KR20200049781A - 생체 손상 수선 또는 지혈용 제제 및 이를 위한 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은 광 조절제를 제공하고 이의 적용을 이용하기 위한 것으로서, 생체 손상 수선 또는 지혈을 위한 신규 제제 또는 물질을 제공함으로써 기존 생체 글루 물질의 조직 결합력을 개선하고, 편리함을 달성할 것으로 예상된다. 일 구현예에서, 본 발명은 생체 손상의 수선 또는 지혈을 위한 제제를 제공하는데, 단 이 제제는 광 반응성 가교기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자를 포함한다.

Description

생체 손상 수선 또는 지혈용 제제 및 이를 위한 방법
본 출원은, 본원에 전체가 참고문헌으로 인용된 중국 출원 일련번호 제201710833161.2호(2017년 9월 19일 출원)의 우선권을 주장한다.
본 발명의 분야
본 발명은 광 조절성 바이오글루(bioglue) 및 이의 용도에 관한 것이며, 더욱 구체적으로 본 발명은 생체 조직 수선 또는 지혈을 달성할 수 있는 제제와 이 제제의 용도에 관한 것이다.
지혈 및 봉합은 환자의 생명 및 안전과 직접적으로 관련된 기술로서, 임상 의학에 사용되는 기술 중 가장 중요한 기술이다. 신속한 지형과 상처 봉합은 상해를 입은 사람들의 사망률을 효과적으로 감소시킬 수 있다. 그러나 장벽 출혈, 내장의 산재성 출혈, 그리고 간 절제술과 같은 경우에 있어 지혈 및 봉합을 위한 방법만큼 더 신속하고 더 편리한 방법은 없다.
현재 국내와 해외에서 주로 사용되고 있는 지혈 물질로서는 피브린 글루, 젤라틴, 콜라겐, 산화 셀룰로스, 키토산 및 알긴산칼슘을 포함한다. 이 제품들은 일반적으로 스폰지, 실, 분말 및 막의 형태를 가진다. 이 제품들은 보통의 외상시 지혈에 대한 요구사항들을 충족시킬 수 있지만, 임상 외상에서 상처의 형태와 형상은 복잡해서 이 제품들은 가소성(plasticity)이 떨어지고, 이런 이유로 환자마다 상이한 상처 및 출혈 유형에 대한 요구사항을 완전히 충족시킬 수 없다.
최근 몇 년 동안, 하이드로겔이 연구자들의 지대한 관심을 끌었는데, 그 이유는 이 하이드로겔이 다루기 편리하고, 가소성이 크며, 상처의 촉촉한 외부 환경을 유지시키는 능력을 가지기 때문이다. Rutledge G. Ellis-Behnke외 다수는 혈소판 응고를 촉진하고, 15초 이내에 혈액이 신속하게 응고하도록 할 수 있는 자가 조립형 피브린 겔을 지혈용 겔로서 이용하였다(R.G. Ellis-Behnke, Y. -X. Liang, D.K.C. Tay, P.W.F. Kau, G.E. Schneider, S. Zhang, W. Wu, K. -F. So, Nano hemostat solution: immediate hemostasis at the nanoscale, Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, 2 (2006) 207-215). 일본인 학자인 Qingshui Qingyan외 다수는 콜라겐과 임의의 비율의 폴리글루탐산을 철저히 혼합한 후, 여기에 카보디이미드 수계 수용액 임의의 부피만큼을 첨가하여 5초 ~ 120초 동안 항온처리함으로써 제조한 콜라겐 하이드로겔을 개시하였다. 이 콜라겐 하이드로겔은 겔화 속도가 빠르고, 결합력이 우수하며, 생체적합성이 좋다는 특징을 가진다(Qingshui Qingyan, Collagen Hydrogel, 특허출원번호 제98805532.5호). Keumyeon Kim외 다수는 하이드록시 변형 폴리에틸렌글리콜과 탄닌을 사용하여 TAPE-OH 겔을 제조하였는데, 이는 수소 결합을 통해 조직과 강력하게 접착할 수 있고, 30초 이내에 출혈을 멈출 수 있다(K. Kim, M. Shin, M. -Y. Koh, J.H. Ryu, M.S. Lee, S. Hong, H. Lee, TAPE: A Medical Adhesive Inspired by a Ubiquitous Compound in Plants, Adv. Funct. Mater., 25 (2015) 2402-2410). Linyong Zhu외 다수는 N-(2-아미노에틸)-4-(4-(하이드록시메틸)-2-메톡시-5-니트로페녹시)부티릴아미드에 의해 변형된 히알루론산을 키토산과 혼합하여, 유리 라디칼 불포함 광화학 가교 하이드로겔을 제조하였다. 이 하이드로겔은 조직과의 접착성을 가졌고, 피부 수선 및 상처 아묾(wound closure)에 유효하였다(Yang Y, Zhang J, Liu Z, et al. "Tissue-Integratable and Biocompatible Photogelation by the Imine Crosslinking Reaction". Advanced Materials, 2016; "Preparation of Non-free-radical photochemical crosslinked hydrogel, the product and it applications". 특허출원번호 제201410698239.0호).
그러나 상기 언급된 겔은 출혈을 충분히 신속하게 멈추지 못하고, 기계적 강도, 및 겔 자체와 피부의 결합력이 충분치 못하며, 과다 출혈의 경우 출혈을 신속하게 억제하기 어렵다. 따라서 개선된 물질을 찾아 전통적인 기술의 단점들 중 몇 가지를 극복하는 것이 필요하다.
본 발명의 목적은 광 조절제를 제공하고 이의 적용을 이용하기 위한 것으로서, 생체 손상 수선 또는 지혈을 위한 신규 제제 또는 물질을 제공함으로써 기존 생체 글루 물질의 조직 결합력을 개선하고, 편리함을 달성할 것으로 예상된다.
일 양태에서, 본 발명은 광 반응성 가교기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자를 함유하는, 생체 손상 수선 또는 지혈을 위한 제제를 제공한다. 몇몇 바람직한 양상에서, 제제는 기타 필요한 성분들을 포함한다. 바람직하게 기타 필요한 성분들로서는 o-니트로벤질류의 광 자극제로 변형된 천연 생체 거대분자를 포함한다. 바람직하게 제제는 광 개시제 및/또는 탈이온수를 추가로 함유할 수 있다.
몇몇 바람직한 구현예에서, 광 반응성 가교기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자 및/또는 o-니트로벤질 광 자극제로 변형된 천연 생체 거대분자의 최종 질량 농도는 탈이온수의 질량을 기준으로 0.1% ~ 20%이다.
바람직하게 광 개시제의 최종 농도는 탈이온수의 질량을 기준으로 0.001% ~ 10%이다.
바람직하게 광 반응성 가교기 변형 천연 생체 거대분자 중 광 반응성 가교기는 그래프트 치환률(graft substitution rate)이 5% ~ 90%이다.
바람직하게 광 반응성 가교기는 메타크릴아미드 또는 메타크릴산 무수물, 즉 메틸말레산 무수물의 하나, 또는 이것들의 혼합물이다.
바람직하게 o-니트로벤질류 광 개시제 변형 천연 생체 거대분자 중 o-니트로벤질류 광 개시제는 그래프트 치환률이 1% ~ 100%이다.
몇몇 바람직한 구현예에서, 오르토니트로벤질군의 광 개시제에 의해 변형된 천연 생체 거대분자는 하기 화학식 I, 즉
[화학식 I]
Figure pct00001
로 표시되는데, 이 화학식 I 중 R1은 -H이거나, 또는 -CO(CH2)xCH3, -CO(CH2CH2O)xCH3, CO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3로부터의 에스테르 결합에서 선택되거나, 또는 -(CH2)xCH3、-(CH2CH2O)xCH3、-(CH2)x(CH2CH2O)yCH3,
Figure pct00002
로부터의 에테르 결합에서 선택되거나, 또는 -COO(CH2)xCH3、-COO(CH2CH2O)xCH3、-COO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3로부터의 탄산염 결합에서 선택되거나, 또는 -CONH(CH2)xCH3、-CONH(CH2CH2O)xCH3、-CONH(CH2)x(CH2CH2O)yCH3로부터의 이소시안산염에서 선택되거나[단 x 및 y는 0 이상인 정수임]; 또는 R2는 -O(CH2)xCH3, -O(CH2CH2O)xCH3, -O(CH2)x(CH2CH2O)yCH3 [단 x 및 y는 0 이상인 정수임]로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 또는 -H이거나; 또는 R3은 아미노류 결합 -O(CH2)xCONH(CH2)yNH-, 할로겐류 결합 -O(CH2)x- 및 카복실류 결합 -(O)xCO- [단 x 및 y는 1 이상인 정수임]으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4는 -H 또는 -CONH(CH2)xCH3 [단 x는 0 이상인 정수임]이고; P1은 생체 거대분자이다.
또한 o-니트로벤질류의 광 자극제는 o-니트로벤질인 것이 바람직하다.
또한 광 반응성 가교기에 의해 변형되었고/변형되었거나 o-니트로벤질 광 자극제에 의해 변형된 천연 생체 거대분자는 히알루론산, 젤라틴, 알긴산나트륨, 황산콘드로이친, 실크 피브로인, 키토산, 카복시메틸셀룰로스 또는 콜라겐이거나, 상기 예시된 물질들 중 몇 가지가 포함된 혼합물이다.
또한 광 개시제는 2-하이드록시-4'-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논(I2959) 또는 리튬페닐-2,4,6-트리메틸벤조일포스핀산염(LAP)이다.
바람직하게 광 개시제와, 광 반응성 가교기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자의 질량비는 1 ~ 3:100이다.
또한 광 반응성 가교기 변형 천연 생체 거대분자는 그래프트 치환률이 10% ~ 30%이다. o-니트로벤질류 광 개시제 변형 천연 생체 거대분자는 그래프트 치환률이 1% ~ 20%이다.
또한 광 반응성 가교기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자는 메타크릴산 무수물 변형 젤라틴(그래프트 치환률 10%); 또는 메타크릴아미드 변형 젤라틴(그래프트 치환률 90%); 또는 메타크릴산 무수물 변형 젤라틴(그래프트 치환률 40%); 또는 메타크릴아미드 변형 젤라틴(그래프트 치환률 20%); 또는 메타크릴산 무수물 변형 콜라겐(그래프트 치환률 30%); 또는 메타크릴산 무수물 변형 황산콘드로이친(그래프트 치환률 90%); 또는 메타크릴아미드 변형 카복시메틸 셀룰로스(그래프트 치환률 10%); 또는 상기 예시된 물질들 몇 가지가 포함된 혼합물이다.
또한 o-니트로벤질 광 자극제에 의해 변형된 천연 생체 거대분자는 o-니트로벤질 변형 히알루론산(그래프트 치환률 100%); 또는 o-니트로벤질 변형 알긴산나트륨(그래프트 치환률 50%); 또는 o-니트로벤질 변형 황산콘드로이친(그래프트 치환률 10%); 또는 o-니트로벤질 변형 젤라틴(그래프트 치환률 30%); 또는 o-니트로벤질 변형 실크 피브로인(그래프트 치환률 90%); 또는 o-니트로벤질 변형 콜라겐(그래프트 치환률 100%); 또는 o-니트로벤질 변형 키토산(그래프트 치환률 10%); 또는 상기 예시된 물질들 몇 가지가 포함된 혼합물이다.
또한 광 반응성 가교기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자의 최종 질량 농도는 탈이온수의 질량을 기준으로 3% ~ 10%이며, o-니트로벤질 광 자극제에 의해 변형된 천연 생체분자의 최종 질량 농도는 탈이온수의 질량을 기준으로 2% ~ 4%이며, 광 개시제의 최종 질량 농도는 탈이온수의 질량을 기준으로 0.03% ~ 0.2%이다.
다른 양태에서, 본 발명은 조직 수선 또는 지혈 제제의 제조에 있어 광 반응성 가교기 변형 천연 생체거대분자의 용도를 제공한다. 몇몇 바람직한 구현예에서, 제제는 또한 o-니트로벤질 광 변형 천연 생체 거대분자를 포함한다. 바람직하게 제제는 또한 광 개시제 및/또는 탈이온수를 포함한다. 광 개시제의 바람직한 최종 질량 농도는 탈이온수의 질량을 기준으로 0.001% ~ 1%이다.
몇몇 바람직한 구현예에서, 광 반응성 가교기 변형 천연 생체분자 및 o-니트로벤질 광 자극제 변형 천연 생체분자에 의해 변형된 천연 생체 거대분자의 최종 질량 농도는 탈이온수의 질량을 기준으로 0.1% ~ 10%이다.
광 반응성 가교기 변형 천연 생체거대분자 중 광 반응성 가교기의 그래프트 치환률은, 바람직하게 10% ~ 90%이다. 바람직하게 광 반응성 가교기는 메타크릴아미드 또는 메타크릴산 무수물이다.
바람직하게 o-니트로벤질류 광 자극제에 의해 변형된 천연 생체 거대분자 중 o-니트로벤질기 광 자극제의 그래프트 치환률은 1% ~ 100%이다.
다른 양태에서, 본 발명은 또한 지혈 제제의 제조에 있어 광 조절성 생체 글루의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 조직 수선 제제의 제조에 있어 광 조절성 생체 글루의 용도를 제공한다.
또한 본 출원은 다음과 같다: 광 조절성 생체 글루는 수선되어야 하고, 출혈이 일어나고 있는 상처나 조직 부위에 주입된 다음, 파장 범위가 350 nm ~ 450 nm이고, 에너지 밀도가 20 mW/cm2 ~ 150 mW/cm2인 광선으로 1초 ~ 10초 동안 조사된다. 그 다음 생체 글루는 가교 작용에 의해 경화되고, 그 결과 출혈이 신속하게 억제되거나 조직이 신속하게 수선될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 또한 생체 조직 수선 또는 지혈 방법을 제공하는데, 이 방법은 광 반응성 가교기 변형 천연 생체 거대분자를 포함하는 제제를 제공하는 단계를 포함하고;
제제는 생체 조직 또는 조직의 출혈 부위에 적용된다.
본 방법은 광 조절성 생체 글루를 수선이 필요하고, 출혈이 일어나고 있는 상처나 조직의 부위에 주입하는 단계를 포함한다.
몇몇 바람직한 구현예에서, 본 방법은 파장 범위가 350 nm ~ 450 nm이고, 에너지 밀도가 20 mW/cm2 ~ 150 mW/cm2인 광선을 조사하는 단계를 포함한다. 바람직하게 조사 시간은 1초 ~ 10초이고, 생체 글루는 가교 및 고화될 수 있어서, 출혈을 신속하게 억제하거나 조직을 수선하는데 사용될 수 있다.
몇몇 바람직한 구현예에서, 제제는 또한 o-니트로벤질 광 자극제 변형 천연 생체 거대분자를 포함한다. 바람직하게 제제는 또한 광 개시제 및/또는 탈이온수를 포함한다. 광 개시제의 바람직한 최종 질량 농도는 탈이온수의 질량을 기준으로 0.001% ~ 1%이다.
몇몇 바람직한 구현예에서, 광 반응성 가교기 및 o-니트로벤질 광 자극제 변형 천연 생체분자에 의해 변형된 천연 생체 거대분자 최종 질량 농도는 탈이온수의 질량을 기준으로 0.1% ~ 10%이다.
광 반응성 가교기 변형 천연 생체거대분자 중 광 반응성 가교기의 그래프트 치환률은 바람직하게 10% ~ 90%이다. 바람직하게 광 반응성 가교기는 메타크릴아미드 또는 메타크릴산 무수물이다.
바람직하게 o-니트로벤질류 광 자극제에 의해 변형된 천연 생체 거대분자 중 o-니트로벤질기 광 자극제의 그래프트 치환률은 1% ~ 100%이다.
본 발명자들은 광 반응성 가교기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자가 상처 치유 및 수선을 신속하게 향상시킬 수 있을뿐더러, 신속한 지혈 기능도 발휘한다는 것을 발견하였다. 구체적으로 o-니트로벤질 광 자극제에 의해 변형된 천연 생체거대분자의 사용은 적용 효과를 유의미하게 증진시킬 수 있다.
광 반응성 가교기에 의해 변형된 천연 생체거대분자의 효과는 주로 하기 2가지 양태로서 발현되는 것으로 추측되었다: 1. 광선 조사 이후 신속하게 겔 상태로 변형시키는 광 반응성 가교기의 자가 가교 반응; 2. 광선 조사 이후 광 자극성 o-니트로벤질기 변형 천연 생체 거대분자로부터 생성되는 알데히드기와 아미노기를 반응시킴으로써, 겔의 기계적 강도를 증가시킴. 실질적으로 광 자극성 o-니트로벤질기 변형 천연 생체 거대분자의 주된 역할은 하기의 것들을 포함한다: 1. 광선 조사 이후 알데히드기를 제공하여, 상처 조직의 표면에 존재하는 아미노기와 반응시킴으로써, 겔이 강력한 조직 접착성을 발휘하도록 만듦; 2. 광선 조사 이후 알데히드기를 제공하여, 광 반응성 가교기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자상에 존재하는 아미노기와 반응시켜, 겔의 기계적 강도를 증가시킴.
본 발명은 광선으로 인한 여기 후 알데히드기를 생성시키는, 광 자극성 o-니트로벤질기 변형 천연 생체 거대분자를 이용하는데, 이때 알데히드기는 상처 조직 내 아미노기와 화학적으로 반응하여 강력한 화학 결합을 형성하고, 이후 상처 조직의 표면에 강력하게 결합한다. 이와 동시에 광 자극성 o-니트로벤질 변형 천연 생체 거대분자는 광선이 조사될 때 상처를 신속하게 굳게하고 아물도록 만듦으로써, 신속한 지혈과 상처 수선이라는 목적을 달성한다. 본 발명에 있어 광 자극성 o-니트로벤질기 변형 천연 생체 거대분자는, 몇몇 상처 봉합제 대신 사용될 수 있는 이상적인 신속 지혈 생체 글루 물질이다.
이점
본 발명에 있어 광 조절성 생체 글루의 생체내 점성(bio-viscosity)은 광 활성화에 의해 조절될 수 있다. 생체 글루는 광 여기 이전에 상처 조직상에 존재하는 아미노기와 반응할 알데히드기를 함유하지 않는다. 그러므로 생체 글루는 광 여기 이전의 상태일 때 생체 접착성이 아니다. 광 여기 이후, 알데히드기는 광 자극성 o-니트로벤질기 변형 천연 생체 거대분자상에 생성되고, 상처 조직상에 존재하는 아미노기와 신속하게 반응하여, 생체 글루가 우수한 생체 점성을 보이도록 만들 수 있다. 더욱이 생체 글루의 조직 접착능은 광 자극성 o-니트로벤질기 변형 천연 생체 거대분자의 농도를 증가시킴으로써 향상될 수 있다.
본 발명에 있어 2가지 종류의 천연 생체 거대분자, 즉 광 반응성 가교기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자와, 광 자극성 o-니트로벤질기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자 각각은 의료 분야에서 지혈 및 조직 수선용 생체 글루를 형성한다. 중요한 점은, 이 생체 글루가 생물 안전성이 우수하고 적용가능성이 클 뿐아니라, 1초 ~ 30초 이내에 겔화되어, 신속한 지혈과 상처 조직의 수선을 달성할 수 있다는 점이다.
도 1은 본 발명의 제1 구현예에 기술된 방법에 따라 제조된 광 조절성 생체 글루의 겔화 이전(좌측) 및 이후(우측)의 상태를 보여주는 사진이다.
도 2는 본 발명의 광 조절성 생체 글루가 사용되었을 때 간엽이 절제된 래트의 지혈 과정을 보여주는 것이다. 도 2의 A: 간엽 일부 제거; 도 2의 B: 출혈 발생; 도 2의 C: 생체 글루의 코팅; 도 2의 D: 조사; 도 2의 E: 조사 이후 출혈이 바로 멈춤; 도 2의 F: 30분 후 출혈이 관찰되지 않음.
도 3은 본 발명의 광 조절성 생체 글루에 의해 토끼 대퇴부 동맥이 지혈되는 과정을 보여주는 사진이다. 도 3의 A: 대퇴부 동맥 분리; 도 3의 B: 혈관용 포셉(forceps)으로 양 말단을 집고, 해부용 메스로 대퇴부 동맥에 1 mm의 구멍을 냄; 도 3의 C: 기부쪽 포셉을 느슨하게 풀어주었더니 상처로부터 혈액이 분출됨; 도 3의 D: 상처를 생체 글루로 코팅함; 도 3의 E: 조사; 도 3의 F: 기부쪽 포셉을 풀었을 때 출혈이 일어나지 않음; 도 3의 G: 틈새와 원부 말단 부위 사이의 동맥을 잘라냄; 도 3의 H: 잘라낸 후 혈액이 다시 분출됨(이는 혈관이 폐색되지 않음을 나타냄).
도 4는 손상된 토끼 대장을 수선하기 위해 본 발명의 광 조절성 생체 글루가 사용될 때의 과정을 나타내는 사진들을 보여주는 것이다. 도 4의 A: 장에 3 mm의 상처를 냄; 도 4의 B: 장의 상류에 요오드포를 주입하였을 때, 요오드포가 상처로부터 누출됨; 도 4의 C: 틈새에 생체 글루를 피복함; 도 4의 D: 광선 조사; 도 4의 E: 조사후 장의 상류에 요오드포를 주입하였을 때, 요오드포가 누출되지 않지만, 장의 하류는 유의미하게 부풀어 오름; 도 4의 F: 요오드포가 장의 하류로부터 누출됨(이는 상처가 잘 봉합되었고, 장관이 폐색되지 않음을 나타냄).
본 발명에 수반되는 구조식들 또는 개재된 기술 용어들은 이하에 추가로 기술되어 있다. 이러한 기술은 본 발명에서 방법이 어떻게 달성되는지를 실시예들을 통해 설명하는 것일 뿐, 본 발명을 제한하지는 않을 것이다. 본 발명의 범위는 특허청구의 범위에 규정되어 있다.
바이오글루
본원에 기술된 생체 글루는 보통의 글루가 아니고, 생체 조직을 수선할 수 있거나 지혈 기능을 가지는 제제이다. 생체복원(bioremediation)은, 일반적으로 손상을 입은 생체 조직, 세포 또는 장기의 치유 과정이다. 치유를 가속화하기 위해서는 추가의 제제가 필요하다. 본원에 언급된 손상은 보통 유기체의 수술 도중 또는 수술 이후에 생긴 상처 또는 기타 경우에 생긴 상처의 봉합 및 지혈 필요부위를 지칭한다. 본원에 언급된 손상은 일반적으로 외과 수술 도중의 외상, 교통사고, 전쟁 및 자연재해로 생긴 비수술적 외상뿐 아니라, 생리적 질환에 의해 생긴 조직 또는 장기의 손상을 포함한다. 일반적으로 상해는 출혈을 동반하지만, 상해 모두가 출혈을 일으키는 것은 아니다. 그러나 대부분의 경우 출혈이 일어난다는 것은 상해를 입었다는 표시이다. 본 발명은 중증 손상, 예컨대 중증 상해를 입은 후 과다 출혈시 수선 및 지혈에 특히 유용하고, 본 발명의 제제는 신속한 지혈 기능을 가진다. 수선이란, 본 발명의 제제를 사용함으로써 출혈을 신속하게 멈추는 것뿐 아니라, 상처 치유를 촉진하는 것을 지칭한다. 임의의 현상에서, 본 발명의 제제는 출혈을 신속하게 멈출 수 있거나, 또는 조직 수선을 가속화할 수 있거나, 아니면 이 두 가지 작용을 다 할 수 있다.
광 반응성 가교기 변형 천연 생체거대분자
본 발명팀은 예상치 못하게 광 반응성 가교기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자가 손상된 조직을 수선하거나 지혈하는데 사용될 수 있었음을 발견하였다. 이 물질의 일반적인 역할은 상처를 아물게 하는 것이다. 소위 "상처를 아물게 하는 것"이란, 패치가 수행하는 역할과 같이 단지 상처를 봉합할 뿐, 상처의 치유 또는 출혈을 멈추는 것을 촉진하지는 못함을 의미한다. 그러나 광 반응성 가교기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자의 신규 역할과 기능이 본 발명을 통하여 예상외로 발견되었다.
몇몇 특정의 구현예에서, 광 반응성 가교기란, 메타크릴아미드, 메타크릴산 무수물 또는 메틸말레산 무수물, 또는 이것들의 혼합물을 지칭한다. 대안적으로 하기 문헌, 즉 문헌[Colosi C, Shin SR, Manoharan V, et al. Microfluidic Bioprinting of Heterogeneous 3D Tissue Constructs Using Low-Viscosity Bioink [J]. Advanced Materials, 2016, 28 (4): 677-684]에 나열된 기 또는 광 반응성을 보일 수 있는 기타 몇몇 기가 본 발명에 사용될 수 있다.
몇몇 특정의 구현예에서, 광 반응성 가교기는 천연 거대분자와 가교할 수 있다. 또한 광 반응성 가교기 변형 천연 생체 거대분자는 히알루론산, 젤라틴, 알긴산나트륨, 황산콘드로이친, 실크 피브로인, 키토산, 카복시메틸셀룰로스 또는 콜라겐, 상기의 물질들 중 몇 가지가 포함된 혼합물, 또는 기타 공지된 물질이나 아직 공지되지는 않았지만 앞으로 공지될 거대분자, 또는 합성 분자 중 하나일 수 있다. 천연 거대분자는 단지 바람직한 해결책일 뿐이고, 이러한 천연 거대분자는 또한 인공적인 변형 또는 재가공에 의해 생성될 수 있는데, 다만 본원에서는 이에 대해 상술되지 않을 것이다.
또한 광 반응성 가교기 변형 천연 생체 거대분자는 그래프트 치환률이 1% ~ 100%이다. 이 그래프트 치환률은 1%, 2%, 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%일 수 있거나, 또는 이 값들 중 임의의 2개가 이루는 범위에 속하는 값일 수 있다.
또한 광 반응성 가교기 변형 천연 생체 거대분자는 하기와 같이 나열된 화합물들, 즉 메타크릴산 무수물 변형 젤라틴(그래프트 치환률 10%); 메타크릴아미드 변형 젤라틴(그래프트 치환률 90%); 메타크릴산 무수물 변형 젤라틴(그래프트 치환률 40%); 메타크릴아미드 변형 젤라틴(그래프트 치환률 20%); 메타크릴산 무수물 변형 콜라겐(그래프트 치환률 30%); 메타크릴산 무수물 변형 황산콘드로이친(그래프트 치환률 90%); 또는 메타크릴아미드 변형 카복시메틸 셀룰로스(그래프트 치환률 10%) 중 하나, 또는 상기 나열된 화합물 몇 가지의 혼합물일 수 있다. 또한 거대분자는 기타 거대분자일 수 있으며, 또한 그래프트 치환은 선택적이고, 실제 상황에 따라서 조정될 수 있다.
o-니트로벤질 광 자극제 변형 천연 생체 거대분자
몇몇 구현예에서, o-니트로벤질 광 자극제는 그래프트 치환률이 1% ~ 100%이다. 바람직한 구현예의 몇몇에 있어서, o-니트로벤질 광 자극제 변형 천연 생체 거대분자는 하기 화학식 I, 즉
[화학식 I]
Figure pct00003
로 표시되는데, 이 화학식 I 중 R1은 -H이거나, 또는 -CO(CH2)xCH3, -CO(CH2CH2O)xCH3, -CO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3로부터의 에스테르 결합에서 선택되거나, 또는 -(CH2)xCH3、-(CH2CH2O)xCH3、-(CH2)x(CH2CH2O)yCH3 로부터의 에테르 결합에서 선택되거나, 또는 -COO(CH2)xCH3、-COO(CH2CH2O)xCH3、-COO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3로부터의 탄산염 결합에서 선택되거나, 또는 -CONH(CH2)xCH3、-CONH(CH2CH2O)xCH3、-CONH(CH2)x(CH2CH2O)yCH3로부터의 이소시안산염에서 선택되거나[단 x 및 y는 0 이상인 정수임]; 또는 R2는 -O(CH2CH2O)xCH3, -O(CH2)x(CH2CH2O)yCH3 [단 x 및 y는 0 이상인 정수임]로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 또는 -H이거나; 또는 R3은 아미노류 결합 -O(CH2)xCONH(CH2)yNH-, 할로겐류 결합 -O(CH2)x- 및 카복실류 결합 -O(CH2)xCO- [단 x 및 y는 0이상인 정수임]으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4는 -H 또는 -CONH(CH2)xCH3 [단 x는 0 이상인 정수임]이고; P1은 생체 거대분자이다.
몇몇 특정 구현예에서, 바람직한 o-니트로벤질류의 광 자극제는 o-니트로벤질이다.
몇몇 특정 구현예에서, o-니트로벤질 광 자극제에 의해 변형된 천연 생체 거대분자 중 천연 생체 거대분자는 히알루론산, 젤라틴, 알긴산나트륨, 황산콘드로이친, 실크 피브로인, 키토산, 카복시메틸셀룰로스 또는 콜라겐 중 하나이거나, 상기 예시된 것들 중 몇 가지가 포함된 혼합물이다.
방법
본 발명은 2 단계를 수반하는, 신속한 지혈을 위한 방법을 제공한다. 처음에 광 반응성 가교기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자가 출혈 부위에 피복된 다음, 여기에 조사가 이루어진다. 몇몇 바람직한 구현예에서, o-니트로벤질 광 자극제에 의해 변형된 천연 생체 거대분자는 조사 이전에 출혈 부위를 피복하는데 사용되고, 이후 여기에 광선이 처리된다. 다른 몇몇 경우에 있어, 광 반응성 가교기로 변형된 천연 생체 거대분자와, o-니트로벤질 광 자극제로 변형된 천연 생체 거대분자는 혼합되어, 처음에는 혼합 제제를 이루고, 그 다음 이 혼합물로 출혈 부위가 피복된 다음, 광선이 처리된다. 바람직한 몇몇 구현예에서, 혼합물은 또한 광 개시제 및/또는 탈이온수를 포함한다. 이 광 개시제의 바람직한 최종 질량 농도는 탈이온수의 질량을 기준으로 0.001% ~ 1%이다. 몇몇 바람직한 구현예에서, 광 반응성 가교기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자와, o-니트로벤질 광 자극제에 의해 변형된 천연 생체 거대분자는 최종 질량 농도가 탈이온수의 질량을 기준으로 0.1% ~ 10%이다. 바람직하게 광 반응성 가교기 변형 천연 생체 거대분자 중 광 반응성 가교기는 그래프트 치환률이 10% ~ 90%이다. 바람직하게 광 반응성 가교기는 메타크릴아미드 또는 메타크릴산 무수물이다. 바람직하게 o-니트로벤질 광 자극제 변형 천연 생체 거대분자 중 o-니트로벤질 광 자극제는 그래프트 치환률이 1% ~ 100%이다.
다른 양태에서, 본 발명은 또한 하기와 같이 기술될 수 있는, 생체 조직을 수선하고 지혈을 도모하기 위한 방법을 제공한다:
제제를 제공하는 것은 광 반응성 가교기로 변형된 천연 생체 거대분자와, 이 제제를 상해를 입은 생체 조직 또는 출혈이 일어나고 있는 조직에 적용하는 것을 포함한다. 이 방법은 광 조절성 바이오글루를, 수선되어야 할 출혈 상처 또는 조직 부위상에 주입하는 것을 포함한다. 몇몇 바람직한 구현예에서, 본 방법은 파장 범위가 350 nm ~ 450 nm이고, 에너지 밀도가 20 mW/cm2 ~ 150 mW/cm2인 광선으로 상처를 조사하는 단계를 포함한다. 바람직하게 조사 시간은 1초 ~ 10초이다. 생체 글루는 상기 방법을 통해 가교되어 고화될 수 있으므로, 출혈을 신속하게 억제하거나 조직을 수선하는데 사용될 수 있다. 몇몇 바람직한 구현예에서, 제제는 또한 o-니트로벤질류 광 자극제로 변형된 천연 생체 거대분자를 포함한다. 몇몇 바람직한 구현예에서, 제제는 또한 광 개시제 및/또는 탈이온수를 포함한다. 광 개시제의 바람직한 최종 질량 농도는 탈이온수의 질량을 기준으로 0.001% ~ 1%이다.
상세한 설명
본 발명은 특정의 구현예들에 의해 추가로 기술될 것이다. 이러한 기술은 단지 본 발명이 어떻게 달성되는지를 보여주는 것일 뿐, 본 발명의 용도를 제한하는 것은 아니다.
o-니트로벤질류 광 자극제에 의해 변형된 천연 생체 거대분자의 제조는 하기 문헌, 즉 문헌[Colosi C, Shin S R, Manoharan V, et al. Microfluidic Bioprinting of Heterogeneous 3D Tissue Constructs Using Low-Viscosity Bioink [J]. Advanced Materials, 2016, 28 (4): 677-684]에 기술된 방법을 기반으로 한다. 이 문헌의 전체 내용은 본 발명의 특정 구현예들 중 하나이다.
o-니트로벤질류 광 자극제 변형 천연 생체 거대분자의 제조는 특허출원 제201410698239.0호에 언급되어 있다.
실시예 1
1) o-니트로벤질 변형 히알루론산(HA-NB, 참조 특허출원 제201410698239.0호의 실시예 1에 따라 합성함)(그래프트 치환률 100%) 150 mg, 메타크릴산 무수물 변형 젤라틴(GELMA)(그래프트 치환률 10%) 500 mg, 그리고 인산페닐(2,4,6-트리메틸벤조일) 리튬(LAP) 10 mg을, 탈이온수 10 mL(10 g)에 용해하였다. 이 용액을 철저히 혼합한 다음 질량 농도 1.5%의 HA-NB, 질량 농도 5%의 GELMA 및 질량 농도 0.1%의 LAP를 함유하는 광 조절성 생체 글루를 제조하였다.
2) 단계 1)에서 제조한 광 조절성 생체 글루를 상처의 출혈 부위에 적용한 다음, 파장 대역이 365 nm이고 에너지 밀도가 60 mW/cm2인 광선을 1초 동안 조사하였다. 그 결과, 생체 글루는 고화될 수 있었고, 이로써 2초 이내에 신속한 지혈을 달성할 수 있었다.
실시예 2
1) o-니트로벤질 변형 알긴산나트륨(ALG-NB, 참조 특허출원 제201410698239.0호의 실시예 2에 따라 합성함)(그래프트 치환률 50%) 100 mg, 메틸프로필렌 200 mg(그래프트 치환률 90%), 아미드 변형 젤라틴(GELMA) 및 인산페닐(2,4,6-트리메틸벤조일) 리튬 염(LAP) 4 mg을, 탈이온수 10 mL에 용해하였다. 이 용액을 철저히 혼합한 다음 질량 농도 1%의 ALG-NB, 질량 농도 2%의 GELMA 및 질량 농도 0.04%의 LAP를 함유하는 광 조절성 생체 글루를 제조하였다.
2) 단계 1)에서 제조한 광 조절성 생체 글루를 상처의 출혈 부위에 적용한 다음, 파장 대역이 350 nm이고 에너지 밀도가 20 mW/cm2인 광선을 2초 동안 조사하였다. 그 결과, 생체 글루는 고화될 수 있었고, 이로써 5초 이내에 신속한 지혈을 달성할 수 있었다.
실시예 3
1) o-니트로벤질 변형 황산콘드로이친(CS-NB, 참조 특허출원 제201410698239.0호의 실시예 1에 따라 합성함)(그래프트 치환률 10%) 300 mg, 무수물 변형 젤라틴(GELMA)(그래프트 치환률 40%) 10 mg 및 인산페닐(2,4,6-트리메틸벤조일) 리튬 염(LAP) 0.2 mg을, 탈이온수 10 mL에 용해하였다. 이 용액을 철저히 혼합한 다음 질량 농도 3%의 CS-NB, 질량 농도 0.1%의 GELMA 및 질량 농도 0.002%의 LAP를 함유하는 광 조절성 생체 글루를 제조하였다.
2) 단계 1)에서 제조한 광 조절성 생체 글루를 상처의 출혈 부위에 적용한 다음, 파장 대역이 450 nm이고 에너지 밀도가 150 mW/cm2인 광선을 10초 동안 조사하였다. 그 결과, 생체 글루는 고화될 수 있었고, 이로써 10초 이내에 신속한 지혈을 달성할 수 있었다.
실시예 4
1) o-니트로벤질 변형 젤라틴(Gel-NB, 참조 특허출원 제201410698239.0호의 실시예 1에 따라 합성함)(그래프트 치환률 30%) 1g, 메타크릴산메틸아미드 변형 젤라틴(GELMA)(그래프트 치환률 20%) 1g 및 인산페닐(2,4,6-트리메틸벤조일) 리튬(LAP) 20 mg을, 탈이온수 10 mL에 용해하였다. 이 용액을 철저히 혼합한 다음 질량 농도 10%의 Gel-NB, 질량 농도 10%의 GELMA 및 질량 농도 0.2%의 LAP를 함유하는 광 조절성 생체 글루를 제조하였다.
2) 단계 1)에서 제조한 광 조절성 생체 글루를 상처의 출혈 부위에 적용한 다음, 파장 대역이 385 nm이고 에너지 밀도가 20 mW/cm2인 광선을 2초 동안 조사하였다. 그 결과, 생체 글루는 고화될 수 있었고, 이로써 2초 이내에 신속한 지혈을 달성할 수 있었다.
실시예 5
1) o-니트로벤질 변형 실크 피브로인(Silk-NB, 참조 특허출원 제201410698239.0호의 실시예 1에 따라 합성함)(그래프트 치환률 90%) 10 mg, 메타크릴산 무수물 변형 콜라겐(ColMA)(그래프트 치환률 30%) 600 mg 및 2-하이드록시-4'-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논(I2959) 12 mg을, 탈이온수 10 mL에 용해하였다. 이 용액을 철저히 혼합한 다음 질량 농도 0.1%의 Silk-NB, 질량 농도 6%의 MassMA 및 질량 농도 0.12%의 LAP를 함유하는 광 조절성 생체 글루를 제조하였다.
2) 단계 1)에서 제조한 광 조절성 생체 글루를 상처의 출혈 부위에 적용한 다음, 파장 대역이 405 nm이고 에너지 밀도가 100 mW/cm2인 광선을 5초 동안 조사하였다. 그 결과, 생체 글루는 고화될 수 있었고, 이로써 6초 이내에 신속한 지혈을 달성할 수 있었다.
실시예 6
1) o-니트로벤질 변형 콜라겐(Col-NB, 참조 특허출원 제201410698239.0호의 실시예 1에 따라 합성함)(그래프트 치환률 100%) 500 mg, 메타크릴산 무수물 변형 황산콘드로이친(SilkMA)(그래프트 치환률 90%) 500 mg 및 2-하이드록시-4'-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논(I2959) 10 mg을, 탈이온수 10 mL에 용해하여, HA-NB(5%, w/V), SilkMA(5%, w/V) 및 LAP(0.1%, w/V)를 함유하는 광 조절성 생체 겔 용액(gel solution)을 제조하였다.
2) 단계 1)에서 제조한 생체 겔을 상처의 출혈 부위에 적용한 다음, 파장 대역이 385 nm이고 에너지 밀도가 120 mW/cm2인 광선을 5초 동안 조사하였다. 그 결과, 생체 겔은 고화될 수 있었고, 이로써 5초 이내에 신속한 지혈을 달성할 수 있었다.
실시예 7
1) o-니트로벤질 변형 키토산(CS-NB, 참조 특허출원 제201410698239.0호의 실시예 3에 따라 합성함)(그래프트 치환률 10%) 500 mg, 메타크릴산 무수물 변형 카복시메틸셀룰로스(CMCMA)(그래프트 치환률 10%) 500 mg 및 2-하이드록시-4'-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논(I2959) 10 mg을, 탈이온수 10 mL에 용해하여, CS-NB(5%, w/V), CMCMA(5%, w/V) 및 LAP(0.1%, w/V)를 함유하는 광 조절성 생체 겔 용액을 제조하였다.
2) 단계 1)에서 제조한 생체 겔을 상처의 출혈 부위에 적용한 다음, 파장 대역이 385 nm이고 에너지 밀도가 120 mW/cm2인 광선을 5초 동안 조사하였다. 그 결과, 생체 겔은 고화될 수 있었고, 이로써 5초 이내에 신속한 지혈을 달성할 수 있었다.
실시예 8
1) o-니트로벤질 변형 히알루론산(HA-NB, 참조 특허출원 제201410698239.0호의 실시예 1에 따라 합성함)(그래프트 치환률 5%) 50 mg, 젤라틴 500 mg 및 인산페닐(2,4,6-트리메틸벤조일)리튬(LAP) 10 mg을, 탈이온수 10 mL에 용해하여, HA-NB(1.5%, w/V), 젤라틴(5%, w/V) 및 LAP(0.1%, w/V)를 함유하는 광 조절성 생체 겔 용액을 제조하였다.
2) 단계 1)에서 제조한 생체 겔을 상처의 출혈 부위에 적용한 다음, 파장 대역이 365 nm이고 에너지 밀도가 60 mW/cm2인 광선을 30초 동안 조사하였다. 이러한 유형의 생체 글루는 천천히 고화되었지만, 혈액에 의해 씻겨나갔고, 그 결과 출혈을 멈추게 하지 못하였다. 이는, o-니트로벤질 변형 거대분자 물질 단독 적용으로는 신속한 지혈을 달성할 수 없음을 입증하는 것이며, 이는 또한 본 발명의 광 반응성 가교기 변형 천연 생체거대분자가 광 자극성 o-니트로벤질기 변형 천연 생체 거대분자의 지혈 효율을 유의미하게 개선함도 보여준다.
실시예 9
1) 젤라틴 100 mg과 인산페닐(2,4,6-트리메틸벤조일)리튬(LAP) 10 mg을, 탈이온수 10 mL에 용해하여, 젤라틴(1.5%, w/V) 및 LAP(0.1%, w/V)를 함유하는 광 조절성 생체 겔 용액을 제조하였다.
2) 단계 1)에서 제조한 생체 겔을 상처의 출혈 부위에 적용한 다음, 파장 대역이 365 nm이고 에너지 밀도가 60 mW/cm2인 광선을 60초 동안 조사하였다. 이러한 유형의 생체 글루는 천천히 고화되었지만, 혈액에 의해 씻겨나갔고, 그 결과 지혈을 달성할 수 없었다.
실시예 10
래트의 간절제시 수선 및 지혈을 위한 광 조절성 생체 겔의 적용.
(1) 분류 및 제제
a. 광 조절성 생체 겔 용액의 조성: 10% GelMA(그래프트율 10%), 1.5% HA-NB(그래프트율 7%), 0.05% LAP 및 탈이온수.
b. 광 조절성 생체 겔 용액의 조성: 10% GelMA(그래프트율 10%), 2.5% HA-NB(그래프트율 10%), 0.1% LAP 및 탈이온수.
c. 광 조절성 생체 겔 용액의 조성: 10% GelMA(그래프트율 10%), 0.1% LAP 및 탈이온수.
d. 광 조절성 생체 겔 용액의 조성: 10% 젤라틴, 2.5% HA-NB(그래프트율 10%), 0.1% LAP 및 탈이온수.
e. Shanghai Laise Blood Products Co., Ltd.로부터 구입한 피브린 접착제(배치 번호: Zhunzi S20030070).
f. 블랭크 대조군: 탈이온수.
(2) 실험
스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트를 외상 모델로 사용하여 광범위한 간 절제술을 받게 하였다. 이와는 비교되도록, 6가지의 물질(a: 5% GelMA, 1.5% HA-NB, 0.05% LAP, 현장(in-situ) 겔화; b: 10% GelMA, 2.5% HA-NA, 0.1% LAP, 현장 겔화; c: 10% GelMA, 0.1% LAP, 현장 겔화; d: 10% 젤라틴, 2.5% HA-NA, 0.1% LAP, 현장 겔화; e: 시판 피브린 접착제; f: 블랭크 대조군)을, 간 절제후 간엽의 절단 표면에 코팅하고, 다른 처치는 하지 않은 채 결과를 관찰하였다. 각 군당 10 마리의 래트를 포함시켰다.
물질을 적용하고, a, b 및 c를 코팅한 후 파장 365 nm이고 에너지 밀도 60 mW/cm2인 광선을 2초 동안 조사하였고; d를 코팅한 후 파장 365 nm이고 에너지 밀도 60 mW/cm2인 광선을 2초 동안 조사하였으며(d군); e는 코팅만 하였고(e군); f를 코팅한 군은 그 어떠한 처리도 수행하지 않고 그대로 두어, 관찰을 수행하였다. a 코팅 군과 b 코팅 군에서의 출혈은 광선 여기 이후 즉시 멈추었으며, 이후 30분이 경과하여도 출혈이 관찰되지 않았고; c 코팅 군은 조사후 즉시 겔화되었지만, 접착은 떨어지기 쉬었고, 혈액은 계속해서 새어나왔으며; d 코팅 군은 조사후 천천히 겔화되는 것이 관찰되었으며, 혈액은 계속해서 새어나왔던 한편, 광선이 3초를 초과하여 적용되었음에도 겔은 완전히 고화되기 전에 씻겨나갔고; e 코팅 군에서 피브린은 절단 표면에서 신속하게 고화되었지만, 떨어져나오기 쉬웠고, 혈액은 계속해서 누출되었으며; f 코팅 군은 여전히 출혈이 일어나고 있었다.
도 2에 보인 바와 같이, 광 조절성 생체 겔이 처리된 군의 지혈 상태는, 시판 피브린 물질이 처리된 군 및 블랭크 군의 지혈 상태보다 명백히 더 좋았다. 이들 래트는 수술후 봉합하였으며, 계속해서 먹이를 공급하였다. e 코팅 군과 f 코팅 군의 래트는 모두 1주일 후 폐사하였고, a 코팅 군에서는 래트 한마리가 폐사하였으며, b 코팅 군의 래트는 모두 생존하였고, c 코팅 군에서는 래트 3마리가 폐사하였으며, d 코팅 군에서는 래트 5마리가 폐사하였고, a 코팅 군과 b 코팅 군에서는 각각 래트 9마리 및 10마리가 생존하였는데, 이 래트는 2주 후 체중이 증가함과 아울러 상태도 좋았는데, 이 점은 본 발명의 광 조절성 생체 겔 물질이 조직과 세포에 대해서도 생체 친화적임을 증명해준다. 이와는 대조적으로 c 코팅 군과 d 코팅 군에서는 각각 래트 5마리 및 2마리가 생존하였지만, 이 래트는 활기가 없어 보였고, 야위어 보였으며, 쇠약해 보였다.
실시예 11
토끼의 동맥 결손에 있어 지혈을 위한 광 조절성 생체 겔의 적용.
(1) 분류 및 제제
a. 광 조절성 생체 겔 용액의 조성: 5% GelMA(그래프트율 20%), 1.5% HA-NB(그래프트율 3%), 0.05% LAP 및 탈이온수.
b. 광 조절성 생체 겔 용액의 조성: 10% GelMA(그래프트율 10%), 0.1% LAP 및 탈이온수.
c. 광 조절성 생체 겔 용액의 조성: 10% 젤라틴, 2.5% HA-NB(그래프트율 10%), 0.1% LAP 및 탈이온수.
e. Shanghai Laise Blood Products Co., Ltd.로부터 구입한 피브린 접착제(배치 번호: Zhunzi S20030070).
f. 블랭크 대조군: 탈이온수.
(2) 실험
수컷 뉴질랜드 흰 토끼를 외상 모델로 사용하였으며, 실험에 들어가기 앞서 중량에 따라 무작위로 분류하여 각각의 군에 할당하였다(군당 5마리 토끼). a: 5% GelMA, 1.5% HA-NB, 0.05% LAP, 현장 겔화; b: 10% GelMA, 0.1% LAP, 현장 겔화; c: 10% 젤라틴, 2.5% HA-NB, 0.1% LAP, 현장 겔화; d: 시판 피브린 접착제; e: 블랭크 대조군. 각각의 동물의 대퇴부 동맥에 상처를 내어(크기 1 mm씩 절개) 동맥 상해 모델을 확립하였다. 물질(a ~ e)을 대퇴부 동맥 상해 부위에 적용한 다음(a 및 b를 코팅한 후 파장 365 nm이고 에너지 밀도 60 mW/cm2인 광선을 2초 동안 조사하였고(각각 a 코팅 군 및 b 코팅 군); c를 코팅한 후 파장 365 nm이고 에너지 밀도 60 mW/cm2인 광선을 30초 동안 조사하였으며(c 코팅 군); d 코팅 군 및 e 코팅 군에는 조사하지 않음), 혈관 클램프의 기부쪽 말단을 느슨하게 풀었다. 도 3에 보인 바와 같이, a 코팅 군에서는 30분 이내에 출혈이 관찰되지 않았는데, 이는 광 조절성 생체 겔이 동맥 상해부위에서 출혈을 멈출 수 있었음을 증명해준다. 게다가 혈관의 원부 말단을 잘랐을 때 혈액이 분출되었는데, 이는 광 조절성 생체 겔이 동맥을 막지 않았음을 증명해준다. b 코팅 군에서는 기부쪽 혈관 클램프를 풀어주었을 때 혈액이 바로 분출되는 것이 보였으며; c 코팅 군에서는 기부쪽 혈관 클램프를 풀어주었을 때 5분 이내에 혈액이 분출되었고, 그 이후로도 계속 출혈이 이어졌으며; d 코팅 군에서는 기부쪽 혈관 클램프를 풀어주었을 때 2초 이내에 혈액이 분출되었고, 그 이후로도 계속 출혈이 이어졌으며; e 코팅 군에서는 기부쪽 혈관 클램프를 풀어주었을 때 혈액이 바로 분출되었다. 이러한 결과들은, 광 조절성 생체 겔이 시판중인 접착제 및 대조군보다 더 우수한 지혈 효과를 나타냄을 입증하는 것이었다.
실시예 12
토끼의 장 누출 수선을 위한 광 조절성 생체 겔의 적용.
(1) 분류 및 제제
a. 광 조절성 생체 겔 용액의 조성: 5% GelMA(그래프트율 20%), 1.5% HA-NB(그래프트율 7%), 0.05% LAP 및 탈이온수.
b. Shanghai Laise Blood Products Co., Ltd.로부터 구입한 피브린 접착제(배치 번호: Zhunzi S20030070)
c. 블랭크 대조군: 탈이온수.
(2) 실험
수컷 뉴질랜드 흰 토끼를 외상 모델로 사용하였으며, 실험에 들어가기 앞서 중량에 따라 무작위로 분류하여 각각의 군에 할당하였다(군당 5마리 토끼). a: 5% GelMA, 1.5% HA-NB, 0.05% LAP(현장 겔화); b. 시판 피브린 접착제; c. 블랭크 대조군. 복강경술로 각각의 동물의 장에 대규모로 상처를 가하여(상처 크기 3 mm), 장 누출 모델을 확립하였다.
3가지 물질을 상처에 적용한 다음(a를 코팅한 후에는 파장 365 nm이고 에너지 밀도 60 mW/cm2인 광선을 2초 동안 조사하였고(a 코팅 군); b는 그대로 코팅하였으며(b 코팅 군); c 코팅 군은 그 어떠한 처리도 하지 않음), 요오드포를 시린지에 넣어 장의 상단에 주입하였다. 도 4에 보인 바와 같이, 요오드포는 상처를 성공적으로 통과하여 소장을 팽창시켰으나, a 코팅 군에서 누출은 명백히 일어나지 않았다. 장의 하단에 구멍을 냈더니, 다량의 요오드포가 누출되어 나왔는데, 이는 상처가 잘 아물었고, 장관 내부를 막지 않았음을 증명해준다. b 코팅 군에서는 요오드포 주입후 장이 명백히 팽창되었으며, 그 이후 요오드포가 누출되었다. c 코팅 군에서는 상처로부터 요오드포가 그대로 누출되어 나왔으며, 팽창을 일으키지는 않았다. 이러한 결과는, 광 조절성 생체 겔이 시판 접착제에 비하여 상처에 더 잘 결합하고, 아묾 효율도 더 우수하였음을 보여준다.
본원에 예시 및 기술된 발명은, 본 발명에 구체적으로 개시된 임의의 요소나 제한 없이 수행될 수 있다. 사용된 용어들 및 표현들은 설명하는 차원에서만 사용되고 있는 것이지, 제한에 사용되는 것은 아니며, 이는 본원에 보인 특징들의 임의의 균등물을 배제하고자 하는 것도 아니고, 이러한 용어와 표현을 사용하면서 기술하고자 하는 것이며, 본 발명의 범위 안에서 각각에 대한 변형이 이루어질 수 있음이 인지되어야 할 것이다. 그러므로 본 발명은 다양한 실험과 대안적 특징을 통해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 기술된 관념에 대한 수정과 변경은 당 업자에 의해 채택될 수 있음이 이해되어야 할 것이며, 이러한 수정과 변경은 본 발명의 범위 안에, 그리고 첨부된 특허청구의 범위에 속하는 것으로 생각된다.
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Claims (38)

  1. 광 반응성 가교기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자의 생체 조직 수선 또는 지혈 제제의 제조에 있어서의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제제는 또한 광 자극성 o-니트로벤질기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자를 포함하는 용도.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제제는 또한 광 개시제 또는 탈이온수를 포함하는 용도.
  4. 제2항에 있어서, 상기 광 개시제는 최종 농도가 탈이온수의 질량을 기준으로 0.001% ~ 1%인 용도.
  5. 제2항에 있어서, 광 반응성 가교기에 의해 변형된 상기 천연 생체 거대분자와, 광 자극성 o-니트로벤질기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자는 최종 농도가 탈이온수의 질량을 기준으로 0.1% ~ 10%인 용도.
  6. 제1항에 있어서, 상기 광 반응성 가교기 변형 천연 생체 거대분자는 그래프트 치환률이 10% ~ 90%인 용도.
  7. 제1항에 있어서, 상기 광 반응성 가교기는 메타크릴아미드 또는 메타크릴산 무수물인 용도.
  8. 제2항에 있어서, 광 자극성 o-니트로벤질기에 의해 변형된 상기 천연 생체 거대분자는 그래프트 치환률이 1% ~ 100%인 용도.
  9. 생체 손상 수선 또는 지혈을 위한 제제로서, 광 반응성 가교기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자를 포함하는 제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제제는 또한 광 자극성 o-니트로벤질기로 변형된 천연 생체 거대분자를 포함하는 제제.
  11. 제9항에 있어서, 상기 제제는 또한 광 개시제 및/또는 탈이온수를 포함하는 제제.
  12. 제9항에 있어서, 광 반응성 가교기에 의해 변형된 상기 천연 생체 거대분자의 최종 농도는 탈이온수의 질량을 기준으로 0.1% ~ 10%인 제제.
  13. 제10항에 있어서, 광 자극성 o-니트로벤질기로 변형된 상기 천연 생체 거대분자의 최종 농도는 탈이온수의 질량을 기준으로 0.1% ~ 10%인 제제.
  14. 제11항에 있어서, 상기 광 개시제의 최종 질량 농도는 탈이온수의 질량을 기준으로 0.001% ~ 1%인 제제.
  15. 제9항에 있어서, 상기 광 반응성 가교기 변형 천연 생체 거대분자는 광 반응성 가교기 그래프트 치환률이 10% ~ 90%인 제제.
  16. 제9항에 있어서, 상기 광 반응성 가교기는 메타크릴아미드 또는 메타크릴산 무수물인 제제.
  17. 제10항에 있어서, 상기 o-니트로벤질류 광 개시제 변형 천연 생체거대분자 중 상기 o-니트로벤질류 광 개시제는 그래프트 치환률이 1% ~ 100%인 제제.
  18. 제9항에 있어서, 상기 광 반응성 가교기 변형 천연 생체 거대분자 중 상기 광 반응성 가교기는 그래프트 치환률이 5% ~ 90%인 제제.
  19. 제9항에 있어서, 상기 광 반응성 가교기 변형 천연 생체거대분자는 메타크릴산 무수물 변형 젤라틴(그래프트 치환률 10%), 메타크릴아미드 변형 젤라틴(그래프트 치환률 90%), 메타크릴산 무수물 변형 젤라틴(그래프트 치환률 40%), 메타크릴아미드 변형 젤라틴(그래프트 치환률 20%), 메타크릴산 무수물 변형 콜라겐(그래프트 치환률 30%), 메타크릴산 무수물 변형 황산콘드로이친(그래프트 치환률 90%), 메타크릴아미드 변형 카복시메틸 셀룰로스(그래프트 치환률 10%), 또는 이것들 몇 가지가 포함된 혼합물인 제제.
  20. 제10항에 있어서, 상기 o-니트로벤질류 광 개시제 변형 천연 생체 거대분자는 o-니트로벤질 변형 히알루론산(그래프트 치환률 100%), o-니트로벤질 변형 알긴산나트륨(치환률 50%), o-니트로벤질 변형 황산콘드로이친(치환률 10%), o-니트로벤질 변형 젤라틴(치환률 30%), o-니트로벤질 변형 실크 피브로인(그래프트 치환률 90%), o-니트로벤질 변형 콜라겐(그래프트 치환률 100%), o-니트로벤질 변형 키토산(그래프트 치환률 10%) 중 하나, 또는 이것들 몇 가지가 포함된 혼합물인 제제.
  21. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 천연 생체 거대분자 중 천연 생체 거대분자는 히알루론산, 젤라틴, 알긴산나트륨, 황산콘드로이친, 실크 피브로인, 키토산 당, 카복시메틸셀룰로스 또는 콜라겐, 또는 이것들 몇 가지가 포함된 혼합물인 제제.
  22. 제11항에 있어서, 상기 광 개시제는 2-하이드록시-4'-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논 또는 인산페닐(6-트리메틸벤조일) 리튬 염인 제제.
  23. 광 반응성 가교기에 의해 변형된 천연 생체 거대분자를 포함하는 제1항에 의한 제제를 제공하여, 이 제제를 생 유기체 조직의 병변 또는 출혈 부위와 접촉시킨 후, 광선과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 병변을 수선하거나 지혈하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 조사는 파장 대역이 350 nm ~ 450 nm이고, 에너지 밀도가 20 mW/cm2 ~ 150 mW/cm2인 광선의 조사인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 조사를 수행하는 시간은 1초 ~ 10초인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 제제는 o-니트로벤질류의 광 자극제로 변형된 천연 생체 거대분자를 추가로 포함하는 방법.
  27. 제23항에 있어서, 상기 제제는 광 개시제 및/또는 탈이온수를 추가로 포함하는 방법.
  28. 제23항에 있어서, 상기 광 반응성 가교기 변형 천연 생체 거대분자의 최종 농도는 탈이온수의 질량을 기준으로 0.1% ~ 10%인 방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 o-니트로벤질류 광 자극제는 천연 생체 거대분자의 최종 농도가 탈이온수의 질량을 기준으로 0.1% ~ 10%가 되도록 변형을 달성하는 방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 광 개시제의 최종 질량 농도는 탈이온수의 질량을 기준으로 0.001% ~ 1%인 방법.
  31. 제23항에 있어서, 상기 광 반응성 가교기 변형 천연 생체 거대분자는 광 반응성 가교기 그래프트 치환률이 10% ~ 90%인 방법.
  32. 제23항에 있어서, 상기 광 반응성 가교기는 메타크릴아미드 또는 메타크릴산 무수물인 방법.
  33. 제26항에 있어서, 상기 o-니트로벤질류 광 개시제 변형 천연 생체거대분자 중 상기 o-니트로벤질류 광 개시제는 그래프트 치환률이 1% ~ 100%인 방법.
  34. 제23항에 있어서, 상기 광 반응성 가교기 변형 천연 생체 중합체 중 상기 광 반응성 가교기는 그래프트 치환률이 5% ~ 90%인 방법.
  35. 제23항에 있어서, 상기 광 반응성 가교기 변형 천연 생체 거대분자는 메타크릴산 무수물 변형 젤라틴(그래프트 치환률 10%), 메타크릴아미드 변형 젤라틴(그래프트 치환률 90%), 메타크릴산 무수물 변형 젤라틴(그래프트 치환률 40%), 메타크릴아미드 변형 젤라틴(그래프트 치환률 20%), 메타크릴산 무수물 변형 콜라겐(그래프트 치환률 30%), 메타크릴산 무수물 변형 황산콘드로이친(그래프트 치환률 90%), 메타크릴아미드 변형 카복시메틸 셀룰로스(그래프트 치환률 10%), 또는 이것들 몇 가지가 포함된 혼합물인 방법.
  36. 제26항에 있어서, 상기 o-니트로벤질류 광 자극된 천연 생체 중합체는 o-니트로벤질 변형 히알루론산(그래프트 치환률 100%), o-니트로벤질 변형 알긴산나트륨(그래프트 치환률 50%), o-니트로벤질 변형 황산콘드로이친(그래프트 치환률 10%), o-니트로벤질 변형 젤라틴(그래프트 치환률 30%), o-니트로벤질 변형 실크 피브로인(그래프트 치환률 90%), o-니트로벤질 변형 콜라겐(그래프트 치환률 100%), o-니트로벤질 변형 키토산(그래프트 치환률 10%), 또는 이것들 몇 가지가 포함된 혼합물인 방법.
  37. 제23항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 천연 생체 거대분자 중 천연 생체 거대분자는 히알루론산, 젤라틴, 알긴산나트륨, 황산콘드로이친, 실크 피브로인, 키토산, 카복시메틸셀룰로스 또는 콜라겐, 또는 이것들 몇 가지가 포함된 혼합물인 방법.
  38. 제27항에 있어서, 상기 광 개시제는 2-하이드록시-4'-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논 또는 인산페닐메틸벤조일 리튬 염인 방법.
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