KR20170048601A

KR20170048601A - 히스톤 탈메틸효소 억제제

Info

Publication number: KR20170048601A
Application number: KR1020177010353A
Authority: KR
Inventors: 영 케이 첸; 마이클 브레넌 월레스
Original assignee: 셀젠 콴티셀 리서치, 인크.
Priority date: 2014-09-17
Filing date: 2015-09-14
Publication date: 2017-05-08
Also published as: SG11201702119PA; JP6967632B2; EA201790604A1; US20180271843A1; MX2017003463A; JP2020169183A; CL2017000662A1; US10016401B2; BR112017005510A2; US20160108032A1; WO2016044138A1; CA2961580A1; AU2015318111A1; JP6723663B2; CN107001330A; US10231957B2; IL251184A0; EP3194387B1; US20170326116A1; EP3194387A4

Abstract

본 발명은 일반적으로 암 및 신생물성 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본원에는 치환된 피롤로피리딘 유도체 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 화합물 및 조성물을 히스톤 탈메틸효소의 억제에 유용하다. 또한, 본 화합물 및 조성물은 암, 예컨대 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및/또는 흑색종 등을 치료하는데 유용하다.

Description

히스톤 탈메틸효소 억제제{HISTONE DEMETHYLASE INHIBITORS}

상호-참조

본 출원은 2014년 9월 17일에 출원된 미국가출원 제62/051,850호의 이익을 주장하고, 이는 본 명세서에 참조로 그 전문이 포함되어 있다.

암 및 신생물성 질환의 효과적인 치료에 대한 본 기술분야의 필요성이 존재한다.

본 발명의 간단한 요약

치환된 피롤로피리딘 유도체 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 화합물 및 조성물은 히스톤 탈메틸효소의 억제에 유용하다. 더욱이, 본 화합물 및 조성물은 암, 예컨대 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및/또는 흑색종 등의 치료에 유용하다. 또한, 본원에 기재된 치환된 피롤로피리딘 유도체 화합물은 7-위치에서 카르복실산 또는 이의 생물학적 동족체 및 2-위치에서의 제2 치환기를 함유하는 치환된 피롤로[3,2-b]피리딘 고리계를 기반으로 한다. 다양한 구현예에서, 2-위치 치환기는 바이사이클릭 헤테로아릴기로부터 선택된다.

일 구현예는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

상기 화학식에서,

R¹은 수소 또는 알킬이고;

R²는 수소, 할로겐 또는 알킬이고;

G는

또는

이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

R³는 알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬이고;

R⁴는 할로겐, 알킬, 알콕시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 X-R⁵이고;

상기 화학식에서,

X는 -(C₁-C₆)알킬렌-, -O-, -S-, 또는 -NR¹-이고; 및

R⁵는 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.

일 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 제공한다.

일 구현예는 히스톤 탈메틸효소 효소와 화학식 (I)의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는 히스톤 탈메틸화 효소를 억제하는 방법을 제공한다.

일 구현예는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암의 치료 방법을 제공한다.

참조로의 편입

본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 각각의 공보, 특허, 및 특허 출원이 참조로 편입된 것임을 구체적으로 그리고 개별적으로 나타낸 경우에 참조로 본원에 편입되어 있다.

본원 및 첨부된 청구항에 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a," "an," 및 "the")는 문맥에서 달리 명확하게 언급하지 않는 한, 복수의 참조를 포함한다. 따라서, 예를 들면, "제제"에 대한 참조는 복수의 이러한 제제를 포함하고, "세포"에 대한 참조는 하나 이상의 세포 (또는 복수개의 세포) 및 본 기술분야의 당업자에게 알려진 동일한 것 등에 대한 참조를 포함한다. 범위가 물리적 특성, 예컨대 분자량, 또는 화학적 특성, 예컨대 화학식에 대해 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 이의 특정 구현예가 포함되는 것으로 의도된다. 수 또는 수치적 범위를 언급하는 경우에서의 용어 "약"은 언급되는 수 또는 수치적 범위가 실험 가변성 내의 (또는 통계적 실험 오차 내의) 근사값이고, 따라서, 수 또는 수치적 범위는 언급된 수 또는 수치적 범위의 1% 내지 15%로 변화될 수 있다. 용어 "포함함" (및 관련 용어 예컨대 "포함하다(comprise 또는 comprises 또는 including)" 또는 "가짐")은 다른 특정 구현예에서, 예를 들면, 본원에 기재된 물질의 임의의 조성물, 조성물, 방법, 또는 방법 등의 임의의 조합의 구현예는 기재된 특징으로 "이루어지거나" 또는 "이로 본질적으로 이루어"질 수 있다.

정의

명세서 및 첨부된 청구항에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 하기 용어는 하기 나타낸 의미를 가진다.

"아미노"는 -NH₂라디칼을 지칭한다.

"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.

"니트로"는 -NO₂ 라디칼을 지칭한다.

"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.

"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.

"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.

"이미노"는 =N-H 라디칼을 지칭한다.

"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 지칭한다.

"히드라지노"는 =N-NH₂ 라디칼을 지칭한다.

"알킬"은 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 15개의 탄소 원자 (예를 들면, C₁-C₁₅ 알킬)를 갖는 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자 (예를 들면, C₁-C₁₃ 알킬)를 포함한다. 특정 구현예에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자 (예를 들면, C₁-C₈ 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자 예를 들면, C₁-C₅ 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자 (예를 들면, C₁-C₄ 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자 (예를 들면, C₁-C₃ 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자 (예를 들면, C₁-C₂ 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 1개의 탄소 원자 (예를 들면, C₁ 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자 (예를 들면, C₅-C₁₅ 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자 (예를 들면, C₅-C₈ 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자 (예를 들면, C₂-C₅ 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자 (예를 들면, C₃-C₅ 알킬)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 1-프로필 (n-프로필), 1-메틸에틸 (이소-프로필), 1-부틸 (n-부틸), 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소-부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸), 1-펜틸 (n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 나머지 분자에 결합된다. 본원에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 알킬기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)- N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)_tR^a (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)_tOR^a (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)_tR^a (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)_tN(R^a)₂ (여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.

"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합되는 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 사슬이다.

"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합, 예를 들면, 에테닐 (즉, 비닐), 프로프-1-에닐 (즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등에 의해 나머지 분자에 부착된다. 본 명세서에 달리 언급되지 않는 한, 알케닐기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)- N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)_tR^a (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)_tOR^a (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)_tR^a (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)_tN(R^a)₂ (여기서 t는 1 또는 2임) 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.

"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 알키닐은 단일 결합, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등에 의해 나머지 분자에 부착된다. 본원에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알키닐기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)- N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)_tR^a (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)_tOR^a (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)_tR^a (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)_tN(R^a)₂ (여기서 t는 1 또는 2임) 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.

"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 볼포화를 함유하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 라디칼기에 대해 나머지 분자를 연결하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 나머지 분자에 대해 그리고 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 알킬렌 사슬의 나머지 분자 및 라디칼기에 대한 부착점은 알킬렌 사슬 내의 하나의 탄소 또는 사슬 내의 임의의 2개의 탄소를 통한 것일 수 있다. 특정 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 8개의 탄소 원자 (예를 들면, C₁-C₈ 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 5개의 탄소 원자 (예를 들면, C₁-C₅ 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자 (예를 들 면, C₁-C₄ 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자 (예를 들면, C₁-C₃ 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자 (예를 들면, C₁-C₂ 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 1개의 탄소 원자 (예를 들면, C₁ 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 5 내지 8개의 탄소 원자 (예를 들면, C₅-C₈ 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 2 내지 5개의 탄소 원자 (예를 들면, C₂-C₅ 알킬렌)를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 3 내지 5개의 탄소 원자 (예를 들면, C₃-C₅ 알킬렌)를 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 알킬렌 사슬은 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)-N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)_tR^a (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)_tOR^a (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)_tR^a (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)_tN(R^a)₂ (여기서 t는 1 또는 2임) 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.

"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계로부터 유도되는 라디칼을 지칭한다. 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계는 수소 및 5 내지 18개의 탄소 원자의 탄소만을 함유하고, 여기서 고리계 중의 하나 이상의 고리는 완전 불포화되고, 즉, 이는 휴켈 이론에 따른 사이클릭, 비편재화된 (4n+2) π-전자계를 함유한다. 아릴기가 유도되는 고리계는 비제한적으로 기, 예컨대 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-" (예컨대 "아르알킬"에서의 것)은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a (여기서 t는 1 또는 2임), -R^b-S(O)_tR^a (여기서 t는 1 또는 2임), -R^b-S(O)_tOR^a (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -R^b-S(O)_tN(R^a)₂ (여기서 t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 (하나 이상의 할로기로 치환된 임의로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R^b는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, R^c는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 각각의 상기 치환기는 달리 나타내지 않는 한 비치환된다.

"아르알킬"은 화학식 -R^c-아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R^c는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.

"아르알케닐"은 화학식 -R^d-아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R^d는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬이다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 사슬 부분은 알케닐렌기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

"아르알키닐"은 화학식 -R^e-아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R^e는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬이다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 사슬 부분은 알키닐렌 사슬에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.

"아르알콕시"는 화학식 -O-R^c-아릴의 산소 원자를 통해 결합되는 라디칼이고, 여기서 R^c는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분는 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.

"카보사이클릴"은 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖고, 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 구현예에서, 카보사이클릴은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 카보사이클릴은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 카보사이클릴은 단일 결합에 의해 나머지 분자에 부착된다. 카보사이클릴은 포화될 수 있고 (즉, 단일 C-C 결합만을 함유함) 또는 불포화될 수 있다 (즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유함). 완전 포화된 카보사이클릴 라디칼은 또한 "사이클로알킬"로 지칭된다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 불포화된 카보사이클릴은 또한 "사이클로알케"로 지칭된다. 모노사이클릭 사이클로알케닐의 예는 예를 들면, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 폴리사이클릭 카보사이클릴 라디칼은 예를 들면, 아다만틸, 노르보르닐 (즉, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 용어 "카보사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a (여기서 t는 1 또는 2임), -R^b-S(O)_tR^a (여기서 t는 1 또는 2임), -R^b-S(O)_tOR^a (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -R^b-S(O)_tN(R^a)₂ (여기서 t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R^b는 독립적으로 직접적인 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, R^c는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서 상기 각각의 치환기는 달리 나타내지 않는 한 비치환된다.

"카보사이클릴알킬"은 화학식 -R^c-카보사이클릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R^c는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 알킬렌 사슬 및 카보사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

"카보사이클릴알콕시"는 화학식 -O-R^c-카보사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 R^c는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 알킬렌 사슬 및 카보사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도 치환기를 지칭한다.

"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하고, 이는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등에 의해 치환된다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"헤테로사이클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리계이고, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼에서의 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 존재하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 임의로 사원화된다. 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전하게 포화된다. 헤테로사이클릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 나머지 분자에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 비제한적으로 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모폴리닐, 티아모폴리닐, 1-옥소-티오모폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모폴리닐을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로사이클릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 이는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a (여기서 t는 1 또는 2임), -R^b-S(O)_tR^a (여기서 t는 1 또는 2임), -R^b-S(O)_tOR^a (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -R^b-S(O)_tN(R^a)₂ (여기서 t는 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R^b는 독립적으로 직접적인 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, R^c는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서 각각의 상기 치환기는 달리 명시되지 않는 한 비치환된다.

"N-헤테로사이클릴" 또는 "N-부착된 헤테로사이클릴"은 하나 이상의 질소를 함유하고, 여기서 나머지 분자에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 부착점은 헤테로사이클릴 라디칼에서의 질소 원자를 통한 것인 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭한다. N 헤테로사이클릴 라디칼은 헤테로사이클릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 N-헤테로사이클릴 라디칼의 예는 비제한적으로, 1-모폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 및 이미다졸리디닐을 포함한다.

"C-헤테로사이클릴" 또는 "C-부착된 헤테로사이클릴"은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 나머지 분자에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 부착점은 헤테로사이클릴 라디칼에서의 탄소 원자를 통한 것인 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭한다. C-헤테로사이클릴 라디칼은 헤테로사이클릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 C-헤테로사이클릴 라디칼의 예는 비제한적으로, 2-모폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 2- 또는 3-피롤리디닐 등을 포함한다.

"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -R^c-헤테로사이클릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R^c는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴기에 대해 상기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

"헤테로사이클릴알콕시"는 화학식 -O-R^c-헤테로사이클릴의 산소 원자를 통해 결합되는 라디칼이고, 여기서 R^c는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기에서 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴기에 대해 상기에서 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

"헤테로아릴"은 2 내지 17개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리계일 수 있고, 여기서 고리계에서의 하나 이상의 고리는 완전 불포화되고, 즉, 이는 휴켈 이론에 따른 사이클릭, 비편재화된 (4n+2) π-전자계를 함유한다. 헤테로아릴은 융합된 또는 가교된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼에서의 헤테로원자(들)은 임의로 산화된다. 존재하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 임의로 사원화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 나머지 분자에 부착된다. 헤테로아릴의 예는, 비제한적으로, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 펜아지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4 d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a (여기서 t는 1 또는 2임), -R^b-S(O)_tR^a (여기서 t는 1 또는 2임), -R^b-S(O)_tOR^a (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -R^b-S(O)_tN(R^a)₂로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R^b는 독립적으로 직접적인 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, R^c는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서 각각의 상기 치환체는 달리 나타내지 않은 한 비치환된다.

"N-헤테로아릴"은 하나 이상의 질소를 함유하고, 헤테로아릴 라디칼의 나머지 분자에 대한 부착점은 헤테로아릴 라디칼에서의 질소 원자를 통한 것인 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.

"C-헤테로아릴"은 헤테로아릴 라디칼의 나머지 분자에 대한 부착점은 헤테로아릴 라디칼에서의 탄소 원자를 통한 것인 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.

"헤테로아릴알킬"은 화학식 -R^c-헤테로아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R^c는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-R^c-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼이고, 여기서 R^c는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "카르복실산 생물학적 동족체"는 카르복실산 모이어티와 유사한 물리적, 생물학적 및/또는 화학 특성을 나타내는 작용기 또는 모이어티를 지칭한다.

본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 (R)- 또는 (S)-와 같이 절대적 입체화학과 관련하여 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 모든 입체이성질체 형태의 화합물은 본 개시내용에 의해 고려되는 것으로 의도된다. 본원에 개시된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유하즌 경우, 구체적으로 달리 나타내지 않는 한, 본 개시물은 E 및 Z 기하 이성질체 (예를 들면, 시스 또는 트랜스) 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 그것의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 용어 "기하 이성질체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체 (예를 들면, 시스 또는 트랜스)를 지칭한다. 용어 "위치 이성질체"는 중심 고리 주변의 구조 이성질체, 예컨대 벤젠 고리 주변의 오르토-, 메타 -, 및 파라- 이성질체를 지칭한다.

"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 본원에 나타낸 화합물은, 특정 구현예에서, 호변이성질체로서 나타낸다. 호변이성질체화가 가능한 경우에서, 호변이성질체의 화학 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매, 및 pH를 포함하는 다수의 인자에 좌우된다. 호변이성질체 평형의 일부 예는 하기를 포함한다:

"임의의" 또는 "임의로"는 이후 기술되는 사건 또는 환경이 일어나거나 일어나지 않을 수 있고, 설명은 사건 또는 환경이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들면 "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 설명은 치환된 아릴 라디칼 및 치환이 없는 아릴 라디칼 모두를 포함한다.

"약제학적으로 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가염 모두를 포함한다. 본원에 기재된 치환된 피롤로피리딘 유도체 중 임의의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 그리고 모든 약제학적으로 적합한 염 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염이다.

"약제학적으로 허용가능한 산 부가염"은 생물학적이거나 그렇지 않으면 바람직하지 않은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하고, 이는 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등으로 형성된다. 또한, 유기산 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디오익산, 방향산, 지방족 및. 방향족 설폰산 등으로 형성되고, 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함하는 염이 포함된다. 따라서, 예시적인 염은 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로젼포스페이트, 2수소포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트 우베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디나이트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 등이다. 또한, 아미노산, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트의 염이 고려된다(예를 들면, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)]을 참조하고, 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있다). 염기성 화합물의 산 부가염은 유기 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 당업자에게 익숙한 방법 및 기술에 따른 염을 생성함으로써 제조될 수 있다.

"약제학적으로 허용가능한 염기 부가염"은 생물학적이거나 그렇지 않으면 바람직하지 않은 유리산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이들 염은 유리산에의 무기 염기 또는 유기 염기의 부가에 의해 제조된다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리토 금속 또는 유기 아민으로 형성될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온교환수지의 염, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하고, Berge 등, supra. 참조.

본원에서 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료함" 또는 "증상을 완화하다" 또는 "완화하다"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어들은 비제한적으로 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하는 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 방법을 지칭한다. "치료적 이점"은 치료되는 기저 장애의 박멸 또는 완화로 달성된다. 또한, 치료적 이점은 기저 장애와 관련된 하나 이상의 생리적 증상의 박멸 또는 완화로 달성되고, 이로써 환자가 여전히 기저 장애를 앓고 있을 수 있지만 환자에게서 개선이 관측된다. 예방적 이점을 위해, 조성물은 특정 질환이 발달될 위험이 있는 환자에게 또는 이러한 질환의 진단이 이루어질 수 없지만 질환의 하나 이상의 생리적 증상이 보고되는 환자에게 투여될 수 있다.

"프로드러그"는 생리적 조건 하에서 또는 본원에 기재된 생리학적 활성 화합물로의 가용매분해에 의해 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것으로 의미한다. 따라서, 용어 "프로드러그"는 약제학적으로 허용가능한 것인 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 프로드러그는 대상체에게 투여되는 경우 불활성일 수 있으나, 예를 들면, 가수분해에 의해 생체내에서 활성 화합물로 전환된다. 프로드러그 화합물은 대개 포유동물 유기체에서의 용해도, 조직 혼용성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (예를 들면, 문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조).

프로드러그의 논의는 문헌[Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있고, 이 둘은 본원에 참조로 전체적으로 포함되어 있다.

용어 "프로드러그"는 또한 임의의 공유결합된 캐리어를 포함하는 것을 의미하고, 이는 이러한 프로드러그가 포유동물 대상체에게 투여되는 경우 생체내에서 활성 화합물로 방출된다. 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 프로드러그는 변형물이 일상적인 조작 또는 생체내에서 모 활성 화합물로 분리되는 방식으로 활성 화합물에 존재하는 작용기를 개질함으로써 제조될 수 있다. 프로드러그는 하이드록시, 아미노 또는 머캅토기가, 활성 화합물의 프로드러그가 포유동물 대상체에게 투여되는 경우 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토기로 분리되는 임의의 기에 결합되는 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는, 비제한적으로, 활성 화합물 등에서의 알코올 또는 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 치환된 피롤로피리딘 유도체 화합물은 알데하이드 프로드러그, 또는 알데하이드-등가 프로드러그 전구체의 생체내 산화에 의해 수득된다. 하기 예시된 바와 같이, 알데하이드-등가 프로드러그 전구체는 생체내에서 알데하이드 프로드러그로 전환된다. 알데하이드 프로드러그의 생체내 산화는 본원에 기재된 치환된 피롤로피리딘 유도체 화합물을 생성한다. 알데하이드-등가 프로드러그 전구체는 알데하이드 유도체 예컨대 이민, 하이드라존, 옥심 등이다.

치환된 피롤로피리딘 유도체 화합물

치환된 피롤로피리딘 유도체 화합물은 본원에 기술되어 있고, 이는 히스톤 탈메틸화 효소를 억제한다. 이러한 화합물, 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 암 및 신생물성 질환의 치료를 위해 유용하다. 따라서, 본원에 기재된 화합물은 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및/또는 흑색종 등을 치료하는데 유용할 수 있다.

하나의 구현예는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

상기 화학식에서,

R¹은 수소 또는 알킬이고;

R²는 수소, 할로겐 또는 알킬이고;

G는

또는

이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

상기 화학식에서,

X는 -(C₁-C₆)알킬렌-, -O-, -S-, 또는 -NR¹-이고; 및

또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R¹은 수소이다. 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R¹은 알킬이다. 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R¹은 메틸이다.

또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R²는 수소이다.

또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 것이다:

또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 것이다:

또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R³는 알킬이다. 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R³는 메틸이다. 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R³는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬이다.

또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R³는 카보사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다. 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R³는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 할로겐이다. 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 클로로 또는 플루오로이다. 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬이다. 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 -CF₃이다.

또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 알콕시이다. 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 메톡시이다. 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시이다. 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 -OCF₃이다.

또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 카보사이클릴이다.

또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 헤테로사이클릴이다. 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 헤테로사이클릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 X-R⁵이다. 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 X는 -O-이다. 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X는 -S-이다. 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 X는 -NR¹-이고; 및 R¹은 메틸이다.

또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R⁵는 아릴이다. 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 상기 아릴은 할로겐, -CN, 알킬, 알키닐, 알콕시, 또는 카보사이클로 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 구현예은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R⁵는 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 헤테로아릴은 할로겐, -CN, 알킬, 알키닐, 알콕시, 또는 카보사이클로 임의로 치환된 피리디닐이다.

하나의 구현예는 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

상기 화학식에서,

R¹은 수소 또는 알킬이고;

R²는 수소, 할로겐 또는 알킬이고;

G는

또는

이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

상기 화학식에서,

X는 -(C₁-C₆)알킬렌-, -O-, -S-, 또는 -NR¹-이고; 및

또 다른 구현예는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 G는

이다. 다른 구현예는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 G는

이다.

또 다른 구현예는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 아릴이다. 또 다른 구현예는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 X-R⁵이다. 또 다른 구현예는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 R⁴는 X-R⁵이고; X는 -NR¹-이고; R⁵는 아릴이다.

일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 표 1에 제공된 구조를 갖는다.

[표 1]

추가의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 표 2에 제공되는 화합물로부터 선택된다.

[표 2]

치환된 피롤로피리딘 유도체 화합물의 제조

본원에 기재된 반응에서 사용되는 화합물은 화학 문헌에 기재된 상업적으로 이용가능한 화학물질 및/또는 화합물로부터 출발되는, 본 기술분야의 당업자에게 알려진 유기 합성 기술에 따라 제조된다. "상업적으로 이용가능한 화학물질"은 Acros Organics (피츠버그, PA), Aldrich Chemical (밀워키, WI, including Sigma Chemical 및 Fluka 포함), Apin Chemicals Ltd. (밀튼 팍, UK), Avocado Research (랭커셔, U.K.), BDH Inc. (토론토, Canada), Bionet (콘월, U.K.), Chemservice Inc. (웨스트 체스터, PA), Crescent Chemical Co. (하퍼지, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (로체스터, NY), Fisher Scientific Co. (피츠버그, PA), Fisons Chemicals (레스터셔, UK), Frontier Scientific (로건, UT), ICN Biomedicals, Inc. (코스타 메사, CA), Key Organics (콘월, U.K.), Lancaster Synthesis (윈덤, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (콘월, U.K.), Parish Chemical Co. (오렘, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (워터베리, CN), Polyorganix (휴스톤, TX), Pierce Chemical Co. (록퍼드, IL), Riedel de Haen AG (하노버, 독일), Spectrum Quality Product, Inc. (뉴브런즈윅, NJ), TCI America (포틀랜드, OR), Trans World Chemicals, Inc. (록빌, MD), and Wako Chemicals USA, Inc. (리치먼드, VA)을 포함하는 표준 상업적 공급처로부터 수득된다.

본 기술분야의 당업자에게 알려진 방법은 다양한 참조 문헌 및 데이터베이스를 통해 확인된다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 설명하거나, 또는 제제를 기술하는 논문에 대한 참조를 제공하는 적절한 참조 문헌 및 논문, 예를 들면 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley　& Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley　& Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제제에 유용한 시약의 합성을 상술하거나, 제제를 기술하는 논문에 대한 참조를 제공하는 추가적인 적절한 참조 문헌 및 논문은, 예를 들면, 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley　& Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley　& Sons, in 73 volumes]을 포함한다.

특정한 및 유사한 반응물은 또한 미국 화합 협회의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service)에 의해 제조되는 공지된 화합물질의 색인(indice)를 통해 확인될 수 있고, 이는 대부분의 공공 및 대학 도서관뿐만 아니라 온라인 데이터베이스 (미국화학협회, 워싱턴 D.C.에 보다 세부사항을 위해 접속될 수 있음)에서 이용가능하다. 공지되어 있으나 카탈로그에서 상업적으로 이용가능하지 않은 화학물질은 종래의 화학 합성 하우스에서 제조될 수 있고, 여기서 수많은 표준 화합 공급 하우스 (예를 들면, 상기 열거된 것)는 종래의 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 치환된 피롤로피리딘 유도체 화합물의 약제학적 염의 제조 및 선택에 대한 참조 문헌은 문헌[P. H. Stahl　& C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.

치환된 피롤로피리딘 유도체 화합물은 반응식 1-3에 하기에서 하기에 기재된 일반적인 합성 경로에 의해 제조된다.

반응식 1을 참조하면, 치환된 인다졸 A는 R₁-X로 선택적으로 치환되어 화합물 B를 생성한다 (문헌[Cheung, J. Org . Chem . 2003, 4093]을 참조한다). 화합물 B는 염기의 존재 하에 요오드화되어 화합물 C를 생성한다. 대안적으로, 화합물 A는 염기의 존재 하에 요오드화되어 화합물 D를 생성한다. 화합물 D는 R¹-X로 알킬화되어 화합물 E(다수) 및 화합물 C(소수)의 혼합물을 생성한다.

반응식 2를 참조하면, 소니가시라 조건(Sonigashira condition) 하에 TMS-아세틸렌을 사용하여 아세틸렌 화합물 G로 전환되고, 그 다음 TBAF로의 탈보호가 후속된다. 화합물 G 및 할로-인다졸 C는 소니가시라 커플링 조건 하에 화합물 H로 전환된다. 화합물 H는 화합물 J로 고리화하기 위해 염기 및 구리의 존재 하에 가열된다. 화합물 J는 염기성 조건 하에 가수분해되어 화합물 K를 생성한다.

반응식 3을 참조하면, 화합물 F는 소니가시라 조건(Sonigashira condition) 하에 TMS-아세틸렌을 사용하여 아세틸렌 화합물 G로 전환되고, 그 다음 TBAF로의 탈보호가 후속된다. 화합물 G 및 할로-인다졸 E는 소니가시라 커플링 조건 하에 화합물 L로 전환된다. 화합물 L은 화합물 M을 고리화하기 위해 염기 및 구리의 존재 하에 가열된다. 화합물 M은 염기성 조건 하에 가수분해되어 화합물 N을 생성한다.

각각의 상기 반응 과정 또는 반응식에서, 다양한 치환기는 본원에 달리 교시되지 않는 한 다양한 치환기 중에서 선택될 수 있다.

약제학적 조성물

특정 구현예에서, 본원에 기재된 치환된 피롤로피리딘 유도체 화합물은 순수 화학물로서 투여된다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 치환된 피롤로피리딘 유도체 화합물은 예를 들면 개시내용이 본원에 참조로 그 전문이 포함되어 있는 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21^st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재된 바와 같은 투여 경로 및 표준 약제학적 실시에 기초하여 선택되는, 약제학적으로 적합하거나 허용가능한 캐리어 (또한 본원에서 약제학적으로 적합한 (또는 허용가능한) 부형제, 생리적으로 적합한 (또는 허용가능한) 부형제, 또는 생리적으로 적합한 (또는 허용가능한) 캐리어)와 조합된다.

따라서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환된 피롤로피리딘 유도체 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 N-산화물을 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 캐리어(들) (또는 부형제(들))은 캐리어가 다른 조성물의 성분과 상용가능하고, 조성물의 수령체 (즉, 대상체)에 유해하지 않은 경우 허용가능하거나 적합하다.

하나의 구현예는 약제학적으로 허용가능한 캐리어 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:

특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 치환된 피롤로피리딘 유도체 화합물은 실질적으로 순수하고, 이는 약 5% 이하, 또는 약 1% 이하, 또는 약 0.1% 이하의 다른 유기 소분자, 예컨대, 예를 들면 합성 방법에서의 하나 이상의 단계에서 생성되는 오염 중간체 또는 이의 부산물을 함유한다.

적합한 경구 투여 형태는 예를 들면 예를 들면, 정제, 알약, 샤세트, 또는 경질 또는 연질 젤라틴의 캡슐, 메틸셀룰로오스 또는 소화관에서 쉽게 용해되는 다른 적합한 물질의 것을 포함한다. 적합한 비독성 고형 캐리어가 사용될 수 있고, 이는 예를 들면, 약품 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 탄산마그네슘 등을 포함한다 (예를 들면 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21^st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)을 참조한다).

본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환된 피롤로피리딘 유도체 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자(예를 들면, 인간)의 조건, 즉, 질환의 상태, 일반적인 건강 상황, 연령, 및 의료 분야에서의 당업자가 용량을 결정할 수 있는 인자에 따라 상이할 수 있다.

약제학적 조성물은 의료 분야의 당업자에 의해 결정되는 바와 같이 질환이 치료하는데 (또는 예방하는데) 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 적절한 용량 및 적합한 지속시간 및 투여 빈도는 환자의 조건, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태, 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료적 및/또는 예방적 이점 (예를 들면, 개선된 임상 결과, 예컨대 보다 빈번한 완벽한 또는 부분 차도, 또는 더 긴 무병 및/또는 전체 생존율, 또는 증상 중증도의 감소)를 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적의 용량은 일반적으로 실험적인 모델 및/또는 임상시험을 사용하여 결정될 수 있다. 최적의 용량은 환자의 질량, 체중, 또는 혈액량에 좌우될 수 있다.

경구 용량은 통상적으로 일일 1 내지 4회분 이상으로 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다.

히스톤 탈메틸효소

염색질은 염색체로 이루어진 DNA 및 단백질의 복합체이다. 히스톤은 염색질의 주요 단백질 구성요소이고, 이는 DNA가 감긴 스풀(spool)로서 작용한다. 염색질 구조에서의 변화는 히스톤 단백질의 공유결합 변형에 의해 그리고 비히스톤 결합 단백질에 의해 영향을 받는다. 다양한 부위에서 히스톤을 공유결합하여 개질할 수 있는 다수의 부류의 효소가 공지되어 있다.

단백질은 라이신의 아미노기 및 아르기닌의 구아니디노기에 대한 메틸화에 의해 번역후 개질되거나, 또는 아스파르테이트, 글루타메이트 상에서, 또는 단백질의 C-말단 상에서 카르복시메틸레이트화될 수 있다. 번역후 단백질 메틸화는 다양한 세포성 과정 예컨대 RNA 처리, 수용체 매개된 신호전달, 및 세포성 분화에 관련되어 있다. 번역후 단백질 메틸화는 메틸기를 S-아데니오실 메티오닌 (SAM)을 히스톤으로 전달하는 히스톤 메틸전달효소에 의해 촉매화되는 것으로 알려진 이러한 반응이 히스톤 상에서 일어나는 것으로 잘 알려져 있다. 히스톤 메틸화는 헤테로염색질 형성, X-염색체 불활성화, 및 전사 조절을 비롯한 다양한 범위의 생물학적 과정에 참여하는 것으로 공지되어 있다 (문헌[Lachner et al., (2003) J. Cell Sci. 116:2117-2124; Margueron et al., (2005) Curr. Opin. Genet. Dev. 15:163-176]).

일반적으로 전사 활성화와 상호관련되는 아세틸화와 달리, 히스톤 메틸화가 전사 활성화 또는 억제를 야기하는지 여부는 메틸화의 특정 부위 및 메틸화 정도 (예를 들면, 특정 히스톤라이신 잔기가 모노-, 디-, 또는 트리-메틸화되는 경우)에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, H3K9, H3K27 및 H4K20에 대한 메틸화는 유전자 침묵(gene silencing)과 관련되고, 한편 H3K4, H3K36, 및 H3K79에 대한 메틸화는 일반적으로 활성 유전자 발현과 관련된다. 또한, H3K4의 트리- 및 디-메틸화는 일반적으로 활성 유전자 발과 관련된다. 또한, H3K4의 트리- 및 디-메틸화는 일반적으로 활성 유전자 발현과 관련된다. 또한, H3K4의 트리- 및 디-메틸화는 일반적으로 활성적으로 전사된 유전자의 전사 출발 부위를 표시하고, 반면, H3K4의 모노-메틸화는 인핸서 서열과 관련된다.

본원에 언급된 바와 같은 "탈메틸효소" 또는 "단백질 탈메틸효소"는 아미노산 측쇄로부터 하나 이상의 메틸기를 제거하는 효소를 지칭한다. 일부 탈메틸효소는 히스톤에 작용하고, 예를 들면, 히스톤 H3 또는 H4 탈메틸효소로서 작용한다. 예를 들면, H3 탈메틸효소는 H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 및/또는 H3K79중 하나 이상을 탈메틸화할 수 있다. 대안적으로, H4 탈메틸효소는 히스톤 H4K20을 탈메틸화할 수 있다. 모노-, 디- 및/또는 트리-메틸화된 기질을 탈메틸화할 수 있는 탈메틸효소는 공지되어 있다. 또한, 히스톤 탈메틸효소는 메틸화된 코어 히스톤 기질, 모노뉴클레오솜 기질, 디뉴클레오솜 기질 및/또는 올리고뉴클레오솜 기질, 펩타이드 기질 및/또는 염색질 (예를 들면, 세포 기반 검정에서의 것)에 대해 작용할 수 있다.

발견되는 제1 라이신 탈메틸효소는 라이신 특이적 탈메틸효소 1 (LSD1/KDM1)이고, 이는 보조 인자로서 플라빈을 사용하여 모노- 및 디-메틸화된 H3K4 또는 H3K9를 탈메틸화한다. 제2 부류의 주몬지 C (JmjC) 도메인 함유 히스톤 탈메틸화효소는 H3K36 탈메틸효소가 포름알데하이드 방출 검정을 사용하여 발견되는 경우 예상되고 확인되며, 이는 JmjC 도메인 함유 히스톤 탈메틸효소 1 (JHDM1/KDM2A)로 명명된다.

추가의 JmjC 도메인-함유 단백질은 이후 확인되고, 이는 7개의 하위부류: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY, 및 JmjC 도메인 단독으로 계통발생적으로 무리지어 진다.

JMJD2 부류

단백질의 JMJD2 부류는 트리- 및 디-메틸화된 H3-K9를 탈메틸화하는 것으로 알려진 히스톤-탈메틸효소의 부류이고, 이는 최초 확인된 히스톤 트리-메틸 탈메틸효소이었다. 특히, JMJD2 부류 구성성분의 이소성 발현은 헤테로염색질 단백질 1 (HPl)을 비편재화하고, 생체내 헤테로염색질의 전체 수준을 감소시키는 모노-메틸화된 H3- K9의 수준을 증가시키면서 트리- 및 디-메틸화된 H3-K9의 수준을 극적으로 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 주몬지 단백질의 JMJD2 하위부류의 구성성분은 JMJD2C 및 그것의 동족체 JMJD2A, JMJD2B, JMJD2D 및 JMJD2E을 포함한다. 주몬지 단백질의 JMJD2 하위부류에서 발견되는 공통적인 구조적 특징은 JmjN, JmjC, PHD 및 Tdr 서열을 포함한다.

GASC1 및 KDM4C로도 공지된 JMJD2C는 트리-메틸화된 H3K9 및 H3K36을 탈메틸화하는 것으로 공지되어 있다. JMJD2C에 의한 히스톤 데메틸화는 철 및 α-케토글루타레이트에 의존적인 하이드록실화 반응을 통해 일어나고, 여기서 JMJD2C에 의한 α-케토글루타레이트의 산화적 탈카르복실화는 이산화탄소, 석시네이트, 및 페릴을 생성하고, 페릴은 이후 라이신 H3K9의 메틸기를 하이드록실화하고, 이는 포름알데히드를 방출한다. JMJD2C는 핵 수용체 PPARγ에 의한 지방생성의 조절을 조정하는 것으로 알려져 있고, 배아 줄기 세포에서 자기-재생의 조절에 관여하는 것으로 알려져 있다.

JARID 부류

본원에서 사용된 바와 같이, "JARID 단백질"은 JARID1 하위부류(예를 들면, JARID1A, JARID1B, JARID1C 및 JARID1D 단백질) 및 JARID2 하위부류에서의 단백질뿐만 아니라 이의 동족체를 포함한다. JARID 단백질의 추가의 설명 및 목록은 하기에서 발견될 수 있다: 문헌[Klose et al. (2006) Nature Reviews/Genetics 7:715-727]. ARID1 부류는 다수의 보존된 도메인: JmjN, ARID, JmjC, PHD 및 C5HC2 아연 핑거를 함유하다.

KDM5A 또는 RBP2로도 지칭되는 JARID1A는 초기에 망막모세포종 (Rb) 단백질의 결합 파트너로서 발견되었다. JARID1A는 이후 트리- 및 디-메틸화된 H3K4의 탈메틸효소로서 작용하는 것으로 밝혀졌고, 노화 및 분화를 억제하면서도 세포 성장을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 마우스 세포로부터의 JARID1A의 폐기(abrogation)는 세포 성장을 억제하고, 노화 및 분화를 유도하고, 시험관내 배아 줄기 세포의 만능분화능의 손실을 야기한다. JARID1A는 위암에서 과발현되는 것으로 밝혀졌고, JARID1A의 손실은 마우스 암 모델에서의 종양형성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 연구는 망막모세포종 결합 단백질 2 (RBP2) 히스톤 탈메틸효소의 손실이 Rb1 또는 Men1이 결핍된 마우스에서 종양형성을 억제하고 (문헌[Lin etal. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, August 16, 2011, 108(33),13379-86; doi: 10.1073/pnas.1110104108]), RBP2-억제 약물이 항암 활성을 가질 수 있다는 결론에 도달할 수 있음을 나타내었다.

KDM5B 및 PLU1으로도 지칭되는 JARID1B는 HER2 티로신 키나제에 의해 조절된 유전자를 발견하는 실험에서 발견되었다. JARID1B는 유방암 세포주에서 발현되는 것으로 일관되게 밝혀졌고, 한편 JARID1B의 제한은 고환을 제외하고 일반 성체 조직에서 발견되었다. 또한, 90%의 침습성 관상 암종은 JARID1B를 발현하는 것으로 밝혀졌다. 또한, JARID1B는 전립선암에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌고, 한편 양성 전립선에서 보다 제한적인 발현을 가지고, 방광암 및 폐암 (SCLC 및 NSCLC 모두)에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌다. 또한, JARID1B는 종양 억제제 유전자 예컨대 BRCA1, CAV1 및 14-3-3σ을 억제하는 것으로 밝혀졌고, JARID1B의 녹다운은 이들 유전자에서 트리-메틸화된 H3K4의 수준을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.

추가적 구현예는 히스톤 탈메틸효소를 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 접촉시키는 단계를 포함하는 히스톤-탈메틸효소의 억제 방법이다.

추가적 구현예는 히스톤-탈메틸효소가 JmjC 도메인을 포함하는 히스톤-탈메틸효소의 억제 방법이다. 추가의 구현예는 히스톤-탈메틸효소 효소가 JMJD2C인 히스톤-탈메틸효소의 억제 방법이다.

치료 방법

일반적으로 또는 하나 이상의 특이적 표적 유전자와 관련하여 세포 또는 대상체에서의 탈메틸화의 조정 방법이 본원에 개시되어 있다. 탈메틸화는 비제한적으로: 분화; 증식; 세포자멸사; 종양형성, 백혈병유발, 또는 다른 종양발생 전환 사례; 탈모; 또는 성적 분화를 포함하는 다양한 세포 기능을 조절하기 위해 조정된다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 본 발명은 JmjC 도메인을 포함하는 탈메틸효소 (예를 들면, 히스톤 탈메틸효소 예컨대 JMJD2C 단백질(들))의 활성을 조정하는 것에 의한 이를 필요로 하는 대상체에서의 히스톤 메틸화 및/또는 탈메틸화에 의해 조절되는 질환의 치료 방법을 제공한다.

추가적 구현예는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암의 치료 방법이다.

추가의 구현예는 대상체에서의 암의 치료 방법이고, 암은 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 또는 흑색종으로부터 선택된다.

추가적 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 종양의 성장을 억제하는 방법이고, 여기서 종양은 망막모세포종 유전자 (RB1) 기능의 손실을 특징으로 한다.

추가적 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 종양의 성장을 억제하는 방법이고, 여기서 종양은 다중 내분비 신조직형성 1형 유전자 (Men1) 기능의 손실에 의해 특정된다.

다른 구현예 및 용도는 본 개시물과 관련하여 본 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다. 하기 실시예는 다양한 구현예를 예시하기 위해 제공되고, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않을 것이다.

실시예

I. 화학적 합성

달리 언급하지 않는 한, 시약 및 용매를 상업적 공급처로부터 받은 대로 사용하였다. 무수 용매 및 오븐-건조한 유리 그릇을 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변환을 위해 사용하였다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 근사치이며, 최적화되지 않았다. 컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피(TLC)를 달리 언급하지 않는 한 실리카겔 상에서 수행하였다. 스펙트럼은 ppm (δ) 및 결합 상수로 주어지고, J는 헤르츠로 기록된다. 양성자 스펙트럼에 대해, 용매 피크는 참조 피크로서 사용되었다.

제제 1a: 메틸 3-아미노-2-에티닐피리딘-4-카르복실레이트

메틸 3-아미노-2-클로로피리딘-4-카르복실레이트 (1.86 g, 10 mmol), TMS-아세틸렌 (1.18 g, 12 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (350 mg, 0.50 mmol), CuI (48 mg, 0.25 mmol), TEA (5.05 g, 50 mmol) 및 아세토니트릴 (50 mL)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 40℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 여과하였다. 여과물을 농축시키고, THF (10 mL)에 재용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, TBAF (1M, 0.35 mL)를 적가하였고, 반응물을 30분 교반하였다. 혼합물을 농축시켰고, 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1 to 5/1)에 의해 정제하여 1.1 g, (62%)의 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다. [M+H] C₉H₈N₂O₂에 대한 계산값, 177; 실측값, 177.

제제 1b: 3-아이오도-6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸

DMF (30 mL) 중의 6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸 (900 mg, 5.55 mmol)의 혼합물에 KOH (1.25 g, 22.2 mmol)를 부가하였고, I₂ (3.0 g, 22 mmol)의 부분 부가를 후속하였다. 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 완료시, 반응물을 NaHCO₃ (포화, 20 mL)로 켄칭시켰고, 내용물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세적하였고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (PE/EA = 2/1) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고형물로서 1.19 g (74%)의 표제 화합물을 수득하였다. [M+H] C₉H₉IN₂O에 대한 계산값, 289; 실측값, 289.

제제 1c: 메틸 3-아미노-2-[2-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-3-일)에티닐]피리딘-4-카르복실레이트

아세토니트릴 (10 mL) 중의 3-아이오도-6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸 (432 mg, 1.50 mmol), 메틸 3-아미노-2-에티닐피리딘-4-카르복실레이트 (264 mg, 1.50 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (53 mg, 0.075 mmol), CuI (8 mg, 0.04 mmol), 및 TEA (2 ml)로 충전된 둥근 바닥 플라스크를 2분 동안 질소로 퍼징하였고, 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/2)에 의해 정제하여 갈색 고형물로서 154 mg (30%)의 표제 화합물을 수득하였다. [M+H] C₁₈H₁₆N₄O₃에 대한 계산값, 337; 실측값, 337.

제제 1d: 메틸 2-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

DMF (10 mL) 중의 메틸 3-아미노-2-[2-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-3-일)에티닐]피리딘-4-카르복실레이트 (154 mg, 0.458 mmol), CaCO₃ (46 mg, 0.46 mmol), 및 CuI (22 mg, 0.11 mmol)이 충전된 둥근 바닥 플라스크는 질소로 퍼징되고, 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시켰고, 잔류물을 디클로로메탄에서 취하여 여과시켰다. 여과물을 진공 중에서 농축시켰고, 분취-HPLC에 의해 정제하여 황색 고형물로서 20 mg (13%)의 표제 화합물을 수득하였다. [M+H] C₁₈H₁₆N₄O₃에 대한 계산값, 337; 실측값, 337.

실시예 1: 2-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

THF (1 mL) 중의 메틸 2-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트 (20 mg, 0.059 mmol), LiOH·H₂O (5 mg, 0.12 mmol) 및 물 (1 mL)으로 충전된 둥근 바닥 플라스크를 3시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl (1N)를 사용하여 pH를 6~7로 조정하였고, 침전물을 여과시켰다. 고형물을 디클로로메탄으로 세척하였고 건조시켜 오렌지색 고형물로서 13 mg (68%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 4.11 (3H, s), 4.25 (3H, s), 7.23 (1H, J = 9.3 Hz, d), 7.50-7.53 (2H, m), 7.83 (1H, J = 9.0 Hz, d), 8.45-8.49 (2H, m), 12.79 (1H, s). LCMS (이동상: 10%-95% 아세토니트릴-물-0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 2.804 min이다. [M+H] C₁₇H₁₄N₄O₃에 대한 계산값, 323; 실측값, 323.

제제 2a: 5-메톡시-2-메틸-2H-인다졸

에틸 아세테이트 (10 ml) 중의 5-메톡시-인다졸 (1.0 g, 6.7 mmol)의 용액에 BF₄O(CH₃)₃ (1.3 g, 8.9 mmol)을 부가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO₃ (10 ml)를 부가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하였다. 유기물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰고, 실리카겔 (PE /EA = 2/1) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고형물로서 0.64 g (59%)의 표제 화합물을 수득하였다. [M+H] C₉H₁₀N₂O에 대한 계산값, 163; 실측값, 163.

제제 2b: 3-아이오도-5-메톡시-2-메틸-2H-인다졸

표제 화합물을 제제 1b에 대한 과정에 따라 5-메톡시-2-메틸-2H-인다졸로부터 70% 수율로 제조하였다. [M+H] C₉H₉IN₂O에 대한 계산값, 289; 실측값, 289.

실시예 2: 2-(5-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 1의 제제(제제 1c, 제제 1d, 실시예 1)에 대한 과정 순서에 따라 제제 2b로부터 출발되는 <10% 전체 수율로 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 3.78 (3H, s), 4.22 (3H, s), 6.97-7.01 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.59-7.63 (2H, m), 8.55-8.57 (1H, m), 11.62 (1H, s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물-0.02% TFA): 순도는 >95%이고, Rt = 2.853 min이다. [M+H] C₁₇H₁₄N₄O₃에 대한 계산값, 323; 실측값, 323.

제제 3a: 메틸 3-아미노-2-[2-(6-클로로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)에티닐]피리딘-4-카르복실레이트

메틸 3-아미노-2-에티닐피리딘-4-카르복실레이트 (176 mg, 1 mmol), 6-클로로-3-아이오도-2-메틸-2H-인다졸 (1 mmol), Pd(ACN)₂Cl₂ (7 mg, 0.025 mmol), xphos (24 mg, 0.05 mmol), K₂CO₃ (552 mg, 4 mmol) 및 아세토니트릴 (10 mL)의 혼합물을 질소로 퍼징하였고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA = 5/1 ~2/1)에 의해 정제하여 황색 고형물로서 300 mg (88%)의 표제 화합물을 수득하였다. [M+H] C₁₇H₁₃ClN₄O₂에 대한 계산값, 341; 실측값, 341.

제제 3b: 메틸 2-(6-클로로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

제제 3a (170 mg, 0.5 mmol), CaCO₃ (100 mg, 1 mmol), CuI (24 mg, 0.125 mmol) 및 DMF (10 mL)의 혼합물을 질소로 퍼징하였고, 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 여과시켰다. 여과물을 농축시켰고, 분취-HPLC에 의해 정제하여 65 mg (38%)의 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 3.99 (3H, s), 4.27 (3H, s), 7.15-7.21 (2H, m), 7.70-7.82 (3H, m), 8.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 11.86 (1H, br s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 3.930 min이다. [M+H] C₁₇H₁₃ClN₄O₂에 대한 계산값, 341; 실측값, 341.

실시예 3: 2-(6-클로로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

메탄올 (1 mL) 및 물 (1 mL)에서의 제제 3b (0.16 mmol) 및 NaOH (14 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 15분 동안 60 ℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, pH를 수성 1N HCl로 3~4로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였고, DCM로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 20 mg (60%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 4.27 (3H, s), 7.15-7.19 (2H, m), 7.68-7.80 (3H, m), 8.60 (1H, s), 11.82 (1H, br). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 2.482 min이다. [M+H] C₁₆H₁₁ClN₄O₂에 대한 계산값, 327; 실측값, 327.

제제 4a: 메틸 3-아미노-2-{2-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-일]에티닐}피리딘-4-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 3a에 대한 과정에 따라 3-아이오도-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸로부터 85% 수율로 제조하였다. [M+H] C₁₈H₁₃F₃N₄O₂에 대한 계산값, 375; 실측값, 375.

제제 4b: 메틸 2-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

표제 화합물은 제제 3b에 대한 과정에 따라 제제 4a로부터 43% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 4.01 (3H, s), 4.32 (3H, s), 7.30 (1H, s), 7.55-7.59 (1H, m), 7.71-7.73 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.10 (1H, s), 8.62-8.64 (1H, m), 11.97 (1H, s). LCMS (이동상: 10%-95% 아세토니트릴-물-0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 3.766 min이다. [M+H] C₁₈H₁₃F₃N₄O₂에 대한 계산값, 375; 실측값, 375.

실시예 4: 2-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 3에 대한 과정에 따라 제제 4b로부터 70% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 4.31 (3H, s), 7.26 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.09 (1H, s), 8.59-8.63 (1H, m), 11.91 (1H, s), 13.81 (1H, br). LCMS (이동상: 10%-95% 아세토니트릴-물-0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 2.371 min이다. [M+H] C₁₇H₁₁F₃N₄O₂에 대한 계산값, 361; 실측값, 361.

제제 5a: 메틸 3-아미노-2-{2-[2-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-3-일]에티닐}피리딘-4-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 3a에 대한 과정에 따라 3-아이오도-2-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸로부터 79% 수율로 제조하였다. [M+H] C₁₈H₁₃F₃N₄O₃에 대한 계산값, 391; 실측값, 391.

제제 5b: 메틸 2-[2-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-3-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 3b에 대한 과정에 따라 제제 5a로부터 66% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 3.99 (3H, s), 4.29 (3H, s), 7.22 (1H, s), 7.32-7.34 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 11.86 (1H, s). LCMS (이동상: 10%-95% 아세토니트릴-물-0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 3.857 min이다. [M+H] C₁₈H₁₃F₃N₄O₃에 대한 계산값, 391; 실측값, 391.

실시예 5: 2-[2-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-3-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 3에 대한 과정에 따라 제제 5b로부터 88% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 4.29 (3H, s), 7.19 (1H, s), 7.31-7.33 (1H, m), 7.63-7.68 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.60 (1H, d, J = 4.8 Hz), 11.82 (1H, s), 13.83 (1H, br s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 2.610 min이다. [M+H] C₁₇H₁₁F₃N₄O₃에 대한 계산값, 377; 실측값, 377.

제제 6a: 메틸 3-아미노-2-[2-(5-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-3-일)에티닐]피리딘-4-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 3a에 대한 과정에 따라 5-사이클로프로필-3-아이오도-2-메틸-2H-인다졸로부터 81% 수율로 제조하였다. [M+H] C₂₀H₁₈N₄O₂에 대한 계산값, 347; 실측값, 347.

제제 6b: 메틸 2-(5-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 3b에 대한 과정에 따라 제제 6a로부터 40% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.76-0.78 (2H, m), 0.98-1.02 (2H, m), 2.02-2.04 (1H, m), 4.08 (3H, s), 4.37 (3H, s), 7.06-7.13 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.66-7.71 (1H, m), 8.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.94 (1H, s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물-0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 3.972 min이다. [M+H] C₂₀H₁₈N₄O₂에 대한 계산값, 347; 실측값, 347.

실시예 6: 2-(5-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 3에 대한 과정에 따라 제제 6b으로부터 85% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 0.69-0.71 (2H, m), 0.91-0.94 (2H, m), 2.01-2.04 (1H, m), 4.24 (3H, s), 7.04-7.12 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.57-7.65 (2H, m), 8.57 (1H, d, J = 5.2 Hz), 11.64 (1H, s), 13.76 (1H, br s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물-0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 2.612 min이다.[M+H] C₁₉H₁₆N₄O₂에 대한 계산값, 333; 실측값, 333.

실시예 7: 2-(5-클로로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 1의 제제 (제제 1c, 제제 1d, 실시예 1)에 대한 과정 순서에 따라 6-클로로-3-아이오도-2-메틸-2H-인다졸로 출발하여 10% 미만의 전체 전체 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 4.36 (3H, s), 6.66 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.89 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 4.6 Hz). [M+H] C₁₆H₁₁ClN₄O₂에 대한 계산값, 327; 실측값, 327.

제제 8a: 6-클로로-3-아이오도-1H-인다졸

DMF (80 mL) 중의 6-클로로-인다졸 (3.0 g, 20 mmol) 및 KOH (4.2 g, 74 mmol)의 용액에 0℃에서 I₂ (10 g, 40 mmol)를 부가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 Na₂S₂O₃ (30 mL)로 켄칭하였고, EA (50 mL)로 추출하였다. 유기물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시켰고, 여과물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)에 의해 정제하여 적색 고형물로서 3.9 g (71%)의 표제 화합물을 수득하였다. [M+H] C₇H₄ClIN₂에 대한 계산값, 279; 실측값, 279.

제제 8b: 6-클로로-1-에틸-3-아이오도-1H-인다졸

제제 8c: 6-클로로-2-에틸-3-아이오도-2H-인다졸

아세토니트릴 (15 mL) 중의 6-클로로-3-아이오도-1H-인다졸 (1.11 g, 4 mmol), K₂CO₃ (1.11 g, 8 mmol), 및 아이오도에탄 (1.6 mL, 20 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축하여 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 황색 고형물로서 2개의 생성물을 수득하였다.

6-클로로-1-에틸-3-아이오도-1H-인다졸 (866 mg, 60%): [M+H] C₉H₈ClIN₂에 대한 계산값, 307; 실측값, 307.

6-클로로-2-에틸-3-아이오도-2H-인다졸 (260 mg, 18%): [M+H] C₉H₈ClIN₂에 대한 계산값, 307; 실측값, 307.

제제 8d: 메틸 3-아미노-2-[2-(6-클로로-2-에틸-2H-인다졸-3-일)에티닐]피리딘-4-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1c에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 8c로부터 80% 수율로 제조하였다. [M+H] C₁₈H₁₅ClN₄O₂에 대한 계산값, 355; 실측값, 355.

제제 8e: 메틸 2-(6-클로로-2-에틸-2H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1d에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 8d로부터 11% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.57 (3H, J = 7.2 Hz, t), 4.08 (3H, s), 4.64-4.70 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.17-7.19 (1H, m), 7.72-7.74 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.60 (1H, d, J = 4.8 Hz). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 4.144 min이다. [M+H] C₁₈H₁₅ClN₄O₂에 대한 계산값, 355; 실측값, 355.

실시예 8: 2-(6-클로로-2-에틸-2H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 1에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 8e로부터 64% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.45 (3H, J = 7.2 Hz, t), 4.56-4.58 (2H, m), 7.13-7.15 (2H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 7.82 (1H, s), 8.62 (1H, J = 4.8 Hz, d), 11.93 (1H, br s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 2.872 min이다. [M+H] C₁₇H₁₃ClN₄O₂에 대한 계산값, 341; 실측값, 341.

제제 9a: 6-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-3-아이오도-1H-인다졸

제제 9b: 6-클로로-2-(사이클로프로필메틸)-3-아이오도-2H-인다졸

표제 화합물을 제제 8b 및 8c에 대한 과정에 따라 (아이오도메틸)사이클로프로판 및 6-클로로-3-아이오도-1H-인다졸로부터 제조하였다.

6-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-3-아이오도-1H-인다졸: (61%). [M+H] C₁₁H₁₀ClIN₂에 대한 계산값, 333; 실측값, 333.

6-클로로-2-(사이클로프로필메틸)-3-아이오도-2H-인다졸: (19%). [M+H] C₁₁H₁₀ClIN₂에 대한 계산값, 333; 실측값, 333.

제제 9c: 메틸 3-아미노-2-{2-[6-클로로-2-(사이클로프로필메틸)-2H-인다졸-3-일]에티닐}피리딘-4-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1c에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 9b로부터 82% 수율로 제조하였다. [M+H] C₂₀H₁₇ClN₄O₂에 대한 계산값, 381; 실측값, 381.

제제 9d: 메틸 2-[6-클로로-2-(사이클로프로필메틸)-2H-인다졸-3-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1d에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 9c로부터 31% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 0.30-0.32 (2H, m), 0.54-0.56 (2H, m), 1.34-1.37 (1H, m), 4.08 (3H, s), 4.51 (2H, J = 7.2 Hz, d), 7.11 (1H, s), 7.17 (1H, J = 8.0 Hz, d), 7.71-7.73 (2H, m), 7.84-7.85 (1H, m), 8.60 (1H, s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물-0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 4.238 min이다. [M+H] C₂₀H₁₇ClN₄O₂에 대한 계산값, 381; 실측값, 381.

실시예 9: 2-[6-클로로-2-(사이클로프로필메틸)-2H-인다졸-3-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 1에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 9d로부터 73% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 0.24-0.28 (2H, m), 0.43-0.47 (2H, m), 1.24-1.29 (1H, m), 4.45 (2H, J = 7.2 Hz, d), 7.15-7.19 (2H, m), 7.69-7.74 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.64 (1H, J = 5.2 Hz), 12.03 (1H, br). LCMS (이동상: 10%-95% 아세토니트릴-물-0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 2.741 min이다. [M+H] C₁₉H₁₅ClN₄O₂에 대한 계산값, 367; 실측값, 367.

제제 10a: 5-클로로-3-아이오도-1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-인다졸

제제 10b: 5-클로로-3-아이오도-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-2H-인다졸

표제 화합물을 제제 8b 및 8c에 대한 과정에 따라 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 하이드로클로라이드 및 5-클로로-3-아이오도-1H-인다졸로부터 제조하였다.

5-클로로-3-아이오도-1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-인다졸 (39%). [M+H] C₁₃H₁₅ClIN₃에 대한 계산값, 376; 실측값, 376.

5-클로로-3-아이오도-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-2H-인다졸 (21%). [M+H] C₁₃H₁₅ClIN₃에 대한 계산값, 376; 실측값, 376.

제제 10c: 메틸 3-아미노-2-(2-{5-클로로-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-2H-인다졸-3-일}에티닐)피리딘-4-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1c에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 10b로부터 69% 수율로 제조하였다. [M+H] C₂₂H₂₂ClN₅O₂에 대한 계산값, 424; 실측값, 424.

제제 10d: 메틸 2-{5-클로로-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-2H-인다졸-3-일}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1d에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 10c로부터 35% 수율로 제조하였다. C₂₂H₂₂ClN₅O₂에 대한 계산값, 424; 실측값, 424.

실시예 10: 2-{5-클로로-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-2H-인다졸-3-일}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 1에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 10d으로부터 69% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 1.75 (4H, br s), 2.71 (4H, br s), 3.56 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.82 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.24 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.75-7.81 (2H, m), 8.60 (1H, d, J = 4.8 Hz). [M+H] C₂₁H₂₀ClN₅O₂에 대한 계산값, 410; 실측값, 410.

제제 11a: 6-브로모-3-클로로-2-메틸-2H-인다졸

AcOH (10 mL) 중의 6-브로모-2-메틸-2H-인다졸 (1.0 g, 4.7 mmol)의 용액에 SO₂Cl₂ (0.58 mL, 7.1 mmol)을 부가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. NaOH (60 mL)를 부가하였고, 반응물을 EA (100 mL)로 추출하였다. 유기물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 (PE /EA = 5/1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고형물로서 1.1 g (96 %)의 표제 화합물을 수득하였다. [M+H] C₈H₆BrClN₂에 대한 계산값 , 245; 실측값, 245.

제제 11b: 3-클로로-N,2-디메틸-N-페닐-2H-인다졸-6-아민

톨루엔 (50 mL) 중의 6-브로모-3-클로로-2-메틸-2H-인다졸 (1.0 g, 4.10 mmol), N-메틸-아닐린 (627 mg, 4.10 mmol), Pd₂dba₃ (73 mg, 0.08 mmol), 잔트포스 (138 mg, 0.24 mmol), 및 t-BuOK (642 mg, 5.74 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)의 정제는 황색 고형물로서 222 mg (20%)의 표제 화합물을 수득하였다. [M+H] C₁₅H₁₄ClN₃에 대한 계산값, 272; 실측값, 272.

제제 11c: 메틸 3-아미노-2-(2-{2-메틸-6-[메틸(페닐)아미노]-2H-인다졸-3-일}에티닐)피리딘-4-카르복실레이트

아세토니트릴 (10 mL) 중의 제제 11b (408 mg, 1.50 mmol), 메틸 3-아미노-2-에티닐피리딘-4-카르복실레이트 (264 mg, 1.50 mmol), Pd(ACN)₂Cl₂ (12 mg, 0.037 mmol), xphos (36 mg, 0.075 mmol), 및 K₂CO₃ (828 mg, 6.00 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하였고, 여과물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/2)에 정제하여 황색 고형물로서 308 mg (50%)의 표제 화합물을 수득하였다. [M+H] C₂₄H₂₁N₅O₂에 대한 계산값, 412; 실측값, 412.

제제 11d: 메틸 2-{2-메틸-6-[메틸(페닐)아미노]-2H-인다졸-3-일}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 3b에 대한 과정에 따라 제제 11c로부터 15% 수율로 제조하였다. [M+H] C₂₄H₂₁N₅O₂에 대한 계산값, 412; 실측값, 412.

실시예 11: 2-{2-메틸-6-[메틸(페닐)아미노]-2H-인다졸-3-일}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 1에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 11d로부터 87% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 3.34 (3H, s), 4.21 (3H, s), 6.80-6.84 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6.99-7.02 (2H, m), 7.07 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.24-7.29 (2H, m), 7.56-7.59 (2H, m), 8.50 (1H, J = 4.8 Hz, d), 11.52 (1H, s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물-0.02% TFA): 순도는 >95%이고, Rt = 3.449 min이다. [M+H] C₂₃H₁₉N₅O₂에 대한 계산값, 398; 실측값, 398.

제제 12a: 7-브로모-3-클로로-2-메틸-2H-인다졸

표제 화합물을 제제 11a에 대한 일반 과정에 따라 7-브로모-2-메틸-2H-인다졸로부터 87% 수율로 제조하였다. [M+H] C₈H₆BrClN₂에 대한 계산값, 245; 실측값, 245.

제제 12b: 3-클로로-N,2-디메틸-N-페닐-2H-인다졸-7-아민

표제 화합물을 제제 11b에 대한 일반 과정에 따라 제제 12a로부터 29% 수율로 제조하였다. [M+H] C₁₅H₁₄ClN₃에 대한 계산값, 272; 실측값, 272.

제제 12c: 메틸 3-아미노-2-(2-{2-메틸-7-[메틸(페닐)아미노]-2H-인다졸-3-일}에티닐)피리딘-4-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 11c에 대한 일반 과정에 따라 제제 12b로부터 37% 수율로 제조하였다. [M+H] C₂₄H₂₁N₅O₂에 대한 계산값, 412; 실측값, 412.

제제 12d: 메틸 2-{2-메틸-7-[메틸(페닐)아미노]-2H-인다졸-3-일}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 3b에 대한 과정에 따라 제제 12c로부터 20% 수율로 제조하였다. [M+H] C₂₄H₂₁N₅O₂에 대한 계산값, 412; 실측값, 412.

실시예 12: 2-{2-메틸-7-[메틸(페닐)아미노]-2H-인다졸-3-일}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 1에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 12d로부터 87% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 3.46 (3H, s), 4.24 (3H, s), 6.77-6.84 (3H, m), 7.04-7.21 (5H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 8.51 (1H, J = 4.5 Hz, d), 11.56 (1H, s).

LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%, Rt = 3.531 min.[M+H] C₂₃H₁₉N₅O₂에 대한 계산값, 398; 실측값, 398.

제제 13a: 메틸 2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

메틸 3-아미노-2-클로로피리딘-4-카르복실레이트 (186 mg, 1.0 mmol), 1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)에타논 (348 mg, 2.0 mmol), MgSO₄ (120 mg), 및 아세트산 (85 μL, 1.5 mmol)을 DMA (3 mL)에 조합하여, 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징하였다. Pd(PtBu₃)₂ (50 mg, 0.1 mmol) 및 K₃PO₄ (276 mg, 1.3 mmol)를 부가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 16시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응물을 농축시켰고, 분취-HPLC (0.1% 포름산과 20-65% ACN/물)로 정제하여 36 mg (12%)의 표제 화합물을 수득하였다. [M+H] C₁₇H₁₄N₄O₂에 대한 계산값, 307; 실측값, 307.

실시예 13: 2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 1에 대한 과정에 따라 제제 13a로부터 72% 수율로 제조하였다. [M+H] C₁₆H₁₂N₄O₂에 대한 계산값, 293; 실측값, 293.

실시예 14: 2-(5-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 1의 제제(제제 1c, 제제 1d, 실시예 1)에 대한 과정 순서에 따라 5-플루오로-3-아이오도-1-메틸-1H-인다졸로 출발하여 10% 미만의 전체 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 4.19 (3H, s), 7.35-7.45 (3H, m), 7.80 (1H, dd, J = 9.1, 4.2 Hz), 8.04 (1H, d, J =9.2 Hz), 8.25-8.32 (2H, m), 11.05 (1H, s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물-0.02% TFA): 순도는 >95%이고, Rt = 2.853 min이다. [M+H] C₁₆H₁₁FN₄O₂에 대한 계산값, 311; 실측값, 311.

제제 15a: 6-클로로-3-아이오도-1-메틸-1H-인다졸

제제 15b: 6-클로로-3-아이오도-2-메틸-2H-인다졸

표제 화합물을 제제 8b 및 8c에 대한 과정에 따라 아이오도메탄 및 6-클로로-3-아이오도-1H-인다졸로부터 제조하였다.

6-클로로-3-아이오도-1-메틸-1H-인다졸: (61%). [M+H] C₈H₆ClIN₂에 대한 계산값, 293; 실측값, 293.

6-클로로-3-아이오도-2-메틸-2H-인다졸: (22%). [M+H] C₈H₆ClIN₂에 대한 계산값, 293; 실측값, 293.

제제 15c: 메틸 3-아미노-2-[2-(6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)에티닐]피리딘-4-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1c에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 15a로부터 96% 수율로 제조하였다. [M+H] C₁₇H₁₃ClN₄O₂에 대한 계산값, 341; 실측값, 341.

제제 15d: 메틸 2-(6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1d에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 15c로부터 6% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d ₄ ): δ 4.20 (3H, s), 4.24 (3H, s), 7.40-7.46 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.03 (1H, J = 5.6 Hz, d), 8.16 (1H, J = 8.8 Hz, d), 8.64 (1H, J = 5.6 Hz, d). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물-0.02% NH₄Ac): 순도는 > 95%이고, Rt = 4.388 min이다. [M+H] C₁₇H₁₃ClN₄O₂에 대한 계산값, 341; 실측값, 341.

실시예 15: 2-(6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 1에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 16d로부터 67% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 4.18 (3H, s), 7.31-7.34 (1H, m), 7.48-7.50 (1H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 7.98-8.00 (1H, m), 8.31-8.33 (1H, m), 8.53-8.55 (1H, m), 10.49 (1H, br s). LCMS (이동상: 10%-95% 아세토니트릴-물-0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 2.952 min이다.[M+H] 에 대한 계산값 C₁₆H₁₁ClN₄O₂, 327; 실측값, 327.

제제 16a: 6-플루오로-3-아이오도-1-메틸-1H-인다졸

제제 16b: 6-플루오로-3-아이오도-2-메틸-2H-인다졸

표제 화합물을 제제 8b 및 8c에 대한 과정에 따라 아이오도메탄 및 6-플루오로-3-아이오도-1H-인다졸로부터 제조하였다.

6-플루오로-3-아이오도-1-메틸-1H-인다졸: (61%). [M+H] C₈H₆FIN₂에 대한 계산값, 277; 실측값, 277.

6-플루오로-3-아이오도-2-메틸-2H-인다졸: (20%). [M+H] C₈H₆FIN₂에 대한 계산값, 277; 실측값, 277.

제제 16c: 메틸 3-아미노-2-[2-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)에티닐]피리딘-4-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1c에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 16a로부터 90% 수율로 제조하였다. [M+H] C₁₇H₁₃FN₄O₂에 대한 계산값, 325; 실측값, 325.

제제 16d: 메틸 2-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1d에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 16c로부터 8% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 4.03 (3H, s), 4.16 (3H, s), 7.18-7.21 (1H, m), 7.61-7.70 (2H, m), 8.29-8.33 (1H, m), 8.55-8.58 (1H, m), 10.75 (1H, s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물-0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%, Rt = 4.150 min. [M+H] C₁₇H₁₃FN₄O₂에 대한 계산값, 325; 실측값, 325.

실시예 16: 2-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 1에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 16d로부터 67% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 4.15 (3H, s), 7.19-7.21 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.59 (1H, J = 4.0 Hz, d), 7.68 (1H, J = 10.4 Hz, d), 8.33-8.36 (1H, m), 8.53 (1H, J = 4.8 Hz, d), 10.42 (1H, br s). LCMS (이동상: 10%-95% 아세토니트릴-물-0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 2.809 min이다. [M+H] C₁₆H₁₁FN₄O₂에 대한 계산값, 311; 실측값, 311.

제제 17a: 메틸 3-아미노-2-[2-(6-클로로-1-에틸-1H-인다졸-3-일)에티닐]피리딘-4-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1c에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 8b로부터 45% 수율로 제조하였다. [M+H] C₁₈H₁₅ClN₄O₂에 대한 계산값, 355; 실측값, 355.

제제 17b: 메틸 2-(6-클로로-1-에틸-1H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1d에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 17a로부터 13% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d ₄ ): δ 1.62 (3H, J = 7.2 Hz, t), 4.18 (3H, s), 4.61-4.63 (2H, m), 7.39-7.41 (2H, m), 7.85 (1H, s), 7.98 (1H, J = 5.6 Hz, d), 8.12 (1H, J = 4.8 Hz, d), 8.61 (1H, J = 5.6 Hz, d). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 4.628 min이다. [M+H] C₁₈H₁₅ClN₄O₂에 대한 계산값, 355; 실측값, 355.

실시예 17: 2-(6-크롤로-1-에틸-1H-인다졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-d]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 1에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 17b로부터 71% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.48 (3H, J = 6.8 Hz, t), 4.59-4.60 (2H, m), 7.34 (1H, J = 8.4 Hz, d), 7.50 (1H, s), 7.66 (1H, J = 4.4 Hz, d), 8.05 (1H, s), 8.31 (1H, J = 8.8 Hz, d), 8.57 (1H, J = 4.4 Hz, d), 10.66 (1H, br s). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물-0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 3.115 min이다. [M+H] C₁₇H₁₃ClN₄O₂에 대한 계산값, 341; 실측값, 341.

제제 18a: 메틸 3-아미노-2-{2-[6-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일]에티닐}피리딘-4-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1c에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 9a로부터 90% 수율로 제조하였다. [M+H] C₂₀H₁₇ClN₄O₂에 대한 계산값, 381; 실측값, 381.

제제 18b: 메틸 2-[6-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1d에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 18a로부터 16% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d ₄ ): δ 0.52-0.56 (2H, m), 0.64-0.68 (2H, m), 1.46-1.48 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.40 (2H, J = 7.2 Hz, d), 7.28 (1H, s), 7.31-7.33 (1H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 8.12 (1H, J = 8.4 Hz, d), 8.48 (1H, J = 5.2 Hz, d). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물-0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 4.848 min. [M+H] C₂₀H₁₇ClN₄O₂에 대한 계산값, 381; 실측값, 381.

실시예 18: 2-[6-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 1에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 18b로부터 60% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 0.47-0.54 (4H, m), 1.38-1.42 (1H, m), 4.46 (2H, J = 6.8 Hz, d), 7.31-7.34 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.60 (1H, J = 4.8 Hz, d), 8.08 (1H, s), 8.33 (1H, J = 8.8 Hz, d), 8.54 (1H, J = 4.8 Hz, d), 10.45 (1H, br s). LCMS (이동상: 10%-95% 아세토니트릴-물-0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 3.209 min이다.[M+H] C₁₉H₁₅ClN₄O₂에 대한 계산값, 367; 실측값, 367.

제제 19a: 6-클로로-3-아이오도-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸

제제 19b: 6-클로로-3-아이오도-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸

표제 화합물을 제제 8b 및 8c에 대한 과정에 따른 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도에탄 및 6-클로로-3-아이오도-1H-인다졸로부터 제조하였다.

6-클로로-3-아이오도-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸: (60%). [M+H] C₉H₅ClF₃IN₂에 대한 계산값, 361; 실측값, 361.

6-클로로-3-아이오도-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸: (20%). [M+H] C₉H₅ClF₃IN₂에 대한 계산값, 361; 실측값, 361.

제제 19c: 메틸 3-아미노-2-{2-[6-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일]에티닐}피리딘-4-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1c에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 19a로부터 78% 수율로 제조하였다. [M+H] C₁₈H₁₂ClF₃N₄O₂에 대한 계산값, 409; 실측값, 409.

제제 19d: 메틸 2-[6-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1d에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 19c로부터 13% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d ₄ ): δ 4.11 (3H, s), 5.34-5.41 (2H, m), 7.35 (s, 1H), 7.39-7.41 (1H, m), 7.74 (1H, J = 5.2 Hz, d), 7.85 (1H, s), 8.17 (1H, J = 8.8 Hz, d), 8.51 (1H, J = 5.2 Hz, d). LCMS (이동상: 5%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 4.583 min이다. [M+H] C₁₈H₁₂ClF₃N₄O₂에 대한 계산값, 409; 실측값, 409.

실시예 19: 2-[6-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 1에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 19d로부터 74% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 5.64-5.67 (2H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.59-7.64 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.39 (1H, J = 8.4 Hz, d), 8.57 (1H, J = 4.8 Hz, d), 10.46 (1H, br s). LCMS (이동상: 10%-95% 아세토니트릴-물- 0.02% NH₄Ac): 순도는 >95%이고, Rt = 3.231 min이다.[M+H] C₁₇H₁₀ClF₃N₄O₂에 대한 계산값, 395; 실측값, 395.

제제 20a: 메틸 3-아미노-2-(2-{5-클로로-1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-인다졸-3-일}에티닐)피리딘-4-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1c에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 10a로부터 65% 수율로 제조하였다. [M+H] C₂₂H₂₂ClN₅O₂에 대한 계산값, 424; 실측값, 424.

제제 20b: 메틸 2-{5-클로로-1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-인다졸-3-일}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1d에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 20a로부터 39% 수율로 제조하였다. C₂₂H₂₂ClN₅O₂에 대한 계산값, 424; 실측값, 424.

실시예 20: 2-{5-클로로-1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-인다졸-3-일}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 1에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 20b로부터 66% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.91 (4H, br s), 2.67 (4H, br s), 3.62-3.77 (2H, m), 4.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.56-7.65 (3H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.42 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 4.8 Hz), 10.54 (1H, s). [M+H] C₂₁H₂₀ClN₅O₂에 대한 계산값, 410; 실측값, 410.

제제 21a: 메틸 3-아미노-2-(2-{5-플루오로-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-인다졸-3-일}에티닐)피리딘-4-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1c에 대한 일반 과정 개요에 따라 5-플루오로-3-아이오도-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-인다졸 (미국특허출원 제2014/171432호 참조)로부터 59% 수율로 제조하였다. [M+H] C₂₂H₂₂FN₅O₃에 대한 계산값, 424; 실측값, 424.

제제 21b: 메틸 2-{5-플루오로-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-인다졸-3-일}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트

표제 화합물을 제제 1d에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 21a로부터 30% 수율로 제조하였다. C₂₂H₂₂FN₅O₃에 대한 계산값, 424; 실측값, 424.

실시예 21: 2-{5-플루오로-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-인다졸-3-일}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실산

표제 화합물을 실시예 1에 대한 일반 과정 개요에 따라 제제 21b로부터 68% 수율로 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 2.67 (4H, br s), 3.02 (2H, br s), 3.59 (4H, br s), 4.76 (2H, br s), 7.46 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.55 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J = 9.2, 4.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.56 (1H, s). [M+H] C₂₁H₂₀FN₅O₃에 대한 계산값, 410; 실측값, 410.

II. 생물학적 평가

실시예 1: 생체외 효소 억제 검정

이러한 검정은 JMJD2C 탈메틸효소 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정한다. 바큘로바이러스 발현된 JMJD2C (유전자은행 등록번호 #BC143571, AA 2-372)을 BPS Bioscience (Cat#50105)로부터 구입하였다.

JMJD2C 검정

JMJD2C의 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 하기 반응 조건: 0.3 nM JMJD2C, 300 nM H3K9me3-비오틴 라벨링된 펩타이드 (Anaspec cat # 64360), 50 mM HEPES의 검정 버퍼 중의 2 μM 알파-케토글루타르산, pH7.3, 0.005% Brij35, 0.5 mM TCEP, 0.2 mg/ml BSA, 50 μM 나트륨 L-아스코르베이트, 및 2 μM 암모늄 철(II) 설페이트 하에서 384-웰 플레이트 포멧에서 결정하였다. 반응 생성물을 각각 50 nM 및 1 nM의 최종 농도에서 LANCE 검출 버퍼 (PerkinElmer) 중의 5 mM EDTA의 존재 하에 검출 시약 Phycolink 스트렙타비딘-알로피코시아닌(Prozyme) 및 유로퓸-안티-디-메틸화된 히스톤 H3 라이신 9 (H3K9me2) 항체(PerkinElmer)의 부가 이후 TR-FRET에 의해 정량적으로 결정하였다.

검정 반응을 하기에 의해 개시하였다: 3% DMSO 중의 900 nM H3K9me3-비오틴 라벨링된 펩타이드 및 6 μM 알파-케토글루타르산의 2 μL의 11-포인트 연속 희석된 억제제의 2 μL의 혼합물을 플레이트의 각 웰에 부가하였고, 이후 반응을 개시하기 위해 2 μl의 0.9 nM JMJD2C의 부가를 후속하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 배양하고, 100 nM Phycolink 스트렙타비딘-알로피코시아닌 및 2 nM 유로퓸-안티-H3K9me2 항체를 함유하는 LANCE 검출 버퍼 중의 6 μL의 5 mM EDTA의 부가에 의해 종결하였다. 플레이트를 실온에서의 1시간 배양 이후 TR-FRET 방식 (320nm에서의 여기, 615nm 및 665nm에서 방출)으로 EnVisionMultilabel 리더에 의해 판독하였다. 각 웰에 대해 비(665/615)를 계산하였고, 최적화하여 억제 상수 (IC₅₀)를 계산하였다.

탈메틸효소 활성을 억제하기 위해 본원에 개시된 피리딘 화합물의 능력을 정량화하였고, 각각의 IC₅₀값을 결정하였다. 표 3은 본원에 개시된 다양한 화합물의 IC₅₀값을 제공한다.

탈메틸효소 활성을 억제하기 위해 본원에 개시된 화합물의 능력을 정량화하였고, 각각의 IC₅₀값을 결정하였다. 표 3은 본원에 개시된 다양한 화합물의 IC₅₀값을 제공한다.

[표 3]

주석: 생물학적 검정 I₅₀ 데이터를 하기 범위 내에서 표시하였다:

A: ≤ 0.10 μM B: > 0.10 μM 내지 ≤ 1.0 μM

C: > 1.0 μM 내지 ≤ 10 μM D: > 10 μM

실시예 2: 생체외 세포 기반 검정

JMJD2C 억제에 대한 주요 세포 검정은 화합물 배양의 168시간 이후 브로모데옥시우리딘 (BrdU) 혼입을 통해 세포 증폭을 측정하는 검정이다. 시험되는 세포주는 JMJD2C 유전자 증폭 세포주 KYSE-150을 포함한다. 이는 세포 증폭의 직접적인 판독(readout)으로서 S-단계 과정에서 BrdU의 DNA 혼입을 측정하는 정량적인 ELISA 검정이다.

검정 원칙: 이는 세포 증폭의 정량화를 위한 표색계 면역학적 검정이다. 시험 화합물로 168시간 동안 처리된 세포를 이의 증폭 잠재력의 측정값으로서 S-단계를 진행하는 이의 능력에 대해 검정하였다.

검정 방법: 인간 KYSE-150 (SMAD4 mut, TP53 mut) 식도암 세포주를 96-웰 조직 배양 처리 플레이트 상에서 2,000 세포/웰로 시딩하였다. 하룻밤 배양 이후, 세포를 100 μM 내지 2 nM의 범위의 최종 농도로 11-포인트 희석 시리즈에서 화합물로 처리하였다. 세포를 이후 화합물의 존재 하에 168 시간 동안 배양하였다. 화합물 배양 이후, 세포를 BrdU 세포 증폭 ELISA (Roche)를 사용하여 검정하였다. 세포를 우선 2시간 동안 BrdU 라벨링 시약으로 배양하였다. 2시간 이후, BrdU 혼입된 세포를 고정하고, 변성시키고, 1.5 시간 동안 안티-BrdU-페록시다아제 항체로 조사하고, 세척하였다. 마지막으로, 테트라메틸벤지딘 페록시다아제 기질을 15분 동안 각 웰에 부가하였고, H₂SO₄ 중지 용액을 후속하였다. 플레이트를 450 nm에서 판독하고, 미가공 광학 밀도 데이터를 식: 핏트(fit) = (D+((Vmax*(x^n))/((x^n)+(Km^n))))을 사용하여 IC₅₀ 계산을 위해 XLFit (IDBS)로 전환하였다.

표 4는 본원에 개시된 다양한 화합물의 세포성 IC₅₀ 값을 제공한다.

[표 4]

주석: 세포성 검정 IC₅₀ 데이터를 하기 범위에서 표시하였다:

A: ≤ 0.10 μM B: > 0.10 μM 내지 ≤ 1.0 μM

C: > 1.0 μM 내지 ≤ 10 μM D: > 10 μM

실시예 3: 생체내 제노그래피 연구

0.72 mg 17-β 에스트라디올을 함유하는 시간 지연 펠렛을 nu/nu 마우스로 피하로 주입하였다. MCF-7 세포를 5% CO₂, 37℃에서 10% FBS를 함유하는 RPMI에서 성장시켰다. 세포를 스핀 다운시키고, 1X10⁷ 세포/mL에서 50% RPMI (혈청 무함유) 및 50% Matrigel 중에 재현탁시켰다. MCF-7 세포를 펠렛 주입하고 2-3일 이후 우측 옆구리로 피하 주입하였고 (100μL/동물), 종양 체적 (길이 x 너비²/2)을 주2회로 모니터링하였다. 종양이 ~200 mm³의 평균 체적에 도달되는 경우, 동물을 랜덤화시키고, 처리를 시작하였다. 동물을 4주 동안 매일 비히클 또는 화합물로 처리하였다. 종양 체적 및 체중을 연구 전반에 걸쳐 주2회 모니터링한다. 처리 기간의 종료시, 혈장 및 종양 샘플 각각을 약물동력학 및 약력학적 분석을 위해 취하였다.

III. 약제학적 투여 형태의 제제

실시예 1: 경구 정제

정제를 48 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 45 중량%의 미정질 셀룰로오스, 5 중량%의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 제조한다. 정제를 직접 압출에 의해 제조하였다. 압축 정제의 총 중량을 250-500 mg으로 유지한다.

Claims

하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

상기 화학식에서,
R¹은 수소 또는 알킬이고;
R²는 수소, 할로겐 또는 알킬이고;
G는
또는
이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R³는 알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
R⁴는 할로겐, 알킬, 알콕시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 X-R⁵이고;
상기 화학식에서,
X는 -(C₁-C₆)알킬렌-, -O-, -S-, 또는 -NR¹-이고; 및
R⁵는 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
제1항에 있어서, R¹이 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R¹이 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제3항에 있어서, R¹이 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (Ia)의 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (Ib)의 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R³가 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제8항에 있어서, R³가 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R³가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R³가 카보사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제11항에 있어서, R³가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 할로겐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제13항에 있어서, R⁴가 클로로 또는 플루오로인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제15항에 있어서, R⁴가 -CF₃인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 알콕시인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제17항에 있어서, R⁴가 메톡시인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제19항에 있어서, R⁴가 -OCF₃인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 카보사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제22항에 있어서, 헤테로사이클릴이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 X-R⁵인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제24항에 있어서, X가 -O-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제24항에 있어서, X가 -S-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제24항에 있어서, X가 -NR¹-이고; 그리고 R¹이 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제28항에 있어서, 아릴이 할로겐, -CN, 알킬, 알키닐, 알콕시, 또는 카보사이클로 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제30항에 있어서, 헤테로아릴은 할로겐, -CN, 알킬, 알키닐, 알콕시, 또는 카보사이클로 임의로 치환된 피리디닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
히스톤 탈메틸화 효소를 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 히스톤 탈메틸 효소의 억제 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암의 치료 방법.