MD3250182T2

MD3250182T2 - Compoziții dispersabile

Info

Publication number: MD3250182T2
Application number: MDE20170303T
Authority: MD
Inventors: Manish Kumar Gupta; Shripad Wasudeo Marathe; Kaustubh Ramesh Tambwekar; Shreedevi Velayudhan Nair
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2015-01-27
Filing date: 2016-01-26
Publication date: 2023-09-30
Also published as: HRP20230616T1; CA2973301A1; AU2021204135A1; FI3250182T3; PT3250182T; SG11201705944TA; MA41411B1; HUE062481T2; PL3250182T3; SI3250182T1; AU2016212116B2; MX391192B; EA201791701A1; CN114129526A; JP7291458B2; PH12017501331A1; AU2016212116A1; RS64308B1; WO2016120258A1; LT3250182T

Abstract

Prezenta invenţie se referă la compoziţii dispersabile, care cuprind fumarat de bedachilină ca ingredient activ. Astfel de compoziţii sunt utile în tratamentul tuberculozei, iar proprietăţile lor inerente de dispersabilitate se pretează să fie utile în special în rândul populaţiei pediatrice sau geriatrice.

Description

Prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică ce conţine un anumit produs antibacterian, fumarat de bedaquilină, ca ingredient activ. Mai precis, invenţia se referă la un comprimat dispersabil sau care se dezintegrează, un proces de preparare a acesteia, precum şi la utilizarea în tratamentul bolilor cauzate de bacterii, cum ar fi tuberculoza. Astfel de noi compoziţii sunt în special adecvate pentru copii şi adolescenţi. Poate fi adecvată şi pentru persoanele în vârstă.

Ingredientul activ în acest caz este bedaquilina, sub formă de sare fumarat: (alfa S, beta R)-6-brom-alfa-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-alfa-1-naftalenil-betaδ-fenil-3-cvinolinetanol, în special (alfa S, beta R)-6-brom-alfa-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-alfa-1-naftalenil-beta-fenil-3-cvinolinetanol (2E)-2-butendioat (1:1) şi poate fi reprezentat prin următoarea formulă:

Sarea fumarat din prezenta invenţie poate fi preparată prin reacţia bazei libere corespunzătoare cu acidul fumaric în prezenţa unui solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, izopropanolul.

Acest produs Sirturo™ care conţine ingredientul activ a primit deja aprobarea de punere pe piaţă în unele teritorii, inclusiv SUA, Rusia, UE, Africa de Sud şi Republica Coreea.

Utilitatea invenţiei reiese din ingredientul activ şi sarea acestuia, fiind cunoscute ca prezentând activitate împotriva Micobacteriilor, inclusiv a tulpinilor rezistente la medicamente, în special Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. leprae şi M. marinum, mai ales împotriva Mycobacterium tuberculosis, inclusiv tulpinile de M. tuberculosis rezistente la medicamente. Ingredientul activ, inclusiv sarea acestuia, prezintă activitate împotriva tulpinilor de Micobacterii active, sensibile, susceptibile şi tulpinilor de Micobacterii latente, inactive, persistente.

Cererea internaţională de brevet WO 2004/011436 a dezvăluit mai întâi activitatea bazei libere a bedaquilinei împotriva Micobacteriilor. Documentele ulterioare, cum ar fi cererile internaţionale de brevet WO 2005/117875 şi WO 2006/067048, dezvăluie utilizări ulterioare în tratamentul, printre altele, al tuberculozei rezistente la medicamente şi al tuberculozei latente. Cererea internaţională de brevet WO 2008/068231 a descris mai întâi caracterul adecvat al sării fumarat ca produs medicamentos, indicând biodisponibilitatea sa acceptabilă. Sarea fumarat a bedaquilinei este descrisă ca nehigroscopică şi stabilă. Acest document dezvăluie, de asemenea, prepararea anumitor forme şi comprimate care conţin fumarat de bedaquilină.

În special, WO 2008/068231 dezvăluie prepararea unei formule medicamentoase care cuprinde sare fumarat de bedaquilină, în care se obţine un amestec de pulbere şi este comprimat în tablete. O astfel de formă nu are proprietăţi adecvate de dispersabilitate/dezintegrare.

Mycobacterium tuberculosis duce la peste 2 milioane de decese pe an şi este principala cauză de mortalitate la persoanele infectate cu HIV. În pofida deceniilor de programe de control al tuberculozei (TBC), aproximativ 2 miliarde de oameni sunt infectaţi cu M. tuberculosis, deşi asimptomatic. Aproximativ 10 % dintre aceşti indivizi sunt supuşi riscului de a dezvolta TBC activă în timpul vieţii. Astfel, există o nevoie crescută de medicamente pentru tratarea tuberculozei active.

Epidemia globală de TBC este alimentată de infectarea cu TBC a pacienţilor cu HIV şi de creşterea tulpinilor de TBC rezistente la mai multe medicamente (TBC-MDR). Reactivarea tuberculozei latente este un factor de risc ridicat pentru dezvoltarea bolii şi reprezintă 32 % din decese la persoanele infectate cu HIV. Pentru a controla epidemia de TBC, este nevoie să se descopere noi medicamente care pot ucide, de asemenea, bacilii în stare latentă sau inactivă. TBC inactivă poate fi reactivată, cauzând boala, de mai mulţi factori, cum ar fi suprimarea imunităţii gazdei prin utilizarea agenţilor imunosupresori, cum ar fi anticorpii împotriva factorului de necroză tumorală α sau interferon-γ. În cazul pacienţilor HIV pozitivi, singurul tratament profilactic disponibil pentru tuberculoza latentă este reprezentat de schemele terapeutice de două-trei luni cu rifampicină, pirazinamidă. Eficacitatea schemei terapeutice nu este clară încă şi, în plus, durata tratamentelor este o constrângere importantă în mediile cu resurse limitate. Prin urmare, există o nevoie drastică de a identifica noi medicamente, care să poată acţiona ca agenţi chimioprofilatici pentru persoanele cu bacili tuberculoşi în stare latentă.

Bacilii tuberculoşi pătrund în indivizii sănătoşi prin inhalare; sunt supuşi fagocitozei de către macrofagele alveolare ale plămânilor. Aceasta duce la un răspuns imun puternic şi la formarea de granuloame, care constau din macrofage infectate cu M. tuberculosis înconjurate de celule T. După o perioadă de 6-8 săptămâni răspunsul imun al gazdei provoacă moartea celulelor infectate prin necroză şi acumulare de material cazeos cu anumiţi bacili extracelulari, înconjurat de celule macrofage, epiteloide şi straturi de ţesut limfoid la periferie. În cazul indivizilor sănătoşi, cele mai multe dintre micobacterii sunt ucise în aceste medii, dar un mic procent de bacili încă supravieţuiesc, despre care se consideră că există într-o stare hipometabolică, latentă şi sunt rezistenţi la distrugere de către medicamentele anti-TBC, cum ar fi izoniazida. Aceşti bacili pot rămâne în mediile fiziologice modificate chiar şi pe toată durata vieţii individului fără a prezenta simptome clinice de boală. Cu toate acestea, în 10 % din cazuri aceşti bacili latenţi se pot reactiva cauzând boala. Una dintre ipotezele despre dezvoltarea acestor bacterii persistente este mediul fiziopatologic al leziunilor umane şi anume, tensiunea redusă a oxigenului, limitarea nutrienţilor şi pH-ul acid. S-a postulat că aceşti factori determină toleranţa fenotipică a acestor bacterii la principalele medicamente antimicobacteriene.

Deşi au fost dezvoltate forme farmaceutice de fumarat de bedaquilină pentru populaţia adultă, până în prezent nu a fost dezvoltată şi urmărită nicio formă pentru copii şi adolescenţi. Există multe abordări pentru dezvoltarea formulelor medicamentoase, inclusiv comprimarea directă, granularea uscată şi granularea umedă. Însă, rămân provocări individuale pentru fiecare abordare, depinzând şi de medicamentul care urmează să fie formulat. Mai mult, pentru populaţia pediatrică se poate dori o tabletă dispersabilă şi acest lucru poate presupune, la rândul său, provocări suplimentare. Aceasta mai ales din perspectiva conceperii unor astfel de comprimate care au un timp de dispersie suficient de rapid.

Dintre tehnicile folosite pentru prepararea comprimatelor, comprimarea directă este cea mai simplă, implicând doar amestecarea şi compresia. Are avantajul vitezei de producţie deoarece necesită mai puţine operaţiuni unitare, mai puţine utilaje şi este, drept urmare, mai eficientă.

Comprimarea directă este urmată de alte procese de fabricaţie, cum ar fi granularea uscată sau umedă.

Acum este furnizată o compoziţie dispersabilă (de ex., comprimat) care conţine fumarat de bedaquilină ca ingredient activ, aşa cum este descris în revendicări. Acesta poate fi denumit în continuare „comprimat (dispersabil) conform invenţiei».

Prin „dispersabil», înţelegem o compoziţie (de ex., comprimat) care se dezintegrează în medii adecvate, de exemplu medii apoase (apă) sau alte medii sau vehicule adecvate pentru administrare (de ex., lapte, suc sau chiar vehicule semi-solide, cum ar fi iaurtul, sosul de mere). Mai specific, ne referim la faptul că acest comprimat se dezintegrează într-un volum mic de apă, astfel încât se dispersează (de exemplu uniform şi/sau rapid) prin turbionare uşoară. De exemplu, compoziţia unui comprimat de 100 mg poate fi dispersată uniform în 90 de secunde în aproximativ 50 ml de apă. Prin urmare, echivalentul la 1 mg greutate compoziţie comprimat în 0,5 ml apă poate fi dispersat uniform în 90 de secunde. Mai preferabil, echivalentul la 1 mg greutate a compoziţiei comprimatului în 0,5 ml apă poate fi dispersat uniform în 60 de secunde, mai preferabil în 45 de secunde. În special, poate fi dispersat în aproximativ (de ex., în) 30 de secunde. Astfel de timpi/rapoarte de dispersie sunt aplicabile în special pentru greutăţi de compoziţie cuprinse între 20 mg şi 400 mg (în special între aproximativ 50 mg şi aproximativ 200 mg), aşa cum se arată în exemplele de mai jos. Prin urmare, în special o compoziţie a unui comprimat de 100 mg poate fi dispersată uniform în 50 ml apă în aproximativ (sau în) 30 de secunde. O astfel de dispersie poate trece printr-o sită cu o deschidere nominală a ochiurilor de 710 µm.

Cu toate acestea, chiar dacă în contextul dispersiei se face referire la echivalentul la 1 mg greutate a compoziţiei (de ex., compoziţia tabletei) în 0,5 ml apă, proprietăţile intrinseci ale formulei comprimatului sunt cheia. De exemplu, dispersia se poate produce într-un volum mult mai mic de lichid, de exemplu, o compoziţie de 100 mg poate fi, de asemenea, dispersată într-o cantitate mult mai mică de apă, de exemplu, de la 1 ml până la 5 ml (adică echivalentul la 1 mg de compoziţie a comprimatului pe 0,01 ml până la 0,005 ml apă). În acest caz, amestecul rezultat poate fi descris ca dispersie, dar şi ca masă moale. O astfel de masă moale poate să nu treacă prin sita menţionată mai sus (având în vedere volumul scăzut de apă cu care este amestecată), dar poate fi totuşi adecvată pentru administrare, adică acea masă moale poate fi administrată în mod adecvat cu lingura. Deopotrivă, compoziţia poate fi administrată prin amestecarea cu un alt mediu sau vehicul adecvat pentru administrare (aşa cum este descris mai sus), care poate fi o dispersie, o masă moale (dacă, de ex., compoziţia este amestecată doar cu un volum relativ mic de apă) sau un alt amestec (de ex., compoziţia cu un semisolid).

În schimb, formula dezvăluită în Exemplele din WO 2008/068231 nu are proprietăţi de dispersabilitate/ dezintegrare comparabile. În special, astfel de formule anterioare pot să nu aibă proprietăţi de dispersabilitate comparabile şi, mai ales, ele (de ex., o compoziţie de 100 mg în 50 ml de apă, sau compoziţii echivalente în greutate/volum) se pot dispersa într-un timp mai mare de 90 de secunde, de ex. mai mare de 120 de secunde (şi se pot dispersa în mai mult de 180 de secunde, de ex., în jur de 240 de secunde sau chiar mai mult). Astfel de timpi de dispersie relativ lungi pot fi dezavantajoşi şi pot să nu fie de dorit.

Prin „dispersat uniform», ne referim la faptul că acea compoziţie (de ex., compoziţia comprimatului) se dezintegrează rapid în apă în particule fizic mai mici care sunt răspândite (sau dispersate) în apă. Aceasta are ca rezultat orice parte egală de apă care conţine cantităţi aproximativ egale de particule din compoziţie (de ex., compoziţia comprimatului) (din greutate), prin care ne referim la o abatere de ±25 %, de preferinţă ±15 % şi în special ±10 % (sau mai puţin, de exemplu, de ±5 %). Prin urmare, dacă o compoziţie a comprimatului de 100 mg este dispersată în 50 ml de apă, atunci fiecare parte de 25 ml de apă (atunci când este împărţită) ar trebui să conţină aproximativ 50 mg din greutatea compoziţiei comprimatului, dar cu o posibilă abatere de ±25 % (adică ± 12,5 mg), preferabil de ±15 % (adică ± 7,5 mg) şi în special ±10 % (adică ± 5 mg) - cel mai preferabil, abaterea va fi ±5 % (adică ±2,5 mg). Prin urmare, compoziţia comprimatului este uniformă fizic sau omogenă în întregul mediu de apă în care este plasat (după timpul necesar pentru dispersie; a se vedea mai sus). Se va înţelege că, cu cât este mai mare volumul de apă pe mg de compoziţie a comprimatului, cu atât abaterea poate fi mai mică în ceea ce priveşte dispersia.

Acolo unde se indică faptul că o compoziţie dispersabilă în apă (de ex., compoziţia comprimatului) poate trece printr-o sită cu ochiuri de 710 µm, compoziţia dispersabilă (de ex., comprimatul) îndeplineşte anumite praguri/cerinţe de calitate, de exemplu cele din ediţiile curente (sau viitoare) ale Farmacopeei Britanice şi Farmacopeei Europene. De aceea este importantă calitatea dispersiei (trecerea prin sită), precum şi timpul de dispersie (cel mai preferabil dispersia în 30 de secunde). Deşi aceste proprietăţi sunt importante pentru o dispersie efectivă în medii apoase, se va înţelege că o dispersie (de ex., în apă) nu trebuie preparată, dar comprimatul dispersabil poate fi administrat în moduri alternative. De exemplu, comprimatul dispersabil poate fi amestecat cu anumite alimente (ca atare sau prin formarea unei mase moi prin amestecarea compoziţiei comprimatului cu o cantitate/volum mic de apă, aşa cum este descris mai sus). Aceasta se detaliază mai jos.

Compoziţia dispersabilă (de ex., comprimatul) conform invenţiei va fi acum descrisă în detaliu. În mod clar, are proprietăţi intrinseci care permit proprietăţi de dispersabilitate (sau dezintegrare).

Prin urmare, într-un într-o formă de realizare a invenţiei, este furnizată o compoziţie dispersabilă (de ex., comprimat) care conţine fumarat de bedaquilină ca ingredient activ şi în care tableta include un strat intra-granular şi extra-granular în care stratul intra-granular include un excipient/diluant insolubil şi este caracterizat prin faptul că stratul intra-granular nu conţine un excipient/diluant solubil care este amidonul (şi în cea mai preferată variantă de realizare stratul intra-granular nu conţine niciun excipient/diluant solubil). De exemplu, stratul intra-granular poate conţine manitol ca excipient/diluant (care este clasificat ca excipient/diluant solubil), dar poate să nu conţină amidon. În varianta de realizare preferată, stratul intra-granular nu conţine manitol şi amidon (şi, de asemenea, niciun alt excipient/diluant solubil).

Într-o formă de realizare alternativă a invenţiei, stratul intra-granular include un excipient/diluant insolubil care este celuloza microcristalină, dar într-un astfel de strat un excipient/diluant solubil nu este neapărat absent.

Într-o variantă de realizare, atunci când este folosit un excipient/diluant solubil, atunci, preferabil, acesta nu este amidonul. Aceasta se datorează faptului că amidonul se poate umfla în apă (de ex. cu aproximativ 5-10 %) la 37 °C (poate deveni solubil în apă fierbinte la temperaturi peste temperatura de gelatinizare).

Se preferă ca stratul intra-granular să includă un excipient/diluant insolubil care este celuloza microcristalină şi ca acel strat, de asemenea, să nu conţină niciun excipient/diluant solubil.

Când se face referire la celuloza microcristalină, se intenţionează includerea celulozei microcristaline silicifiate. Acest excipient/diluant insolubil în partea intra-granulară a comprimatului conform invenţiei este cheia proprietăţilor sale intrinseci de dispersabilitate/dezintegrare.

Prin „absent», în contextul excipientului/diluantului solubil, înţelegem că o compoziţie (de ex., compoziţia comprimatului) conţine o cantitate nesemnificativă de astfel de ingredient (de ex., în acest caz de excipient/diluant solubil), prin care ne referim la mai puţin de 5 % din greutate, raportat la greutatea totală a compoziţiei, mai preferabil, mai puţin de 2,5 % din greutate, de ex. mai puţin de 1 %. Cel mai preferabil, înseamnă că ingredientul este complet absent, adică există 0 % sau aproape 0 % din acel ingredient (din greutate) - adică o cantitate neglijabilă din acesta.

Deseori, comprimatele dispersabile sunt fabricate cu excipienţi/diluanţi solubili, de exemplu excipienţi pe bază de zahăr, cum ar fi xilitol, fructoză, lactoză şi altele asemenea. Cu toate acestea, în acest caz, s-a constatat că excipienţii solubili nu erau favorabili proprietăţilor de dispersabilitate/dezintegrare (aşa cum este indicat într-un exemplu de referinţă de mai jos), de exemplu, datorită faptului că pot absorbi apa şi pot forma un strat saturat care împiedică difuzia ulterioară a substanţei dizolvate din stratul saturat stagnant (conform teoriei stratului de difuziune a lui Noyes Whitney) - acest fenomen poate fi cauza impactului negativ asupra timpului de dispersie dorit. Se poate, de asemenea, ca excipienţii solubili să fie mai predispuşi la absorbţia umidităţii din mediu. Aceasta se poate produce şi dacă excipienţii solubili sunt utilizaţi în combinaţie cu excipienţi parţial solubili sau insolubili. În orice caz, a fost clar că utilizarea unui excipient insolubil, în special celuloza microcristalină, în special în partea intra-granulară a formulei comprimatului a fost cheia în obţinerea unui comprimat dispersabil cu proprietăţile dorite.

Prin urmare, într-o formă de realizare a invenţiei, este furnizată o compoziţie dispersabilă (de ex., compoziţia comprimatului) care include (de ex., constă din) din greutate pe baza greutăţii totale a compoziţiei:

5 până la 50 % (de ex., 10 până la 30 %) din ingredientul activ

35 % până la 90 % (de ex., 50 până la 70 %) dintr-un excipient/diluant insolubil

2 % până la 10 % (de ex., 4 până la 8 %) dintr-un agent de dezintegrare

0,1 până la 5 % (de ex., 1,5 până la 3,5 %) dintr-un agent de alunecare

0,01 până la 5 % (de ex., 0,1 până la 1 %) dintr-un agent de umectare sau agent tensioactiv

0 până la 10 % (de ex., 2 până la 5 %) dintr-un liant sau polimer

0 până la 5 % (de ex., 1 până la 3 %) dintr-un lubrifiant

solvent (cantitate suficientă) de ex. apă

la care se poate face referire drept compoziţia conform invenţiei.

În cazul compoziţiei de mai sus, în care excipientul insolubil este celuloza microcristalină (cum ar fi celuloza microcristalină silicifiată), atunci cantitatea din greutate poate fi între 20 % şi 90 %, cu cantităţile rămase din compoziţie aşa cum sunt definite aici.

Compoziţiile conform invenţiei menţionate aici pot fi caracterizate prin aceea că le lipseşte excipientul/diluantul solubil.

De exemplu, cel mai preferabil compoziţia (de ex., compoziţia comprimatului) constă, din greutate, pe baza greutăţii totale a compoziţiei:

24,18 % (sau aproximativ 25 %) din ingredientul activ

62,12 % (sau aproximativ 60 %) excipient/diluant insolubil (de ex., celuloză microcristalină, cum ar fi celuloza microcristalină silicifiată)

6 % (sau aproximativ 6 %) agent de dezintegrare (de ex., crospovidonă, cum ar fi Polyplasdone XL)

2,5 % (sau aproximativ 2,5 %) agent de alunecare (de ex., dioxid de siliciu coloidal, Aerosil 200)

0,2 % (sau aproximativ 0,2 %) agent de umectare sau agent tensioactiv (de ex., polisorbat 20, adică Tween 20)

3 % (sau aproximativ 3 %) liant sau polimer (de exemplu, hipromeloză 5 cps, adică Methocel E 5 LV)

2 % (sau aproximativ 2 %) lubrifiant (de exemplu, stearil fumarat de sodiu (Pruv))

Solvent (cantitate suficientă), de ex. apă - dacă este necesar (adică doar cantitatea necesară, dacă este cazul)

Într-o altă formă de realizare, este furnizată o compoziţie (de ex., compoziţia comprimatului) în care diferitele părţi ale compoziţiei, în special fracţia intra-granulară şi extra-granulară şi porţiunea de liant, includ (de ex., constau din) următoarele ingrediente din greutate pe baza greutăţii totale a compoziţiei:

Fracţia intra-granulară

5 până la 50 % (de ex., 10 până la 30 %) din ingredientul activ

10 până la 50 % (de ex., 20 până la 40 %) din excipient/diluant insolubil (de ex., celuloză microcristalină, cum ar fi celuloza microcristalină silicifiată)

1 până la 5 % (de ex., 2 până la 4 %) agent de dezintegrare (de ex., crospovidonă, cum ar fi Polyplasdone XL)

0,1 până la 5 % (de ex., 0,5 până la 4 %, cum ar fi 1 până la 3 %) agent de alunecare (de ex., dioxid de siliciu coloidal, Aerosil 200)

Liant

1 până la 10 % (de ex. 2 până la 5 %) 3 % liant sau polimer (de exemplu, hipromeloză 5 cps, adică Methocel E 5 LV)

0,01 până la 5 % (de ex. 0,1 până la 1 %) agent de umectare sau agent tensioactiv (de ex. polisorbat 20, adică Tween 20)

Fracţia extra-granulară

10 până la 50 % (de ex., 20 până la 40 %) din excipient/diluant insolubil (preferabil un excipient/diluant insolubil, de ex., celuloză microcristalină, cum ar fi celuloza microcristalină silicifiată)

0 până la 3 % (de ex., 0,1 până la 1 %) agent de alunecare (de ex., dioxid de siliciu coloidal, Aerosil 200)

0 până la 5 % (de ex., 1 până la 3 %) lubrifiant (de exemplu, stearil fumarat de sodiu (Pruv))

Compoziţiile (de ex., compoziţiile comprimatului) conform invenţiei menţionate aici pot fi caracterizate prin aceea că, în mod specific, stratul intra-granular nu conţine excipient/diluant solubil. Prin urmare, nu este necesar să lipsească excipientul/diluantul solubil din fracţia extra-granulară, deşi, de preferinţă, excipientul/diluantul solubil lipseşte şi din fracţia extra-granulară.

De exemplu, cel mai preferabil compoziţia constă din următoarele compoziţii de fracţie intra-granulară, liant şi fracţie extra-granulară, din greutate pe baza greutăţii totale a compoziţiei:

Fracţia intra-granulară

24,18 % (sau aproximativ 25 %) din ingredientul activ

29,82 % (sau aproximativ 30 %) din excipient/diluant insolubil (de ex., celuloză microcristalină, cum ar fi celuloza microcristalină silicifiată)

3 % (sau aproximativ 3 %) agent de dezintegrare (de ex., crospovidonă, cum ar fi Polyplasdone XL)

2 % (sau aproximativ 2 %) agent de alunecare (de ex., dioxid de siliciu coloidal, Aerosil 200)

Liant

Fracţia extra-granulară

32,3 % (sau aproximativ 30 %) din excipient/diluant insolubil (preferabil un excipient/diluant insolubil, de ex., celuloză microcristalină, cum ar fi celuloza microcristalină silicifiată)

0,5 % (sau aproximativ 0,5 %) agent de alunecare (de ex., dioxid de siliciu coloidal, Aerosil 200)

Fracţia (sau partea) intra-granulară poate cuprinde până la 75 % din greutate din greutatea totală a compoziţiei (de ex., comprimat) şi, de preferinţă, cuprinde între 40 şi 70 % (de ex., între 50 şi 65 %) din greutate din compoziţie (sau comprimat). Cel mai preferabil, fracţia (sau partea) intra-granulară a compoziţiei (de ex., compoziţia comprimatului) include aproximativ 60 % din greutatea totală a compoziţiei. Fracţia de liant (sau partea, sau elementul) poate cuprinde până la 20 % din greutate din greutatea totală a compoziţiei (de ex., compoziţia comprimatului), de exemplu de la 0,5 la 10 % din greutate şi de preferinţă între 1 şi 8 % din greutate (de ex., aproximativ 3 % din greutate). Stratul extra-granular poate cuprinde până la 60 % din greutate din greutatea totală a compoziţiei (de ex., comprimat) şi, de preferinţă, cuprinde între 20 şi 50 % (de ex., între 30 şi 45 %) din greutate din compoziţie (sau comprimat). Cel mai preferabil, fracţia (sau partea) extra-granulară a compoziţiei (de ex., compoziţia comprimatului) include aproximativ 37,5 % din greutatea totală a compoziţiei.

În contextul compoziţiilor (de ex., compoziţiile comprimatului) descrise aici, formele de realizare ale compoziţiei pot fi descrise ca incluzând o fracţie intra-granulară şi extra-granulară şi o parte (sau fracţie) de liant. Astfel de fracţii sau părţi ale compoziţiei sunt în cele din urmă amestecate între ele. Cu toate acestea, se va aprecia (de exemplu, cu referire la procedeul de preparare a unor astfel de compoziţii) că distincţia acestor fracţii (sau părţi) are ca rezultat proprietăţi distincte pentru compoziţiile rezultate.

Compoziţiile conform invenţiei descrise aici pot fi un amestec sau o combinaţie de fracţii (sau părţi) intra-granulare şi extra-granulare şi părţi de liant şi pot, de asemenea, după ce au fost supuse unei tehnici de comprimare adecvate, să ia o formă de dozare (unitară), cum ar fi comprimatul.

În formele de realizare ale invenţiei descrise aici, în special compoziţiile dispersabile de mai sus, greutatea totală a comprimatului poate fi de aproximativ 100 mg (şi, prin urmare, ingredientul activ prezent poate fi între 5 şi 50 mg, cum ar fi între aproximativ 10 mg şi 30 mg, de ex., aproximativ 20 mg). Astfel, poate fi furnizată o formulă pentru copii şi adolescenţi (sau persoanele în vârstă) în care există aproximativ 20 mg de ingredient activ. În alte forme de realizare, în special cele descrise mai jos, greutatea totală a comprimatului poate fi mai mare (dar poate furniza în continuare aceeaşi cantitate de ingredient activ), de exemplu, poate fi furnizată o formulă dispersabilă de 200 mg care să livreze aproximativ 20 mg de ingredient activ, de exemplu în formele de realizare şi procentele care pot fi descrise mai jos.

Într-o altă formă de realizare a invenţiei, pot fi furnizate, de asemenea, compoziţii dispersabile cu următoarele caracteristici, care se aplică în special compoziţiilor conform invenţiei în care greutatea totală a comprimatului este relativ mare (de exemplu, mai mare de 100 mg, de ex., o greutate totală a comprimatului de 200 mg):

- este furnizată o compoziţie dispersabilă (de ex., compoziţia comprimatului) care include (de ex., constă din) din greutate pe baza greutăţii totale a compoziţiei: 5 până la 50 % (de ex., 5 până la 20 % sau 10 până la 15 %) din ingredientul activ 35 % până la 90 % (de ex., 60 până la 80 % sau 70 până la 75 %) dintr-un excipient/diluant insolubil 2 % până la 10 % (de ex., 4 până la 8 %) dintr-un agent de dezintegrare

0,1 până la 5 % (de ex., 1,5 până la 3,5 %) dintr-un agent de alunecare

0 până la 10 % (de ex., 2 până la 5 %) dintr-un liant sau polimer

0 până la 5 % (de ex., 1 până la 3 %) dintr-un lubrifiant

solvent (cantitate suficientă) de ex. apă

- este furnizată o compoziţie dispersabilă (de ex., compoziţia comprimatului) care include (de ex., constă din) din greutate pe baza greutăţii totale a compoziţiei:

12,09 % (sau aproximativ 12 %) din ingredientul activ

73,71 % (sau aproximativ 70 %) excipient/diluant insolubil (de ex., celuloză microcristalină, cum ar fi celuloza microcristalină silicifiată)

Într-o altă formă de realizare, în special la acele compoziţii conform invenţiei în care greutatea totală a comprimatului este relativ mare (de exemplu, 200 mg):

- este furnizată o compoziţie (de ex., compoziţia comprimatului) în care diferitele părţi ale compoziţiei, în special fracţia intra-granulară şi extra-granulară şi porţiunea de liant, includ (de ex., constau din) următoarele ingrediente din greutate pe baza greutăţii totale a compoziţiei:

Fracţia intra-granulară

5 până la 50 % (de ex., 5 până la 20 % sau 10 până la 15 %) din ingredientul activ

10 până la 50 % (de ex., 30 până la 50 % sau 35 până la 45 %) din excipient/diluant insolubil (de ex., celuloză microcristalină, cum ar fi celuloza microcristalină silicifiată)

Liant

Fracţia extra-granulară

Fracţia intra-granulară

12,09 % (sau aproximativ 12 %) din ingredientul activ

41,41 % (sau aproximativ 40 %) din excipient/diluant insolubil (de ex., celuloză microcristalină, cum ar fi celuloza microcristalină silicifiată)

Liant

Fracţia extra-granulară

Compoziţiile conform invenţiei sunt descrise ca având anumite componente sau ingrediente, prezentat pe larg mai jos.

Prin „ingredient activ» ne referim la fumarat de bedaquilină, adică forma de sare fumarat de bedaquilină. Aceasta este forma care face parte din compoziţia pentru adulţi care a primit aprobarea de reglementare în anumite regiuni.

Se indică aici că aceste compoziţii (de ex., compoziţiile comprimatului) conform invenţiei conţin un excipient/diluant insolubil. Cu excepţia cazului în care acel excipient este deja specificat, un astfel de excipient/diluant poate fi amidon, pulbere de celuloză, celuloză microcristalină (cum ar fi celuloza microcristalină silicifiată), fosfaţi de calciu (de exemplu, fosfat de calciu dibazic, fosfat de calciu dibazic dihidrat, fosfat de calciu tribazic), carbonat de calciu, sulfat de calciu sau altele asemenea (sau combinaţii ale acestora, adică excipienţi insolubili co-prelucraţi; mai pot fi luate în considerare uleiurile hidrogenate asemănătoare cerii şi altele asemenea). Se înţelege că excipientul/diluantul insolubil cel mai preferat este celuloza microcristalină (de ex. celuloza microcristalină silicifiată), deoarece aceasta are ca rezultat compoziţii cu proprietăţi intrinseci care sunt avantajoase. Acolo unde se menţionează că excipientul/diluantul nu trebuie să fie insolubil, pot fi luate în considerare şi zaharurile şi poliolii, de exemplu următorii excipienţi/diluanţi pot fi de asemenea luaţi în considerare: dextraţi, dextrină, dextroză excipient, fructoză, caolin, lactitol, lactoză anhidră, lactoză monohidrat, manitol, sorbitol, clorură de sodiu, zaharoză, zahăr compresibil, zahăr pudră, un amestec uscat prin pulverizare de lactoză monohidrat şi celuloză microcristalină (75:25), disponibil comercial ca Microcelac®, un amestec co-prelucrat uscat prin pulverizare de celuloză microcristalină şi dioxid de siliciu coloidal (98:2), disponibil comercial ca Prosolv® (posibilităţile includ zaharuri şi alţi excipienţi/diluanţi solubili).

Se indică aici că aceste compoziţii (de ex., compoziţiile comprimatului) conform invenţiei conţin un agent de dezintegrare. Agenţii de dezintegrare posibili includ agenţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic cuprinzând amidon, răşini schimbătoare de ioni, de ex. Amberlit, polivinilpirolidonă reticulată, gumă de celuloză modificată, de ex. croscarmeloză de sodiu (de exemplu, Ac-di-Sol®), amidon glicolat de sodiu, carboximetilceluloză de sodiu, dodecil sulfat de sodiu, amidon de porumb modificat, celuloză microcristalină, aluminiu silicat de magneziu, acid alginic, alginat, pulbere de celuloză, crospovidonă (cum ar fi Polyplasdone XL). Alţi agenţi de dezintegrare care pot fi luaţi în considerare includ L-HPC, guma xantan, guma gellan, polizaharidele din soia şi altele asemenea. Agentul de dezintegrare cel mai preferat este crospovidonă, de preferinţă o crospovidonă grosieră (cum ar fi Polyplasdone XL).

Se indică aici că aceste compoziţii (de ex., compoziţiile comprimatului) conform invenţiei conţin un agent de alunecare. Posibilii agenţi de alunecare includ agenţi de alunecare acceptabili din punct de vedere farmaceutic cuprinzând talc, dioxid de siliciu coloidal, amidon, stearat de magneziu. Se preferă dioxidul de siliciu coloidal (Aerosil 200)

Se indică aici că aceste compoziţii (de ex., compoziţiile comprimatului) conform invenţiei conţin un agent de umectare sau un agent tensioactiv. Un astfel de agent de umectare (sau agent tensioactiv) poate fi oricare dintre agenţii de umectare tolerabili fiziologic adecvaţi pentru utilizare într-o compoziţie farmaceutică.

Este bine cunoscut în domeniu că un agent de umectare este un compus amfipatic; conţine fracţii polare, hidrofile, precum şi fracţii nepolare, hidrofobe.

Termenii „hidrofil» sau „hidrofob» sunt termeni relativi.

Caracterul hidrofil sau hidrofob relativ al unui agent de umectare poate fi exprimat prin valoarea balanţei hidrofil-lipofile („valoarea HLB»). Agenţii de umectare cu o valoare HLB mai mică sunt clasificaţi ca fiind agenţi de umectare „hidrofobi», în timp ce agenţii de umectare cu o valoare HLB mai mare sunt clasificaţi ca fiind agenţi de umectare „hidrofili». Ca regulă generală, agenţii de umectare cu o valoare HLB mai mare de aproximativ 10 sunt în general consideraţi ca fiind agenţi de umectare hidrofili; agenţii de umectare cu o valoare HLB mai mică de aproximativ 10 sunt în general consideraţi ca fiind agenţi de umectare hidrofobi.

Prezentele compoziţii cuprind de preferinţă un agent de umectare hidrofil.

Trebuie apreciat că valoarea HLB a unui agent de umectare este doar un ghid aproximativ pentru a indica caracterul hidrofil/hidrofob al unui agent de umectare. Valoarea HLB a unui anumit agent de umectare poate varia în funcţie de metoda utilizată pentru a determina valoarea HLB; poate varia în funcţie de sursa sa comercială; este supusă variabilităţii lot la lot. O persoană cu experienţă în domeniu poate identifica cu uşurinţă agenţii de umectare hidrofili adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile farmaceutice ale prezentei invenţii.

Agentul de umectare conform prezentei invenţii poate fi un agent de umectare anionic, cationic, amfion sau neionic, acesta din urmă fiind cel preferat. Agentul de umectare al prezentei invenţii poate fi, de asemenea, un amestec de doi sau mai mulţi agenţi de umectare.

Agenţii de umectare adecvaţi pentru utilizare în compoziţiile prezentei invenţii sunt enumeraţi mai jos. Trebuie subliniat că lista respectivă de agenţi de umectare este doar ilustrativă, reprezentativă şi nu exhaustivă. Astfel, invenţia nu se limitează la agenţii de umectare enumeraţi mai jos. În prezentele compoziţii, pot fi utilizate şi amestecuri de agenţi de umectare.

Agenţii de umectare adecvaţi care pot fi utilizaţi în prezenta invenţie cuprind:

a) Monoesteri ai acizilor graşi polietilenglicol cuprinzând esteri ai acidului lauric, acidului oleic, acidului stearic, acidului ricinoic şi altele asemenea cu PEG 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 şi altele asemenea, de exemplu PEG-6 laurat sau stearat, PEG-7 oleat sau laurat, PEG-8 laurat sau oleat sau stearat, PEG-9 oleat sau stearat, PEG-10 laurat sau oleat sau stearat, PEG-12 laurat sau oleat sau stearat sau ricinoleat, PEG-15 stearat sau oleat, PEG-20 laurat sau oleat sau stearat, PEG-25 stearat, PEG-32 laurat sau oleat sau stearat, PEG-30 stearat, PEG-40 laurat sau oleat sau stearat, PEG-45 stearat, PEG-50 stearat, PEG-55 stearat, PEG-100 oleat sau stearat, PEG-200 oleat, PEG-400 oleat, PEG-600 oleat; (agenţii de umectare aparţinând acestui grup sunt, de exemplu, cunoscuţi ca Cithrol, Algon, Kessco, Lauridac, Mapeg, Cremophor, Emulgante, Nikkol, Myrj, Crodet, Albunol, Lactomul) b) Diesteri ai acizilor graşi pe bază de polietilenglicol cuprinzând diesteri ai acidului lauric, acid stearic, acid palmitic, acid oleic şi altele asemenea, cu PEG-8, 10, 12, 20, 32, 400 şi altele asemenea, de exemplu PEG-8 dilaurat sau distearat, PEG-10 dipalmitat, PEG-12 dilaurat sau distearat sau dioleat, PEG-20 dilaurat sau distearat sau dioleat, PEG-32 dilaurat sau distearat sau dioleat, PEG-400 dioleat sau distearat; (agenţii de umectare aparţinând acestui grup sunt, de exemplu, cunoscuţi ca Mapeg, Polyalso, Kessco, Cithrol) c) Amestecuri de mono- şi diesteri ai acizilor graşi pe bază de polietilenglicol, cum ar fi de exemplu PEG 4-150 mono şi dilaurat, PEG 4-150 mono şi dioleat, PEG 4-150 mono şi distearat şi altele asemenea; (agenţii de umectare aparţinând acestui grup sunt, de exemplu, cunoscuţi ca Kessco) d) Esteri ai acizilor graşi pe bază de polietilenglicol glicerol, cum ar fi, de exemplu, PEG-20 gliceril laurat sau gliceril stearat sau gliceril oleat, PEG-30 gliceril laurat sau gliceril oleat, PEG-15 gliceril laurat, PEG-40 gliceril laurat şi altele asemenea; (agenţii de umectare aparţinând acestui grup sunt, de exemplu, cunoscuţi ca Tagat, Glycerox L, Capmul), e) Produse de transesterificare alcool-ulei cuprinzând esteri ai alcoolilor sau polialcoolilor cum ar fi glicerol, propilenglicol, etilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, pentaeritritol şi altele asemenea, cu uleiuri naturale şi/sau hidrogenate sau vitamine solubile în ulei precum uleiul de ricin, ulei de ricin hidrogenat, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, un ulei vegetal comestibil de ex. ulei de porumb, ulei de măsline, ulei de arahide, ulei de sâmburi de palmier, ulei de sâmburi de caise, ulei de migdale şi altele asemenea, cum ar fi ulei de ricin PEG-20 sau ulei de ricin hidrogenat sau gliceride de porumb sau gliceride de migdale, ulei de ricin PEG-23, ulei de ricin hidrogenat PEG-25 sau trioleat, ulei de ricin PEG-35, ulei de ricin PEG-30 sau ulei de ricin hidrogenat, ulei de ricin PEG-38, ulei de ricin PEG-40 sau ulei de ricin hidrogenat sau ulei de sâmburi de palmier, ulei de ricin hidrogenat PEG-45, ulei de ricin PEG-50 sau ulei de ricin hidrogenat, ulei de ricin PEG-56, ulei de ricin PEG-60 sau ulei de ricin hidrogenat sau gliceride de porumb sau gliceride de migdale, ulei de ricin hidrogenat PEG-80, ulei de ricin PEG-100 sau ulei de ricin hidrogenat, ulei de ricin PEG-200, gliceride de acid caprilic/capric PEG-8, gliceride de acid caprilic/capric PEG-6, gliceridă lauroyl macrogol-32, gliceridă stearoyl macrogol, succinat de tocoferil PEG-1000 (TPGS); (agenţii de umectare aparţinând acestui grup sunt, de exemplu, cunoscuţi ca Emalex, Cremophor, Emulgante, Eumulgin, Nikkol, Thornley, Simulsol, Cerex, Crovol, Labrasol, Softigen, Gelucire, Vitamina E TPGS), f) acizi graşi poliglicerizaţi cuprinzând esteri poliglicerici ai acizilor graşi cum ar fi, de exemplu, poligliceril-10 laurat sau oleat sau stearat, poligliceril-10 mono şi dioleat, poliricinoleat de poliglicerol şi altele asemenea; (agenţii de umectare aparţinând acestui grup sunt, de exemplu, cunoscuţi ca Nikkol Decaglyn, Caprol sau Polymuls) g) Derivaţi de sterol cuprinzând derivaţi de polietilenglicol ai sterolului cum ar fi colesterol eter PEG-24, colestanol PEG-30, fitosterol PEG-25, sterol de soia PEG-30 şi altele asemenea; (agenţii de umectare aparţinând acestui grup sunt, de exemplu, cunoscuţi ca Solulan™ sau Nikkol BPSH) h) Esteri ai acizilor graşi pe bază de polietilenglicol sorbitan, cum ar fi, de exemplu, laurat sorbitan PEG-10, monolaurat de sorbitan PEG-20 sau tristearat de sorbitan sau monooleat de sorbitan sau trioleat de sorbitan sau mono-izostearat de sorbitan sau monopalmiat de sorbitan sau monostearat de sorbitan, monolaurat de sorbitan PEG-4, monooleat de sorbitan PEG-5, monooleat de sorbitan sau monolaurat de sorbitan sau monostearat de sorbitan PEG-6, monostearat de sorbitan PEG-8, tetraoleat de sorbitan PEG-30, oleat de sorbitan sau tetraoleat de sorbitan PEG-40, tetrastearat de sorbitan PEG-60, monolaurat de sorbitan PEG-80, hexaoleat de sorbitol PEG (Atlas G-1086) şi altele asemenea; (agenţii de umectare aparţinând acestui grup sunt, de exemplu, cunoscuţi ca Liposorb, Tween, Dacol MSS, Nikkol, Emalex, Atlas) i) Alchil eteri de polietilenglicol, cum ar fi, de exemplu, oleil eter sau cetil eter sau stearil eter PEG-10, oleil eter sau cetil eter sau stearil eter PEG-20, lauril eter PEG-9, lauril eter (laureth-23) PEG-23, stearil eter PEG-100 şi altele asemenea; (agenţii de umectare aparţinând acestui grup sunt, de exemplu, cunoscuţi ca Volpo, Brij) j) Esteri de zahăr, cum ar fi, de exemplu, distearat/monostearat de zaharoză, monostearat sau monopalmitat sau monolaurat de zaharoză şi altele asemenea; (agenţii de umectare aparţinând acestui grup sunt, de exemplu, cunoscuţi ca Sucro ester, Crodesta, Saccharose monolaurate) k) Alchil fenoli de polietilenglicol cum ar fi, de exemplu, nonil fenol (seria Triton X) PEG-10-100, ocil fenol eter (seria Triton N) PEG-15-100 şi altele asemenea; l) bloc copolimeri polioxietilenă-polioxipropilenă (poloxameri), cum ar fi, de exemplu, poloxamer 108, poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 288 şi altele asemenea; (agenţii de umectare aparţinând acestui grup sunt, de exemplu, cunoscuţi ca Synperonic PE, Pluronic, Emkalyx, Lutrol™, Supronic, Monolan, Pluracare, Plurodac) m) agenţi de umectare ionici incluzând agenţi tensioactivi cationici, anionici şi amfioni, cum ar fi sărurile acizilor graşi, de ex. oleat de sodiu, lauril-sulfat de sodiu, lauril sarcosinat de sodiu, dioctil sulfosuccinat de sodiu, miristat de sodiu, palmitat de sodiu, sare de sodiu, ricinoleat de sodiu şi altele asemenea; cum ar fi sărurile biliare de ex. colat de sodiu, taurocolat de sodiu, glicocolat de sodiu şi altele asemenea; cum ar fi fosfolipidele de ex. lecitină de ou/soia, lecitină hidroxilată, lizofosfatidilcolină, fosfatidilcolină, fosfatidil etanolamină, fosfatidil glicerol, fosfatidil serină şi altele asemenea; cum ar fi esterii acidului fosforic de ex. dietanolamoniu polioxietilen-10 oleil eter fosfat, produşi de esterificare ai alcoolilor graşi sau etoxilaţilor de alcool graşi cu acid fosforic sau anhidridă; cum ar fi carboxilaţii de ex. monogliceride succinilizate, stearil fumarat de sodiu, hidrogen succinat de stearoil propilenglicol, esteri mono/diacetilaţi ai acidului tartaric ai mono şi digliceridelor, esteri ai acidului citric ai mono şi digliceridelor, esteri gliceril-lacto ai acizilor graşi, esteri lactici ai acizilor graşi, stearoil-2-lactilat de calciu/sodiu, stearoil lactilat de calciu/sodiu, săruri alginate, alginat de propilenglicol, eter carboxilaţi şi altele asemenea; cum ar fi sulfaţi şi sulfonaţi de ex. alchil sulfaţi etoxilaţi, alchil benzen sulfonic, alfa-olefin sulfonaţi, acil istehionat, acil tauraţi, alchil sulfonaţi gliceril eter, octil sulfosuccinat disodic, undecileneamido-MEA-sulfosuccinat disodic şi altele asemenea; cum ar fi agenţi de umectare cationici de ex. bromură de hexadecil triamoniu, bromură de decil trimetil amoniu, bromură de cetil trimetil amoniu, clorură de dodecil amoniu, săruri de alchil benzil-dimetil-amoniu, săruri de di-izobutil fenoxi-etoxi-dimetil benzil-amoniu, săruri de alchil-piridiniu, betaine (lauril betaină), amine etoxilate (cocamină polioxietilen-15) şi altele asemenea.

Când în lista de mai sus a agenţilor de umectare adecvaţi, sunt enumerate diferite posibilităţi, cum ar fi, de exemplu, oleil eter sau cetil eter sau stearil eter PEG-20, aceasta înseamnă că sunt vizate oleil eter PEG-20 şi cetil eter PEG-20 şi stearil eter PEG-20. Astfel, de exemplu, uleiul de ricin sau uleiul de ricin hidrogenat sau gliceridele de porumb sau gliceridele de migdale PEG-20 trebuie citite ca ulei de ricin PEG-20 şi ulei de ricin hidrogenat PEG-20 şi gliceride de porumb PEG-20 şi gliceride de migdale PEG-20.

Agenţii de umectare preferaţi în compoziţiile prezente sunt acei agenţi care aparţin grupului de esteri ai acizilor graşi cu sorbitan pe bază de polietilenglicol, cum ar fi agenţii de umectare cunoscuţi ca Tween, de ex. Tween 20, 60, 80. Cel mai preferabil, agentul de umectare este Tween 20 (polisorbat 20).

Cantitatea preferată de agent de umectare (sau agent tensioactiv) este descrisă aici, dar se apreciază totuşi că atunci când este utilizată în prezentele compoziţii, aceasta poate depinde de cantitatea de ingredient activ prezentă în compoziţie sau de dimensiunea particulelor ingredientului activ. O cantitate mai mare sau o dimensiune mai mică a particulelor poate necesita mai mult agent de umectare.

Este indicat aici că aceste compoziţii (de exemplu, compoziţiile comprimatelor) conform invenţiei conţin un liant sau polimer (de exemplu pentru fracţia de liant a compoziţiilor conform invenţiei). Un astfel de liant sau polimer poate fi un polimer organic.

Polimerul organic utilizat în compoziţiile (de exemplu, comprimate) conform invenţiei poate fi oricare dintre polimerii organici sintetici, semisintetici sau nesintetici, solubili în apă, tolerabili fiziologic.

Astfel, de exemplu, polimerul poate fi un polimer natural, cum ar fi o polizaharidă sau polipeptidă sau un derivat al acesteia, sau un polimer sintetic, cum ar fi un oxid de polialchilen (de ex., PEG), poliacrilat, polivinilpirolidonă, etc. Polimerii amestecaţi, de ex. copolimeri în bloc şi glicopeptide pot fi, desigur, utilizaţi.

Polimerul are în mod convenabil o greutate moleculară în intervalul 500 D până la 2 MD şi are în mod convenabil o vâscozitate aparentă de 1 până la 15.000 mPa.s când este într-o soluţie apoasă 2 % la 20 °C. De exemplu, polimerul solubil în apă poate fi selectat din grupul care cuprinde

- alchilceluloze precum metilceluloza, - hidroxi-alchilceluloze precum hidroxi-metilceluloza, hidroxi-etilceluloza, hidroxi-propilceluloza şi hidroxi-butilceluloza, - hidroxi-alchil alchilceluloze precum hidroxi-etil metilceluloza şi hidroxi-propil metilceluloza, - carboxi-alchilceluloze precum carboxi-metilceluloza, - săruri ale metalelor alcaline ale carboxi-alchilcelulozei, cum ar fi carboxi-metilceluloza de sodiu, - carboxi-alchil-alchilceluloze precum carboxi-metil-etilceluloza, - esterii carboxi-alchilcelulozei, - amidon, - pectine precum carboximetil amilopectina de sodiu, - derivaţi de chitină, cum ar fi chitosan, - heparină şi heparinoide, - polizaharide precum acid alginic, săruri ale metalelor alcaline şi de amoniu ale acestora, caragenani, galactomanani, tragacant, agar-agar, gumă arabică, gumă de guar şi gumă xantan; - acizi poliacrilici şi sărurile acestora; - acizi polimetacrilici şi sărurile acestora, copolimer metacrilat, - alcool polivinil, - polivinilpirolidonă, copolimeri de polivinilpirolidonă cu acetat de vinil, - oxizi de polialchilen cum ar fi oxidul de polietilenă şi oxidul de polipropilenă şi copolimeri de oxid de etilenă şi oxid de propilenă, de ex. poloxameri şi poloxamine.

Polimerii ne-enumeraţi care sunt acceptabili din punct de vedere farmaceutic şi au proprietăţi fizico-chimice adecvate, aşa cum au fost definite mai sus, sunt la fel de adecvaţi pentru prepararea compoziţiilor conform prezentei invenţii.

Preferabil, polimerul organic este amidonul, polivinilpirolidona sau un eter de celuloză, de ex. PVP K29-32, PVP K90, metil celuloză, hidroxi-propilceluloză, hidroxi-etil metilceluloză sau hidroxi-propil metilceluloză (HPMC).

HPMC menţionată conţine suficiente grupări hidroxi-propil şi metoxi- pentru a o face solubilă în apă. HPMC cu un grad metoxi- de substituţie de la aproximativ 0,8 până la aproximativ 2,5 şi o substituţie molară hidroxi-propil de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 3,0 sunt în general solubile în apă. Gradul de substituţie metoxi se referă la numărul mediu de grupări metil eter prezente pe unitate de anhidroglucoză a moleculei de celuloză. Substituţia molară hidroxi-propil se referă la numărul mediu de moli de oxid de propilenă care au reacţionat cu fiecare unitate de anhidroglucoză a moleculei de celuloză. O HPMC preferată este hipromeloza 2910 15 mPa.s sau hipromeloza 2910 5 mPa.s, în special hipromeloza 2910 15 mPa.s. Hidroxi-propil metilceluloza este denumirea adoptată în Statele Unite ale Americii pentru hipromeloză (a se vedea Martindale, The Extra Pharmacopeia, ediţia a 29-a, pagina 1435). În numărul din patru cifre „2910», primele două cifre reprezintă procentul aproximativ de grupări metoxil, iar a treia şi a patra cifră compoziţia procentuală aproximativă a grupărilor hidroxi-propoxil; 15 mPa.s sau 5 mPa.s este o valoare care indică vâscozitatea aparentă a unei soluţii apoase de 2 % la 20 °C.

Cel mai de preferat este ca liantul sau polimerul compoziţiilor conform invenţiei să fie hipromeloză 5 cps (adică Methocel E 5 LV).

Se indică aici că aceste compoziţii (de ex., compoziţiile comprimatului) conform invenţiei conţin un lubrifiant. Un astfel de lubrifiant poate fi reprezentat de lubrifianţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi stearat de magneziu, stearat de calciu, acid stearic, talc, polietilenglicol, lauril sulfat de sodiu, lauril sulfat de magneziu. Cel mai de preferat este ca lubrifiantul să fie stearil fumarat de sodiu (Pruv).

Compoziţiile conform invenţiei pot utiliza ingredientul activ cu o dimensiune a particulei de:

- d10 mai puţin de 50 µm (de preferinţă mai puţin de 25 µm, de ex., mai puţin de 15 µm, de ex., în jur de 9 µm (sau chiar mai puţin) - d50 mai puţin de 100 µm (de preferinţă mai puţin de 50 µm, de ex., mai puţin de 25 µm, de ex., în jur de 22 µm (sau chiar mai puţin) - d90 mai puţin de 200 µm (de preferinţă mai puţin de 100 µm, de ex., mai puţin de 50 µm, de ex., în jur de 48 µm (sau chiar mai puţin)

Aşa cum este utilizat aici, termenul d50 are semnificaţia convenţională aşa cum este cunoscut de specialistul din domeniu şi poate fi măsurat prin tehnici de măsurare a dimensiunii particulelor cunoscute în domeniu, cum ar fi, de exemplu, fracţionarea fluxului câmpului de sedimentare, spectroscopie de corelaţie fotonică, difracţie laser sau centrifugare pe disc. d50 menţionat aici poate fi legat de distribuţiile de volum ale particulelor. În acest caz, prin „d50 de 22 µm» se înţelege că cel puţin 50 % din volumul particulelor are o dimensiune a particulei mai mică de 22 µm. Acelaşi lucru este valabil şi pentru celelalte dimensiuni ale particulelor menţionate şi d10 şi d90 au semnificaţii analoge. De obicei, distribuţia de volum şi greutate are ca rezultat aceeaşi valoare sau aproximativ aceeaşi valoare pentru dimensiunea medie a particulelor.

Mărimea particulelor poate fi un factor important care determină viteza de comprimare, în special fluiditatea şi, prin urmare, posibilitatea de producţie la scară largă a unei anumite forme de dozare sau formulă şi calitatea produsului final. De exemplu, pentru capsule, dimensiunea particulelor poate varia de preferinţă de la aproximativ 5 până la aproximativ 300 µm (d50); pentru comprimate, dimensiunea particulelor este de preferinţă mai mică de 250 µm, mai preferabil mai mică de 100 µm (de ex., mai mică de 50 µm) (d50). Particulele prea mici pot cauza lipirea de perforaţiile comprimatului şi probleme de fabricaţie. Dimensiunea particulelor are un efect asupra proprietăţilor intrinseci ale compoziţiilor conform invenţiei.

Compoziţiile descrise aici mai pot cuprinde unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi, de exemplu, plastifianţi, arome, îndulcitori, coloranţi, conservanţi şi altele asemenea (cu condiţia ca astfel de excipienţi suplimentari să nu includă excipienţi/diluanţi solubili, având în vedere că este deja precizat faptul că acea compoziţie sau fracţia acelei compoziţii, după caz, nu include astfel de componente solubile). Într-o formă de realizare a invenţiei, compoziţiile conform invenţiei nu conţin un plastifiant sau un alt astfel de excipient opţional menţionat aici. În special în cazul preparării prin extrudare cu topire fierbinte, excipienţii menţionaţi nu trebuie să fie sensibili la căldură, cu alte cuvinte, nu trebuie să prezinte nicio degradare sau descompunere apreciabilă la temperatura de lucru a utilajului de extrudare cu topire.

Avantajul prezentelor combinaţii conform invenţiei, şi în special proprietăţile de dispersabilitate/dezintegrare, pot proveni din prezenţa excipientului insolubil (de exemplu celuloza microcristalină, cum ar fi celuloza microcristalină silicifiată) care poate avea capacitatea de a absorbi rapid apă în mediul de dispersie, adică poate avea o acţiune de absorbţie care are ca rezultat proprietăţi de dispersabilitate/dezintegrare îmbunătăţite. Având în vedere acest lucru, în mod avantajos, compoziţiile conform invenţiei realizează o acţiune favorabilă de dispersie sau dezintegrare, de exemplu în comparaţie cu compoziţiile cunoscute anterior sau în comparaţie cu alte compoziţii aşa cum pot fi descrise aici. După cum s-a indicat, acţiunea de absorbţie poate duce la o dispersie mai rapidă şi poate ocoli procesul de solubilizare (de exemplu, lichidul poate fi aspirat sau „absorbit» în aceste căi prin acţiune capilară şi ruperea legăturilor dintre particule, determinând dezintegrarea comprimatului/compoziţiei), ceea ce ar putea fi avantajos. În plus, excipienţii/diluanţii insolubili pot fi resuspendaţi cu uşurinţă chiar şi după o perioadă lungă de timp (de exemplu, 6 ore) - acest lucru poate avea avantajul că aceste compoziţii conform invenţiei nu necesită un agent de suspendare pentru a re-dispersa granulele/particulele.

Invenţia se referă, de asemenea, la procedeul de preparare a compoziţiilor conform invenţiei (de exemplu, compoziţiile comprimatului) şi, prin urmare, se furnizează:

- Un proces (de ex., aşa cum este descris mai jos) pentru prepararea compoziţiei (de ex., comprimatul) conform invenţiei - Un produs (de ex., compoziţie conform invenţiei, de ex., un comprimat dispersabil aşa cum este descris aici) care poate fi obţinut printr-un proces conform invenţiei (de ex., aşa cum este descris mai jos)

Aşa cum s-a indicat mai sus, compoziţiile conform invenţiei cuprind, de preferinţă, diferite fracţii/părţi, o fracţie intra-granulară, o parte de liant şi o fracţie extra-granulară.

Prin urmare, este furnizat un proces pentru prepararea unui proces conform invenţiei, care cuprinde:

(a) obţinerea unei fracţii intra-granulare folosind componentele fracţiei intra-granulare menţionate aici;

(b) prepararea unei fracţii de liant, folosind componentele fracţiei de liant menţionate aici;

(c) obţinerea unei fracţii extra-granulare folosind componentele fracţiei extra-granulare menţionate aici,

şi utilizarea acelor fracţii pentru a prepara o compoziţie conform invenţiei.

Mai precis, fracţia intra-granulară (aşa cum este definită aici) poate fi preparată prin amestecarea sau combinarea componentelor relevante.

Poate fi folosită comprimarea directă, dar aceasta poate avea dezavantajul că amestecul are proprietăţi de curgere slabe şi/sau se poate lipi pe suprafaţa perforaţiilor. Prin urmare, comprimarea directă a fost urmată de granulare. Granularea uscată poate avea dezavantaje în raport cu proprietăţile de curgere (sau comprimare) şi fenomenul de lipire menţionat mai sus se poate păstra. Prin urmare, pentru compoziţiile conform invenţiei, este de preferat să se folosească un procedeu de granulare umedă.

Mai precis, prin urmare, fracţia/partea de liant poate fi preparată prin punerea în contact sau amestecarea ingredientelor relevante (adică liantul sau polimerul şi agentul de umectare şi, dacă este necesar, un vehicul care poate fi apos sau neapos, sau o combinaţie; vehiculul este, de preferinţă, apă (în cantitate suficientă), de preferinţă apă purificată (în cantitate suficientă)), şi acea fracţie/parte de liant poate trece printr-o granulare umedă cu fracţia intra-granulară. Un astfel de proces de granulare umedă este de preferinţă un proces de granulare cu forfecare scăzută (sau granulare în pat fluidizat prin pulverizare superioară) şi, în fracţia de liant, este folosit un polimer solubil cu vâscozitate redusă (de preferinţă cu vâscozitate 5 cps sau mai mică). Granulatul obţinut poate fi apoi uscat şi dimensionat (sau cernut) după care este amestecat sau combinat cu componentele fracţiei extra-granulare (aşa cum sunt definite aici). O astfel de amestecare implică în mod inerent lubrifierea, dacă stratul extra-granular include şi un lubrifiant.

Odată ce a fost preparată o compoziţie conform invenţiei, de exemplu aşa cum a fost prezentat mai sus, incluzând amestecarea fracţiilor intra-granulare, extra-granulare şi de liant, o astfel de compoziţie poate fi opţional, şi preferabil, convertită sub formă de comprimat. Într-o formă de realizare preferată a procesului conform invenţiei, compoziţiile astfel preparate sunt de preferinţă comprimate sub formă de comprimat, permiţând astfel prepararea unui comprimat dispersabil conform invenţiei. Un astfel de comprimat poate fi în orice doză adecvată, dar fiecare unitate poate conţine între 5 şi 200 mg de ingredient activ (în acest caz, însemnând substanţa activă bedaquilină fără a lua în considerare componenta de sare fumarat). Unitatea poate conţine 100 mg de bedaquilină (plus greutatea corespunzătoare a părţii de sare fumarat) sau, dacă forma unitară este pentru populaţia pediatrică, atunci este preferabil de 20 mg de bedaquilină (corespunzând la 24,18 mg de fumarat de bedaquilină).

Procesul de comprimare în sine este de altfel standard şi uşor de practicat prin formarea unui comprimat din amestecul dorit sau amestecul de ingrediente în forma corespunzătoare folosind o presă convenţională pentru comprimate.

Comprimatele conform prezentei invenţii pot fi filmate pentru a îmbunătăţi gustul, pentru uşurinţă la înghiţire şi un aspect elegant. În domeniu sunt cunoscute multe materiale polimerice adecvate de acoperire cu film. Un material de acoperire cu film preferat este hidroxipropil metilceluloza HPMC, în special HPMC 2910 5 mPa.s. Alţi polimeri adecvaţi pentru acoperirea cu film pot fi utilizaţi aici, incluzând hidroxipropilceluloza şi copolimerii acrilat-metacrilat. Pe lângă un polimer pentru acoperirea cu film, filmul mai poate cuprinde un plastifiant (de ex., propilenglicol) şi opţional un pigment (de exemplu, dioxid de titan). Suspensia de acoperire cu film poate conţine, de asemenea, talc ca anti-adeziv. La comprimatele cu eliberare imediată conform invenţiei, filmul este subţire şi în termeni de greutate reprezintă mai puţin de aproximativ 3 % (g/g) din greutatea totală a comprimatului. Într-o variantă de realizare a invenţiei (de ex., într-o variantă preferată), comprimatele conform invenţiei nu sunt acoperite cu film.

După cum este indicat mai sus, utilitatea invenţiei reiese din ingredientul activ şi sarea acestuia, fiind cunoscute ca prezentând activitate împotriva Micobacteriilor, inclusiv a tulpinilor rezistente la medicamente, în special Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. leprae şi M. marinum, mai ales împotriva Mycobacterium tuberculosis, inclusiv tulpinile de M. tuberculosis rezistente la medicamente. Ingredientul activ, inclusiv sarea acestuia, prezintă activitate împotriva tulpinilor de Micobacterii active, sensibile, susceptibile şi tulpinilor de Micobacterii latente, inactive, persistente.

Prin urmare, într-o formă de realizare a invenţiei, sunt furnizate compoziţii (de exemplu, comprimate) conform invenţiei, care sunt adecvate pentru tratamentul unei infecţii bacteriene incluzând o infecţie micobacteriană, în special pentru acele boli cauzate de micobacterii patogene, cum ar fi Mycobacterium tuberculosis (inclusiv forma latentă şi rezistentă la medicamente a acestuia), M. bovis, M. leprae, M. avium, M. leprae şi M. marinum.

În plus, prezenta invenţie se referă, de asemenea, la utilizarea unei compoziţii (de ex., comprimat) conform invenţiei, sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acesteia, solvaţii acesteia sau formele N-oxid ale acesteia, precum şi oricare dintre compoziţiile farmaceutice ale acesteia, aşa cum este descris mai jos, pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei infecţii bacteriene incluzând o infecţie micobacteriană.

În consecinţă, într-o altă formă de realizare, invenţia furnizează o metodă de tratare a unui pacient care suferă de sau riscă să sufere de o infecţie bacteriană, inclusiv o infecţie micobacteriană, care cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-o compoziţie farmaceutică (de exemplu, comprimat) conform invenţiei.

Compoziţiile conform invenţiei pot fi combinate cu alţi agenţi terapeutici care sunt cunoscuţi ca fiind utili în tratamentul unei infecţii bacteriene aşa cum este definit aici (şi în special pentru tratamentul unei infecţii micobacteriene, tuberculoza, aşa cum este definit aici). Astfel de alţi agenţi antibacterieni cuprind antibiotice din grupa β-lactaminelor, cum ar fi peniciline naturale, peniciline semisintetice, cefalosporine naturale, cefalosporine semisintetice, cefamicine, 1-oxacefeme, acizi clavulanici, peneme, carbapeneme, nocardicine, monobactame; tetracicline, anhidrotetracicline, antracicline; aminoglicozide; nucleozide cum ar fi N-nucleozide, C-nucleozide, nucleozide carbociclice, blasticidin-S; macrolide cum ar fi macrolide cu 12 inele, macrolide cu 14 inele, macrolide cu 16 inele; ansamicine; peptide cum ar fi bleomicine, gramicidine, polimixine, bacitracine, antibiotice cu peptide cu inele ciclice mari cu legături cu lactonă, actinomicine, amfomicină, capreomicină, distamicină, enduracididine, mikamicină, neocarzinostatin, stendomicină, viomicina, virginiamicină; cicloheximidă; cicloserină; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloramfenicol; mitomicine; fumagilina; monensine; pirolnitrină; fosfomicină; acid fusidic; D-(p-hidroxifenil)glicină; D-fenilglicină; enedine.

Antibioticele specifice care pot fi combinate cu prezentele compoziţii ale invenţiei sunt, de exemplu, benzilpenicilina (potasiu, procaină, benzatină), fenoximetilpenicilină (potasiu), feneticilină potasică, propicilină, carbenicilină (disodiu, fenil sodiu, indanil sodiu), sulbenicilină, ticarcilină disodică, meticilină de sodiu, oxacilină de sodiu, cloxacilină de sodiu, dicloxacilină, flucloxacilină, ampicilină, mezlocilină, piperacilină de sodiu, amoxicilină, ciclacilină, hectacilină, sulbactam de sodiu, talampicilină clorhidrat, bacampicilină clorhidrat, pivemcilină, cefalexin, cefaclor, cefaloglicină, cefadroxil, cefradină, cefroxadină, cefapirină de sodiu, cefalotină de sodiu, cefacetril de sodiu, cefsulodin de sodiu, cefaloridină, cefatrizină, cefoperazonă de sodiu, cefamandol, vefotiam clorhidrat, cefazolin de sodiu, ceftizoximă de sodiu, cefotaximă de sodiu, cefmenoximă clorhidrat, cefuroximă, ceftraxion de sodiu, ceftazidimă, cefoxitină, defmetazol, cefotetan, latamoxef, acid clavulanic, imipenem, aztreonam, tetraciclină, clortetraciclină clorhidrat, demetilclortetraciclină, oxitetraciclină, metaciclină, doxiciclină, rolitetraciclină, minociclină, daunorubicină clorhidrat, doxorubicină, aclarubicină, sulfat de kanamicină, bekanamicină, tobramicină, sulfat de gentamicină, dibekacină, amikacină, micronomicin, ribostamicină, sulfat de neomicină, sulfat de paromomicină, sulfat de streptomicină, dihidrostreptomicină, destomicină A, higromicină B, apramicină, sisomicină, sulfat de netilmicină, clorhidrat de spectinomicină, sulfat de astromicină, validamicină, kasugamicină, polioxină, blasticidin S, eritromicină, estolat de eritromicină, fosfat de oleandomicină, tracetiloleandomicină, kitasamicină, josamicină, spiramicină, tilozină, ivermectină, midecamicină, sulfat de bleomicină, sulfat de peplomicină, gramicidină S, polimixină B, bacitracină, sulfat de colistină, colistin metansulfonat de sodiu, enramicină, mikamicină, virginiamicină, sulfat de capreomicină, viomicină, enviomicină, vancomicină, actinomicină D, neocarzinostatină, bestatină, pepstatină, monensin, lasalocid, salinomicină, amfotericină B, nistatină, natamicină, tricomicină, mitramicină, lincomicină, clindamicină, palmitat clorhidrat de clindamicină, flavofosfolipol, cicloserină, pecilocină, griseofulvină, cloramfenicol, cloramfenicol palmitat, mitomicină C, pirolnitrină, fosfomicină, acid fusidic, bicozamicină, tiamulină, siccanin.

Alţi agenţi micobacterieni care pot fi combinaţi cu compoziţiile conform invenţiei sunt de exemplu rifampicină (=rifampină); isoniazidă; pirazinamidă; amikacină; etionamidă; etambutol; streptomicină; acid para-aminosalicilic; cicloserină; capreomicină; kanamicină; tioacetazonă; PA-824; chinolone/fluorochinolone cum ar fi de exemplu moxifloxacină, gatifloxacină, ofloxacină, ciprofloxacină, sparfloxacină; macrolide cum ar fi, de exemplu, claritromicină, clofazimină, amoxicilină cu acid clavulanic; rifamicine; rifabutină; rifapentină.

Termenul „aproximativ» aşa cum este utilizat aici în legătură cu o valoare numerică este menit să aibă sensul său obişnuit în contextul valorii numerice. Acolo unde este necesar, cuvântul „aproximativ» poate fi înlocuit cu valoarea numerică ±10 %, sau ±5 %, sau ±2 %, sau ±1 %.

Următoarele exemple sunt destinate să ilustreze prezenta invenţie.

Partea experimentală

Ingredientul activ, fumarat de bedaquilină, poate fi preparat, de exemplu, în conformitate cu procedurile descrise în cererea internaţională de brevet WO 2008/068231. După cum se poate observa în Tabelul 1 de mai jos, TMC207 se referă la Fumarat de Bedaquilină.

Exemple

1) Efectul materialului de umplere intra-granular

Ingredient Partea intra-granulară TMC207 24,18 24,18 24,18 Celuloză microcristalină silicifiată 14,91 …… 29,82 Manitol …… 29,82 …… Glucoză monohidrat 14,91 …… …… Crospovidonă 3,0 3,0 3,0 Dioxid de siliciu coloidal 2,0 2,0 2,0 Hipromeloză 5 cps 3,0 3,0 3,0 Polisorbat 20 0,2 0,2 0,2 Partea extra-granulară Celuloză microcristalină silicifiată 32,3 32,3 32,3 Crospovidonă 3,0 3,0 3,0 Dioxid de siliciu coloidal 0,5 0,5 0,5 Fumarat stearil de sodiu 2,0 2,0 2,0 Total (mg) 100 100 100 Timp de dispersie* (sec) 30-70 40-70 40-50 Duritate (N) 20-31 24-31 25-40

Excipientul solubil în partea intra-granulară nu a prezentat nicio îmbunătăţire suplimentară a timpului de dispersie. S-a observat că timpul necesar pentru dispersia comprimatului a fost afectat negativ de adăugarea de excipienţi solubili intra-granular. Astfel, s-a decis continuarea cu MCC silicifiată.

2) Efectul materialului de umplere extra-granular

Ingrediente Partea intra-granulară TMC207 24,18 24,18 Celuloză microcristalină silicifiată 29,82 29,82 Crospovidonă 3,0 3,0 Dioxid de siliciu coloidal 2,0 2,0 Hipromeloză 5 cps 3,0 3,0 Polisorbat 20 0,2 0,2 Partea extra-granulară Manitol 32,3 …… Celuloză microcristalină silicifiată …… 32,3 Crospovidonă 3,0 3,0 Dioxid de siliciu coloidal 0,5 0,5 Fumarat stearil de sodiu 2,0 2,0 Total 100 100 Timp de dispersie* (sec) 60 45 Duritate (N) 19-25 20-27

Excipientul solubil în partea extra-granulară nu a prezentat nicio îmbunătăţire suplimentară. S-a observat că timpul necesar pentru dispersia comprimatului a fost afectat negativ de adăugarea de excipienţi solubili. Astfel, s-a decis continuarea cu MCC silicifiată.

3) Efectul gradului de Crospovidonă

Ingrediente Partea intra-granulară TMC207 24,18 24,18 Celuloză microcristalină silicifiată 29,82 29,82 Crospovidonă (Polyplasdone XL 10) 3,0 3,0 Dioxid de siliciu coloidal 2,0 2,0 Hipromeloză 5 cps 3,0 3,0 Polisorbat 20 0,2 0,2 Partea extra-granulară Celuloză microcristalină silicifiată 32,3 32,3 Crospovidonă (Polyplasdone XL) …… 3,0 Crospovidonă (Polyplasdone XL 10) 3,0 …… Dioxid de siliciu coloidal 0,5 0,5 Fumarat stearil de sodiu 2,0 2,0 Total (mg) 100 100 Timp de dispersie* (sec) 90-100 55-75 Duritate (N) 25-34 25-34

Crospovidonă (Polyplasdone XL) mai grosieră a demonstrat un model de dispersie şi un comportament mai bun în comparaţie cu Crospovidonă cu particule fine (Polyplasdone XL 10), astfel că s-a decis să se continue cu Polyplasdone XL atât intra-granular, cât şi extra-granular.

Alte exemple

Următoarea compoziţie conform invenţiei a fost preparată în conformitate cu tehnicile descrise aici:

Tabelul 1: Compoziţia actuală a comprimatului dispersabil TMC 207

Ingredient Funcţie Cantitate comprimat (mg) Cantitate comprimat (%) FUMARAT DE BEDAQUILINĂ (TMC 207) API 24,18 24,18 Celuloză microcristalină silicifiată (Prosolv HD 90) Material de umplere 29,82 29,82 Crospovidonă (Polyplasdone XL) Agent de dezintegrare 3,0 3,0 Dioxid de siliciu coloidal (Aerosil 200) Agent de alunecare 2,0 2,0 Hipromeloză 5 cps (Methocel E 5 LV) Liant 3,0 3,0 Apă purificată (1) Solvent Cantitate suficientă Cantitate suficientă Polisorbat 20 (Tween 20) Agent tensioactiv 0,2 0,2 Celuloză microcristalină silicifiată (Prosolv HD 90) 32,3 32,3 Crospovidonă (Polyplasdone XL) Agent de dezintegrare 3,0 3,0 Dioxid de siliciu coloidal (Aerosil 200) Agent de alunecare 0,5 0,5 Fumarat stearil de sodiu (Pruv) Lubrifiant 2,0 2,0 Greutatea comprimatului 100 mg 100 % (1) Acest material este un ajutor de proces şi este îndepărtat în timpul procesării

Date privind stabilitatea:

Aspect, test şi puritate cromatografică

Parametru Aspect Conţinut de apă în % g/g % test fumarat de bedaquilină Compuşi de degradare ≥0,05 % (%) Metoda de testare Examinare vizuală KF-00131-V1 HPLC-00129-V1 Condiţii de depozitare Durata depozitării (luni) Rezultat % g/g Fumarat de bedaquilină (%) Orice produs de degradare nespecificat (%) Total produse de degradare (%) U_RRT_0.74 U_RRT_1.04 Iniţial Admis 4,4 98,1 <0,05 <0,05 <0,05 25 °C/ 60 %RH 1 Admis 5,2 98,7 <0,05 0,05 0,05 3 Admis 4,9 98,0 <0,05 <0,05 <0,05 6 Admis 4,6 99,1 <0,05 <0,05 <0,05 30 °C/ 75 %RH 1 Admis 5,0 99,2 <0,05 <0,05 <0,05 3 Admis 5,1 97,8 <0,05 <0,05 <0,05 6 Admis 5,3 99,0 <0,05 <0,05 <0,05 40 °C/ 75 %RH 1 Admis 4,8 99,1 <0,05 <0,05 <0,05 3 Admis 5,2 98,0 <0,05 0,05 0,05 6 Admis 5,4 99,1 <0,05 <0,05 <0,05 50 °C 1 Admis 4,2 98,5 <0,05 <0,05 <0,05 3 Admis 4,1 98,2 0,08 0,06 0,14 Lumină ICH 8 ore Admis 5,3 98,4 <0,05 <0,05 <0,05

Observaţie: Lumină ICH: CIE85-ID65 700W/m2 (Studiu de lumină efectuat pe comprimate ambalate în recipient) Acolo unde este indicat „orice produs de degradare specificat», acesta poate fi o impuritate în API (de exemplu, una care rezultă din proces).

S-a constatat că această compoziţie conform invenţiei este stabilă în condiţii ICH.

Stabilitate în utilizare:

Stabilitatea pentru dispersia comprimatului în apă a fost evaluată luând în considerare timpul de întârziere dintre prepararea şi dozarea dispersiei.

Metodă:

Deoarece compoziţia conform invenţiei (adică comprimatul dispersabil descris mai sus) a fost stabilă până la 6 ore, ea poate fi administrată până la 6 ore după preparare.

5 comprimate echivalent pentru doza de 100 mg au fost dispersate în 50 ml apă şi analizate în continuare pentru testare şi substanţe aferente după 0, 2, 4 şi 6 ore într-un balon de sticlă limpede în condiţii ambientale.

Sr. Nr. Timp Impuritate de proces cunoscută în % Fumarat de bedaquilină în % 1 0 ore 0,50 98,30 2 2 ore 0,50 97,99 3 4 ore 0,51 98,44 4 6 ore 0,50 98,09

S-a constatat că produsul este stabil sub formă de dispersie apoasă timp de 6 ore. În plus, era stabil şi în recipient de sticlă transparentă, ceea ce indică faptul că nu era sensibil la lumină.

Profilul de dizolvare comparativ al formulei pentru adulţi comparativ cu formula pentru copii şi adulţi prin două metode diferite:

Formulă Adult Adult Copii şi adolescenţi Copii şi adolescenţi Lot nr. 136695 136695 HG-121019 HG-121019 Concentraţie 100 mg 100 mg 5 x 20 mg 5 x 20 mg ID set rezultate 81938 82584 83398 83598 Mediu de dizolvare 0,01N HCL 0,01N HCL 0,01N HCL 0,01N HCL Nr. de unităţi 6 6 6 6 Condiţie RT_6M RT_6M RT_1.5Yrs RT_1.5Yrs Volum 900 ml 900 ml 900 ml 900 ml Aparat Coş Paletă Coş Paletă RPM 150 75 150 75 5 55,97 32,61 63,37 73,43 10 77,26 59,06 72,46 93,39 15 85,95 68,12 81,56 97,96 20 90,02 71,97 89,10 100,07 30 93,49 77,76 95,91 101,27 45 95,60 85,76 98,36 102,15 60 96,45 92,63 98,38 101,93 90 97,43 97,24 100,14 102,03 F2 66,6** 27,7* *wrt comprimat adulţi; paletă 75 rpm **wrt comprimat adulţi; coş 150 rpm RT=temperatura camerei; 6M=6 luni F2: FDA şi EMEA definesc factorul de similaritate ca o „transformarea reciprocii logaritmului rădăcinii pătrate de unu plus diferenţele pătrate medii (suma medie a pătratelor) ale procentului de medicament dizolvat între produsele de testare şi cele de referinţă». Dacă F2 >50, produsele sunt similare, iar dacă sunt mai mici de 50, atunci sunt diferite.

Profilul de dizolvare al formei pentru copii şi adolescenţi a fost mai rapid în comparaţie cu forma pentru adulţi în ambele metode de dizolvare.

Efect asupra biodisponibilităţii:

1) Efectul alimentelor asupra biodisponibilităţii a fost redus în comparaţie cu comprimatul pentru adulţi

Mic dejun obişnuit Iaurt Comprimat pentru adulţi 91 % 32 % Comprimat dispersabil în apă 82 % 17 %

2) Ambele forme pentru adulţi şi copii testate cu micul dejun obişnuit şi iaurt au arătat că ambele sunt bioechivalente, în pofida faptului că comprimatele dispersabile prezintă un profil de dizolvare mai rapid in vitro.

Panelul 1 (mic dejun standard)

Comprimat dispersabil în apă Raport (%) IÎ 90 % Cmax 106,58 96,11 - 118,18 AUC72h 98,43 91,85 - 105,47

Panelul 2 (iaurt)

Comprimat dispersabil în apă Raport (%) IÎ 90 % Cmax 111,93 104,26 - 120,16 AUC72h 112,95 105,94 - 120,42

Prin urmare, compoziţia conform invenţiei s-a dovedit a fi bioechivalentă cu forma comprimatelor convenţionale pentru adulţi atunci când a fost testată la populaţie adultă a jeun, după masă şi cu iaurt. Produsul (invenţia) a scăzut efectul alimentar cu 9 % şi cu 15 % atunci când a fost dozat cu iaurt, în comparaţie cu forma comprimatelor pentru adulţi.

Exemple suplimentare

Dezvoltarea ulterioară a formei a avut ca scop satisfacerea nevoii clinice de creşteri ale dozei de 10 mg. Acest lucru a fost realizat prin dezvoltarea unei forme de 20 mg cu o linie de întrerupere pentru a permite dozarea în trepte de 10 mg dacă este necesar.

Pentru a realiza acest lucru, au fost efectuate următoarele modificări în forma anterioară care a fost testată în studiul de bioechivalenţă.

Parametru Tabletă dispersabilă de 20 mg de fumarat de bedaquilină (formula descrisă mai sus) Tabletă dispersabilă de 20 mg de fumarat de bedaquilină (formula ulterioară) Greutate 100 mg 200 mg Forma comprimatului circulară pilulă Suprafaţa comprimatului Simplă pe ambele laturi Linie de întrerupere pe ambele laturi Ştanţare comprimat niciuna „2» şi „0» separate printr-o linie de întrerupere pe o parte şi simplă cu linia de întrerupere sau cealaltă parte Duritate 20-40 N 70-120 N Doză (acoperită) 20 mg 10 mg şi 20 mg Timp dispersie Aproximativ 30 sec (în 50 ml) Aproximativ 60 sec (în 50 ml) - poate fi dispersat în 5 ml apă Procent de MCC (Avicel PH 102) - excipient/diluant insolubil 62,12 % 73,71 % Procent de API 24,18 % 12,09 %

Compoziţia formulei ulterioare:

Ingrediente Tabletă dispersabilă de 20 mg de fumarat de bedaquilină (formula de greutate 100 mg descrisă mai sus) Tabletă dispersabilă de 20 mg de fumarat de bedaquilină (formula ulterioară de greutate 200 mg) mg/unitate Procent g/g mg/unitate Procent g/g Fracţia intra-granulară Fumarat de bedaquilină 24,18 24,18 24,18 12,09 Celuloză microcristalină silicifiată 29,32 29,32 82,82 41,41 Crospovidonă 3,00 3 6 3 Dioxid de siliciu coloidal 2,0 2 4 2 Hipromeloză 5 cps 3,5 3,5 7 3,5 Polisorbat 20 0,2 0,2 0,4 0,2 Total (fracţiunea intra-granulară) 62,2 62,2 124,4 62,2 Fracţia extra-granulară Fumarat stearil de sodiu 2,0 2 4 2 Celuloză microcristalină silicifiată 32,3 32,3 64,6 32,3 Crospovidonă 3,0 3 6 3 Dioxid de siliciu coloidal 0,5 0,5 1 0,5 Total (fracţiunea extra-granulară) 37,8 37,8 75,6 37,8 Total greutate (mg) 100,0 100 200 100

Încercări de formulă pentru studiul diverşilor factori din formulă

1) Efectul materialului de umplere intra-granular vs. extra-granular

Ingrediente Exemplul 1 Exemplul 2 Fracţia intra-granulară Fumarat de bedaquilină 24,18 24,18 Celuloză microcristalină silicifiată (Prosolv SMCC HD90) 82,82 115,12 Crospovidonă (Polyplasdone XL) 6,00 6,00 Dioxid de siliciu coloidal (Aerosil 200Pharma) 4,00 4,00 Hipromeloză 5 cps (Methocel E5 LV) 7,00 7,00 Polisorbat 20 (Tween 20 HP) 0,40 0,40 Apă purificată* - - Greutate intra-granular 124,4 156,7 Fracţia extra-granulară Fumarat stearil de sodiu (Pruv) 4,00 4,00 Celuloză microcristalină silicifiată (Prosolv SMCC HD90) 64,60 32,30 Crospovidonă (Polyplasdone XL) 6,00 6,00 Dioxid de siliciu coloidal (Aerosil 200 Pharma) 1,00 1,00 Timp dispersie 75 sec (5 ml) 50-55 sec (50 ml) 70-75 sec (5 ml) Duritate 93-100 N (95 N) 92-107 N (96 N) Total greutate (mg) 200,00 200,00 Concluzie: Materialul de umplere intra-granular (MCC silicifiată) atunci când a variat între 41 % şi 58 % nu a prezentat niciun impact asupra atributelor critice de calitate (CQA) ale produsului. Această modificare are un impact direct asupra concentraţiei materialului de umplere extra-granular care, atunci când variază între 32 % şi 16 %, nu afectează CQA.

Efectul cantităţii de crospovidonă

Ingrediente Exemplul 1 Exemplul 2 Fracţia intra-granulară Fumarat de bedaquilină 24,18 24,18 Celuloză microcristalină silicifiată (Prosolv SMCC HD90) 82,82 85,82 Crospovidonă (Polyplasdone XL) 6,00 3,00 Dioxid de siliciu coloidal (Aerosil 200Pharma) 4,00 4,00 Hipromeloză 5 cps (Methocel E5 LV) 7,00 7,00 Polisorbat 20 (Tween 20 HP) 0,40 0,40 Apă purificată* - - Greutate intra-granular 124,4 124,4 Fracţia extra-granulară Fumarat stearil de sodiu (Pruv) 4,00 4,00 Celuloză microcristalină silicifiată (Prosolv SMCC HD90) 64,60 67,60 Crospovidonă (Polyplasdone XL) 6,00 3,00 Dioxid de siliciu coloidal (Aerosil 200 Pharma) 1,00 1,00 Timp dispersie 75 sec (5 ml) 50-55 sec (50 ml) 85-90 sec (5 ml) Duritate 93-100 N (95 N) 87-105 N (95 N) Total greutate (mg) 200,00 200,00 Concluzie: - Concentraţiile de agent de dezintegrare (Crospovidonă) au fost studiate între intervale de 3 % până la 6 % în formulă. Acest lucru nu afectează CQA, dar timpul de dispersie cu 6 % Crospovidonă este puţin mai bun decât cu 3 %

2) Efectul cantităţii crescute de liant

Ingrediente Exemplul 1 Exemplul 2 Fracţia intra-granulară Fumarat de bedaquilină 24,18 24,18 Celuloză microcristalină silicifiată (Prosolv SMCC HD90) 82,82 79,32 Crospovidonă (Polyplasdone XL) 6,00 6,00 Dioxid de siliciu coloidal (Aerosil 200Pharma) 4,00 4,00 Hipromeloză 5 cps (Methocel E5 LV) 7,00 10,50 Polisorbat 20 (Tween 20 HP) 0,40 0,40 Apă purificată* - - Greutate intra-granular 124,4 124,4 Fracţia extra-granulară Fumarat stearil de sodiu (Pruv) 4,00 4,00 Celuloză microcristalină silicifiată (Prosolv SMCC HD90) 64,60 64,60 Crospovidonă (Polyplasdone XL) 6,00 6,00 Dioxid de siliciu coloidal (Aerosil 200 Pharma) 1,00 1,00 Timp dispersie 75 sec (5 ml) 50-55 sec (50 ml) 135-145 sec (5 ml) Duritate 93-100 N (95 N) 89-104 N (95 N) Total greutate (mg) 200,00 200,00 Concluzie: - Concentraţia de liant (HPMC) a fost studiată între 3,5 % şi 5,25 %. O concentraţie mai mare de liant a arătat un timp de dispersie mai mare.

Date iniţiale şi de stabilitate ale formulei suplimentare de comprimate dispersabile:

Formulă ulterioară (cu greutatea comprimatului de 200 mg) Test (%) RS (%) Apă cu KF (%) Proba iniţială 99,45 <RT 5,0 Flacon HDPE 1M 40 °C/75 % RH 99,74 <RT 4,1 Flacon HDPE 2M 40 °C/75 % RH 98,30 <RT 4,0 Flacon HDPE 3M 40 °C/75 % RH 99,30 0,05 3,1 Flacon HDPE 6M 40 °C/75 % RH 100,6 0,15 3,2 RT: Prag de raportare Formula a prezentat o stabilitate satisfăcătoare până la 6 luni în flacoane HDPE.

Profil de dizolvare (HCI 0,01 N) - Comparaţie între comprimatul dispersabil de 100 mg cu comprimatul dispersabil de 200 mg

Timp în minute Comprimate de 100 mg Comprimate de 200 mg % eliberare 5 80 78 10 98 93 15 101 95 20 101 96 30 102 97 45 103 97 Profilul de dizolvare al 100 mg şi 200 mg este comparabil.

Date privind divizarea comprimatului:

1 - Pierderea în greutate a comprimatelor divizate

Greutate intactă a comprimatului (mg) Fracţia-1 Fracţia-2 Pierdere în greutate (%) 202,9 100,8 102,2 -0,05 203,6 100,4 103 0,10 203 105,3 97,8 -0,05 201,5 103,4 97,3 0,40 201,5 102,6 99 -0,05 202,1 103,4 98,7 0,00 201,6 102,2 99,3 0,05 202,8 103,3 99,4 0,05 202,1 102,7 99,3 0,05 203,1 101,8 101,1 0,10 202,1 101,6 100,5 0,00 203,8 105 98,9 -0,05 201 101,2 99,5 0,15 202 101,5 100,3 0,10 202,6 103,1 99,4 0,05 202,9 100,8 102,2 -0,05 SD (pentru greutatea comprimatului divizat, n=30): 2,04 RSD (pentru greutatea comprimatului divizat, n=30): 2,02 % Friabilitatea comprimatului divizat (100 revoluţii): 0,06 % Friabilitatea comprimatului divizat (400 revoluţii): 0,16 %

Claims

1. Un comprimat care conţine fumarat de bedaquilină ca ingredient activ şi în care comprimatul include un strat intra-granular şi extra-granular, în care:

stratul intra-granular include un excipient/diluant insolubil şi este caracterizat prin aceea că stratul intra-granular nu conţine un excipient/diluant solubil care este amidonul; şi

- stratul extra-granular include un excipient/diluant insolubil.

2. Un comprimat conform Revendicării 1, în care stratul intra-granular nu conţine niciun excipient/diluant solubil.

3. Un comprimat conform Revendicării 1 sau Revendicării 2, în care excipientul/diluantul insolubil din stratul intra-granular este celuloza microcristalină.

4. Un comprimat care conţine fumarat de bedaquilină ca ingredient activ şi în care conţine un strat intra-granular şi extra-granular în care stratul intra-granular include un excipient/diluant insolubil care este celuloză microcristalină şi stratul extra-granular include un excipient/diluant insolubil care este celuloza microcristalină.

5. Un comprimat conform Revendicării 4, în care stratul intra-granular nu conţine niciun excipient/diluant solubil.

6. O compoziţie a comprimatului în care diferitele părţi ale compoziţiei, în special fracţia intra-granulară şi extra-granulară şi partea de liant, cuprind următoarele ingrediente din greutate, pe baza greutăţii totale a compoziţiei:

Fracţia intra-granulară

5 până la 50 % din ingredientul activ, fumarat de bedaquilină

10 până la 50 % dintr-un excipient/diluant insolubil

1 până la 5 % agent de dezintegrare

0,1 până la 5 % agent de alunecare

Liant

1 până la 10 % liant sau polimer

0,01 până la 5 % agent de umectare sau agent tensioactiv

Solvent (cantitate suficientă), de ex. apă- dacă este necesar (adică doar cantitatea necesară, dacă este cazul)

Fracţia extra-granulară

10 până la 50 % dintr-un excipient/diluant insolubil

1 până la 5 % agent de dezintegrare

0 până la 3 % agent de alunecare

0 până la 5 % lubrifiant

7. Un comprimat conform Revendicării 6, în care stratul intra-granular nu conţine niciun excipient/diluant solubil; şi/sau, opţional, nici fracţia extra-granulară nu conţine excipient/diluant solubil;

8. O compoziţie a comprimatului conform Revendicării 6 sau Revendicării 7, care constă din următoarele compoziţii de fracţie intra-granulară, liant şi fracţie extra-granulară, din greutate pe baza greutăţii totale a compoziţiei:

Fracţia intra-granulară

24,18 % (sau aproximativ 25 %) din ingredientul activ fumarat de bedaquilină

29,82 % (sau aproximativ 30 %) dintr-un excipient/diluant insolubil

3 % (sau aproximativ 3 %) agent de dezintegrare

2 % (sau aproximativ 2 %) agent de alunecare

Liant

3 % (sau aproximativ 3 %) liant sau polimer

0,2 % (sau aproximativ 0,2 %) agent de umectare sau agent tensioactiv

Fracţia extra-granulară

32,3 % (sau aproximativ 30 %) dintr-un excipient/diluant

3 % (sau aproximativ 3 %) agent de dezintegrare

0,5 % (sau aproximativ 0,5 %) agent de alunecare

2 % (sau aproximativ 2 %) lubrifiant

9. O compoziţie a comprimatului conform Revendicării 6 sau Revendicării 7, care constă din următoarele compoziţii de fracţie intra-granulară, liant şi fracţie extra-granulară, din greutate pe baza greutăţii totale a compoziţiei:

Fracţia intra-granulară

12,09 % din ingredientul activ, fumarat de bedaquilină

41,41 % dintr-un excipient/diluant insolubil (celuloză microcristalină silicifiată)

3 % agent de dezintegrare (crospovidonă)

2 % agent de alunecare (dioxid de siliciu coloidal)

Liant

3,5 % liant sau polimer (hipromeloză 5 cps)

0,2 % agent de umectare sau agent tensioactiv (polisorbat 20)

Fracţia extra-granulară

32,3 % dintr-un excipient/diluant (celuloză microcristalină silicifiată)

3 % agent de dezintegrare (crospovidonă)

0,5 % agent de alunecare (dioxid de siliciu coloidal)

2 % lubrifiant (fumarat stearil de sodiu)

10. O compoziţie a comprimatului conform Revendicării 8, care constă din următoarele:

Fracţia intra-granulară

24,18 mg fumarat de bedaquilină

29,82 mg celuloză microcristalină silicifiată

3 mg crospovidonă

2 mg dioxid de siliciu coloidal

3 mg hipromeloză 5 cps

0,2 mg polisorbat 20

Apă purificată cantitate suficientă

Fracţia extra-granulară

32,3 mg celuloză microcristalină silicifiată

3 mg crospovidonă

0,5 mg dioxid de siliciu coloidal

2 mg fumarat stearil de sodiu

11. O compoziţie a comprimatului conform Revendicării 9, care constă din următoarele:

Fracţia intra-granulară

24,18 mg fumarat de bedaquilină

82,82 mg celuloză microcristalină silicifiată

6 mg crospovidonă

4 mg dioxid de siliciu coloidal

7 mg hipromeloză 5 cps

0,4 mg polisorbat 20

Fracţia extra-granulară

64,6 mg celuloză microcristalină silicifiată

6 mg crospovidonă

1 mg dioxid de siliciu coloidal

4 mg fumarat stearil de sodiu

12. O compoziţie a comprimatului în care diferitele părţi ale compoziţiei, în special fracţia intra-granulară şi extra-granulară şi partea de liant, cuprind următoarele ingrediente din greutate, pe baza greutăţii totale a compoziţiei:

Fracţia intra-granulară

10 până la 30 % din ingredientul activ, fumarat de bedaquilină

20 până la 40 % dintr-un excipient/diluant insolubil, celuloză microcristalină

2 până la 4 % agent de dezintegrare, crospovidonă

0,5 până la 4 % agent de alunecare, dioxid de siliciu coloidal

Liant

2 până la 5 % liant sau polimer, hipromeloză 5 cps

0,1 până la 1 % agent de umectare sau agent tensioactiv, polisorbat 20

Fracţia extra-granulară

20 până la 40 % dintr-un excipient/diluant, celuloză microcristalină

2 până la 4 % agent de dezintegrare, crospovidonă

0 până la 1 % agent de alunecare, dioxid de siliciu coloidal

1 până la 3 % lubrifiant, fumarat stearil de sodiu

13. Un comprimat sau o compoziţie a comprimatului conform revendicărilor anterioare pentru utilizare în tratamentul tuberculozei.

14. Un comprimat sau o compoziţie a comprimatului conform Revendicării 13 pentru utilizare la copii şi adolescenţi şi persoanele în vârstă.

15. Un comprimat sau o compoziţie a comprimatului conform revendicărilor anterioare pentru utilizare în tratamentul tuberculozei, în asociere cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici, utili în tratamentul tuberculozei.

16. O asociere pentru utilizare în tratamentul tuberculozei ce cuprinde un comprimat sau o compoziţie a comprimatului, aşa cum este revendicat în oricare dintre Revendicările de la 1 la 14 şi unul sau mai mulţi agenţi terapeutici, utili în tratamentul tuberculozei.

17. Un proces de preparare a comprimatului, aşa cum este revendicat în oricare dintre Revendicările de la 1 la 12, care cuprinde:

(a) obţinerea unei fracţii intra-granulare folosind componentele fracţiei intra-granulare menţionate în oricare dintre Revendicările de la 6 la 12;

(b) prepararea unei fracţii de liant, folosind componentele fracţiei de liant menţionate în oricare dintre Revendicările de la 6 la 12;

(c) obţinerea unei fracţii extra-granulare folosind componentele fracţiei extra-granulare menţionate în oricare dintre Revendicările de la 6 la 12,

şi utilizarea acelor fracţii pentru a prepara o compoziţie.

18. O compoziţie a comprimatului ce poate fi obţinută prin procesul definit la Revendicarea 17.