KR20170095814A - 트라이아졸로피리딘 화합물 및 낭성 섬유증의 치료 방법 - Google Patents

트라이아졸로피리딘 화합물 및 낭성 섬유증의 치료 방법 Download PDF

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KR20170095814A
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브리짓 엠. 콜
리차드 에이. 뉴전트
폴 티. 스미스
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플랫틀리 디스커버리 랩, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 또는 IA의 화합물 및 낭성 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 당해 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I 또는 IA의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다:

Description

트라이아졸로피리딘 화합물 및 낭성 섬유증의 치료 방법{TRIAZOLOPYRIDINE COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS}
관련 출원
본 출원은 2014년 10월 6일자로 출원된 미국 가특허출원 제62/060,311호의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시는 본 명세서에 참고로 편입된다.
낭성 섬유증(cystic fibrosi: CF)은 백인 가운데 2500명의 출산 중 대략 1명에 영향을 미치는 치명적인 열성 유전 질환이다. (Cohen-Cymberknoh, M. et al., Am. J. Respir . Crit . Care Med . 1463-1471, 2011; Boat et al., The Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th ed., pp 2649-2680, McGraw Hill, NY (1989)). 25명 중 대략 1명은 이 질환의 보인자이다. 낭성 섬유증의 주요 증상은 만성 폐질환, 췌장 외분비 기능부전, 및 상승된 땀 전해질 수준을 포함한다. 이러한 증상들은 외분비 장애인 낭성 섬유증과 일치한다. (Hantash, F: 미국 특허 출원 공개 제20060057593호).
CF 유전자는, 일반적으로 많은 분비 상피의 꼭지면 막(apical membrane)에서 발견되는, cAMP/PKA-의존성, ATP-요구성, 막-결합 클로 라이드 이온 채널을 암호화하고, CFTR(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator: 낭성 섬유증 막통과 전도도 조절제)로서 알려져 있다. 현재 CFTR에 영향을 미치는 1900개가 넘는 공지된 돌연변이가 존재하고, 이들 중 다수는 질환 표현형을 발생시킨다. CF 대립유전자 중 약 75%는 트리플렛 코돈이 손실된 ΔF508 돌연변이를 함유하여, 단백질의 위치 508에서 페닐알라닌의 누락으로 이어진다. 이러한 변경된 단백질은 세포의 올바른 위치를 교섭하는데 실패하여 일반적으로 프로테아솜에 의해 파괴된다. 올바른 위치에 도달한 소량은 충분히 기능하지 못한다. (Cuthbert AW, British Journal of Pharmacology, 163(1), 173-183, 2011).
CFTR 유전자에서의 돌연변이는 특정한 상피의 표면에서 꼭지면 막에 걸쳐 이온 수송을 조절하는 단백질의 부재 또는 기능장애를 발생시킨다. 비록 CFTR이 주로 클로라이드 채널로서 기능하지만, 이것은 상피 나트륨 채널을 통한 나트륨 수송의 저해, 외향 정류 클로라이드 채널, ATP 채널, 세포내 소포 수송의 조절, 및 내인성 칼슘-활성화 클로라이드 채널의 저해를 포함하는 많은 다른 역할을 갖는다. CFTR은 바이카보네이트-클로라이드 교환에도 관여한다. 바이카보네이트 분비의 결핍은 관강내 점액의 불충분한 용해성 및 응집을 발생시킨다. 농축된 분비물로의 췌장내 관의 폐쇄는 췌장의 바디가 지방으로 교체되는 췌장 조직의 자가용해를 야기시켜, 췌장 기능부전과 이후 영양실조로 이어진다. 폐에서, CFTR 기능장애는 기도 표면 액체(airway surface liquid: ASL) 고갈 및 기도 표면에 부착되는 증점된 점성 액체를 발생시킨다. 그 결과는 감소된 점액섬모 청소율(mucociliary clearance: MCC) 및 손상된 숙주 방어능이다. 탈수화되고, 농축된 분비물은 제한된 범위의 독특한 박테리아, 주로 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa)로의 기관지내 감염을 일으키고, 과대 염증 반응은 기관지확장증의 발생 및 진행성 폐쇄성 기도 질환으로 이어진다. 폐 기능부전은 대부분의 CF-관련 사망의 원인이다. (Cohen-Cymberknoh, M et al., Am. J. Respir . Crit . Care Med . 1463-1471, 2011).
CF의 치료에 대한 예후는 지난 40년에 걸쳐 향상되어 왔다. 이는 췌장 효소 보충제인, 폐 감염을 치료하고, 염증을 감소시키고 점액섬모 청소율을 향상시키도록 설계된 약물을 개선시킴에 의해 달성되었다. 현재의 치료적 도전은 CF의 생화학적 결함을 바로잡고 만성 호흡기 감염에 대한 효과적인 치료제를 확인하는 것이다. (Frerichs C. et al., Expert Opin Pharmacother . 10(7), 1191-202, 2009).
본 발명은 하기 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 전구약물, 및 치료적 유효량의 화학식 I 또는 IA의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, CFTR(낭성 섬유증 막통과 전도도 조절제) 매개 질환, 특히 낭성 섬유증의 치료 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중,
Figure pct00002
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
각각의 n, m, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
Cy1은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3로부터 선택되거나; 대안적으로 2개의 R1 및 R2기 또는 2개의 R3 및 R4기 또는 R100기와 R101기는 이들이 부착되는 원자 및 임의의 개입 원자와 함께 추가적인 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나; 대안적으로, 2개의 R3기 또는 2개의 R4기는 함께 옥소(oxo), 비닐 또는 치환된 비닐기를 형성할 수 있으며; 그리고
각각의 R100 및 R101은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 전구약물, 및 치료적 유효량의 화학식 I 또는 IA의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증의 치료 방법에 관한 것이다:
Figure pct00003
식 중,
Figure pct00004
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
각각의 n, m, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
Cy1은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3로부터 선택되거나; 대안적으로 2개의 R1 및 R2기 또는 2개의 R3 및 R4기 또는 R100기와 R101기는 이들이 부착되는 원자 및 임의의 개입 원자와 함께 추가적인 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나; 대안적으로, 2개의 R1기, 2개의 R2기, 2개의 R3기 또는 2개의 R4기는 함께 옥소, 비닐 또는 치환된 비닐기를 형성할 수 있으며; 그리고
각각의 R100 및 R101은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II 또는 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 전구약물, 및 치료적 유효량의 화학식 II 또는 IIA의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증의 치료 방법에 관한 것이다:
Figure pct00005
식 중,
Figure pct00006
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
각각의 n, m, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
Cy1은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3로부터 선택되거나; 대안적으로 2개의 R1 및 R2기 또는 2개의 R3기 또는 R100기와 R101기는 이들이 부착되는 원자 및 임의의 개입 원자와 함께 추가적인 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되거나; 대안적으로, R5기와 R6기는 이들이 부착되는 원자 및 임의의 개입 원자와 함께 추가적인 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리; 대안적으로, 2개의 R1기 또는 2개의 R2기는 함께 옥소, 비닐 또는 치환된 비닐기를 형성할 수 있고; 그리고
각각의 R100 및 R101은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 III 또는 IIIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 전구약물, 및 치료적 유효량의 화학식 III 또는 IIIA의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증의 치료 방법에 관한 것이다:
Figure pct00007
식 중,
Figure pct00008
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
각각의 n, m, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
r은 1, 2 또는 3이고;
Cy1은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Cy2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 카보사이클릭 및 치환된 카보사이클릭으로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않거나 또는 링커이고; 바람직하게는 알킬 또는 치환된 알킬이며;
각각의 R1, R2, 및 R3은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3로부터 선택되거나; 대안적으로 2개의 R1 및 R2기 또는 2개의 R3기 또는 R100기와 R101기는 이들이 부착되는 원자 및 임의의 개입 원자와 함께 추가적인 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나; 대안적으로, 2개의 R1기 또는 2개의 R2기는 함께 옥소, 비닐 또는 치환된 비닐기를 형성할 수 있으며;
R5는 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 R100 및 R101은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 IV 또는 IVA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 전구약물, 및 치료적 유효량의 화학식 IV 또는 IVA의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증의 치료 방법에 관한 것이다:
Figure pct00009
식 중,
Figure pct00010
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
각각의 n, m, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
r은 1, 2 또는 3이고;
Cy2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 카보사이클릭 및 치환된 카보사이클릭으로부터 선택되며;
L1은 존재하지 않거나 또는 링커이고; 바람직하게는 알킬 또는 치환된 알킬이며;
각각의 R1, R2, 및 R3은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3로부터 선택되거나; 대안적으로 2개의 R1 및 R2기 또는 2개의 R3기 또는 R100기와 R101기는 이들이 부착되는 원자 및 임의의 개입 원자와 함께 추가적인 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나; 대안적으로, 2개의 R1기 또는 2개의 R2기는 함께 옥소, 비닐 또는 치환된 비닐기를 형성할 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되며; 그리고
각각의 R100 및 R101은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 V 또는 VA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 전구약물, 및 치료적 유효량의 화학식 V 또는 VA의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증의 치료 방법에 관한 것이다:
Figure pct00011
식 중,
Figure pct00012
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
각각의 n, m, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
r은 1, 2 또는 3이고;
Cy2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 카보사이클릭 및 치환된 카보사이클릭으로부터 선택되며;
L1은 존재하지 않거나 또는 링커이고; 바람직하게는 알킬 또는 치환된 알킬이며;
각각의 R2 및 R3은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3로부터 선택되거나; 대안적으로 2개의 R2기 또는 2개의 R3기 또는 R100기와 R101기는 이들이 부착되는 원자 및 임의의 개입 원자와 함께 추가적인 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나; 대안적으로, 2개의 R1기 또는 2개의 R2기는 함께 옥소, 비닐 또는 치환된 비닐기를 형성할 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되며; 그리고
각각의 R100 및 R101은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 VI 또는 VIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 전구약물, 및 치료적 유효량의 화학식 VI 또는 VIA의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증의 치료 방법에 관한 것이다:
Figure pct00013
식 중,
Figure pct00014
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
각각의 z, n, m, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
Cy3은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 카보사이클릭 및 치환된 카보사이클릭으로부터 선택되며;
각각의 R1, R2, R3 및 R7은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3로부터 선택되거나; 대안적으로 2개의 R1 및 R2기 또는 2개의 R3기, 또는 2개의 R7기 또는 R100기와 R101기는 이들이 부착되는 원자 및 임의의 개입 원자와 함께 추가적인 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나; 대안적으로, 2개의 R1기, 또는 2개의 R2기, 또는 2개의 R7기는 함께 옥소, 비닐 또는 치환된 비닐기를 형성할 수 있고; 그리고
각각의 R100 및 R101은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되며; 바람직하게는, R100은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 Cy1이 하기로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00015
Figure pct00016
여기서 각각의 X는 독립적으로 -C(R103)(R104)-, -N(R103)-, -S- 또는 -O-이고;
각각의 R103 및 R104는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 Cy2가 하기로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00017
Figure pct00018
여기서 t는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
k는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
각각의 X는 독립적으로 -C(R103)(R104)-, -N(R103)-, -S- 또는 -O-이고;
각각의 R103 및 R104는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이며;
각각의 R105 및 R106은 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴이거나; 대안적으로, 2개의 R105기 또는 2개의 R106기는 함께 옥소, 비닐 또는 치환된 비닐기를 형성할 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, L1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00019
Figure pct00020
식 중,
g는 약 1 내지 약 1000, 바람직하게는 1 내지 100, 바람직하게는 1 내지 10의 정수이고;
e 및 f는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 및 30으로부터 선택되며;
d는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
각각의 R10 , R11 , R12 , R13 , R14 , R15 및 R16은 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, -OR20, -SR20, -NR20R21, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -N(R20)C(O)R21, -CF3, -CN, -NO2, -N3, 아실, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 알킬아미노, 임의로 치환된 다이알킬아미노, 임의로 치환된 알킬티오, 임의로 치환된 알킬설폰일, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴; 대안적으로 2개의 R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 이들이 부착되는 원자 및 임의의 개입 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성하며; 그리고
각각의 R20 및 R21은 수소, 할로겐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 또는 치환된 아릴로부터 선택된다.
더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 A로부터 선택되거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
표 A:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
약어의 일람:
모든 온도는 섭씨도이다
CF - 낭성 섬유증
CFTR - 낭성 섬유증 막통과 전도도 조절제
DIPEA - N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMF - 다이메틸폼아마이드
DMSO - 다이메틸설폭사이드
ENaC - 상피세포 나트륨 통로
Et2O - 다이에틸 에터
Et3N - 트라이에틸아민
EtOAc - 에틸 아세테이트
h - 시간
H2O - 물
HATU - (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)
HBS - Hepes-완충 식염수
HCl - 염산
HOAc - 아세트산
HPLC- 고압 액체 크로마토그래피
hr - 시간
HTS - 대량신속처리 스크린(high throughput screen)
MDC - 메틸렌다이클로라이드
Na2SO4 - 황산나트륨
NaH - 수소화나트륨
NaHCO3 - 중탄산나트륨
NAUC - 곡선 하 정규화 면적
NH4Cl - 염화암모늄
NMR - 핵자기 공명
PBS - 인산염 완충 식염수
POCl3 - 옥시염화인
rt - 실온
TEA- 트라이에틸아민
TFA - 트라이플루오로아세트산
테트라키스(Tetrakis) - 트라이페닐포스핀)팔라듐(0)
THF - 테트라하이드로퓨란
YFP - 황색 형광 단백질
본 발명의 화합물은 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 경로는 하기에 예시된다:
반응식 I:
Figure pct00027
반응식 II:
Figure pct00028
반응식 III:
Figure pct00029
반응식 IV:
Figure pct00030
반응식 V:
Figure pct00031
본 발명의 화합물은 CFTR의 조절제로서 유용하고, CFTR에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하는데, 예컨대, 하기와 같은 질환, 장애 또는 병태의 치료에 유용하다: 낭성 섬유증, 변비, 천식, 췌장염, 위장 장애, 불임, 유전성 폐공기증, 유전성 혈색소증, 응고-섬유소용해 결핍증, 예컨대, 단백질 C 결핍, 제1형 유전성 혈관부종, 지질 가공 결핍증, 예컨대, 가족성 고콜레스테롤혈증, 제1형 킬로미크론혈증, 무베타지질단백혈증(abetalipoproteinemia), 리소솜 저장병, 예컨대, I-세포병/가성-헐러(pseudo-hurler), 뮤코다당질축적증, 샌드호프/테이-삭스(sandhof/Tay-Sachs), 크리글러-나자르 제II형(Crigler-Najjar type II), 다발성 내분비병증/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 원발성 부갑상선기능항진증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 제1형, 유전성 폐공기증, 선천성 갑상선기능항진증, 불완전 골형성증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 뇨붕증(DI), 뉴로피실 DI, 신원성 DI, 사르코-마리 투스 증후군, 페를리재우스-메르츠바커병, 신경변성 질환, 예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상안근마비, 픽병(Pick's disease), 여러 폴리글루타민 신경 장애, 예컨대, 헌팅턴(Huntington), 척수소뇌 운동실조 제I형(Spinocerebullar ataxia type I), 척추 및 안구 근위축(Spinal and bulbar muscular atrophy), 치상핵적핵담창구시상하핵(Dentatorubal pallidoluysian), 및 근긴장성 이영양증, 뿐만 아니라 해면상 뇌증(Spongiform encephalopathies), 예컨대, 유전성 크로이츠펠트-야콥병(Hereditary Creutzfeldt-Jakob disease)(프리온 단백질 처리 결함으로 인함), 파브리병(Fabry disease) 및 슈트라우슬러-샤인커 증후군(Straussler-Scheinker syndrome).
본 발명의 화합물은 항생제, 항염증 약제, 기관지확장제, 또는 점액-희석 약제와 함께 투여될 수 있다. 특히 박테리아 뮤코이드 슈도모나스의 치료를 위한 항생제를 본 발명의 화합물과 함께 이용할 수 있다. 토브라마이신, 콜리스틴 및 아즈트레오남과 같은 흡입식 항생제가 본 발명의 화합물을 이용한 치료와 함께 이용될 수 있다. 항염증 약제가 또한 CFTR 관련 질환을 치료하기 위하여 본 발명의 화합물과 함께 이용될 수 있다. 기관지확장제는 CFTR 관련 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물과 함께 이용될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 CF의 치료에 유용한 그 밖의 약학적 제제를 포함하는 병용 요법에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 아미노글리코사이드 젠타마이신(Gentamicin)이 이용될 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 아탈루렌(ataluren), 이바카프토(Ivacaftor)(칼리데코(Kalydeco)) 또는 VX-809가 본 발명의 화합물과 함께 이용될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 본 발명의 화합물, 및 임의로 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 이러한 조성물은 CFTR 매개된 질환 또는 장애의 치료에 유용한 1종 이상의 추가적인 치료제를 임의로 더 포함한다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 제형화된 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제"는 무독성, 비활성 고체, 반-고체, 겔 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 재료 또는 임의의 유형의 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 기능할 수 있는 물질의 몇몇 예는, 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 알파-(α), 베타-(β) 및 감마-(γ) 사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말 트래거칸트; 맥아; 젤 라틴; 탤크; 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 인산염 완충 용액, 뿐만 아니라 그 밖의 무독성 상용가능한 윤활제, 예컨대, 라우릴황산 나트륨 및 스테아르산마그네슘, 또한 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향료 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제이고, 이들은 또한 조제자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비내, 협측, 질내 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 투여는 주사에 의한 비경구 투여이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 무독성 약제학적으로-허용 가능한 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 몇몇 경우에, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약제학적으로 허용 가능한 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 액체 투여 형태는, 활성 화합물 외에, 예를 들어, 물 또는 그 밖의 용매, 용해제 및 에멀전화제, 예컨대, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, EtOAc, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 당해 분야에서 일반적으로 이용되는 비활성 희석제를 함유할 수 있다. 경구 조성물은, 비활성 희석제 외에, 애쥬번트, 예컨대, 습윤제, 에멀전화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 또한 포함할 수 있다.
주사 가능한 제조물, 예를 들어, 주사 가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 주사 가능한 멸균 제조물은 또한 예를 들어, 1,3-부탄다이올 중의 용액으로서, 비경구적으로 허용 가능한 무독성 희석제 또는 용매 중의 주사 가능한 멸균 현탁액 또는 에멀전, 예컨대, 인트라리피드(INTRALIPID)(등록상표), 리포신(LIPOSYN)(등록상표) 또는 오메가벤(OMEGAVEN)(등록상표), 또는 용액일 수 있다. 인트라리피드(등록상표)는 10 내지 30%의 대두유, 1 내지 10%의 난황 인지질, 1 내지 10%의 글리세린 및 물을 함유하는 정맥내 지방 에멀전이다. 리포신(등록상표)은 또한 2 내지 15%의 홍화유, 2 내지 15%의 대두유, 0.5 내지 5%의 계란 포스파타이드, 1 내지 10%의 글리세린 및 물을 함유하는 정맥내 지방 에멀전이다. 오메가벤(등록상표)은 약 5 내지 25%의 어유, 0.5 내지 10% 계란 포스파타이드, 1 내지 10%의 글리세린 및 물을 함유하는 주입용 에멀전이다. 적용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거액, USP 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 - 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유가 채용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사 가능한 제조물에 이용된다.
주사 가능한 제형은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 주사 가능한 다른 멸균 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태의 멸균제를 혼입시킴에 의해, 멸균될 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 같은 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투약 형태(solid dosage form)는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 그러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 비활성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는: a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제; b) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제; c) 글리세롤과 같은 보습제; d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; e) 파라핀과 같은 용해 지연제; f) 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; h) 카올린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제; 및 i) 탤크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산 나트륨, 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투약 형태는 장용 코팅제 및 약학적 제형화 분야에 널리 공지된 다른 코팅제와 같은 코팅제 및 셸로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있거나, 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에, 임의로 지연된 방식으로 방출시키는 조성물이 될 수 있다. 이용될 수 있는 임베딩 조성물(embedding composition)의 예는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 멸균 조건 하에 혼합된다. 안과용 제형, 점이액(ear drop), 안연고, 분말 및 용액도 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 외에, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탤크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 외에, 락토스, 탤크, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로 하이드로카본과 같은 통상적인 추진제를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체로의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가의 장점을 지닌다. 그러한 투약 형태는 화합물을 적당한 매질에 용해시키거나 분배시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 이용될 수 있다. 그 속도는 속도 제어막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴에 의해 조절될 수 있다.
폐 전달을 위해, 본 발명의 치료용 조성물은 제형화되고 직접 투여, 예컨대, 호흡기로의 흡입에 의해 고체 또는 액체 미립자 형태로 환자에게 투여된다. 본 발명을 실시하기 위해 제조된 활성 화합물의 고체 또는 액체 미립자 형태는 호흡할 수 있는 크기의 입자: 즉, 흡입 시 입과 후두를 통해 기관지 및 폐의 폐포에 전달하기에 충분히 작은 크기의 입자를 포함한다. 에어로졸화된 치료제의 전달은 당 분야에 알려져 있다(예를 들어 미국 특허 제5,767,068호(VanDevanter et al.), 미국 특허 제5,508,269호(Smith et al.) 및 WO 98/43650(Montgomery) 참조)
본 명세서에 기재된 조성물은 단위 투약 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투약 형태"란 치료를 받고 있는 대상체를 위하여 단일 용량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 목적으로 하는 치료 효과를 내기 위하여 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을, 임의로 적절한 약제학적 담체와 회합하여 함유한다. 단위 투약 형태는 단일의 1일 용량 또는 다회 1일 용량 중 1회(예컨대, 1일당 약 1 내지 4회 이상)일 수 있다. 다회 1일 용량이 사용될 경우, 단위 투약 형태는 각 용량에 대해서 동일 또는 상이할 수 있다. 단위 투약 형태 중의 활성 화합물의 양은, 예를 들어, 치료된 숙주 및 특정 투여 모드에 따라 달라질 것이다. 일 실시형태에 있어서, 단위 투약 형태는 약 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎, 100㎎, 150㎎, 200㎎, 250㎎, 300㎎, 400㎎, 500㎎, 600㎎, 700㎎, 750㎎, 800㎎, 900㎎, 1000㎎ 또는 1,250㎎의 양으로 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 중의 1종을 지닐 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 적어도 약 10 ㎎/일 내지 적어도 약 1500 ㎎/일의 용량으로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 적어도 약 300㎎(예컨대, 적어도 약 450㎎, 적어도 약 500㎎, 적어도 약 750㎎, 적어도 약 1,000㎎, 적어도 약 1250㎎ 또는 적어도 약 1500㎎)의 용량으로 투여된다.
용량 조절은 경증, 중등증 또는 중증의 간 장애(차일드-퍼그 클래tm A(Child-Pugh Class A))를 가진 환자에 대해서 이루어질 수 있다. 또한, 용량 조절은 1종 이상의 사이토크롬 P450 저해제 및 유도제, 특히 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2B6 저해제 및 유도제를 취하는 환자에 대해서 이루어질 수 있다. 용량 조절은 또한 불량, 중간, 광범위 및 초신속 대사제 등과 같은 손상된 사이토크롬 P450 기능을 가진 환자에 대해서 이루어질 수 있다.
정의
본 발명을 기술하기 위해 이용된 다양한 용어의 정의가 하기에 열거된다. 이러한 정의는, 특정 예에서 달리 제한되지 않는 경우, 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서, 본 명세서 및 청구범위를 통틀어 사용되는 용어에 적용된다.
용어 "지방족 기" 또는 "지방족"은 포화(예컨대, 단일 결합)될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위, 예컨대, 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 비-방향족 모이어티를 지칭한다. 지방족 기는 직쇄, 분지쇄 또는 환식(사이클릭)일 수 있고, 탄소, 수소 또는, 임의로, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 치환되거나 비치환될 수 있다. 지방족 기는, 지방족 탄화수소기 외에, 예를 들어, 폴리알콕시알킬, 예컨대, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민, 및 폴리이민을 포함한다. 이러한 지방족 기는 추가로 치환될 수 있다. 지방족 기는 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 및 본 명세서에 기재된 치환되거나 비치환된 사이클로알킬기를 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "아실"은 수소, 알킬, 부분 포화되거나 완전 포화된 사이클로알킬, 부분 포화되거나 완전 포화된 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환된 카보닐을 지칭한다. 예를 들어, 아실은 (C1-C6) 알카노일(예컨대, 폼일, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 카프로일, t-부틸아세틸 등), (C3-C6)사이클로알킬카보닐(예컨대, 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐 등), 헤테로사이클릭 카보닐(예컨대, 피롤리디닐카보닐, 피롤리드-2-온-5-카보닐, 피페리디닐카보닐, 피페라지닐카보닐, 테트라하이드로퓨라닐카보닐 등), 아로일(예컨대, 벤조일) 및 헤테로아로일(예컨대, 티오페닐-2-카보닐, 티오페닐-3-카보닐, 퓨라닐-2-카보닐, 퓨라닐-3-카보닐, 1H-피로일-2-카보닐, 1H-피로일-3-카보닐, 벤조[b]티오페닐-2-카보닐 등)과 같은 기를 포함한다. 추가로, 아실기의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 개개의 정의에서 기재된 기들 중 어느 하나일 수 있다. "임의로 치환된"이라고 표시될 때, 아실기는 비치환되거나 "치환된"에 대한 정의에서 하기 열거된 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(통상적으로, 1 내지 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있거나 아실기의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 각각 바람직한 및 더욱 바람직한 치환기 목록에서 상기 기재된 대로 치환될 수 있다.
용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘 모두의 치환되거나 비치환된 포화 지방족 탄화수소 라디칼/기를 포함하고자 한다. 바람직한 알킬기는 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자("C1-C24")를 포함한다. 그 밖의 바람직한 알킬기는 약 1 내지 약 8개의 탄소 원자("C1-C8") 예컨대, 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자("C1-C6"), 또는 예컨대, 약 1 내지 약 3개의 탄소 원자("C1-C3")를 포함한다. C1-C6 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실 라디칼을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "알켄일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 지칭한다. 그러한 라디칼은 바람직하게는 약 2 내지 약 24개의 탄소 원자("C2-C24")를 함유한다. 그 밖의 바람직한 알켄일 라디칼은 2 내지 약 10개의 탄소 원자("C2-C10")를 갖는 "저급 알켄일" 라디칼, 예컨대, 에텐일, 알릴, 프로펜일, 부텐일 및 4-메틸부텐일이다. 바람직한 저급 알켄일 라디칼은 2 내지 약 6개의 탄소 원자("C2-C6")를 포함한다. 용어 "알켄일", 및 "저급 알켄일"은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "알킨일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 지칭한다. 그러한 라디칼은 바람직하게는 약 2 내지 약 24개의 탄소 원자("C2-C24")를 함유한다. 그 밖의 바람직한 알킨일 라디칼은 2 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킨일" 라디칼, 예컨대, 프로파길, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-부틴, 2-부틴일 및 1-펜틴일이다. 바람직한 저급 알킨일 라디칼은 2 내지 약 6개의 탄소 원자("C2-C6")를 함유한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12개의 탄소 원자("C3-C12")를 갖는 포화된 카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 카보사이클릭 라디칼을 포함한다. 그러한 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "사이클로알켄일"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 부분 불포화된 카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 2개의 이중 결합 (컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않을 수 있음)을 함유하는 부분 불포화된 카보사이클릭라디칼인 사이클로알켄일 라디칼은 "사이클로알킬디에닐"로 지칭될 수 있다. 더욱 바람직한 사이클로알켄일 라디칼은 4 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 사이클로알켄일" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일 및 사이클로헥센일을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬로부터 유래되는 2가 기를 지칭한다. 알킬렌기의 예는 비제한적으로 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 3-메틸-펜틸렌, 및 5-에틸-헥실렌을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알켄일렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 모이어티로부터 유래되는 2가 기를 나타낸다. 알켄일렌기는 비제한적으로, 예를 들어, 에텐일렌, 2-프로펜일렌, 2-부텐일렌, 1-메틸-2-부텐-1-일렌 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킨일렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 모이어티로부터 유래되는 2가 기를 언급한다. 대표적인 알킨일렌기는 비제한적으로, 예를 들어, 프로핀일렌, 1-부틴일렌, 2-메틸-3-헥신일렌 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 각각 1 내지 약 24개의 탄소 원자 또는, 바람직하게는, 1 내지 약 12개의 탄소 원자의 알킬 부분을 갖는 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 지칭한다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자 및 더욱 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 하나 이상의 알콕시 라디칼이 알킬 라디칼에 부착되어, 즉, 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성하는 알킬 라디칼을 지칭한다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 방향족 시스템을 의미하고, 이때 이러한 고리는 펜던트 방식으로 함께 부착되거나 융합될 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단 퓨라닐, 퀴나졸리닐, 피리딜 및 바이페닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클로"는 상응하게 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알켄일" 및 "헤테로아릴"로도 불릴 수 있는, 포화, 부분 불포화 및 불포화 헤테로원자-함유 고리형 라디칼을 의미하며, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 포화된 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기(예컨대, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리디노, 피페라진일 등); 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기(예컨대, 몰폴리닐 등); 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기(예컨대, 티아졸리딘일 등)을 포함한다. 부분 불포화된 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 다이하이드로티오펜, 다이하이드로피란, 다이하이드로퓨란 및 다이하이드로티아졸을 포함한다. 헤테로사이클릴 라디칼은 테트라졸륨 및 피리디늄 라디칼과 같은 5가 질소를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 또한 헤테로사이클릴 라디칼이 아릴 또는 사이클로알킬 라디칼과 융합된 라디칼을 포함한다. 그러한 융합된 바이사이클릭 라디칼의 예는 벤조퓨란, 벤조티오펜 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 불포화 방향족 헤테로사이클릴 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 트라이아졸릴(예컨대, 4H-1,2,4-트라이아졸릴, 1H-1,2,3-트라이아졸릴, 2H-1,2,3-트라이아졸릴 등) 테트라졸릴(예컨대, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등; 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합된 헤테로사이클릴기, 예를 들어, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리진일, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 테트라졸로피리다진일(예컨대, 테트라졸로[1,5-b]피리다진일 등) 등; 산소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 피라닐, 푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 티엔일 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴(예컨대, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴 등) 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합된 헤테로사이클릴기(예컨대, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴 등); 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 티아졸릴, 티아다이아졸릴(예컨대, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴 등) 등; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합된 헤테로사이클릴기(예컨대, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴 등) 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 헤테로사이클로-치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 더욱 바람직한 헤테로사이클로알킬 라디칼은 헤테로사이클로 라디칼에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 헤테로사이클로알킬" 라디칼이다.
용어 "알킬티오"는 2가 황 원자에 부착된 1 내지 약 10개의 탄소 원자의, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 의미한다. 바람직한 알킬티오 라디칼은 1 내지 약 24개의 탄소 원자 또는, 바람직하게는, 1 내지 약 12개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 알킬티오 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬티오" 라디칼인 알킬 라디칼을 갖는다. 1 내지 약 8개의 탄소 원자의 저급 알킬 라디칼을 갖는 알킬티오 라디칼이 가장 바람직하다. 그러한 저급 알킬티오 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 벤질, 다이페닐메틸, 트라이페닐메틸, 페닐에틸, 및 다이페닐에틸과 같은 아릴-치환된 알킬 라디칼을 의미한다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 지칭한다.
용어 "아르알콕시" 또는 "아릴알콕시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 아르알킬 라디칼을 지칭한다.
용어 "아미노알킬"은 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 바람직한 아미노알킬 라디칼은 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자 또는, 바람직하게는, 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 지닌 "저급 아미노알킬"이다. 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 지닌 아미노알킬 라디칼이 가장 바람직하다. 그러한 라디칼의 예는 아미노메틸, 아미노에틸 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. 바람직한 알킬아미노 라디칼은 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자 또는, 바람직하게는, 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 알킬아미노 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 지닌 "저급 알킬아미노"이다. 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 지닌 알킬아미노 라디칼이 가장 바람직하다. 적합한 저급 알킬아미노는 일치환된 N-알킬아미노 또는 이치환된 N,N-알킬아미노, 예컨대, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등일 수 있다.
용어 "치환된"은 주어진 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼이 비제한적으로 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로사이클릴, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 트라이플루오로메틸, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬아미노, 하이드록시, 알콕시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬, 아실, 아르알콕시카보닐, 카복실산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 지방족을 포함하는 명시된 치환기의 라디칼로 대체되는 것을 의미한다. 치환기는 더 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명은 본 발명의 모든 약제학적으로 허용 가능한 동위원소-표지된 또는 풍부한 화합물을 포함한다. 화합물은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 1개 이상의 원자를 포함한다.
본 발명의 화합물에서 내포에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대, 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대, 11C, 13C 및 14C, 질소의 동위원소, 예컨대, 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대, 15O, 17O 및 18O, 염소의 동위원소, 예컨대, 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대, 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대, 123I 및 125I, 인의 동위원소, 예컨대, 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대, 35S를 포함한다.
편의상, 전체를 통틀어 정의되고 언급된 화학적 모이어티는 당업자에게 명백한 적절한 구조 환경 하에 1가 화학적 모이어티(예컨대, 알킬, 아릴 등) 또는 다가 모이어티일 수 있다. 예를 들어, "알킬" 모이어티는 1가 라디칼(예컨대, CH3-CH2-)을 지칭할 수 있거나, 다른 경우에, 2가 연결 모이어티가 "알킬"일 수 있는데, 이 경우에 당업자는 알킬이 용어 "알킬렌"과 동등한 2가 라디칼(예컨대, -CH2-CH2-)임을 이해할 것이다. 유사하게, 2가 모이어티가 요구되고 "알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클릭", "알킬" "알켄일", "알킨일", "지방족", 또는 "사이클로알킬"로서 언급되는 상황에서, 당업자는 용어 "알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클릭", "알킬", "알켄일", "알킨일", "지방족", 또는 "사이클로알킬"이 상응하는 2가 모이어티를 의미함을 이해할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 원자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "화합물", "약물" 및 "전구약물"은 모두 약제학적으로 허용 가능한 염, 공-결정, 용매화물, 수화물, 다형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 본 명세서에 개시된 화학식을 갖는 화합물, 약물 및 전구약물의 유사체를 포함한다.
가변적인 부착 지점을 통해 부착되는 것으로 언급된 치환기는 고리 구조 상의 임의의 이용가능한 위치에 부착될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 치료 방법에 관하여, 용어 "유효량의 해당 화합물"은, 요망되는 투여 요법의 일부로서 전달되는 경우, 임상적으로 허용되는 표준에 대한 질환 또는 장애의 관리를 제공하는 해당 화합물의 양을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 환자에서 유리하거나 요망되는 임상 결과를 수득하기 위한 접근법을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 유리하거나 요망되는 임상 결과는, 비제한적으로 하기 중 하나 이상을 포함한다: (부분 또는 전체이든 간에) 증상의 완화, 질환 정도의 감소, 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질환의 확산(즉, 전이) 예방, 질환의 발생 또는 재발 예방, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선, 및 완화.
실시예
6- 클로로피리딘 -3- 설폰일 클로라이드:
Figure pct00032
염화티오닐(60㎖, 823 m㏖)을 물(360㎖)에 0℃에서 60분에 걸쳐서 첨가하여 온도를 0 내지 7℃로 유지하였다. 이 혼합물을 15℃에서 17시간(hr) 동안 교반 후, CuCl(0.218g, 1.9 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 용액을 0℃로 냉각시켰다. 별도의 플라스크에 농 HCl(195㎖) 중 6-클로로-3-아미노 피리딘(25g, 195 m㏖)의 용액을 -5℃로 냉각시키고 온도를 -5 내지 0℃로 유지시키면서 물(58㎖) 중 아질산나트륨(14.4g, 208 m㏖)의 용액으로 적가 처리하였다. 첨가가 완료된 경우, 이 용액을 이어서 0℃에서 수중 염화티오닐의 사전 냉각된 용액에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 6-클로로피리딘-3-설폰일 클로라이드(26.0g)를 수득하였다; 1H NMR (DMSO) δ: 7.48-7.50 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.96-7.98 (m, 1H), 8.55-8.56 (d, J=3.2Hz, 1H).
6- 클로로 -N,N- 다이에틸피리딘 -3- 설폰아마이드 :
Figure pct00033
6-클로로피리딘-3-설폰일 클로라이드(3.0g, 14 m㏖)를 DCM(20㎖) 중 다이에틸아민(1.24g, 16.9 m㏖) 및 트라이에틸 아민(5.23㎖, 42.3 m㏖)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반 후, 이 반응물을 물(50㎖)로 희석시키고, DCM(2x 25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 6-클로로-N,N-다이에틸피리딘-3-설폰아마이드(3.0g)를 수득하였다; (ESI +ve, 249.1 [M+H]); 1H NMR (DMSO) δ: 1.05-1.08 (t, 6H), 3.19-3.24 (q, 4H), 7.77 (d J=8.4Hz, 1H), 8.25-8.28 (q, 1H), 8.83 (d, J=2.4Hz 1H).
N,N- 다이에틸 -6- 하이드라진일피리딘 -3- 설폰아마이드 :
Figure pct00034
6-클로로-N,N-다이에틸피리딘-3-설폰아마이드(3.0g, 12 m㏖)를 EtOH(30㎖)에 용해시키고, 하이드라진 수화물(2.44g, 48 m㏖)로 처리하였다. 이 반응물을 16시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 실온까지 냉각시키고, EtOH 진공 중 제거하였다. 얻어진 고체를 Et2O와 배산시켜(triturate) N,N-다이에틸-6-하이드라진일피리딘-3-설폰아마이드(2.7g)를 수득하였다; (ESI +ve, 245.1 [M+H]); 1H NMR (DMSO) δ: 1.02-1.05 (t, 6H), 3.07-3.12 (q, 4H), 5.03 (s, 2H), 6.77 (d, J=8Hz, 1H), 7.70-7.73 (q, 1H), 8.29 (d, J=2Hz, 1H), 8.46 (s, 1H).
N,N- 다이에틸 -3-옥소-2,3- 다이하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-6-설폰아마이드:
Figure pct00035
N,N-다이에틸-6-하이드라진일피리딘-3-설폰아마이드(2.0g, 8.18 m㏖)를 THF(20㎖) 중에 용해시키고, CDI(1.99g, 1.22 m㏖)로 처리하고, 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 물(100㎖)로 희석시키고, 이어서 EtOAC(2x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(2x 200㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 N,N-다이에틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-설폰아마이드(1.8g)를 수득하였다; (ESI +ve, 249.11 [M+H]); 1H NMR (DMSO) δ: 1.23-1.25 (t, 6H), 3.16-3.25 (q, 4H), 7.30-7.36 (m, 2H), 8.07-8.07 (t, 1H), 12.79 (s, 1H).
3- 클로로 -N,N- 다이에틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 설폰아마이드 :
Figure pct00036
N,N-다이에틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-설폰아마이드(0.20g, 0.73 m㏖) 및 POCl3(6㎖)를 110℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 분쇄된 얼음 상에 붓고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAC(2x 15㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 3-클로로-N,N-다이에틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-설폰아마이드(0.16g)를 수득하였다; (ESI +ve, 289.14[M+H]); 1H NMR (DMSO) δ: 1.09-1.12 (t, 6H), 3.26-3.31 (q, 4H), 7.66-7.68 (q, 1H), 7.98-8.00 (m, 1H), 8.57-8.58 (m, 1H).
실시예 1: 3-( 벤질아미노 )-N,N- 다이에틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-6-설폰아마이드:
Figure pct00037
3-클로로-N,N-다이에틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-설폰아마이드(0.15g, 0.52 m㏖) 및 BnNH2(1㎖)를 140℃까지 하룻밤 가열하였다. 이 반응물을 물(20㎖)로 희석시키고 EtOAC(2x 15㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 3-(벤질아미노)-N,N-다이에틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-설폰아마이드(0.05g, 27%)를 수득하였다; (ESI +ve, 361.23[M+H]); 1H NMR (DMSO) δ: 1.02-1.05 (t, 6H), 3.15-3.20 (q, 4H), 4.46-4.47 (d, J=6 2H), 7.19-7.28 (q, 1H), 7.30-7.35 (m, 4H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.70-7.73 (t, 1H), 8.96 (s, 1H).
본 발명의 대표적인 화합물은 적절한 아민으로부터 실시예 1(반응식 1)과 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
N-에틸피리딘-3-아민:
Figure pct00043
MeOH(20㎖) 중 3-아미노피리딘(2.0g, 21.2 m㏖), 아세토나이트릴(4.36g, 106 m㏖) 및 10% Pd/C(0.2g)를 25℃에서 H2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 셀라이트(Celite)를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 5-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 N-에틸피리딘-3-아민(0.7g)을 수득하였다.
6- 클로로 -N-에틸-N-(피리딘-3-일)피리딘-3- 설폰아마이드 :
Figure pct00044
6-클로로피리딘-3-설폰일 클로라이드(1.0g, 4.7 m㏖)를 DCM(30㎖) 중 N-에틸피리딘-3-아민(0.7g, 5.66 m㏖) 및 트라이에틸아민(1.95㎖, 14 m㏖)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 실온(rt)에서 16시간 동안 교반 후, 이 반응물을 물(15㎖)로 희석시키고, DCM(2x 15㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 6-클로로-N-에틸-N-(피리딘-3-일)피리딘-3-설폰아마이드(1.0g)를 수득하였다.
N-에틸-6- 하이드라진일 -N-(피리딘-3-일)피리딘-3- 설폰아마이드 :
Figure pct00045
6-클로로-N-에틸-N-(피리딘-3-일)피리딘-3-설폰아마이드(0.3g, 1.0 m㏖)를 EtOH(5㎖) 중에 용해시키고 하이드라진 수화물(0.2㎖, 4.0 m㏖)로 처리하였다. 이 반응물을 80℃로 16시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각시키고 EtOH를 진공 중 제거하였다. 이 고체를 Et2O와 배산시켜 N-에틸-6-하이드라진일-N-(피리딘-3-일)피리딘-3-설폰아마이드(0.3g)를 수득하였다.
(R)-2-(5-(N-에틸-N-(피리딘-3-일)설파모일)피리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸) 하이드라진 -1-카보티오아마이드:
Figure pct00046
N-에틸-6-하이드라진일-N-(피리딘-3-일)피리딘-3-설폰아마이드(0.3g, 1.0 m㏖)를 THF(15㎖) 중에 용해시키고, 이어서 트라이에틸아민(0.35㎖, 2.55 m㏖) 및 (R)-(1-아이소티오사이아나토에틸)벤젠(0.250g, 1.53 m㏖)으로 처리하였다. 실온에서 16시간 동안 교반 후, 이 반응물을 물(40㎖)로 희석시키고 EtOAC(2x 40㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 5-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 (R)-2-(5-(N-에틸-N-(피리딘-3-일)설파모일)피리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)하이드라진-1-카보티오아마이드(0.34g)를 수득하였다.
실시예 58: (R)-N-에틸-3-((1- 페닐에틸 )아미노)-N-(피리딘-3-일)-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 설폰아마이드 :
Figure pct00047
(R)-2-(5-(N-에틸-N-(피리딘-3-일)설파모일)피리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)하이드라진-1-카보티오아마이드(0.34g, 0.74 m㏖)를 THF(5㎖)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.24㎖, 1.78 m㏖) 및 2-클로로-1-메틸 피리디늄 아이오다이드(0.22g, 0.89 m㏖)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 이 반응물을 물(40㎖)로 희석시키고, EtOAC(2x 40㎖)에 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 5-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 (R)-N-에틸-3-((1-페닐에틸)아미노)-N-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-설폰아마이드(0.035g, 11%)를 수득하였다; MS: ESI +ve 422.95 [M+H]; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.99 (t, 3H), 1.5 (d, J=6, 3H), 3.69 (q, 2H), 4.9 (t, 1H), 6.9 (dd, J=9 및 1, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.3 (t, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.5 (d, J=8, 1H), 7.5 (d, J=7, 1H), 7.6 (d, J=8, 1H), 8.4 (d, J=2, 1H), 8.5 (dd, J=4 및 1, 1H), 8.8 (s, 1H).
6- 브로모 -[1, 2, 4] 트라이아졸로 [4, 3-a] 피리딘-3(2H)-온
Figure pct00048
THF(20㎖) 중 5-브로모-2-하이드라진일피리딘(2.00g, 10.6 m㏖)을 실온에서 CDI(2.59g, 15.9 m㏖)로 처리하고 이어서 환류 하에 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 물(50㎖)로 희석시키고 EtOAC(2x 50㎖)에 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 6-브로모-[1, 2, 4] 트라이아졸로 [4, 3-a] 피리딘-3(2H)-온(1.50g, 67%)을 제공하였다; ESI +ve 213.85 [M+1].
6- 브로모 -3- 클로로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘
Figure pct00049
POCl3(15㎖) 중 6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온(1.50g, 7.0 m㏖)을 110℃까지 하룻밤 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 분쇄된 얼음 상에 붓고, 포화 NaHCO3(250㎖)로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAC(2x 100㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 6-브로모-3-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘(1.11g, 68%)을 수득하였다; ESI +ve 234.10 [M+1].
N-벤질-6- 브로모 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-3-아민
Figure pct00050
벤질 아민(5㎖) 중 6-브로모-3-클로로-[1, 2, 4] 트라이아졸로 [4, 3-a] 피리딘(1.11g, 4.79 m㏖)을 140℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응물을 물(100㎖)로 희석시키고 EtOAC(2x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 물질을 크로마토그래피 처리(20-25% EtOAc/헥산)하여 N-벤질-6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-아민(0.43g, 29%)을 제공하였다; ESI +ve 303.17 [M+1].
N 3 -벤질-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-3,6- 다이아민
Figure pct00051
DMSO(2㎖) 중 N-벤질-6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-아민(0.10g, 0.33 m㏖)을 K2CO3(0.038g, 0.49 m㏖), L-프롤린(0.015g, 0.13 m㏖) 및 CuI(0.012g, 0.07 m㏖)로 실온에서 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 NH4OH(25%)(0.03㎖, 0.49 m㏖)를 첨가하고, 90℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응물을 물(50㎖)로 희석시키고 EtOAC(2x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 N3-벤질-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3,6-다이아민(0.06g, 77%)을 수득하였다; ESI +ve 240.30 [M+1].
실시예 59: N-(3-( 벤질아미노 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일)-4- 메톡시벤젠설폰아마이드
Figure pct00052
피리딘(2㎖) 중 N3-벤질-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3,6-다이아민(0.20g, 0.84 m㏖)을 4-메톡시-벤젠설폰일클로라이드(0.17g, 0.84 m㏖)로 0℃에서 처리하고, 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 물(100㎖)로 희석시키고 EtOAC(2x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 이 조질물을 크로마토그래피 처리(35-40% EtOAc/헥산)하여 N-(3-(벤질아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-4-메톡시벤젠설폰아마이드(0.02g, 6%)를 수득하였다; ESI +ve 410.29 [M+1]; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.80 (s, 3H), 4.40-4.42 (d, J=5.6Hz, 2H), 7.05-7.10 (t, 3H), 7.21-7.22 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.62-7.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).
2- 클로로피리딘 -4- 설폰일 클로라이드
Figure pct00053
4-아미노-2-클로로피리딘(1.29g, 10 m㏖), TFA(10㎖) 및 농 HCl(5㎖)을 0℃에서 물(7.5㎖) 중 NaNO2(2.07g, 30 m㏖)로 처리하고 나서, 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이 용액을 -5℃에서 여과시키고, 용존 SO2 함유 HOAc(60㎖)(실온에서 2시간 동안 SO2 가스를 HOAc를 통해서 버블링시켜서 제조됨) 중 CuCl(0.10g, 0.7 m㏖), CuCl2(0.67g, 3.9 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, DCM(50㎖)으로 희석시켰다. 이 반응물을 빙수(2x 50㎖), 포화 NaHCO3(2x 50㎖), 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 2-클로로피리딘-4-설폰일 클로라이드(1.05g, 49%)를 수득하였다; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.82-7.84 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.78-8.80 (m, 1H).
2- 클로로 -N,N- 다이에틸피리딘 -4- 설폰아마이드
Figure pct00054
0℃에서 DCM(10㎖) 중 다이에틸 아민(0.51㎖, 4.90 m㏖) 및 TEA(2.06㎖, 14.8 m㏖)를 30분 동안 교반하였다. 2-클로로피리딘-4-설폰일 클로라이드(1.05g, 4.90 m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 물(50㎖)로 희석시키고 DMC(2x 25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(15-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 2-클로로-N,N-다이에틸피리딘-4-설폰아마이드(0.70g, 57%)를 수득하였다; ESI +ve 249.15 [M+1].
N,N- 다이에틸 -2- 하이드라진일피리딘 -4- 설폰아마이드
Figure pct00055
EtOH(5㎖) 중 2-클로로-N,N-다이에틸피리딘-4-설폰아마이드(0.70g, 2.8 m㏖)를 하이드라진(0.70g, 14 m㏖)으로 0℃에서 처리하고, 이어서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시켰다. EtOH를 증류시키고, 얻어진 고체를 Et2O와 배산시켜 N,N-다이에틸-2-하이드라진일피리딘-4-설폰아마이드(0.32g, 46%)를 제공하였다; ESI +ve 245.25 [M+1].
N,N- 다이에틸 -3-옥소-2,3- 다이하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-7- 설폰아마이드
Figure pct00056
THF(5㎖) 중 N,N-다이에틸-2-하이드라진일피리딘-4-설폰아마이드(0.32g, 1.3 m㏖)를 CDI(0.318g, 1.9m㏖)로 실온에서 처리하고 나서 하룻밤 환류 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAC(2x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(40-45% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 N,N-다이에틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-설폰아마이드(0.125g, 35%)를 제공하였다; ESI +ve 271.26 [M+1].
3- 클로로 -N,N- 다이에틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-7- 설폰아마이드
Figure pct00057
POCl3(1㎖) 중 N,N-다이에틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-설폰아마이드(0.125g, 0.40 m㏖)를 100℃까지 하룻밤 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 분쇄된 얼음 상에 붓고, 포화 NaHCO3로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAC(2x 15㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 3-클로로-N,N-다이에틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-설폰아마이드(0.04g, 30%)를 수득하였다; ESI +ve 288.76 [M+1].
실시예 60: N,N- 다이에틸 -3-(네오펜틸아미노)-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-7- 설폰아마이드
Figure pct00058
네오펜틸 아민(1㎖) 중 3-클로로-N,N-다이에틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-설폰아마이드(0.10g, 0.30 m㏖)를 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 물(50㎖)로 희석시키고 EtOAC(2x 25㎖)로 추출하였다. 유기물을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 N,N-다이에틸-3-(네오펜틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-설폰아마이드(0.009g, 8%)를 수득하였다; ESI +ve 340.43 [M+1]; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.92 (s, 9H), 1.05-1.09 (t, J=7.2Hz, 6H) 3.11-3.12 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.219-3.26 (q, J=7Hz, 4H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.75-8.77 (d, J=6.8Hz, 1H).
6- 클로로 -2- 메틸피리딘 -3- 설폰일 클로라이드
Figure pct00059
염화티오닐(4㎖, 29.6 m㏖)을, 온도를 0 내지 7℃로 유지하면서, 물(24㎖)에 1시간에 걸쳐 첨가하고, 이어서 이 용액을 15℃에서 하룻밤 교반하였다. CuCl(0.010g, 0.07 m㏖)을 첨가하고, -3℃로 냉각시켰다. 다른 플라스크에서, -5℃에서 농 HCl(6.0㎖) 중 3-아미노-6-클로로-2-메틸 피리딘(1.00g, 7.01 m㏖)의 용액을, 온도를 -5 내지 0℃로 유지시키면서 물(2㎖) 중 아질산나트륨(0.50g, 7.5 m㏖)의 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 이 용액을 이어서 사전 냉각된 염화티오닐 용액에 첨가하고 -2℃에서 10분 동안, 이어서 0℃에서 75분 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켜 6-클로로-2-메틸피리딘-3-설폰일 클로라이드(0.80g, 51%)를 제공하였다; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.67 (s, 3H), 7.28-7.30 (dd, J=0.4, 8.0Hz, 1H), 8.00-8.02 (d J=8.0, 1H).
6- 클로로 -N,N- 다이에틸 -2- 메틸피리딘 -3- 설폰아마이드
Figure pct00060
DMC(10㎖) 중 다이에틸 아민(0.31g, 4.24 m㏖) 및 TEA(1.47㎖, 10.6 m㏖)를 0℃까지 냉각시키고, 6-클로로-2-메틸피리딘-3-설폰일 클로라이드(0.80g, 3.53 m㏖)로 나누어서 처리하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 물(50㎖)로 희석시키고, DMC(2x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 6-클로로-N,N-다이에틸-2-메틸피리딘-3-설폰아마이드(0.90g, 98%)를 수득하였다; ESI +ve, 263.31[M+H].
N,N- 다이에틸 -6- 하이드라진일 -2- 메틸피리딘 -3- 설폰아마이드
Figure pct00061
EtOH(10㎖) 중 6-클로로-N,N-다이에틸-2-메틸피리딘-3-설폰아마이드(0.9g, 3.80 m㏖)를 하이드라진(0.76g, 15.2 m㏖)으로 처리하고 하룻밤 가열 환류시켰다. 냉각 후, 에탄올을 증류시키고, 얻어진 고체를 Et2O와 배산시켜 N,N-다이에틸-6-하이드라진일-2-메틸피리딘-3-설폰아마이드(0.8g, 91%)를 수득하였다; ESI +ve, 259.36 [M+H].
N,N- 다이에틸 -5- 메틸 -3-옥소-2,3- 다이하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 설폰아마이드
Figure pct00062
THF(10㎖) 중 N,N-다이에틸-6-하이드라진일-2-메틸피리딘-3-설폰아마이드(0.8g, 3.10 m㏖)를 CDI(0.75g, 4.6 5m㏖)로 처리하고 하룻밤 환류시켰다. 이 반응물을 물(100㎖)로 희석시키고 EtOAC(200㎖)로 추출하였다. 유기물을 물(2x 100㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 N,N-다이에틸-5-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-설폰아마이드(0.70g, 79%)를 수득하였다; ESI +ve, 285.32 [M+H].
3- 클로로 -N,N- 다이에틸 -5- 메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 설폰아마이드
Figure pct00063
POCl3(7㎖) 중 N,N-다이에틸-5-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-설폰아마이드(0.7g)를 110℃까지 하룻밤 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 분쇄된 얼음 상에 붓고, 포화 NaHCO3(250㎖)로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAC(2x 20㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(0-2% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 3-클로로-N,N-다이에틸-5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-설폰아마이드(0.3g, 40%)를 제공하였다; ESI +ve, 303.32[M+H].
실시예 61: 3-( 벤질아미노 )-N,N- 다이에틸 -5- 메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-6- 설폰아마이드
Figure pct00064
벤질 아민(1㎖) 중 3-클로로-N,N-다이에틸-5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-설폰아마이드(0.3g, 0.99 m㏖)의 용액을 140℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(20㎖)로 희석시키고 EtOAC(2x 15㎖)로 추출하였다. 유기물을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(35-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 3-(벤질아미노)-N,N-다이에틸-5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-설폰아마이드(0.075g, 37%)를 수득하였다; ESI +ve, 374.93 [M+H]; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04-1.07 (t, 6H), 2.90 (s, 3H), 3.21-3.26 (q, 4H), 4.49-4.51 (d, J=6.4, 2H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.36-7.39 (m, 3H), 7.59-7.62 (t, 1H),7.76-7.78 (d, J=9.2, 1H).
2- 클로로 -5-( 페닐티오 )피리딘
Figure pct00065
NaOMe 용액(MeOH 중 0.37M)(40㎖, 15 m㏖)을 2-클로로-5-아이오도피리딘(3.0g, 12.5 m㏖), 티오페놀(1.65g, 15 m㏖) 및 구리(0.318g, 5.0 m㏖)로 실온에서 처리하고 나서, 이어서 하룻밤 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 1N NaOH(50㎖)로 희석시키고, MeOH를 증발시키고, 수성 층을 EtOAC(2x 100㎖)로 추출하였다. 유기물을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 2-클로로-5-(페닐티오) 피리딘(4.2g)을 수득하였다; ESI +ve 222.1 [M+1].
2- 클로로 -5-( 페닐설폰일 )피리딘
Figure pct00066
DCM(50㎖) 중 2-클로로-5-(페닐티오) 피리딘(4.0g, 18.1 m㏖)을 DCM(50㎖) 중 mCPBA(50%)(13.0g, 45.3 m㏖)로 처리하고, 0 내지 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과시키고, 여과액을 DCM으로 희석시키고, 1N NaOH(2x 25㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 2-클로로-5-(페닐설폰일)피리딘(2.3g, 50%)을 수득하였다; 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.00-7.02 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.99-8.00 (d, J=7.6, 2H), 8.40-8.42 (m, 1H), 9.02-9.03 (s, 1H).
2- 하이드라진일 -5-( 페닐설폰일 )피리딘
Figure pct00067
EtOH(40㎖) 중 2-클로로-5-(페닐설폰일) 피리딘(2.3g, 9.09 m㏖)을 하이드라진(99%)(1.81g, 36.4 m㏖)으로 0℃에서 처리하고, 이어서 하룻밤 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 농축시키고, 잔사를 Et2O와 배산시켜 2-하이드라진일-5-(페닐설폰일)피리딘(1.2g, 53%)을 수득하였다; ESI +ve 250.1 [M+1].
6-( 페닐설폰일 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure pct00068
실온에서 다이클로로에탄(15㎖) 중 2-하이드라진일-5-(페닐설폰일)피리딘(0.5g, 2.0 m㏖)을 CDI(0.49g, 3.0 m㏖)로 처리하고, 이어서 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 반응물을 농축시키고, 잔사를 물(50㎖)로 처리하였다. 석출물을 여과시키고 건조시켜 6-(페닐설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온(0.40g, 72%)을 제공하였다; ESI +ve 276.1 [M+1].
3- 클로로 -6-( 페닐설폰일 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘
Figure pct00069
POCl3(4㎖) 중 6-(페닐설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온(0.40g, 1.45 m㏖)을 110℃에서 하룻밤 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 얼음 위에 붓고, 포화 NaHCO3로 중화시키고, EtOAC(2x 25㎖)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 3-클로로-6-(페닐설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘(0.140g, 32 m㏖)을 수득하였다; ESI +ve 294.0 [M+1].
실시예 62: (R)-N-(1- 페닐에틸 )-6-( 페닐설폰일 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-3-아민
Figure pct00070
(R)-1-페닐에탄-1-아민(0.2㎖) 중 3-클로로-6-(페닐설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘(0.13g, 0.44 m㏖)을 140℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 물(50㎖)로 희석시키고 EtOAC(2x 30㎖)로 추출하였다. 유기물을 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피 처리(25% EtOAc/헥산)하여 (R)-N-(1-페닐에틸)-6-(페닐설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-아민(0.075g, 44%)을 수득하였다; ESI +ve 379.1 [M+1]; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.45-1.46 (d, J=6.8, 3H), 4.87-4.91 (m, 1H), 7.16-7.20 (t, 1H), 7.27-7.30 (t, 2H), 7.38-7.40 (d, J=7.6, 2H), 7.46-7.49 (dd, J=9.2, 1H), 7.60-7.63 (t, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.75-7.77 (dd, J=2, 9.2, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 9.25 (s, 1H).
본 발명의 대표적인 화합물은 적절한 아민을 이용해서 실시예 62와 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
2- 클로로 -5-( 페닐티오 ) 피리딘: 메탄올(700㎖)의 교반된 용액에 Na 금속(8.06g, 350m㏖)을 25℃에서 첨가하였다. 일단 Na 금속이 용해되면, 2-클로로-5-아이오도피리딘(70.0g, 292.34m㏖), 벤젠티올(38.64g, 350.7m㏖) 및 구리(7.42g, 116.758m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 25℃까지 냉각시키고, 1N NaOH(500㎖)를 첨가하고, 메탄올을 증발시켰다. 이 반응 혼합물을 물(500㎖)로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 500㎖)에 추출하였다. 유기층을 염수(500㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 냉각시키고 증류 제거하여 조질의 2-클로로-5-(페닐티오) 피리딘(80.0g, (221.90 [M+1]))을 액체로서 수득하였으며, 이것을 정제 없이 다음 단계로 이송하였다.
Figure pct00074
2- 클로로 -5-( 페닐설폰일 )피리딘: MDC(500㎖) 중 2-클로로-5-(페닐티오) 피리딘(80.0g, 361.9m㏖)의 교반된 용액에 MDC(500㎖) 중 60% mCPBA(260.0g, 904.9m㏖)의 용액을 0 내지 10℃에서 적가하였다. 이 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과 제거하고, 여과액을 1N NaOH(500㎖*2) 및 염수(500㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증류 제거하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 2-클로로-5-(페닐설폰일)피리딘(65g)을 얻었다.
Figure pct00075
5-( 페닐설폰일 )피리딘-2-아민: 암모니아수(650㎖) 중 2-클로로-5-(페닐설폰일)피리딘(65.0g, 256.9m㏖)의 용액을 오토클레이브 속에서 100℃에서 16시간 동 교반하였다. 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물(1000㎖)로 희석시켰다. 고체를 여과시키고 진공 하에 건조시켜 5-(페닐설폰일)피리딘-2-아민(52.0g, 235 [M+1])을 얻었다. 1H NMR: (400MHz, DMSO) δ: 6.476-6.498(d, J=8.8, 1H), 7.108 (s, 2H), 7.576-7.616 (m, 2H), 7.636-7.675 (m, 1H), 7.754-7.783 (m, 1H), 7.887-7.909 (m, 2H), 8.430-8.436(d, J=2.4, 1H).
Figure pct00076
에틸 1-( 카복스아마이드 )-3-(5-( 페닐설폰일 )피리딘-2-일) 티오유레아 : 다이옥산(500㎖) 중 5-(페닐설폰일) 피리딘-2-아민(52.0g,222.0 m㏖)의 교반된 용액에 에톡시카보닐 아이소티오사이아네이트(29.12g, 222.0m㏖)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 물(1000㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고 진공 하에 건조시켜 티오-유레아 유도체(74.0g, 365.9 [M+1])를 제공하였다.
Figure pct00077
6-( 페닐설폰일 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-아민: 메탄올(600㎖) 및 에탄올(600㎖) 중 하이드록실아민 염산염(70.44g, 1013m㏖)의 교반된 용액에 DIPEA(112.29㎖, 608m㏖)를 25℃에서 적가하였다. 다음에, 티오-유레아 유도체(74.0g, 202.7m㏖)를 25℃에서 나누어서 첨가하고 이 반응물을 25℃에서 2시간 동안 그리고 이어서 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 이 반응물을 물(1000㎖)로 희석시키고, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고 진공 하에 건조시켜 6-(페닐설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(52.0g, 274.9 [M+])을 얻었다. 1H NMR: (400MHz, DMSO) δ: 6.539 (s, 2H), 7.460-7.484 (d, J=9.6, 1H), 7.619-7.656 (t, 2H), 7.693-7.729 (m, 1H), 7.757-7.785 (d, J=9.2 1H), 8.043-8.067 (d, J=8.8, 2H), 9.250-9.253 (d, J=1.2, 1H).
Figure pct00078
2- 클로로 -6-( 페닐설폰일 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘: 농 HCl(625㎖) 중 6-(페닐설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(52.0g, 189.4m㏖)의 교반된 용액에 염화구리(II) 2수화물(8.39g, 49.24m㏖)을 25℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 물(293㎖) 중 아질산나트륨(15.68g, 227.0m㏖)을 0 내지 5℃에서 30분에 걸쳐서 적가하고, 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(3000㎖)로 희석시키고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고 진공 하에 건조시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(MDC 중 2% 메탄올)에 의해 정제시켜 2-클로로-6-(페닐설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(44.0g)을 수득하였다. 1H NMR: (400MHz, DMSO) δ: 7.638-7.686(m, 2H), 7.726-7.769(m, 1H), 7.967-8.006(m, 1H), 8.092-8.125(m, 3H), 9.741(s, 1H).
Figure pct00079
실시예 80: N-(2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -2-일)-6-( 페닐설폰일 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-a]피리딘 -2-아민: 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-아민(0.15㎖) 중 2-클로로-6-(페닐설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(0.15g, 0.51m㏖)의 교반된 용액을 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올로 희석시키고, 여과시켰다. 조질의 고체 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)-6-(페닐설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(0.140g, 391.4 [M+1])을 수득하였다. 1H NMR: (400MHz, DMSO) (13525) δ: 2.906-2.962(m, 2H), 3.248-3.306(m, 2H), 4.431-4.483(m, 1H), 7.137-7.169(m, 2H), 7.204-7.234(m, 2H), 7.460-7.476(d, 6.4Hz, 1H), 7.517-7.540(d, 9.2Hz, 1H), 7.626-7.663(m, 2H), 7.697-7.737(m, 1H), 7.794-7.822(m, 1H), 8.064-8.085(m, 2H), 9.347-9.350(d, 1.2Hz, 1H).
본 발명의 대표적인 화합물은 2-클로로-6-(페닐설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 및 적절한 아민으로부터 실시예 80과 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure pct00080
Figure pct00081
(N-(4- 브로모벤질 )-6-( 페닐설폰일 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-아민: (4-브로모페닐)메탄아민(40g, 214.9m㏖) 중 2-클로로-6-(페닐설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(40.0g, 136.1m㏖)의 교반된 용액을 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올로 희석시키고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고 진공 하에 건조시켜 (N-(4-브로모벤질)-6-(페닐설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(38.0g, 444.9 [M+1])을 수득하였다. 1H NMR:(400MHz, DMSO) δ: 4.437-4.453(d, J=6.4, 2H),7.286-7.307(d, J=8.4, 2H), 7.482-7.520(m, 3H), 7.611-7.649(t, 2H), 7.688-7.738(q, 2H),7.783-7.811(d, J=9.2, 1H), 8.042-8.063(d, J=8.4, 2H),9.287-9.290(d, J=1.2, 1H).
Figure pct00082
실시예 94: 6-( 페닐설폰일 )-N-(4-(피리딘-2-일)벤질)-[1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-a]피리딘 -2-아민: DMF 중 N-(4-브로모벤질)-6-(페닐설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(42.0g, 94.74m㏖)(420㎖) 및 2-(트라이뷰틸스타닐)피리딘(48.8g, 132.6m㏖)의 교반된 용액에 산화구리(II)(1.68g)를 첨가하고, 이 용액을 아르곤으로 30분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(10.92g, 9.47m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고, 에틸 아세테이트(2 x 500㎖)로 여과시켰다. 여과액을 물(2 x 500㎖)로 세척하고, 염수(500㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 조질의 생성물을 얻었으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(MDC 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 6-(페닐설폰일)-N-(4-(피리딘-2-일)벤질)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(14.3g, 442[M+1])을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ : 4.537-4.553 (d, J=6.4, 2H), 7.345-7.347 (m, 1H), 7.441-7.462 (d, J=8.4, 2H), 7.505-7.506 (d, J=0.4, 1H), 7.607-7.645 (t, 2H), 7.684-7.702 (t, 1H), 7.752-7.791 (q, 2H), 7.858-7.862 (d, J=1.6, 1H), 8.014-8.034 (d, J=8, 1H), 8.044-8.056 (m, 4H), 8.636-8.650 (m, 1H), 9.306-9.311 (t, 1H).
본 발명의 대표적인 화합물은 N-(4-브로모벤질)-6-(페닐설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 및 적절한 스타닐 시약으로부터 실시예 94와 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure pct00083
Figure pct00084
2-(4- 브로모페닐 )피리딘: THF:H2O(50:25㎖) 중 2-브로모피리딘(5.0g, 31.64m㏖)의 교반된 용액에 K2CO3(6.91g)를 25℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서 테트라키스(462㎎)를 첨가하고, 이 반응물을 재차 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. (4-브로모페닐)보론산(7.62g, 37.97 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 15분 동안 아르곤으로 탈기시키고, 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 물(500㎖)로 희석시키고 EtOAC(250㎖ x 2)에 추출하였다. 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증류 제거시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 2-(4-브로모페닐)피리딘 밝은 황색 액체로서 제공하였다(4.1g, 234.1 [M+H]). 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) (31678) δ: 7.50-7.55 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.70-8.71 (m, 1H).
Figure pct00085
실시예 97: 6-( 페닐설폰일 )-N-(4-(피리딘-2-일) 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸 로[ 1,5-a]피리딘 -2-아민: 건조 1,4-다이옥산(15㎖) 중 6-(페닐설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(300㎎, 1.09 m㏖), 2-(4-브로모페닐)피리딘(304㎎, 1.31m㏖), 데이브포스(davephos)(68㎎, 0.17m㏖) 및 CS2CO3(708㎎, 2.18m㏖)의 용액을 준비하였다. 이 반응물을 질소 및 진공 하에 10분 동안 탈기시켰다. Pd(OAc)2 (39㎎, 0.17m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 이어서 90℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAC(50㎖ x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(메탄올 중 0-5% MDC)에 의해 정제시켜 순수한 6-(페닐설폰일)-N-(4-(피리딘-2-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(10㎎, 428.09 [M+H])을 제공하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) (3716) δ: 7.27-7.30 (m, 1H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.71-7.75 (m, 3H), 7.81-7.86 (m, 2H), 7.91-7.95 (m, 2H), 8.06-8.12 (m, 4H), 8.62-8.63 (d, 1H), 9.545-9.548 (d, j=1.2Hz, 1H), 10.197 (s, 1H).
본 발명의 대표적인 화합물은 6-(페닐설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 및 적절한 아릴 브로마이드로부터 실시예 97과 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure pct00086
Figure pct00087
5- 페닐피리딘 -2-아민: 다이옥산:H2O(20:4㎖) 중 5-브로모피리딘-2-아민(2.0g, 11.55m㏖)의 교반된 용액에 페닐보론산(1.26g, 10.40m㏖) 및 Na2CO3(2.45g, 23.14m㏖)를 25℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 테트라키스(668.5㎎, 0.578m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAC(150㎖x 2)에 추출하였다. 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증류 제거시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 5-페닐피리딘-2-아민(1.8g)을 제공하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) (31196) δ: 6.07 (s, 2H), 6.51-6.53 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, 1H), 8.24-8.25 (d, J=2.0 Hz, 1H).
Figure pct00088
6- 페닐 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-아민: 1,4-다이옥산(20.0㎖) 중 5-페닐피리딘-2-아민(1.8g, 10.57m㏖)의 교반된 용액에 에틸티오카보닐 아이소티오사이아네이트(1.18㎖, 10.57m㏖)를 25℃에서 적가하였다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, EtOAC(100㎖x 2)에 추출하였다. 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증류 제거시켜 티오유레아 유도체 (3.8g)를 밝은 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 직접 사용되었다. MeOH:EtOH(20:20㎖) 중 하이드록실아민HCl(4.38g, 63.04m㏖)의 용액에 DIPEA(6.5㎖, 37.82m㏖)를 적가하고 나서 티오유레아 유도체(3.8g, 12.60m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 조질의 생성물을 물(300㎖)로 희석시키고, EtOAC(300㎖x 2)에 추출하였다. 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증류 제거시켜 6-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다(2.0g, 211.24 [M+H]).
Figure pct00089
실시예 100: 6- 페닐 -N-(4-(피리딘-2-일) 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-아민: 건조 1,4-다이옥산(15㎖) 중에 6-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(500㎎, 2.13m㏖), 2-(4-브로모페닐)피리딘(538㎎, 2.56m㏖), 데이브포스(142㎎, 0.36m㏖) 및 CS2CO3(1.39g, 4.27m㏖)의 교반된 용액을 준비하였다. 이 혼합물을 10분 동안 질소 및 진공으로 탈기시켰다. Pd(OAc)2(81.4g, 0.36m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조질의 반응물을 25℃까지 냉각시키고, 물(200㎖)로 희석시키고 EtOAC(50㎖x 2) 중에 추출하였다. 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증류 제거시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 6-페닐-N-(4-(피리딘-2-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(29㎎, 363.42 [M+H])을 제공하였다. 1H NMR:(400 MHz, DMSO) (32904) δ: 7.26-7.29 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.68-7.70 (m,1H), 7.81-7.86 (m, 5H), 7.91-7.93 (m,1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.06-8.08 (m, 2H),8.62-8.63 (m,1H), 9.20-9.22 (m,1H), 9.94 (s,1H).
Figure pct00090
6- 클로로피리딘 -3- 설폰일 클로라이드: 염화티오닐(60㎖, 822.9 m㏖)을 0℃ 내지 7℃로 온도를 유지하면서 물(361㎖)에 60분에 걸쳐서 0℃에서 첨가하였다. 이 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 다음에, Cu(I)Cl(0.218g, 1.94 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 -3℃까지 냉각시켰다. 별도의 플라스크에, 농 HCl(195 ml) 중 6-클로로피리딘-3-아민(25.0g, 194.5m㏖)의 교반된 용액을 -5℃까지 냉각시키고, 물(58㎖) 중 아질산나트륨(14.4g, 208.1m㏖)의 용액을 온도를 -5℃ 내지 0℃로 유지하면서 45분에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 슬러리를 -2℃까지 냉각시키고, 10분 동안 교반하고, 이어서 첫번째 플라스크에 온도를 -3℃ 내지 0℃로 유지하면서 95분에 걸쳐서 첨가하였다. 일단 첨가를 완료하면, 이 반응 혼합물을 0℃에서 75분 동안 교반하였다. 얻어진 고체 석출물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 6-클로로피리딘-3-설폰일 클로라이드(26.0g)를 제공하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) (35756) δ: 7.484-7.507(dd, J=1.6, 8.4 1H), 7.956-7.983 (dd, J=2.4, 8.4 1H), 8.551-8.559 (dd, J=0.8, 2.4 1H).
Figure pct00091
2- 클로로 -5-(피페리딘-1- 일설폰일 )피리딘: 다이클로로메탄(80㎖) 중 피페리딘(5.3㎖, 51.8m㏖)의 교반된 용액에 TEA(19.84㎖, 141.4m㏖)를 첨가하고, 이 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(50㎖) 중 6-클로로피리딘-3-설폰일 클로라이드(10g, 47.1m㏖)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(500㎖)로 희석시키고, 다이클로로메탄(250㎖ X 2)에 추출하였다. 유기층을 염수(250㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 2-클로로-5-(피페리딘-1-일설폰일)피리딘(12g)을 제공하였다.
Figure pct00092
5-(피페리딘-1- 일설폰일 )피리딘-2-아민: 100℃에서 72시간 동안 가열한 암모니아수(40㎖) 2-클로로-5-(피페리딘-1-일설폰일)피리딘(3.7g, 14.19 m㏖)의 교반된 용액을 준비하였다. 이 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 물(100㎖)로 희석시키고 EtOAC(150㎖ x 2) 중에 추출하였다. 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 증류 제거하여 5-(피페리딘-1-일설폰일)피리딘-2-아민(3.0g)을 수득하였다. 1H NMR: (400MHz, DMSO) (6742) δ: 1.366-1.394 (m, 2H), 1.513-1.554 (m, 4H), 2.814-2.841 (m, 4H), 6.508-6.531(d, 9.2Hz, 1H), 6.964 (s, 2H), 7.586-7.614 (m, 1H), 8.184 (s, 1H).
Figure pct00093
다이옥산(30㎖) 중 5-(피페리딘-1-일설폰일)피리딘-2-아민(3.0g, 12.43m㏖)의 교반된 용액에 에톡시카보닐 아이소티오사이아네이트(1.5㎖, 12.43m㏖)를 25℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 조질의 생성물을 얻었으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 티오 유레아 유도체(3.8g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00094
6-(피페리딘-1- 일설폰일 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-아민: 메탄올(20㎖) 및 에탄올(20㎖) 중 하이드록실아민 염산염(3.54g, 51.01m㏖)의 교반된 용액에 DIPEA(5.23㎖, 30.60m㏖)를 25℃에서 적가하였다. 티오-유레아 유도체(3.8g, 10.20m㏖)를 이어서 25℃에서 한번에 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 나서 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증류 제거하고, 조질의 반응물을 물(100㎖)로 희석시키고, 10분 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과시키고 6-(피페리딘-1-일설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(2.6g, 281.79 [M+])을 수득하였다. 1H NMR: (400MHz, DMSO) (7947) δ: 1.378-1.389 (m, 2H), 1.551 (s, 4H), 2.959-2.985 (m, 4H), 6.475 (s, 2H), 7.494-7.517 (d, 9.2Hz, 1H), 7.608-7.635 (m, 1H), 8.931 (s, 1H).
Figure pct00095
2- 클로로 -6-(피페리딘-1- 일설폰일 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘: HCl(4㎖) 중 6-(피페리딘-1-일설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(0.2g, 0.71m㏖)의 교반된 용액에 염화구리(II) 탈수화물(0.032g, 0.18m㏖)을 25℃에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 물(2㎖) 중 질산나트륨(0.059g, 0.85m㏖)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안, 이어서 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조질의 반응물을 물(100㎖)로 세척하고, 10분 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과시켜 2-클로로-6-(피페리딘-1-일설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(0.15g, 301.3 [M+1])을 수득하였다. 1H NMR: (400MHz, DMSO) (9016) δ: 1.377-1.391 (d, 5.6Hz, 2H), 1.529-1.584 (m, 4H), 3.018-3.045 (t, 5.6Hz, 4H), 7.937-7.965 (m, 1H), 8.008-8.034 (m, 1H), 9.443-9.449 (m, 1H).
Figure pct00096
실시예 101: N-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5- 일메틸 )-6-(피페리딘-1- 일설폰일 )-[1,2,4]트 라이 아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민: 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메탄아민(0.1㎖) 중 2-클로로-6-(피페리딘-1-일설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(0.1g, 0.33 m㏖)의 교반된 용액을 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50㎖)로 희석시키고, 다이클로로메탄(25㎖ x 2)에 추출하였다. 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증류 제거시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC에 의해 정제시켜 순수한 N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)-6-(피페리딘-1-일설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민을 회백색 고체로서 제공하였다(60㎎, 415.75 [M+H]). 1H NMR:(400 MHz, DMSO) (15874) δ: 1.37-1.38 (m, 2H), 1.53-1.54 (m, 4H), 2.95-2.97 (m, 4H), 4.38-4.39 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.96 (s,2H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.92 (s,1H), 7.52-7.58 (m,2H), 7.62-7.65 (m,1H), 8.97-8.98 (d, J=1.2 Hz, 1H).
본 발명의 대표적인 화합물은 2-클로로-6-(피페리딘-1-일설폰일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 및 적절한 아민으로부터 실시예 101과 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure pct00097
dF508 - CFTR 통로에 대한 화합물의 효과를 검출 및 측정하기 위한 검정
CFRT - YFP 대량신속처리 검정:
보정제 검정(Corrector Assay):
이하의 프로토콜은 HTS YFP 플럭스 검정에서 F508del CFTR 보정제 활성을 위한 소분자 화합물을 선택적으로 스크리닝하기 위해 설계된다. 본 프로토콜에서, 세포를 시험 화합물과 24시간 동안 인큐베이션하고, PBS로 세척하고, 포스콜린 및 표준 증강제로 자극하고, 384-웰 HTS 플레이트 판독기, 예컨대, 하마마츠(Hamamatsu) FDSS-6000 상에서 판독하였다.
YFP 형광 강도값을 아이오다이드 완충제를 검정 세포에 주입하기 전 및 후에 고속으로 획득하였다. 아이오다이드는 원형질막의 활성 CFTR 통로를 통해 세포로 유입되고 YFP 형광을 켄칭시켰다. 형광 켄칭 속도는 세포막 내의 총 CFTR 활성에 대해서 비례 관계에 있다. dF508-CFTR 보정제는 시험 중인 세포 원형질막 중의 CFTR 분자의 수를 증가시킴으로써 YFR 켄칭을 가속화시킨다.
이러한 방법은 초기에 벤치 탑 플레이트 판독기(bench top plate reader)를 위해 개발되었으며(Galietta et al., 2001), HTS 포맷에 적합화되었다(Sui, 2010).
인간 ΔF508-CFTR 및 할라이드-민감성 황색 형광 단백질(YFP-H148Q/I152L 25, 22)(Galietta, 2001)을 둘 다 안정적으로 발현하는 피셔 래트 티로이드(Fisher Rat Thyroid)(FRT) 세포를 FBS 10%, L-글루타민 2mM, 페니실린 100U/㎖, 및 스트렙토마이신 100 ㎍/㎖가 보충된 쿤스 변형된 햄스 F12 배지(Coon's modified Ham's F12 medium)에서 플라스틱 표면 상에서 배양하였다. G418(0.75 내지 1.0 ㎎/㎖) 및 제오신(3.2 ㎍/㎖)을, ΔF508del CFTR 및 YFP를 발현하는 FRT 세포의 선택에 사용하였다. 1차 스크리닝에 있어서, FRT 세포를 384-웰의 검정 벽 투명 바닥 미량적량판(코스타(Costar); 코닝사(Corning Inc.))에 웰 당 20,000 내지 40,000개의 세포 밀도로 플레이팅하였다. 시험 화합물을 2-배 또는 3-배 연속 희석으로 2nM 내지 40μM의 범위의 다양한 농도에서 세포에 적용하였다. 24 내지 26시간 동안 5% CO2 하에 37℃에서 세포 배양 인큐베이터에서 세포를 인큐베이션하였다. 검정 플레이트를 DPBS 배지(써모사(Thermo), 카탈로그 번호 SH30028.02)로 세척하여 비결합 세포 및 화합물을 제거하였다. 햄스 F-12 쿤스 개질 배지 중의 20μM 포스콜린 및 30μM P3 [6-(에틸-페닐-설포닐)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 2-메톡시-벤질아미드]를 함유하는 자극 배지(25㎕)를 플레이트 웰에 첨가하고, 60 내지 120분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 25㎕의 HEPES-PBS-I 완충제(10mM HEPES, 1mM MgCl2, 3mM KCl, 1mM CaCl2, 150mM NaI)를 첨가하고, 형광 켄칭 곡선(여기 500㎚/방사 540㎚; 노출 136㎳)을 즉시 FDSS-6000 플레이트 판독기(하마마츠사(Hamamatsu)) 상에 기록하였다. 켄칭 속도는 데이터의 최소 제곱 적합화(Sui, 2010)로부터 유도되었다.
증강제 검정:
이하의 프로토콜은 HTS YFP 플럭스 검정에서 F508del CFTR 증강제 활성을 위한 소분자 화합물을 선택적으로 스크리 닝하기 위해 설계된다. 이 프로토콜에서, 세포를 27℃에서 24시간 동안 인큐베이팅하여 저온에서 세포막에서 dF508-CFTR을 균질하게 증가시키고, PBS로 세척하고 포스콜린으로 자극시키고, 하마마츠 FDDD-6000 등과 같은 384-웰 HTS 플레이트 판독기 상에서 기록한다.
YFP 형광 강도값을 아이오다이드 완충제를 검정 세포에 주입하기 전 및 후에 고속으로 획득하였다. 아이오다이드를 원형질막에서 활성 CFTR 통로를 통해 세포에 유입하여 YFP 형광을 켄칭시킨다. 형광 켄칭 속도는 세포막에서의 총 CFTR 활성에 대해서 비례 관계에 있다. dF508del-CFTR 증강제는 시험 시험 세포 원형질막에서 CFTR 활성을 증가시킴으로써 YFP 켄칭을 가속화시킨다.
이러한 방법은 초기에 벤치 탑 플레이트 판독기를 위해 개발되었으며(Galietta, 2001), HTS 포맷에 적합화되었다(Sui, 2010).
인간 ΔF508del CFTR 및 할라이드-민감성 황색 형광 단백질(YFP-H148Q/I152L 25,22)(Galietta, 2001)을 둘 다 안정적으로 발현하는 피셔 래트 티로이드(FRT) 세포를 FBS 10%, L-글루타민 2mM, 페니실린 100U/㎖, 및 스트렙토마이신 100 ㎍/㎖가 보충된 쿤스 개질된 햄스 F12 배지에서 플라스틱 표면 상에서 배양하였다. G418(0.75 내지 1.0 ㎎/㎖) 및 제오신(3.2 ㎍/㎖)을, ΔF508del CFTR 및 YFP를 발현하는 FRT 세포의 선택에 사용하였다. 1차 스크리닝에 있어서, FRT 세포를 384-웰의 검 정 벽 투명 바닥 미량적량판(코스타; 코닝사)에 웰 당 20,000 내지 40,000개의 세포 밀도로 플레이팅하였다. 24 내지 26시간 동안 5% CO2 하에 37℃에서 세포 배양 인큐베이터에서 세포를 인큐베이션하였다. 검정 플레이트를 DPBS 배지(써모사, 카탈로그 번호 SH30028.02)로 세척하여 비결합 세포를 제거하였다. 시험 화합물을 DPBS에서 2배 또는 3배 연속 희석으로 2nM 내지 40M 범위의 다양한 농도로 세포에 적용하고, 햄스 F-12 쿤스 변형된 배지 중의 20μM 포스콜린(최종 농도)으로 자극하였다. 플레이트를 60 내지 120분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 25㎕의 HEPES-PBS-I 완충제(10mM HEPES, 1mM MgCl2, 3mM KCl, 1mM CaCl2, 150mM NaI)를 이어서 첨가하고, 형광 켄칭 곡선(여기 500㎎/방사 540㎎; 노출 136㎳)을 즉시 FDSS-6000 플레이트 판독기(하마마츠사)에 기록하였다. 켄칭 속도는 데이터의 최소 제곱 적합화(Sui, 2010)로부터 유도되었다.
참고문헌:
Galietta, L. V., Jayaraman, S., and Verkman, A. S. Cell-based assay for high-throughput quantitative screening of CFTR chloride transport agonists. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 281(5), C1734-42, 2001.
Sui J., Cotard S., Andersen J., Zhu P., Staunton J., Lee M., Lin S. (2010) Optimization of a Yellow fluorescent protein-based iodide influx high-throughput screening assay for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators. Assay Drug Dev. Technol. 2010 Dec;8(6): 656-68.
세포 배양:
제1 CF 기도 상피 세포를 UNC 낭성 섬유증 티슈 프로큐어먼트 및 셀 컬처 커어(Cystic Fibrosis Tissue Procurement and Cell Culture Core)로부터 획득하였다. 세포를 성장 배지(BEGM, 피셔사(Fischer))를 사용하여 헤라셀(Heracell) 150i 인큐베이터에서 37℃에서 성장시켰다. 이어서 세포를 코팅된 코스타(Costar) 스냅웰 상에서 최소 4주 동안 분화 배지(ALI, UNC)로 이동시켰다. 유싱 검정(Ussing assay) 2일 전에 세포의 선단 표면 상의 점액을 적어도 삼십(30)분 동안 200㎕의 분화 배지와 인큐베이션 후 흡입하였다. 유싱 검정 하루 전에 시험 화합물을 DMSO에 용해된 다양한 시험 농도로 세포의 기저측 표면(basolateral surface)에 첨가하였다. 동일 농도의 보정제를 n=3 또는 n=4 프로토콜 조건에서 3 또는 4개 웰에 첨가하였다.
유싱 검정:
유싱 챔버 및 관련 전압 클램프를 피지올로직 인스트루멘츠사(Physiologic Instruments)(캘리포니아주의 샌디에이고시에 소재)로부터 획득하였다. 유싱 검정을 37℃에서 수행하였다. HEPES 완충된 생리염수(HB-PS)를 선단 및 기저측 챔버에 사용하였으며, 글루코스는 기저측 용액(basolateral solution)에 첨가하였다. 상피를 챔버에서 15분 동안 평형화시키면서, 전압 클램프의 인가 전에 욕 온도 및 경상피 전압을 안정화시키고 조절하였다.
화합물은 다음 순서로 첨가하였다:
단계 챔버
20분 동안 3.0μM 벤즈아밀 선단 첨가 단독
20분 동안 10μM 포스콜린 선단 + 기저측 첨가
20분 동안 10μM 제네스테인(Genestein) 선단 + 기저측 첨가
20분 동안 10μM CFTR-172 선단 + 기저측 첨가
30분 동안 20μM 부메타나이드(Bumetanide) 기저측 첨가 단독
.
각 챔버로부터의 단락 전류 및 저항성(전형적으로 > 300 Ω-cm2)을 어콰이어 앤드 애널라이즈(Acquire and Analyze)(피지올로직 인스트루멘츠사)를 이용하여 PC에 매 10초마다 기록하고 저장하였다.
분석:
평가 화합물의 효율은, 시험 화합물의 포스콜린 반응과 CFTR-172 반응의 평균을 양성 대조군에 의해 유발된 포스콜린 반응과 CFTR-172의 평균으로 나눈 것을 이용하여 비교하였다. 정규화된 점수가 모든 화합물 및 농도에 대해서 표로 작성되었다.
표 I: CFTR-YFP 대량신속처리 검정; 하기 의미가 적용된다:
효율 %는 양성 대조군에 대해 정규화된 EMax로서 기록된다. "+++"는 EMax > 80%를 나타내고, "++"는 80% 내지 40%의 범위를 나타내며, "+"는 40% 내지 10%의 범위를 나타낸다.
EC50: "+++"은 EC50 < 1μM을 나타내고, "++"는 1 내지 10μM의 EC50 범위를 나타내며, "+"는 EC50 >10μM을 나타낸다.
Figure pct00098
Figure pct00099
본 발명의 화합물 및 공정은 본 발명을 단지 예시할 뿐 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아닌 하기 실시예와 관련하여 더욱 잘 이해될 것이다. 기재된 실시형태의 다양한 변화 및 변형은 당업자에게 자명할 것이며, 제한 없이, 본 발명의 화학적 구조, 치환, 유도체, 제형 및/또는 방법과 관련된 것들을 포함하는 이러한 변화 및 변형은 첨부된 청구범위의 범주 및 본 발명의 사상으로부터 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있다.
본 명세서에서 언급된 특허 및 과학 문헌은 당업자에게 이용가능한 지식을 확립시켜준다. 본 명세서에서 인용된 모든 미국 특허 및 공개되거나 공개되지 않은 미국 특허 출원은 참고로 편입된다. 본 명세서에서 인용된 모든 공개된 외국 특허 및 특허 출원은 본 명세서에서 참고로 편입된다. 본 명세서에서 인용된 모든 기타 공개된 참고자료, 문헌, 원고 및 과학 문헌은 본 명세서에 참고로 통합된다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 전구약물:
    Figure pct00100

    식 중,
    Figure pct00101
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    각각의 n, m, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
    Cy1은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3로부터 선택되거나; 대안적으로 2개의 R1 및 R2기 또는 2개의 R3 및 R4기 또는 R100기와 R101기는 이들이 부착되는 원자 및 임의의 개입 원자와 함께 추가적인 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나; 대안적으로, 2개의 R3기 또는 2개의 R4기는 함께 옥소(oxo), 비닐 또는 치환된 비닐기를 형성할 수 있으며; 그리고
    각각의 R100 및 R101은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된다.
  2. 하기 화학식 II 또는 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 전구약물:
    Figure pct00102

    식 중,
    Figure pct00103
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    각각의 n, m, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
    Cy1은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3로부터 선택되거나; 대안적으로 2개의 R1 및 R2기 또는 2개의 R3기 또는 R100기와 R101기는 이들이 부착되는 원자 및 임의의 개입 원자와 함께 추가적인 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되거나; 대안적으로, R5기와 R6기는 이들이 부착되는 원자 및 임의의 개입 원자와 함께 추가적인 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나; 대안적으로, 2개의 R1기 또는 2개의 R2기는 함께 옥소, 비닐 또는 치환된 비닐기를 형성할 수 있고; 그리고
    각각의 R100 및 R101은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된다.
  3. 하기 화학식 III 또는 IIIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 전구약물:
    Figure pct00104

    식 중,
    Figure pct00105
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    각각의 n, m, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
    r은 1, 2 또는 3이고;
    Cy1은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Cy2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 카보사이클릭 및 치환된 카보사이클릭로부터 선택되고;
    L1은 존재하지 않거나 또는 링커이고; 바람직하게는 알킬 또는 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    각각의 R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3로부터 선택되거나; 대안적으로 2개의 R1 및 R2기 또는 2개의 R3기 또는 R100기와 R101기는 이들이 부착되는 원자 및 임의의 개입 원자와 함께 추가적인 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나; 대안적으로, 2개의 R1기 또는 2개의 R2기는 함께 옥소, 비닐 또는 치환된 비닐기를 형성할 수 있고;
    R5는 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되며;
    각각의 R100 및 R101은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된다.
  4. 하기 화학식 IV 또는 IVA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 전구약물:
    Figure pct00106

    식 중,
    Figure pct00107
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    각각의 n, m, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
    r은 1, 2 또는 3이고;
    Cy2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 카보사이클릭 및 치환된 카보사이클릭로부터 선택되며;
    L1은 존재하지 않거나 또는 링커이고; 바람직하게는 알킬 또는 치환된 알킬; 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    각각의 R1, R2, 및 R3은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3로부터 선택되거나; 대안적으로 2개의 R1 및 R2 기 또는 2개의 R3기 또는 R100기와 R101기는 이들이 부착되는 원자 및 임의의 개입 원자와 함께 추가적인 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나; 대안적으로, 2개의 R1기 또는 2개의 R2기는 함께 옥소, 비닐 또는 치환된 비닐기를 형성할 수 있으며;
    R5는 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되고; 그리고
    각각의 R100 및 R101은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된다.
  5. 하기 화학식 V 또는 VA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 전구약물:
    Figure pct00108

    식 중,
    Figure pct00109
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    각각의 n, m, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
    r은 1, 2 또는 3이고;
    Cy2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 카보사이클릭 및 치환된 카보사이클릭로부터 선택되며;
    L1은 존재하지 않거나 또는 링커이고; 바람직하게는 알킬 또는 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    각각의 R2 및 R3은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3로부터 선택되거나; 대안적으로 2개의 R2기 또는 2개의 R3기 또는 R100기와 R101기는 이들이 부착되는 원자 및 임의의 개입 원자와 함께 추가적인 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나; 대안적으로, 2개의 R1기 또는 2개의 R2기는 함께 옥소, 비닐 또는 치환된 비닐기를 형성할 수 있고;
    R5는 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되며; 그리고
    각각의 R100 및 R101은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된다.
  6. 하기 화학식 VI 또는 VIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 전구약물:
    Figure pct00110

    식 중,
    Figure pct00111
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    각각의 m, p 및 r은 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
    L1은 존재하지 않거나 또는 링커이고; 바람직하게는 알킬 또는 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Cy2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 카보사이클릭 및 치환된 카보사이클릭으로부터 선택되며;
    각각의 R1, R2, R3 및 R7은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴, -OR100, -NR100R101, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)NR100R101, -N(R100)C(O)R101, -S(O)2R100, -S(O)R100, -SR100, -S(O)2N(R100)R101, -CF3, -CN, -NO2, -N3로부터 선택되거나; 대안적으로 2개의 R1 및 R2기 또는 2개의 R3기, 또는 2개의 R7기 또는 R100기와 R101기는 이들이 부착되는 원자 및 임의의 개입 원자와 함께 추가적인 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있거나; 대안적으로, 2개의 R1기, 또는 2개의 R2기, 또는 2개의 R7기는 함께 옥소, 비닐 또는 치환된 비닐기를 형성할 수 있고; 그리고
    각각의 R100 및 R101은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된다.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 전구약물:
    Figure pct00112

    Figure pct00113

    식 중, 각각의 X는 독립적으로 -C(R103)(R104)-, -N(R103)-, -S- 또는 -O-이고;
    각각의 R103 및 R104는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된다.
  8. 제3항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Cy2는 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00114

    식 중, t는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    k는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    각각의 X는 독립적으로 -C(R103)(R104)-, -N(R103)-, -S- 또는 -O-이고;
    각각의 R103 및 R104는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되며;
    각각의 R105 및 R106은 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되거나; 대안적으로, 2개의 R105기 또는 2개의 R106기는 함께 옥소, 비닐 또는 치환된 비닐기를 형성할 수 있다.
  9. 제3항 내지 제5항 및 제7항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00115

    식 중, g는 약 1 내지 약 1000, 바람직하게는 1 내지 100, 바람직하게는 1 내지 10의 정수이고;
    e 및 f는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 및 30으로부터 선택되며;
    d는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    각각의 R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, -OR20, -SR20, -NR20R21, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -N(R20)C(O)R21, -CF3, -CN, -NO2, -N3, 아실, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 알킬아미노, 임의로 치환된 다이알킬아미노, 임의로 치환된 알킬티오, 임의로 치환된 알킬설폰일, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 대안적으로 2개의 R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 이들이 부착되는 원자 및 임의의 개입 원자와 함께 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성하며; 그리고
    각각의 R20 및 R21은 수소, 할로겐, 지방족, 치환된 지방족, 아릴 또는 치환된 아릴로부터 선택된다.
  10. 하기 표 A로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    표 A:
    Figure pct00116

    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120

    Figure pct00121
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 치료적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증 막통과 전도도 조절제(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator: CFTR)에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 낭성 섬유증, 유전성 폐공기증, 유전성 혈색소증, 변비, 천식, 췌장염, 위장 장애 , 불임, 응고-섬유소용해 결핍증, 제1형 유전성 혈관부종, 지질 가공 결핍증, 예컨대, 가족성 고콜레스테롤혈증, 제1형 킬로미크론혈증, 무베타지질단백혈증(abetalipoproteinemia), 리소솜 저장병, 예컨대, I-세포병/가성-헐러(pseudo-hurler), 뮤코다당질축적증, 샌드호프/테이-삭스(sandhof/Tay-Sachs), 크리글러-나자르 제II형(Crigler-Najjar type II), 다발성 내분비병증/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 원발성 부갑상선기능항진증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 제1형, 유전성 폐공기증, 선천성 갑상선기능항진증, 불완전 골형성증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 뇨붕증(DI), 뉴로피실 DI, 신원성 DI, 사르코-마리 투스 증후군(Charcot-Marie tooth syndrome), 페를리재우스-메르츠바커병(perlizaeus-merzbacher disease), 신경변성 질환, 예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상안근마비, 픽병(Pick's disease), 여러 폴리글루타민 신경 장애, 해면상 뇌증 및 근긴장성 이영양증으로부터 선택되는, 낭성 섬유증 막통과 전도도 조절제(CFTR)에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  14. 치료적 유효량의 제1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증 또는 이의 증상을 치료하는 방법.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 CFTR의 활성 또는 발현을 조절하는 1종 이상의 화합물 또는 이의 질환-유발 변이체와 조합하여 포함하는 조성물.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 낭성 섬유증 막통과 전도도 조절제 유전자의 조절제인 제2 화합물과 조합하여 포함하는 조성물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 제2 화합물은 젠타마이신(Genestein), 제네스테인(Genestein), 아탈루렌(Ataluren), 이바카프토(Ivacaftor)(칼리데코(Kalydeco)), VX-661 및 VX-809(루마카프토(Lumacaftor)) 또는 이의 조합물로부터 선택되는, 조성물.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 CFTR의 활성 또는 발현을 조절하는 화합물 또는 이의 질환-유발 변이체, 예컨대, FDL169와 조합하여 포함하는 조성물.
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