸, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
일부 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, 3,3,3-트리플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 1,1-다이플루오로에틸, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, R00, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고; 및
R00, R4, R3 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R1a는 독립적으로 H, 3,3,3-트리플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 1,1-다이플루오로에틸, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, R00, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고; 및
R00, R4, R3 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R1b는 독립적으로 H, 3,3,3-트리플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 1,1-다이플루오로에틸, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, R00, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고; 및
R00, R4, R3 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R2는 독립적으로 H, 3,3,3-트리플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 1,1-다이플루오로에틸, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, R00, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고; 및
R00, R4, R3 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R2b는 독립적으로 H, 3,3,3-트리플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 1,1-다이플루오로에틸, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고; 및
R4, R3 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R5는 독립적으로 H, 옥소(=O), 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, 메톡시, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, 트리플루오로메틸, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 니트로이고; 및
n1, R4, R3 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R6는 독립적으로 H, 옥소(=O), 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, 메톡시, C1- 4알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, 시아노, C3-6 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬 또는 니트로이고; 및
n1, R4, R3 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
R2 및 R3a는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
각각의 상기 하위 구조는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 선택적으로 치환되며; 및
R5는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조들 중 하나를 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보강제, 비히클 중 하나 이상을 더 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 비정상적인 세포 증식, 자가면역, 염증 또는 감염으로 인해 유발되는 장애 또는 질환을 예방, 처치, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조에 있어, 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 비정상적인 세포 증식, 자가면역, 염증 또는 감염으로 인해 유발되는 장애 또는 질환을 예방, 처치, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물의 이용 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 비정상적인 세포 증식, 자가면역, 염증 또는 감염으로 인해 유발되는 장애 또는 질환을 예방, 처치, 치료 또는 완화하는데 사용하기 위한 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 용도에 대한 일부 구현예에서, 비정상적인 세포 증식 장애 또는 질환은 난소암, 자궁경부암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 폐암, 골암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 위장관 기질종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 돌연변이성 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 결장직장암, 위암, 유방암, 폐암, 간암, 전립선 암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 뇌암, 자궁경부암, 중추 신경계 암, 해면모세포종 또는 골수이형성 증후군, 죽상동맥경화증, 폐 섬유증, 백혈병, 림프암, 류마티스성 질환, 저온글로불린혈증, 비-림프세망계 종양, 구진 점액증, 가족성 비장성 빈혈, 다발성 골수종, 아밀로이드증, 고립성 형질세포종, 중쇄 질환, 경쇄 질환, 악성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증, 세미-몰리큘러 질병, 단구성 백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증성 자반증, 이차 양성 단일클론 감마글로불린병증, 골용해성 병증, 골수종, 림프모구종, 비-호지킨 림프종, 세자리 증후군, 감염성 단핵구증, 급성 조직구증, 호지킨 림프종, 모상세포 백혈병, 대장암, 직장암, 장 용종, 소 세포성 폐암, 신경모세포종, 신경내분비 세포 종양, 섬세포 종양, 갑상선 수질암, 흑색종, 망막모세포종, 자궁암, 두경부 편평 세포암, 소화관계 악성, 비-소 세포성 폐암, 해면모세포종, 맨틀 세포 림프종, 만성 과립구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 방광암 또는 골수종이다.
본 발명의 용도에 대한 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 루푸스, 다발성 경화증, 갑상선염, 1형 당뇨병, 유육종증, 염증성 장 질환, 크론질환 또는 전신성 루푸스이다.
본 발명의 용도에 대한 일부 구현예에서, 염증성 질환은 게실염, 대장염, 췌장염, 간염, 만성 간염, 간경변, 담낭염 또는 만성 염증이다.
본 발명의 용도에 대한 일부 구현예에서, 감염성 질환은 바이러스 감염 또는 진균 감염이다.
본 발명의 용도에 대한 일부 구현예에서, 질환은 사이클린-의존적인 키나제에 대한 변화에 의해 유발되는 질환이다.
본 발명의 용도에 대한 다른 구현예들에서, 사이클린-의존적인 키나제는 CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 또는 CDK9이다.
본 발명의 용도에 대한 일부 구현예에서, 질환은 CDK4 또는 CDK6 단백질 키나제에 대한 변화에 의해 유발되는 질환이다.
일 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물과, 증식성 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 치료에 사용되는 하나 이상의 다른 활성 물질을 포함하는, 약물 조합 (drug combination)을 제공한다.
본원에 기술된 약물 조합에 대한 일부 구현예에서, 다른 활성 물질은 화학요법제, 항증식제, 면역억제제, 면역자극제, 항염증제, CDK4/6 키나제 저해제, ABL 저해제, ABL/Scr 저해제, 오로라 키나제 저해제, BCR-ABL의 비-ATP 경쟁적인 저해제, c-KIT 돌연변이 저해제, RET 저해제, PDGFR 저해제, VEGFR 저해제, CSF1R 저해제, FLT3 저해제, FLT3-ITD 저해제 또는 이들의 조합이다.
본원에 기술된 약물 조합의 화합물 또는 약학적 조성물은 CDK4/6 저해제이고;
바람직하게는, 다른 활성 물질은 FLT3 저해제 또는 FLT3-ITD 저해제이다.
달리 언급되지 않은 한, 본원에 기술된 화합물에 대한 모든 입체이성질체, 기하이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이 본 발명의 범위에 포함된다. 구체적으로, 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. "약제학적으로 허용가능한"이라는 표현은 성분 및/또는 조성물이 제형에 포함된 다른 성분들 및/또는 이로 치료 중인 포유류에서 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합하여야 한다는 것을 의미한다. 또한, 본원에 기술된 화합물은, 반드시 약제학적으로 허용가능한 염이어야 하는 것은 아니며, 식 (I) - (III)의 화합물의 제조 및/또는 정제를 위해, 및/또는 식 (I) - (III)의 화합물의 거울상 이성질체의 분리를 위해 중간 산물로서 유용할 수 있는, 상기한 화합물의 염을 포함한다.
본원에 기술된 화합물이 염기인 경우, 바람직한 염은 당해 기술 분야에서 이용가능한 모든 적절한 방법을 통해, 예를 들어 유리 염기에 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기 산 처리를 통해, 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 말산, 2-하이드록시프로피온산, 시트르산, 옥살산, 글리콜산 및 살리실산; 피라노시딜 산, 예로 글루쿠론산 또는 갈락투론산; 알파-하이드록시산, 예로 시트르산 또는 타르타르산; 아미노산, 예로 아스파르트산 또는 글루탐산; 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산; 설폰산, 예로 p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 등과 같은 유기 산 처리를 통해, 또는 이들의 조합을 통해 제조할 수 있다.
본원에 기술된 화합물이 산인 경우, 바람직한 염은 임의의 적절한 방법에 의해, 예를 들어 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 암모늄, N+(Rx)4 염 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 등의 처리를 통해 제조할 수 있다. 적절한 염에 대한 일부 비-제한적인 예로는, 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민, N+(Rx)4 염 (Rx는 H, C1-4 알킬, C6-10 아릴 또는 C6-10 아릴-C1-4-알킬 등임) 및 사이클릭 아민, 예로 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래되는 유기 염, 및 소듐, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 리튬 등으로부터 유래되는 무기 염을 포함한다. 나아가, 적절한 경우에는, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대 이온을 이용해 형성되는 아민 양이온, 예를 들어 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, C1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트를 더 포함한다.
본 발명의 화합물은 CDK4 및 CDK6 저해제이므로, 비정상적인 세포 증식이 특징적인 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 암 치료에 유용하다.
CDK4와 CDK6는 pRb의 인산화를 통해 세포 주기에 대한 효과를 조절한다. CDK4/6 활성의 강력한 저해제이며 따라서 pRb를 인산화하는, 본 발명의 화합물은, 세포가 증식 중이며 기능적인 온전한 (pRb를 코딩하는) Rb1 유전자를 포함하는, 세포 증식 (따라서, 종양 증식)을 저해하는 것으로 예측된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 포유류에서 결장직장암, 유방암, 폐암, 전립선 암, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (Fry, D. W. et al. Mol. Cancer Ther. (2004), 3(11), 1427), 맨틀 세포 림프종 (Marzec, M. et al., Blood (2006), 108(5), 1744), 난소암 (Kim, T. M. et al., Cancer Research (1994), 54, 605), 췌장암 (Schutte, M. et al., Cancer Research (1997), 57, 3126), 악성 흑색종 및 전이성 악성 흑색종 (Maelandsmo, G. M. et al., British Journal of Cancer (1996), 73, 909) 등의 pRb+ 암을 치료하는데 사용가능하다. 또한, 본 발명의 화합물은 포유류에서 횡문근육종 (Saab, R. et al., Mol. Cancer. Ther. (2006), 5(5), 1299)과 다발성 골수종 (Baughn, L. B. et al., Cancer Res. (2006), 66(15), 7661)을 치료하는데에도 사용가능할 것으로 예상된다. 일부 구현예들에서, 치료할 포유류는 인간이다.
본 발명의 화합물은 포유류에서 암 치료에, 특히 전술함 암을 치료하는 방법에 이용될 수 있으며, 이 방법은 본 발명의 화합물을 치료학적인 유효량으로 치료가 필요한 포유류에서 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 화합물은, 결장직장암, 맨틀 세포 림프종, 유방암, 해면모세포종, 급성 과립구성 백혈병 및 폐암으로부터 선택되며, 특히 비-소 세포성 폐암 (NSCLC)인 암을 치료하는 방법에 이용될 수 있다.
다른 구현예들에서, 본 발명의 화합물은 결장직장암, 해면모세포종, 급성 과립구성 백혈병 및 폐암으로부터 선택되는 암의 치료 방법에 이용될 수 있다.
다른 구현예들에서, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물과 테모졸미드로 된 조합물을 치료학적인 유효량으로 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 해면모세포종 또는 성상세포종을 치료하는 방법에 이용될 수 있다.
다른 구현예들에서, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물과 겜시타빈 하이드로클로라이드로 된 조합물을 치료학적인 유효량으로 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 비-소 세포성 폐암, 췌장암, 난소암 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법에 이용될 수 있다.
아울러, 본 발명의 화합물은 암, 특히 전술한 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 이용될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 화합물은, 결장직장암, 맨틀 세포 림프종, 유방암, 해면모세포종, 급성 과립구성 백혈병 및 폐암으로부터 선택되는 암, 특히 비-소 세포성 폐암 (NSCLC)을 치료하기 위한 약제의 제조에 이용될 수 있다.
다른 구현예들에서, 본 발명의 화합물은, 결장직장암, 해면모세포종, 급성 과립구성 백혈병 및 폐암으로부터 선택되는 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 이용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 테모졸로미드를 포함하거나 또는 테모졸로미드와 동시에, 분리하여 또는 순차적으로 투여되는, 해면모세포종 또는 성상세포종을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 겜시타빈 하이드로클로라이드를 포함하거나 또는 겜시타빈 하이드로클로라이드와 동시에, 분리하여 또는 순차적으로 투여되는, NSCLC, 췌장암, 난소암 또는 전이성 유방암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 암, 특히 전술한 암을 치료하기 위한 약제학적 제형이 제공된다.
일부 구현예들에서, 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 결장직장암, 맨틀 세포 림프종, 유방암, 교모세포종, 급성 골수성 백혈병 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암, 특히 NSCLC를 치료하기 위한 약제학적 제형이 제공된다.
일부 구현예들에서, 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 결장직장암, 교모세포종, 급성 골수성 백혈병 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 치료하기 위한 약제학적 제형이 제공된다.
다른 구현예들에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 테모졸로미드를 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 교모세포종 또는 성상세포종을 치료하기 위한 약제학적 제형을 제공한다.
다른 구현예들에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 겜시타빈 하이드로클로라이드를 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, NSCLC, 췌장암, 난소암 또는 전이성 유방암을 치료하기 위한 약제학적 제형을 제공한다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 테모졸로미드를 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 약제학적 제형을 제공한다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 겜시타빈 하이드로클로라이드를 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 선택적으로 다른 치료학적 성분을 함께 포함하는, 약제학적 제형을 제공한다.
암, 이식 거부 반응 및 자가면역 질환에서의 용도
본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지고 있어, 질환의 치료에 이용가능하다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 증식성 질환 또는 암을 치료하는데 이용가능한다.
증식성 질환은 주로 종양 질환 (또는 암) (및/또는 임의의 전이)이다. 본 발명의 화합물은 유방암, 비뇨생식계 암, 폐암, 위장암, 유표피성 암 (epidermoid cancer), 흑색종, 난소암, 췌장암, 신경모세포종, 두 및/또는 경부암 또는 방광암, 또는 보다 넒은 의미에서는 신장암, 뇌암 또는 위암인 종양; 특히 (i) 유방 종양; 유표피성 종양, 예를 들어, 유표피성 두 및/또는 경부 종양 또는 구강 종양; 폐 종양, 예를 들어, 소 세포성 및/또는 비-소 세포성 페 종양; 위장 종양, 예를 들어, 결장직장 종양; 또는 비뇨생식계 종양, 예를 들어, 전립선 종양 (특히, 호르몬-불응성 전립선 종양); 또는 (ii) 다른 화학치료제를 이용한 치료에 난치성인 증식성 질환; 또는 (iii) 다약제 내성으로 인해 다른 화학치료제를 이용한 치료에 난치성인 종양을 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명의 광의의 의미에서, 증식성 질환은 또한 백혈병, 과형성 (hyperplasia), 섬유증 (특히, 폐 섬유증이지만, 신장 섬유증과 같은 다른 유형의 섬유증도 포함됨), 혈관신생, 건선, 죽상동맥경화증 및 혈관의 평활근 증식, 예를 들어 협착증 또는 혈관성형술 이후의 재협착증과 같은 과증식성 병태일 수 있다.
종양, 종양 질환, 암종 또는 암이 언급된 경우에, 기원 장기 또는 조직 및/또는 임의의 다른 위치에서의 전이도 다른 예로 내포되거나, 또는 아울러 모든 종양 및/또는 전이 위치를 내포한다.
본 발명의 화합물은 정상 세포 보다 빨리 증식하는 세포, 특히 인간 암 세포, 예를 들어 암성 종양에 선택적으로 독성이거나 또는 보다 강한 독성을 나타내며, 본 화합물은 유의한 항증식성 효과를 가지며, 분화, 예를 들어 세포 주기 정지 및 세포자살을 촉진한다.
다른 임의의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 이식 거부 반응을 치료하는데 이용가능하다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 이식 거부 반응의 예로는, 비-제한적으로 이식 편대 숙주 질환, 이종 이식과 관련된 거부 반응, 장기 이식과 관련된 거부 반응, 긴박 이식 (acute transplant)과 관련된 거부 반응, 이종이식편 (heterograft) 또는 동종이식편 (heterograft) 거부 반응 및 장기 이식 중에 발생되는 허혈성 또는 재관류 상해 등이 있다.
또 다른 임의의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 자가면역 질환을 치료하는데 이용가능하다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 자가면역 질환의 예로는, 비-제한적으로, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 신생아 혈소판 감소증, 특발성 저혈소판 자반증 (idiopathic thrombocytopenia purpura), 자가면역세포감소증 (autoimmunocytopenia), 용혈성 빈혈, 항인지질 증후군, 피부염, 알레르기성 뇌척수염, 심근염, 재발성 다발연골염, 류마티스성 심장 질환, 사구체신염, 다발성 경화증, 신경염, 포도막염성 안염 (uveitis ophthalmia), 다중내분비병증 (polyendocrinopathies), 자반증, 레이터 질환, 스티프-만 증후군, 자가면역 폐 염증, 자폐증, 귈랑 바레 증후군, 인슐린 의존형 당뇨병, 자가면역 염증성 눈 질환, 자가면역 갑상선염, 갑상선 기능 저하증, 전신성 홍반성 낭창, 굿파스처 증후군, 천포창, 수여체의 자가면역 (receptor autoimmunities), 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역 저혈소판 자반증, 류마티스 관절염, 혼합 결합 조직병 (mixed connective tissue disease), 다발성 근염/피부근염, 악성 빈혈 (pernicious anemia), 특발성 애디슨병, 불임, 사구체신염, 수포성 유사천포창, 쇼그렌 증후군, 당뇨병, 아드레날린성 약물 내성 (adrenergic drug resistance), 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 백반증, 혈관염, post-MI, 심장절개 증후군 (cardiotomy syndrome), 두드러기, 아토피성 피부염, 천식, 염증성 근병증, 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 T-세포 매개의 과민성 질환 등이 있다.
용어 "용도"는 본 발명의 하기 구현예들 중 임의의 하나 이상을 각각 포함한다: 단백질 키나제-관련 장애의 치료에서의 용도; 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물의 제조에 있어서의 용도, 예를 들어, 약제의 제조에서의 용도; 이들 질환의 치료에 본 발명의 화합물의 이용 방법; 이들 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조제물; 및 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물; 달리 언급되지 않더라도 적절하거나 편리한 경우. 특히, 치료할 질환, 따라서 본 발명의 화합물을 이용하기 바람직한 질환은 암, 이식 거부 반응 또는 자가면역 질환으로부터 선택되며, 뿐만 아니라 단백질 키나제의 활성에 의존적인 질환으로부터 선택된다. 용어 "용도"는, 플루어 (fluor) 또는 테그가 커플링되거나 또는 방사성으로 제조되었을 때, 실험 시약으로서 또는 진단제 또는 영상화 물질로서 사용될 수 있도록, 추적물질 (tracer) 또는 라벨로서 이용하기에 충분하게 단백질 키나제에 결합하는 본 발명의 조성물에 대한 구현예들을 포함한다.
본 발명의 화합물의 조성물
본 발명은, 치료학적인 유효량의, 식 (I)의 화합물-(III) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물이 포유류에, 예를 들어, 인간에게 약제로서 투여되는 경우, 이는 그 자체 그대로 제공되거나, 또는 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합된 형태로 활성 성분을 예를 들어 0.1 - 99.5% (더 바람직하게는, 0.5 - 90%)로 포함하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
화합물의 "유효량"은 단백질 키나제-관련 장애를 치료 또는 예방, 예를 들어 단백질 키나제-관련 장애, 및/또는 본원에 언급된 질환 또는 병태의 다양한 형태학적이고 신체적인 증상들을 예방하기에 필수적이거나 또는 충분한 양이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유효량은 개체에서 단백질 키나제-관련 장애를 치료하는데 충분한 양이다. 유효량은 개체의 키와 체중, 질병의 유형 또는 본 발명의 구체적인 화합물과 같은 요소들에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 선택은 "유효량"을 얼마로 구성할 것인지에 영향을 미친다. 당해 기술 분야의 당업자라면 본원에 언급된 요소들을 연구하여, 과도한 실험없이도 본 발명의 화합물의 유효량을 판단할 수 있을 것이다.
투여 용법은 유효량의 구성에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명의 화합물은 단백질 키나제-관련 장애가 발생되기 전에 또는 발생된 이후에 개체에게 투여될 수 있다. 나아가, 여러 개로 분할된 투여량 뿐만 아니라 스테거형 투여량 (staggered dosage)을 매일 또는 연속적으로 투여하거나, 또는 용량을 계속적으로 주입하거나, 또는 볼루스 주사될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물(들)의 투여량은 치료학적 또는 예방학적 상황의 긴급성에 따라 비례적으로 증량 또는 감량될 수 있다.
본 발명에서 "조합"은, 하나의 단위 투약 형태로서의 고정 조합, 또는 본 발명의 화합물과 조합 파트너가 동시에 독립적으로 투여되거나 또는 특히 조합 파트너가 협력적인, 예를 들어 상승 작용을 나타낼 수 있는 시간 간격 이내에 각각 분리하여 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부품 키트 (kit of parts)를 의미한다. 본원에 사용되는 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 한명의 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 포괄하며, 물질들이 동일한 투여 경로에 의해 또는 동일한 시기에 반드시 투여되어야 하는 것은 아닌 치료 용법을 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 사용되는 용어 "약제학적 조합"은 활성 성분들을 혼합 또는 조합함으로써 수득되는 생성물을 의미하며, 활성 성분들로 된 고정 조합과 비-고정 조합 (non-fixed combination)을 포괄한다. 용어 "고정 조합 (fixed combination)"은, 활성 성분, 예를 들어, 본원에 기술된 화합물과 공동-제제가 환자에게 단일한 제품으로 또는 투약 (dosage) 형태로 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합"은, 활성 성분, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 공동-제제가 환자에게 분리된 제품으로 동시에, 함께 또는 구체적인 시간 제한없이 순차적으로 투여되고, 이러한 투여로 환자의 체내에서 활성 성분이 치료학적으로 유효한 수준으로 제공되는 것을 의미한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여도 해당된다.
본 발명의 화합물은 본원에 기술된 상태, 장애 또는 질환의 치료에 사용되거나, 또는 이들 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물의 제조에 이용될 수 있다. 이들 질환의 치료에 있어 본 발명의 화합물의 이용 방법, 또는 이들 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조제물에 이용될 수 있다.
"약학적 조성물"이라는 문구는 포유류, 예를 들어 인간에게 투여하기 적합한 조제물을 포함한다. 본 발명의 화합물이 포유류, 예를 들어 인간에게 약제로서 투여되는 경우, 이는 그대로 제공되거나, 또는 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여, 활성 성분을 0.1 - 99.5% (더 바람직하게는, 0.5 - 90%)로 포함하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"라는 표현은 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 화합물을 포유류에 투여하는데 적합한, 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체는, 대상 물질을 신체의 하나의 장기 또는 부위에서 다른 장기 또는 신체 부위로 운반 또는 수송하는데 관여하는, 고체 또는 액체 형태의 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화된 물질을 포함한다. 각 담체는 제형의 다른 성분들과 혼용가능하며 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 이용할 수 있는 물질에 대한 일부 예로는, 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예로 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 트라가칸트 분말; 말트; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예로, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예로, 땅콩 오일, 면실유, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예로, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예로, 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충화제, 예로, 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 발열원 제거 수 (pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충제 용액; 및 약제학적 제형에 사용되는 그외 무독성의 혼용가능한 물질을 포함한다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트 뿐 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 향제, 보존제와 항산화제 역시 본 발명의 조성물에 제공될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 항산화제의 예로는, 수용성 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트 등; 지용성 항산화제, 예를 들어 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 등; 및 금속 킬레이트제, 예를 들어 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등이 있다.
본 발명의 제형은 경구, 코, 국소, 볼, 설하, 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 제형을 포함한다. 제형은 편리하게는 단위 투약 형태로 제공될 수 있으며, 약학 기술 분야에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 단일한 투약 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 발휘하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 활성 성분의 양은 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
이들 제형 또는 조성물의 제조 방법은, 본 발명의 화합물을 담체, 및 선택적으로는 하나 이상의 보조 물질과 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이 둘다를 균일하고 잘 혼합되게 조합한 다음, 필요에 따라서는 제품의 형태를 구현함으로써, 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐제, 카셰제, 환제, 정제, 로젠제 (가향제 (flavored basis), 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트가 이용됨), 산제, 과립제, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액제나 현탁제, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘리서제 또는 시럽제, 또는 패스틸제 (pastilles) (젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아 등의 불활성 베이스가 사용됨) 및/또는 입 세척제 등의 형태일 수 있으며, 이들 각각에는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물이 소정량 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 (electuary) 또는 페이스트 (paste)로서 투여될 수도 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투약 형태 (캡슐제, 정제, 환제, 당의정제, 산제, 과립제 등)의 경우, 활성 성분은 한가지 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 소듐 사이트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트, 및/또는 다음과 같은 임의의 물질과 혼합된다: 충진제 또는 증량제 (extender), 예를 들어 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로스 및/또는 아카시아; 보습제, 예를 들어 글리세롤; 붕해제, 예를 들어 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 (certain silicate) 및 소듐 카보네이트; 용액 지연제 (solution retarding agent), 예를 들어 파라핀; 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 클레이; 윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 고체, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물; 및 착색제. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 약학적 조성물은 완충화제도 포함할 수 있다. 또한, 비슷한 유형의 고체 조성물은 연질 및 경질-충진형 젤라틴 캡슐제에 충진제로서 락토스 또는 밀크 슈가와 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용해 사용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 물질을 이용해 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축정 (compressed tablet)은 결합제 (예, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산화제를 이용해 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제와 수분 함유성 분말 화합물 (powdered compound moistened)의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 정제, 및 그외 고체 투약 형태, 예를 들어, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제는, 선택적으로 스코링 (scoring)되거나, 또는 약제-제형화 분야에 널리 공지된 장 코팅 및 기타 코팅 등의 코팅제 및 셀 (shell)을 부가하여 제조될 수 있다. 또한, 이는, 예를 들어, 바람직한 방출 프로파일을 제공하기 위해 다양한 비율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 그외 폴리머 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구를 이용함으로써, 그 안에 든 활성 성분의 느린 방출 또는 조절된 방출을 제공하도록, 제형화될 수도 있다. 이는, 예를 들어, 정균 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수나 기타 몇가지 무균 주사용 매질에 사용 직전에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태에 살균제를 투입함으로써, 살균할 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제 (opacifying agent)를 포함할 수 있으며, 활성 성분 (들)만, 바람직하게는 위장관의 특정 부위에서, 선택적으로 지연된 양상으로 방출하는 조성물의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 폴리머 물질과 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있으며, 적절한 경우 전술한 부형제 하나 이상과 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제 등이다. 액체 투약 형태는, 활성 성분 외에도, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 배아 (germ) 오일, 올리브 오일, 캐스터 오일 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물과 같은, 당해 기술 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다.
또한, 경구용 조성물은, 불활성 희석제 외에도, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 착향제, 착색제, 향료 및 보존제 등과 같은 보강제도 포함할 수 있다.
현탁제는, 활성 화합물 이외에, 현탁화제, 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물도 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 약학적 조성물의 제형은, 본 발명의 하나 이상의 화합물을, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적절한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있으며; 실온에서는 고체이지만 신체 온도에서는 액체여서 직장 또는 질내에서는 녹아 활성 성분을 방출하는, 좌제로서 제공될 수 있다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제형은 당해 기술 분야에서 적절한 것으로 공지된 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형들도 포함한다.
본 발명의 화합물을 국소 또는 경피 투여하기 위한 투약 형태는 산제, 스프레이제, 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 젤제, 용액제, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 무균 조건 하에 혼합될 수 있다.
연고제, 페이스트제, 크림제 및 젤제는, 본 발명의 활성 화합물 외에도, 부형제, 예를 들어 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 아연 산화물, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 스프레이제는, 본 발명의 화합물 외에도, 부형제, 예를 들어 락토스, 탈크, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질들의 혼합물을 포함할 수 있다. 스프레이제는 통상적인 추진제, 예를 들어, 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성의 비-치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가적으로 포함할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물을 신체로 조절된 전달을 제공하는 추가적인 이점을 가진다. 이러한 투약 형태는, 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산함으로써 제조될 수 있다. 흡수 강화제도 화합물의 피투 침투를 높이기 위해 사용될 수 있다. 이러한 침투율은 활성 화합물을 폴리머 매트릭스 또는 겔에 분산하거나 또는 속도 조절 막을 제공함으로써, 조절할 수 있다.
눈 제형, 눈 연고제, 산제, 용액제 등도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 물질과 조합하여, 무균성의 등장성 수성 또는 비-수성 용액, 분산제, 현탁제 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 무균 주사용액 또는 분산제에 첨가하여 재구성될 수 있는 무균성 산제로 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정균제, 제형을 의도한 수여체의 혈액과 등장성이게 하는 용질, 현탁화제 또는 증점제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 이용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르 화합물, 예를 들어 에틸 올리에이트 등이 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 이용, 분산제의 경우 필수 입자 크기 유지 및 계면활성제의 사용에 의해, 유지될 수 있다.
이들 조성물은, 또한, 보강제, 예를 들어 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산화제를 함유할 수 있다. 미생물 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜, 확보될 수 있다. 또한 슈가, 염화나트륨 등의 등장제를 조성물에 포함시키는 것도 바람직할 수 있다. 아울러, 주사용 약제 형태의 지연성 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 물질을 포함시킴으로써 달성될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는, 수용성이 낮은 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁물을 이용함으로써, 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 결정되며, 용해 속도는 결정의 크기와 결정질의 형태에 의해 좌우될 수 있다. 다른 예로, 비경구-투여되는 약물 형태의 지연성 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁함으로써, 달성된다.
주사가능한 데포 형태 (injectable depot form)는 폴리락티드-폴리글리콜리드 등의 생분해성 폴리머 중에 대상 화합물의 마이크로엔캡슐 매트릭스 (microencapsule matrix)를 형성시킴으로써, 만들어진다. 약물 : 폴리머의 비율과 사용되는 특정 폴리머의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물) 등이 있다. 또한, 주사용 데포 제형은 약물을 신체 조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 안에 포획함으로써, 제조된다.
본 발명의 조제물은 경구, 비경구, 국소 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이는 물론 각 투여 경로에 적합한 형태에 의해 제공된다. 예를 들어, 이는 정제 또는 캡슐제 형태, 주사에 의해, 흡입, 눈 로션, 연고, 좌제 등으로 투여되며, 주사, 주입 또는 흡입에 의해 투여되며; 로션 또는 연고에 의해 국소; 및 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 경구 및/또는 IV 투여가 바람직하다.
본원에 사용되는 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된다"라는 표현은 통상적으로 주사에 의한 장 및 국소 투여가 아닌 투여 방식을 의미하며, 비-제한적인 예로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 관절낭내, 안와내, 심장내 (intracardiac), 진피내, 복막내, 경기관내, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
본원에서 사용되는 "전신 투여", "전신으로 투여된다", "말초 투여" 및 "말초로 투여된다"라는 표현들은, 화합물, 약물 또는 기타 물질들이, 중추 신경계로 직접이 투여되는 방식이 아닌 방식으로 투여되는 것을 의미하며, 이는 환자의 시스템으로, 즉 대사 및 그외 유사 프로세스에 도입되며, 예를 들어, 피하 투여이다.
이들 화합물은 임의의 적절한 투여 경로에 의해, 예를 들어, 스프레이에 의해서와 같은 경구로, 코로, 산제, 연고제 또는 점적제에 의해서와 같이, 직장, 질내, 비경구, 낭내 (intracisternally) 및 국소적으로, 예를 들어 볼 및 설하로, 인간과 그외 동물에게 투여될 수 있다.
선택 투여 경로와 무관하게, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물, 및/또는 본 발명의 약학적 조성물은, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 통례적인 방법으로 약제학적으로 허용가능한 투약 형태로 제형화된다.
본 발명의 약학적 조성물내 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에서 원하는 치료학적 반응을 달성하기에 효과적이며 환자에게 독성이지 않는, 활성 성분의 양을 달성하기 위해, 변경될 수 있다.
선택되는 투여량 수준은, 사용되는 본 발명의 구체적인 화합물 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시기, 사용되는 구체적인 화합물의 배출율, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 조합 사용되는 그외 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료 중인 환자의 나이, 성별, 체중, 증상, 전반적인 건강 상태 및 기존의 병력 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 인자 등의 다양한 인자들에 따라 결정될 것이다.
당해 기술 분야의 숙련된 기술을 가진 의사나 수의사는 필요한 약학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사나 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 수준 보다 낮은 수준의 양을 약학적 조성물내 본 발명의 화합물의 개시 투여량으로 사용하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 점차적으로 높일 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 투여량 (daily dose)은, 치료학적 효과를 발휘하기에 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효량은 일반적으로 전술한 인자에 따라 결정될 것이다. 일반적으로, 지정된 진통 효과를 위해 사용되는 경우, 본 발명의 화합물의 환자에 대한 정맥내 및 피하 투여량은, 약 0.0001 - 약 100 mg/체중 kg/day, 더 바람직하게는 약 0.01 - 약 50 mg/kg/day, 보다 더 바람직하게는 약 1.0 - 약 100 mg/kg/day의 범위일 것이다. 유효량은 단백질 키나제-관련 장애를 치료하는 양이다.
적절한 경우, 활성 화합물의 1일 유효량은 선택적으로 단위 투약 형태로 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 소분된 용량으로 분리하여 하루 동안에 적절한 간격으로, 투여될 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 조합은, 약 50-70 kg인 개체의 경우, 활성 성분이 1-1000 mg, 바람직하게는 약 1-500 mg 또는 약 1-250mg 또는 약 1-150mg 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg인, 단위 용량일 수 있다. 화합물, 약학적 조성물 또는 이의 조합의 치료학적 유효량은 개체의 종, 체중, 연령 및 개개 증상, 치료중인 장애 또는 질환 또는 중증도에 따라 결정된다. 통상적인 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 진행을 저해하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.
전술한 투여량 특징들은 포유류, 예를 들어 마우스, 랫, 개, 원숭이 또는 이들의 분리된 장기, 조직 및 준비물을 유용하게 이용하여 시험관내 및 생체내 검사로 입증가능하다. 본 발명의 화합물들은 용액 형태, 예를 들어 수성 용액의 형태로 시험관내로, 그리고 장내, 비경구로, 유익하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수성 용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 molar - 10-9 molar 농도 범위일 수 있다. 생체내 치료학적인 유효량은 투여 경로에 따라,약 0.1 - 500 mg/kg, 또는 약 1 - 100 mg/kg 범위일 수 있다.
본원에서, 용어 "개체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유류이다. 또한, 개체는 예를 들어 영장류 (예, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫, 마우스, 어류, 새 등을 지칭한다. 특정 구현예들에서, 개체는 영장류이다. 또 다른 구현예에서, 개체는 인간이다. 특정 구현예들에서, 개체는 영장류이다.
또 다른 구현예에서, 개체는 인간이다.
약물 조합
본 발명은, 본원에 언급된 질환 및 장애를 치료하기 위한 다른 활성 약물과 조합하여, 하나 이상의 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 이용한 조합 요법을 제공한다.
방법을 실시하는데 있어, 비경구 또는 정맥내 전달 등의 경구, 전신, 또는 국부 또는 국소 적용용으로 제형화된, 유효량의 화합물 또는 화합물을 치료학적 유효 농도로 포함하는 조성물이, 질환 또는 장애의 증상을 보이는 치료할 개체에게 투여된다. 그 양은 질병을 치료, 처치 또는 완화하거나, 또는 질병 또는 장애의 한가지 이상의 증상을 완화 또는 없애는데 효과적이다.
아울러, 당해 기술 분야의 당업자라면, 본원에 기술된 화합물, 이의 이성질체, 프로드럭 및 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체가, 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 제형을 비롯하여, 전술한 병태 및 질환을 치료하기 위한 매우 다양한 조합 요법에 사용될 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 발명은, 본원에 기술된 질병/병태를 치료하기 위해 다른 활성 물질과 조합되는, 본원에 제공되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 유도체의 용도를 포함한다.
본원에 제공되는 화합물, 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체는, 하나 이상의 추가적인 물질의 투여와 동시에, 투여하기 전에 또는 투여한 후에, 투여될 수 있다. 추가적인 물질, 특히 치료제는 특히 개체를 괴롭히는 증식성 장애 또는 암을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 것이다.
일부 구현예들에서, 하나 이상의 추가적인 물질은 항암제 (예, 신호 전달 저해제, 유사분열 저해제, 알킬화제, 항-대사산물제, 인터칼레이팅 항암제, 토포이소머라제 저해제, 면역치료제 또는 항-호르몬제), 스테로이드제, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 항-TNF-α 제제, 칼시뉴린 저해제, 항-히스타민제, 화학요법제, 항증식제, 면역억제제, 면역자극제, 공인된 항염증제, CDK4/6 키나제 저해제, ABL 저해제, ABL/Scr 저해제, 오로라 키나제 저해제, BCR-ABL의 비-ATP-경쟁적인 저해제, c-KIT 돌연변이 저해제, RET 저해제, PDGFR 저해제, VEGFR 저해제, CSF1R 저해제, FLT3 저해제, FLT3-ITD 저해제 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 항-발암성 물질 (anticarcinogen)은 알킬화제 (예, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부설판, 니무스틴, 라니무스틴, 다카르바진, 테모졸로미드, 클로르메틴 하이드로클로라이드, 다이브로만니톨 등), 백금 착제 (예, 시스-플라티늄 (cis-platinum), 카보플라틴, 옥살리플라틴 등), 대사 길항제 (예, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 테가푸르 (tegafur), 겜시타빈, 카페시타빈, 풀베스트란트, 페메트렉세드 등), 식물성 알카로이드 (예, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포시드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 비노렐빈, 미톡산트론, 빈프루닌, 토포테칸 등), 항체 약물 (예, 트라스투주맵, 퍼투주맵, 리툭시맵, 세툭시맵, 파니투무맵, 베박시주맵 등), 호르몬 항암제 (예, 루프로렐린, 고세렐린, 두타스테리드, 덱사메타손, 타목시폰 등), 프로테아좀 저해제 (예, 보르테조밉, 레날리도미드 등), 아로마타제 저해제 (예, 엑세메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸 등), VEGFR 저해제 (예, 서니티닙, 소라페닙, 이마티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 반데타닙, 파조파닙, 라파티닙 등), mTOR 저해제 (예, 에베롤리무스, 시롤리무스, 조타롤리무스 등)으로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 추가적인 물질은 스트렙토조톡신 (streptozotocin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 테모졸로미드 (temozolomide), 메토트렉세이트 (methotrexate), 플루오로우라실 (fluorouracil), 겜시타빈 (gemcitabine), 푸린에톨 (purinethol), 나벨빈 (navelbine), 도세탁셀 (docetaxel), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan), 트라벡테딘 (trabectedin), 닥티노마이신 (dactinomycin), 미토마이신 C (mitomycin C), 이사베필론 (ixabepilone), 고나도렐린 유사체, 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate), 프레드니손 (prednisone), 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone), 탈리도마이드 (thalidomide), 인터페론 α, 칼슘 폴리네이트 (calcium folinate), 시롤리무스 (sirolimus), 템시롤리무스 (temsirolimus), 에베롤리무스 (everolimus), 아파티닙 (afatinib), 알리세르팁 (alisertib), 아무바티닙 (amuvatinib), 아파티닙 (apatinib), 액시티닙 (axitinib), 보르테조밉 (bortezomib), 보수티닙 (bosutinib), 브리바닙 (brivanib), 카보잔티닙 (cabozantinib), 세디라닙 (cediranib), 크레놀라닙 (crenolanib), 크리조티닙 (crizotinib), 다브라페닙 (dabrafenib), 다코미티닙 (dacomitinib), 다누세르팁 (danusertib), 다사티닙 (dasatinib), 도비티닙 (dovitinib), 에를로티닙 (erlotinib), 포레티닙 (foretinib), 가네테스핍 (ganetespib), 게피티닙 (gefitinib), 이브루티닙 (ibrutinib), 이코티닙 (icotinib), 이마티닙 (imatinib), 이니파립 (iniparib), 라파티닙 (lapatinib), 렌바티닙 (lenvatinib), 리니파닙 (linifanib), 린시티닙 (linsitinib), 마스티닙 (masitinib), 모멜로티닙 (momelotinib), 모테사닙 (motesanib), 네라티닙 (neratinib), 닐로티닙 (nilotinib), 니라파립 (niraparib), 오프로조밉 (oprozomib), 올라파립 (olaparib), 파조파닙 (pazopanib), 픽틸리십 (pictilisib), 포나티닙 (ponatinib), 퀴자르티닙 (quizartinib), 레고라페닙 (regorafenib), 리고세르팁 (rigosertib), 루카파립 (rucaparib), 룩솔리티닙 (ruxolitinib), 사라카티닙 (saracatinib), 사리데깁 (saridegib), 소라페닙 (sorafenib), 서니티닙 (sunitinib), 타소시티닙 (tasocitinib), 텔라티닙 (telatinib), 티반티닙 (tivantinib), 티보자닙 (tivozanib), 토파시티닙 (tofacitinib), 트라메티닙 (trametinib), 반데타닙 (vandetanib), 벨리파립 (veliparib), 젤보라프 (zelboraf), 비스모데깁 (vismodegib), 솔라세르팁 (volasertib), 알렘투주맵 (alemtuzumab), 베박시주맵 (bevacizumab), 브렌툭시맵 베도틴 (brentuximab vedotin), 카투맥소맵 (catumaxomab), 세툭시맵 (cetuximab), 데노수맵 (denosumab), 겜투주맵 (gemtuzumab), 이필리무맵 (ipilimumab), 니모투주맵 (nimotuzumab), 오파투무맵 (ofatumumab), 파니투무맵 (panitumumab), 리툭시맵 (rituximab), 토시투모맵 (tositumomab), 트라스투주맵 (trastuzumab), 부설판 (busulfan), 설폰화 프로필 아민 에스테르, 피포설판 (piposulfan), 피포설판 (piposulfan), 벤조데파 (benzodepa), 카르보쿠온 (carboquone), 메투레데파 (meturedepa), 우레데파 (uredepa), 알트레타민 (altretamine), 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드, 트리메틸롤로멜라민, 클로람부실 (chlorambucil), 클로르나파진 (chlornaphazine), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 에스트라무스틴 (estramustine), 이포스파미드 (ifosfamide), 메클로르에타민 (mechlorethamine), 메클로르에타민 (mechlorethamine) 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란 (melphalan), 모벰비신 (novembichin), 펜에스테린 (phenesterine), 프레드무스틴 (prednimustine), 트로포스파미드 (trofosfamide), 우라실 머스타드, 카르무스틴 (carmustine), 클로로조톡신, 포테무스틴 (fotemustine), 로무스틴 (lomustine), 니무스틴 (nimustine), 라니무스틴 (ranimustine), 다카르바진 (dacarbazine), 만노무스틴 (mannomustine), 미토브로니톨 (mitobronitol), 미토락톨 (mitolactol), 피포브로만 (pipobroman), 어클라시노마이신 (aclacinomycins), 액티노마이신 (actinomycin) F(1), 인트라마이신 (anthramycin), 아자세린 (azaserin), 블레오마이신 (bleomycin), 칵티노마이신 (cactinomycin), 카루비신 (carubicin), 카르지노필린 (carzinophilin), 크로모마이신 (chromomycin), 닥티노마이신 (dactinomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 다우노마이신 (daunomycin), 6-다이아조-5-옥소-1-노르루신, 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신 (epirubicin), 미토마이신 C (mitomycin C), 미코페놀산 (mycophenolic acid), 노갈라마이신 (nogalamycin), 올리보마이신 (olivomycin), 페플로마이신 (peplomycin), 플리카마이신 (plicamycin), 포르피로마이신 (porfiromycin), 퓨로마이신 (puromycin), 스트렙토니그린 (streptonigrin), 스트렙토족신 (streptozocin), 투베르시딘 (tubercidin), 우베니멕스 (ubenimex), 지노스타틴 (zinostatin), 조루비신 (zorubicin), 데노프테린 (denopterin), 메토트렉세이트 (methotrexate), 프테로프테린 (pteropterin), 트리메트렉세이트 (trimetrexate), 플루다라빈 (fludarabine), 티아미프린 (thiamiprine), 티오구아닌 (thioguanine), 안시타빈 (ancitabine), 아자시티딘 (azacitidine), 6-아자우리딘, 카르모푸르 (carmofur), 시타라빈 (cytarabine), 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘 (doxifluridine), 에노시타빈 (enocitabine), 플록스우리딘 (floxuridine), 플루오로우라실 (fluorouracil), 테가푸르 (tegafur), L-아스파라기나제, 플루모자임 (pulmozyme), 아세글라톤, 알도포스파미드 글리코시드 (aldophosphamide glycoside), 아미놀레불린산 (aminolevulinic acid), 암사크린 (amsacrine), 베스트라부실 (bestrabucil), 비스안트렌 (bisantrene), 카보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 데포파미드 (defofamide), 데메콜신 (demecolcine), 다이아지쿠온 (diaziquone), 엘포르미틴 (elformithine), 엘립티늄 아세테이트 (elliptinium acetate), 에토글루시드 (etoglucid), 에토포시드 (etoposide), 플루타미드, 갈륨 나이트레이트, 하이드록시우레아, 인터페론-alpha, 인터페론-beta, 인터페론-gamma, 인터루킨-2, 렌티난 (lentinan), 로니다민 (lonidamine), 프레드니손 (prednisone), 덱사메타손 (dexamethasone), 루코보린 (Leucovorin), 미토구아존 (mitoguazone), 미톡산트론 (mitoxantrone), 모피다몰 (mopidamol), 니트라트린 (nitracrine), 펜토스타틴 (pentostatin), 페나메트 (phenamet), 피라루비신 (pirarubicin), 포도필린산 (podophyllinic acid), 2-에틸하이드라지드, 프로카바진 (procarbazine), 라족산 (razoxane), 시조푸란 (sizofuran), 스피로게르마늄 (spirogermanium), 파클리탁셀 (paclitaxel), 타목시펜 (tamoxifen), 테니포시드 (teniposide), 테누아존산 (tenuazonic acid), 트리아지쿠온 (triaziquone), 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민, 우레탄, 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine), 데페라시록스 (deferasirox), 카보잔티닙 (cabozantinib), 포나티닙 (ponatinib), 미도스타우린 (midostaurin), 파크리티닙 (pacritinib), 퀴자르티닙 (quizartinib), 길테리티닙 (gilteritinib), AKN-028, AT-9283, 크레놀라닙 (crenolanib), ENMD-2076, 파미티닙 (famitinib), 도비티닙 (dovitinib), PLX-3397, 팔보시클립 (palbociclib), 아베마시클립 (abemaciclib), 리보시클립 (ribociclib), 리고세르팁 소듐 (rigosertib sodium), 셀리네소르 (selinexor), 로니시클립 (roniciclib), AT-7519, 셀리시클립 (seliciclib), 알보시딥 (alvocidib) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 유도체, 및 하나 이상의 다른 활성 약학 제제를 단일 투약 형태(single dosage form)로서 포함하거나 또는 다중 투약 형태(multiple dosage form)의 일부로서 화합물 또는 조성물과 별개로 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다. 다른 활성 약학 제제는 본원에 기술된 화합물과 동시에 또는 서로 다른 시기에 투여될 수 있다. 후자일 경우, 투여는, 예를 들어 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 1주일, 2주일, 3주일, 1달 또는 2달의 시차를 둘 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 또한, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 하나 이상의 다른 활성 약학 제제와 함께 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 및 관련 질환 및 장애의 증상 또는 관련 합병증을 치료하거나 또는 개시를 예방하는 조합 요법을 제공한다.
일부 구현예에서, 약물 조합에는 2가지 투여 방법이 있다: 1) 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물과 조합될 수 있는 다른 활성 약물은 개별 제형으로서 사용되며, 2개의 제형은 서로 동일하거나 또는 다를 수 있으며, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며; 순차적으로 투여되는 경우, 제2 약물은 제1 약물이 생체내에서 활성을 발휘하는 시기에 투여되며; 2) 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물과, 조합될 수 있는 다른 활성 약물은 단일 제형이며, 동시 투여된다.
일부 구현예들에서, 특히, 본 발명은 FLT3 저해제 또는 FLT3-ITD 저해제와 CDK4/6 저해제의 약물 조합을 제공한다. 본원에 제공되는 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 유도체는, CDK4/6 저해제로서, 하나 이상의 추가적인 물질의 투여와 동시에, 투여 전에 또는 투여 이후에 투여될 수 있다. 추가적인 물질은 특히 FLT3 저해제 또는 FLT3-ITD 저해제이다.
일부 구현예들에서, FLT3 저해제 또는 FLT3-ITD 저해제는 카보잔티닙, 포나티닙, 미도스타우린, 파크리티닙, 퀴자르티닙, 길테리티닙, AKN-028, AT-9283, 크레놀라닙, ENMD-2076, 파미티닙, 도비티닙, PLX-3397 등이다.
일반 합성 공정
일반적으로, 치환기가 추가로 언급된 경우를 제외하고는 상기 식 (I) - (III)에 정의된 바와 같이 정의되는, 본원에 기술된 화합물은, 본원에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다. 아래 비-제한적인 반응식과 실시예들은 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 본원에 기재된 화학 반응을 본원에 기술된 다수의 다른 화합물을 제조하기 위해 쉽게 변형시킬 수 있으며, 본원에 기술된 화합물에 대한 대안적인 제조 방법도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주됨을 알 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 당해 기술 분야의 당업자에게 자명한 변형을 통해, 예를 들어, 간섭 기를 적절히 보호하거나, 언급된 시약 이외의 당업계에 공지된 적절한 시약을 사용하거나, 및/또는 반응 조건에 통상적 변형을 가함으로써 성공적으로 수행할 수 있다. 다른 예로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응들도 본원에 기술된 다른 화합물들을 제조하기 위한 적용성을 가지는 것으로 인지될 것이다.
이하 기술된 실시예들에서, 달리 언급되지 않은 한, 모든 온도는 섭씨 (℃)로 기재된다. 시약은 Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company 및 Alfa Chemical Company 등의 상업적인 공급업체로부터 구입하였으며, 달리 언급되지 않은 한 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 공통 용매는 Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tainjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., 및 Qingdao Ocean Chemical Factory와 같은 상업적인 공급업체로부터 구입하였다.
무수 THF, 다이옥산, 톨루엔 및 에테르는 용매를 나트륨과 함께 환류함으로써 수득하였다. 무수 CH2Cl2 및 CHCl3는 용매를 CaH2. EtOAc, PE, 헥산, DMAC 및 DMF와 함께 환류함으로써 수득하였고, 사용 전에 무수 Na2SO4로 처리하였다.
하기 기술된 반응들은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 정압 하에 또는 건조 튜브를 이용하여 (달리 언급되지 않은 한) 무수 용매 중에서 수행하였으며, 반응 플라스크에는 전형적으로 물질과 시약을 시린지를 통해 투입하기 위한 고무 셉터를 장착하였다. 유리 제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조하였다.
컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 컬럼을 이용하여 수행하였다. 실리카 겔 (300-400 메쉬)은 Qingdao Ocean Chemical Factory로부터 구입하였다. 1H NMR 스펙트럼은, 기준 표준으로서 TMS (0 ppm) 또는 클로로포름 (7.25 ppm)과, 용액으로서 CDCl3, d 6 -DMSO, CD3OD 또는 d 6 -아세톤을 이용해 (ppm으로 기록) 검출하였다. 피크 다중도가 확인된 경우, 이하 약어가 사용된다: s (싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), m (멀티플렛), br (광역), dd (더블렛의 더블렛), dt (트리플렛의 더블렛). 커플링 상수는, 주어진 경우, 헤르츠 (Hz)로 기록한다.
저해상 질량 스펙트럼 (MS) 데이타는 G1312A 바이너리 펌프, G1316A TCC (컬럼 온도 조절, 30℃로 유지됨), G1329A 자동샘플러 및 G1315B DAD 검출기가 구비된 Agilent 6320 시리즈 LC-MS 스펙트로미터에서 측정하고, 분석에 사용하였다. ESI 소스를 LC-MS 스펙트로미터에서 사용하였다.
또한, 저해상 질량 스펙트럼 (MS) 데이타는 G1311A 쿼터너리 펌프, G1316A TCC (컬럼 온도 조절, 30℃로 유지됨), G1329A 자동샘플러 및 G1315B DAD 검출기가 구비된 Agilent 6120 시리즈 LC-MS 스펙트로미터에서 측정하고, 분석에 사용하였다. ESI 소스를 LC-MS 스펙트로미터에 사용하였다.
2가지 LC-MS 스펙트로미터에는 Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 5 ㎛ 컬럼이 장착되었다. 주입 부피는 샘플 농도에 따라 결정하였다. 유속은 0.6 mL/분이다. HPLC 피크는 210 nm 및 254 nm에서 UV-Vis 파장으로 기록하였다. 이동상은 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산 (이동상 A)과 초순수 중의 0.1% 포름산 (이동상 B)였다. 농도 구배 조건은 표 1에 나타낸다:
| 시간 (분) | A (CH3CN, 0.1% HCOOH) | B (H2O, 0.1% HCOOH) |
| 0 - 3 | 5 - 100 | 95 - 0 |
| 3 - 6 | 100 | 0 |
| 6 - 6.1 | 100 - 5 | 0 - 95 |
| 6.1 - 8 | 5 | 95 |
화합물의 순도는 Agilent 1100 시리즈의 고성능 액체 크로마토그래피 (HLPC)와 210 nm 및 254 nm에서의 UV 검출 (Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 4 ㎛)을 이용하여, 10분간 0.6 mL/분의 유속으로, (H2O 중의 0.1% 포름산) 중의 5 -> 95 %의 (CH3CN 중의 0.1% 포름산)을 적용하여 분석하였다. 컬럼은 40℃에서 운영하였다.
아래 약어들이 명세서 전반에 사용된다:
BOC, Boc
tert-부톡시카르보닐
CHCl3
클로로포름
CDC13
클로로포름-d
DMF
N,N-다이메틸포름아미드
DMAP
4-다이메틸아미노피리딘
DMSO
다이메틸 설폭사이드
DMSO-d 6
다이메틸 설폭사이드-d 6
DIPEA
에틸다이이소프로필아민
HATU
2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
EDC, EDCI
1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드
mL, ml
밀리리터
N2
질소
Pd/C
팔라듐/활성탄
RT, rt
실온
Rt
체류 시간
NaH
소듐 하이드라이드
TFA
트리플루오로아세트산
반응식
중간산물 반응식 1
본원에 기술된 중간산물 (4a)는 중간산물 반응식 1에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (1a)를 가열 조건 하에 염기 존재 중에 화합물 (2)와 반응시켜 화합물 (3a)를 제조할 수 있으며; Pd/C의 존재 하에 화합물 (3a)의 촉매적 수소첨가 반응에 의해 화합물 (4a)를 제조할 수 있다. 반응식에서 A, R 및 L은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
중간산물 반응식 2
본원에 기술된 중간산물 (14)는 중간산물 반응식 2에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (11)을 가열 조건 하에 염기 존재 중에 화합물 (12)과 반응시켜, 화합물 (13)을 제조할 수 있으며; Pd/C의 존재 하에 화합물 (13)의 촉매적 수소첨가 반응에 의해 화합물 (14)를 제조할 수 있다. 반응식에서 A는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
중간산물 반응식 3
본원에 기술된 중간산물 (4d)는 중간산물 반응식 3에 예시된 공정에 따라 제조될 수 있다. 톨루엔-3,4-다이티올의 존재 하에 화합물 (1ad)를 추가로 반응시켜 화합물 (1ae)를 제조할 수 있으며; 그런 다음, 화합물 (1ae)를 염기 (비-제한적인 예로, RNH2일 수 있음)의 존재 하에 가열 조건에서 고리화하여, 화합물 (1af)를 제조할 수 있으며; 화합물 (1af)의 아미드를 환원시켜 화합물 (1ag)를 제조할 수 있고; 화합물 (1ag)의 메틸을 HBr 및 AcOH의 존재 하에 제거하여, 화합물 (1ah)를 제조하고; 화합물 (1ah)는 POCl3의 존재 하에 화합물 (1ai)로 변환시키고; 화합물 (1ai)를 수산화암모늄의 존재 하에 화합물 (4d)로 변환할 수 있다. 반응식에서 R은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
반응식 1
본원에 기술된 화합물은 반응식 1에 예시된 공정에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (4a)와 화합물 (7)의 커플링 반응을 통해 적절한 용매 중에 화합물 (5)를 제조할 수 있으며; 화합물 (5)를 팔라듐에 의해 촉매화하여 커플링 반응시켜 화합물 (6)을 제조할 수 있고; 화합물 (16)은 산 존재 하에 재정렬하여, 화합물 (8)을 제조할 수 있다. 반응식에서, A, R 및 L은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
반응식 2
본원에 기술된 화합물은 반응식 2에 예시된 공정에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (7)을 팔라듐에 의해 촉매화하여 커플링 반응시켜 화합물 (9)를 제조할 수 있으며; 염기의 존재 하에 화합물 (9)와 화합물 (4a)의 커플링 반응을 통해 화합물 (8)을 제조할 수 있다. 반응식에서, A, R 및 L은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
반응식 3
본원에 기술된 화합물은 반응식 3에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 주석 (stannum)에 의해 촉매화된 화합물 (5)의 커플링 반응을 통해 화합물 (8)을 제조할 수 있다. 반응식에서, A, R 및 L은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
반응식 4
본원에 기술된 화합물은 반응식 4에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 중간산물 (14)와 화합물 (7)을 적정 용매 중에 커플링 반응시켜 화합물 (15)를 제조할 수 있으며; 화합물 (15)는 팔라듐 촉매 하에 커플링 반응시켜 화합물 (16)을 제조할 수 있으며; 화합물 (16)은 산의 존재 하에 재정렬하여, 화합물 (17)을 제조할 수 있다. 반응식에서, A는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
반응식 5
본원에 기술된 화합물은 반응식 5에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (7)은 적절한 용매 중에 주석 촉매 하에 커플링 반응시켜, 화합물 (10)을 제조할 수 있으며; 화합물 (10)은 산의 존재 하에 재정렬하여 화합물 (9)를 제조할 수 있으며; 화합물 (9)는 수산화암모늄의 존재 하에 화합물 (18)로 변환시키고; 화합물 (18)과 화합물 (1ai) 간의 팔라듐 촉매 하의 커플링 반응을 통해 화합물 (19)를 제조할 수 있다. 반응식에서, R은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
반응식 6
본원에 기술된 화합물은 반응식 6에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (7)은 수산화암모늄의 존재 하에 화합물 (20)으로 변환시키고; 화합물 (20)의 팔라듐 촉매에 의한 커플링 반응을 통해 화합물 (21)을 제조하고; 화합물 (21)은 산의 존재 하에 재정렬하여 화합물 (18)을 제조하고; 화합물 (18)과 화합물 (4b) 간의 팔라듐 촉매 하의 염기 중의 커플링 반응을 통해 화합물 (23)을 제조할 수 있다. 반응식에서, X는 할로겐 또는 다른 용이한 이탈기이고; A, R 및 L은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
본 발명을 더욱 설명하기 위해 본원에 언급된 하기 실시예들이 제시된다. 그러나, 이들 실시예들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이용되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1
6-아세틸-8-
사이클로펜틸
-5-
메틸
-2-((1-(피페리딘-4-일)-1
H
-인돌-5-일)아미노)피리도[2,3-
d
]피리미딘-7(8
H
)-온
공정 1) tert-부틸 4-(5-니트로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (45 mL) 중의 5-니트로-1H-인돌 (3.0 g, 18.3 mmol) 용액에, 얼음 조에서, NaH (1.5 g, 38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 rt에서 교반하고, DMF (50 mL) 중의 tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.2 g, 19 mmol) 용액을 첨가하였다. 제조된 혼합물을 100℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (150 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 NaCl 포화 수용액으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하여, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc (V/V) = 10/1로 용출시켜 정제함으로써, 노란색 오일 산물을 수득하였다 (1.1 g, 15.8 %).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 346.4[M+1]+
공정 2) tert-부틸 4-(5-아미노-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
메탄올 (50 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-니트로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.80 g, 2 mmol) 용액에 10% Pd/C (0.10 g)를 첨가하였다. 이 시스템을 H2와 교환하고, rt에서 10시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (V/V) = 50/1로 용출시켜 정제하여, 갈색 고체 산물을 수득하였다 (0.30 g, 40.1 %).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 316.3[M+1]+
공정 3) tert-부틸 4-(5-((6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 DMSO (20 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-8-사이클로펜틸-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘- 7(8H)-온 (170 mg, 0.5 mmol) (참조 문헌 WO 2003062236A1) 및 tert-부틸 4-(5-아미노-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (230 mg, 0.73 mmol) 용액에 분자체 분말 (200 mg)을 첨가하였다. 이 시스템을 N2로 교체하고, 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 제조된 혼합물을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 물 (30 mL)과 NaCl 포화 수용액 (30 mL)으로 헹군 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (V/V) = 20/1롤 용출시켜 정제하여, 노란색 고체 산물을 수득하였다 (0.20 g, 60.2 %).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 621.3[M+1]+
공정 4) tert-부틸 4-(5-((6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
n-부틸 알코올 (20 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-((6-브로모-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.21 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (15 mg, 0.02 mmol) 용액에 DIPEA (0.05 mL, 0.30 mmol)와 n-부틸 비닐 에테르 (0.1 mL, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 이 시스템을 N2로 교체하고, 95℃에서 10시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (50 mL)에 부었다. 제조된 혼합물을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층 NaCl 포화 수용액 (30 mL)으로 헹군 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 노란색 고체 산물을 수득하였다 (100 mg, 74.6%).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 641.5[M+1]+
공정 5) 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
DCM (20 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-((6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.16 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.06 mL, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (40 mL)에 부었다. 제조된 혼합물을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (40 mL)으로 헹군 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 체 산물을 수득하였다 (30 mg, 40.1 %).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 485.4[M+1]+; 및
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.04-9.88 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.08 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.89 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.83 (dd, J = 11.8 Hz, 3.6 Hz, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 2H).
실시예 2
6-아세틸-8-
사이클로펜틸
-5-
메틸
-2-((7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
공정 1) tert-부틸 4-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)- 카르복실레이트
1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 7-브로모티에노[3,2- d ]피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.21 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.32 mmol) 용액에 소듐 카보네이트 (72 mg, 0.68 mmol)와 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (16 mg, 0.023 mmol)를 첨가하였다. 이 시스템을 N2로 교체하고, 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하여, NaCl 포화 수용액 (20 mL)으로 헹구었다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc (v/v) = 1/1로 용출시켜 정제하여, 노란색 고체 산물을 수득하였다 (68 mg, 94%).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 333.0[M+1]+
공정 2) 2- 클로로 -8- 사이클로펜틸 -6-(1- 에톡시비닐 )-5- 메틸피리도[2,3- d ]피리미딘 -7(8 H )-온
톨루엔 (40 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-8-사이클로펜틸-5-메틸피리도[2,3-d] 피리미딘-7(8H)-온 (1.00 g, 2.9 mmol) 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (1.05 g, 2.9 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.30 g, 0.26 mmol)을 차례대로 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 4시간 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc (v/v) = 5/1로 용출시켜 정제함으로써, 백색 고체 산물을 수득하였다 (614 mg, 62.8 %).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 334.2[M+1]+
공정 3) 6-아세틸-2-클로로-8-사이클로펜틸-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
DCM 중의 2-클로로-8-사이클로펜틸-6-(1-에톡시비닐)-5-메틸피리도[2,3-d] 피리미딘-7(8H)-온 (614 mg, 1.84 mmol) 용액에 TFA (1.4 mL, 18.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc (v/v) = 5/1로 용출시켜 정제함으로써, 백색 고체 산물을 수득하였다 (334 mg, 61.2 %).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 306.2[M+1]+
공정 4) tert-부틸 4-(4-((6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
톨루엔 (10 mL) 중의, 6-아세틸-2-클로로-8-사이클로펜틸-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온 (65 mg, 0.21 mmol), tert-부틸 4-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (68 mg, 0.20 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (16 mg, 0.022 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드 (50 mg, 0.42 mmol) 혼합물을, 110℃에서 N2 하에 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하였다. 제조된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc (v/v) = 1/1로 용출시켜 정제하여, 노란색 고체 산물을 수득하였다 (16 mg, 13 %).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 602.3[M+1]+
공정 5) 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-((7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티에노[3,2-d] 피리미딘-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
DCM (20 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-((6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소- 7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (309 mg, 0.51 mmol) 용액에 TFA (0.8 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 환류하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (10 mL)으로 희석하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (v/v) = 10/1으로 용출시켜 정제하여, 노란색 고체 산물을 수득하였다 (126 mg, 48.9 %).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 502.3[M+1]+; 및
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.32 (s, 1H), 9.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.38-8.31 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.69 (dt, J = 17.1, 8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.46-2.40 (m, 3H), 2.35 (d, J = 17.4 Hz, 3H), 2.24-2.15 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.40 (d, J = 4.4 Hz, 2H).
실시예 3
6-아세틸-8-
사이클로펜틸
-5-
메틸
-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-
d
]피리미딘-7(8
H
)-온
공정 1) tert-부틸 2-((6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트
톨루엔 (30 mL) 중의, 6-아세틸-2-클로로-8-사이클로펜틸-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-1,6(-8H)-온 (502 mg, 1.64 mmol), tert-부틸 2-아미노-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)- 카르복실레이트 (329 mg, 1.32 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (97 mg, 0.13 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드 (308 mg, 2.61 mmol) 혼합물을 110℃에서 N2 하에 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하였다. 제조된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc (v/v) = 1/1로 용출시켜 정제하여, 노란색 고체 산물을 수득하였다 (189 mg, 27.6 %).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 519.5[M+1]+
공정 2) 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노) 피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
얼음 조에서, 100 mL 1구 플라스크에 든, 메탄올 (10 mL) 중의 tert-부틸 2-((6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (52 mg, 0.1 mmol) 용액에, HCl 메탄올 용액 (30%, 15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 다음 rt에서 3시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 얼음 조에서 잔사에 트리에틸아민 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 교반하였다. 혼합물을 1시간 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (V/V) = 10/1로 용출시켜 정제하여, 연노란색 고체 산물을 수득하였다 (33 mg, 79.7 %).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 419.6[M+1]+; 및
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.95 - 5.79 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H).
실시예 4
6-아세틸-8-
사이클로펜틸
-2-((6-(2-
하이드록시아세틸
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)-5-메틸피리도[2,3-
d
]피리미딘-7(8
H
)-온
N,N-다이메틸포름아미드 (20 mL, 258 mmol, 99.9 mass%) 중의 글리콜산 (119 mg, 1.56 mmol) 용액에 HATU (612 mg, 1.56 mmol)와 DIPEA (0.30 mL, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 10분간 교반한 후, 이 혼합물에 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (669 mg, 1.60 mmol)을 첨가하였다. 제조된 혼합물을 rt에서 10시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (V/V) = 20/1로 용출시켜 정제하여, 노란색 고체 산물을 수득하였다 (207 mg, 27.9 %).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 477.5[M+1]+; 및
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 34.7, 8.3 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 17.8, 8.8 Hz, 1H), 4.74-4.54 (m, 4H), 4.21 (dd, J = 20.6, 5.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.78 (dd, J = 18.1, 14.5 Hz, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H).
실시예 5
6-아세틸-8-
사이클로펜틸
-5-
메틸
-2-
(
(6-(3,3,3-
트리플루오로프로필
)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-
d
]피리미딘-7(8
H
)-온
얼음 조에서, 100 mL 1구 플라스크에 담긴, DCM (40 mL) 중의 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6- 나프티리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (419 mg, 1.0 mmol) 용액에 3,3,3-트리플루오로프로판 (56 mg, 1.2 mmol)과 소듐 시아노보로하이드라이드 (91 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 다음 rt에서 6시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사에 DCM (100 mL)과 물 (100 mL)을 첨가하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 (80 mL x 3), NaCl 포화 수용액 (80 mL x 1)으로 헹군 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (V/V) = 10/1으로 용출시켜 정제하여, 연노란색 고체 산물을 수득하였다 (243 mg, 47.44 %).
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 515.3 [M+1]+; 및
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.93-5.84 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.46 (dt, J = 10.5, 9.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (dd, J = 13.3, 5.5 Hz, 2H), 2.09 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H).
실시예 6
6-아세틸-2-((6-아세틸-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1,6-
나프티리딘
-2-일)아미노)-8-사이클로펜틸-5-메틸피리도[2,3-
d
]피리미딘-7(8
H
)-온
N,N-다이메틸포름아미드 (15 mL) 중의 아세트산 (30.8 mg, 0.51 mmol) 용액에 HATU (172 mg, 0.44 mmol)와 N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반한 후, 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (171 mg, 0.41 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물에 실리카 겔을 첨가하고, 제조된 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (V/V) = 10/1로 용출시켜 정제하여, 노란색 고체 산물을 수득하였다 (143 mg, 76.3 %).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 461.5[M+1]+; 및
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 13.4, 8.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 15.7, 8.5 Hz, 1H), 5.94 - 5.79 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.38 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.22 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
실시예 7
6-아세틸-2-((6-에틸-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1,6-
나프티리딘
-2-일)아미노)-8-사이클로펜틸-5-메틸피리도[2,3-
d
]피리미딘-7(8
H
)-온
N,N-다이메틸포름아미드 (15 mL) 중의 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (213 mg, 0.51 mmol) 용액에 요오도에탄 (119 mg, 0.76 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (141 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물에 샘플용으로 실리카 겔을 첨가하였다. 이 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (V/V) = 10/1로 용출시켜 정제하여, 노란색 고체 산물을 수득하였다 (199 mg, 87.4 %).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 447.5[M+1]+; 및
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.20--8.10 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 17.9, 8.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.05 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.78 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.58 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 2.42--2.38 (m, 2H), 2.38--2.32 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 12.7, 8.9 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 12.1, 8.4 Hz, 2H), 1.82--1.74 (m, 2H), 1.30 (d, J = 5.5 Hz, 3H).
실시예 8-38
아래 화합물들은 적합한 원료 물질을 이용함으로써 실시예 1 또는 2에 기술된 방법과 유사한 방법을 통해 제조하였다:
실시예 39
6-아세틸-8-
사이클로펜틸
-5-
메틸
-2-((6-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-
d
]피리미딘-7(8
H
)-온)
공정 1) tert-부틸 4-(2-((6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트)
DMF (20 mL) 중의, 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6- 나프티리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (294 mg, 0.70 mmol)과 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (158 mg, 0.79 mmol)의 혼합물을 10분간 교반한 다음 소듐 시아노보로하이드라이드 (62.6 mg,0.86 mmol)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 rt에서 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물에 실리카 겔을 첨가하고, 제조된 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (V/V) = 10/1로 용출시켜 정제하여, 노란색 고체 산물을 수득하였다 (222 mg, 52.5%).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 602.6[M+1]+;
공정 2) 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-((6-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6- 나프티리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온)
DCM (10 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-((6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트) (222 mg, 0.37 mmol) 용액에 TFA (2 mL, 25.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (V/V) = 20/1로 용출시켜 정제하여, 노란색 고체 산물을 수득하였다 (160 mg, 86.5%).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 502.7[M+1]+; 및
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.16 (s, 1H),8.86 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.86-5.84 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.11 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 4H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.92-1.82 (m, 4H), 1.76-1.67 (m, 2H).
실시예 40
6-아세틸-8-
사이클로펜틸
-5-
메틸
-2-
(
(6-(1-
메틸피페리딘
-4-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-
d
]피리미딘-7(8
H
)-온
DMF (20 mL) 중의, 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-((6-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온) (98 mg, 0.20 mmol) 및 포름알데하이드 (25 mg, 0.31 mmol) 혼합물을 10분간 교반한 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (53 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 rt에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (V/V) = 10/1로 용출시켜 정제하여, 노란색 고체 산물을 수득하였다 (52.6 g, 52%).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 516.7[M+1]+; 및
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97-5.78 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.12 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 4H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.92-1.82 (m, 4H), 1.76-1.67 (m, 2H).
실시예 41
6-아세틸-8-
사이클로펜틸
-5-
메틸
-2-
(
(6-(
옥세탄
-3-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-
d
]피리미딘-7(8
H
)-온
DMF (20 mL) 중의 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (109 mg, 0.26 mmol) 및 옥세탄-3-온 (25.6 g, 0.36 mmol) 혼합물을 10분간 교반한 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (24.1 mg,0.29 mmol)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 rt에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (V/V) = 10/1로 용출시켜 정제하여, 노란색 고체 산물을 수득하였다 (56.5 mg, 45.7%).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 475.5[M+1]+; 및
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 17.7, 8.9 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 5.0 Hz, 2H).
실시예 42
6-아세틸-8-
사이클로펜틸
-5-
메틸
-2-((5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-
d
]피리미딘-7(8
H
)-온
공정 1) tert-부틸 2-클로로-5-옥소-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트
건조시킨 100 mL 1구 플라스크에, tert-부틸 2-클로로-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (500 mg, 1.86 mmol), 테트라클로로메탄 (16 mL) 중의 루테늄(III) 클로라이드 (100 mg, 0.48 mmol) 용액을 순서대로 넣은 다음 소듐 퍼아이오데이트 (1.2 g, 5.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 반응을 TLC와 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (100 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (100 mL x 1)으로 헹군 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (V/V) = 10/1로 용출시켜 정제하여, 노란색 고체 산물을 수득하였다 (451 mg, 85.73%).
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 283.6 [M+1]+; 및
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60 (s, 9H).
공정 2) tert-부틸 2-((6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-옥소-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트
건조시킨 100 mL 1구 플라스크에, tert-부틸 2-클로로-5-옥소-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (446 mg, 1.58 mmol), 6-아세틸-2-아미노-8-사이클로펜틸-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (455 mg, 1.59 mmol) 및 1,4-다이옥산 (50 mL)을 넣은 다음 세슘 카보네이트 (1.76 g, 5.40 mmol), 다이메틸비스다이페닐포스피노크산텐 (90 mg, 0.15mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (150 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 가열을 중단하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (V/V) = 10/1로 용출시켜 정제하여, 연노란색 고체 산물을 수득하였다 (170 mg, 20.23%).
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 533.4 [M+1]+
공정 3) 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-((5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일) 아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
건조시킨 100 mL 1구 플라스크에, DCM (19 mL) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL) 중의 tert-부틸 100-((6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-옥소-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (350 mg, 0.66 mmol) 용액을 넣었다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (V/V) = 10/1로 용출시켜 정제하여, 연노란색 고체 산물을 수득하였다 (270 mg, 95.0%).
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z:433.5 [M+1]+; 및
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 34.9, 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.91 - 5.84 (m, 1H), 3.46 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.82 (s, 2H).
실시예 43
6-아세틸-8-
사이클로펜틸
-2-((6-(2-하이드록시에틸)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)-5-메틸피리도[2,3-
d
]피리미딘-7(8
H
)-온
N,N-다이메틸포름아미드 (15 mL) 중의 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (213 mg, 0.51 mmol) 용액에 2-브로모에탄올 (128 mg, 1.02 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (141 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물에 샘플용으로 실리카 겔을 첨가하였다. 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (V/V) = 10/1로 용출시켜 정제하여, 노란색 고체 산물을 수득하였다 (159 mg, 67.4 %).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 463.5[M+1]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.91 - 5.84 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.00 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.38 - 2.34 (m, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.71 (s, 2H).
실시예 44
6-아세틸-8-
사이클로펜틸
-2-((6-(2-
메톡시에틸
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)-5-메틸피리도[2,3-
d
]피리미딘-7(8
H
)-온
N,N-다이메틸포름아미드 (15 mL) 중의 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (271 mg, 0.65 mmol) 용액에 2-브로모에탄올 (106 mg, 0.76 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (209 mg, 1.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물에 샘플용으로 실리카 겔을 첨가하였다. 이 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (V/V) = 10/1로 용출시켜 정제하여, 노란색 고체 산물을 수득하였다 (234 mg, 75.6 %).
LC-MS: (pos.ion) m/z: 477.5[M+1]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.92 - 5.85 (m, 1H), 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.01 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (dd, J = 13.5, 5.7 Hz, 2H), 2.08 (dt, J = 12.7, 5.6 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 12.7, 7.4 Hz, 2H), 1.71 (dd, J = 10.7, 5.5 Hz, 2H).
본 발명의 화합물에 대한 시험관내 항종양 활성 검출
생물학적
실시예
1. 본 발명의 화합물에 대한
시험관내
효소적
저해 활성
테스트 방법
아래 재료들이 하기 분석에 사용된다:
HEPES: 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산; Brij-35: 폴리에틸렌 글리콜 모노이소트리데실 에테르; DTT: 다이타오트레이톨; EDTA: 에틸렌 다이아민 테트라아세트산; CDK4/CycD3: 사이클린 의존적인 키나제 4; CDK6/CycD3: 사이클린 의존적인 키나제 6; 펩타이드 FAM-P22: 형광-표지된 펩타이드 22; ATP: 아데노신 트리포스페이트; DMSO: 다이메틸 설폭사이드; 스타우로스포린; 코팅 시약 #3.
1.
1x 키나제 베이스 완충제 및 정지 완충제의 제조
(1) MnCl2 무첨가된 1x 키나제 완충제 (50 mM HEPES, pH 7.5, 0.0015% Brij-35, 10 mM MgCl2 및 2 mM DTT); (2) 정지 완충제 (100 mM HEPES, pH 7.5, 0.015% Brij-35, 0.2% 코팅 시약 #3 및 50 mM EDTA).
2.
화합물 준비
(1) 화합물을 100% DMSO를 사용해 저해제의 가장 높은 최종 농도에 50x 농도로 희석하였다. 화합물의 희석 용액 100 ㎕를 96웰 플레이트의 웰로 이동시켰다. (2) 화합물 희석 용액 중 20 ㎕를 바로 옆 웰에 담긴 100% DMSO 60 ㎕에 이동시키는 작업을 계속 수행하여, 농도를 10종 만들어, 화합물을 희석하였다. (3) 100% DMSO 100 ㎕를, 화합물이 첨가되지 않은 대조군과 효소가 첨가되지 않은 대조군으로서 2개의 빈 웰에 넣었다. (4) 중간 플레이트는 화합물 10 ㎕를 소스 플레이트에서 새로운 96웰 플레이트로 이동시키고, 중간 플레이트의 각 웰에 1x 키나제 완충제 90 ㎕를 넣어, 중간 플레이트를 준비하였다. 중간 플레이트의 화합물들을 교반기 상에서 10분간 혼합하였다. (5) 분석 플레이트는, 5 ㎕를 96웰 중간 플레이트에서 384웰 플레이트로 이동시켜, 2세트로 준비하였다.
3.
키나제 반응
(1) 키나제를 1x 키나제 베이스 완충제에 첨가하여 2.5x 키나제 용액을 준비하였다. (2) FAM-표지된 펩타이드와 ATP를 1x 키나제 베이스 완충제에 첨가하여, 2.5x 펩타이드 용액을 준비하였다. (3) 2.5x 효소 용액을 10% DMSO 중에 화합물 5 ㎕가 든 분석 플레이트로 옮기고, 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. (4) 2.5x 효소 용액 10 ㎕를 384웰 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. (5) 특정 기간 동안 28℃에서 인큐베이션한 후 정지 완충제 25 ㎕를 첨가하여, 반응을 정지시켰다.
4.
캘리퍼 리딩 (caliper reading), 캘리퍼에서 데이타 취합.
5.
곡선 맞춤 (curve fitting)
(1) 캘리퍼 프로그램으로부터 변환 데이타를 복사하고; (2) 변환 값을 저해값으로 전환한다: 저해 % = (max-conversion)/(max-min)*100; "max"는 화합물 첨가되지 않은 대조군의 값이고, "min"은 효소 첨가되지 않은 대조군의 값임; (3) 데이타를 XLfit에 피팅하여, IC50 값을 수득한다.
결과:
표 2. 본 발명의 화합물의 시험관내 효소적 저해 활성
| 실시예 번호 | 효소적 저해 활성 IC50 (nM) | 실시예 번호 | 효소적 저해 활성 IC50 (nM) | ||
| CDK4 | CDK6 | CDK4 | CDK6 | ||
| 1 | 6.8 | 29.2 | 6 | 20 | 65 |
| 2 | 2392 | 4813 | 7 | 19 | 83 |
| 3 | 5.7 | 47 | 39 | 14 | 51 |
| 4 | 17 | 62 | 40 | 7.2 | 25 |
| 5 | 25 | 1064 | 41 | 18 | 59 |
결론: 표 2에 열거된 결과들은, 본원에 기술된 대부분의 화합물들이 CDK4 및 CDK6에 대해 높은 저해 활성을 나타내며, 화합물의 시험관내 효소 저해 활성이 10 μM 미만임을 입증해주었다.
생물학적
실시예
2. 본 발명의 화합물의
랫에서의
약동학적 활성
테스트 방법
분석 물질 및 샘플은 아래에 나타낸다:
프로프라놀롤: 프로프라놀롤 (내부 기준물질); MTBE: 메틸 터셔리 부틸 에테르; Cremophor EL: 폴리옥시에틸화 캐스터 오일; KolliphorHS 15: 폴리에틸렌 글리콜 12-하이드록시스테아레이트; DMSO: 다이메틸설폭사이드; PEG400: 폴리에틸렌 글리콜 400; SD 수컷 랫 18마리.
1.
샘플 준비
각 시험 화합물을 용해 특성에 따라 5% DMSO + 10% KolliphorHS 15 + 35% 식염수 또는 5% DMSO + 60% PEG400 + 35% 식염수에 완전히 용해시켜, 준비하였다.
2.
동물 실험
190-250 g의 수컷 SD 랫을 2개의 그룹으로 무작위 분할하고; 한 그룹에는 시험 화합물을 1.0 mg/kg 용량으로 정맥내 투여하였고, 다른 그룹에는 시험 화합물을 5.0 mg/kg 용량으로 경구 투여하였다. 투여 후, 정맥내 주사군의 혈액 샘플을 꼬리 정맥을 통해 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 5, 7 및 24시간째에 채혈하였고; 경구 투여군의 혈액 샘플은 0.25, 0.5, 1, 2, 5, 7 및 24시간째에 꼬리 정맥을 통해 채혈하였다. 샘플 농도에 따라 적정 범위에서 표준 곡선을 확립하고, 혈장 샘플내 시험 화합물의 농도를 LC-MS/MS 분석을 통해 측정하였다. 약동학 파라미터를 약물 농도-시간 곡선을 기초로 WinNonLin 6.3 소프트웨어를 이용해 비-구획 방법으로 계산하였다.
3.
결과
표 3. 랫에서 본 발명의 화합물의 약동학적 활성
| 실시예 | 약물 전달 방식 | T 1/2 (h) | T max (h) | C max (ng/ml) | AUC last (h*ng/ml) | AUC INF (h*ng/ml) | F(%) |
| 3 | iv | 2.93 | 0.42 | 141 | 485 | 587 | 101 |
| po | 3.91 | 4 | 293 | 2930 | 2970 | ||
| 팔보시클립 | iv | 2.72 | 0.083 | 143 | 294 | 332 | 79.94 |
| po | 4.28 | 2.67 | 156 | 1280 | 1400 |
결론: 그 결과, 본원에 기술된 대부분의 화합물들이 양호한 생체내 대사, 보다 우수한 흡수성 및 노출, 그리고 높은 생체이용성을 가지며, 팔보시클립에 비해 명백한 노출 이점을 가진 것으로 입증되었다.
생물학적
실시예
3: 마우스에서의 본 발명의 화합물의
생체내
약동학적 활성
테스트 방법:
체중 18-25 g의 ICR 마우스 18마리를 3개의 그룹으로 무작위 분류하고; 각 그룹은 마우스 6마리로 구성되었다. 각 그룹에서 마우스 3마리는 정맥내 주사에 의해 투여하고, 나머지 3마리에는 시험 화합물을 위관 영양에 의해 투여하였다. 투여 후, 지정된 시간에 채혈하였다. 혈액 샘플을 원심분리하여 혈장을 수집하였다. 혈장 샘플을 처리한 후, 혈중 약물 농도를 LC-MS/MS에 의해 측정하였다. 약동학적 파라미터들을 WinNonLin 6.3 소프트웨어를 이용해 비-구획 방법으로 계산하였다. 결과는 아래에 나타내었다.
결론: 그 결과, 본원에 기술된 대부분의 화합물들이 양호한 생체내 대사, 보다 우수한 흡수성 및 노출, 그리고 높은 생체이용성을 가지며, 특히 실시예 1-44의 화합물들이 팔보시클립에 비해 명백한 생체이용성 이점을 가진 것으로 입증되었다.
본 명세서 전체에서 "구현예", "일부 구현예들", "일 구현예", "다른 예", "예", "특정 예" 또는 "일부 예"라는 표현은, 구현예 또는 예와 관련하여 기술된 특정 특성, 구조, 물질 또는 특징이 본원의 하나 이상의 구현예 또는 예에 포함되는 것을 의미한다. 즉, 본원 전체의 여러 곳에서 사용된 "일부 구현예들에서," "일 구현예에서", "일 구현예에서", "다른 예", "예", "특정 예" 또는 "일부 예"와 같은 표현이 있다고 해서 반드시 본 발명의 내용에 대한 일부 구현예 또는 예를 언급하는 것은 아니다. 또한, 구체적인 특징, 구조, 물질 또는 특징은 하나 이상의 구현예 또는 실시예에 임의의 적합한 방식으로 조합될 수도 있다.
예시를 위한 구현예들이 기술 및 기재되어 있지만, 당해 기술 분야의 당업자라면, 전술한 구현예들이 본 발명의 내용을 제한하는 것으로 해석될 수 없으며, 본 발명의 사상, 원리 및 범위로부터 이탈하지 않는 범위내에서 변경, 대체 및 수정이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
Claims (18)
- 식 (I)을 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭:
상기 식에서,
L은 결합, -(C(R3b)2)n-, -N(R1)-(C(R3b)2)n-, -O-(C(R3b)2)n-, -S(=O)m- 또는 -C(=O)-(C(R3b)2)n-이고;
고리 A는,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
이고;
가 이중 결합이면, T는 X이고 따라서,
는
이고;
가 단일 결합이면, T는 X6이고 따라서,
는
이고;
R은 H, R13, -(C(R3b)2)n-N(R1a)-C(=O)-(C(R3b)2)n-R13 또는 -(CH2)n-C(=O)-N(R1a)-(C(R3b)2)n-R13이고;
R13은 H, C3-9 사이클로알킬, C1-9 헤테로아릴, C2-9 헤테로사이클릴, C5-11 스피로 헤테로바이사이클릴, C5-11 브릿지된 헤테로바이사이클릴 또는 C5-11 융합된 헤테로바이사이클릴이고;
각각의 X7, X5 및 X6는 독립적으로 -C(R3a)2-, -N(R2)-, -O-, -S(=O)m- 또는 -C(=O)-이고;
각각의 X, X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR3a 또는 N이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 n1은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 R1a, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, C2-9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴, C3-9 사이클로알킬 또는 C1-4 알킬이고;
각각의 R3a, R3b 및 R3는 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-4 알킬, 하이드록시, 카르복시, 아미노, C2-9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴, C3-9 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, H-(CH2)n-O-(CH2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-, H-O-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n-, H-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n- 또는 N(R4)2-(CH2)n-이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 하이드록시, 카르복시, 아미노, C1-4 알콕시, 아미노-C1-4-알킬, NH2-C(=O)-, C2-9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴, C3-9 사이클로알킬, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 알킬아미노이고;
A로 표시되는 각 모이어티는 독립적으로 H, C1-4 알킬, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되며;
R, R1, R1a, R2 및/또는 R13에 언급된, 각각의 알킬, 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, -(C(R3)2)n-N(R4)2, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, 스피로 헤테로바이사이클릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴, 융합된 헤테로바이사이클릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 선택적으로 치환되며;
각각의 R5는 독립적으로 H, 옥소, C1-6 알킬, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, C1-6 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, 시아노, C2-9 헤테로사이클릴, C3-9 사이클로알킬, C1-9 헤테로아릴 또는 니트로이고;
R5에 언급된, 각각의 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아미노알킬, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R6로 선택적으로 치환되며; 및
각각의 R6는 독립적으로 H, 옥소, C1-4 알킬, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, 시아노, C2-9 헤테로사이클릴, C3-9 사이클로알킬, C1-9 헤테로아릴 또는 니트로임. - 제1항에 있어서,
식 (II) 또는 식 (III)를 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭인, 화합물:
또는
상기 식에서,
L은 결합, -(CH2)n-, -N(R1)-, -O-, -S- 또는 -C(=O)-임. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R13이 H,
또는
이고;
각각의 Y, Y1, Y7 및 Y2가 독립적으로 -C(R3c)2-, -N(R2b)-, -O-, -S(=O)m- 또는 -C(=O)-이고;
각각의 Y3, Y4 및 Y5가 독립적으로 CR3c 또는 N이고;
각각의 R2b가 독립적으로 H, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n- 또는 C1-4 알킬이고;
각각의 R3c가 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-4 알킬, 하이드록시, 카르복시, 아미노, C1-4 할로알킬, H-(CH2)n-O-(CH2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-, H-O-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n-, H-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n- 또는 N(R4)2-(CH2)n-이고;
각각의 e, r, f 및 g가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인, 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R13이 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, H,
또는
이고;
R13으로 표시되는 각 모이어티가 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R5로 선택적으로 치환되는, 화합물. - 제1항에 있어서,
고리 A가
또는
이고; 및
A로 표시되는 각 모이어티가 독립적으로 H, C1-4 알킬, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환되는, 화합물. - 제1항에 있어서,
각각의 R3a, R3b 및 R3가 독립적으로 H, F, Cl, Br, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, H-(CH2)n-O-(CH2)n-, N(R4)2-C(=O)-, H-(CH2)n-SO2-(CH2)n-, H-O-(CH2)n-C(=O)-(CH2)n- 또는 N(R4)2-(CH2)n-이고; 및
각각의 R4가 독립적으로 H, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 메톡시, 아미노메틸, 아미노에틸, NH2-C(=O)-, 트리플루오로메틸, 2,2-다이플루오로에틸, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인, 화합물. - 제1항에 있어서,
각각의 R1a, R1 및 R2가 독립적으로 H, 3,3,3-트리플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 1,1-다이플루오로에틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, (R4)2N-(C(R3)2)n-, HO-(C(R3)2)n-C(=O)-, N(R4)2-C(=O)-, HO-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-,,
,
,
,
,
,
,
, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;
각각의 R5가 독립적으로 H, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, 메톡시, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-,,
,
,
,
,
,
C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 니트로이고; 및
각각의 R6가 독립적으로 H, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, F, Cl, Br, 아미노, 하이드록시, 카르복시, 메톡시, C1-4 알킬아미노, 아미노-C1-4-알킬, N(R4)2-C(=O)-, CN-(C(R3)2)n-C(=O)-, C1-4 할로알킬, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-C(=O)-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-SO2-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n1-C(=O)-(C(R3)2)n-, H-(C(R3)2)n-O-(C(R3)2)n-, 시아노, C3-6 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬 또는 니트로인, 화합물. - 제1항에 있어서,
하기 구조들 중 하나의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭인, 화합물:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
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,
,
,
,
,
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,
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,
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,
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,
,
,
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,
,
,
,
,
,
,
,
.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 따른 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보강제 또는 비히클 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서,
추가적인 치료제를 더 포함하며,
상기 추가적인 치료제가 화학요법제, 항증식제, 면역억제제, 면역자극제, 항염증제, 죽상동맥경화증 치료제, 폐 섬유증 치료제, CDK4/6 저해제, ABL 저해제, ABL/Scr저해제, 오로라 키나제 (aurora kinase) 저해제, BCR-ABL의 비-ATP 경쟁적인 저해제 (non-ATP competitive inhibitor of BCR-ABL), c-KIT 돌연변이 저해제, RET 저해제, PDGFR 저해제, VEGFR 저해제, CSF1R 저해제, FLT3 저해제, FLT3-ITD 저해제 또는 이들의 조합인, 약학적 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 추가적인 치료제가 클로람부실 (chlorambucil), 멜팔란 (melphalan), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 이포스파미드 (ifosfamide), 부설판 (busulfan), 카르무스틴 (carmustine), 로무스틴 (lomustine), 스트렙토조톡신 (streptozotocin), 시스-플라티늄 (cis-platinum), 카보플라틴 (carboplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 다카르바진 (dacarbazine), 테모졸로미드 (temozolomide), 프로카바진 (procarbazine), 메토트렉세이트 (methotrexate), 플루오로우라실 (fluorouracil), 사이토신 아라비노시드 (arabinoside), 겜시타빈 (gemcitabine), 푸린에톨 (purinethol), 플루다라빈 (fludarabine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 비노렐빈 (vinorelbine), 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan), 에토포시드 (etoposide), 트라벡테딘 (trabectedin), 닥티노마이신 (dactinomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 파모루비신 (pharmorubicin), 다우노마이신 (daunomycin), 미톡산트론 (mitoxantrone), 블레오마이신 (bleomycin), 미토마이신 C (mitomycin C), 이사베필론 (ixabepilone), 타목시펜 (tamoxifen), 플루타미드 (flutamide), 고나도렐린 유사체 (gonadorelin analogue), 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate), 프레드니손 (prednisone), 덱사메타손 (dexamethasone), 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone), 탈리도마이드 (thalidomide), 인터페론 α, 칼슘 폴리네이트 (calcium folinate), 시롤리무스 (sirolimus), 템시롤리무스 (temsirolimus), 에베롤리무스 (everolimus), 아파티닙 (afatinib), 알리세르팁 (alisertib), 아무바티닙 (amuvatinib), 아파티닙 (apatinib), 액시티닙 (axitinib), 보르테조밉 (bortezomib), 보수티닙 (bosutinib), 브리바닙 (brivanib), 카보잔티닙 (cabozantinib), 세디라닙 (cediranib), 크레놀라닙 (crenolanib), 크리조티닙 (crizotinib), 다브라페닙 (dabrafenib), 다코미티닙 (dacomitinib), 다누세르팁 (danusertib), 다사티닙 (dasatinib), 도비티닙 (dovitinib), 에를로티닙 (erlotinib), 포레티닙 (foretinib), 가네테스핍 (ganetespib), 게피티닙 (gefitinib), 이브루티닙 (ibrutinib), 이코티닙 (icotinib), 이마티닙 (imatinib), 이니파립 (iniparib), 라파티닙 (lapatinib), 렌바티닙 (lenvatinib), 리니파닙 (linifanib), 린시티닙 (linsitinib), 마스티닙 (masitinib), 모멜로티닙 (momelotinib), 모테사닙 (motesanib), 네라티닙 (neratinib), 닐로티닙 (nilotinib), 니라파립 (niraparib), 오프로조밉 (oprozomib), 올라파립 (olaparib), 파조파닙 (pazopanib), 픽틸리십 (pictilisib), 포나티닙 (ponatinib), 퀴자르티닙 (quizartinib), 레고라페닙 (regorafenib), 리고세르팁 (rigosertib), 루카파립 (rucaparib), 룩솔리티닙 (ruxolitinib), 사라카티닙 (saracatinib), 사리데깁 (saridegib), 소라페닙 (sorafenib), 서니티닙 (sunitinib), 타소시티닙 (tasocitinib), 텔라티닙 (telatinib), 티반티닙 (tivantinib), 티보자닙 (tivozanib), 토파시티닙 (tofacitinib), 트라메티닙 (trametinib), 반데타닙 (vandetanib), 벨리파립 (veliparib), 젤보라프 (zelboraf), 비스모데깁 (vismodegib), 솔라세르팁 (volasertib), 알렘투주맵 (alemtuzumab), 베박시주맵 (bevacizumab), 브렌툭시맵 베도틴 (brentuximab vedotin), 카투맥소맵 (catumaxomab), 세툭시맵 (cetuximab), 데노수맵 (denosumab), 겜투주맵 (gemtuzumab), 이필리무맵 (ipilimumab), 니모투주맵 (nimotuzumab), 오파투무맵 (ofatumumab), 파니투무맵 (panitumumab), 리툭시맵 (rituximab), 토시투모맵 (tositumomab), 트라스투주맵 (trastuzumab), 카보잔티닙 (cabozantinib), 포나티닙 (ponatinib), 미도스타우린 (midostaurin), 파크리티닙 (pacritinib), 퀴자르티닙 (quizartinib), 길테리티닙 (gilteritinib), AKN-028, AT-9283, 크레놀라닙 (crenolanib), ENMD-2076, 파미티닙 (famitinib), 도비티닙 (dovitinib), PLX-3397, 팔보시클립 (palbociclib), 아베마시클립 (abemaciclib), 리보시클립 (ribociclib), 리고세르팁 소듐 (rigosertib sodium), 셀리네소르 (selinexor), 로니시클립 (roniciclib), AT-7519, 셀리시클립 (seliciclib), 알보시딥 (alvocidib) 또는 이들의 조합인, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한항에 따른 약학적 조성물의, 비정상적인 세포 증식, 자가면역, 염증 또는 감염으로 인해 유발되는 장애 또는 질환을 예방, 처치, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 용도.
- 제12항에 있어서,
상기 장애 또는 질환이 사이클린-의존적인 키나제에 대한 변화에 의해 야기되며,
상기 사이클린-의존적인 키나제가 CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 또는 CDK9인, 용도. - 환자에서 비정상적인 세포 증식, 자가면역, 염증 또는 감염으로 인해 유발되는 장애 또는 질환을 예방, 처치, 치료 또는 완화하는 방법으로서,
제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한항에 따른 약학적 조성물을 치료학적인 유효량으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 세포 증식, 자가면역, 염증 또는 감염으로 인해 유발되는 장애 또는 질환을 예방, 처치, 치료 또는 완화하는 방법. - 제14항에 있어서,
상기 장애 또는 질환이 사이클린-의존적인 키나제에 대한 변화에 의해 야기되며,
상기 사이클린-의존적인 키나제가 CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 또는 CDK9인, 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한항에 있어서,
환자에서 비정상적인 세포 증식, 자가면역, 염증 또는 감염으로 인해 유발되는 장애 또는 질환을 예방, 처치, 치료 또는 완화하는데 사용하기 위한 것인, 화합물 또는 약학적 조성물. - 제16항에 있어서,
상기 장애 또는 질환이 사이클린-의존적인 키나제에 대한 변화에 의해 야기되며,
상기 사이클린-의존적인 키나제가 CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 또는 CDK9인, 화합물 또는 약학적 조성물. - 약물 조합 (drug combination)으로서,
제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한항에 따른 약학적 조성물과, 증식성 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환을 치료하는데 사용되는 하나 이상의 다른 활성 물질을 포함하며,
상기 다른 활성 물질이 화학요법제, 항증식제, 면역억제제, 면역자극제, 항염증제, 죽상동맥경화증 치료제, 폐 섬유증 치료제, CDK 4/6 키나제 저해제, ABL 저해제, ABL/Scr 저해제, 오로라 키나제 저해제, BCR-ABL의 비-ATP 경쟁적인 저해제, c-KIT 돌연변이 저해제, RET 저해제, PDGFR 저해제, VEGFR 저해제, CSF1R 저해제, FLT3 저해제, FLT3-ITD 저해제 또는 이들의 조합인, 약물 조합.
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