KR20220146694A - 이식 가능한 캡슐화 디바이스 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 생물학적 모이어티를 수용하기 위한 이식 가능한 캡슐화 디바이스 또는 생물학적 모이어티를 함유하는 치료적 디바이스에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용의 측면은 후단부, 전단부, 후단부 또는 전단부에 위치한 적어도 하나의 접근 포트를 포함하는 매니폴드 및, 매니폴드에 부착되고, 적어도 하나의 접근 포트와 유체 소통하는 복수의 격납 튜브를 포함하는 이식 가능한 장치에 관한 것이다. 추가로, 캡슐화 디바이스는 매니폴드와 유체 연결된 플러쉬 포트 및 튜브를 함유할 수 있다. 격납 튜브는 그 내부에 생물학적 모이어티(예, 세포) 또는 치료적 디바이스(예, 세포 캡슐화 부재)를 함유할 수 있다.

Description

이식 가능한 캡슐화 디바이스 {IMPLANTABLE ENCAPSULATION DEVICES}
본 발명은 이식 가능한 생물학적 디바이스, 보다 구체적으로 생물학적 모이어티를 수용하기 위한 이식 가능한 캡슐화 디바이스에 관한 것이다.
생물학적 요법은 말초 혈관 질환, 동맥류, 심장 질환, 알츠하이머 및 파킨슨 질환, 자폐증, 실명, 당뇨병 및 기타 병리의 치료를 위한 점차로 실행 가능한 방법이다.
일반적으로 생물학적 요법에 관하여 세포, 바이러스, 바이러스 벡터, 박테리아, 단백질, 항체 및 기타 생체활성 모이어티는 생체활성 모이어티를 환자의 조직층에 배치하는 외과적 및/또는 중재적 방법에 의하여 환자에게 투입될 수 있다. 외과적 기법은 조직 또는 기관으로의 무딘 편평한 박리를 포함한다. 중재적 기법은 카테터 또는 바늘에 의하여 표적 부위에 주사하는 것을 포함한다. 그러한 방법은 숙주 조직에 외상을 유발하여 염증, 혈관분포 및 면역 반응의 결여를 초래하며, 이들 모두는 생물학적 모이어티의 생육성 및 효능을 감소시킬 수 있다. 중재적 방법은 또한 미세 구경 바늘 또는 카테터를 통하여 수송 중에 경험하게 되는 전단력으로 인하여 생물학적 모이어티의 생육성 및 효능을 감소시킬 수 있다. 추가로, 치밀한 조직으로의 생물학적 모이어티의 주사에 의하여 야기되는 압력 증가는 생물학적 모이어티에 외상을 유발할 수 있다. 그 결과, 이식된 모이어티는 종종 주입되지 않으며, 주사 부위로부터 이동될 수 있어서 바람직하지 않다.
몇몇 사례에서, 생물학적 모이어티는 신체로의 투입 이전에 숙주 면역계로부터 보호된다. 생물학적 모이어티를 보호하는 한 방법은 생물학적 모이어티를 환자의 조직에 투입하기 이전에 모이어티를 캡슐화시키는 것이다. 디바이스는 숙주의 면역계의 부재로의 접근을 제한하므로, 이는 또한 생물학적 모이어티가 그의 수명(예, 로딩, 이식 및 외식) 동안 생육성을 유지하기 위하여 영양분 및 기타 생체분자를 디바이스에 통과시키도록 하여야 한다. 그러나, 그의 수명 주기의 다양한 단계를 통한 현행 캡슐화 시스템의 효율성에는 다수의 과제가 남아 있다. 그러한 과제 하나는 생물학적 모이어티가 산소 및 영양분의 제한된 공급원을 갖는 저산소 환경에 노출되는 이식 및 치유 단계 중에 생물학적 모이어티의 생존을 유지하는 것을 포함한다. 또한, 다양한 요법 및 투여 범위에 대하여 캡슐화 디바이스의 설계의 확장성의 과제가 존재한다. 일례로는 생물학적 모이어티에 대한 상이한 환경을 초래하는 임계 설계 치수의 변화 없이 사람에서 치료적 투여량으로 임상전 동물 모델을 통한 다양한 디바이스 기하를 확장시키고자 하는 요구이다. 추가로, 생물학적 모이어티가 수명을 다하게 되면 캡슐화 디바이스의 유용한 수명을 연장하거나 또는 이식체의 구역에서의 표면 부위를 보존하여 그러한 부위가 미래의 요법에 재사용될 수 있게 하고자 하는 요구가 존재한다.
그러므로, 상이한 크기로 확장 가능하며, 생물학적 모이어티의 다양한 유형 및/또는 생물학적 모이어티의 크기를 혼입시킬 수 있으며, 디바이스 수명의 상이한 단계에서 상이한 요법에 영향을 주거나 또는 대체를 통하여 디바이스의 유용한 수명을 연장시키는 것을 허용하는 치료적 디바이스를 제거 및/또는 대체하기 위하여 접근이 용이할 수 있는 세포 및 기타 생물학적 모이어티를 캡슐화시키는 디바이스에 대한 요구가 존재한다.
한 측면은 단일 격납 튜브, 격납 튜브의 제1의 단부에 위치하는 제1의 접근 포트, 격납 튜브의 제2의 단부에 위치하는 제2의 접근 포트, 튜브를 통하여 제2의 접근 포트에 유체 연결된 플러쉬 포트 및 격납 튜브의 제1의 단부에 해제 가능하게 부착되어 있으며 제1의 접근 포트를 덮는 캡을 포함하는 이식 가능한 캡슐화 디바이스에 관한 것이다. 플러쉬 포트는 또한 재밀봉 가능한 캡을 포함할 수 있다. 격납 튜브는 그 내부에서 생물학적 모이어티(예, 세포) 또는 치료적 디바이스(예, 세포 캡슐화 부재)를 함유할 수 있다.
제2의 측면은 제1의 단부 및 제2의 단부를 가지며, 한 단부(예, 제1의 단부)에서 단일 접근 포트를 갖는 격납 튜브를 포함하는 이식 가능한 캡슐화 디바이스에 관한 것이다. 다른 단부(예, 제2의 단부)는 단순히 제2의 단부에 부착된 격납 튜브 또는 영구 밀봉부의 단부가 될 수 있다. 영구 밀봉부는 제2의 단부에 해제 불가하게 부착된 캡일 수 있다. 격납 튜브는 그 내부에서 생물학적 모이어티(예, 세포) 또는 치료적 디바이스(예, 세포 캡슐화 부재)를 함유할 수 있다.
제3의 측면은 복수의 격납 튜브를 포함하는 이식 가능한 캡슐화 디바이스에 관한 것이며, 각각의 격납 튜브는 격납 튜브의 제1의 단부에 배치된 제1의 접근 포트 및 격납 튜브의 제2의 단부에 배치된 제2의 접근 포트를 갖는다. 제1의 접근 포트는 그 위에서 격납 튜브의 제1의 단부를 밀봉시키는 재밀봉 가능한 캡을 가질 수 있다. 격납 튜브는 연결 부재에 의하여 제2의 단부에서 또는 그 부근에서 상호연결될 수 있다. 격납 튜브는 독립적으로 서로로부터 이동 가능하며, 디바이스의 길이를 따라 서로에 대하여 실질적으로 평행하다. 격납 튜브는 그 내부에 생물학적 모이어티(예, 세포) 또는 치료적 디바이스(예, 세포 캡슐화 부재)를 함유할 수 있다. 캡슐화 디바이스는 격납 튜브 중 하나 이상과 유체 소통하는 적어도 하나의 접근 포트를 갖는 제거 가능한 매니폴드를 추가로 포함할 수 있다. 플러쉬 포트는 튜브에 의하여 매니폴드에 유체 연결될 수 있다.
제4의 측면은 매니폴드 및 복수의 격납 튜브를 포함하는 이식 가능한 캡슐화 디바이스에 관한 것이며, 각각의 격납 튜브는 제1의 단부에서 제1의 접근 포트를 및 제2의 단부에서 제2의 접근 포트를 갖는다. 격납 튜브는 매니폴드에 그의 제2의 단부에서 부착되며, 매니폴드에 제2의 접근 포트를 통하여 유체 연결된다. 매니폴드는 격납 튜브의 제1의 단부 또는 제2의 단부에 배치될 수 있다. 재밀봉 가능한(또는 영구) 포트는 격납 튜브의 대향하는 단부에 배치될 수 있다. 격납 튜브는 이격된 간격으로 그의 길이를 따라 하나 이상의 연결 부재에 의하여 서로에 연결될 수 있으며 및/또는 격납 튜브의 길이를 따라 서로에 대하여 실질적으로 평행할 수 있다. 주기적으로 이격된 간격은 규칙적(예, 연결 부재 사이에서 이격이 동일함) 또는 불규칙적(예, 연결 부재 사이의 이격이 상이함)일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 격납 튜브는 3차원 형태로 서로의 위에 적층된다. 기타 실시양태에서, 격납 튜브는 탈축 상호연결 부재를 갖는 실질적으로 편평한 형태를 갖는다. 격납 튜브는 그 내부에서 생물학적 모이어티(예, 세포) 또는 치료적 디바이스(예, 세포 캡슐화 부재)를 함유할 수 있다.
제5의 측면은 제1의 단부 및 제2의 단부를 갖는 적어도 하나의 격납 튜브 및 제1의 단부 및 제2의 단부 사이에서 중심에 배치된 매니폴드를 포함하는 이식 가능한 캡슐화 디바이스에 관한 것이다. 매니폴드는 적어도 하나의 접근 포트를 가지며, 적어도 하나의 격납 튜브에 유체 연결된다. 몇몇 실시양태에서, 매니폴드는 적어도 하나의 접근 포트 아래에 배치된 분할 부재를 포함한다.
제6의 측면은 적층체 시트 및 적층체 시트의 접착된 층에 의하여 형성된 복수의 격납 채널을 포함하며, 이음매는 각각의 격납 채널 사이에 개재되어 있는 이식 가능한 캡슐화 디바이스에 관한 것이다. 복수의 격납 채널은 이음매를 통해 격납 채널의 길이를 따라 서로에 주기적으로 연결될 수 있다. 접근 포트, 매니폴드 및/또는 플러쉬 포트는 또한 본 측면에 포함될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
제7의 측면은 캡슐화 디바이스의 제1의 단부 또는 제2의 단부에 배치된 매니폴드 및 매니폴드에 개별적으로 부착되며, 매니폴드와 유체 소통하는 복수의 격납 튜브를 포함하는 이식 가능한 캡슐화 디바이스에 관한 것이다. 복수의 격납 튜브는 편평하지 않은 배열로 상호연결될 수 있다. 적어도 하나의 실시양태에서, 격납 튜브는 형상 기억 물질을 포함하여 격납 튜브가 편평하지 않은 배열을 취하도록 설정된다.
제8의 측면은 제1의 단부, 제2의 단부, 제1의 단부와 제2의 단부 사이에 위치하는 지점을 갖는 단일 격납 튜브, 분할 부재 및, 격납 튜브의 제1의 및 제2의 단부 사이에서 중심에 배치된 지점에 위치하는 단일 접근 포트를 갖는 매니폴드를 포함하는 이식 가능한 캡슐화 디바이스에 관한 것이다. 분할 부재는 세포의 일부가 제1의 방향으로(예, 제1의 단부를 향하여) 유동하며, 세포의 일부가 제2의 방향으로(예, 제2의 단부를 향하여) 유동되도록 세포를 함유하는 유체의 흐름이 분할되게 할 수 있다. 대안으로, 세포 격납 부재(또는 기타 치료적 디바이스)는 격납 튜브 내부에서 접근 포트를 통하여 배치될 수 있다.
제9의 측면은 제1의 접근 포트를 갖는 제1의 후단부 및 제1의 전단부를 포함하는 제1의 격납 튜브 및 제2의 접근 포트를 갖는 제2의 후단부 및 제2의 전단부를 포함하는 제2의 격납 튜브 및, 제1의 전단부의 제1의 접근 포트 및 제2의 전단부의 제2의 접근 포트에 유체 연결된 매니폴드를 포함하는 이식 가능한 캡슐화 디바이스에 관한 것이다. 매니폴드는 제1의 및 제2의 격납 튜브에 유체 연결된다.
제10의 측면은 제1의 단부 및 제2의 단부를 갖는 복수의 격납 튜브, 격납 튜브의 제1의 단부 및 제2의 단부 사이에서 중심에 배치된 지점 및 복수의 접근 포트를 갖는 매니폴드를 포함하는 이식 가능한 캡슐화 디바이스에 관한 것이다. 매니폴드는 격납 튜브와 유체 연결된다. 몇몇 실시양태에서, 매니폴드는 세포의 일부가 제1의 방향으로(예, 제1의 단부를 향하여) 유동하며, 세포의 일부가 제2의 방향으로(예, 제2의 단부를 향하여) 유동되도록 세포를 함유하는 유체의 흐름이 분할되게 할 수 있는 분할 부재를 포함한다. 세포 격납 부재는 격납 튜브 내부에 접근 포트를 통하여 배치될 수 있다는 점에 유의하여야 한다. 게다가, 캡슐화 디바이스는 매니폴드에 의하여 연결된 복수의 제1의 격납 튜브 및 제2의 격납 튜브로 형성될 수 있다.
첨부하는 도면은 본 개시내용의 추가의 이해를 제공하기 위하여 포함되며, 본 명세서의 일부에 포함되며, 그의 일부를 구성하며, 실시양태를 예시하며, 본 기재와 함께 본 개시내용의 원리를 설명하는 기능을 한다.
도 1a 및 1b는 몇몇 실시양태에 의한 세포 격납 부재의 단면의 개략적 도시이다.
도 2는 몇몇 실시양태에 의한 격납 튜브의 개략적 도시이다.
도 3-10은 몇몇 실시양태에 의한 격납 튜브를 구조하는데 사용된 다공성 중합체 물질의 단면의 개략적 도시이다.
도 11a는 몇몇 실시양태에 의한 2개의 접근 포트 및 플러쉬 포트를 갖는 격납 튜브의 개략적 도시이다.
도 11b는 몇몇 실시양태에 의한 단일 접근 포트를 갖는 격납 튜브의 개략적 도시이다.
도 12a는 몇몇 실시양태에 의한 복수의 상호연결된 격납 튜브를 갖는 캡슐화 디바이스의 개략적 도시이다.
도 12b는 몇몇 실시양태에 의한 플러쉬 포트 및 매니폴드를 포함하는 도 12a의 캡슐화 디바이스의 개략적 도시이다.
도 12c는 몇몇 실시양태에 의한 복수의 격납 튜브 및 그의 후단부에 배치된 매니폴드(플러쉬 포트와 함께)를 갖는 캡슐화 디바이스의 개략적 도시이다.
도 12d는 몇몇 실시양태에 의한 그의 후단부 및 전단부 둘다에서 복수의 격납 튜브 및 매니폴드(플러쉬 포트와 함께)를 갖는 캡슐화 디바이스의 개략적 도시이다.
도 12e는 몇몇 실시양태에 의한 상부 접근 포트를 제1의 단부 상에 및 재밀봉 가능한(또는 영구) 포트를 제2의 단부 상에 갖는 매니폴드를 포함하는 캡슐화 디바이스의 개략적 도시이다.
도 12f는 몇몇 실시양태에 의한 측면 접근 포트를 제1의 단부 상에 및 재밀봉 가능한(또는 영구) 포트를 제2의 단부 상에 갖는 매니폴드를 포함하는 캡슐화 디바이스의 개략적 도시이다.
도 12g는 몇몇 실시양태에 의한 측면 접근 포트를 제1의 단부에서, 측면 접근 포트에 유체 연결된 플러쉬 포트 및 재밀봉 가능한(또는 영구) 캡을 제2의 단부에서 갖는 매니폴드를 포함하는 캡슐화 디바이스의 개략적 도시이다.
도 12h는 몇몇 실시양태에 의한 측면 접근 포트를 제1의 단부 상에 및 연결 부재 및 포트(재밀봉 가능한 또는 영구)를 제2의 단부 상에 갖는 매니폴드를 포함하는 캡슐화 디바이스의 개략적 도시이다.
도 13a 및 b는 몇몇 실시양태에 의한 단일 유닛으로서 함께 그루핑된 수개의 개별적인 격납 튜브를 포함하는 캡슐화 디바이스의 개략적 도시이다.
도 13c 및 d는 몇몇 실시양태에 의한 다양한 지점에서 그의 길이를 따라 서로 연결된 격납 튜브를 나타내는 사진이다.
도 13e는 재밀봉 가능한 포트를 그의 한 단부에서 및 다양한 지점에서 그의 길이를 따라 서로 연결된 격납 튜브를 갖는 캡슐화 디바이스의 개략적 도시이다.
도 13f는 매니폴드 및 플러쉬 포트를 그의 한 단부에서 및 다양한 지점에서 그의 길이를 따라 서로 연결된 격납 튜브를 갖는 캡슐화 디바이스의 개략적 도시이다.
도 14a는 몇몇 실시양태에 의한 수개의 채널로부터 구조된 캡슐화 디바이스의 개략적 도시이다.
도 14b는 몇몇 실시양태에 의한 각각의 격납 채널 사이에서 이음매를 갖는 격납 채널을 나타내는 사진이다.
도 15-17a는 몇몇 실시양태에 의한 복수의 격납 튜브를 갖는 캡슐화 디바이스에 대한 다양한 3차원 배열을 나타낸다.
도 17b는 몇몇 실시양태에 의한 탈축 상호연결 부재와 함께 실질적으로 편평한 배열을 갖는 격납 튜브의 사진이다.
도 17c는 상호연결 부재에 의하여 유체 연결된 격납 튜브를 갖는 세포 캡슐화 부재를 나타내는 개략적 도시이다.
도 18a 및 18b는 몇몇 실시양태에 의한 재밀봉 가능한 포트 또는 매니폴드의 가변적인 순응도를 나타내는 개략적 도시이다.
도 19는 몇몇 실시양태에 의한 매니폴드의 개구부에 부분적으로 배치된 밀봉 부재를 함유하는 세포 격납 부재의 개략적 도시이다.
도 20a는 몇몇 실시양태에 의한 중심에 배치된 매니폴드를 갖는 단일 격납 튜브를 갖는 캡슐화 디바이스를 나타낸다.
도 20b는 몇몇 실시양태에 의한 2개의 격납 튜브 및 중심에 배치된 매니폴드를 갖는 캡슐화 디바이스의 개략적 도시이다.
도 21은 중심에 배치된 매니폴드와 함께 복수의 격납 튜브를 갖는 캡슐화 디바이스의 개략적 도시이다.
도 22는 몇몇 실시양태에 의한 조직에 이식되었던 캡슐화 디바이스 내에 삽입된 세포 캡슐화 부재를 나타내는 개략적 도시이다.
도 23-30은 몇몇 실시양태에 의한 생체흡수성 물질을 함유하거나 또는 그 위에 갖는 캡슐화 디바이스의 개략적 도시이다.
도 31a 및 b는 몇몇 실시양태에 의한 한 단부에서의 접근 포트에 의하여 연결된 격납 튜브를 나타내는 사진이다.
도 32a 및 b는 몇몇 실시양태에 의한 양 단부에서 접근 포트에 의하여 연결된 격납 튜브의 사진이다.
도 33은 몇몇 실시양태에 의한 중심 매니폴드를 갖는 세포 격납 디바이스를 나타내는 사진이다.
도 34는 몇몇 실시양태에 의한 탈중심 매니폴드를 갖는 세포 격납 디바이스를 나타내는 사진이다.
도 35는 몇몇 실시양태에 의한 실시예 6 및 9에 사용된 알루미늄 몰드를 나타내는 사진이다.
도 36은 몇몇 실시양태에 의한 실시예 6에 기재된 방법에 의하여 형성된 세포 캡슐화 디바이스를 나타내는 사진이다.
도 37은 몇몇 실시양태에 의한 실시예 8, 9 및 10에 사용된 알루미늄 템플레이트의 사진이다.
당업계의 기술자는 본 개시내용의 다양한 측면이 의도한 기능을 수행하기 위하여 설정된 임의의 수의 방법 및 장치에 의하여 실현될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 또한, 본원에 언급된 첨부하는 도면은 축척에 따라 반드시 도시하지는 않았으며, 본 개시내용의 다양한 측면을 예시하기 위하여 과장될 수 있으며, 그와 관련하여 도면은 제한으로서 간주되지 않아야 한다는 점에 유의하여야 한다. 또한, 용어 "격납 튜브" 및 "세포 격납 튜브"는 본원에서 번갈아 사용된다는 점에 유의한다. 게다가, 용어 "다공성 중합체 멤브레인" 및 "중합체 멤브레인"은 본원에서 번갈아 사용된다. 또한, 용어 "치료적 디바이스"는 본원에서 용어 "세포 격납 부재"와 번갈아 사용될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
본 개시내용은 그 내부에서 생물학적 모이어티를 함유할 수 있는 적어도 하나의 격납 튜브 또는 생물학적 모이어티를 함유하는 치료적 디바이스를 함유하는 이식 가능한 캡슐화 디바이스에 관한 것이다. 치료적 디바이스는 세포 캡슐화 디바이스, 약물 전달 디바이스 또는 유전자 요법 디바이스를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 디바이스를 사용한 캡슐화 및 이식에 적절한 생물학적 모이어티는 세포, 바이러스, 바이러스 벡터, 유전자 요법, 박테리아, 단백질, 다당류, 항체 및 기타 생체활성 모이어티를 포함한다. 단순하게, 본원에서 생물학적 모이어티는 세포 또는 세포들로서 지칭되지만, 그러한 기재에서 생물학적 모이어티를 세포 또는 임의의 특정한 유형의 세포로 한정하지 않으며, 하기 기재는 세포가 아닌 생물학적 모이어티에도 또한 적용된다.
캡슐화 디바이스는 하나 또는 복수의 격납 튜브를 포함한다. 하나의 격납 튜브를 갖는 캡슐화 디바이스에서, 캡슐화 디바이스는 단일의 격납 튜브, 격납 튜브의 전단부 및 후단부 둘다에서의 접근 포트, 후단부에서의 접근 포트에 유체 연결된 플러쉬 포트 및 격납 튜브의 전단부에 부착된 재밀봉 가능한(또는 영구) 캡을 포함할 수 있다. 플러쉬 포트는 또한 재밀봉 가능한 캡을 포함할 수 있다. 재밀봉 가능한 캡이 본원에서 접근 포트를 폐쇄시키고 및/또는 밀봉하기 위한 수단으로서 기재되기는 하나, 임의의 재밀봉 가능한 디바이스(예, 영구 캡 또는 용접된 밀봉부)는 접근 포트를 폐쇄시키고 및/또는 밀봉시키는데 사용될 수 있다. 또한, 용어 "접근 포트"는 본원에서 사용된 바와 같이 유체, 생물학적 모이어티 및/또는 치료적 디바이스의 투입 및/또는 추출을 위한 격납 튜브로의 임의의 개구부를 포함하는 것을 의미한다.
복수의 격납 튜브를 갖는 캡슐화 디바이스에서, 디바이스는 디바이스의 길이를 따라 서로에 대하여 실질적으로 평행한 복수의 상호연결된 격납 튜브를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 평행한"은 동일한 방향으로 연장되며, 서로 교차되지 않는 격납 튜브를 기재하는 것을 의미한다. 또다른 실시양태에서, 격납 튜브는 적어도 1회 교차되며, 독립적으로 이동 가능하다. 격납 튜브는 접근 포트를 전단부에서 갖는다. 본원에서 사용된 바와 같이 디바이스의 부재에 관하여 용어 "전단부" 및 "후단부"는 편의상 디바이스를 기재하는데 사용되며, 이들은 사실상 예시인 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면, 디바이스의 전단부 상에 존재하는 것으로 기재된 부재는 후단부에서 동등하게 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 격납 튜브는 개개의 튜브의 인장 강도 및 후프를 균형 및 향상시키는 복수의 층으로 형성된다. 또다른 실시양태에서, 튜브는 강도가 적어도 부분적으로 적층체를 형성하는 물질로 유도되는 적층체 물질로부터 형성된다. 적어도 하나의 실시양태에서, 격납 튜브는 독립적으로 서로로부터 이동 가능하여 조직 및/또는 조직 이동과 함께 디바이스가 가요성 및/또는 순응성을 갖게 한다. 게다가, 튜브의 주기적 분리는 튜브 주위에서의 조직 내성장이 주기적 튜브 분리를 통하여 허용되어 혈관화 및 영양분 및 생체분자 교환을 위한 효과적인 디바이스 표면적을 개선시킬 수 있다. 격납 튜브는 체내에서 디바이스가 차지하는 공간에 대한 혈관화에 이용 가능한 표면적을 최대화한다. 예를 들면, 격납 튜브는 차지하는 공간을 더 크게 하지 않으면서 z-방향을 이용한다. 추가로, 주변부 또는 후위 밀봉부로 인하여 상당한 사용 불가한 표면적이 존재하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 격납 튜브는 치료를 필요로 하는 개체에게 치료적 물질을 제공하는 적어도 하나의 치료적 디바이스를 수용하도록 설정된다. 기타 실시양태에서, 격납 튜브는 세포를 직접(즉, 치료적 디바이스를 사용하지 않음) 수용하도록 설정된다. 몇몇 실시양태에서, 세포는 마이크로캡슐화될 수 있다. 예를 들면, 세포는 히드로겔 생체물질을 포함하나 이에 제한되지 않는 천연 또는 합성 기원의 생체물질 내에서 마이크로캡슐화될 수 있다. 추가로, 격납 튜브로의 세포의 삽입이 또 다른 격납 튜브로 유동될 수 있도록 또는 유체 흐름이 치료적 디바이스를 격납 튜브로부터 제거하는데 사용될 수 있도록 격납 튜브는 유체 연결될 수 있다. 기타 실시양태에서, 격납 튜브는 3차원으로 적층되거나 또는 탈축 상호연결 부재와 함께 실질적으로 편평한 배열을 가질 수 있다.
캡슐화 디바이스는 또한 격납 튜브의 한 단부 또는 양 단부에 부착된 제거 가능한 또는 제거 불가한(예, 영구) 매니폴드를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 매니폴드, 캡 및 밀봉부는 특정한 상황에 의존하여 제거 가능한 또는 제거 불가할 수 있다는 점에 유의한다. 몇몇 실시양태에서, 플러쉬 포트는 튜브를 통해 매니폴드에 유체 연결된다. 튜브는 실질적으로 격납 튜브의 길이인 길이를 가질 수 있다. 유체는 격납 튜브의 전단부로부터 하나 이상의 치료적 디바이스의 배출 또는 제거를 돕는 플러쉬 포트 및 매니폴드를 통해 격납 튜브의 후단부에 투입될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 캡슐화 디바이스는 단일 또는 복수의 격납 튜브 및, 격납 튜브(들)의 후단부 및 전단부 사이의 지점(예, 사전결정된 거리에 의한 중심 또는 탈중심)에 위치하는 매니폴드를 포함한다. 매니폴드는 치료적 디바이스(들) 또는 세포를 격납 튜브의 후단부 및/또는 전단부를 향하여 보내는 분할 부재를 임의로 포함한다. 격납 튜브(들)는 치료적 물질을 제공하는 하나 이상의 치료적 디바이스를 수용하도록 설정될 수 있다. 기타 실시양태에서, 격납 튜브(들)는 세포를 직접 수용하도록 설정된다.
본원에 기재된 캡슐화 디바이스는 치료적 디바이스 또는 세포를 격납 튜브 중 하나 이상에 삽입 이전에 또는 이후에 환자에게 이식될 수 있다. 예를 들면 캡슐화 디바이스는 환자에게 이식되고, 혈관 조직이 격납 튜브의 혈관화 층(vascularizing layer)으로 성장하도록 혈관화될 수 있다. 그 후, 세포 또는 치료적 디바이스는 격납 튜브에 생체내 첨가될 수 있다. 대안으로, 치료적 디바이스 또는 세포는 캡슐화 디바이스를 환자의 조직 층에 삽입 이전에 격납 튜브 내에 배치될 수 있다. 본원에 기재된 캡슐화 디바이스는 또한 예컨대 환자가 차도를 보여서 디바이스를 더 이상 필요로 하지 않는 경우 환자로부터 외식 또는 제거가 가능하거나 또는 디바이스는 기타 이유, 예컨대 심각한 면역학적 반응으로 인하여 제거하여야만 한다. 그러한 사례에서, 새로운 캡슐화 디바이스를 이식할 수 있다.
I. 세포 격납 부재
몇몇 실시양태에서, 치료적 디바이스, 예컨대 세포 격납 부재는 치료를 필요로 하는 개체에게 치료적 물질을 제공하는 것을 수행한다. 용어 "치료적 디바이스"는 본원의 용어 "세포 격납 부재"와 번갈아 사용될 수 있는 것으로 이해한다. 세포 격납 부재는 환자에서의 이식에 실질적인 기하를 유지하면서 환경과 접촉되는 투과성 멤브레인의 매우 근접한 세포의 비율을 최대화하도록 구조화된다. 도 1a 및 1b에 도시한 바와 같이, 이는 투과성 멤브레인(110)에 의하여 둘러싸인 코어(105)를 포함하는 세포 격납 부재(100)를 제공하여 달성될 수 있다. 코어(105)의 외부 표면 및 투과성 멤브레인(110)의 내부 표면 사이의 공간은 세포(115)가 함유될 수 있는 경계 구역을 구획한다. 몇몇 실시양태에서, 세포는 마이크로캡슐화될 수 있다. 세포는 히드로겔 생체물질을 포함하나 이에 제한되지 않는 천연 또는 합성 기원의 생체물질 내에서 마이크로캡슐화될 수 있다. 코어(105)의 외부 표면 및 투과성 멤브레인(110)의 내부 표면 사이의 최대 거리는 함유된 세포(115)의 생존 및 기능에 적절한 조건을 제공하기에 충분히 좁아서 상당한 비율의 함유된 세포(115)의 생육성을 유지하게 한다. 특히, 세포 격납 부재(100) 내에 함유된 세포(115)는 영양분 및 기타 생체분자를 세포 격납 부재(100)의 외부의 환경으로부터 얻고, 폐기물 및 치료적 물질을 세포 격납 부재(100)의 외부에 투과성 멤브레인(110)을 통하여 배출시킬 수 있다. 세포 생존을 보장하기에 적절한 거리는 약 30 미크론 내지 약 1,000 미크론, 약 40 미크론 내지 약 900 미크론, 약 50 미크론 내지 약 800 미크론 또는 약 40 미크론 내지 약 700 미크론을 포함할 수 있다.
세포 격납 부재(100)의 중심으로부터 세포를 대체하는 작용을 하는 임의의 물질은 코어(105)의 물질로서 사용하기에 적절하다. 예를 들면 적절한 코어 물질은 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 발포 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE), 폴리디메틸실록산, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리아미드 또는, 다당류, 알기네이트, 가수분해된 폴리아크릴로니트릴로부터 유도된 히드로겔 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 코어는 가요성 중합체 또는 엘라스토머이다. 기타 실시양태에서, 코어는 다당류, 폴리아크릴로니트릴의 친수성 공중합체, 폴리아크릴로니트릴과 아크릴아미드의 공중합체 및/또는 기타 비다공성 중합체로부터 제조될 수 있다.
투과성 멤브레인은 적절한 투과율 특징을 갖는 임의의 생물학적 적합성 물질로부터 제조될 수 있다. 투과성 멤브레인은 세포를 세포 캡슐화 디바이스의 외부로 통과시키지 않으면서 디바이스 내에 함유된 세포에 의하여 분비되는 세포성 영양분, 생체분자, 폐기물 및 치료적 물질을 통과시키는 투과율 특징을 갖는다. 적절한 선택적 투과율 및/또는 다공성 성질을 가지며, 투과성 멤브레인으로서 사용될 수 있는 중합체의 비제한적인 예는 알기네이트, 셀룰로스 아세테이트, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 팬비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 키토산, 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 아가로스, 가수분해된 폴리아크릴로니트릴 폴리아크릴로니트릴 공중합체, 폴리비닐 아크릴레이트, 예컨대 폴리에틸렌-코-아크릴산, 다공성 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 변형된 폴리테트라플루오로에틸렌 중합체, 테트라플루오로에틸렌(TFE) 공중합체, 다공성 폴리알킬렌, 예컨대 다공성 폴리프로필렌 및 다공성 폴리에틸렌, 다공성 폴리비닐리덴 플루오라이드, 다공성 폴리에스테르 술폰(PES), 다공성 폴리우레탄, 다공성 폴리에스테르, 다공성 PPX(ePPX), 다공성 초고 분자량 폴리에틸렌(eUHMWPE), 다공성 에틸렌 테트라플루오로에틸렌(eETFE), 다공성 비닐리덴 플루오라이드(eVDF), 다공성 폴리락트산(ePLLA) 및 그의 공중합체 및 조합뿐 아니라, 섬유 또는 얀의 직조 또는 부직 수집물 또는 섬유상 매트릭스를 단독으로 또는 조합하여 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다양한 유형의 원핵 세포, 진핵 세포, 포유동물 세포, 비포유동물 세포 및/또는 줄기 세포는 본원에 기재된 세포 격납 부재 및 격납 튜브와 함께 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 세포는 히드로겔 생체물질을 포함하나 이에 제한되지 않는 천연 또는 합성 기원의 생체물질 내에서 마이크로캡슐화될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 세포는 치료적 유용한 물질을 분비한다. 상기 치료적 유용한 물질은 호르몬, 성장 인자, 영양 인자, 신경전달물질, 림포킨, 항체 또는, 치료적 이득을 디바이스 수용체에게 제공하는 기타 세포 생성물을 포함한다. 그러한 치료적 세포 생성물의 예는 인슐린, 성장 인자, 인터류킨, 부갑상선 호르몬, 적혈구형성인자, 트랜스페린 및 인자 VIII을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 성장 인자의 비제한적인 예는 혈관 내피 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 활성화 인자, 전환 성장 인자, 골 형성 단백질, 액티빈, 인히빈, 섬유모세포 성장 인자, 과립구-콜로니 자극 인자, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자, 아교세포 세포주 유래 신경영양 인자, 성장 분화 인자-9, 표피 성장 인자 및 그의 조합을 포함한다.
II. 격납 튜브
도 2는 제1의 접근 포트(215), 제2의 접근 포트(225), 격납 튜브(200)의 외부를 형성하는 투과성 멤브레인(205) 및 격납 튜브(200)를 통하여 연장된 루멘(210)을 포함하는 예시의 이식 가능한 격납 튜브(200)를 도시한다. 몇몇 실시양태에서, 격납 튜브(200)는 치료를 필요로 하는 개체에게 치료적 물질을 제공하는 하나 이상의 치료적 디바이스를 수용하도록 설정된 가요성 튜브이다. 본 개시내용의 몇몇 측면에 의하면 격납 튜브(200)는 격납 튜브(200)가 수용하고자 하는 치료적 디바이스(예, 세포 격납 부재)의 형태에 적어도 부분적으로 부합하거나 또는 실질적으로 부합하는 형상의 단면을 갖는다. 비제한적인 예로서, 격납 튜브(200)의 단면은 원형, 난형 또는 타원형일 수 있다. 본원에 개시된 실시양태에서, 격납 튜브는 약 100 미크론 내지 약 5 ㎜, 약 150 미크론 내지 약 4.5 ㎜, 약 200 미크론 내지 약 4 ㎜ 또는 약 250 미크론 내지 약 3.5 ㎜ 범위내의 내부 직경을 가질 수 있다. 복수의 격납 튜브를 사용하는 몇몇 실시양태에서, 격납 튜브는 약 0.1 미크론 내지 약 3 ㎜, 약 5 미크론 내지 약 2.5 ㎜, 약 10 미크론 내지 약 2 ㎜, 약 25 미크론 내지 약 1.5 ㎜ 또는 약 50 미크론 내지 약 1 ㎜의 거리로 서로 분리될 수 있다. 본원에 기재된 모든 범위는 사실상 예시를 위한 것이며, 그들 사이의 임의의 및 모든 값을 포함한다는 점에 유의한다.
몇몇 실시양태에서, 격납 튜브(200)는 세포를 직접(예, 치료적 디바이스의 존재 없음) 수용하도록 설정된 가요성 튜브이다. 격납 튜브(200)는 환자에서의 이식에 실질적인 기하를 유지하면서 환경과 접하는 투과성 멤브레인(205)에 매우 근접한 세포의 개수를 최대화하도록 구조화된다. 루멘(210)은 세포가 함유될 수 있는 부위를 구획한다. 게다가, 루멘(210)은 함유된 세포의 생존 및 기능에 적절한 조건을 제공한다. 세포 생존을 보장하는 적절한 거리는 약 30 미크론 내지 약 1,000 미크론, 약 40 미크론 내지 약 900 미크론, 약 50 미크론 내지 약 800 미크론 또는 약 40 미크론 내지 약 700 미크론을 포함할 수 있다. 예를 들면 격납 튜브(200)의 루멘(210) 내에 함유된 세포는 격납 튜브(200)의 외부의 환경으로부터 영양분 및 기타 생체분자를 얻고, 폐기물 및 치료적 물질을 격납 튜브(200)의 외부에 투과성 멤브레인(205)을 통하여 배출할 수 있다.
격납 튜브가 세포의 생존 및 기능을 보장하면서 다양한 형상 및 크기를 갖는 치료적 디바이스 및/또는 세포를 수용하는데 사용될 수 있도록 격납 튜브(200)는 다양한 직경 전체에 걸쳐 쉽게 구성될 수 있도록 확장될 수 있다. 그러한 조건이 격납 튜브(200) 내에 함유된 세포의 생존 및 기능에 적절한 것을 보장하기 위하여, 격납 튜브(200)의 직경은 충분히 작아서 영양분 및 기타 생체분자가 튜브(200)의 중심에 도달할 수 있거나 또는 격납 튜브(200)의 중심 부분은 세포 변위 부재를 함유하여 변위 부재 및 격납 튜브(200)의 벽 사이의 최대 거리는 세포의 상당 부분의 생육성을 유지하도록 한다. 몇몇 실시양태에서, 세포는 격납 튜브(200)에 배지 중의 현탁액 또는 슬러리의 형태로 투입된다. 세포는 개개의 세포, 세포 응집체 또는 세포 클러스터일 수 있다. 일례로서, 배지는 원하는 영양분 및 기타 생체분자를 임의로 포함하는 세포 배양액 또는 세포 성장 배지일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 격납 튜브로의 세포의 삽입은 주사기를 사용하여 달성될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 격납 튜브(200)의 투과성 멤브레인(205)은 선택적 체질 및/또는 다공성 성질을 갖는 다공성 중합체 물질로 생성된다. 다공성 중합체 물질은 용질, 생화학적 물질, 바이러스 및 세포의 통과를 예를 들면 물질을 통하여 주로 크기에 기초하여 제어한다. 본원에 기재된 바와 같은 격납 튜브의 구조에 유용한 적절한 선택적 투과율 및/또는 다공성 성질을 갖는 다공성 중합체 물질은 알기네이트, 셀룰로스 아세테이트, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 팬비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 키토산, 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 아가로스, 가수분해된 폴리아크릴로니트릴, 폴리아크릴로니트릴 공중합체, 폴리비닐 아크릴레이트, 예컨대 폴리에틸렌-코-아크릴산, 다공성 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 변형된 폴리테트라플루오로에틸렌 중합체, 테트라플루오로에틸렌(TFE) 공중합체, 다공성 폴리알킬렌, 예컨대 다공성 폴리프로필렌 및 다공성 폴리에틸렌, 다공성 폴리비닐리덴 플루오라이드, 다공성 폴리에스테르 술폰(PES), 다공성 폴리우레탄, 다공성 폴리에스테르 및 그의 공중합체 및 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 기타 실시양태에서, 외부 다공성 층으로서 유용한 물질은 생체물질 직물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 다공성 중합체 물질은 생체흡수성 물질일 수 있다. 대안으로, 다공성 중합체 물질은 생체흡수성 물질로 코팅될 수 있거나 또는 생체흡수성 물질은 다공성 중합체 물질에 또는 그위에 분말의 형태로 혼입될 수 있다. 코팅된 물질은 감염 부위 감소, 혈관화 및 유리한 유형 1 콜라겐 침착을 촉진할 수 있다. 본원에 기재된 다공성 중합체 물질은 당업계에 공지된 임의의 생체흡수성 물질을 포함할 수 있다. 비제한적인 예로는 폴리글리콜리드:트리메틸렌 카르보네이트(PGA:TMC), 폴리알파히드록시 산, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(글리콜리드) 및 폴리(락티드-코-카프롤락톤), 폴리(카프롤락톤), 폴리(카르보네이트), 폴리(디옥사논), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시발레레이트), 폴리(히드록시부티레이트-코-발레레이트) 및 그의 공중합체 및 블렌드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 생체흡수성 물질은 체내에서 상이한 수준으로 반응성 산소 종(ROS)을 생성하는 능력을 가질 수 있다. ROS는 세포 증식, 분화, 이동, 아폽토시스 및 혈관신생을 억제 또는 촉진하는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 체내에서의 다양한 세포 반응을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. ROS 생성 물질은 예를 들면 미국 특허 제9,259,435호(Brown et al.)에 명시된 기법에 의하여 생성될 수 있다.
투과성 멤브레인(205)이 단지 그의 두께의 일부에 걸쳐 다공성인 실시양태에서, 다공성 멤브레인(205)의 분자량 컷오프 또는 체질 성질은 표면에서 시작한다. 그 결과, 특정한 용질 및/또는 세포는 한 측면으로부터 다른 측면으로 물질의 투입 및 다공성 공간을 통하여 통과하지 않는다. 도 3은 본원에 기재된 격납 튜브에 유용한 다공성 중합체 물질(300)의 단면도를 도시하며, 여기서 중합체 물질(300)의 선택적 투과율은 중합체 물질(300)의 두께 전체에 걸쳐 용질(310)의 양방향 플럭스를 허용하면서 세포(305)가 중합체 물질(300)의 다공성 공간으로 이동 또는 성장하는 것을 배제한다. 혈관 내피 세포는 합하여 그의 표면에 모세혈관을 형성할 수 있다. 격납 튜브의 중합체 물질(300)의 상기 모세혈관 형성 또는 신생혈관증식은 환자의 조직과 향상시키고자 하는 치료적 디바이스의 내용물 사이의 유체 및 용질 플럭스를 허용한다.
몇몇 실시양태에서, 중합체 물질의 투과율은 중합체 물질의 두께 전체에 걸쳐 연속적으로 변동될 수 있다. 도 4는 본원에 기재된 격납 튜브 내에서 유용한 다공성 중합체 물질(400)의 단면이며, 여기서 중합체 물질(400)의 선택적 투과율은 도면에서 점조각의 점진적으로 증가하는 밀도에 의하여 나타낸 바와 같이 물질의 두께 전체에 걸쳐 연속적으로 변경될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 다공성 중합체 물질(400)의 투과율은 물질의 하나의 단면적으로부터 또 다른 것으로 변경되어 층상 구조체를 형성한다. 도 5는 본원에 기재된 격납 튜브에 유용한 중합체 물질(500)의 단면도이며, 여기서 중합체 물질(500)의 선택적 투과율은 도면에서 점조각의 증가되는 밀도에 의하여 나타낸 바와 같이 중합체 물질(500)의 두께 전체에 걸쳐 변경된다.
몇몇 실시양태에서, 다공성 중합체 물질의 투과율은 다공성 중합체 물질의 추가의 층과 함께 그의 두께 전체에 걸쳐 변경된다. 도 6은 본원에 기재된 격납 튜브에 유용한 다공성 중합체 물질(600)의 단면도이며, 여기서 중합체 물질(600)의 선택적 투과율은 다공성 중합체 물질의 하나 이상의 추가의 층(605)과 함께 중합체 물질(600)의 두께 전체에 걸쳐 변경된다. 다공성 중합체 물질의 추가의 층(605)은 다공성 중합체 물질(600)의 초기 층과 동일한 조성 및 투과율을 가질 수 있거나 또는 하나 이상의 추가의 층(605)은 상이한 조성 및/또는 투과율을 가질 수 있다.
또다른 실시양태에서, 다공성 중합체 물질의 선택적 투과율은 히드로겔 물질을 갖는 다공성 중합체 물질의 빈 공간을 함침시켜 변경된다. 히드로겔 물질은 다공성 중합체 물질의 빈 공간(예, 다공성 멤브레인의 공극)의 전부 또는 실질적으로 전부에서 또는 빈 공간의 단지 일부에서 함침될 수 있다. 예를 들면 다공성 중합체 물질의 내부면에 이웃하거나 및/또는 이를 따라 중합체 물질 내에서 연속 밴드로 다공성 물질을 히드로겔 물질로 함침시킴으로써, 다공성 중합체 물질의 선택적 투과율은 다공성 중합체 물질의 외부 단면적으로부터 다공성 중합체 물질의 내부 단면적까지 변경된다. 도 7은 본원에 기재된 격납 튜브에 유용한 다공성 중합체 물질(700)의 단면도이며, 여기서 중합체 물질(700)의 선택적 투과율은 히드로겔 물질(710)과 함께 중합체 물질(700)의 두께(705) 전체에 걸쳐 변경된다.
다공성 중합체 물질에 함침된 히드로겔 물질의 양 및 조성은 장치를 구성하는데 사용된 특정한 다공성 중합체 물질, 주어진 적용예에 필요한 투과율의 정도 및 히드로겔 물질의 생체적합성에 크게 의존한다. 본 발명에 사용하기 위한 유용한 히드로겔 물질의 비제한적인 예는 가수분해된 폴리아크릴로니트릴, 알기네이트, 아가로스, 카라기난, 콜라겐, 젤라틴, 폴리비닐 알콜, 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(N-비닐-2-피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌이민, 피브린-트롬빈 겔 또는 겔란 껌 및 그의 공중합체를 단독으로 또는 조합하여 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 특정한 측면에서, 발포 PTFE/히드로겔 복합체의 총 두께는 약 2 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛ 범위내일 수 있다.
기타 실시양태에서, 다공성 중합체 물질의 투과율은 다공성 중합체 물질의 추가의 층 및 히드로겔 물질의 추가의 층과 함께 다공성 중합체 물질의 두께 전체에 걸쳐 변경될 수 있다. 도 8은 본원에 기재된 격납 튜브에 유용한 다공성 중합체 물질(800)의 단면도이며, 여기서 중합체 물질(800)의 선택적 투과율은 다공성 중합체 물질(810)의 추가의 층 및 히드로겔 물질의 추가의 층(815)과 함께 중합체 물질(800)의 두께(805) 전체에 걸쳐 변경된다. 상기 실시양태의 한 잇점은 본원에 기재된 파손된 격납 튜브 또는 세포 격납 부재로부터의 세포로의 오염에 대하여 이식 환자에게 제공되는 추가의 보호이다. 게다가, 그러한 형태는 강한 세포 및 체액 면역격리 장벽을 제공할 것이다.
몇몇 실시양태에서, 다공성 중합체 물질의 투과율은 환자로부터의 세포의 성장이 중합체 물질을 통하여서가 아니라 중합체 물질로 허용하도록 선택된다. 하나 이상의 실시양태에서, 세포 투과성 구역은 중합체 물질의 외부면에서 출발하여 세포 격납 튜브의 내부면에 이웃한 중합체 물질 내에서의 지점으로 지속되는 다공성 중합체 물질의 빈 공간에서 형성되며, 여기서 세포에 대한 다공성 중합체 물질의 투과율은 감소하여 중합체 물질의 빈 공간으로 이동되었던 세포가 더 이상 이동하여 중합체 물질의 내부면을 침투할 수 없게 된다. 도 9는 본원에 기재된 격납 튜브에 유용한 다공성 중합체 물질(900)의 단면도를 도시하며, 여기서 중합체 물질(900)은 중합체 물질(900)의 외부면(910)에서 시작하여 중합체 물질(900)의 두께 전체에 걸쳐 중합체 물질(900)의 내부면(920)에 이웃하여 이와 연속하는 중합체 물질(900) 내의 세포 배제 구역(915)으로 연속하는 세포 투과성 구역(905)을 포함한다.
세포가 이동 또는 성장할 수 없는 다공성 중합체 물질의 구역은 세포 배제 구역으로 지칭되며, 이는 세포 내성장에 대하여 불침투성이다. 세포 배제 구역은 침습성 세포가 격납 튜브의 루멘으로 투입되거나 또는 격납 튜브 내에 함유된 치료적 디바이스 또는 세포와 접촉, 이에 접착, 오염, 내성장, 과성장 또는 달리 방해하는 것을 방지 또는 최소화한다. 침습하는 숙주 세포가 격납 튜브의 내부면을 통하여 성장하는 것을 배제시키기 위하여, 세포 배제 구역의 공극 크기는 기공도에 의하여 측정시 약 5 미크론 미만, 약 1 미크론 미만 또는 약 0.5 미크론 미만일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 중합체 물질의 투과율은 히드로겔 물질을 사용하여 조절될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 투과성 멤브레인은 외부 다공성 중합체 층 및, 외부 다공성 중합체 층에 이웃하게 배치된 내부 다공성 중합체 층을 포함하는 복합 물질 또는 적층체이다. 내부 및 외부 다공성 중합체 층은 상이한 다공도를 가지며, 동일하거나 또는 상이한 물질을 포함하거나 또는 이들로 형성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 내부 다공성 층은 외부 다공성 층의 다공도보다 낮은 다공도를 갖는다. 내부 다공성 중합체 층의 일부는 격납 튜브의 내부면을 형성한다.
내부 다공성 중합체 층은 세포성 또는 혈관 내성장에 대하여 불침투성이며, 종종 세포 보유층 또는 조밀층으로서 지칭된다. 몇몇 실시양태에서, 내부 다공성 층은 기공도에 의하여 측정시 약 5 미크론 미만, 약 1 미크론 미만 또는 약 0.5 미크론 미만의 평균 공극 크기를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 공극은 세포 내성장을 방해하지만, 거대분자에 대하여 선택적으로 투과성이다.
외부 다공성 층은 환자로부터의 혈관 조직이 외부 다공성 중합체 층의 공극으로 성장하기에 충분히 큰 평균 공극 크기를 갖는다. 그러한 층은 혈관화층 또는 개방 층으로 지칭될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 외부 다공성 중합체 층의 공극 크기는 기공도에 의하여 측정시 약 5.0 미크론 초과이다. 외부 다공성 층을 통한 혈관 조직의 내성장은 영양분 및 기타 생체분자를 신체로부터 격납 튜브 내에서 캡슐화된 세포로 전달하는 것을 돕는다.
임의로, 격납 튜브는 외부 다공성 중합체 물질 또는 복수의 다공성 중합체 물질로 형성된 적층체만을 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 다공성 중합체 물질은 환자로부터의 혈관 조직이 중합체 물질의 공극으로 성장하는 것을 허용하기에 충분한 다공도를 갖는다. 그리하여, 혈관 조직의 성장은 격납 튜브를 형성하는 중합체 물질(들)의 전체 두께를 통하여 허용된다.
각종 세포 유형은 본원에 기재된 바와 같은 격납 튜브의 다공성 중합체 물질의 혈관화(개방) 층으로 성장될 수 있다. 특정한 다공성 중합체 물질로 성장하는 주요 세포 유형은 주로 이식 부위, 물질의 조성 및 투과율 및 임의의 생물학적 인자, 예컨대 시토킨 및/또는 세포 부착 분자, 예를 들면 물질에 혼입되거나 또는 격납 튜브를 통하여 투입될 수 있는 것에 의존한다. 몇몇 실시양태에서, 혈관 내피는 격납 튜브에 사용하기 위하여 다공성 중합체 물질로 성장하는 주요 세포 유형이다. 모세혈관망 형태의 혈관 내피 세포의 잘 설정된 모집단에 의한 다공성 중합체 물질의 혈관화는 세포 배제 구역 또는 세포 보유(또는 조밀)층 전체에 걸쳐서가 아니라 장치의 내부면에 매우 근접한 물질에 및 그러한 물질의 두께 전체에 걸쳐 환자의 조직으로부터 물질의 신생혈관증식의 결과로서 발생하는 것을 돕는다.
도 10은 본원에 기재된 격납 튜브에 유용한 다공성 중합체 물질(1000)의 단면도이며, 여기서 중합체 물질(1000)은 중합체 물질(1000)의 외부면(1010)에서 시작하여 중합체 물질(1000)의 두께 전체에 걸쳐 중합체 물질(1000)의 내부면(1020)에 이웃하여 이와 연속하는 중합체 물질(1000) 내의 세포 배제 구역(1015)으로 연속하는 세포 투과성 구역(1005)을 포함한다. 세포 투과성 구역(1005)은 혈관 구조체(1025)가 차지한다. 혈관화는 격납 튜브의 혈관화를 향상시키는데 사용될 수 있는 생물학적 인자 및/또는 혈관형성 인자를 첨가하지 않고 발생할 수 있다. 게다가, 혈관신생은 병태, 예컨대 저산소증에 의하여 자극될 수 있다. 격납 튜브의 신생혈관증식은 격납 튜브의 내부면 및 환자의 조직 사이에서 치료적 약물 또는 생화학적 물질의 대량 수송을 개선시켜서 격납 튜브 내에 수용된 치료적 디바이스의 내용물 및 환자의 조직 사이에 치료적 약물 또는 생화학적 물질의 수송의 양 및 속도를 향상시킨다.
몇몇 실시양태에서, 캡슐화 디바이스는 그의 최종 형태와 유사하거나 또는 상이한 형태로 환자에게 이식되지만, 그의 최종 형상을 추정하기 위한 캡슐화 디바이스의 경우, 이식된 캡슐화 디바이스의 일부 이동이 발생할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 격납 튜브의 세포 투과성 구역의 혈관화 및 기타 조직 내성장은 캡슐화 디바이스를 이식 부위에서 고정시킬 수 있다. 그러나, 이식 직후에 및 상당한 혈관화 및 기타 조직 성장이 발생하기 이전에 디바이스의 형상 변경이 발생하므로, 그러한 고정은 캡슐화 디바이스가 그의 주요 형상으로 변환되는 것을 방지하지 않는다. 형상 변환은 형상 기억 부재에 의하여 또는 격납 튜브의 단부를 연결하는 매니폴드에 의하여 나타난 상당한 힘의 결과가 될 수 있다. 고정은 캡슐화 디바이스가 시간 경과에 따라 이식 부위로부터 이동하는 것을 최소화 또는 방해하며, 일단 충분한 고정이 발생하면 캡슐화 디바이스가 그의 형상을 유지하는 것을 도울 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 격납 튜브의 형상 유지는 종종 캡슐화 디바이스 내에서 세포 격납 튜브(들)에 함유된 세포의 용이한 배치, 재배치 및 적절한 기능에 필요하다.
몇몇 실시양태에서, 격납 튜브는 형상 부재를 포함한다. 형상 부재는 조직 층 내에서 격납 튜브가 더욱 순응성인 구조체, 예컨대 굽거나 또는 파형인 형상, 예컨대 일반적으로 환상면 형태를 유발하도록 설정될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 성형 부재는 또한 이식 및 차후의 사용 중에 격납 튜브를 원하는 형상으로 유지할 수 있다. 유용한 성형 부재의 비제한적인 예는 권취물, 스트립, 박판, 스텐트 및 그의 조합을 포함한다. 성형 부재는 격납 튜브의 도관의 외부면 상에, 도관의 층 사이에서 또는 도관의 내부면을 따라 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 성형 부재는 삽입에 편리한 임의의 형태로 격납 튜브를 삽입하는 능력을 제공하며, 일단 삽입되면 격납 튜브는 독립적으로 바람직한 사용 형태를 추정한다. 또다른 실시양태에서, 치료적 디바이스가 격납 튜브로부터 쉽게 제거되고, 이에 삽입될 수 있도록 형상 부재는 사용시 바람직한 형태로 격납 튜브를 유지한다.
몇몇 실시양태에서, 성형 부재는 형상 기억 물질 또는 그로부터 생성된 구조체를 포함한다. 유용한 형상 기억 물질의 비제한적인 예는 형상 기억 합금, 예컨대 니티놀 및 형상 기억 중합체, 예컨대 폴리에테르에테르케톤, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리-알파-히드록시 산, 폴리카프롤락톤, 폴리디옥사논, 폴리에스테르, 폴리글리콜산, 폴리글리콜, 폴리락티드, 폴리오르토에스테르, 폴리포스페이트, 폴리옥사에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리포스포네이트, 다당류, 폴리티로신 카르보네이트, 폴리우레탄, 예비중합체 방법에 의하여 생성된 이온성 또는 메소겐성 성분을 갖는 폴리우레탄 및 그의 공중합체 또는 중합체 블렌드를 포함한다. 기타 블록 공중합체는 또한 형상 기억 효과를 나타내며, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 및 폴리에틸렌옥시드(PEO)의 블록 공중합체, 폴리스티렌 및 폴리(1,4-부타디엔)을 함유하는 블록 공중합체 및 폴리(2-메틸-2-옥사졸린) 및 폴리테트라히드로푸란으로부터 생성된 ABA 트리블록 공중합체이다. 비제한적인 형상 기억 합금은 구리-알루미늄-니켈, 구리-아연-알루미늄 및 철-망간-규소 합금을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 사용시 원하는(사전 결정된) 형태로 격납 튜브를 유도하는 것 이외에, 형상 기억 부재는 이식 중에 격납 튜브의 프로파일에서의 임의의 변화를 촉진하는 것을 포함한 이식을 촉진한다.
본원에 기재된 바와 같은 격납 튜브를 구성하는데 사용되는 다수의 물질은 고유하게는 방사선 비투과성이다. 고유하게 방사선 비투과성이 아닌 물질은 예를 들면 바륨으로 물질을 함침시켜 방사선 비투과성이 되도록 변형시킬 수 있다. 물질이 방사선 비투과성이 되게 하기 위한 기타 유용한 방법은 당업계의 기술자에게 공지되어 있다. 본원에 기재된 바와 같은 격납 튜브를 구성하는데 사용되는 물질의 방사선 비투과성은 주로 격납 튜브의 외과적 배치를 돕거나 또는 이식 후 환자에게 격납 튜브를 배치하기 위하여 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 격납 튜브는 세포 또는 일반적으로 원통형 형상의 치료적 디바이스(예, 세포 격납 부재)를 함유하기 위한 일정한 원통형 단면을 유지한다. 몇몇 튜브형 실시양태에서, 튜브의 개방 단부는 스텐트와 함께 붕괴되는 것을 방지할 수 있다. 스텐트는 임의의 형상으로 존재할 수 있으며, 저장 중에 및/또는 이식 후 개방된 또는 발포된 튜브형으로 튜브형 격납 튜브의 전부 또는 일부를 유지하기에 유용한 임의의 생체적합성 물질로 생성될 수 있다. 스텐트에 유용한 물질은 스테인레스 스틸, 티타늄 및 히드로겔을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 치료적 디바이스(예, 세포 격납 부재)가 삽입되지 않거나 또는 세포가 존재하지 않을 때 격납 튜브를 발포 형태로 유지하기 위하여, 치료적 디바이스의 형상 및 탄성을 모사하는 불활성 코어는 격납 튜브 내에 배치될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 세포 캡슐화 디바이스는 격납 튜브 중 하나 이상에 치료적 디바이스 또는 세포를 삽입하기 이전에 또는 이후에 환자에게 이식될 수 있다. 예를 들면 캡슐화 디바이스는 환자에게 삽입될 수 있으며, 혈관 조직이 세포 격납 튜브의 혈관화 층으로 성장하도록 혈관화될 수 있다. 그 후, 세포 또는 치료적 디바이스는 격납 튜브에 생체내 첨가될 수 있다. 대안으로, 치료적 디바이스 또는 세포는 캡슐화 디바이스를 환자의 조직 층에 삽입하기 이전에 격납 튜브 내에 배치될 수 있다.
III. 하나의 격납 튜브를 갖는 캡슐화 디바이스
도 11a는 적어도 하나의 실시양태에 의한 단일 격납 튜브(1105)를 함유하는 캡슐화 디바이스(1100)를 도시한다. 캡슐화 디바이스(1100)는 격납 튜브(1105), 전단부(1115)에서의 제1의 접근 포트(1150), 후단부(1110)에서의 제2의 접근 포트(1140), 튜브(1135) 및 연결 부재(1130)를 경유하여 제2의 접근 포트(1140)에 유체 연결된 플러쉬 포트(1120)를 포함할 수 있다. 재밀봉 가능한 캡(1125)은 격납 튜브(1105)의 전단부(1115)에 부착될 수 있다. 플러쉬 포트(1120)는 또한 재밀봉 가능한 캡(1160)을 포함할 수 있다. 재밀봉 가능한 캡이 접근 포트를 폐쇄 및/또는 밀봉시키는 수단으로서 기재되기는 하였으나, 임의의 재밀봉 가능한 디바이스를 사용할 수 있다. 대안의 실시양태에서, 캡슐화 디바이스(1100)는 후단부(1110)에서 재밀봉 가능한 캡(1125) 및 전단부(1115)에서 연결 부재(1130)를 가질 수 있다(도시하지 않음). 기타 실시양태에서, 캡슐화 디바이스(1100)는 전단부(1115) 및 후단부(1110) 둘다에서 재밀봉 가능한 캡(1125)을 가질 수 있다(도시하지 않음). 기타 실시양태에서, 캡슐화 디바이스(1100)는 전단부(1115) 및 후단부(1110) 둘다에서 플러쉬 포트(1120)를 갖는다(도시하지 않음).
제2의 접근 포트(1150)는 세포 및/또는 하나 이상의 치료적 디바이스가 격납 튜브(1105)의 루멘 구역의 안팎으로 이동할 수 있는 접근 지점을 제공한다. 플러쉬 포트(1120)는 유체 흐름이 격납 튜브(1105)의 루멘 구역으로 전달되어 격납 튜브(1105)의 루멘 구역을 충전 및/또는 플러쉬시키는 접근 지점을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 유체 흐름은 루멘 구역을 세포로 충전시키는데 사용될 수 있다. 기타 실시양태에서, 유체 흐름은 하나 이상의 치료적 디바이스 또는 세포를 격납 튜브(1105)의 루멘 구역으로부터 제2의 접근 포트(1150)를 통하여 격납 튜브(1105)의 외부 부위로 밀어내는데 사용될 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 플러쉬 포트(1120)는 튜브(1135)를 경유하여 격납 튜브(1105)와 유체 소통된다. 몇몇 실시양태에서, 캡슐화 디바이스(1100)를 환자에게 이식할 때 재밀봉 가능한 캡(1160)을 갖는 튜브(1135)의 전단부가 격납 튜브(1105)의 전단부(1115) 부근에 또는 그와 인접하게(및/또는 캡슐화 디바이스(1100)의 전단부 부근에) 존재하도록 튜브(1135)는 격납 튜브(1105)의 길이와 실질적으로 동일하며, 예컨대 1 ㎝ 이내인 길이를 갖는 생체적합성 물질로 구조된다. 캡슐화 디바이스(1100)가 격납 튜브(1105)의 전단부(1115) 및 후단부(1110) 둘다에서 플러쉬 포트를 갖는 실시양태에서, 격납 튜브의 전단부 또는 후단부 상의 접근 포트는 세포 및/또는 하나 이상의 치료적 디바이스가 격납 튜브의 루멘 구역의 안팍으로 이동될 수 있는 접근 지점을 제공하는데 사용될 수 있다(도시하지 않음). 격납 튜브(1105)는 본원에 기재된 바와 같은 세포 보유 층 및 혈관화 층을 갖는 복합 물질로 구조될 수 있다.
재밀봉 가능한 캡(1125, 1160) 및 연결 이음쇠(1130)는 격납 튜브(1105)를 형성하는 다공성 중합체 물질에 고정된다. 시판되는 이음쇠, 예컨대 루어-록(Luer-lok) 연결기는 또한 재밀봉 가능한 캡(1125, 1160)으로서 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 재밀봉 가능한 캡(1125, 1160) 및/또는 연결 이음쇠(1130) 중 하나 이상은 격납 튜브(1105)의 단부 내부에서 잘 핏팅되는 제1의 부분 및 밀봉 부재를 수용 및 보유하기 위하여 격납 튜브(1105)의 단부를 넘어 연장된 제2의 부분을 갖는 중공 원통형 형상의 이음쇠이다. 몇몇 실시양태에서, 재밀봉 가능한 캡(1125, 1160) 및 연결 이음쇠(1130)는 당업계의 기술자에게 공지된 기법을 사용하여 격납 튜브(1105)의 단부 상에서 이음쇠를 사출 성형시켜 제조될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 재밀봉 가능한 캡(1125)은 구멍을 덮어서 폐쇄시키기 위하여 배치된 다공성 중합체 물질의 하나 이상의 가요성 부분 또는 플랩을 갖는 격납 튜브(1105) 내의 구멍이다. 플랩은 캡슐화 디바이스(1100)의 일부로서 형성될 수 있거나 또는 그의 구조 후 캡슐화 디바이스(1100)에 부착될 수 있다.
재밀봉 가능한 캡(1125, 1160) 및 연결 이음쇠(1130)는 밀봉부로 반복적으로 개방 및 폐쇄시킬 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 밀봉부는 캡, 플러그, 클램프, 압축 링 또는 밸브를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 밀봉부는 마찰로, 조임에 의하여 또는 나사산 및 그루브로 이루어진 스크류로 재밀봉 가능한 캡(1125, 1160) 및 연결 이음쇠(1130)에 부착될 수 있다. 캡슐화 디바이스(1100)의 의도한 용도에 의존하여, 캡(1125, 1160) 및 연결 이음쇠(1130)를 밀봉하여 밀폐된 밀봉부, 유밀성 밀봉부 또는 비유밀성 밀봉부를 생성한다. 환자에서 수명 또는 장시간(예, 적어도 약 3 주) 이식 동안 의도하는 캡슐화 디바이스(1100)는 밀폐 또는 유밀성 밀봉부로 밀봉될 수 있다.
플러쉬 포트(1120) 및 튜브(1135)는 격납 튜브(1105)의 루멘 구역의 충전 및 플러쉬를 촉진하기에 적절한 임의의 형상을 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 플러쉬 포트(1120) 및 튜브(1135)는 세포 격납 튜브(1105)와 동일한 수평면 내에서 정렬된다(도 11a에 도시된 바와 같음). 몇몇 실시양태에서, 튜브(1135) 및 플러쉬 포트(1120)는 세포 격납 튜브(1105)의 수평면을 통하여 연장되도록 튜브(1135)는 엘보 또는 각도(예, 30°, 45° 또는 90°)를 가질 수 있다(도시하지 않음).
몇몇 실시양태에 의하면, 치료적 디바이스(예, 세포 격납 부재)는 격납 튜브(1105) 내에 수용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 치료적 디바이스는 재밀봉 가능한 캡(1125) 또는 연결 이음쇠(1130)의 계면과 함께 밀봉되도록 설계된다. 몇몇 실시양태에서, 치료적 디바이스는 파지(grasping) 구조체(예, 탭)를 포함하여 임상의가 파지 구조체를 쥐어서 치료적 디바이스를 격납 튜브 내에서 유지 또는 조정(예, 삽입 또는 제거)하도록 한다. 추가로, 치료적 디바이스가 격납 튜브(1105)에 삽입 또는 그로부터 회수할 수 있도록 치료적 디바이스는 재밀봉 가능한 캡(1125) 또는 연결 이음쇠(1130)로의 밀봉부로 반복적으로 부착 및 분리될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 치료적 디바이스를 제거하고, 새로운 치료적 디바이스를 삽입한다. 치료적 디바이스는 제거 가능할 뿐 아니라, 캡슐화 디바이스(1100)도 그러한 것으로 이해하여야 한다.
도 11b는 전단부(1115)에서 단일 접근 포트(1150) 및 후단부(1110)에서 영구 캡(1145)(또는 밀봉부)을 갖는 격납 튜브(1105)를 예시한다. 도 11b에 도시된 실시양태에서, 재밀봉 가능한 캡(1125)은 사용하지 않을 때 접근 포트(1150)를 닫거나 또는 밀폐시키는데 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 격납 튜브(1105)의 후단부(1110)는 격납 튜브의 밀폐된 단부이다(그리하여 캡은 단부를 밀폐시킬 필요가 없다). 상기 기재된 실시양태에서와 같이, 치료적 디바이스는 격납 튜브(1105) 내에 수용될 수 있으며, 접근 포트(1150)를 통하여 튜브(1105)에 삽입될 수 있다. 게다가, 치료적 디바이스는 접근 포트(1150)를 경유하여 격납 튜브(1105)로부터 접근 및/또는 회수될 수 있다.
IV. 복수의 격납 튜브를 갖는 캡슐화 디바이스
도 12a는 적어도 하나의 실시양태에 의하여 복수의 격납 튜브를 함유하는 캡슐화 디바이스를 도시한다. 도시한 바와 같이, 캡슐화 디바이스(1200)는 디바이스(1200)의 길이를 따라 서로 실질적으로 평행한 복수의 상호연결된 격납 튜브(1205)를 포함한다. 각각의 격납 튜브(1205)는 전단부(1210)에서 제1의 접근 포트(1270) 및 후단부(1215)에서 제2의 접근 포트(1280)를 갖는다. 제2의 접근 포트(1280)는 그 위에 재밀봉 가능한 캡(1250)을 지녀서 격납 튜브(1205)의 후단부를 밀봉시킬 수 있다. 도시하지는 않았지만, 재밀봉 가능한 캡은 또한 제1의 접근 포트(1270)에 부착되어 격납 튜브(1205)의 전단부를 밀봉시킬 수 있다. 격납 튜브(1205)는 그의 전단부에서 연결 부재(1260)에 상호연결될 수 있다. 연결 부재(1260)는 격납 튜브(1205)를 형성하는 다공성 중합체 물질(들)로 생성될 수 있거나 또는 상이한 중합체 및/또는 기타 생체적합성 물질로 생성될 수 있다. 도시하지는 않았지만, 플러쉬 포트는 하나 이상의 격납 튜브(들)(1205)에 유체 연결되어 예컨대 도 11a를 참조하여 상기 기재된 바와 같은 방식으로 격납 튜브(들)(1205)의 루멘 구역을 충전 및/또는 플러쉬할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 치료적 디바이스(들)를 격납 튜브(들)(1205)로부터 제거하고, 새로운 치료적 디바이스를 삽입한다. 치료적 디바이스가 제거 가능할 뿐 아니라, 캡슐화 디바이스(1200)도 그러한 것으로 이해하여야 한다.
도 12a에 도시한 실시양태에서, 격납 튜브(1205)는 독립적으로 서로로부터 이동 가능하며, 그리하여 디바이스(1200)는 조직 및/또는 조직 이동으로 가요성 및/또는 순응성을 갖는다. 격납 튜브(1205)는 적어도 하나의 치료적 디바이스를 수용하도록 설정될 수 있다. 대안으로, 격납 튜브(1205)는 세포(또는 기타 생물학적 모이어티)를 직접 수용하도록 설정될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 하나의 격납 튜브로의 세포의 삽입이 또 다른 격납 튜브로 유동될 수 있도록 또는 유체 흐름이 격납 튜브(1205)에 적용되어 치료적 디바이스를 격납 튜브로부터 제거할 수 있도록 격납 튜브(1205)는 예컨대 연결 부재(1260)에 의하여 및/또는 튜브(1240)를 경유하여 매니폴드(1235)에 연결된 플러쉬 포트(1255)에 의하여 유체 연결될 수 있다(도 12b 참조). 몇몇 실시양태에서, 새로운 치료적 디바이스를 격납 튜브에 삽입한다. 충전시, 매니폴드(1235)를 제거할 수 있으며, 격납 튜브를 밀봉시킬 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 밀봉부는 캡, 플러그, 클램프, 압축 링 또는 밸브를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 도 12b에 도시된 실시양태는 매니폴드(1235)의 포함으로 인하여 도 12a의 실시양태보다 더 적은 순응성(더 뻣뻣함)을 갖는다는 점에 유의한다.
도 12c를 살펴보면, 캡슐화 디바이스(1200)는 후단부(1210)에서의 제1의 접근 포트(도시하지 않음), 전단부(1215)에서의 제2의 접근 포트(도시하지 않음)를 갖는 복수의 격납 튜브(1205), 제2의 접근 포트를 밀봉하는 재밀봉 가능한 포트(1225) 및 후단부(1210)에서 제1의 접근 포트를 유체 연결하는 매니폴드(1235)를 포함할 수 있다. 플러쉬 포트(1255)는 튜브(1240)를 경유하여 매니폴드(1235)에 유체 연결될 수 있다. 사용하지 않을 경우 재밀봉 가능한 캡(1245)으로 플러쉬 포트(1255)를 덮어서 밀봉시킨다.
제2의 접근 포트는 하나 이상의 치료적 디바이스(예, 세포 격납 부재)가 격납 튜브(1205)의 루멘 구역의 안팎으로 이동될 수 있는 접근 지점을 제공한다. 제1의 접근 포트는 유체 흐름이 격납 튜브(1205)의 루멘 구역으로 전달되어 복수의 격납 튜브(1205)의 루멘 구역을 충전 및/또는 플러쉬할 수 있는 접근 지접을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 유체 흐름은 격납 튜브(1205)의 루멘 구역을 세포로 충전시키거나 또는 세포를 루멘 구역으로부터 제거하는데 사용될 수 있다. 기타 실시양태에서, 유체 흐름은 하나 이상의 치료적 디바이스(예, 세포 격납 부재)를 격납 튜브(1205)의 루멘 구역으로부터 밀봉되지 않은 제1의 접근 포트를 통하여 격납 튜브(1205)의 외부 부위로 밀어내는데 사용될 수 있다. 복수의 격납 튜브(3105)는 예컨대 도 31a 및 b에 도시된 바와 같이 캡슐화 디바이스(3100)의 한 단부에서 단일 접근 포트(3110)에 의하여 또는 도 32a 및 b에 도시된 캡슐화 디바이스(3200)의 격납 튜브(3205)의 양 단부에서 접근 포트(3210, 3220)에 의하여 서로 유체 연결될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
다시 도 12c를 살펴보면, 매니폴드(1235)는 생체적합성 물질로 구조되며, 튜브(1240) 및 플러쉬 포트(1255)와 유체 소통하는 적어도 하나의 연결 포트(1275)를 포함한다. 매니폴드(1235)가 제2의 접근 포트와 및 각각의 격납 튜브(1205)의 루멘 구역과 유체 소통하도록 매니폴드(1235)는 그 내부에 하나 이상의 개구부를 갖는 챔버(도시하지 않음)를 더 포함한다. 챔버가 복수의 개구부를 포함하는 실시양태에서, 매니폴드(1235)의 각각의 개구부는 각각의 격납 튜브(1205)의 접근 포트와 함께 정렬된다.
몇몇 실시양태에서, 플러쉬 포트(1255) 및 튜브(1240)는 격납 튜브(1205)와 동일한 수평면에서 정렬될 수 있다(도 12c에 도시한 바와 같음). 기타 실시양태에서, 튜브(1240)가 격납 튜브(1205)의 수평면을 통하여 연장되도록 튜브(1240)는 엘보 또는 각도(예, 30°, 45° 또는 90°)를 가질 수 있다(도시하지 않음). 복수의 격납 튜브(1205)는 매니폴드(1235)의 단부에 개별적으로 부착될 수 있으며(예, 영구 접합되거나 또는 재밀봉 가능함), 그룹으로서 이동 가능하다.
몇몇 실시양태에서, 특히 캡슐화 디바이스를 환자에게 이식시 재밀봉 가능한 캡(1245)과 함께 격납 튜브(1240)의 전단부가 격납 튜브(1205)의 전단부 부근에서 또는 인접하게(및/또는 캡슐화 디바이스(1200)의 전단부(1215)에서 또는 그 부근에서) 존재하도록 격납 튜브(1240)는 격납 튜브(1205)의 길이와 실질적으로 동일한 길이를 갖는 생체적합성 물질로 구조된다. 몇몇 실시양태에서, 격납 튜브(1205)는 본원에 기재된 바와 같이 세포 보유 층 및 혈관화 층을 갖는 복합 물질로 구조될 수 있다.
재밀봉 가능한 포트(1225)는 격납 튜브(1205)의 루멘 구역 내의 하나 이상의 세포 격납 부재의 배치, 회수 및 대체를 촉진시키기에 적절한 임의의 형상을 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 재밀봉 가능한 포트(1225)는 밀봉 부재를 수용 및 보유하기 위하여 격납 튜브(1205)의 단부내에 잘 핏팅되는 제1의 부분 및 격납 튜브(1205)의 단부를 넘어서 연장되는 제2의 부분을 갖는 중공 이음쇠(예, PTFE로 생성됨)이다. 몇몇 실시양태에서, 재밀봉 가능한 포트(1225)는 당업계의 기술자에게 공지된 기법을 사용하여 이음쇠를 격납 튜브(1205)의 단부 상에 사출 성형시켜 제조될 수 있다.
추가로, 재밀봉 가능한 포트(1225) 및 플러쉬 포트(1255)는 반복적으로 개방및 밀봉부로 폐쇄될 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 밀봉부는 캡, 플러그, 클램프, 압축 링 또는 밸브를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 밀봉부는 마찰로, 조임에 의하여 또는 나사산 및 그루브로 이루어진 스크류로 재밀봉 가능한 포트(1225)에 부착될 수 있다. 캡슐화 디바이스(1200)의 의도한 용도에 의존하여, 재밀봉 가능한 포트(1225) 및/또는 플러쉬 포트(1255)를 밀봉하여 밀폐된 밀봉부, 유밀성 밀봉부 또는 비유밀성 밀봉을 생성한다. 환자에서 영구 또는 장시간(예, 적어도 약 3 주) 이식하고자 하는 캡슐화 디바이스(1200)는 밀폐 또는 유밀성 밀봉부로 밀봉될 수 있다.
도 12d에 도시된 대안의 실시양태에서, 캡슐화 디바이스(1200)는 후단부(1210)에서 제1의 접근 포트와 유체 연결되는 제1의 매니폴드(1235) 및, 전단부(1215)에서 제2의 접근 포트를 유체 연결하는 제2의 매니폴드(1260)를 갖는다. 제1의 및 제2의 매니폴드(1235, 1260)는 튜브(1240) 및 튜브(1270)에 의하여 제1의 플러쉬 포트(1255) 및 제2의 플러쉬 포트(1265)로 각각 유체 연결된다. 사용하지 않을 경우, 재밀봉 가능한 캡(1245, 1270)은 플러쉬 포트(1255, 1265)를 덮고 밀봉시킬 수 있다. 전단부(1215) 또는 후단부(1210) 상의 접근 포트는 하나 이상의 세포 격납 부재(또는 기타 치료적 디바이스) 또는 세포가 격납 튜브(1205)의 루멘 구역의 안팎으로 이동할 수 있는 접근 지점을 제공하는데 사용될 수 있다.
도 12e-12g는 본원에 기재된 캡슐화 디바이스와 함께 사용될 수 있는 각종 매니폴드 및 밀봉부를 도시한다. 예를 들면, 도 12e는 상부 연결 포트(1285)를 갖는 매니폴드(1280), 매니폴드(1280)에 유체 연결되도록 설정된 격납 튜브(1205), 접근 포트(1297)를 함유하는 재밀봉 가능한 연결기 부재(1290) 및, 재밀봉 가능한 연결기 부재(1290)의 전단부를 밀봉시키기 위하여 설정된 재밀봉 가능한 캡(1298)을 포함하는 캡슐화 디바이스(1201)를 도시한다. 매니폴드(1280) 상의 연결 포트(1285) 또는 재밀봉 가능한 연결기 부재(1290) 상의 접근 포트(1297)는 세포 격납 부재(치료적 디바이스) 또는 세포가 격납 튜브(1205)의 루멘 구역의 안팎으로이동할 수 있는 접근 지점을 제공하는데 사용될 수 있다.
도 12f는 측면 연결 포트(1285)를 갖는 매니폴드(1280), 매니폴드(1280)에 유체 연결되도록 설정된 격납 튜브(1205) 및 재밀봉 가능한 포트(1204)를 포함하는 캡슐화 디바이스(1202)를 도시한다. 매니폴드(1280) 상의 연결 포트(1285) 또는 격납 튜브(1205) 상의 접근 포트(1297)는 하나 이상의 세포 격납 부재(또는 기타 치료적 디바이스) 또는 세포가 격납 튜브(1205)의 루멘 구역의 안팎으로 이동할 수 있는 접근 지점을 제공하는데 사용될 수 있다.
도 12g는 측면 연결 포트(1285)를 갖는 매니폴드(1280), 튜브(1257)를 경유하여 이에 연결된 플러쉬 포트(1262), 매니폴드(1280)에 유체 연결되도록 설정된 격납 튜브(1205), 격납 튜브(1205)의 전단부(1215)를 밀봉시키기 위한 재밀봉 가능한 캡(1298) 및 플러쉬 포트(1262)를 밀봉시키기 위한 재밀봉 가능한 캡(1258)을 포함하는 캡슐화 디바이스(1203)를 도시한다. 플러쉬 포트(1262) 또는, 격납 튜브(1205)상의 접근 포트(1208)는 하나 이상의 세포 격납 부재(또는 기타 치료적 디바이스) 또는 세포가 격납 튜브(1205)의 루멘 구역의 안팎으로 이동할 수 있는 접근 지점을 제공하는데 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 연결기 부재는 격납 튜브 및 재밀봉 가능한 캡(도시하지 않음) 사이에 위치할 수 있다.
도 12h는 측면 연결 포트(1285)를 갖는 매니폴드(1280), 매니폴드(1280)에 유체 연결되도록 설정된 격납 튜브(1205), 연결기 부재(1290)(재밀봉 가능한 또는 영구) 및 재밀봉 가능한 포트(1204)를 포함하는 캡슐화 디바이스(1204)를 도시한다. 매니폴드(1280) 상의 연결 포트(1285) 또는 연결기 부재(1290) 상의 접근 포트(1297)는 하나 이상의 세포 격납 부재(또는 기타 치료적 디바이스) 또는 세포가 격납 튜브(1205)의 루멘 구역의 안팎으로 이동할 수 있는 접근 지점을 제공하는데 사용될 수 있다. 그러한 실시양태에서, 매니폴드(1280)는 세포 격납 부재(들)를 격납 튜브(1205)로부터 플러쉬 처리하는 유체 흐름을 제공하는데 사용될 수 있다.
도 13a, b 및 c를 살펴보면, 몇몇 실시양태에서, 캡슐화 디바이스(1300)는 단일 유닛으로서 함께 그루핑된 수개의 개별적인 격납 튜브(1305)로부터 구조될 수 있다. 개별적인 격납 튜브(1305)는 서로 유체적으로 또는 물리적으로 연결될 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 격납 튜브는 연결 부재를 통하여 서로 연결된다. 도 13c 및 d에 그림으로 도시한 바와 같이, 격납 튜브(1305)는 격납 튜브(1305)의 길이를 따라 거리(1320)로 서로 주기적으로 이격된 연결 부재(1375)에 의하여 서로 연결될 수 있다. 거리(1320)은 연결 부재(1375) 사이에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 그래서, 주기적 이격은 규칙 패턴(예, 연결 부재 사이의 동일한 거리) 또는 불규칙 패턴(예, 연결 부재 사이의 상이한 거리)을 가질 수 있다. 도 13c 및 d는 본원에서 연결 부재(1375)를 가시화하기 위하여 포함되며, 추가의 제조로 매니폴드(들), 재밀봉 가능한 포트(들), 플러쉬 포트(들), 재밀봉 가능한 캡 등이 격납 튜브(1305)에 추가될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
연결 부재(1375)에 의한 격납 튜브(1305)의 부착은 동시에 이식 중에 안정성을 허용하면서 세포 캡슐화 디바이스가 적어도 연결 부재(1375) 사이에서 가요성을 갖도록 허용한다. 게다가, 연결 부재(1375) 사이에서 격납 튜브(1305)의 분리는 숙주 조직이 격납 튜브(1305) 주위에서 및 그 사이에서 충분히 통합되는 것을 돕는다. 추가로, 격납 튜브(1305) 사이의 공간은 혈관화에 이용 가능한 튜브의 표면적을 최대로 한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "가요성인" 또는 "가요성"은 내성장 층이 숙주 조직의 순응도에 부합하도록 세포 캡슐화 디바이스의 전체 순응도 또는 굽힘 강성도 및 숙주 계면/내성장 층의 순응도뿐 아니라, 디바이스의 순응도 및 숙주 조직과의 숙주 계면/내성장 층에서의 상당한 부조합으로 인한 과도한 염증 반응 없이 세포 캡슐화 디바이스가 굽히고, 숙주 조직과 함께 이동하도록 숙주 조직에 대한 세포 캡슐화 디바이스의 순응도를 설명하는 것을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 연결 부재(1375)는 생체흡수성 물질로 형성되거나 또는 이를 포함할 수 있다. 생체흡수성 물질은 세포 캡슐화 디바이스(1300)가 체내에 배치된 후 체내에 분해 및 흡수된다. 이식 이전에는 거의 분해되지 않거나 또는 전혀 분해되지 않아야 한다. 몇몇 실시양태에서, 연결 부재(1374)의 일부분만이 생체흡수성 물질로 형성되며, 그리하여 생체흡수성 물질이 흡수될 때 세포 캡슐화 디바이스(1300)는 격납 튜브(1305) 내의 세포 또는 치료적 디바이스를 수용하기 위한 몇몇 구조체를 보유하도록 한다. 기타 실시양태에서, 생체흡수성 물질이 흡수된 후 연결 부재(1375)가 남아 있지 않도록 생체흡수성 물질은 연결 부재(1375)의 전부 또는 실질적으로 전부를 생성한다. 연결 부재(1375)를 흡수함으로써 격납 튜브(1305)는 더 이상 구속되지 않으며, 독립적으로 이동 가능하다. 상기 논의한 바와 같이, 격납 튜브(1305)의 분리는 숙주 조직이 격납 튜브의 주위에서 및 그 사이에서 완전하게 통합되는 것을 도우며, 혈관화에 이용 가능한 튜브의 표면적을 최대화한다. 추가로, 연결 부재(1375)의 결여는 의도적으로 또는 생체흡수를 통하여 세포 캡슐화 디바이스를 더 용이하게 제거할 수 있다. 예를 들면, 연결 부재(1375) 상의 또는 그 내부로 조직의 성장이 바브(barb)로서 작용할 수 있으며, 세포 캡슐화 디바이스의 외식/제거의 용이성을 제한한다.
생체흡수성 물질은 신속하게(예, 단지 수일 또는 수개월 내에) 완전 흡수될 수 있거나 또는 완전 흡수되기 위해서는 상당히 더 길게(예, 수년) 요구될 수 있다. 생체흡수성 물질의 흡수 속도는 물질 및 생물학적 환경의 정체에 의존하며, 필요한 바에 따라 당업계의 기술자에 의하여 선택될 수 있다. 생체흡수성 물질은 고체(성형, 압출되거나 또는 결정임), 코팅(예, 격납 튜브 상에), 자가 응집된 웹, 레이즈드 웨빙(raised webbing) 또는 스크린으로서 형성될 수 있다. 이롭게도, 특정한 생체흡수성 물질은 이식 부위에서 연결 부재로의 혈관화 및 기타 조직 내성장을 지시하는데 사용될 수 있는 느린 생체흡수 프로파일을 제공한다. 예를 들면 생체흡수 프로파일은 혈관화의 속도보다 더 느릴 수 있다. 게다가, 느린 분해 프로파일은 세포 캡슐화 디바이스의 용이한 외식/제거를 허용할 수 있다.
도 13e는 세포 캡슐화 디바이스(1390)의 전단부(1314)에서의 재밀봉 가능한 포트(1365)를 개략적으로 도시한다. 밀봉 가능한 포트(도시하지 않음) 또는 재밀봉 가능한 캡은 후단부에 배치된 격납 튜브(1305)의 접근 포트를 밀봉시키기 위하여 세포 캡슐화 디바이스(1390)의 후단부에 부착될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 도 13e는 용이한 예시를 위하여 재밀봉 가능한 캡(1307)의 사용을 도시한다. 도 14f는 세포 캡슐화 디바이스(1395)의 격납 튜브(1305)의 접근 포트를 유체 연결하기 위한 제거 가능한 매니폴드(1335)를 개략적으로 도시한다. 플러쉬 포트(1380)는 튜브(1337)를 경유하여 매니폴드(1335)에 유체 연결될 수 있다. 사용하지 않을 경우, 재밀봉 가능한 캡(1385)은 플러쉬 포트(1380)를 덮고 밀봉시킬 수 있다. 재밀봉 가능한 포트(도시하지 않음) 또는 재밀봉 가능한 캡은 후단부에 배치된 격납 튜브(1305)의 접근 포트를 밀봉시키기 위하여 세포 캡슐화 디바이스(1390)의 후단부에 부착될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 도 13f는 용이한 예시를 위하여 재밀봉 가능한 캡(1307)의 사용을 도시한다. 연결 부재(1375) 사이의 거리는 0.25 ㎜ 내지 약 10 ㎝, 약 0.50 ㎜ 내지 약 8 ㎝, 약 0.75 ㎜ 내지 약 5 ㎝, 약 1 ㎜ 내지 약 2 ㎝일 수 있다. 그러한 거리는 격납 튜브 및/또는 채널이 상호연결된 본원에 기재된 바와 같은 실시양태 각각에 적용할 수 있다는 점에 유의하여야 한다. 몇몇 실시양태에서, 개별적인 격납 튜브(1305)는 적어도 순응성 또는 뻣뻣한 배열(도시하지 않음)을 위하여 그의 전체 길이를 따라 서로 완전 연결될 수 있다. 접근 포트(1315)는 하나 이상의 세포 격납 부재(치료적 디바이스) 또는 세포를 격납 튜브(1305)의 루멘 구역의 안팎으로 이동시키는데 사용될 수 있다.
도 13b를 살펴보면, 제거 가능한 매니폴드(1335)는 캡슐화 디바이스(1300)의 후단부(1312)에서 접근 포트(1315)를 유체 연결시키는데 사용될 수 있다. 플러쉬 포트(1355)는 튜브(1340)를 경유하여 매니폴드(1335)에 유체 연결될 수 있다. 사용하지 않을 경우, 재밀봉 가능한 캡(1345)은 플러쉬 포트(1355)를 덮고, 밀봉시킬 수 있다. 접근 포트(1315)는 유체 흐름이 격납 튜브(1305)의 루멘 구역으로 전달되어 격납 튜브(1305)의 루멘 구역을 충전시킬 수 있는 접근 지점을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 유체 흐름은 격납 튜브(1305)의 루멘 구역을 세포로 충전시키는데 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서 및 도 13a 및 b에 도시한 바와 같이, 격납 튜브(1305)는 격납 튜브를 조밀한 영구 형태로 유지하기 위하여 그의 주변부 주위에서 생체적합성 물질(1310)로 둘러싸거나 또는 과성형시킨다. 몇몇 실시양태에서, 격납 튜브(1305)는 본원에 기재된 바와 같은 세포 보유 층 및 혈관화 층을 갖는 복합 물질로 구조될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 직조 또는 부직 직물 또는 편물은 세포 캡슐화 디바이스(1300) 상에 오버레이될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 직조 또는 부직 직물 또는 편물은 세포 캡슐화 디바이스(1300)에 주기적으로 부착될 수 있다. 직조 또는 부직 직물 또는 편물은 구속 층으로서 작용할 수 있으며, 조직 내성장 또는 부착을 도울 수 있다. 게다가, 직조 또는 부직 직물 또는 편물은 세포 캡슐화 디바이스의 취급 가능성, 이식 및 제거를 위한 기계적 지지체를 제공할 수 있다.
이제 도 14a 및 b를 살펴보면, 캡슐화 디바이스(1400)는 중합체 물질(들)의 수개의 층을 함께 접착시켜 형성된 적층체로부터 구조될 수 있다. 적층체를 형성하는데 사용된 중합체 물질의 층은 본원에 기재된 바와 같은 격납 튜브를 구조하는데 사용된 중합체 물질의 동일한 층일 수 있으며, 본원에 기재된 바와 같이 세포 보유 층 및 혈관화 층을 갖는 복합층으로 구조될 수 있다. 세포 캡슐화 디바이스(1400)는 각각의 격납 채널(1405) 사이에 개재된 이음매(1410)를 갖는 격납 채널(1405)을 함유한다. 각각의 격납 채널이 예컨대 도 14b에 그림으로 도시된 바와 같이 다른 격납 채널로부터 분리 및 유체적 단리되도록 격납 채널(1405)은 서로 연결될 수 있다. 대안으로 또는 그 외에, 격납 채널(1405)은 격납 채널이 서로 유체 소통하도록 서로 연결될 수 있다. 예를 들면 채널(1405)은 그의 전체 길이를 따라 각각의 채널을 서로 단리시키기 위하여 서로 연결될 수 있거나 또는 격납 채널(1405)은 그의 길이를 따라 이웃하는 격납 채널(도시하지 않음)을 유체 연결하기 위한 상호연결 채널을 제공하기 위하여 이격된(또는 변경된) 간격으로 서로 상호연결될 수 있다. 몇몇 격납 채널은 서로 단리될 수 있으면서, 몇몇 이웃하는 격납 채널은 그의 길이를 따라 하나 이상의 지점에서 유체 연결될 수 있다(도시하지 않음). 물질의 층이 접착되는 몇몇 실시양태에서, 다공도는 이음매(1410) 내에서 조직 부착 및/또는 혈관화를 허용하도록 유지될 수 있다.
기타 실시양태에서, 이음매(1410)는 조직 부착 및/또는 혈관화를 허용하기 위하여 이웃하는 격납 채널(1405) 사이에서 부착되지 않은 영역을 포함할 수 있다. 격납 채널(1405)은 물질의 층을 한 단부에서 또는 양 단부에서 접착시켜 한 단부 또는 양 단부에서 밀봉시킬 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 물질의 층은 주변부 주위에서 실리콘(1420)으로 과성형된다. 한 실시양태에서, 매니폴드(1425)는 세포 또는 세포 격납 부재의 배치를 위하여 채널의 루멘으로의 접근을 제공하기 위하여 격납 채널(1405)에 유체 연결될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 직조 또는 부직 직물 또는 편물은 세포 캡슐화 디바이스의 취급 가능성, 이식 및 제거를 위한 향상된 기계적 지지체를 제공하기 위하여 적층체로 고유하게 쌓일 수 있다.
도 13a 및 b 또는 도 14a 및 b에 도시된 배열에서, 격납 튜브(1305) 또는 격납 채널(1405)이 이식 가능한 장치의 길이를 따라 서로 평행하거나 또는 실질적으로 평행하도록 격납 튜브(1305) 또는 격납 채널(1405)은 적층될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 격납 튜브(1305) 또는 격납 채널(1405)은 동일한 수평면 내에 있다. 격납 튜브(1305) 또는 격납 채널(1405)이 성형 부재를 포함하는 실시양태에서, 격납 튜브(1305) 또는 격납 채널(1405)은 비편평이거나(즉 편평하지 않으며, 단일 면 상에 있지 않음) 또는 다양한 면에 제공된다. 도 13a 및 b 또는 도 14a 및 b에 도시된 2차원 적층 배열에 대한 대안으로, 격납 튜브(1305) 또는 격납 채널(1405)은 도 15 및 16에 도시된 바와 같이 3차원 배열로 적층될 수 있거나 또는 도 17a에 도시한 바와 같이 3차원 배열, 예를 들면 직조 메쉬 형태로 스태거 처리된다. 3차원 배열은 격납 튜브(1305) 또는 채널(1405)을 적층된 또는 스태거 처리된(x, y 및/또는 z 방향에서) 배향으로 제공하는데 사용될 수 있다.
도 17b에 도시된 추가의 실시양태에서, 격납 튜브(1705)(또는 채널(도시하지 않음))는 격자 형태를 형성하기 위하여 탈축 상호연결 부재(1730)와의 실질적으로 편평한 배열을 가질 수 있다. "탈축"은 본원에 사용된 바와 같이 0° 초과 및 90° 미만의 각도로 격납 튜브(1705)에 연결된 상호연결 부재(1730)를 설명하는 것을 의미한다. 도 17b에 도시된 세포 캡슐화 디바이스에서, 상호연결 부재(1730)는 격자 형태를 형성하기 위하여 격납 튜브(1705)에 대하여 각도 약 45°로 배향된다. 격납 튜브(1705)는 상호연결 부재(1730)를 통하여 서로 유체 연결된다. 그래서, 격납 튜브(1705)로의 유동은 상호연결 부재(1730)를 통하여 이웃하는 격납 튜브(들)(1705)로 통과될 수 있다. 그러한 "격자" 실시양태에서, 격납 튜브(1705)는 세포를 직접 함유하며, 치료적 디바이스의 함유가 금지되지는 않더라도 통상적으로 치료적 디바이스를 함유하지 않는다. 도시하지는 않았지만, 매니폴드(들), 재밀봉 가능한 포트(들) 또는 재밀봉 가능한 캡(들)은 후단부(1712) 또는 전단부(1714) 상에 배치될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 일반적으로 도 17c에 도시된 바와 같이, 세포 캡슐화 디바이스(1750)는 임의의 배향, 예를 들면 격납 튜브(1705)에 대하여 탈축 또는 수직으로 상호연결 부재(1340)에 의하여 상호연결된 격납 튜브를 포함할 수 있다. 도 17c에 도시된 바와 같이, 상호연결 부재(1740)는 다양한 각도에서뿐 아니라, 격납 튜브(1705)에 대하여 수직으로 격납 튜브(1705)를 연결하여 세포 캡슐화 디바이스(1750)에 상호연결 부재(1740)의 더욱 무작위인 형태를 부여한다. 격납 튜브(1705)는 상호연결 부재(1740)를 통하여 서로 유체 연결된다. 그래서, 하나의 격납 튜브(1705)로의 유동은 상호연결 부재(1740)를 통하여 이웃하는 격납 튜브(들)(1705)로 통과될 수 있다. 또한, 격납 튜브(1705) 내의 하나 이상의 치료적 디바이스의 포함이 금지되지는 않았지만 세포 캡슐화 디바이스(1750)는 일반적으로 세포를 함유한다. 도시하지는 않았지만, 매니폴드(들), 재밀봉 가능한 포트(들), 또는 재밀봉 가능한 캡(들)은 후단부(1712) 또는 전단부(1714) 상에 배치될 수 있다.
도 18a 및 18b를 살펴보면, 재밀봉 가능한 포트 및/또는 매니폴드는 가변적인 순응도를 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 재밀봉 가능한 포트 및/또는 매니폴드는 더 강성인 구조체를 필요로 하는 캡슐화 디바이스의 의도한 용도, 예를 들면 금속 판 또는 뼈의 표면 상에서 또는 금속 판 또는 뼈 내에서의 이식을 위하여 덜 순응성인 구조체(1805)(도 18a에 도시됨)를 가질 수 있다. 예를 들면 재밀봉 가능한 포트 및/또는 매니폴드는 일반적으로 도 18a에 도시된 바와 같이 단일의 통합된 구조체일 수 있다. 기타 실시양태에서, 재밀봉 가능한 포트 및/또는 매니폴드는 더 큰 가요성 구조체를 필요로 하는 캡슐화 디바이스의 의도한 용도, 예를 들면 피하 영역 내에서 또는 장기의 표면 상에서 또는 장기 내에서의 이식을 위한 더 큰 순응성 구조체(1810)(도 18b에 도시함)를 가질 수 있다. 예를 들면 재밀봉 가능한 포트 및/또는 매니폴드는 다양한 개구부(1820) 사이에 배치된 힌지형 구조체(1815)를 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 힌지형 구조체(1815)는 물질, 예컨대 발포 PTFE 또는 기타 가요성 생체적합성 물질로 형성될 수 있다. 대안으로, 형상 기억 물질 또는 그로부터 생성된 구조체를 포함할 수 있는 본원에 상세하게 논의된 바와 같은 성형 부재는 더 큰 순응성 구조체를 부여하기 위하여 재밀봉 가능한 포트 및/또는 매니폴드의 구성에 사용될 수 있다.
기타 실시양태에서, 하나 이상의 세포 격납 부재(또는 기타 치료적 디바이스)는 격납 튜브 내에 수용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 세포 격납 부재가 밀봉 표면이 되도록(즉, 세포 격납 부재가 자가 밀봉됨) 세포 격납 부재는 재밀봉 가능한 포트 및/또는 매니폴드의 계면과 함께 밀봉되도록 설계될 수 있다. 도 19를 살펴보면, 매니폴드(1910)는 개구부(1905) 중 하나에 부분적으로 배치된 세포 격납 부재(1900)와 함께 도시된다. 세포 격납 부재(1900)가 개구부(1905)에 완전 삽입될 때 매니폴드의 개구부(1905)에 밀봉되도록 세포 격납 부재(1900)는 밀봉 부재(1920)를 함유한다. 임상의가 파지 구조체(1915)를 쥐어서 세포 격납 부재(1900)를 유지 또는 조종(예, 삽입 또는 제거)하도록 세포 격납 부재(1900)는 또한 파지 구조체(1915)(예, 탭)를 포함할 수 있다. 세포 격납 부재(1900)는 밀봉 부재(1920)를 경유하여 매니폴드(1910)에 반복적으로 밀봉 및 개봉할 수 있다. 유사하거나 또는 동일한 격납 부재(1900)를 사용하여 재밀봉 가능한 포트에 밀봉 및 재밀봉시킬 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 밀봉 부재(1920)는 매니폴드 또는 재밀봉 가능한 포트에 예컨대 마찰로, 조임에 의하여 또는 나사산 및 그루브로 이루어진 스크류로 부착될 수 있다.
V. 중심 매니폴드를 갖는 캡슐화 디바이스
도 20a는 본 개시내용의 다양한 실시양태에 의하여 중심에 배치된 매니폴드를 갖는 단일 격납 튜브를 함유하는 캡슐화 디바이스를 도시한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "중심"은 매니폴드가 완벽하게 중심에 있지 않을 수 있도록 중심 지점 주위의 거리를 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 기타 실시양태에서, 매니폴드는 전단부 또는 후단부에 더 가까이 또는 탈중심인 거리에 배치될 수 있다. 캡슐화 디바이스(2000)는 격납 튜브(2005), 후단부(2010), 전단부(2015), 후단부(2010)와 전단부(2015) 사이의 지점(2020)(예, 사전 결정된 거리에 의한 중심 또는 탈중심), 분할 부재(2035) 및 단일 연결 포트(2030)를 갖는 매니폴드(2025)를 포함할 수 있다. 세포의 일부가 후위 방향으로 유동되며, 세포의 일부가 전위 방향으로 유동되도록 분할 부재(2035)는 세포(또는 기타 생물학적 모이어티)를 함유하는 유체의 흐름을 분할시킬 수 있다. 세포 격납 부재(또는 기타 치료적 디바이스)는 매니폴드(2025) 내의 연결 포트(2030)를 통하여 격납 튜브(2005)의 내부에 배치될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
도 20b는 다양한 실시양태에 따른 중심에 배치된 매니폴드를 갖는 2개의 격납 튜브를 함유하는 캡슐화 디바이스를 도시한다. 캡슐화 디바이스(2000)는 제1의 격납 튜브(2040) 및 제2의 격납 튜브(2045) 및, 제1의 및 제2의 격납 튜브(2040, 2045)를 유체 연결하며(예, 제1의 및 제2의 격납 튜브의 제1의 접근 포트(도시하지 않음)에서), 단일 연결 포트(2030)를 갖는 매니폴드(2025)를 포함한다. 매니폴드는 제1의 격납 튜브(2040)의 후단부(2015) 및 제2의 격납 튜브(2045)의 후단부(2010) 사이의 지점(2020)에 배치된다. 세포 격납 부재(또는 기타 치료적 디바이스)는 매니폴드(2025) 내의 연결 포트(2030)을 통하여 각각의 격납 튜브(2040, 2045) 내부에 배치될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
도 21은 후단부(2110) 및 전단부(2115)를 갖는 복수의 격납 튜브(2105), 후단부(2110)에서의 제1의 접근 포트(2145) 및 전단부(2115)에서의 제2의 접근 포트(2135) 사이의 지점(2120)을 포함하는 세포 캡슐화 디바이스(2100)를 도시한다. 지점(210)은 중심에 또는 사전 결정된 거리에 의한 탈중심에 있을 수 있다. 게다가, 매니폴드(2125)는 제1의 및 제2의 접근 포트(2135, 2145)에 유체 연결된 복수의 연결 포트(2130)를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 매니폴드(2125)는 도 33에 예시된 바와 같이 제1의 및 제2의 접근 포트(2135, 2145) 사이에서 중심에 배치된다. 기타 실시양태에서, 매니폴드는 도 34에 예시한 바와 같이 전단부(2115) 또는 후단부(2110)를 향하여 탈중심 또는 그 이상으로 배치될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 세포의 일부가 후위 방향으로 유동되며, 세포의 일부가 전위 방향으로 유동되도록 매니폴드(2125)는 세포(또는 기타 생물학적 모이어티)를 함유하는 유체의 흐름이 분할될 수 있게 하는 분할 부재(도시하지 않음)를 포함한다. 세포 격납 부재(또는 기타 치료적 디바이스)는 연결 포트(2130)를 통하여 격납 튜브(2105) 내부에 배치될 수 있다는 점에 유의한다. 게다가, 도시하지는 않았지만, 캡슐화 디바이스(2100)는 예컨대 도 20b를 참조하여 기재한 바와 같이 복수의 제1의 격납 튜브 및 제2의 격납 튜브로 형성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 재밀봉 가능한 포트(도시하지 않음)는 전단부(2115) 및 후단부(2110)에서 격납 튜브에 유체 연결될 수 있다. 기타 실시양태에서, 재밀봉 가능한 캡(도시하지 않음)은 격납 튜브(2105)를 폐쇄시켜 밀봉시키는데 사용될 수 있다.
도 22는 몇몇 실시양태에 의하여 피부(2205) 및 피하 조직(2210) 아래 및 조직 층(2260)에 이식된 캡슐화 디바이스(2200)에 삽입된 세포 캡슐화 부재를 도시한다. 캡슐화 디바이스(2200)는 격납 튜브(2215)의 후단부(2220) 및 전단부(2225) 사이의 지점(2230)(예, 중심 또는 사전 결정된 거리에 의한 탈중심) 및 연결 포트(2240)를 갖는 매니폴드(2235)를 포함할 수 있다. 도 22에 도시된 실시양태에서, 제1의 세포 캡슐화 디바이스(2250)는 격납 튜브(2215)에 전위로(격납 튜브(2215)의 전단부(2240)를 향하여) 삽입되며, 제2의 캡슐화 디바이스(2255)는 격납 튜브(2015)에 후위로(격납 튜브(2015)의 후단부(2245)를 향하여) 삽입된다. 도 20b에 도시된 바와 같은 2개의 격납 튜브를 갖는 캡슐화 디바이스는 도 22를 참조하여 도시된 바와 같이 이식될 수 있으며, 세포 격납 부재는 각각의 격납 튜브에 삽입될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 이롭게도, 도 20a-22에 도시한 실시양태에서, 매니폴드의 연결 포트는 피부에 근접하며, 격납 튜브(들)는 조직 층 내의 적절한 깊이에 존재하며, 그 결과 세포 또는 세포 격납 부재(치료적 디바이스)를 제거하는데 필요한 전단력이 감소된다.
도 11-19에 도시된 캡슐화 디바이스에 관하여 논의한 바와 같이, 도 20a-22에 도시된 캡슐화 디바이스는 세포 또는 하나 이상의 세포 격납 부재(또는 기타 치료적 디바이스)가 격납 튜브의 루멘 구역의 안팎으로 이동될 수 있는 접근 지점을 제공하는 하나 이상의 재밀봉 가능한 포트, 격납 튜브의 루멘 구역 및/또는 격납 튜브 내에 수용된 하나 이상의 세포 격납 부재를 플러쉬하기 위하여 유체 흐름이 격납 튜브의 루멘 구역에 전달될 수 있는 접근 지점을 제공하는 하나 이상의 플러쉬 포트를 추가로 포함할 수 있다. 세포 격납 부재는 재밀봉 가능한 포트, 매니폴드 및/또는 접근 포트의 계면과 함께 밀봉되도록 설계될 수 있다.
VI. 생체흡수성 물질
도 23-30은 이식 가능한 캡슐화 디바이스의 하나 이상의 부품 상에 분포된 소정량의 생체흡수성 물질을 포함하는 다양한 실시양태를 도시한다. 생체흡수성 물질은 고체(성형, 압출되거나 또는 결정임), 자가 응집된 웹, 레이즈드 웨빙 또는 스크린으로서 형성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 생체흡수성 물질(들)의 하나 이상의 층은 세포 침투를 허용하는 거시적 다공도를 갖는 비-생체흡수성 물질에 부착되어 복합체를 형성한다. 기타 실시양태에서, 세포 침투를 감소시키거나 또는 방지하는 미시적 다공도를 갖는 비-생체흡수성 물질은 이식 후 수일에 환자의 신체로부터 격납 튜브의 비외상적 제거를 허용하는 다공성 자가 응집된 웹에 박리 가능하게 부착된다. 신체로의 재흡수는 바람직한 1형 콜라겐 침적, 신생혈관증식 및 감염 감소를 촉진할 수 있다. 기타 예에서, 생체흡수성 물질은 세포 캡슐화 디바이스 상에 분말로서 혼입될 수 있다. 적절한 생체흡수성 물질의 비제한적인 예는 폴리글리콜리드:트리메틸렌 카르보네이트(PGA:TMC), 폴리알파히드록시산, 에컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산 폴리(글리콜리드) 및 폴리(락티드-코-카프롤락톤), 폴리(카프롤락톤), 폴리(카르보네이트), 폴리(디옥사논), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시발레레이트), 폴리(히드록시부티레이트-코-발레레이트) 및 그의 공중합체 및 블렌드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
도 23은 격납 튜브(2310)의 표면 상에서 분말 또는 범프형 구조체(2305)로서 산재된 소정량의 생체흡수성 물질을 포함하는 캡슐화 디바이스(2300)를 도시한다. 도 24는 격납 튜브(2410)의 표면 상에서 분말 또는 범프형 구조체(2405)로서 산재된 소정량의 생체흡수성 물질(들)을 포함하는 캡슐화 디바이스(2400)를 도시한다. 도 25는 필름(2500)의 표면 상에서 스크린 또는 레이즈드 웨빙 형태(2505)로 소정량의 생체흡수성 물질(들)을 도시한다. 생체흡수성 물질(들)은 포획된 세포가 생체흡수성 물질 및 필름(2500)의 표면 상에서 증식 및 성장하기 시작하면 필름(2500)의 필로잉(pillowing)을 최소화 또는 심지어 방지하기 위하여 필름(2500)을 지지하는데 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 생체흡수성 물질은 일시적 생체흡수성 물질, 예컨대 중합체 또는 금속(예, 마그네슘)일 수 있다. 필름(2500)은 단일 격납 튜브 및 복수의 격납 튜브 캡슐화 디바이스의 다양한 부품을 형성하는데 사용될 수 있다.
도 26은 격납 튜브(2620)의 단부에서 테이퍼링된 앞전(leading edge)(2605)을 갖는 생체흡수성 물질 및 범프형 구조체(2610)로서 산재된 소정량의 생체흡수성 물질(들)을 포함하는 캡슐화 디바이스(2600)를 도시한다. 도 27은 격납 튜브(2710)의 단부에서 테이퍼링된 앞전을 갖는 고체 구조체(2705)로서 생체흡수성 물질을 포함하는 캡슐화 디바이스(2700)를 도시한다. 도 28은 채널(2810)의 단부에서 테이퍼링된 앞전을 갖는 고체 구조체로서 생체흡수성 물질(2805)을 포함하는 캡슐화 디바이스(2800)를 도시한다. 생체흡수성 물질은 또한 격납 채널에 추가의 종방향 지지를 제공하기 위하여 격납 채널(2810) 사이에 자가 응집된 웹 구조체로서 산재될 수 있다. 생체흡수성 성분을 캡슐화 디바이스에 혼입하는 것은 용이한 이식을 촉진하는 것을 돕는다. 예를 들면 생체흡수성 물질은 온도 민감성을 가질 수 있다. 특히, 생체흡수성 물질이 이식후 더 큰 부합성 및 순응성을 갖도록 생체흡수성 물질은 더 낮은 온도에서는 훨씬 더 뻣뻣하며, 더 높은 온도(예, 이식 시 체온)에서는 부드럽다. 그 결과, 생체흡수성 물질로 형성된 종방향 강도뿐 아니라, 테이퍼링된 앞전은 임상의가 환자에게 더 적은 노력 및 숙주에 대한 외상으로 이식 가능한 장치를 배치하도록 할 수 있으며, 이식시 생체흡수성 물질은 부합성 및 순응성이 더 커지게 된다.
도 29는 테이퍼링된 앞전을 갖는 고체 테이퍼링된 구조체 내의 생체흡수성 물질(2905)뿐 아니라, 범프형 구조체(2910)로서 격납 튜브(2920)의 표면 상에 분포된 소정량의 생체흡수성 물질의 조합을 포함하는 캡슐화 디바이스(2900)를 도시한다. 도 30은 격납 튜브(3020)의 표면 상에서 범프형 구조체(3010)의 분포로서 및 테이퍼링된 앞전을 갖는 고체 테이퍼링된 구조체에서의 생체흡수성 물질(3005)의 조합을 포함하는 캡슐화 디바이스(3000)를 도시한다.
VII. 촉진된 영양분 수송
특정한 물질은 높은 산소 투과율, 예컨대 퍼플루오로카본 에멀젼, 플루오로히드로겔, 실리콘 오일, 실리콘 히드로겔, 대두유, 실리콘 고무, 폴리비닐 클로라이드 및 그의 조합을 갖는 것으로 공지되어 있다. 그러한 높은 산소 투과성 물질은 이식 가능한 장치의 물질 구성, 예컨대 격납 튜브, 캡, 매니폴드, 접근 포트, 파지 구조체 또는 치료적 디바이스 중 하나 이상에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 치료적 디바이스 및/또는 세포 격납 튜브 중 하나 이상은 높은 산소 투과성 물질을 포함한다. 높은 산소 투과성 물질은 격납 튜브를 형성하는 다공성 중합체 멤브레인(들) 또는 적층체 중 하나 이상의 위에서, 각각의 격납 채널 사이에 개재된 이음매 또는 밀봉부 중 하나 이상의 위에서 또는 범프 구조체를 갖는 격납 채널 중 하나 이상의 위에서 코팅의 형태로 사용될 수 있다. 대안으로, 높은 산소 투과성 물질은 예를 들면 격납 튜브를 형성하는 다공성 중합체 멤브레인 또는 적층체의 빈 공간에 부분적으로 충전되거나 또는 완전 충전될 수 있는 충전제의 형태로 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 높은 산소 투과성 물질은 격납 튜브의 루멘에 부분적으로 또는 완전하게 충전된 충전제의 형태로 사용될 수 있다.
실시예
실시예 1
제1의 다공성 발포 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE) 필름은 미국 특허 제3,953,566호(Gore)의 교시내용에 따라 생성하였다. 필름은 약 2.43 g/㎡의 단위 면적당 질량, 약 8.9 ㎛의 두께, 약 0.27 g/㏄의 밀도, 약 663 MPa의 종방향 매트릭스 인장 강도, 약 14.3 MPa의 횡방향 매트릭스 인장 강도 및 약 4.83 kPA의 IPA 버블을 가졌다.
제2의 다공성 발포 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE) 필름은 미국 특허 제5,476,589호(Bacino)의 교시내용에 의하여 생성하였다. 필름은 약 1.46 g/㎡의 단위 면적당 질량, 약 0.00012 인치[~3.05 ㎛]의 두께, 약 0.48 g/㏄의 밀도, 약 101,321 psi(약 699 MPa)의 종방향 매트릭스 인장 강도, 약 9,288 psi(약 64.04 MPa)의 횡방향 매트릭스 인장 강도 및 약 35.27 psi(약 243.2 kPa)의 IPA 버블을 가졌다.
제3의 다공성 발포 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE) 필름은 미국 특허 제5,814,405호(Branca)의 교시내용에 의하여 생성하였다. 필름은 6.23 그램/㎡의 단위 면적당 질량, 0.0017 인치(약 43.2 ㎛)의 두께, 0.41 psi(약 2.83 kPA)의 IPA 버블 포인트, 약 27,974 psi(약 192.87 MPa)의 종방향 인장 강도 및 약 5,792 psi(약 39.93 MPa)의 횡방향 매트릭스 인장 강도를 가졌다.
구조체를 함유하는 복수의 튜브 세포는 일반적으로 미국 특허 제6,617,151호(Newman et al.)(도 9, 단계 902 내지 910 및 해당 텍스트)에 따라 제1의 ePTFE의 연속 길이를 0.089"(약 2.26 ㎜)의 내부 직경을 갖는 튜브로 생성하여 제조하였다. 세포 격납 튜브는 제1의 ePTFE 멤브레인의 한개(1)의 종방향 랩, 제2의 ePTFE 멤브레인의 여섯개(6)의 중첩 나선형 랩 및 제3의 ePTFE 멤브레인의 한개(1)의 중첩 랩으로 형성된다. 세포 격납 튜브를 8개의 구역으로 절단하고, 각각의 구역은 약 7"(약 17.8 ㎝)의 길이를 갖는다. 각각의 튜브의 한 단부에 0.089"(약 2.26 ㎜) 맨드렐을 삽입하였다.
재밀봉 가능한 연결 부재를 형성하는 압축 몰드는 2개의 절반부(상부 절반부 및 하부 절반부)로 제조하였으며, 각각의 절반부는 0.094"(약 2.4 ㎜)의 직경을 갖는 8개의 원통형 채널에 의하여 교차된 부드러운 모서리의 직사각형 공동(약 ¼×0.164×1.7"(약 6.4 ㎜×4.2 ㎜×43 ㎜))을 갖는다. 연결 부재는 충분량의 열가소성 중합체(THV500, 다이네온 어메리카(Dyneon America)로부터 입수함, 미국 뉴욕주 오렌지버그 소재)를 압축 몰드의 하부 절반부에 넣고, 열가소성 중합체를 용융시키기에 충분한 온도로 가열하여 연결 부재 중 1개의 절반부를 몰드 내에서 형성하여 구조하였다. 그 후, 8개의 원통형 맨드렐을 용융된 중합체에 압착시켰다. 그 후, 몰드를 냉각시키고, 절반부 부분을 제거하였다. 그러한 공정을 반복하여 연결 부재의 제2의 절반부를 얻었다.
연결 부재의 절반부를 압축 몰드의 각각의 절반부에 넣고, 그에 삽입된 맨드렐을 갖는 8개의 ePTFE 튜브를 몰드 전체에 놓고, ePTFE 튜브의 단부는 직사각형 공동 전체에 걸쳐 대략 중간에 배치한다. 몰드를 닫고, 핫 프레스(와바쉬(Wabash) 모델 C30H-15-CPX, 미국 인디애나주 와바쉬에 소재하는 와바쉬 엠피아이)에 배치하였다. 프레스를 400℉(약 204℃)의 온도로 설정하고, 5 분 동안 예열시킨 후, 0.3 톤(약 272 ㎏)의 압력에서 2 분 동안 닫았다. 몰드를 핫 프레스로부터 꺼내고, 냉각시켰다. 그러한 공정을 ePTFE 튜브의 대향하는 단부에 반복하였으며, 제1의 매니폴드는 핫 프레스에 의하여 가열하지 않았다.
각각의 튜브는 세포 대체 코어 및 미국 특허 제6,617,151호(Newman et al.)에 기재된 바와 같은 치료적 세포 또는 적절한 길이 세포 로드, 예컨대 미국 특허 제5,787,900호(Butler et al.)에 기재된 바와 같은 것을 충전시켰다. 그 후, 단부를 적절한 캡으로 폐쇄시켰다.
실시예 2
1 mil(약 0.025 ㎜)의 두께를 갖는 다이킨 어메리카((Daikin America), 미국 뉴욕주 오렌지버그 소재))로부터 입수한 EFEP 열가소성 필름(네오플론(NEOFLON)™ RP-4020)을 프로그래밍된 레이저에 의하여 절단하여 각각의 측면 및 단부에서 과잉의 열가소성 필름을 갖는 0.1"(약 2.5 ㎜)의 개구부 사이의 공간(필름의 7개의 개소)을 갖는 8개의 평행한 직사각형 개구부 0.150"×5"(약 3.81 ㎜×127 ㎜)를 생성하였다.
플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP)의 불연속 플루오로중합체 층과 함께 접합된 상이한 멤브레인의 층을 합하여 다층 발포 PTFE(ePTFE) 멤브레인을 생성하였다. 제1층(조밀층)은 더 작은 공극 크기 및 하기 1에 제시된 물질 성질을 가지며, 미국 특허 제3,953,566호(Gore)의 교시내용에 기초하여 가공한 멤브레인으로 이루어지며, 여기서 FEP의 불연속 층은 상기 기재가 여전히 공기 투과성이게 하면서 국제 특허 출원 공보 WO 94/13469(Bacino)의 공정 교시내용에 기초하여 멤브레인의 표면 상에 혼입하였다. 상기 개방 층의 속성은 하기 표 1에 제시한다. 그 후, 제1층(조밀층)을 제2층(개방 층)과 접촉하게 두었다. 불연속 FEP 표면을 FEP의 용융 온도보다 높게 가열하여 하기 표 1에 제시한 최종 성질을 갖는 접합된 다층 복합체 멤브레인을 생성하도록 2개의 PTFE 층 사이에 배치하였다. ePTFE 복합체 멤브레인을 친수성 처리하였다.
Figure pat00001
스테인레스 스틸 판 8"×8"×1/16" 두께(약 20.3 ㎝×20.3 ㎝×1.6 ㎜ 두께), 실리콘 패드 6"×6" 1/4 " 두께(약 15.2 ㎝×15.2 ㎝×1.6 ㎜ 두께) 및 친수성 처리된 ePTFE 멤브레인으로 이루어진 적층체를 0.2 ㎛ 측면이 위로 향하게 배치하였다(즉, 7.5 ㎛가 아래로 향하도록 배치하였다). 사전절단한 EFEP 열가소성 필름을 ePTFE 멤브레인 상에 두었다. 아래로 향하는 0.2 ㎛ 측면을 갖는 EFEP 열가소성 필름 상에 제1의 ePTFE 멤브레인과 동일한 ePTFE 멤브레인의 제2층을 배치하였다. 스테인레스 스틸 시트 6"×6"×1/16" 두께(약 15.2 ㎝×15.2 ㎝×1.6 ㎜ 두께)를 제2의 ePTFE 층의 상부에 두었다.
적층체를 437℉(약 225℃)로 예열시킨 핫 프레스(와바쉬 C30H-15-CPX, 미국 인디애나주 와바쉬)에 넣고, 이를 0.2 톤(약 181 ㎏)의 설정점 압력으로 5 분 동안 닫았다. 그 후, 적층체를 핫 프레스로부터 꺼내고, 적층체를 만져보아 차가워질 때까지 강철판 상에서 적층체의 상부에 약 2 ㎏의 알루미늄 추를 두어 냉각시켰다.
냉각시킨 후, 형성된 적층된 시트를 제거하고, 약 0.1"(약 0.25 ㎝)의 모서리 이음매를 갖도록 잘라냈다. 단부를 개구부의 단부와 같도록 잘라냈다. 실시예 1에 기재된 바와 같이 성형한 열가소성 단부(THV500, 다이네온 어메리카로부터 입수함, 미국 뉴욕주 오렌지버그 소재)는 상기 단부에 부착시켰다.
실시예 3
0.084"(약 0.21 ㎝)의 직경을 갖는 모사된 세포 로드는 미국 특허 제6,617,151호(Newman et al.)의 컬럼 11, 제18행 내지 컬럼 12, 제29행에서 "디바이스의 제조 방법"이라는 명칭의 부문에서 일반적으로 기재된 바와 같이 형성하였다. 단부가 밀봉되고 디바이스에 세포가 로딩되지 않은 구조체를 함유하는 멀트 튜브 세포를 연결 부재에 삽입하였다(실시예 1에 기재된 바와 같음). 피브린/트롬빈 수술용 접착제를 사용하여 매니폴드를 부착시켰다.
염수가 충전된 주사기를 13 게이지 블런트(blunt) 바늘에 연결하였다. 블런트 바늘을 모사된 세포 로드가 삽입된 세포 격납 튜브에 연결된 매니폴드 내의 1개의 개구부에 압축 핏팅시켰다. 그 후, 주사기의 플런저 로드를 나무망치로 가볍게 두드려 식염수 중의 압력 파를 생성하여 모사된 세포 로드를 다비이스의 밖으로 밀여냈다.
실시예 4
제1의 다공성 발포 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE) 필름은 미국 특허 제3,953,566호(Gore)의 교시내용에 따라 생성하였다. 필름은 약 2.43 g/㎡의 단위 면적당 질량, 약 8.9 ㎛의 두께, 약 0.27 g/㏄의 밀도, 약 663 MPa의 종방향 매트릭스 인장 강도, 약 14.3 MPa의 횡방향 매트릭스 인장 강도 및 약 4.83 kPA의 IPA 버블을 가졌다.
제2의 다공성 발포 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE) 필름은 미국 특허 제5,476,589호(Bacino)의 교시내용에 따라 생성하였다. 필름은 약 1.46 g/㎡의 단위 면적당 질량, 약 0.00012 인치[~3.05 ㎛]의 두께, 약 0.48 g/㏄의 밀도, 약 101,321 psi(약 699 MPa)의 종방향 매트릭스 인장 강도, 약 9,288 psi(약 64.04 MPa)의 횡방향 매트릭스 인장 강도 및 약 35.27 psi(약 243.2 kPa)의 IPA 버블을 가졌다.
제3의 다공성 발포 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE) 필름은 미국 특허 제5,814,405호(Branca)의 교시내용에 따라 생성하였다. 필름은 6.23 그램/㎡의 단위 면적당 질량, 0.0017 인치(약 43.2 ㎛)의 두께, 0.41 psi(약 2.83 kPA)의 IPA 버블 포인트, 약 27,974 psi(약 192.87 MPa)의 종방향 인장 강도 및 약 5,792 psi(약 39.93 MPa)의 횡방향 매트릭스 인장 강도를 가졌다.
일반적으로 미국 특허 제6,617,151호(Newman et al.)(도 9, 단계 902 내지 910 및 해당 텍스트)에 명시된 교시내용에 따라 0.089"(약 2.26 ㎝)의 내부 직경을 갖는 튜브로 제1의 ePTFE의 연속 길이를 생성하여 구조체를 함유하는 단일 튜브 세포를 형성하였다. 세포 격납 튜브는 제1의 ePTFE 멤브레인의 한개(1)의 종방향 랩, 제2의 ePTFE 멤브레인의 여섯개(6)의 중첩 나선형 랩 및 제3의 ePTFE 멤브레인의 한개(1)의 중첩 랩으로 형성하였다. 세포 격납 튜브를 절단하여 약 6 ㎝ 길이의 구획을 얻었다.
단축된 튜브의 하나의 단부(후위)에 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP) 플러그를 삽입하고, 조오(메이세이 코포레이션(Meisei Corporation), 미국 캘리포니아주 웨스트레이크 빌리지 소재)에서 2.25 ㎜ 와이어 홀로 변형된 핸드 피스 4C를 갖는 핫트위저(HOTweezers) 열 와이어 스트리퍼 모델 M10를 사용하여 적소에 밀봉시켜 플러그의 외부 표면을 ePTFE 세포 격납 튜브의 내부로 용융시켰다. 세포 격납 튜브의 개방 단부에 골이 형성된 돌출부를 갖는 실리콘으로 제조된 약 5 ㎝ 길이 박판을 삽입하였다. 박판은 미국 특허 제5,980,889호(Butler et al.)의 도 2, 항목 7에 기재된 바와 유사하였다.
충전 어셈블리는 0.89 ㎜ 내부 직경(ID) 및 1.6 ㎜ 외부 직경(OD) 및 약 5 ㎝ 길이의 치수를 갖는 바이오네이트(Bionate) 80A PCU(폴리카르보네이트 폴리우레탄)(디에스엠 인코포레이티드(DSM Inc)로부터 입수함) 튜브를 취하고, 어댑터를 한쪽 단부에 부착시켜 구조하였다. 어댑터는 바이오네이트 80A PCU로부터 성형하였으며, 1.6 ㎜ ID 및 2.25 ㎜ OD의 치수를 가졌다. 어댑터를 3 ㎜의 길이로 절단하였다. 맨드렐을 단부로부터 약 1 ㎜ 돌출하게 하여 PCU 튜브에 삽입하였다. 그 후, 어댑터를 바이오네이트 80A PCU 튜브 상에 배치하여 바이오네이트 80A PCU 튜브 및 어댑터의 단부가 플러쉬되도록 하였다. 어댑터 및 바이오네이트 80A PCU 튜브 서브어셈블리를 ePTFE 세포 격납 튜브에 삽입하여 맨드렐이 내부 박판에 바로 닿게 하였다. 어댑터, 바이오네이트 80A PCU 튜브 및 ePTFE 세포 격납 튜브는 약 2.25 ㎜ 직경으로 측정된 원통형 개구부를 갖는 조오(메이세이 코포레이션, 미국 캘리포니아주 웨스트레이크 빌리지 소재)에서 2.25 ㎜ 와이어 홀로 변형된 핸드 피스 4C를 갖는 핫트위저 열 와이어 스트리퍼 모델 M10을 사용하여 함께 밀봉시켰다.
이소프로필 알콜(IPA)에 담그고, 어셈블리 플러그의 내부를 공기로 5 psig(약 0.34 bar)로 가압시켜 전체 어셈블리를 누출 체크하였다. 디바이스로부터 배출되는 버블은 관찰되지 않았다.
실시예 5
튜브 어셈블리는 일반적으로 미국 특허 제5,565,166호(Witzko)에 기재된 절차에 따라 생성하였다. 튜브의 크기는 3 ㎜ 직경이었으며, 튜브 사이의 공간은 1 ㎜이었다. 출발 멤브레인은 42.4 그램/㎡의 단위 면적당 질량 및 0.07 ㎜의 두께를 가졌다. 튜브 어셈블리는 8 개의 튜브 폭 및 16.5 ㎝ 길이가 되도록 잘라냈다.
재밀봉 가능한 연결 부재를 형성하기 위한 압축 몰드는 2개의 절반부(상부 절반부 및 하부 절반부)로 제조하였으며, 각각의 절반부는 3 ㎜의 직경을 갖는 8개의 원통형 채널에 의하여 교차된 부드러운 모서리의 직사각형 공동(약 ¼×0.164×1.7"(약 6.4 ㎜×4.2 ㎜×43 ㎜)을 갖는다. 연결 부재는 충분량의 열가소성 중합체(THV500, 다이네온 어메리카로부터의 입수함, 미국 뉴욕주 오렌지버그 소재)를 압축 몰드의 하부 절반부에 넣고, 열가소성 중합체를 용융시키기에 충분한 온도로 가열하여 연결 부재 중 1개의 절반부를 몰드 내에서 형성하여 구조하였다. 그 후, 8개의 원통형 맨드렐을 용융된 중합체에 압착시켰다. 그 후, 몰드를 냉각시키고, 절반부 부분을 제거하였다. 그러한 공정을 반복하여 연결 부재의 제2의 절반부를 얻었다.
절반부 부분을 몰드의 각각의 절반부에 넣고, 각각의 튜브의 단부에 삽입된 1.0 ㎜ 맨드렐을 갖는 8개의 ePTFE 튜브를 몰드에 놓고, ePTFE 튜브의 단부는 직사각형 공동 전체에 걸쳐 대략 절반에 있다. 몰드의 상부 절반부를 조립하고, 몰드를 열가소성 중합체의 용융 온도보다 높은 핫 프레스 내에 넣었다. 몰드를 핫 프레스에서 열가소성 중합체를 용융시키기에 충분한 시간 동안 유지한 후 완전히 닫았다. 몰드를 핫 프레스로부터 제거하고, 냉각시켰다. 이를 핫 프레스에 의하여 가열되지 않은 제1의 매니폴드로 ePTFE 튜브의 대향하는 단부에 반복하였다.
본 실시예에 사용된 열가소성 중합체는 다이네온(다이네온 어메리카, 미국 뉴욕주 오렌지버그 소재)으로부터의 THV500이며, 프레스를 400℉(약 204℃)의 온도로 설정하고, 5 분 동안 예열시킨 후, 0.3 톤(약 272.2 ㎏)에서 2 분 동안 닫았다.
각각의 튜브를 미국 특허 제6,617,151호(Newman)에 기재된 바와 같은 세포 대체 코어 및 치료적 세포 또는 미국 특허 제5,787,900호(Butler et al.)에 기재된 바와 같은 적절한 길이 세포 로드로 충전시켰다. 그 후, 단부를 적절한 캡으로 닫았다. 각각의 튜브를 또한 세포 대체 코어가 없는 세포로 충전시켰다. 각각의 튜브의 직경은 0.5 ㎜ 이하, 0.25 ㎜ 이하 또는 0.13 ㎜ 이하일 수 있다.
실시예 6
미국 특허 제5,814,405호(Branca et al.)에 교시된 바와 같은 개방(다공성) 마이크로구조체 ePTFE 멤브레인의 3개의 층을 40 ㎜ OD SST 맨드렐 상에서 랩핑하였다. 멤브레인은 구조에서 접착제로서 사용된 하나의 표면 상에서 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP) 열가소성 수지의 불연속 코팅을 갖는다. 불연속 FEP 코팅은 다공도를 유지하면서 또한 ePTFE 층을 함께 접착시키는 방법을 제공한다. 불연속 FEP 코팅은 미국 특허 제6,159,565호(Campbell et al.)에 교시된 방법에 의하여 적용하였다. ePTFE 멤브레인이 맨드렐에 접착되는 것을 방지하기 위하여 ePTFE 층을 맨드렐로부터 떨어져서 FEP 측면과 함께 "담배 롤" 방식으로 맨드렐 상에 랩핑시켰다.
그 다음, 미국 특허 제5,476,589호(Bacino)에 교시된 바와 같은 조밀성 마이크로구조체 ePTFE 멤브레인의 2개의 층을 ePTFE 구조 상에서 랩핑하였다. 그러한 ePTFE 멤브레인은 또한 상기 기재된 바와 같은 FEP의 불연속 코팅을 제공하였다. FEP도 또한 맨드렐로부터 떨어져서 배치하였다.
그 후, 맨드렐 및 ePTFE 구조체를 대류 공기 퍼니스(그리브(Grieve), 모델 NT-1000, 더 그리브 코포레이션(The Grieve Corporation) 시판, 미국 일리노이주 라운드 레이크 소재)에 FEP의 용융 온도(320℃) 초과의 온도에서 두었다. 320℃에서 10 분 머문 후, 맨드렐 및 ePTFE 구조체를 꺼내고, 상온으로 공기 냉각시켰다. 냉각되면 구조체를 종방향으로 길게 자르고, 맨드렐로부터 제거하였다.
상기 지점에서 ePTFE 구조체는 한 측면 상에서 FEP 없이 매우 개방된 마이크로구조체를 갖는 ePTFE 및 대향하는 측면 상에서 불연속 FEP를 갖는 매우 조밀한 마이크로구조체 ePTFE의 편평한 다층 적층체이었다. 그 다음, 구조체를 절반으로 접어서 조밀한 마이크로구조체 측면이 그에 대하여 배치되도록 하였다.
알루미늄 시트로 제조된 템플레이트를 사용하여 국소화된 열을 맥마스터 카(McMaster Carr)로부터 시판되는 웰러(Weller) 납땜용 인두 모델 PU-120T를 사용하여 적용하였다. 국소화된 열은 FEP를 재용융시켜서 구조체의 국소 접착을 야기하였다. 접착된 패턴은 미접착 물질의 7개의 채널 및 한 단부에서 1개의 채널을 갖는 편평한 구조체를 생성하며, 이는 모든 채널이 소통되게 한다.
템플레이트의 편평한 패턴은 4 ㎜ 직경의 원주를 개산하는 길이를 갖는 편평한 채널을 형성하도록 설계하였다. 과잉의 물질을 7의 양으로 가위로 잘라낸 후, 4 ㎜ 외부 직경 플라스틱 튜빙을 미접착 채널에 배치하였다. 그 후, 구조체를 도 33에 도시한 기본 알루미늄 몰드에 배치하였다.
몰드를 폐쇄된 위치에서 조이고, 미국 캘리포니아주 쿠퍼티노에 소재하는 누실 코포레이션(NuSil Corporation)으로부터 시판하는 실리콘, 파트 넘버 누실(NuSil) MED-1137을 20 CC 주사기를 사용하여 몰드에 가하였다. 몰드 및 내재 구조체를 공기 대류 오븐(야마토모(Yamatomo), 모델 DKN600, 야마토모 사이언티픽(Yamatomo Scientific)으로부터 시판, 일본 도쿄 소재)에 60℃에서 배치하였다. 약 12 시간의 체류 시간 후, 몰드 및 구조체를 상온으로 공기 냉각되도록 하였다. 냉각시 몰드를 열고, 부품을 제거하였다. 실리콘은 플래쉬의 약간의 잘라내기를 필요로 하였다. 그러한 공정은 혈관 내성장을 촉진하는 개방(다공성) 마이크로구조체 외부 층을 갖는 적층된 ePTFE의 약 54 ㎜×85 ㎜로 측정된 구조체를 생성하였으며, 7개의 채널은 한 단부에서의 실리콘 매니폴드로부터 대향하는 단부에서의 소통 채널로 이어진다. 주변부 주위의 실리콘 비드는 취급의 목적을 위하여 충분한 강성도를 추가하였다. 채널의 내부면은 세포를 함유하여 영양분 및 기타 생체분자의 수송을 허용하는 매우 조밀한 마이크로구조체를 가졌다. 도 34에 도시된 바와 같은 구조체는 세포 로드를 수용하는데 사용될 수 있거나 또는 적절한 크기를 가질 경우 세포만을 수용하는데 사용될 수 있다.
실시예 7
미국 특허 제5,814,405호(Branca et al.)에 교시된 바와 같은 개방(다공성) 마이크로구조체 ePTFE 멤브레인의 3개의 층을 40 ㎜ OD SST 맨드렐 상에서 랩핑하였다. ePTFE 멤브레인은 구조의 형성에서 접착제로서 사용된 하나의 표면 상에서 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP) 열가소성 수지의 불연속 코팅을 갖는다. 불연속 코팅은 다공도를 유지하면서 또한 ePTFE 층을 함께 접착시키는 방법을 제공한다. 불연속 FEP 코팅은 미국 특허 제6,159,565호(Campbell et al.)에 교시된 방법에 의하여 적용하였다. ePTFE 멤브레인이 맨드렐에 접착되는 것을 방지하기 위하여 ePTFE 층을 맨드렐로부터 떨어져서 FEP 측면과 함께 "담배 롤" 방식으로 맨드렐 상에 랩핑시켰다.
그 다음, 미국 특허 제5,476,589호(Bacino)에 교시된 바와 같은 조밀성 마이크로구조체 멤브레인의 2개의 층을 ePTFE 구조 상에서 랩핑하였다. 그러한 ePTFE 멤브레인은 또한 상기 기재된 바와 같은 FEP의 불연속 코팅을 제공하였다. FEP도 또한 맨드렐로부터 떨어져서 배치하였다.
그 후, 맨드렐 및 ePTFE 구조체를 대류 공기 퍼니스(그리브, 모델 NT-1000, 더 그리브 코포레이션 시판, 미국 일리노이주 라운드 레이크 소재)에 FEP의 용융 온도(320℃) 초과의 온도에서 두었다. 320℃에서 10 분 머문 후, 맨드렐 및 ePTFE 구조체를 꺼내고, 상온으로 공기 냉각시켰다. 냉각되면 구조체를 종방향으로 길게 자르고, 맨드렐로부터 제거하였다.
상기 지점에서 ePTFE 구조체는 한 측면 상에서 FEP 없이 매우 개방된 마이크로구조체를 갖는 ePTFE 및 대향하는 측면 상에서 불연속 FEP를 갖는 매우 조밀한 마이크로구조체 ePTFE의 편평한 다층 적층체이었다. 그 다음, 구조체를 절반으로 접어서 조밀한 마이크로구조체 측면이 그에 대하여 배치되도록 하였다.
그 후, 적층된 구조체를 진공 판 상에 배치하고, 셀렌화아연 조각(토르 랩스(Thor Labs)로부터 시판, 미국 뉴저지주 뉴톤 소재)으로 25 와트 CO2 레이저로 덮었다. 진공을 적용함에 따라, 셀렌화아연 "레이저 윈도우"는 압력을 ePTFE 적층체에 적용하였다. 셀렌화아연은 CO2 레이저 빔이 그의 에너지와 커플링하지 않고 통과되도록 하였다. 레이저 빔은 전력이 감소되었으며, 의도적으로 탈촛점되어 열을 발생시키지만, ePTFE/FEP 적층체를 절단하지 않았다. 전력 및 속도 설정을 변경하고, 촛점 지점을 변경시킴으로써 빔은 ePTFE/FEP 적층체의 집중 가열을 생성함으로써 FEP 층을 용융 및 재유동시키며, 접착을 야기하였다. 적층체를 함유하는 챔버의 가열은 레이저 전력을 추가로 감소시키는데, 이는 레이저 빔이 단지 FEP를 유동시키기에 충분한 국소 온도(약 285℃)를 상승시키는데 필요하기 때문이다. 예를 들면, 챔버가 250℃에서 작동될 경우, 레이저는 접착을 촉진시키기 위하여 단지 접착 지점에서의 국소 온도를 35℃ 상승시키는 것을 필요로 한다.
접착된 패턴은 리본-튜브 예와 유사하며, 미접착 물질의 7개의 채널 및 한 단부에서 1개의 채널을 갖는 편평한 구조체를 생성하며, 이는 모든 채널이 소통되게 한다. 그 후, 그러한 어셈블리는 필요할 경우 이전의 예에서와 같이 실리콘으로 과성형될 수 있다. 추가로, 어셈블리의 그러한 "레이저 가열" 방법은 하드 툴링(hard tooling)을 필요로 하지 않으며, 디바이스 패턴 변경은 프로그래밍에 의하여 생성될 수 있기 때문에 특히 이로울 수 있다.
실시예 8
미국 특허 제5,814,405호(Branca et al.)에 교시된 바와 같은 개방(다공성) 마이크로구조체 ePTFE 멤브레인의 3개의 층을 40 ㎜ OD SST 맨드렐 상에서 랩핑하였다. 멤브레인은 구조체에서 접착제로서 사용된 하나의 표면 상에서 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP) 열가소성 수지의 불연속 코팅을 갖는다. 불연속 FEP 코팅은 다공도를 유지하면서 또한 ePTFE 층을 함께 접착시키는 방법을 제공한다. 불연속 FEP 코팅은 미국 특허 제6,159,565호(Campbell et al.)에 교시된 방법에 의하여 적용하였다. ePTFE 멤브레인이 맨드렐에 접착되는 것을 방지하기 위하여 ePTFE 층을 맨드렐로부터 떨어져서 FEP 측면과 함께 "담배 롤" 방식으로 맨드렐 상에 랩핑시켰다.
그 다음, 미국 특허 제5,476,589호(Bacino)에 교시된 바와 같은 조밀성 마이크로구조체 멤브레인의 2개의 층을 ePTFE 구조체 상에서 랩핑하였다. 그러한 ePTFE 멤브레인에 또한 상기 기재된 바와 같은 FEP의 불연속 코팅을 제공하였다. FEP도 또한 맨드렐로부터 떨어져서 배치하였다.
그 후, 맨드렐 및 ePTFE 구조체를 대류 공기 퍼니스(그리브, 모델 NT-1000, 더 그리브 코포레이션 시판, 미국 일리노이주 라운드 레이크 소재)에 FEP의 용융 온도(320℃) 초과의 온도에서 두었다. 320℃에서 10 분 머문 후, 맨드렐 및 ePTFE 구조체를 꺼내고, 상온으로 공기 냉각시켰다. 냉각되면 구조체를 종방향으로 길게 자르고, 맨드렐로부터 제거하였다.
상기 지점에서 ePTFE 구조체는 한 측면 상에서 FEP 없이 매우 개방된 마이크로구조체를 갖는 ePTFE 및 대향하는 측면 상에서 불연속 FEP를 갖는 매우 조밀한 마이크로구조체 ePTFE의 편평한 다층 적층체이다. 그 다음, 구조체를 절반으로 접어서 마이크로구조체 측면이 그에 대하여 배치되도록 하였다.
알루미늄 시트로 제조되고, 도 35에 도시된 템플레이트를 사용하여 국소화된 열을 맥마스터 카로부터 시판되는 웰러 납땜용 인두 모델 PU-120T를 사용하여 적용하였다. 국소화된 열은 FEP를 재용융시켜서 구조체의 국소 접착을 야기하였다. 접착된 패턴은 미접착 물질의 7개의 채널 및 한 단부에서 1개의 채널을 갖는 편평한 구조체를 생성하며, 이는 모든 채널이 소통되게 한다. 템플레이트의 편평한 패턴은 4 ㎜ 직경의 원주를 개산하는 길이를 갖는 편평한 채널을 형성하도록 설계되었다. 과잉의 물질을 잘라버리고, 채널 중 하나를 부분적으로 분리하고, 플러쉬 포트로 지정하였다.
그 후, 구조체를 적절하게 실시예 6에서와 같이 과성형하며 및/또는 매니폴드를 가질 수 있다. 그러한 기재는 내부로부터 세포 로드의 제거를 촉진시키는 복수의 채널 및 플러쉬 포트를 갖는 세포 격납 디바이스를 산출할 것이다.
실시예 9
미국 특허 제5,814,405호(Branca et al.)에 교시된 바와 같은 개방(다공성) 마이크로구조체 ePTFE 멤브레인의 3개의 층을 40 ㎜ OD SST 맨드렐 상에서 랩핑하였다. 멤브레인은 구조체에서 접착제로서 사용된 하나의 표면 상에서 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP) 열가소성 수지의 불연속 코팅을 갖는다. 불연속 FEP 코팅은 다공도를 유지하면서 또한 ePTFE 층을 함께 접착시키는 방법을 제공한다. 불연속 FEP 코팅은 미국 특허 제6,159,565호(Campbell et al.)에 교시된 방법에 의하여 적용하였다. ePTFE 멤브레인이 맨드렐에 접착되는 것을 방지하기 위하여 ePTFE 층을 맨드렐로부터 떨어져서 FEP 측면과 함께 "담배 롤" 방식으로 맨드렐 상에 랩핑시켰다.
그 다음, 미국 특허 제5,476,589호(Bacino)에 교시된 바와 같은 조밀성 마이크로구조체 ePTFE 멤브레인의 2개의 층을 ePTFE 구조 상에서 랩핑하였다. 그러한 ePTFE 멤브레인에 또한 상기 기재된 바와 같은 FEP의 불연속 코팅을 제공하였다. FEP도 또한 맨드렐로부터 떨어져서 배치하였다.
그 후, 맨드렐 및 ePTFE 구조체를 대류 공기 퍼니스(그리브, 모델 NT-1000, 더 그리브 코포레이션 시판, 미국 일리노이주 라운드 레이크 소재)에 FEP의 용융 온도(320℃) 초과의 온도에 두었다. 320℃에서 10 분 머문 후, 맨드렐 및 ePTFE 구조체를 꺼내고, 상온으로 공기 냉각시켰다. 냉각되면 구조체를 종방향으로 길게 자르고, 맨드렐로부터 제거하였다.
상기 지점에서 ePTFE 구조체는 한 측면 상에서 FEP 없이 매우 개방된 마이크로구조체를 갖는 ePTFE 및 대향하는 측면 상에서 불연속 FEP를 갖는 매우 조밀한 마이크로구조체 ePTFE의 편평한 다층 적층체이다. 그 다음, 구조체를 절반으로 접어서 조밀한 마이크로구조체 측면이 그에 대하여 배치되도록 하였다.
알루미늄 시트로 제조되고, 도 35에 도시된 템플레이트를 사용하여 국소화된 열을 맥마스터 카로부터 시판되는 웰러 납땜용 인두 모델 PU-120T를 사용하여 적용하였다. 국소화된 열은 FEP를 재용융시켜서 구조체의 국소 접착을 야기하였다. 접착된 패턴은 미접착 물질의 7개의 채널 및 한 단부에서 1개의 채널을 갖는 편평한 구조체를 생성하며, 이는 모든 채널이 소통되게 한다. 템플레이트의 편평한 패턴은 4 ㎜ 직경의 원주를 개산하는 길이를 갖는 편평한 채널을 형성하도록 설계되었다. 과잉의 물질을 7의 양으로 가위로 잘라낸 후, 4 ㎜ 외부 직경 플라스틱 튜빙을 미접착 채널에 배치하였다. 그 후, 구조체를 도 33에 도시한 기본 알루미늄 몰드에 배치하였다.
몰드를 폐쇄된 위치에서 조이고, 약 200℃로 예열하였다. 예열 후, 미국 특허 제6,165,217호(Hayes)에 교시된 바와 같은 폴리글리콜산 및 트리메틸렌 카르보네이트의 용융된 블렌드(PGA:TMC)를 몰드에 사출시켰다. 몰드 채널이 채워지면, 몰드를 실온의 물 내에서 냉각시켜서 급냉을 촉진시켰다. 냉각 후, 몰드를 분리하고, 부품을 제거하였다. 생성된 디바이스는 주변부 주위의 성형된 더 뻣뻣한 비드가 생체흡수성 중합체로 생성된 것을 제외하고, 실시예 6과 유사하다. 비드는 강성을 제공하기 위하여 성형될 수 있으며, 심지어 환자에게의 삽입을 촉진하기 위하여 테이퍼링 또는 뾰족할 수 있다.
PGA:TMC를 기재하기는 하였으나, 기타 생체흡수성 중합체를 사용할 수 있다. 선택은 요구되는 수요(예컨대 강성도) 및/또는 분해 프로파일에 의하여 영향을 받을 수 있다. 다수의 생체흡수성 중합체는 용융 가공될 수 있으므로, 제조 공정은 압출, 사출 성형 및 적층식 제조 기법(예컨대 3D 프린팅)을 포함할 수 있다.
그러한 디바이스의 생분해성 부분은 또한 금속(예컨대 마그네슘)을 포함할 수 있다. 그러한 사례에서, 금속은 별도의 부품으로서 기계가공 또는 형성될 수 있으며, 접착제(예컨대 상기 언급된 FEP)의 사용에 의한 최종 어셈블에 접착될 수 있다.
실시예 10
미국 특허 제5,814,405호(Branca et al.)에 교시된 바와 같은 개방(다공성) 마이크로구조체 ePTFE 멤브레인의 3개의 층을 40 ㎜ OD SST 맨드렐 상에서 랩핑하였다. 멤브레인은 한 면 상에서 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP) 열가소성 수지의 불연속 코팅을 가지며, 이는 구조체에서 접착제로서 사용하였다. 불연속 FEP 코팅은 다공도를 유지하면서 또한 ePTFE 층을 함께 접착시키는 방법을 제공한다. 불연속 FEP 코팅은 미국 특허 제6,159,565호(Campbell et al.)에 교시된 방법에 의하여 적용하였다. ePTFE 멤브레인이 맨드렐에 접착되는 것을 방지하기 위하여 ePTFE 층을 맨드렐로부터 떨어져서 FEP 측면과 함께 "담배 롤" 방식으로 맨드렐 상에 랩핑시켰다.
그 다음, 미국 특허 제5,476,589호(Bacino)에 교시된 바와 같은 조밀성 마이크로구조체 멤브레인의 2개의 층을 ePTFE 구조체 상에서 랩핑하였다. 그러한 ePTFE 멤브레인에는 또한 상기 기재된 바와 같은 FEP의 불연속 코팅을 제공하였다. FEP도 또한 맨드렐로부터 떨어져서 배치하였다.
그 후, 맨드렐 및 ePTFE 구조체를 대류 공기 퍼니스(그리브, 모델 NT-1000, 더 그리브 코포레이션 시판, 미국 일리노이주 라운드 레이크 소재)에 FEP의 용융 온도(320℃) 초과의 온도에 두었다. 320℃에서 10 분 머문 후, 맨드렐 및 ePTFE 구조체를 꺼내고, 상온으로 공기 냉각시켰다. 냉각되면 구조체를 종방향으로 길게 자르고, 맨드렐로부터 제거하였다.
상기 지점에서 ePTFE 구조체는 한 측면 상에서 FEP 없이 매우 개방된 마이크로구조체를 갖는 ePTFE 및 대향하는 측면 상에서 불연속 FEP를 갖는 매우 조밀한 마이크로구조체 ePTFE의 편평한 다층 적층체이다. 그 다음, 구조체를 절반으로 접어서 마이크로구조체 측면이 그에 대하여 배치되도록 하였다.
알루미늄 시트로 제조되고, 도 35에 도시된 템플레이트를 사용하여 국소화된 열을 맥마스터 카로부터 시판되는 웰러 납땜용 인두 모델 PU-120T를 사용하여 적용하였다. 국소화된 열은 FEP를 재용융시켜서 구조체의 국소 접착을 야기하였다. 접착된 패턴은 미접착 물질의 7개의 채널 및 한 단부에서 1개의 채널을 갖는 편평한 구조체를 생성하며, 이는 모든 채널이 소통되게 한다. 템플레이트의 편평한 패턴은 4 ㎜ 직경의 원주를 개산하는 길이를 갖는 편평한 채널을 형성하도록 설계하였다. 과잉의 물질을 7의 양으로 가위로 잘라낸 후, 4 ㎜ 외부 직경 실리콘 비드를 미접착 채널에 삽입하였다.
2개의 동일한 ePTFE 구조체를 얻기 위하여 절차를 반복하였다. 각각의 ePTFE 구조체는 각각의 채널을 충전시키는 실리콘 비드를 갖는다. 그 다음, 각각의 ePTFE 구조체를 대부분의 구조체가 평편하며, 채널의 개방 단부가 배향면으로부터 약 90°위로 굴곡되는 형태로 구조체를 배향시키는 알루미늄 몰드 내에 배치하였다. 몰드에 배치된 기타 구조체는 첫번째의 것에 대한 거울상이었다. 각각의 디바이스는 모든 채널 개방 단부가 매우 근접하게 유지되며, 배향면으로부터 굴곡된 상태로 유지되는 "백-투-백(back-to-back)"으로 설정되었다.
몰드를 폐쇄된 위치에서 조이고, 미국 캘리포니아주 쿠퍼티노에 소재하는 누실 코포레이션으로부터 시판하는 실리콘, 파트 넘버 누실 MED-1137을 20 CC 주사기를 사용하여 몰드에 가하였다. 몰드 및 내재 구조체를 공기 대류 오븐(야마토모, 모델 DKN600, 야마토모 사이언티픽으로부터 시판, 일본 도쿄 소재)에 60℃에서 배치하였다. 약 12 시간의 체류 시간 후, 몰드 및 구조체를 상온으로 공기 냉각되도록 하였다. 냉각시 몰드를 열고, 부품을 몰드로부터 꺼내었다. 실리콘 비딩(qty=14)을 채널로부터 제거하였다.
그러한 공정은 혈관 내성장을 촉진하는 개방(다공성) 마이크로구조체 외부 층을 갖는 적층된 ePTFE의 약 54 ㎜×120 ㎜로 측정된 구조체를 생성하였으며, 14 채널은 중심에서 실리콘 매니폴드로부터 2개의 소통 채널(각각의 단부에서 1개)까지 이어진다. 주변부 주위에 배치된 실리콘 비드는 취급 목적을 위하여 충분한 강성도를 추가한다. 채널의 내부면은 세포를 함유하며, 영양분 및 기타 생체분자의 수송을 허용하는 조밀한 마이크로구조체를 갖는다. 그러한 구조체는 세포 로드를 수용하는데 사용될 수 있거나 또는 적절한 크기를 가질 경우 세포만을 수용하는데 사용될 수 있다.
그러한 중심 매니폴드 형태는 환자의 피부의 표면에 대략 수직으로 접근되게 하여 세포 로드의 대체 중에 야기된 외상을 감소시킨다. 또한, 디바이스의 중심으로부터 세포 로드를 삽입함으로써, 이들을 제거하는데 필요한 전단력은 대략 절반 정도 감소될 것이다.
본 발명은 또한 하기에 의하여 기재될 수 있다:
1. 연결 부재에 의하여 상호연결된 복수의 격납 튜브를 포함하는 이식 가능한 캡슐화 디바이스로서, 상기 각각의 격납 튜브는 그의 제1의 단부에서 제1의 접근 포트 및 그의 제2의 단부에서 제2의 접근 포트를 가지며,
상기 격납 튜브는 이식 가능한 캡슐화 디바이스의 길이를 따라 서로에 대하여 실질적으로 평행한 것인 이식 가능한 캡슐화 디바이스.
2. - 상기 연결 부재는 상기 격납 튜브의 길이를 따라 서로 일정 거리로 주기적으로 이격되어 있거나; 또는
- 상기 격납 튜브의 상기 제2의 단부를 밀봉시키기 위하여 상기 제2의 접근 포트에 부착된 재밀봉 가능한 캡을 추가로 포함하거나; 또는
- 상기 격납 튜브는 내부 세포 보유층 및 외부 혈관화 층을 포함하는 투과성 멤브레인을 포함하거나; 또는
- 상기 격납 튜브는 그 위에 생체흡수성 물질을 갖거나; 또는
- 상기 격납 튜브는 z-방향에서 서로의 위에 적층되거나; 또는
- 복수의 격납 튜브 각각이 일정한 원통형 단면을 유지하거나; 또는
- 상기 격납 튜브는 형상 기억 물질을 포함하는 제1항의 디바이스.
3. 상기 격납 튜브에 유체 연결된 제거 가능한 매니폴드를 상기 제1의 단부에서 추가로 포함하는 제1항의 디바이스.
4. 상기 제거 가능한 매니폴드에 유체 연결된 플러쉬 포트 및 튜브를 추가로 포함하는 제3항의 디바이스.
5. 상기 격납 튜브는 그 내부에서 생물학적 모이어티 또는 치료적 디바이스의 수용 및 격납을 위한 루멘을 포함하는 제1항의 디바이스.
6. 치료적 디바이스는 약물 전달 디바이스, 유전자 요법 디바이스, 세포 캡슐화 디바이스 및 그의 조합을 포함하는 제5항의 디바이스.
7. 하나 이상의 치료적 디바이스는 상기 제1의 단부에서 상기 격납 튜브에 유체 연결된 매니폴드에 제거 가능하게 밀봉된 제6항의 디바이스.
8. 하나 이상의 치료적 디바이스는 파지 구조체를 포함하는 제7항의 디바이스.
9. 상기 생물학적 모이어티는 복수의 세포인 제6항의 디바이스.
10. 고체 형태 및 자가 응집된 웹 중 적어도 하나에서 생체흡수성 물질을 추가로 포함하는 제1항의 디바이스.
11. 생체흡수성 물질은 제1의 단부 또는 제2의 단부에서 테이퍼링된 앞전을 갖는 고체 형태로서 형성되는 제10항의 디바이스.
12. 각각의 격납 튜브가 그의 제1의 단부에서 제1의 접근 포트를 및 그의 제2의 단부에서 제2의 접근 포트를 갖는 복수의 격납 튜브;
상기 제1의 단부, 상기 제2의 단부 또는 상기 제1의 단부와 제2의 단부에서상기 격납 튜브에 밀봉 가능하게 연결된 적어도 하나의 포트;
하나 이상의 개구부를 그 내부에 가지며, 상기 격납 튜브에 유체 연결된 매니폴드; 및
튜브에 의하여 상기 매니폴드에 유체 연결된 플러쉬 포트를 포함하는 세포 캡슐화 디바이스.
13. - 상기 플러쉬 포트에 부착된 밀봉 가능한 캡을 추가로 포함하거나; 또는
- 상기 매니폴드는 상기 제1의 단부에서 또는 상기 제2의 단부에서 상기 격납 튜브에 유체 연결되거나; 또는
- 상기 매니폴드는 상기 단부 및 상기 제2의 단부 사이에 위치하는 지점에 배치되며, 여기서 상기 포트는 상기 제1의 및 제2의 단부에서 상기 격납 튜브에 밀봉 가능하게 연결되거나; 또는
- 상기 매니폴드는 상기 제1의 단부 및 상기 제2의 단부 사이에서 중심에 배치되거나; 또는
- 상기 매니폴드는 상기 개구부 사이에 배치된 힌지형 구조체를 포함하거나; 또는
- 각각의 상기 격납 튜브는 상기 매니폴드 내의 상기 하나 이상의 개구부에 부착되거나; 또는
- 상기 플러쉬 포트 및 상기 튜브는 상기 격납 튜브와 동일한 면에 있거나; 또는
- 상기 세포 격납 튜브는 세포 보유층 및 혈관화 층을 포함하는 투과성 멤브레인을 포함하거나; 또는
- 복수의 격납 튜브 각각은 일정한 원통형 단면을 유지하거나; 또는
- 상기 격납 튜브는 형상 기억 물질울 포함하는 제12항의 디바이스.
14. 상기 격납 튜브는 그 내부에서 생물학적 모이어티 또는 치료적 디바이스의 수용 및 격납을 위한 루멘을 포함하는 제12항의 디바이스.
15. 치료적 디바이스는 약물 전달 디바이스, 유전자 요법 디바이스, 세포 캡슐화 디바이스 및 그의 조합을 포함하는 제14항의 디바이스.
16. 상기 생물학적 모이어티는 복수의 세포인 제14항의 디바이스.
17. 치료적 디바이스는 상기 제1의 단부에서 상기 격납 튜브에 유체 연결된 매니폴드에 제거 가능하게 밀봉된 제15항의 디바이스.
18. 치료적 디바이스는 파지 구조체를 포함하는 제17항의 디바이스.
19. 상기 생물학적 모이어티는 복수의 세포인 제15항의 디바이스.
20. 상기 격납 튜브는 그 위에서 생체흡수성 물질을 갖는 제12항의 디바이스.
21. - 상기 생체흡수성 물질은 고체 형태 및 자가 응집된 웹 중 적어도 하나이거나; 또는
- 생체흡수성 물질은 테이퍼링된 앞전을 갖는 고체 형태로서 장치의 제1의 단부 또는 제2의 단부에서 형성되는 제20항의 디바이스.
22. 적층체 시트; 및
적층체 시트의 접착된 층에 의하여 형성되며, 이음매가 각각의 격납 채널 사이에 개재된 복수의 격납 채널을 포함하며,
복수의 격납 채널은 복수의 격납 채널의 길이를 따라 이음매를 경유하여 서로에 주기적으로 연결된 이식 가능한 캡슐화 디바이스.
23. - 복수의 격납 채널은 z-방향에서 서로의 위에 적층되거나; 또는
- 복수의 격납 채널 내에 수용된 하나 이상의 치료적 디바이스를 추가로 포함하거나; 또는
- 치료적 디바이스는 약물 전달 디바이스, 유전자 요법 디바이스, 세포 캡슐화 디바이스 및 그의 조합을 포함하거나; 또는
- 매니폴드, 접근 포트 및 플러쉬 포트로부터 선택된 적어도 하나의 부재를 추가로 포함하는 제22항의 디바이스.
24. 각각의 격납 튜브가 그의 제1의 단부에서 제1의 접근 포트를 및 그의 제2의 단부에서 제2의 접근 포트를 갖는, 서로에 대하여 실질적으로 평행한 복수의 격납 튜브; 및
이웃하는 격납 튜브를 유체 연결하는 복수의 상호연결 부재를 포함하는 캡슐화 디바이스.
25. 상기 상호연결 부재는 상기 격납 튜브에 대하여 일정 각도로 배치되는 제24항의 디바이스.
26. 상기 상호연결 부재는 상기 격납 튜브에 대하여 0°의 각도로 배치되는 제25항의 디바이스.
27. 상기 격납 튜브의 루멘 및 상호연결 부재 내에 수용된 생물학적 모이어티를 추가로 포함하는 제24항의 디바이스.
본원의 발명은 일반적으로 및 구체적인 실시양태에 관하여 상기 기재되어 있다. 다양한 변경예 및 수정예는 본 개시내용의 범주로부터 벗어남이 없이 실시양태에서 이루어질 수 있다는 것은 당업계의 기술자에게 자명할 것이다. 그래서, 상기 실시양태는 첨부된 청구범위 및 그의 균등예의 범주내에 포함된다면 본 발명의 변경예 및 수정예를 포함하고자 한다.

Claims (5)

  1. 적층체 시트; 및
    이음매가 각각의 격납 채널 사이에 개재되어 있는 적층체 시트의 접착된 층에 의하여 형성된 복수의 격납 채널을 포함하며,
    복수의 격납 채널이 복수의 격납 채널의 길이를 따라 이음매를 통해 서로에 대하여 주기적으로 연결되어 있는 이식 가능한 캡슐화 디바이스.
  2. 제1항에 있어서, 복수의 격납 채널이 z-방향에서 서로의 위에 적층되는 이식 가능한 캡슐화 디바이스.
  3. 제1항에 있어서, 복수의 격납 채널 내에 수용된 하나 이상의 치료적 디바이스를 더 포함하는 이식 가능한 캡슐화 디바이스.
  4. 제3항에 있어서, 치료적 디바이스가 약물 전달 디바이스, 유전자 요법 디바이스, 세포 캡슐화 디바이스 및 그의 조합을 포함하는 이식 가능한 캡슐화 디바이스.
  5. 제1항에 있어서, 매니폴드, 접근 포트 및 플러쉬 포트로부터 선택된 하나 이상의 부재를 더 포함하는 이식 가능한 캡슐화 디바이스.
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