KR20200099547A - 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제 - Google Patents

2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제 Download PDF

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신야 우메자키
히로유키 이노우에
준야 이마이
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Abstract

본 발명의 목적은, 장기간에 걸쳐, 보존 효력을 유지할 수 있는 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제를 제공하는 것이다. 본 발명의 점안제는, 점안 용기에 수용된 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제로서, 상기 점안 용기가, 또한 밀폐 포장되어 있는 점안제이다.

Description

2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제
본 발명은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제에 관한 것이다.
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산은, 하기 식 (1):
Figure pct00001
로 나타내어지는 화합물이다. 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 일반명은 브롬페낙이며, 비스테로이드성 항염증제로서 알려져 있고, 안과 영역에서는 점안제로서 외안부 및 전안부의 염증 치료에 이용되고 있다.
일반적으로, 점안제(점안액)에는, 개봉 후 일정 기간에 걸쳐 몇 번이고 사용하는 타입(멀티 도즈형 점안액)과 1회용 타입(유닛 도즈형 점안액)이 있다. 특히, 멀티 도즈형 점안액에는, 사용 시의 미생물 오염 등에 의한 제품의 부패를 방지하기 위해서, 벤잘코늄 염화물 등의 보존제가 포함되는 것이 일반적이다.
특허문헌 1에는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 함유 수성액제 조성물에 있어서, 브롬페낙과 벤잘코늄 염화물을 조합함으로써, 보존 효력을 갖고, 안정성이 우수한 수성액제 조성물을 조제한 것이 보고되어 있다. 그러나, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 함유 수성액제 조성물을 장기간 저장한 경우에 있어서의 보존 효력에 대해서는 하등 검토되어 있지 않다. 또한, 그 포장 형태를 검토하는 것도 일절 기재도 시사도 되어 있지 않다.
특허문헌 1: 국제 공개 WO2012/99142호 팜플렛
지금까지 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제를 장기간 저장한 경우에 있어서의 보존 효력에 대해 검토한 예는 없다. 또한, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제에 대해 포장 형태를 검토한 예는 없다.
본 발명자들은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제를 장기간 저장한 경우에 있어서의 보존 효력을 검토한 결과, 점안제의 보존 효력은 시간 경과와 함께 감쇠하고 있어, 장기간 저장한 경우 그 보존 효력이 유지되지 않는다고 하는 문제를 발견하였다. 본 발명의 과제는, 장기간에 걸쳐 보존 효력을 유지할 수 있는 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제의 보존 효력을 장기간에 걸쳐 유지하기 위해서 예의 연구를 행한 결과, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제를, 점안 용기에 수용하고, 또한 밀폐 포장함으로써, 나아가서는 탈산소제와 함께 밀폐 포장함으로써, 이 점안제의 보존 효력이, 장기간에 걸쳐 유지되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
(1) 점안 용기에 수용된 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제로서, 상기 점안 용기가, 또한 밀폐 포장되어 있는, 점안제.
(2) 탈산소제와 함께 밀폐 포장되어 있는, 상기 (1)에 기재된 점안제.
(3) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염의 함유량이 0.05∼0.2%(w/v)인, 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 점안제.
(4) 또한, 벤잘코늄염을 함유하는, 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 점안제.
(5) 벤잘코늄염이 벤잘코늄 염화물인, 상기 (4)에 기재된 점안제.
(6) 벤잘코늄염의 함유량이 0.0001∼0.01%(w/v)인, 상기 (4) 또는 (5)에 기재된 점안제.
(7) 또한, 아황산염을 함유하는, 상기 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 점안제.
(8) 아황산염이 아황산나트륨인, 상기 (7)에 기재된 점안제.
(9) 아황산염의 함유량이 0.01∼0.5%(w/v)인, 상기 (7) 또는 (8)에 기재된 점안제.
(10)-(a) 또한, 붕산, 붕사, 에데트산나트륨 수화물, 포비돈, 및 폴리소르베이트 80을 함유하는, 상기 (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 점안제.
(10)-(b) 또한, 붕산, 붕사, 에데트산나트륨 수화물, 포비돈, 및 틸록사폴(tyloxapol)을 함유하는, 상기 (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 점안제.
(11) pH가 7.0∼9.0인, 상기 (1)∼(10)-(a) 및 (10)-(b) 중 어느 하나에 기재된 점안제.
(12) 필로우 백(pillow bag)에 밀폐 포장되어 있는, 상기 (1)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 점안제.
(13) 필로우 백이 알루미늄 필름으로 이루어지는, 상기 (12)에 기재된 점안제.
(14) 필로우 백의 산소 투과도가 20 ㎖/㎡·atm·24 h 이하인, 상기 (12) 또는 (13)에 기재된 점안제.
(15) 탈산소제가 철계 탈산소제인, 상기 (2)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 점안제.
본 발명은 또한 이하에도 관한 것이다.
(16) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제와, 상기 점안제가 수용된 점안 용기와, 상기 점안 용기를 밀폐한 포장을 포함하는, 안과용 의약 제품.
(17) 포장이, 또한 탈산소제를 밀폐하고 있는, 상기 (16)에 기재된 안과용 의약 제품.
본 발명은 또한 이하에도 관한 것이다.
(18) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제를, 점안 용기에 수용하고, 상기 점안 용기를 또한 밀폐 포장하는 것을 포함하는, 안과용 의약 제품의 제조 방법.
(19) 탈산소제와 함께 밀폐 포장하는, 상기 (18)에 기재된 안과용 의약 제품의 제조 방법.
본 발명은 또한 이하에도 관한 것이다.
(20) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제가 수용된 점안 용기를 밀폐한, 포장.
(21) 또한 탈산소제를 밀폐한, 상기 (20)에 기재된 포장.
본 발명은 또한 이하에도 관한 것이다.
(22) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제를, 점안 용기에 수용하고, 상기 점안 용기를 또한 밀폐 포장하는 것을 포함하는, 점안제의 보존 방법.
(23) 탈산소제와 함께 밀폐 포장하는, 상기 (22)에 기재된 점안제의 보존 방법.
한편, 상기 (1)∼(23)에 기재된 각 구성은, 임의로 2 이상을 선택하여 조합할 수 있다.
본 발명에 의하면, 장기간에 걸쳐 보존 효력을 유지할 수 있는 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제를 제공할 수 있다.
도 1은 참고 시험의 결과를 도시한 그래프이다.
이하에, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서, 특별히 언급이 없는 한, 함유량의 단위 「%」는 「w/v%」를 의미하고, 「g/100 mL」와 같은 의미이다.
본 명세서에 있어서, 「점안 용기」란, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제(수성 조성물)를 의약적으로 허용되는 상태로 넣어 두는, 즉, 점안제(수성 조성물)를 수용하는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「포장」이란, 본 발명에 있어서의 점안 용기를 수용(수납)하는 것을 의미하고, 전술한 점안 용기와는 구별된다.
또한, 본 명세서에 있어서, 「포장한다」란, 대상물을 포장의 내부에 수용(수납)하는 것을 의미하고, 예컨대, 대상물을 필름으로 감쌈으로써, 대상물을 필름으로 된 백의 내부에 수용(수납)하는 것도 포함한다. 그리고, 「밀폐 포장한다」란, 대상물을 포장의 내부에 밀폐하는 것(밀폐 상태로 하는 것)을 의미하고, 예컨대, 대상물을 필름으로 감싼 후, 필름으로 된 백의 개구부를 폐쇄하여, 백의 내부에 대상물을 밀폐하는 것(밀폐 상태로 하는 것)도 포함한다. 한편, 여기서 밀폐 상태는, 기밀 상태, 밀봉 상태인 것도 포함된다.
본 명세서에 있어서, 「보존 효력」이란, 점안제가 갖는 방부 효과를 의미하고, 「보존 효력의 유지」란, 점안제의 시간 경과에 따른 보존 효력의 감쇠가 억제되는 것을 의미한다. 점안제의 보존 효력은, 예컨대, 제17 개정 일본 약국방 참고 정보 「보존 효력 시험법」에 있어서, 기준 「카테고리 IA」를 만족시키는지의 여부에 의해 판정해도 좋다.
<점안제>
본 발명의 점안제는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염(이하, 본 화합물이라고 한다)을 함유하고, 점안 용기에 수용되며, 또한 점안 용기째 포장의 내부에 밀폐 포장된다. 나아가서는 본 발명의 점안제는, 예컨대, 탈산소제와 함께 포장의 내부에 밀폐 포장된다. 본 화합물을 함유하는 점안제는, 점안 용기에 수용되고, 또한 포장의 내부에 밀폐 포장됨으로써, 나아가서는 탈산소제와 함께 포장의 내부에 밀폐 포장됨으로써, 장기간에 걸쳐 보존 효력이 유지된다. 또한, 본 발명의 점안제는, 장기간에 걸쳐 본 화합물의 유연(類緣) 물질의 생성이 억제되어, 의약적으로 안정적이다. 본 발명의 점안제는, 그 용존 산소량이 가능한 한 감소한 상태인 것이 바람직하고, 특히 용존 산소를 실질적으로 포함하지 않는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 점안제는, 예컨대, 의약적으로 허용되는 기간의 저장(보존) 후에 있어서 보존 효력이 유지되는 점안제여도 좋고, 예컨대, 1∼30℃, 75% RH 이하의 조건하에서 3∼36개월간의 저장 후, 바람직하게는, 40℃, 75% RH 이하의 조건하에서 6개월간 및/또는 25℃, 60% RH 이하의 조건하에서 12개월간의 저장 후에 있어서 보존 효력이 유지되는 점안제여도 좋다. 또한, 본 발명의 점안제는, 예컨대, 의약적으로 허용되는 기간의 저장(보존) 후에 있어서 의약적으로 안정적인 점안제여도 좋고, 예컨대, 1∼30℃, 40% RH 이하의 조건하에서 12∼36개월간의 저장 후, 바람직하게는, 40℃, 25% RH 이하의 조건하에서 6개월간 및/또는 25℃, 60% RH 이하의 조건하에서 12개월간의 저장 후에 있어서 의약적으로 안정적인 점안제여도 좋다.
(본 화합물을 포함하는 점안제(수성 조성물))
본 발명의 점안제는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 유효 성분(약효 성분)으로서 함유하고, 경우에 따라 의약적으로 허용되는 첨가물을 함유하는 안과용 조성물이며, 수성 조성물인 것이 바람직하다. 그 성상은, 예컨대, 용액, 현탁액 등의 액상일 수 있고, 수용액인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 점안제가, 수성 조성물인 경우, 사용할 수 있는 수성 용매는, 물을 함유하는 용매이면, 특별히 제한되지 않고, 예컨대, 물, 또는 알코올 등의 수용성 용매와 물의 혼합물이어도 좋고, 바람직하게는 정제수이다.
본 발명에 있어서, 점안제 및 수성 조성물 또는 이들을 제조하기 위한 수성 용매는, 용존 산소량을 가능한 한 감소시켜 이용하는 것이 바람직하고, 특히 용존 산소를 실질적으로 포함하지 않는 상태로 하여 이용하는 것이 바람직하다. 그 수단에 제한은 없고, 예컨대, 질소, 아르곤 등의 불활성 가스에 의한 치환 조작 등에 의해 점안제 및 수성 조성물 또는 이들을 제조하기 위한 수성 용매 중의 용존 산소를 제거함으로써, 이들의 용존 산소량을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 점안제에 있어서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산은, 비해리의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 자체, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 염, 쌍성 이온체(카르복시기가 카르복실레이트 이온을 형성하고, 그리고 아미노기가 암모늄 이온을 형성한다), 양성 이온체(아미노기만이 암모늄 이온을 형성한다), 음성 이온체(카르복시기만이 카르복실레이트 이온을 형성한다)로서, 용해한 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 점안제에 있어서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 염은, 의약적으로 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않고, 염으로서는 무기산과의 염, 유기산과의 염, 4급 암모늄염, 할로겐 이온과의 염, 알칼리 금속과의 염, 알칼리토류 금속과의 염, 금속염, 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다. 무기산과의 염으로서는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다. 유기산과의 염으로서는, 아세트산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 알라닌, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 갈산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 탄닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등과의 염을 들 수 있다. 4급 암모늄염으로서는, 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 염을 들 수 있다. 할로겐 이온과의 염으로서는, 염화물 이온, 브롬화물 이온, 요오드화물 이온 등과의 염을 들 수 있고, 알칼리 금속과의 염으로서는, 리튬, 나트륨, 칼륨 등과의 염을 들 수 있으며, 알칼리토류 금속과의 염으로서는, 칼슘, 마그네슘 등과의 염을 들 수 있고, 금속염으로서는, 철, 아연 등과의 염을 들 수 있다. 유기 아민과의 염으로서는, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등과의 염을 들 수 있다. 본 발명의 점안제에 있어서는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 바람직한 염은, 나트륨염이다.
본 발명의 점안제에 있어서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 농도는, 원하는 약효를 발휘하는 데 충분한 양이면 특별히 제한되지 않으나, 0.01∼1.0%(w/v)가 바람직하고, 0.03∼0.5%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.05∼0.2%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.08∼0.1%(w/v)가 가장 바람직하다. 한편, 이들의 농도는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 염 또는 이들의 수화물을 이용하는 경우, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산으로 환산한 질량을 이용하여 계산한다.
본 발명의 점안제에는, 또한, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 벤잘코늄염을 배합할 수 있다. 벤잘코늄염의 예로서는, 벤잘코늄 염화물(BAK), 벤잘코늄 브롬화물 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 벤잘코늄 염화물이다.
본 발명의 점안제 중의 벤잘코늄염의 농도의 상한은, 특별히 제한되지 않으나, 0.01%(w/v)가 바람직하고, 0.008%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.006%(w/v)가 특히 바람직하고, 0.005%(w/v)가 가장 바람직하다. 한편, 농도의 하한은, 특별히 제한되지 않으나, 0.0001%(w/v)가 바람직하고, 0.0005%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.0008%(w/v)가 특히 바람직하고, 0.001%(w/v)가 가장 바람직하다. 농도의 범위로서는, 특별히 제한되지 않으나, 0.0001%(w/v) 이상 0.01%(w/v) 이하가 바람직하고, 0.0005%(w/v) 이상 0.0008%(w/v) 이하가 보다 바람직하며, 0.001%(w/v) 이상 0.006%(w/v) 이하가 특히 바람직하고, 0.001%(w/v) 또는 0.005%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 점안제에는, 또한, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 아황산염을 배합할 수 있다. 아황산염의 예로서는, 아황산나트륨, 아황산칼륨, 아황산마그네슘, 아황산칼슘 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 아황산나트륨이다. 아황산나트륨은, 예컨대, 건조 아황산나트륨을 사용할 수 있다.
본 발명의 점안제 중의 아황산염의 농도의 상한은, 특별히 제한되지 않으나, 0.5%(w/v)가 바람직하고, 0.3%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.25%(w/v)가 특히 바람직하다. 한편, 농도의 하한은, 특별히 제한되지 않으나, 0.01%(w/v)가 바람직하고, 0.03%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.04%(w/v)가 특히 바람직하다. 농도의 범위로서는, 특별히 제한되지 않으나, 0.01%(w/v) 이상 0.5%(w/v) 이하가 바람직하고, 0.03%(w/v) 이상 0.3%(w/v) 이하가 보다 바람직하며, 0.04%(w/v) 이상 0.25%(w/v) 이하가 특히 바람직하다.
본 발명의 점안제에는, 이들 외에, 필요에 따라 완충제, 등장화제, pH 조정제, 안정제, 보존제, 용해 보조제, 점조화제 등의 첨가제를 더 첨가할 수 있다.
본 발명의 점안제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 완충제를 배합할 수 있다. 완충제의 예로서는, 인산 또는 그의 염, 붕산 또는 그의 염, 시트르산 또는 그의 염, 아세트산 또는 그의 염, 탄산 또는 그의 염, 타르타르산 또는 그의 염, ε-아미노카프론산, 트로메타몰 등을 들 수 있다. 인산염으로서는, 인산나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산칼륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨 등을 들 수 있고, 붕산염으로서는, 붕사, 붕산나트륨, 붕산칼륨 등을 들 수 있으며, 시트르산염으로서는, 시트르산나트륨, 시트르산이나트륨 등을 들 수 있고, 아세트산염으로서는, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등을 들 수 있으며, 탄산염으로서는, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있고, 타르타르산염으로서는, 타르타르산나트륨, 타르타르산칼륨 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 바람직한 완충제는, 붕산 또는 그의 염이고, 예컨대, 붕산, 붕사이다.
본 발명의 점안제 중의 완충제의 농도는, 약물, 다른 첨가물 및/또는 침투압비에의 영향을 고려하여 적절히 조정할 수 있으나, 그 총량으로서는 0.01∼15%(w/v)가 바람직하고, 0.05∼10%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.1∼6%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.5∼5%(w/v)가 특히 바람직하며, 2∼4%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 점안제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 등장화제를 적절히 배합할 수 있다. 등장화제의 예로서는, 이온성 등장화제나 비이온성 등장화제 등을 들 수 있다. 이온성 등장화제로서는, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등을 들 수 있고, 비이온성 등장화제로서는 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 만니톨 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 바람직한 등장화제는 염화나트륨이다.
본 발명의 점안제 중의 등장화제의 농도는, 약물, 다른 첨가물 및/또는 침투압비에의 영향을 고려하여 적절히 조정할 수 있으나, 그 총량으로서는 0.01∼3%(w/v)가 바람직하고, 0.02∼2.5%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.03∼2%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.05∼1%(w/v)가 특히 바람직하며, 0.1∼0.5%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 점안제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 pH 조정제를 적량 배합할 수 있다. pH 조정제의 예로서는, 염산, 인산, 시트르산, 아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 바람직한 pH 조정제는, 염산, 수산화나트륨이다.
본 발명의 점안제의 pH는, 7.0∼9.5가 바람직하고, 7.5∼9.0이 보다 바람직하며, 8.0∼8.6이 더욱 바람직하고, 8.2∼8.4가 가장 바람직하다.
본 발명의 점안제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 안정제를 적절히 배합할 수 있다. 안정제의 예로서는, 에데트산, 에데트산나트륨, 에데트산나트륨 수화물, 시트르산나트륨, 수용성 고분자 등을 들 수 있다. 수용성 고분자로서는, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 폴리비닐알코올, 카르복시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리아크릴산나트륨 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 바람직한 안정제는 에데트산나트륨 수화물 및 포비돈(바람직하게는, 포비돈(K-30))이다.
본 발명의 점안제 중의 안정제의 농도는, 약물, 다른 첨가물 및/또는 침투압비에의 영향을 고려하여 적절히 조정할 수 있으나, 그 총량으로서는 0.001∼5%(w/v)가 바람직하고, 0.002∼4%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.003∼3.5%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.005∼3.0%(w/v)가 특히 바람직하며, 0.01∼2.2%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 점안제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 보존제를 적절히 배합할 수 있다. 보존제의 예로서는, 벤제토늄 염화물, 소르브산, 소르브산칼륨, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 클로로부탄올 등을 들 수 있다.
본 발명의 점안제 중의 보존제의 농도는, 약물, 다른 첨가물 및/또는 침투압비에의 영향을 고려하여 적절히 조정할 수 있으나, 그 총량으로서는 0.00005∼0.01%(w/v)가 바람직하고, 0.0001∼0.005%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.0002∼0.004%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.0005∼0.003%(w/v)가 특히 바람직하며, 0.001∼0.002%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 점안제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 용해 보조제를 적절히 배합할 수 있다. 용해 보조제의 예로서는, 폴리소르베이트 80, 틸록사폴, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 피마자유 35, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 마크로골 4000 등을 들 수 있고, 바람직한 용해 보조제는 폴리소르베이트 80 또는 틸록사폴이다.
본 발명의 점안제 중의 용해 보조제의 농도는, 약물, 다른 첨가물 및/또는 침투압비에의 영향을 고려하여 적절히 조정할 수 있으나, 그 총량으로서는 0.001∼1.0%(w/v)가 바람직하고, 0.005∼0.5%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.01∼0.3%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.01∼0.2%(w/v)가 특히 바람직하며, 0.02∼0.18%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 점안제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 점조화제를 적절히 배합할 수 있다. 점조화제의 예로서는, 폴리비닐알코올, 카르멜로스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 포도당, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 덱스트란 등을 들 수 있다.
본 발명의 점안제 중의 점조화제의 농도는, 약물, 다른 첨가물 및/또는 침투압비에의 영향을 고려하여 적절히 조정할 수 있으나, 그 총량으로서는 0.001∼5.0%(w/v)가 바람직하고, 0.01∼2.0%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.05∼1.0%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼0.75%(w/v)가 특히 바람직하며, 0.2∼0.5%(w/v)가 가장 바람직하다.
(점안 용기)
본 발명에 있어서, 점안 용기는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산혹은 그의 염을 함유하는 점안제를 수용할 수 있고, 의약적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 점안 용기는, 1부재 또는 복수의 부재로 형성되어도 좋고, 예컨대, 1피스형 점안 용기, 2피스형 점안 용기 또는 3피스형 점안 용기여도 좋다. 여기서, 예컨대, 3피스형 점안 용기이면, 점안제를 수용하는 용기 본체와 속마개, 캡의 3부재로 형성되고, 블로우 성형과 약액(점안제) 충전을 동시에 행하는 일체 성형형 용기이면, 그 부재수에 맞게 상기 점안 용기에 포함된다. 또한, 점안 용기가 복수의 부재로 형성되는 경우에는, 동일한 재질에 의한 부재로 형성되어도 좋고, 상이한 재질에 의한 부재로 형성되어도 좋다. 또한, 재질이 부재의 일부 또는 전부를 구성하거나, 또는 코팅하고 있는 경우여도 좋다.
점안 용기의 재질로서, 예컨대, 폴리에틸렌(LDPE, MDPE, HDPE를 포함한다), 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리프로필렌-폴리에틸렌 코폴리머, 폴리염화비닐, 아크릴 수지, 폴리스티렌 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는, 폴리에틸렌을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 점안제가 수용된 점안 용기 내는, 산소량이 가능한 한 감소한 상태인 것이 바람직하고, 특히 산소를 실질적으로 포함하지 않는 것이 바람직하다. 그 수단에 제한은 없고, 예컨대, 질소, 아르곤 등의 불활성 가스에 의한 치환 조작 등에 의해 점안 용기 내의 산소를 제거함으로써, 점안 용기 내의 산소량이 감소한 상태로 할 수 있다.
(포장)
본 발명에 있어서, 포장은, 의약적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않고, 병, 캔, 상자 등의 정형 용기여도 좋고, 백 등의 부정형 용기여도 좋다. 본 발명에 있어서, 바람직한 포장은 백이다. 백으로서는, 예컨대, 삼방 시일 백, 사방 시일 백, 거싯 백, 필로우 백을 들 수 있고, 바람직하게는, 필로우 백이다. 또한, 포장은, 단층 구조로 이루어지는 것에 한정되지 않고, 다층 필름 등의 다층 구조로 이루어지는 것이어도 좋다.
또한, 본 발명에 있어서, 포장은, 예컨대, 밀폐 용기, 기밀 용기, 또는 밀봉 용기여도 좋다. 여기서, 밀폐 용기란, 통상의 취급, 운반 또는 보존 상태에 있어서, 고형의 이물이 혼입되는 것을 방지하여, 내부의 것의 손실을 방지할 수 있는 용기를 말한다. 기밀 용기란, 통상의 취급, 운반 또는 보존 상태에 있어서, 고형 또는 액상의 이물이 침입하지 않아, 내용물의 손실, 풍해(風解), 조해(潮解) 또는 증발을 방지할 수 있는 용기를 말한다. 밀봉 용기란, 통상의 취급, 운반 또는 보존 상태에 있어서, 기체가 침입하지 않는 용기를 말한다.
본 발명에 있어서, 포장 내는, 밀폐 포장 시에 있어서 또는 밀폐 포장 후 일정 기간에 걸쳐, 그 산소량이 가능한 한 감소한 상태인 것이 바람직하고, 특히 산소를 실질적으로 포함하지 않는 것이 바람직하다. 그 수단에 제한은 없고, 예컨대, 탈산소제를 포장 내부에 밀폐함으로써, 또는, 밀폐하기에 앞서, 질소, 아르곤 등의 불활성 가스에 의한 치환 조작 등에 의해 포장 내의 산소를 제거함으로써, 포장 내의 산소량이 감소한 상태로 할 수 있다.
한편, 본 명세서에 있어서, 포장(용기) 내에 「산소를 실질적으로 포함하지 않는다」란, 포장(용기) 내의 기체 중의 산소 농도가 0이거나, 또는 매우 낮은 것을 의미하고, 포장(용기) 내의 기체 중의 산소 농도가, 예컨대, 5 용량% 이하, 1 용량% 이하, 0.1 용량% 이하, 0.01 용량% 이하, 0.001 용량% 이하, 0.0001 용량% 이하, 0.00001 용량% 이하인 것을 의미한다. 그리고, 본 명세서에 있어서, 용액 중에 「용존 산소를 실질적으로 포함하지 않는다」란, 용액 중의 산소 농도가 0이거나, 또는 매우 낮은 것을 의미하고, 용액 중의 산소와 기체 중에 존재하는 산소가 평형에 도달하고 있을 때, 그 기체 중의 산소 농도가, 예컨대, 5 용량% 이하, 1 용량% 이하, 0.1 용량% 이하, 0.01 용량% 이하, 0.001 용량% 이하, 0.0001 용량% 이하, 0.00001 용량% 이하인 것을 의미한다.
여기서, 포장(용기) 내의 기체 중의 산소 농도, 용액 중의 용존 산소 농도의 측정 방법은, 특별히 한정되지 않고, 일반 공지의 방법으로 측정할 수 있으며, 예컨대, 시판의 측정 기기를 이용하여 그 사용 방법에 따라 측정할 수 있다. 구체적으로는, 포장(용기) 내의 기체 중의 산소 농도는, 격막 전극식, 자기식, 지르코니아식 등의 방식의 산소 농도계를 이용하여 측정할 수 있고, 용액 중의 용존 산소 농도는, 적정법, 격막 전극법 등의 측정 방법에 의해 측정할 수 있다.
포장의 재질은, 의약적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않고, 예컨대, 종이, 유리, 수지 및 수지 필름, 금속 및 금속 필름 등을 들 수 있으며, 또한, 이들을 조합한 것을 사용해도 좋다. 또한, 포장의 재질로서, 예컨대, 종이만으로 된 것은 제외되어도 좋다. 구체적으로는, 알루미늄박, 알루미늄 증착 필름, 알루미늄 라미네이트 필름 등의 알루미늄 필름을 들 수 있다. 또한, 포장은, 투명, 반투명, 불투명의 어느 것이어도 좋다.
또한, 포장의 재질은, 예컨대, 포장의 내부로의 산소의 유입을 억제하기 위해서, 산소 투과도가 낮은 재질인 것이 바람직하고, 구체적으로는, 산소 투과도가 20 ㎖/㎡·atm·24 h 이하인 것이 바람직하며, 5 ㎖/㎡·atm·24 h 이하인 것이 보다 바람직하고, 1.5 ㎖/㎡·atm·24 h 이하인 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 있어서, 포장은, 본 화합물을 수납한 점안 용기 및 임의로 탈산소제를 내부에 밀폐하는데, 또한, 이 외의 것을 내부에 밀폐해도 좋고, 예컨대, 다른 의약품·의료용품, 실리카 겔 등의 건조제, 산화 방지제, 방충제 등을 내부에 밀폐해도 좋다.
(탈산소제)
본 발명에 있어서, 탈산소제는, 주위의 산소를 흡수하거나 또는 산소와 반응함으로써, 주위의 산소 농도를 감소할 수 있으면 특별히 제한은 없고, 예컨대, 철계 탈산소제 등의 금속계 탈산소제, 유기계 탈산소제 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는, 철계 탈산소제를 사용할 수 있다. 구체적인 철계 탈산소제로서는, 예컨대, 원더킵 품번, RP-30(등록 상표: 파우더테크 가부시키가이샤), 에이지리스 품번, ZP-32RY(등록 상표: 미쓰비시 가스 가가쿠 가부시키가이샤), 에버프레시 품번, Q-30(등록 상표: 가부시키가이샤 도리시게 산교) 등을 들 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서, 탈산소제는, 예컨대, 본 화합물을 수용한 점안 용기와 함께 포장의 내부에 밀폐되는데, 이때, 탈산소제는, 포장의 내부에 있어서, 포장으로부터 떨어져 배치되어도 좋고, 포장과 접촉하여 배치되어도 좋다. 여기서, 포장과 접촉하여 배치되는 경우에는, 포장과 탈산소제가 일체로 되어 있는 경우도 포함되고, 예컨대, 포장의 내부의 표면에 탈산소제가 도포되어 있는 경우, 포장이 다층 구조로 되어 있고, 내층 또는 중간층이 탈산소제로 이루어지는 경우 등이 포함된다.
<안과용 의약 제품 및 그 제조 방법>
본 발명의 안과용 의약 제품은, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제와, 상기 점안제가 수용된 점안 용기와, 상기 점안 용기를 밀폐한 포장을 포함하는, 안과용 의약 제품이고, 보다 바람직하게는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제와, 상기 점안제가 수용된 점안 용기와, 탈산소제와, 상기 점안 용기 및 상기 탈산소제를 밀폐한 포장을 포함하는, 안과용 의약 제품이다. 또한, 본 발명의 제조 방법은, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제를, 점안 용기에 수용하고, 상기 점안 용기를 또한 밀폐 포장하는 것을 포함하는 제조 방법이며, 보다 바람직하게는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제를, 점안 용기에 수용하고, 상기 점안 용기를 또한 탈산소제와 함께 밀폐 포장하는 것을 포함하는 제조 방법이다. 본 발명의 안과용 의약 제품은, 장기간에 걸쳐, 보존 효력을 유지할 수 있는 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제를 포함하는 안과용 의약 제품을 제공할 수 있고, 본 발명의 제조 방법은, 장기간에 걸쳐 보존 효력을 유지할 수 있는 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제를 포함하는 안과용 의약 제품을 제조할 수 있다. 이들 안과용 의약 제품 및 그 제조 방법에 있어서, 전술한 점안제에 관한 기술(記述)을 그대로 원용할 수 있다.
<포장>
본 발명의 포장은, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제가 수용된 점안 용기를 밀폐한 포장이고, 보다 바람직하게는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제가 수용된 점안 용기 및 탈산소제를 밀폐한 포장이다. 본 발명의 포장은, 장기간에 걸쳐 보존 효력을 유지할 수 있는 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제를 밀폐하는 포장을 제공할 수 있다. 이 포장에 있어서, 전술한 점안제에 관한 기술을 그대로 원용할 수 있다.
<보존 방법>
본 발명의 보존 방법은, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제를, 점안 용기에 수용하고, 상기 점안 용기를 또한 밀폐 포장하는 방법이고, 보다 바람직하게는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제를, 점안 용기에 수용하고, 상기 점안 용기를 또한 탈산소제와 함께 밀폐 포장하는 방법이다. 이 방법에 의해, 점안제는, 의약적으로 허용되는 기간의 저장(보존) 후에 있어서 보존 효력이 유지된다. 또한, 본 발명의 보존 방법은, 예컨대, 점안제의 보존 효력의 감쇠를 억제하는 방법, 점안제의 보존 효력을 유지하는 방법이기도 하다. 본 발명의 보존 방법에 있어서, 전술한 점안제에 관한 기술을 그대로 원용할 수 있다.
실시예
이하에 시험예 및 제제예를 나타내지만, 이들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
1. 피험 샘플의 조제
(실시예 1)
정제수 90 mL에, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산나트륨·3/2 수화물(이하, 본 화합물이라고도 한다)을 0.1 g, 붕산을 1.1 g, 붕사를 1.1 g, 에데트산나트륨 수화물을 0.02 g, 포비돈(K-30)을 2 g, 건조 아황산나트륨을 0.2 g, 폴리소르베이트 80을 0.15 g, 0.5% 벤잘코늄 염화물 용액을 1 mL 첨가하고, 충분히 교반하였다. 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, pH를 8.3 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가해서 전량을 100 mL로 하여 수성 조성물(점안제)을 조제하였다. 한편, 이 수성 조성물의 침투압은, 약 300 mOsm이었다.
다음으로, 이 수성 조성물을 폴리에틸렌제(페트로센 175K(등록 상표: 도소 제조))의 점안 용기에 충전한 후, 이 점안 용기 5개를 철계 탈산소제인 에이지리스 ZP-32RY(등록 상표: 미쓰비시 가스 가가쿠 가부시키가이샤) 1개와 함께, 산소 투과도 1.5 ㎖/㎡·atm·24 h 이하인 두께 약 90 ㎛의 알루미늄 라미네이트 필름(선 에이 가켄 제조)으로 필로우 포장하여, 점안 용기 5개 및 탈산소제 1개를 포장 내부에 밀폐하였다. 또한, 이것을 종이 상자에 넣어 실시예 1의 피험 샘플로 하였다.
(비교예 1)
실시예 1과 동일하게 하여, 본 화합물을 함유하는 수성 조성물을 조제하고, 점안 용기에 충전하였다. 이것을, 에이지리스(등록 상표)와 함께 필로우 포장하지 않고, 그대로 종이 상자에 넣어 비교예 1의 피험 샘플로 하였다.
2. 보존 효력 시험
실시예 1 및 비교예 1의 피험 샘플에 대해, 40℃, 25% RH 이하의 조건으로 6개월 보존하는 가속 시험을 행하여, 가속 시험 개시 시 및 종료 시(6개월 경과 시)에서의 실시예 1 및 비교예 1에 있어서의 수성 조성물의 보존 효력을 검토하였다. 또한, 실시예 1의 피험 샘플에 대해서는, 25℃, 40% RH 이하의 조건으로 12개월 보존하는 장기 보존 시험도 행하여, 장기 보존 시험 개시 시 및 종료 시(12개월 경과 시)에서의 실시예 1에 있어서의 수성 조성물의 보존 효력에 대해서도 검토하였다. 구체적으로는, 이하의 보존 효력 시험을 행함으로써, 각각의 수성 조성물의 보존 효력을 검토하였다.
(보존 효력 시험 방법)
보존 효력 시험은, 제17 개정 일본 약국방의 보존 효력 시험법에 준거하여 행하였다. 본 시험에서는, 접종균으로서 이하의 균주를 사용하였다.
세균:
대장균, 에스케리키아 콜라이(Escherichia Coli) ATCC 8739(이 콜라이(E. coli)라고도 한다)
녹농균, 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027(피 에어루기노사(P. aeruginosa)라고도 한다)
황색 포도 구균, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) ATCC 6538(에스 아우레우스(S. aureus)라고도 한다)
효모균 및 곰팡이류:
칸디다, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) ATCC 10231(씨 알비칸스(C. albicans)라고도 한다)
검은 누룩 곰팡이, 아스퍼질러스 브라실리엔시스(Aspergillus brasiliensis) ATCC 16404(에이 브라실리엔시스(A. brasiliensis)라고도 한다)
가속 시험 개시 시 및 종료 시(6개월 경과 시)에서의 실시예 1 및 비교예 1에 있어서의 수성 조성물 및 장기 보존 시험 개시 시 및 종료 시(12개월 경과 시)에서의 실시예 1에 있어서의 수성 조성물을 시험 시료로 하였다. 그리고, 각 시험 시료 중의 균액 농도가 105∼106개/mL(5균종 모두)가 되도록, 접종 균액을 시험 시료에 접종하였다. 구체적으로는, 107∼108 cfu/mL가 되도록 각 접종 균액을 조제하고, 이 접종 균액을 105∼106 cfu/mL가 되도록, 시험 시료에 접종하며, 균일하게 혼합하였다. 다음으로, 균액 접종 후의 시험 시료를 차광하 20∼25℃로 보존하고, 각 샘플링 포인트(균액 접종 7일 후, 14일 후 또는 28일 후)에 있어서, 각 시험 시료로부터 마이크로피펫으로 1 mL를 채취하여, 생균수를 측정하였다.
(시험 결과 및 고찰)
시험 결과를 표 1 및 표 2에 나타낸다. 표 1 및 표 2의 시험 결과는, 각 접종균에 대한 검사 시의 생균수(A)에 대한 접종 시의 균수(B)의 비(B/A)를 상용 대수값(대수 감소값)으로 나타내고 있고, 예컨대 「1」의 경우에는, 검사 시의 생균수가 접종균수의 10%로 감소한 것을 나타내고 있다. 또한, 제17 개정 일본 약국방 참고 정보 「보존 효력 시험법」에 의한 기준 「카테고리 IA」의 기준에 적합한지의 여부를 판정하였다.
Figure pct00002
Figure pct00003
표 1 및 표 2에 나타나는 바와 같이, 수성 조성물(점안제)을 필로우 포장한, 보다 상세하게는 탈산소제와 함께 필로우 포장한 실시예 1의 피험 샘플은, 가속 시험 개시 시뿐만이 아니라, 가속 시험 종료 시에 있어서도, 5종 모든 균에 대해 방부 효과를 나타내고, 제17 개정 일본 약국방 참고 정보 「보존 효력 시험법」에 의한 기준 「카테고리 IA」의 기준에 적합하였다. 이에 대해, 수성 조성물(점안제)을 탈산소제와 함께 필로우 포장하고 있지 않은 비교예 1의 피험 샘플은, 가속 시험 개시 시에는, 동 기준에 적합하였으나, 가속 시험 종료 시에 있어서는, 방부 효과가 감쇠하고 있어, 동 기준에 적합하지 않았다. 이 결과로부터, 본 화합물을 함유하는 수성 조성물(점안제)을, 필로우 포장하는 것, 보다 바람직하게는, 탈산소제와 함께 필로우 포장함으로써, 보다 잘 방부 효과, 즉 보존 효력이 유지되는 것을 알 수 있었다. 또한, 수성 조성물(점안제)을 탈산소제와 함께 필로우 포장한 실시예 1의 피험 샘플은, 장기 보존 시험 개시 시 및 종료 시에 있어서도, 동 기준에 적합하여, 장기간에 걸쳐 보존 효력이 유지되는 것을 알 수 있었다.
3. 정량 분석
실시예 1 및 비교예 1의 피험 샘플에 대해, 전술한 가속 시험 또는 장기 보존 시험을 행하여, 시험 중에 있어서의 수성 조성물의 브롬페낙나트륨 수화물 및 건조 아황산나트륨의 함유량의 변화를 검토하였다. 구체적으로는, 가속 시험 개시 시 및 시험 개시 후 3개월 및 6개월 경과 시에서의 실시예 1 및 비교예 1에 있어서의 수성 조성물에 포함되는 브롬페낙나트륨 수화물 및 건조 아황산나트륨을, 각각, 하기 조건의 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하였다. 또한, 장기 보존 시험 개시 시 및 시험 개시 후 3개월, 6개월 및 9개월 경과 시에서의 실시예 1 및 비교예 1에 있어서의 수성 조성물에 포함되는 벤잘코늄 염화물 및 건조 아황산나트륨을, 마찬가지로 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하였다. 한편, HPLC 장치는, Waters사 제조의 장치를 사용하였다.
(건조 아황산나트륨 정량 조건)
검출기: 전기 전도도계
컬럼: Shodex IC I-524A(12 ㎛, 4.6 ㎜×100 ㎜, 쇼와 덴코사 제조)
컬럼 온도: 50℃ 부근의 일정 온도
이동상(移動相): 0.25 mM p-히드록시벤조산/1.2 mM 디에틸아미노에탄올/수용액
유량: 약 1.5 mL/min.
분석 시간: 20분
(브롬페낙나트륨 수화물 정량 조건)
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 266 ㎚)
컬럼: XBridge C18(5 ㎛, 4.6×250 ㎜, Waters사 제조)
컬럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
이동상 A: 20 mM 인산 완충액 pH 7.3/아세토니트릴(75/25)
이동상 B: 20 mM 인산 완충액 pH 7.3/아세토니트릴(30/70)
그래디언트 조건: 0%B(0 min)-0%B(30 min)-90%B(60 min)
유량: 약 1.0 mL/min.
분석 시간: 70분
(결과 및 고찰)
정량 분석의 결과를 표 3 및 표 4에 나타낸다. 표 3은, 건조 아황산나트륨, 표 4는, 브롬페낙나트륨 수화물의 분석 결과를 나타내고 있다. 표 3 및 표 4의 분석 결과는, 가속 시험 또는 장기 보존 시험 개시 시의 각 화합물의 함유량을 100%로 하고, 시험 개시 후 소정 기간 경과 후에 있어서의 각 화합물의 함유량을 %로 나타내고 있다. 한편, 이 분석 결과는, 각각 3회의 분석 결과의 평균값이다.
Figure pct00004
Figure pct00005
표 3에 나타나는 바와 같이, 수성 조성물(점안제)을 필로우 포장한, 보다 상세하게는 탈산소제와 함께 필로우 포장한 실시예 1의 피험 샘플은, 가속 시험 및 장기 보존 시험 중, 그 수성 조성물의 건조 아황산나트륨의 함유량에 큰 변화가 발생하지 않았다. 이에 대해, 수성 조성물(점안제)을 필로우 포장하고 있지 않은 비교예 1의 피험 샘플은, 가속 시험 및 장기 보존 시험 중, 건조 아황산나트륨의 함유량은 크게 감소하고 있었다. 이 결과로부터, 본 화합물을 함유하는 수성 조성물(점안제)을, 필로우 포장함으로써, 보다 바람직하게는, 탈산소제와 필로우 포장함으로써, 수성 조성물(점안제)의 건조 아황산나트륨의 함유량이 보다 잘 유지되는 것을 알 수 있었다. 한편, 마찬가지로, 실시예 1의 피험 샘플 및 비교예 1의 피험 샘플에 있어서의 수성 조성물(점안제)의 벤잘코늄 염화물을 정량하였으나, 실시예 1의 피험 샘플 및 비교예 1의 피험 샘플 모두, 벤잘코늄의 함유량에 큰 변화는 발생하지 않았다(데이터는 나타내지 않음).
또한, 표 4에 나타나는 바와 같이, 수성 조성물(점안제)을 필로우 포장한, 보다 상세하게는 탈산소제와 함께 필로우 포장한 실시예 1의 피험 샘플 및 수성 조성물(점안제)을 필로우 포장하고 있지 않은 비교예 1의 피험 샘플 모두, 가속 시험 중, 그 수성 조성물의 브롬페낙나트륨 수화물의 함유량에 큰 변화가 발생하지 않았다. 또한, 가속 시험 개시 후 6개월에 있어서, 실시예 1에 있어서의 수성 조성물 중에는, 브롬페낙 유연 물질(브롬페낙나트륨 수화물에 대해 0.05% 이상 존재)이 2종 발생하고 있었던 데 대해, 비교예 1에 있어서의 수성 조성물 중에는, 브롬페낙 유연 물질(브롬페낙나트륨 수화물에 대해 0.05% 이상 존재)이 5종 발생하고 있었다(하기 표 5에 나타낸다). 이 결과로부터, 본 화합물을 함유하는 수성 조성물(점안제)을, 필로우 포장함으로써, 보다 바람직하게는 탈산소제와 함께 필로우 포장함으로써 수성 조성물(점안제) 중의 브롬페낙 유연 물질의 생성이 억제되는 것을 알 수 있었다.
Figure pct00006
4. 참고 시험
수성 조성물(점안제)의 건조 아황산나트륨의 함유량과 수성 조성물의 보존 효력의 관계성을, 이하의 시험에 의해 검토하였다.
(시험 방법)
실시예 1에 있어서의 수성 조성물을, 40℃/25% RH 이하 또는 25℃/40% RH의 조건으로 일정 기간 보존함으로써, 건조 아황산나트륨의 함유량이 상이한 7종의 수성 조성물로 하였다. 다음으로, 이들 수성 조성물에 대해, 전술한 보존 효력 시험과 동일하게 하여, S.aureus에 대한 보존 효력 시험을 행하였다. 또한, 건조 아황산나트륨의 함유량은, 전술한 정량 분석과 동일하게 하여 정량하였다.
(시험 결과 및 고찰)
시험의 결과를 도 1에 도시한다. 도 1은 수성 조성물의 건조 아황산나트륨의 함유량(함유량 0.2 g을 100%로 하여, %로 나타낸다)을 X축에, 수성 조성물의 보존 효력(S.aureus 접종 7일 후의 대수 감소값)을 Y축에 플롯한 그래프이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 수성 조성물의 건조 아황산나트륨의 함유량과 수성 조성물의 보존 효력에 정(正)의 상관이 보여졌다(R2=0.9831). 이 결과로부터, 본 화합물을 함유하는 수성 조성물에 있어서, 건조 아황산나트륨의 함유량을 유지함으로써, 그 보존 효력을 유지할 수 있는 것을 알 수 있었다.
<제제예>
이하에 본 화합물을 이용한 대표적인 제제예를 나타낸다. 한편, 하기 제제예에 있어서 각 성분의 배합량은 100 mL 중의 함량이다.
제제예 1
본 화합물 0.1 g
붕산 1.1 g
붕사 1.1 g
에데트산나트륨 수화물 0.02 g
포비돈(K-30) 2 g
건조 아황산나트륨 0.2 g
폴리소르베이트 80 0.15 g
벤잘코늄 염화물 0.005 g
수산화나트륨 적량
정제수 적량
pH 8.3
제제예 2
본 화합물 0.1 g
폴리소르베이트 80 0.02 g
붕산 1.25 g
붕사 1.0 g
에데트산나트륨 수화물 0.02 g
벤잘코늄 브롬화물 0.0016 g
염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
pH 8.3
제제예 3
본 화합물 0.1 g
붕산 1.1 g
붕사 1.1 g
에데트산나트륨 수화물 0.02 g
포비돈(K-30) 2 g
건조 아황산나트륨 0.2 g
폴리소르베이트 80 0.15 g
벤잘코늄 염화물 0.001 g
수산화나트륨 적량
정제수 적량
pH 8.3
제제예 4
본 화합물 0.1 g
붕산 1.1 g
붕사 1.1 g
에데트산나트륨 수화물 0.02 g
포비돈(K-30) 2 g
건조 아황산나트륨 0.2 g
틸록사폴 0.02 g
벤잘코늄 염화물 0.005 g
수산화나트륨 적량
정제수 적량
pH 8.3
한편, 상기 제제예 1∼4에 있어서의 각 성분, 즉, 본 화합물 및 그 외의 첨가물의 배합량이나 배합비는 적절히 조정할 수 있다.

Claims (23)

  1. 점안 용기에 수용된 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제로서, 상기 점안 용기가, 또한 밀폐 포장되어 있는 점안제.
  2. 제1항에 있어서, 탈산소제와 함께 밀폐 포장되어 있는 점안제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염의 함유량이 0.05∼0.2%(w/v)인 점안제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 또한, 벤잘코늄염을 함유하는 점안제.
  5. 제4항에 있어서, 벤잘코늄염이 벤잘코늄 염화물인 점안제.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 벤잘코늄염의 함유량이 0.0001∼0.01%(w/v)인 점안제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 또한, 아황산염을 함유하는 점안제.
  8. 제7항에 있어서, 아황산염이 아황산나트륨인 점안제.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 아황산염의 함유량이 0.01∼0.5%(w/v)인 점안제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 또한, 붕산, 붕사, 에데트산나트륨 수화물, 포비돈, 및 폴리소르베이트 80을 함유하는 점안제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 7.0∼9.0인 점안제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 필로우 백(pillow bag)에 밀폐 포장되어 있는 점안제.
  13. 제12항에 있어서, 필로우 백이 알루미늄 필름으로 이루어지는 점안제.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 필로우 백의 산소 투과도가 20 ㎖/㎡·atm·24 h 이하인 점안제.
  15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 탈산소제가 철계 탈산소제인 점안제.
  16. 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제와,
    상기 점안제가 수용된 점안 용기와,
    상기 점안 용기를 밀폐한 포장
    을 포함하는 안과용 의약 제품.
  17. 제16항에 있어서, 포장이, 또한 탈산소제를 밀폐하고 있는 안과용 의약 제품.
  18. 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제를, 점안 용기에 수용하고, 상기 점안 용기를 또한 밀폐 포장하는 것을 포함하는 안과용 의약 제품의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 탈산소제와 함께 밀폐 포장하는 안과용 의약 제품의 제조 방법.
  20. 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제가 수용된 점안 용기를 밀폐한 포장.
  21. 제20항에 있어서, 또한 탈산소제를 밀폐한 포장.
  22. 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제를, 점안 용기에 수용하고, 상기 점안 용기를 또한 밀폐 포장하는 것을 포함하는 점안제의 보존 방법.
  23. 제22항에 있어서, 탈산소제와 함께 밀폐 포장하는 점안제의 보존 방법.
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