MD3790548T2 - Metode de îmbunătățire a biodisponibilității și expunerii activatorului de canale de potasiu voltaj-dependente - Google Patents

Abstract

În anumite exemple de realizare, prezenta dezvăluire se referă la metode şi utilizări pentru tratarea tulburărilor convulsive la un om, în care metodele şi utilizările cuprind administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic din modulatorul alosteric al canalului de potasiu dependent de tensiune, N-[4-(6)-fluor-3,4-dihidro-1 H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă (Compusul A), la om care are nevoie de aceasta, de exemplu, în condiţii de hrănire. Prezenta dezvăluire este în continuare direcţionată către diferite metode îmbunătăţite de terapie şi administrare a Compusului A.

Description

1. CONTEXT

Epilepsia este o tulburare neurologică frecventă, cu o prevalenţă estimată la nivel mondial de 0,7% din populaţie (50 de milioane de oameni) (vezi Hirtz, D. şi colab., Neurology. (2007), 68:326-337). Ea este caracterizată prin activităţi electrice anormale în creier care conduc la crize convulsive. În scopuri epidemiologice, definiţia necesită mai mult decât o criză convulsivă neprovocată de orice tip.

Pacienţii cu epilepsie prezintă un risc de mortalitate crescut în comparaţie cu populaţia generală, în primul rând, din cauza etiologiei bolii. Cu toate acestea, la pacienţii cu epilepsie necontrolată, cel mai mare risc de mortalitate legat de convulsii se datorează morţii subite neaşteptate în epilepsie (SUDEP) (vezi, Hitiris, N. şi colab., Epilepsy and Behavior (2007), 10:363-376. Pacienţii care participă la studiile clinice cu medicamente antiepileptice investigaţionale (AED-uri) au avut, în general, epilepsie de mai mult de 10 ani şi mai multe terapii cu AED au eşuat.

Fiziopatologia majorităţii formelor de epilepsie rămâne puţin înţeleasă, dar se ştie că crizele epileptice apar dintr-o declanşare excesiv de sincronă şi susţinută a unui grup de neuroni. Creşterea persistentă a excitabilităţii neuronale este comună tuturor sindroamelor epileptice. Strategia terapeutică în tratarea epilepsiei implică reducerea excitabilităţii neuronale prin diferite căi mecaniciste. În ultimele două decenii, au fost dezvoltate şi comercializate mai multe AED-uri noi pentru a extinde spectrul terapeutic prin ţintirea diferitelor mecanisme de acţiune şi pentru a îmbunătăţi profilul risc/beneficiu. Se consideră că AED-urile disponibile în prezent acţionează prin inhibarea glicoproteinei veziculelor sinaptice, potenţarea neurotransmisiei inhibitorii GABAergice, reducerea neurotransmisiei excitatorii mediate de glutamat, sau inhibarea canalelor de sodiu sau calciu dependente de tensiune. În ciuda acestui fapt, până la 30% dintre pacienţi rămân refractari la tratamentul convenţional şi continuă să aibă crize necontrolate (vezi Brown, D.A. şi colab., Nature (1980), 283:673-676, şi Elger, C.E. şi colab., Epilepsy Behav. (2008), 12:501-539. Calitatea vieţii la pacienţii refractari este slabă; nu pot conduce o maşină şi au dificultăţi în a lucra sau în a trăi în mod independent. În plus, mulţi pacienţi au tulburări comportamentale, neurologice şi/sau intelectuale ca sechele ale tulburării lor convulsive. Agenţii actuali au efecte minime sau deloc asupra canalelor neuronale dependente de potasiu, în ciuda faptului că aceste canale au un rol major în controlul excitabilităţii neuronale. Medicamentele cu mecanisme noi de acţiune sau medicamentele care îmbunătăţesc AED-uri deja comercializate sunt, prin urmare, necesare pentru a aborda nevoia clinică nesatisfăcută semnificativă de control al crizelor convulsive la pacienţi cu epilepsie rezistentă la tratament.

N-[4-(6-Fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida (denumită aici "Compus A") este o moleculă mică care este dezvoltată în prezent pentru tratamentul tulburărilor convulsive. Compusul A şi utilizarea sa ca modulator al canalului de potasiu sunt dezvăluite în brevetul U.S. Nr. 8.293.911 şi în brevetul U.S. Nr. 8.993.593.

Canalele de potasiu dependente de tensiune Kv7.2 şi Kv7.3 (Kv7.2/Kv7.3) sunt importante în controlul excitabilităţii neuronale. Kv7.2/Kv7.3 stau la baza "curentului M" neuronal, denumit conform caracterizării sale iniţiale ca un curent neuronal scăzut ca răspuns la agonişti muscarinici/colinergici (vezi Brown, D.A. colab., Nature (1980), 283:673-676). Curentul M este un curent care nu inactivează, hiperpolarizant, cunoscut că acţionează ca o frână asupra hiperexcitabilităţii neuronale. În consecinţă, o scădere a curentului M mediat de Kv7.2, de exemplu, prin pierderea funcţiei genetice, poate provoca depolarizare neuronală şi o creştere a excitabilităţii în membrană şi neuronală, care poate conduce la potenţiale izbucnirii de acţiune care se manifestă ca crize epileptice. În schimb, o creştere a curentului M mediat de Kv7.2 poate hiperpolariza membrana celulară şi, prin urmare, poate reduce excitabilitatea neuronă şi poate preveni iniţierea şi propagarea potenţialelor izbucniri de acţiune şi a crizelor rezultate. Amplificarea stării de deschidere a canalului Kv7.2/Kv7.3 în neuroni favorizează o stare de repaus hiperpolarizată, care reduce creşterea potenţialului de acţiune rapidă (adică declanşarea izbucnirii). O astfel de amplificare poate furniza un efect stabilizator asupra neuronilor excitabili, în special, hiperexcitabili şi, prin urmare, poate fi utilă în tratarea anumitor tulburări convulsive. A fost dovedit clinic că această amplificare este eficientă pentru tratamentul tulburărilor convulsive, cum ar fi crizele convulsive parţiale la adulţi cu epilepsie, cu retigabină (ezogabină), un agent de deschidere de Kv7.2/Kv7.3 cunoscut.

Retigabina are următoarea structură:

Retigabina a fost identificată pentru prima dată ca un analog al compusului analgezic flupirtina la sfârşitul anilor 1980. Retigabina a demonstrat activitate cu spectru larg în studiile concepute pentru a identifica noi agenţi anticonvulsivanţi folosind o serie de modele de crize convulsive la rozătoare (vezi Kupferberg, H., Epilepsia (1989), 30 (Suppl. 1):S51-S56). A fost aprobat pentru crize convulsive parţiale în 2011, dar a fost scos de pe piaţă în 2017 din motive comerciale, în urma avertismentelor de tip cutie neagră legate de decolorarea pielii, buzelor, unghiilor, şi de modificări pigmentare retiniene care par a fi legate de formarea de dimeri cromoforici de retigabină după utilizare pe termen lung (Prescott, J.S. şi Evans, C.A., "Anomalii pigmentare (decolorare) asociate tratamentului cu ezogabină/retigabină: aspecte nonclinice, Poster 2.324 prezentat la cea de-a 68-a întâlnire anuală a Societăţii Americane de Epilepsie (AES), Seattle, Washington, S.U.A., 5-9 decembrie, 2014).

WO 2008/024398 A2 şi WO 2011/094186 A1 descriu compuşi cu următoarea formulă (1A), în care X este O sau S, Y este O sau S, şi q este 1 sau 0. Aceste documente menţionează că astfel de compuşi pot afecta deschiderea canalelor de potasiu dependente de tensiune sau pot modula altfel, şi că sunt utile pentru tratamentul şi prevenirea bolilor şi tulburărilor care sunt afectate de activarea sau modularea canalelor ionice de potasiu, dintre care una acestea fiind tulburările convulsive.

Deşi au fost făcute progrese semnificative în acest domeniu, în special, în ceea ce priveşte compusul A şi utilizarea acestuia, în tratarea tulburărilor convulsive, rămâne o nevoie substanţială de metode îmbunătăţite pentru creşterea biodisponibilităţii şi expunerii compusului A atunci când este administrat oral la oameni care suferă de tulburări convulsive, cum ar fi epilepsia.

2. EXPUNERE PE SCURT

Prezenta invenţie furnizează un compus pentru utilizare aşa cum este definit în revendicările anexate.

Aspecte ale prezentei invenţii vor fi evidente prin referire la următoarea descriere detaliată. În acest scop, sunt prezentate aici diferite referinţe care descriu mai detaliat anumite informaţii şi proceduri de bază.

3. SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR

FIG. 1 ilustrează nivelurile medii ale concentraţiei plasmatice de Compus A într-un studiu de efect al alimentelor la maimuţe cynomolgus, aşa cum este descris mai jos în Tabelul 5 din Exemplul 1, care arată concentraţia de Compus A (ng/mL) (axa y) în timp (ore) (x -axă).

FIG. 2 ilustrează nivelurile medii ale concentraţiei plasmatice de Compus A într-un studiu de efect al alimentelor la oameni, aşa cum este descris mai jos în Exemplul 2, care arată concentraţia de Compus A (ng/mL) (axa y) în timp (ore) (axa x).

FIG. 3 include imagini grafice care reprezintă modularea indusă de compusul A a pragului motor de repaus care arată post-pre RMT (axa y) la 3 doze (10 mg, 15 mg şi 20 mg), la 2 şi 4 ore după administrarea medicamentului (axa x) (A); şi modularea indusă de compusul A a pragului motor activ care arată post-pre AMT (axa y) la 3 doze (10 mg, 15 mg şi 20 mg), la 2 şi 4 ore după administrarea medicamentului (axa x) (B).

FIG. 4 include imagini grafice care ilustrează profilul spaţio-temporal al TEP-urilor după tratament cu placebo şi cu compusul A. Panoul A arată diagrame tip fluture cu o medie mare (n=16) înainte (pre) şi după (post) administrarea placebo (stânga) şi a compusului A (dreapta). Fiecare linie reprezintă TEP-uri înregistrate pe un singur canal EEG. Distribuţiile topografice ale scalpului ale amplitudinii (µV) ale principalelor componente TEP (N15-P25, N45, N100 şi P180) înainte şi după administrarea medicamentului sunt arătate în panoul B şi, respectiv, C. Panoul D reprezintă hărţi t-statistice ale amplitudinii TEP care arată diferenţele post-doză faţă de înainte de doză. "n.s" reprezintă rezultate nesemnificative, iar "x"-urile albe de pe distribuţiile topografice ale scalpului indică regiuni de amplitudine pozitivă şi statistici t, în timp ce regiunile întunecate fără "x"-uri indică amplitudine negativă şi statistici t.

FIG. 5 include imagini grafice care reprezintă modularea cu compus A a amplitudinii TEP-urilor la cea mai mare concentraţie. TEP-urile au avut o medie mare pe canalele care au arătat efecte semnificative induse de medicament. În comparaţie cu situaţia înainte de doză, Compusul A a indus suprimarea componentei N15-P25, a componentelor N45 şi P180. Datele TEP sunt în medie de la 16 participanţi cu condiţii post-doză selectate la cea mai mare expunere la medicament în timpul evaluării TMS. "x" albe de pe distribuţiile topografice ale scalpului indică regiuni cu statistici t pozitive, în timp ce regiunile întunecate fără "x" indică statistici t negative.

FIG. 6 este o imagine grafică a TEP-urilor după tratamentul cu Compus A şi placebo care arată amplitudinea TEP (µV) (axa y) la momentele de timp N15-P25, N45 şi P180 după impulsul TMS (axa x).

FIG. 7 include imagini grafice care ilustrează efectul compusului A asupra TEP-urilor la 2, 4 şi 6 ore după dozare. Sunt arătate TEP-uri cu o medie mare înregistrată înainte de dozare (pre) şi la 2 h după dozare (2 ore), 4 h (4 ore) după dozare şi 6 h (6 ore) după dozare. Amprentele compusului A care includ reducerea componentelor N15-P25, N45 şi P180 reflectă creşterea expunerii plasmatice în timp.

FIG. 8 ilustrează modulaţiile induse de medicament ale oscilaţiilor spontane ale creierului înainte şi după tratament cu Compusul A. Panoul A arată spectrul de putere mare medie (n=16) înainte (Pre) şi după (Post) aportul de Compus A. Creşterea semnificativă a puterii delta, teta şi beta sunt indicate prin asterisc şi sunt arătate pentru fiecare bandă de frecvenţă specifică în panourile inferioare A1, A2 şi, respectiv, A3.

FIG. 9 ilustrează modulaţiile induse de medicament ale oscilaţiilor spontane din creier în timp, după administrarea Compusului A. Panoul A arată spectrul de putere mare (n=16) (n=16) înainte de (Pre), la 2 ore (post 2 ore) şi la 4 ore (post 4 ore) după administrarea compusului A. Creşterea semnificativă a puterii delta, teta şi beta sunt indicate prin asterisc şi sunt arătate pentru fiecare bandă de frecvenţă specifică în panourile inferioare A1, A2 şi, respectiv, A3.

FIG. 10 este o imagine grafică care reprezintă efectul compusului A în timp pentru pragul motor de repaus, care arată modificarea faţă de RMT iniţial (% putere de ieşire, maximă de stimulare [%MSO]) (axa y din stânga) şi concentraţia de compus A (ng/mL) (axa y din dreapta) în timp (ore) (axa x). Pentru Compusul A, n=19, 20 şi 16 la 2, 4 şi, respectiv, 6 h după doză. Pentru placebo, n=20, 20 şi 16 la 2, 4 şi, respectiv, 6 h după doză. Este arătată media ± SEM.

FIG. 11 este o imagine grafică care ilustrează efectul concentraţiei de Compus A al modulării RMT care arată delta RMT (Post-Pre; %MSO) (axa y), şi de Compusul A şi placebo (axa x). Concentraţia medie mare de compus A = 45 ng/mL.

FIG. 12 include imagini grafice care ilustrează efectul concentraţiei de compus A înainte de doză (Pre) faţă de post-doză, care arată puterea medie globală a câmpului (GMFP) (uv2) (axa y) în timp (secunde) (axa x) (A), şi efectul în timp al pre-dozei (Pre) de compus A faţă de post-doză, la 2 şi 4 ore, care arată GMFP (uv2)(axa y) în timp (secunde) (axa x) (B). Concentraţia medie mare de compus A = 45 ng/mL.

4. DESCRIERE DETALIATĂ

Efectul alimentelor asupra unui medicament poate avea un impact semnificativ asupra rezultatelor pacientului prin afectarea farmacocineticii şi farmacodinamicii medicamentului. Această interacţiune, posibil, poate conduce la o absorbţie redusă a medicamentului şi la scăderea eficacităţii, sau la creşterea absorbţiei medicamentului şi la creşterea eficacităţii. Alimentele pot avea, de asemenea, un efect pozitiv sau negativ asupra incidenţei şi severităţii evenimentelor adverse asociate utilizării medicamentului. Faptul dacă biodisponibilitatea şi/sau expunerea unui medicament la un pacient este afectată de aportul de alimente nu este previzibil fără teste ample. Vezi, de rxemplu, Heimbach, T. şi colab., "Case Studies for Practical Food Effect Assessments across BCS/BDDCS Class Compounds using In Silico, In Vitro, and Preclinical In Vivo Data", The AAPS Journal (2012), Vol. 15, Nr. 1, pp. 143-158.

În anumite variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează compuşi pentru utilizare în metode îmbunătăţite de terapie şi administrare care se bazează pe aplicarea descoperirii neaşteptate că administrarea orală a Compusului A la un om în condiţii de hrănire (adică cu alimente sau aproape în timp de ingerarea alimentelor) îmbunătăţeşte semnificativ biodisponibilitatea şi expunerea compusului A în comparaţie cu administrarea orală a compusului A la un om în condiţii de repaus alimentar (adică, fără alimente sau aproape în timp de ingerarea alimentelor). Această constatare este neaşteptată având în vedere rezultatele unui studiu asupra primatelor non-umane în care biodisponibilitatea şi expunerea Compusului A nu au fost îmbunătăţite atunci când Compusul A a fost administrat oral în condiţii de hrănire în comparaţie cu condiţii de repaus alimentar.

Această constatare este, de asemenea, neaşteptată, având în vedere lipsa efectului alimentelor asupra biodisponibilităţii şi expunerii retigabinei, un alt agent de deschidere a canalului de potasiu, aşa cum este descris mai sus, după administrare orală (vezi, de ex., pagina 2 din textul United States Food and Drug Administration (FDA) Approved Labeling, datat 15/3/2012, pentru Potiga, denumirea comercială pentru retigabină; şi Harris,J.A and Murphy, J.A., "Retigabine (ezogabine) as add-on therapy for partial onset seizures: an update for clinicians", Therapeutic Advances in Chronic Disease (2011), 2(6), pp. 371-376).

În plus, Compusul A nu poate forma dimeri cromoforici analogi cu dimerii cromoforici formaţi de retigabină. Prin urmare, nu este de aşteptat ca decolorarea albastru-gri a pielii, buzelor sau unghiilor şi modificările pigmentării retinei la pacienţi umani, care apar după utilizarea pe termen lung a retigabinei, să nu aibă loc după utilizare pe termen lung a compusului A.

În următoarea dezvăluire, anumite detalii specifice sunt prezentate pentru a asigura o înţelegere aprofundată a diferitelor variante de realizare. Cu toate acestea, un specialist în domeniu va înţelege că metodele şi utilizările descrise aici pot fi puse în practică fără aceste detalii. În alte cazuri, structuri bine cunoscute nu au fost prezentate sau descrise în detaliu pentru a evita îngreunarea inutilă a descrierilor variantelor de realizare. Cu excepţia cazului în care contextul cere altfel, în descrierea şi revendicările care urmează, cuvântul "cuprind" şi variaţiile acestuia, cum ar fi "cuprinde" şi "cuprind» trebuie interpretate într-un sens deschis, incluziv, adică ca „incluzând , dar fără a se limita la." Mai mult, titlurile furnizate aici sunt doar pentru comoditate şi nu interpretează sfera de întindere sau semnificaţia invenţiei revendicate.

Referirea în această specificaţie la "o singură variantă de realizare" sau "o variantă de realizare" înseamnă că o anumită particularitate, structură sau caracteristică descrisă în legătură cu varianta de realizare este inclusă în cel puţin o variantă de realizare. Astfel, apariţiile expresiilor "în o variantă de realizare" sau "într-o variantă de realizare" în diferite locuri pe parcursul acestei specificaţii nu se referă neapărat la aceeaşi variantă de realizare. Mai mult, anumitele particularităţi, structuri sau caracteristici pot fi combinate în orice mod adecvat în una sau mai multe variante de realizare. De asemenea, aşa cum este utilizat în această descriere şi în revendicările anexate, formele de singular "o," "un," şi "-ul" includ referiri la plural, cu excepţia cazului în care conţinutul dictează în mod clar altfel. De asemenea, trebuie remarcat faptul că termenul „sau», în general, este folosit în sensul său, care include „şi/sau», cu excepţia cazului în care conţinutul dictează în mod clar altfel. Mai mult, termenul „aproximativ» aşa cum este utilizat aici înseamnă ± 20% din valoarea declarată, iar în variante mai specifice înseamnă ± 10%, ± 5%, ± 2% şi ± 1% din valoarea declarată.

4.1. Definiţii

Aşa cum este utilizat în specificaţie şi în revendicările anexate, cu excepţia cazului în care se specifică contrariul, următorii termeni şi abrevieri au semnificaţia indicată:

"Compusul A" se referă la compusul care are următoarea formulă:

şi care are o denumire chimică N-[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă. Prepararea compusului A şi utilizarea sa ca agent de deschidere a Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) este dezvăluită în Brevetul U.S. Nr. 8.293.911 şi Brevetul U.S. Nr. 8.993.593. Mecanismul de acţiune a compusului A este diferit de majoritatea AED-urilor cunoscute, prin aceea că implică potenţarea sau deschiderea amplificată a canalelor de potasiu dependente de tensiune, Kv7.2 şi Kv7.3 (Kv7.2/Kv7.3), care sunt importante în controlul excitabilităţii neuronale. Compusul A este utilizat ca compus pentru utilizare în metodele descrise aici.

"AUC" se referă la aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. AUC reflectă expunerea sistemică reală la Compusul A după administrare extravasculară a unei doze de Compus A, şi este exprimată în ore multiplicate cu concentraţia de compus A în plasmă. Pentru scopurile prezentei dezvăluiri, AUC este exprimată în ore multiplicate cu ng/mL.

"AUCinf" se referă la AUC de la momentul zero până la infinit.

"AUCinfobs" se referă la AUC de la momentul zero până la infinit, aşa cum a fost observat.

"AUCultim" se referă la AUC de la momentul zero până la ultima concentraţie plasmatică detectabilă.

"%AUCext" se referă la AUC extrapolată de la momentul zero până la infinit ca procent din AUC totală.

"Biodisponibilitate" se referă la proporţia şi măsura în care Compusul A este absorbit şi devine disponibil sistemic pentru distribuţie ulterioară la situsul de acţiune.

"Cmax" se referă la concentraţia plasmatică maximă observată.

"h" se referă la oră sau ore.

"Masă bogată în grăsimi" se referă la orice produs alimentar, solid sau lichid, în care aproximativ 50% din conţinutul caloric total al produsului alimentar este provenit din grăsimi.

"Masă bogată în calorii" se referă la orice masă care are aproximativ 800 până la 1000 de calorii. O masă reprezentativă bogată în grăsimi şi calorii ar trebui să conducă la obţinerea a aproximativ 150, 250 şi 500-600 de calorii din proteine, carbohidraţi şi, respectiv, grăsimi.

"SD" se referă la abaterea standard.

"Tulburări convulsive" se referă la convulsii şi tulburări asociate cu convulsii, cum ar fi crize convulsive parţiale (focal), epilepsie fotosensibilă, sincopă autoindusă, epilepsie intratabilă, sindromul Angelman, epilepsie benignă rolandică, tulburare CDKL5, sindrom de absenţă al copilăriei şi juvenilă, sindrom Dravet, epilepsie de lob frontal, sindrom de deficienţă Glut1, hamartom hipotalamic, spasme infantile/sindrom West, epilepsie mioclonică juvenilă, sindrom Landau-Kleffner, sindrom Lennox-Gastaut (LGS), epilepsie cu sindrom de absenţă mioclonică, sindrom Ohtahara, sindrom Panayiotopoulos, epilepsie PCDH19, epilepsii mioclonice progresive, sindrom Rasmussen, sindrom de cromozom inelar 20, epilepsii de reflexe, epilepsie de lob temporal, epilepsie mioclonală progresivă Lafora, sindroame neurocutanate, complex de scleroză tuberoasă, encefalopatie epileptică infantilă precoce, encefalopatie epileptică cu debut precoce, epilepsie generalizată cu crize convulsive febrile +, sindrom Rett, scleroză multipla, boala Alzheimer, autism, ataxie, hipotonie si diskinezie paroxistică. În anumite variante de realizare, termenul "tulburare convulsivă" se referă la epilepsie cu debut focal, cunoscută şi ca epilepsie parţială (focală).

"t1⁄2λz" se referă la timpul de înjumătăţire prin eliminare a compusului A din plasmă (adică timpul necesar pentru ca concentraţia plasmatică de compus A să fie redusă la jumătate în timpul fazei de eliminare terminală).

"Tmax se referă la timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (de vârf) după administrarea extravasculară a compusului A.

"Cantitate eficientă terapeutic", aşa cum este utilizat aici, se referă la o cantitate de compus A care este suficientă pentru a trata boala, tulburarea sau afecţiunea indicată sau pentru a avea efectul dorit declarat, incluzând ameliorarea sau prevenirea bolii, tulburării sau afecţiunii, sau a unuia sau mai multor mecanisme care stau la baza bolii, tulburării sau afecţiunii. În anumite variante de realizare, atunci când Compusul A este administrat pentru tratamentul unei tulburări convulsive, cantitatea eficientă terapeutic se referă la un interval de cantităţi de Compus A care, la administrare la om, tratează, ameliorează sau previne o tulburare convulsivă la om, sau prezintă un efect terapeutic sau preventiv detectabil la omul care are o tulburare convulsivă. Efectul este detectat, de exemplu, prin reducerea (frecvenţei) convulsiilor sau prin severitatea convulsiilor (calitatea). Cantitatea precisă eficientă terapeutic pentru un anumit om va depinde de mărimea şi sănătatea omului, de natura şi amploarea tulburării convulsive, de prezenţa oricăror medicamente concomitente şi de alte variabile cunoscute de specialiştii în domeniu. Cantitatea eficientă terapeutic pentru o anumită situaţie poate fi determinată prin experimentare de rutină şi este în limitele capacităţilor clinicianului.

"Tratament", aşa cum este utilizat aici, se referă la aplicaţii terapeutice asociate cu administrarea compusului A care ameliorează sau previn boala, tulburarea sau afecţiunea indicată sau unu sau mai multe mecanisme de bază ale bolii, tulburării sau afecţiunii menţionate, incluzând încetinirea sau oprirea progresiei bolii, tulburării sau afecţiunii sau a unuia sau mai multor dintre mecanismele de bază. În anumite variante de realizare, atunci când Compusul A este administrat pentru tratamentul unei tulburări convulsive, tratamentul se referă la aplicaţii terapeutice pentru a încetini sau opri progresia unei tulburări convulsive, la aplicaţii profilactice pentru a preveni dezvoltarea unei tulburări convulsive şi/sau inversarea unei tulburări convulsive. Inversarea unei tulburări convulsive diferă de o aplicaţie terapeutică care încetineşte sau opreşte o tulburare convulsivă, prin aceea că, printr-o metodă de inversare, nu numai că progresia unei tulburări convulsive este complet oprită, ci şi comportamentul celular este mutat într-o anumită măsură către o stare normală care ar fi observată în absenţa tulburării convulsive.

"În condiţii de hrănire" se referă la starea de a fi consumat alimente în perioada de timp cuprinsă între aproximativ 4 ore înainte de administrarea orală a unei cantităţi eficiente (de exemplu, în intervalul de doză eficientă terapeutic) de compus A până la aproximativ 4 ore după administrarea Compusului A. Masa poate fi un solid, lichid sau un amestec de alimente solide şi lichide cu un conţinut suficient de volum şi de grăsime, astfel încât să nu fie dizolvată şi absorbită rapid în stomac. În unele cazuri, hrana este o masă, cum ar fi micul dejun, prânzul, cina sau, alternativ, mâncarea pentru copii (de exemplu, formularea sau laptele matern). Cantitatea eficientă terapeutic de Compus A poate fi administrată pe cale orală la subiect, de exemplu, între aproximativ 30 de minute înainte până la aproximativ 2 ore după masă, cel mai avantajos, unitatea de dozare de Compus A este administrată oral în timpul unei mese sau în decurs de 15 minute după masă.

"În condiţii de repaus alimentar" se referă la starea de a nu fi consumat alimente în perioada de timp cuprinsă între cel puţin 4 ore înainte de administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de Compus A până la aproximativ 4 ore după administrarea Compusului A.

4.2. Variante de realizare

În unele variante de realizare, prezenta dezvăluire se referă la un compus pentru utilizare în tratarea unei boli, tulburări sau afecţiuni asociate cu disfuncţia canalului de potasiu Kv7, la un om care are nevoie de aceasta, în care compusul este Compusul A, şi o cantitate eficientă terapeutic de compus este administrată pe cale orală la om în condiţii de hrănire. În anumite cazuri, boala, tulburarea sau afecţiunea asociată cu disfuncţia canalului de potasiu Kv7 este o tulburare convulsivă, cum ar fi epilepsie cu debut focal.

În anumite variante de realizare, prezenta dezvăluire se referă la un compus pentru utilizare în tratarea unei boli, tulburări sau afecţiuni asociate cu disfuncţia canalului de potasiu Kv7 la un om care are nevoie de aceasta, în care compusul este Compusul A şi o cantitate eficientă terapeutic din compus. se administrează pe cale orală la om cu 30 de minute înainte de a consuma alimente până la 2 ore după consumarea alimentelor. În anumite cazuri, boala, tulburarea sau afecţiunea asociată cu disfuncţia canalului de potasiu Kv7 este o tulburare convulsivă, cum ar fi epilepsie cu debut focal.

În variantele de realizare referitoare la Compusul A pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli, tulburări sau afecţiuni asociate cu disfuncţia canalului de potasiu Kv7, în unele cazuri, metoda amplifică deschiderea unui canal de potasiu Kv7, cum ar fi unu sau mai multe dintre Kv7.2 , Kv7.3, Kv7.4 şi Kv7.5. În anumite cazuri, compusul pentru utilizare este selectiv pentru a amplifica deschiderea unui canal de potasiu Kv7 selectat dintre unu sau mai multe dintre Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 şi Kv7.5 faţă de Kv7.1. În unele variante de realizare, compusul pentru utilizare este selectiv pentru Kv7.2, opţional, pentru Kv7.1. În alte variante de realizare, compusul pentru utilizare este selectiv pentru Kv7.3, opţional pentru Kv7.1. În încă alte variante de realizare, compusul pentru utilizare este selectiv pentru Kv7.4, opţional pentru Kv7.1. În încă alte variante de realizare, compusul pentru utilizare este selectiv pentru Kv7.5, opţional pentru Kv7.1. În anumite variante de realizare, compusul pentru utilizare este selectiv pentru Kv7.2 şi Kv7.3, opţional pentru Kv7.1.

Într-o variantă de realizare, prezenta dezvăluire furnizează un compus pentru utilizare în tratarea unei tulburări convulsive la un om care are nevoie de aceasta, în care compusul este Compusul A, şi compusul este administrat oral la om în condiţii de hrănire. În anumite variante de realizare, cantitatea este suficientă pentru a reduce severitatea convulsiilor, frecvenţa convulsiilor sau ambele.

Într-o variantă de realizare, prezenta dezvăluire furnizează un compus pentru utilizare în tratarea unei tulburări convulsive la un om care are nevoie de aceasta, în care compusul este Compusul A, şi compusul este administrat oral la om cu 30 de minute înainte de a consuma alimente până la 2 ore după consumarea alimentelor. În anumite variante de realizare, cantitatea este suficientă pentru a reduce severitatea convulsiilor, frecvenţa convulsiilor sau ambele.

Într-o variantă de realizare, prezenta dezvăluire furnizează Compus A pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei tulburări convulsive la un om care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea orală a unei cantităţi de Compus A la om în condiţii de hrănire, în care cantitatea de Compus A este de la 2 până la 200 mg.

Într-o variantă de realizare, prezenta dezvăluire furnizează Compus A pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei tulburări convulsive la un om care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea orală a unei cantităţi de Compus A la om între 30 de minute înainte de a consuma alimente până la 2 ore după consumarea alimentelor, în care cantitatea de compus A este de la 2 până la 200 mg.

Într-o variantă de realizare, prezenta dezvăluire furnizează un compus pentru utilizare în creşterea unuia sau mai multora dintre Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz ale compusului la un om care primeşte compusului prin administrare orală, în care compusul este Compusul A, şi compusul este administrat oral la om în condiţii de hrănire. În anumite variante de realizare, administrarea orală creşte unu sau mai multe dintre Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de compus A este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar.

Într-o variantă de realizare, prezenta dezvăluire furnizează un compus pentru utilizare în creşterea unuia sau mai multora dintre Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz ale compusului la un om care primeşte o administrare orală a compusului, în care compusul este Compusul A, şi compusul este administrat oral la om între 30 de minute înainte de a consuma alimente până la 2 ore după consumarea alimentelor. În anumite variante de realizare, administrarea orală creşte unu sau mai multe dintre Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de compus A este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar.

În anumite variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează Compus A pentru utilizare într-o metodă de creştere a biodisponibilităţii sau unu sau mai multe dintre Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz ale Compusului A la un om care primeşte o administrare orală de Compus A, care cuprinde

(a) informarea omului că administrarea orală a Compusului A, în condiţii de hrănire sau între 30 de minute înainte de a consuma alimente şi până la 2 ore după consumarea alimentelor, creşte biodisponibilitatea sau unu sau mai multe dintre Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz ale compusului A; şi

(b) pe baza etapei (a), administrarea orală a Compusului A în condiţii de hrănire sau între 30 de minute înainte de a consuma alimente până la 2 ore după consumarea alimentelor.

În anumite astfel de variante de realizare, probabilitatea ca (b) să apară (adică, administrarea are loc în condiţii de hrănire sau între 30 de minute înainte de consumarea alimentelor până la 2 ore după consumarea alimentelor), este crescută în raport cu metoda fără etapa (a).

Într-o variantă de realizare, prezenta dezvăluire furnizează Compus A pentru utilizare într-o metodă de tratament prin terapie a unui om care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea orală a Compusului A la om în condiţii de hrănire. În anumite variante de realizare, metoda creşte unu sau mai multe dintre Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz ale Compusului A, în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de Compus A este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar.

Într-o variantă de realizare, prezenta dezvăluire furnizează Compus A pentru utilizare într-o metodă de tratament prin terapie a unui om care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea orală a Compusului A la om între 30 de minute înainte de a consuma alimente până la 2 ore după consumarea alimentelor. În anumite variante de realizare, metoda creşte unu sau mai multe dintre Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz ale Compusului A, în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de Compus A este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar.

Într-o variantă de realizare, prezenta dezvăluire furnizează un compus pentru utilizare pentru reducerea unei doze de compus care este administrat oral la un om care are nevoie de aceasta, ca parte a unui regim de tratament, în care compusul este Compusul A, şi compusul este administrat oral la om în condiţii de hrănire. În anumite variante de realizare, doza redusă este o doză mai mică decât ar fi necesară pentru a obţine una sau mai multe dintre aceleaşi Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz ale compusului A atunci când este administrat oral la om în condiţii de repaus alimentar.

Într-o variantă de realizare, prezenta dezvăluire furnizează un compus pentru utilizare pentru reducerea unei doze de compus care este administrat oral la un om care are nevoie de aceasta, ca parte a unui regim de tratament, în care compusul este Compusul A, şi compusul este administrat oral la om între 30 de minute înainte de a consuma alimente până la 2 ore după consumarea alimentelor. În anumite variante de realizare, doza redusă este o doză mai mică decât ar fi necesară pentru a obţine una sau mai multe dintre aceleaşi Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz ale compusului A atunci când este administrat oral la om în condiţii de repaus alimentar.

Într-o variantă de realizare, prezenta dezvăluire furnizează un compus pentru utilizare în tratarea unei tulburări convulsive la un om care are nevoie de aceasta, în care compusul este Compusul A, şi compusul este administrat oral la om. În anumite variante de realizare, administrarea orală produce, pentru Compusul A, unu sau mai multe dintre:

o Cmax de cel puţin 40 ng/mL, cum ar fi cel puţin 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, sau 80 ng/mL;

o AUCinf de cel puţin 2500 h•ng/mL, cum ar fi cel puţin 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3300, 3500, 3700, sau 4000 h•ng/mL,

un Tmax de cel puţin 3,25 h cum ar fi cel puţin 3,5, 3,75, 4, 4,25, sau 4,5 h, sau

un t1⁄2λz de cel puţin 130 h, cum ar fi cel puţin 150, 170, 190, sau 210.

În anumite variante de realizare, creşterea în unu sau mai multe dintre Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz ale Compusului A realizată cu prezentul compus pentru utilizare nu depinde de tipul de aliment consumat de om, de exemplu, hrana poate include sau nu o masă bogată în grăsimi sau calorii.

Într-o variantă de realizare, prezenta dezvăluire furnizează un compus pentru utilizare în creşterea pragului motor de repaus (RMT) sau a pragului motor activ (AMT) la un om care are nevoie de aceasta, în care compusul este Compusul A, şi o cantitate de compus este administrată oral la om, opţional, în condiţii de hrănire sau între 30 de minute înainte de a consuma alimente până la 2 ore după consumul de alimente. În anumite variante de realizare, cantitatea de compus A este suficientă pentru a creşte RMT sau AMT la om. În anumite variante de realizare, cantitatea de compus A este de la 2 până la 200 mg.

Într-o variantă de realizare, prezenta dezvăluire furnizează un compus pentru utilizare pentru scăderea excitabilităţii corticospinale sau corticale la un om, care are nevoie de aceasta, în care compusul este Compusul A, şi o cantitate din compus este administrată oral la om, opţional, în condiţii de hrănire sau între 30 de minute înainte de consumarea alimentelor până la 2 ore după consumarea alimentelor, în care cantitatea de compus A este suficientă pentru a creşte excitabilitatea corticospinală sau corticală la om. În anumite variante de realizare, cantitatea de compus A este de la 2 până la 200 mg.

Într-o variantă de realizare a prezentei dezvăluiri, administrarea orală a Compusului A la un om în condiţii de hrănire amplifică biodisponibilitatea şi expunerea Compusului A în cazul administrării orale. A fost descoperit, în mod surprinzător, că astfel de condiţii cresc în mod semnificativ biodisponibilitatea şi expunerea Compusului A la oameni, în cazul administrării orale. În variante de realizare mai specifice, condiţiile de hrănire cuprind consumul unui produs alimentar simultan cu sau în imediata apropiere a administrării orale a Compusului A.

În unele, dar nu în toate, variante de realizare a prezentei dezvăluiri, produsul alimentar este o masă bogată în grăsimi, cu multe calorii. Mesele reprezentative bogate în grăsimi au aproximativ 50% din conţinutul caloric total al mesei provenind din grăsimi, iar mesele reprezentative bogate în calorii au aproximativ 800 până la 1000 de calorii. O masă reprezentativă ar trebui să conducă la obţinerea a aproximativ 150, 250 şi 500-600 de calorii din proteine, carbohidraţi şi, respectiv, grăsimi. Cantitatea de produs alimentar consumată cu, sau în apropiere în timp, de administrarea orală a Compusului A, ar trebui să fie suficientă, astfel încât să se obţină o biodisponibilitate şi o expunere amplificate ale Compusului A.

În unele variante de realizare, administrarea orală a Compusului A la un om care are nevoie de aceasta, ţinând seamă de compusul pentru utilizare descris aici, are loc între 30 de minute înainte de consumarea alimentelor până la 2 ore după consumarea alimentelor. În unele aspecte, administrarea orală poate avea loc de la aproximativ 60, 45, 30, 25, 20, 15, 10 sau 5 minute înainte de a consuma alimente până la aproximativ 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135, 150, 165, 180, 195, 210, 225 sau 240 de minute după consumarea alimentelor. În unele aspecte, Compusul A poate fi administrat concomitent cu consumul de alimente, sau până la 15 minute după ce au fost consumate alimente.

În unele variante de realizare, administrarea orală a Compusului A la un om care are nevoie de aceasta, ţinând seamă de compusul pentru utilizare descris aici, creşte unu sau mai multe dintre Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz ale Compusului A, în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de Compus A este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar. În unele variante de realizare, administrarea orală a Compusului A la om creşte Cmax de Compus A în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de Compus A este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar. În unele aspecte, administrarea orală creşte AUCinf, în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar. În unele aspecte, administrarea orală creşte Tmax în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar. În unele aspecte, administrarea orală creşte t1⁄2λz în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar. În unele aspecte, administrarea orală creşte Cmax şi AUCinf în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar. În unele aspecte, administrarea orală creşte Cmax şi Tmax în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar. În unele aspecte, administrarea orală creşte Cmax şi t1⁄2λz în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar. În unele aspecte, administrarea orală creşte AUCinf şi Tmax în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar. În unele aspecte, administrarea orală creşte AUCinf şi t1⁄2λz în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar. În unele aspecte, administrarea orală creşte Tmax şi t1⁄2λz în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar. În unele aspecte, administrarea orală creşte Cmax, AUCinf, şi Tmax în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar. În unele aspecte, administrarea orală creşte Cmax, AUCinf, şi t1⁄2λz în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar. În unele aspecte, administrarea orală creşte Cmax, Tmax, şi t1/2λz în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar. În unele aspecte, administrarea orală creşte AUCinf, Tmax, şi t1/2λz în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar. În unele aspecte, administrarea orală creşte Cmax, AUCinf, Tmax, şi t1⁄2λz în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar.

În unele variante de realizare, administrarea orală a Compusului A la un om care are nevoie de aceasta, ţinând seamă de compusul pentru utilizare descris aici, creşte Cmax de Compus A în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de Compus A este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar. În unele aspecte, creşterea Cmax este de cel puţin 50%, cum ar fi cel puţin 60%, 75%, 85%, 100%, 125%, 150%, 200%, 250% sau 300%. În unele aspecte, creşterea Cmax este de cel puţin 100%, 150% sau 200%, cum ar fi cel puţin 100%. În unele aspecte, creşterea Cmax poate varia de la aproximativ 50% până la aproximativ 500%, de exemplu, de la aproximativ 50% până la aproximativ 400%, de la aproximativ 60% până la aproximativ 350%, de la aproximativ 70% până la aproximativ 300%, de la aproximativ 80% până la aproximativ 250%, sau de la aproximativ 100% până la aproximativ 200%, cum ar fi, de la aproximativ 50%, 60%, 70%, 80%, 90% sau 100% până la aproximativ 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450 % sau 500%, incluzând aproximativ sau cel puţin aproximativ 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% sau 200%.

Într-o variantă de realizare a prezentei dezvăluiri, raportul dintre Cmax după administrarea orală a compusului A în condiţii de hrănire, şi Cmax după administrarea orală a compusului A în condiţii de repaus alimentar, este mai mare decât 1,2. În variante de realizare specifice, raportul este mai mare decât 1,3, mai mare decât 1,5, mai mare decât 2,0, mai mare decât 2,5, mai mare decât 3,0, mai mare decât 3,5, mai mare decât 4,0, mai mare decât 4,5, mai mare decât 5,0, mai mare decât 5,5, mai mare decât 6,0 sau mai mare decât 6,5.

În unele variante de realizare, Cmax de compus A este crescut la cel puţin 40 ng/mL. În unele aspecte, Cmax de compus A poate creşte într-un interval de la 20 ng/mL până la aproximativ 200 ng/mL, de ex., de la aproximativ 25 până la aproximativ 200 ng/mL, de la aproximativ 30 până la aproximativ 200 ng/mL, de la aproximativ 35 până la aproximativ 200 ng/mL, de la aproximativ 40 până la aproximativ 175 ng/mL, de la aproximativ 40 până la aproximativ 150 ng/mL, de la aproximativ 40 până la aproximativ 125 ng/mL, de la aproximativ 40 până la aproximativ 100 ng/mL, de la aproximativ 40 până la aproximativ 90 ng/mL, de la aproximativ 40 până la aproximativ 80 ng/mL, de la aproximativ 40 până la aproximativ 70 ng/mL, de la aproximativ 40 până la aproximativ 60 ng/mL, sau de la aproximativ 40 până la aproximativ 50 ng/mL, cum ar fi aproximativ 40 ng/mL, 41 ng/mL, 42 ng/mL, 43 ng/mL, 44 ng/mL, 45 ng/mL, 46 ng/mL, 47 ng/mL, 48 ng/mL, 49 ng/mL, 50 ng/mL, 51 ng/mL, 52 ng/mL, 53 ng/mL, 54 ng/mL, 55 ng/mL, 56 ng/mL, 57 ng/mL, 58 ng/mL, 59 ng/mL, 60 ng/mL, 61 ng/mL, 62 ng/mL, 63 ng/mL, 64 ng/mL, 65 ng/mL, 66 ng/mL, 67 ng/mL, 68 ng/mL, 69 ng/mL, 70 ng/mL, 71 ng/mL, 72 ng/mL, 73 ng/mL, 74 ng/mL, 75 ng/mL, 76 ng/mL, 77 ng/mL, 78 ng/mL, 79 ng/mL, 80 ng/mL, 81 ng/mL, 82 ng/mL, 83 ng/mL, 84 ng/mL, 85 ng/mL, 86 ng/mL, 87 ng/mL, 88 ng/mL, 89 ng/mL, 90 ng/mL, 91 ng/mL, 92 ng/mL, 93 ng/mL, 94 ng/mL, 95 ng/mL, 96 ng/mL, 97 ng/mL, 98 ng/mL, 99 ng/mL, sau 100 ng/mL.

În unele variante de realizare, administrarea orală a Compusului A la un om care are nevoie de aceasta, ţinând seamă de compusul pentru utilizare dezvăluit aici, creşte AUCinf pentru Compusul A în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de Compus A este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar. În unele aspecte, creşterea AUCinf este de cel puţin 50%, cum ar fi cel puţin 60%, 75%, 85%, 100%, 125%, 150%, 200% sau 250%. În unele aspecte, creşterea AUCinf este de cel puţin 75% sau 100%. În unele aspecte, creşterea AUCinf poate varia de la aproximativ 50% până la aproximativ 500%, de ex., de la aproximativ 50% până la aproximativ 400%, de la aproximativ 60% până la aproximativ 350%, de la aproximativ 70% până la aproximativ 300%, de la aproximativ 80% până la aproximativ 250%, sau de la aproximativ 100% până la aproximativ 200%, cum ar fi de la aproximativ 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, sau 100% până la aproximativ 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, sau 500%, incluzând aproximativ sau cel puţin aproximativ 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, sau 200%.

În unele variante de realizare, raportul dintre AUCinf după administrarea orală a Compusului A în condiţii de hrănire, şi AUCinf după administrarea orală a compusului A în condiţii de repaus alimentar, este mai mare decât 1,2. În variante de realizare specifice, raportul este mai mare decât 1,3, mai mare decât 1,5, mai mare decât 1,8, mai mare decât 2,0, mai mare decât 2,5, mai mare decât 3,0, mai mare decât 3,5, mai mare decât 4,0, mai mare decât 4,5, mai mare decât 5,0, mai mare decât 5,5, mai mare decât 6,0 sau mai mare decât 6,5.

Într-o variantă de realizare a prezentei dezvăluiri, raportul dintre AUC după administrarea orală a Compusului A în condiţii de hrănire, şi AUC după administrarea orală a Compusului A în condiţii de repaus alimentar, este mai mare decât 1,2. În variante de realizare specifice, raportul este mai mare decât 1,3, mai mare decât 1,5, mai mare decât 2,0, mai mare decât 2,5, mai mare decât 3,0, mai mare decât 3,5, mai mare decât 4,0, mai mare decât 4,5, mai mare decât 5,0, mai mare decât 5,5, mai mare decât 6,0 sau mai mare decât 6,5.

În unele variante de realizare, AUCinf pentru compusul A este crescut la cel puţin 2500 h•ng/mL. În unele aspecte AUCinf pentru Compusul A poate creşte într-un interval de la 2000 h•ng/mL până la aproximativ 5000 h•ng/mL, de ex., de la aproximativ 2500 până la aproximativ 5000 h•ng/mL, de la aproximativ 2500 până la aproximativ 4500 h•ng/mL, de la aproximativ 2500 până la aproximativ 4250 h•ng/mL, de la aproximativ 2500 până la aproximativ 4000 h•ng/mL, de la aproximativ 2500 până la aproximativ 3750 h•ng/mL, de la aproximativ 2500 până la aproximativ 3500 h•ng/mL, de la aproximativ 2500 până la aproximativ 3250 h•ng/mL, de la aproximativ 2500 până la aproximativ 3000 h•ng/mL, sau de la aproximativ 2500 până la aproximativ 2750 h•ng/mL, cum ar fi aproximativ 2500 h•ng/mL, 2600 h•ng/mL, 2700 h•ng/mL, 2800 h•ng/mL, 2900 h•ng/mL, 3000 h•ng/mL, 3100 h•ng/mL, 3200 h•ng/mL, 3300 h•ng/mL, 3400 h•ng/mL, 3500 h•ng/mL, 3600 h•ng/mL, 3700 h•ng/mL, 3800 h•ng/mL, 3900 h•ng/mL, 4000 h•ng/mL, 4100 h•ng/mL, 4200 h•ng/mL, 4300 h•ng/mL, 4400 h•ng/mL, 4500 h•ng/mL, 4600 h•ng/mL, 4700 h•ng/mL, 4800 h•ng/mL, 4900 h•ng/mL, sau 5000 h•ng/mL.

În unele variante de realizare, administrarea orală a Compusului A la un om care are nevoie de aceasta, ţinând seamă de compusul pentru utilizare dezvăluit aici, creşte Tmax pentru Compusul A în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de Compus A este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar. În unele aspecte, creşterea Tmax este de cel puţin 50%, cum ar fi cel puţin 60%, 75%, 85%, 100%, 125%, 150%, 200% sau 250%. În unele aspecte, creşterea Tmax este de cel puţin 75% sau 100%. În unele aspecte, creşterea Tmax poate varia de la aproximativ 50% până la aproximativ 500%, de ex., de la aproximativ 50% până la aproximativ 400%, de la aproximativ 60% până la aproximativ 350%, de la aproximativ 70% până la aproximativ 300%, de la aproximativ 80% până la aproximativ 250%, sau de la aproximativ 100% până la aproximativ 200%, cum ar fi de la aproximativ 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, sau 100% până la aproximativ 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, sau 500%, incluzând aproximativ sau cel puţin aproximativ 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, sau 200%.

În unele variante de realizare, raportul dintre Tmax după administrarea orală a compusului A în condiţii de hrănire, şi Tmax după administrarea orală a compusului A în condiţii de repaus alimentar, este mai mare decât 1,2. În variante de realizare specifice, raportul este mai mare decât 1,3, mai mare decât 1,5, mai mare decât 1,8, mai mare decât 2,0, mai mare decât 2,5, mai mare decât 3,0, mai mare decât 3,5, mai mare decât 4,0, mai mare decât 4,5, mai mare decât 5,0, mai mare decât 5,5, mai mare decât 6,0 sau mai mare decât 6,5.

În unele variante de realizare, Tmaxpentru compusul A este crescut la cel puţin 3,25 ore. În unele aspecte, Tmax pentru compusul A poate creşte într-un interval de la 3 ore până la aproximativ 15 ore, de ex., de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 15 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 14,5 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 14 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 13,5 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 13 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 12,5 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 12 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 11,5 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 11 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 10,5 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 10 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 9,5 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 9 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 8,5 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 8 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 7,5 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 7 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 6,5 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 6 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 5,5 ore, de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 5 ore, sau de la aproximativ 3,25 ore până la aproximativ 4,5 ore, cum ar fi aproximativ 3,25 ore, 3,5 ore, 3,75 ore, 4 ore, 4,25 ore, 4,5 ore, 4,75 ore, 5 ore, 5,25 ore, 5,5 ore, 5,75 ore, 6 ore, 6,25 ore, 6,5 ore, 6,75 ore, 7 ore, 7,25 ore, 7,5 ore, 7,75 ore, 8 ore, 8,25 ore, 8,5 ore, 8,75 ore, 9 ore, 9,25 ore, 9,5 ore, 9,75 ore, sau 10 ore.

În unele variante de realizare, administrarea orală a Compusului A la un om care are nevoie de aceasta, ţinând seamă de compusul pentru utilizare dezvăluit aici, creşterea 1⁄2λz a Compusului A în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de Compus A este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar, cu cel puţin 40% sau 50%, cum ar fi cel puţin 60%, 75% sau 100%. În unele aspecte, creşterea t1⁄2λz este de cel puţin 75%. În unele aspecte, t1⁄2λz poate varia de la aproximativ 50% până la aproximativ 500%, de ex., de la aproximativ 50% până la aproximativ 400%, de la aproximativ 60% până la aproximativ 350%, de la aproximativ 70% până la aproximativ 300%, de la aproximativ 80% până la aproximativ 250%, sau de la aproximativ 100% până la aproximativ 200%, cum ar fi de la aproximativ 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, sau 100% până la aproximativ 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, sau 500%, incluzând aproximativ sau cel puţin aproximativ 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, sau 200%.

În unele variante de realizare, raportul dintre t1⁄2λz după administrarea orală a Compusului A în condiţii de hrănire şi t1⁄2λz după administrarea orală a compusului A în condiţii de repaus alimentar, este mai mare decât 1,2. În variante de realizare specifice, raportul este mai mare decât 1,3, mai mare decât 1,5, mai mare decât 1,8, mai mare decât 2,0, mai mare decât 2,5, mai mare decât 3,0, mai mare decât 3,5, mai mare decât 4,0, mai mare decât 4,5, mai mare decât 5,0, mai mare decât 5,5, mai mare decât 6,0 sau mai mare decât 6,5.

În unele variante de realizare, t1⁄2λz al compusului A este crescut la cel puţin 130 ore. În unele aspecte, t1⁄2λz al Compusului A poate creşte într-un interval de la 100 ore până la aproximativ 500 ore, de ex., de la aproximativ 110 ore până la aproximativ 500 ore, de la aproximativ 120 ore până la aproximativ 500 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 500 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 490 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 480 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 470 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 460 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 450 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 440 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 430 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 420 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 410 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 400 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 390 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 380 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 370 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 360 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 350 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 340 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 330 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 320 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 310 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 300 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 290 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 280 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 270 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 260 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 250 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 240 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 230 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 220 ore, de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 210 ore, sau de la aproximativ 130 ore până la aproximativ 200 ore, cum ar fi aproximativ 130 ore, 140 ore, 150 ore, 160 ore, 170 ore, 180 ore, 190 ore, 200 ore, 210 ore, 220 ore, 230 ore, 240 ore, 250 ore, 260 ore, 270 ore, 280 ore, 290 ore, 300 ore, 310 ore, 320 ore, 330 ore, 340 ore, 350 ore, 360 ore, 370 ore, 380 ore, 390 ore, sau 400 ore.

Într-o variantă de realizare, Compusul A este furnizat într-o formă de unitate de dozare adecvată pentru administrare orală. Compusul A este prezent în forma de unitate de dozare la un nivel care variază de la aproximativ 0,05 mg/kg până la aproximativ 2,0 mg/kg. Niveluri reprezentative mai specifice includ 0,05 mg/kg, 0,10 mg/kg, 0,20 mg/kg, 0,30 mg/kg, 0,40 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,80 mg/kg, 0,90 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,3 mg/kg, 1,4 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,6 mg/kg, 1,7 mg/kg, 1,8 mg/kg, 1,9 mg/kg şi 2,0 mg/kg. În unele aspecte, metoda include administrarea orală a 0,1-1,0 mg/kg de compus A. În unele aspecte, metoda include administrarea orală a 0,2-0,5 mg/kg de compus A.

În unele variante de realizare, compusul pentru utilizare descris aici, cum ar fi compusul pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei tulburări convulsive la un om care are nevoie de aceasta, ţinând seamă de compusul pentru utilizare descris aici, este pentru utilizare într-o metodă realizată prin administrare orală a 2 până la 200 mg de compus A. De exemplu, metoda poate include administrarea orală a aproximativ 2 mg, aproximativ 3 mg, aproximativ 4 mg, aproximativ 5 mg, aproximativ 6 mg, aproximativ 7 mg, aproximativ 8 mg, aproximativ 9 mg, aproximativ 10 mg, aproximativ 11 mg, aproximativ 12 mg, aproximativ 13 mg, aproximativ 14 mg, aproximativ 15 mg, aproximativ 16 mg, aproximativ 17 mg, aproximativ 18 mg, aproximativ 19 mg, aproximativ 20 mg, aproximativ 21 mg, aproximativ 22 mg, aproximativ 23 mg, aproximativ 24 mg, aproximativ 25 mg, aproximativ 26 mg, aproximativ 27 mg, aproximativ 29 mg, aproximativ 30 mg, aproximativ 31 mg, aproximativ 32 mg, aproximativ 33 mg, aproximativ 34 mg, aproximativ 35 mg, aproximativ 36 mg, aproximativ 37 mg, aproximativ 38 mg, aproximativ 39 mg, aproximativ 40 mg, aproximativ 41 mg, aproximativ 42 mg, aproximativ 43 mg, aproximativ 44 mg, aproximativ 45 mg, aproximativ 46 mg, aproximativ 47 mg, aproximativ 48 mg, aproximativ 49 mg, aproximativ 50 mg, aproximativ 51 mg, aproximativ 52 mg, aproximativ 53 mg, aproximativ 54 mg, aproximativ 55 mg, aproximativ 56 mg, aproximativ 57 mg, aproximativ 58 mg, aproximativ 59 mg, aproximativ 60 mg, aproximativ 61 mg, aproximativ 62 mg, aproximativ 63 mg, aproximativ 64 mg, aproximativ 65 mg, aproximativ 66 mg, aproximativ 67 mg, aproximativ 68 mg, aproximativ 69 mg, aproximativ 70 mg, aproximativ 71 mg, aproximativ 72 mg, aproximativ 73 mg, aproximativ 74 mg, aproximativ 75 mg, aproximativ 76 mg, aproximativ 77 mg, aproximativ 78 mg, aproximativ 79 mg, aproximativ 80 mg, aproximativ 81 mg, aproximativ 82 mg, aproximativ 83 mg, aproximativ 84 mg, aproximativ 85 mg, aproximativ 86 mg, aproximativ 87 mg, aproximativ 88 mg, aproximativ 89 mg, aproximativ 90 mg, aproximativ 91 mg, aproximativ 92 mg, aproximativ 93 mg, aproximativ 94 mg, aproximativ 95 mg, aproximativ 96 mg, aproximativ 97 mg, aproximativ 98 mg, aproximativ 99 mg, aproximativ 100 mg, aproximativ 101 mg, aproximativ 102 mg, aproximativ 103 mg, aproximativ 104 mg, aproximativ 105 mg, aproximativ 106 mg, aproximativ 107 mg, aproximativ 108 mg, aproximativ 109 mg, aproximativ 110 mg, aproximativ 111 mg, aproximativ 112 mg, aproximativ 113 mg, aproximativ 114 mg, aproximativ 115 mg, aproximativ 116 mg, aproximativ 117 mg, aproximativ 118 mg, aproximativ 119 mg, aproximativ 120 mg, aproximativ 121 mg, aproximativ 122 mg, aproximativ 123 mg, aproximativ 124 mg, aproximativ 125 mg, aproximativ 126 mg, aproximativ 127 mg, aproximativ 129 mg, aproximativ 130 mg, aproximativ 131 mg, aproximativ 132 mg, aproximativ 133 mg, aproximativ 134 mg, aproximativ 135 mg, aproximativ 136 mg, aproximativ 137 mg, aproximativ 138 mg, aproximativ 139 mg, aproximativ 140 mg, aproximativ 141 mg, aproximativ 142 mg, aproximativ 143 mg, aproximativ 144 mg, aproximativ 145 mg, aproximativ 146 mg, aproximativ 147 mg, aproximativ 148 mg, aproximativ 149 mg, aproximativ 150 mg, aproximativ 151 mg, aproximativ 152 mg, aproximativ 153 mg, aproximativ 154 mg, aproximativ 155 mg, aproximativ 156 mg, aproximativ 157 mg, aproximativ 158 mg, aproximativ 159 mg, aproximativ 160 mg, aproximativ 161 mg, aproximativ 162 mg, aproximativ 163 mg, aproximativ 164 mg, aproximativ 165 mg, aproximativ 166 mg, aproximativ 167 mg, aproximativ 168 mg, aproximativ 169 mg, aproximativ 170 mg, aproximativ 171 mg, aproximativ 172 mg, aproximativ 173 mg, aproximativ 174 mg, aproximativ 175 mg, aproximativ 176 mg, aproximativ 177 mg, aproximativ 178 mg, aproximativ 179 mg, aproximativ 180 mg, aproximativ 181 mg, aproximativ 182 mg, aproximativ 183 mg, aproximativ 184 mg, aproximativ 185 mg, aproximativ 186 mg, aproximativ 187 mg, aproximativ 188 mg, aproximativ 189 mg, aproximativ 190 mg, aproximativ 191 mg, aproximativ 192 mg, aproximativ 193 mg, aproximativ 194 mg, aproximativ 195 mg, aproximativ 196 mg, aproximativ 197 mg, aproximativ 198 mg, aproximativ 199 mg, sau aproximativ 200 mg. În unele aspecte, administrarea orală include 5 până la 50 mg de Compus A. În unele aspecte, administrarea orală include 10, 20 sau 25 mg de Compus A. În unele aspecte, administrarea orală include 20 mg de Compus A. În unele aspecte, administrarea orală include cel puţin 20 mg de compus A.

În unele variante de realizare, compusul pentru utilizare descris aici, cum ar fi compusul pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei tulburări convulsive la un om care are nevoie de aceasta, ţinând seamă de compusul pentru utilizare descris aici, este pentru utilizare într-o metodă realizată prin administrare orală a 5 până la 1000 mg de compus A pe zi, cum ar fi 5 până la 500 mg sau 5 până la 250 mg de compus A pe zi. De exemplu, metoda poate include administrarea orală a aproximativ 5 mg, aproximativ 10 mg, aproximativ 15 mg, aproximativ 20 mg, aproximativ 25 mg, aproximativ 30 mg, aproximativ 35 mg, aproximativ 40 mg, aproximativ 45 mg, aproximativ 50 mg, aproximativ 55 mg, aproximativ 60 mg, aproximativ 65 mg, aproximativ 70 mg, aproximativ 75 mg, aproximativ 80 mg, aproximativ 85 mg, aproximativ 90 mg, aproximativ 95 mg, aproximativ 100 mg, aproximativ 105 mg, aproximativ 110 mg, aproximativ 115 mg, aproximativ 120 mg, aproximativ 125 mg, aproximativ 130 mg, aproximativ 135 mg, aproximativ 140 mg, aproximativ 145 mg, aproximativ 150 mg, aproximativ 155 mg, aproximativ 160 mg, aproximativ 165 mg, aproximativ 170 mg, aproximativ 175 mg, aproximativ 180 mg, aproximativ 185 mg, aproximativ 190 mg, aproximativ 195 mg, aproximativ 200 mg, aproximativ 205 mg, aproximativ 210 mg, aproximativ 215 mg, aproximativ 220 mg, aproximativ 225 mg, aproximativ 230 mg, aproximativ 235 mg, aproximativ 240 mg, aproximativ 245 mg, aproximativ 250 mg, aproximativ 255 mg, aproximativ 260 mg, aproximativ 265 mg, aproximativ 270 mg, aproximativ 275 mg, aproximativ 280 mg, aproximativ 285 mg, aproximativ 290 mg, aproximativ 295 mg, aproximativ 300 mg, aproximativ 305 mg, aproximativ 310 mg, aproximativ 315 mg, aproximativ 320 mg, aproximativ 325 mg, aproximativ 330 mg, aproximativ 335 mg, aproximativ 340 mg, aproximativ 345 mg, aproximativ 350 mg, aproximativ 355 mg, aproximativ 360 mg, aproximativ 365 mg, aproximativ 370 mg, aproximativ 375 mg, aproximativ 380 mg, aproximativ 385 mg, aproximativ 390 mg, aproximativ 395 mg, aproximativ 400 mg, aproximativ 405 mg, aproximativ 410 mg, aproximativ 415 mg, aproximativ 420 mg, aproximativ 425 mg, aproximativ 430 mg, aproximativ 435 mg, aproximativ 440 mg, aproximativ 445 mg, aproximativ 450 mg, aproximativ 455 mg, aproximativ 460 mg, aproximativ 465 mg, aproximativ 470 mg, aproximativ 475 mg, aproximativ 480 mg, aproximativ 485 mg, aproximativ 490 mg, aproximativ 495 mg, aproximativ 500 mg, sau aproximativ 1000 mg pe zi. În unele aspecte, administrarea orală include administrarea orală a 10-200 mg de compus A pe zi, cum ar fi 10, 15, 20, 25, 30, 35 sau 40 mg până la 75, 100, 125, 150, 175 sau 200 mg de compus A pe zi, incluzând 20 până la 150 mg pe zi. În unele aspecte, administrarea orală include 50, 75, 100 sau 125 mg de Compus A pe zi, cum ar fi 100 mg pe zi.

În anumite cazuri, dozele zilnice de mai sus de Compus A sunt administrate oral ca doze multiple pe zi, cum ar fi în două, trei, patru sau cinci doze pe zi. De exemplu, o doză zilnică de 100 mg, poate administrată în patru doze de 25 mg pe parcursul zilei.

În unele variante de realizare, dozele zilnice de mai sus de Compus A sunt administrate oral sub forma unei doze unice. De exemplu, aproximativ 5, 10, 15, 20, 25 sau 30 mg până la aproximativ 50, 65, 75, 100, 125 sau 150 mg de compus A pe zi pot fi administrate oral sub forma unei doze unice, incluzând 10-25 mg, 10-30 mg şi 10-40 mg pe zi sub forma unei doze unice, cum ar fi 10-25 mg pe zi sub forma unei doze unice.

În anumite variante de realizare, compusul pentru utilizare descris aici, atunci când se utilizează doza zilnică dezvăluită aici, este atinsă o stare de echilibru pentru Compusul A în decurs de 6 până la 9 zile, cum ar fi în aproximativ 1 săptămână.

În unele cazuri, prezenta dezvăluire furnizează Compus A pentru utilizare pentru creşterea nivelurilor serice de Compus A la un om care are nevoie de aceasta, în care Compusul A este administrat la om în condiţii de hrănire sau între 30 de minute înainte de consumul alimentelor până la 2 ore după consumul de alimente.

Într-o variantă de realizare a prezentei dezvăluiri, administrarea Compusului A, cum ar fi pentru tratarea unei tulburări convulsive, care ar beneficia de deschiderea canalului de potasiu Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3). Compusul A este un agent de deschidere a Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3). În anumite variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează Compus A pentru utilizare în deschiderea canalului de potasiu Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) la un om care are nevoie de aceasta.

În unele variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează Compus A pentru utilizare în tratarea, ameliorarea sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni afectate de modularea a cel puţin unui canal de potasiu selectat dintre Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 şi Kv7.5 la un om care are nevoie de aceasta, cum ar fi prin deschiderea unuia sau mai multor canale de potasiu menţionate, în care Compusul A este administrat oral la om, opţional în condiţii de hrănire sau între 30 de minute înainte de a consuma alimente până la 2 ore după după consumarea alimentelor. În anumite variante de realizare, administrarea orală a Compusului A nu deschide canalul de potasiu Kv7.1 (KCNQ1). Cu alte cuvinte, în anumite cazuri, Compusul A este selectiv pentru unu sau mai multe dintre Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 şi Kv7.5 faţă de Kv7.1.

În unele variante de realizare, administrarea orală a Compusului A la un om care are nevoie de aceasta, ţinând seamă de compusul pentru utilizare descris aici, creşte pragul motor de repaus (RMT) sau pragul motor activ (AMT). În unele variante de realizare, creşterea RMT sau AMT este proporţională cu concentraţia plasmatică de Compus A. În unele variante de realizare, administrarea orală a Compusului A la un om care are nevoie de aceasta scade excitabilitatea corticospinală sau corticală, aşa cum este determinată utilizând stimularea magnetică transcraniană (TMS).

În anumite variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează Compus A pentru utilizare într-o metodă de administrare orală a Compusului A la un om care prezintă RMT sau AMT scăzut în comparaţie cu un om mediu, care cuprinde administrarea orală a Compusului A, opţional în condiţii de hrănire sau cu 30 de minute înainte. la consumarea alimentelor până la 2 ore după consumarea alimentelor, crescând astfel RMT sau AMT la om care prezintă o scădere a RMT sau AMT.

În unele variante de realizare, administrarea orală a Compusului A, ţinând seamă de compusul pentru utilizare descris aici, poate modula potenţialele electroencefalografice evocate de TMS (EEG) (TEP-uri) şi poate scădea excitabilitatea corticală. În unele aspecte, la anumite concentraţii plasmatice (de exemplu, 50 ng/mL sau mai mari), Compusul A scade amplitudinea uneia sau mai multor componente TEP timpurii, incluzând 15 până la 35 ms (N15-P25), 45 ms (N45) sau 180 ms (P180) după impulsul TMS (de exemplu, cu 50% sau mai mult) în comparaţie cu placebo. În unele aspecte, la 2, 4 şi 6 ore după doză, compusul A scade amplitudinea uneia sau mai multor componente TEP timpurii, incluzând 15 până la 35 ms (N15-P25), 45 ms (N45) sau 180 ms (P180) după impulsul TMS (de exemplu, cu 30% sau mai mult) în comparaţie cu placebo.

În unele variante de realizare, administrarea orală a Compusului A, ţinând seamă de compusul pentru utilizare descris aici, poate modula oscilaţiile induse de TMS şi activitatea oscilatorie continuă. În unele aspecte, la anumite concentraţii plasmatice (de exemplu, 50 ng/mL sau mai mari), compusul A scade oscilaţiile induse de TMS teta (4-7 Hz) timpurii (30 până la 390 ms) sau alfa (8-12 Hz) TMS- oscilaţii induse (220 până la 400 ms) (de exemplu, cu 40% sau mai mult), şi/sau creşte puterea beta (13-30 Hz) indusă de TMS (220 până la 310 ms) după pulsul TMS (de exemplu, cu 40% sau mai mult) în comparaţie cu placebo. În unele aspecte, la 2 ore după doză, Compusul A scade oscilaţiile teta induse de TMS timpuriu după impulsul TMS (de exemplu, cu 30% sau mai mult) în comparaţie cu placebo. În unele aspecte, la 4 ore după doză, Compusul A scade oscilaţiile alfa induse de TMS după impulsul TMS (de exemplu, cu 30% sau mai mult) în comparaţie cu placebo. În unele aspecte, la 6 ore după doză, Compusul A scade oscilaţiile teta induse de TMS după impulsul TMS (de exemplu, cu 30% sau mai mult) în comparaţie cu placebo.

În unele variante de realizare, administrarea orală a Compusului A, ţinând seamă de compusul pentru utilizare descris aici, poate modula starea de repaus EEG. În unele aspecte, la anumite concentraţii plasmatice (de exemplu, 50 ng/mL sau mai mari), Compusul A creşte puterea uneia sau mai multor benzi delta, teta sau beta (de exemplu, cu 50% sau mai mult) în comparaţie cu placebo. În unele aspecte, la 2, 4 şi 6 ore după doză, Compusul A creşte puterea uneia sau mai multor benzi delta, teta, delta, beta sau alfa (de exemplu, cu 40% sau mai mult) în comparaţie cu placebo.

În anumite variante de realizare, compusul pentru utilizare descris aici este pentru utilizare într-o metodă care administrează Compusu A sub forma unei compoziţii orale acceptabile farmaceutic care cuprinde Compus A şi unu sau mai mulţi purtători sau excipienţi acceptabili farmaceutic. Cantitatea de compus A inclusă în aceste compoziţii corespunde uneia sau mai multor cantităţi descrise aici. În unele variante de realizare, compoziţiile sunt o doză unitară.

Exemple de compoziţii orale acceptabile farmaceutic care cuprind Compus A includ formulări solide (cum ar fi tablete, capsule, pastile, drajeuri, granule, pulberi, particule multiple şi pelicule) şi formulări lichide (cum ar fi soluţii apoase, elixiruri, tincturi, suspensii, şi dispersii). Într-o variantă de realizare, o compoziţie orală acceptabilă farmaceutic de Compus A include o suspensie sau un granulat pediatric. Toate cantităţile de Compus A menţionate mai sus pot fi incluse în astfel de formulări, de exemplu, o capsulă care cuprinde 5, 10, 15, 10, 25, 30 sau 35 mg de Compus A.

Într-o altă variantă de realizare, sunt furnizate kituri pentru administrarea orală a Compusului A în condiţii de hrănire pentru a amplifica biodisponibilitatea şi expunerea Compusului A la administrare orală. Astfel de kituri cuprind o multitudine de forme de unitate de dozare orală de Compus A în combinaţie cu instrucţiuni pentru administrarea orală a Compusului A în condiţii de hrănire.

Într-o variantă de realizare a prezentei dezvăluiri, administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de compus A are ca rezultat o creştere a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) de compus A şi o creştere a expunerii (AUC) a compusului A în comparaţie cu Cmax de Compus A şi AUC a Compusului A atunci când este administrat oral în condiţii de repaus alimentar.

Într-o variantă de realizare a prezentei dezvăluiri, raportul dintre Cmax după administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de compus A în condiţii de hrănire şi Cmax după administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de compus A în condiţii de repaus alimentar, este mai mare decât 1,3.

Într-o variantă de realizare a prezentei dezvăluiri, raportul dintre AUC după administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de Compus A în condiţii de hrănire şi AUC după administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de Compus A în condiţii de repaus alimentar, este mai mare decât 1,3.

Într-o variantă de realizare a prezentei dezvăluiri, cantitatea eficientă terapeutic de Compus A este de la aproximativ 0,05 mg/kg până la aproximativ 2,0 mg/kg.

În anumite variante de realizare de aici, în care se face o comparaţie care implică un compus A administrat oral la om în condiţii de repaus alimentar, o comparaţie analogă poate fi făcută implicând un om care nu a consumat alimente într-o perioadă cuprinsă între aproximativ 4 ore înainte de administrarea orală a compusului A până la aproximativ 4 ore după administrarea orală a Compusului A, cum ar fi între aproximativ 4, 3, 2, 1,5, 1 sau 0,5 ore înainte de administrarea orală a Compusului A până la aproximativ 0,5, 1, 1,5, 2, 3, sau la 4 ore după administrarea orală a compusului A.

În anumite variante de realizare, atunci când o tulburare convulsivă este tratată aici, tulburarea convulsivă este selectată dintre crize convulsive parţiale (focal), epilepsie fotosensibilă, sincopă autoindusă, epilepsie intratabilă, sindromul Angelman, epilepsie benignă rolandică, tulburare CDKL5, sindrom de absenţă al copilăriei şi juvenilă, sindrom Dravet, epilepsie de lob frontal, sindrom de deficienţă Glut1, hamartom hipotalamic, spasme infantile/sindrom West, epilepsie mioclonică juvenilă, sindrom Landau-Kleffner, sindrom Lennox-Gastaut (LGS), epilepsie cu sindrom de absenţă mioclonică, sindrom Ohtahara, sindrom Panayiotopoulos, epilepsie PCDH19, epilepsii mioclonice progresive, sindrom Rasmussen, sindrom de cromozom inelar 20, epilepsii de reflexe, epilepsie de lob temporal, epilepsie mioclonală progresivă Lafora, sindroame neurocutanate, complex de scleroză tuberoasă, encefalopatie epileptică infantilă precoce, encefalopatie epileptică cu debut precoce, epilepsie generalizată cu crize convulsive febrile +, sindrom Rett, scleroză multipla, boala Alzheimer, autism, ataxie, hipotonie si diskinezie paroxistică. În anumite variante de realizare, tulburarea convulsivă este epilepsie cu debut focal, cunoscută şi ca epilepsie parţială (focală).

Variante de realizare suplimentare şi exemple ale prezentei dezvăluiri sunt descrise aici. Aceste variante de realizare şi exemple sunt ilustrative şi nu trebuie interpretate ca limitând sfera de întindere a invenţiei revendicate.

4.3. Variante de realizare numerotate

`Varianta de realizare 1' este un compus pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei tulburări convulsive la un om care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea orală a unei cantităţi de Compus A la om în condiţii de hrănire; în care compusul este compusul A, iar compusul A este N-[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă; şi în care cantitatea de Compus A este suficientă pentru a trata tulburarea convulsivă la om.

`Varianta de realizare 2' este un compus pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei tulburări convulsive la un om care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea orală a unei cantităţi de Compus A la om între 30 de minute înainte de a consuma alimente până la 2 ore după consumarea alimentelor; în care compusul este compusul A, iar compusul A este N[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă; şi în care cantitatea de Compus A este suficientă pentru a trata tulburarea convulsivă la om.

`Varianta de realizare 3' este un compus pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei tulburări convulsive la un om care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea orală a unei cantităţi de Compus A la om în condiţii de hrănire; în care compusul este compusul A, iar compusul A este N-[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă; şi în care cantitatea de compus A este de la 2 până la 200 mg.

`Varianta de realizare 4' este un compus pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei tulburări convulsive la un om care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea orală a unei cantităţi de Compus A la om între 30 de minute înainte de a consuma alimente până la 2 ore după consumarea alimentelor; în care compusul este compusul A, iar compusul A este N[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă; şi în care cantitatea de compus A este de la 2 până la 200 mg.

`Varianta de realizare 5' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile oricăreia dintre variantele de realizare 1 la 4 şi, în varianta de realizare 5, metoda creşte unu sau mai multe dintre Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz ale Compusului A în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de Compus A este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar.

`Varianta de realizare 6' este un compus pentru utilizare într-o metodă de scădere a excitabilităţii corticospinale sau corticale la un om care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea orală a unei cantităţi de Compus A la om; în care compusul este compusul A, iar compusul A este N-[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă; şi în care cantitatea de compus A este suficientă pentru a scădea excitabilitatea corticospinală sau corticală la om.

`Varianta de realizare 7' este un compus pentru utilizare în tratarea unei boli, tulburări sau afecţiuni asociate cu disfuncţia canalului de potasiu Kv7 la un om care are nevoie de aceasta; în care compusul este N-[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă; în care compusul este administrat oral la om în condiţii de hrănire.

`Varianta de realizare 8' este un compus pentru utilizare în tratarea unei boli, tulburări sau afecţiuni asociate cu disfuncţia canalului de potasiu Kv7 la un om care are nevoie de aceasta; în care compusul este N-[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă; în care compusul este administrat oral la om între 30 de minute înainte de consumarea alimentelor până la 2 ore după consumarea alimentelor.

`Varianta de realizare 9' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 7 şi, în varianta de realizare 9, metoda amplifică deschiderea unui canal de potasiu Kv7.

`Varianta de realizare 10' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 8 şi, în varianta de realizare 10, canalul de potasiu Kv7 este selectat dintre unu sau mai multe dintre Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 şi Kv7.5.

`Varianta de realizare 11' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 9 şi, în varianta de realizare 11, metoda este selectivă pentru amplificarea deschiderii unui canal de potasiu Kv7 selectat dintre unu sau mai multe dintre Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 şi Kv7.5 peste Kv7.1.

`Varianta de realizare 12' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile oricăreia dintre variantele de realizare 7 până la 10 şi, în varianta 12, boala, tulburarea sau afecţiunea este o tulburare convulsivă.

`Varianta de realizare 13' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 11 şi, în varianta de realizare 13, tulburarea convulsivă este epilepsia cu debut focal.

`Varianta de realizare 14' este un compus pentru utilizare în tratarea unei tulburări convulsive la un om care are nevoie de aceasta; în care compusul este N-[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă; şi în care compusul este administrat oral la om în condiţii de hrănire.

`Varianta de realizare 15' este un compus pentru utilizare în tratarea unei tulburări convulsive la un om care are nevoie de aceasta; în care compusul este N-[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă; şi în care compusul este administrat oral la om între 30 de minute înainte de consumarea alimentelor până la 2 ore după consumarea alimentelor.

`Varianta de realizare 16' este un compus pentru utilizare în creşterea unuia sau mai multora dintre Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz ale compusului la un om care primeşte o administrare orală a compusului; în care compusul este N-[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă; în care compusul este administrat oral la om în condiţii de hrănire; şi în care administrarea orală a compusului creşte unu sau mai multe dintre Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de compus este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar.

`Varianta de realizare 17' este un compus pentru utilizare în creşterea unuia sau mai multora dintre Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz ale compusului la un om care primeşte o administrare orală a compusului; în care compusul este N-[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă; în care compusul este administrat oral la om de la 30 de minute înainte de consumarea alimentelor până la 2 ore după consumarea alimentelor; şi în care administrarea orală a compusului creşte unu sau mai mulţi dintre Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de compus este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar.

`Varianta de realizare 18' este un compus pentru utilizare pentru reducerea dozei de compus care este administrat oral la un om care are nevoie de aceasta ca parte a unui regim de tratament; în care compusul este N-[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă; în care o doză redusă de compus este administrată oral la om în condiţii de hrănire; şi în care doza redusă este o doză mai mică decât ar fi necesară pentru a obţine unu sau mai multe dintre aceleaşi Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz ale compusului atunci când este administrat oral la om în condiţii de repaus alimentar.

`Varianta de realizare 19' este un compus pentru utilizare în reducerea dozei de compus care este administrat oral la un om care are nevoie de aceasta ca parte a unui regim de tratament; în care compusul este N-[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă; în care o doză redusă de compus este administrată pe cale orală la om între 30 de minute înainte de consumarea alimentelor până la 2 ore după consumarea alimentelor; şi în care doza redusă este o doză mai mică decât ar fi necesară pentru a obţine unu sau mai multe dintre aceleaşi Cmax, AUCinf, Tmax, sau t1⁄2λz ale compusului atunci când este administrat oral la om în condiţii de repaus alimentar.

`Varianta de realizare 20' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile oricăreia dintre variantele de realizare 15 până la 19 şi, în varianta de realizare 20, administrarea orală a compusului la om creşte Cmax de compus în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de compus este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar.

`Varianta de realizare 21' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 20 şi, în varianta de realizare 21, raportul dintre Cmax ca urmare a administrării orale a compusului şi Cmax după administrarea orală a compusului în condiţii de repaus alimentar este mai mare decât 1,3.

`Varianta de realizare 22' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 20 şi, în varianta de realizare 22, raportul dintre Cmax ca urmare a administrării orale a compusului şi Cmax după administrarea orală a compusului în condiţii de repaus alimentar este mai mare decât 2.

`Varianta de realizare 23' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 20 şi, în varianta de realizare 23, raportul dintre Cmax ca urmare a administrării orale a compusului şi Cmax după administrarea orală a compusului în condiţii de repaus alimentar este mai mare decât 3.

`Varianta de realizare 24' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 20 şi, în varianta de realizare 24, creşterea Cmax de compus este de cel puţin 50%.

`Varianta de realizare 25' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 20 şi, în varianta de realizare 25, creşterea Cmax de compus este de cel puţin 100%.

`Varianta de realizare 26' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile oricăreia dintre variantele de realizare 16 până la 20 şi, în varianta de realizare 26, administrarea orală a compusului la om creşte AUCinf pentru compus în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de compus este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar.

`Varianta de realizare 27' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 26 şi, în varianta de realizare 27, raportul AUCinf după administrarea orală a compusului şi AUCinf după administrarea orală a compusului în condiţii de repaus alimentar, este mai mare decât 1,3.

`Varianta de realizare 28' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 26 şi, în varianta de realizare 28, raportul AUCinf după administrarea orală a compusului şi AUCinf după administrarea orală a compusului în condiţii de repaus alimentar, este mai mare decât 1,5.

`Varianta de realizare 29' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 26 şi, în varianta de realizare 29, raportul AUCinf după administrarea orală a compusului şi AUCinf după administrarea orală a compusului în condiţii de repaus alimentar, este mai mare decât 1,8.

`Varianta de realizare 30' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 26 şi, în varianta de realizare 30, creşterea AUCinf pentru compus este de cel puţin 50%.

`Varianta de realizare 31' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 26 şi, în varianta de realizare 31, creşterea AUCinf pentru compus este de cel puţin 75%.

'Varianta de realizare 32' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile oricăreia dintre variantele de realizare 16 până la 31 şi, în varianta de realizare 32, administrarea orală a compusului la om creşte Tmax al compusului în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de compus este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar.

`Varianta de realizare 33' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 32 şi, în varianta de realizare 33, raportul dintre Tmax ca urmare a administrării orale a compusului şi Tmax după administrarea orală a compusului în condiţii de repaus alimentar este mai mare decât 1,3.

`Varianta de realizare 34' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 32 şi, în varianta de realizare 34, raportul dintre Tmax ca urmare a administrării orale a compusului şi Tmax după administrarea orală a compusului în condiţii de repaus alimentar este mai mare decât 1,8.

`Varianta de realizare 35' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 32 şi, în varianta de realizare 35, raportul dintre Tmax ca urmare a administrării orale a compusului şi Tmax după administrarea orală a compusului în condiţii de repaus alimentar este mai mare decât 2.

`Varianta de realizare 36' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 17 şi, în varianta de realizare 36, creşterea Tmax al compusului este de cel puţin 50%.

`Varianta de realizare 37' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 32 şi, în varianta de realizare 37, creşterea Tmax al compusului este de cel puţin 75%.

`Varianta de realizare 38' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile oricăreia dintre variantele de realizare 16 până la 37 şi, în varianta de realizare 38, administrarea orală a compusului la om creşte t1⁄2λz al compusului în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de compus este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar.

`Varianta de realizare 39' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 38 şi, în varianta de realizare 39, raportul dintre t1⁄2λz după administrarea orală a compusului şi t1⁄2λz după administrarea orală a compusului în condiţii de repaus alimentar este mai mare decât 1,2.

`Varianta de realizare 40' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 38 şi, în varianta de realizare 40, raportul dintre t1⁄2λz după administrarea orală a compusului şi t1⁄2λz după administrarea orală a compusului în condiţii de repaus alimentar este mai mare decât 1,4.

`Varianta de realizare 41' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 38 şi, în varianta de realizare 41, creşterea t1⁄2λz al compusului este de cel puţin 20%.

`Varianta de realizare 42' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 38 şi, în varianta de realizare 42, creşterea t1⁄2λz al compusului este de cel puţin 35%.

`Varianta de realizare 43' este un compus pentru utilizare în tratarea unei tulburări convulsive la un om care are nevoie de aceasta; în care compusul este N-[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă; în care compusul este administrat oral la om; şi în care administrarea orală a compusului produce, pentru compus, una sau mai multe dintre

o Cmax de cel puţin 40 ng/mL,

o AUCinf de cel puţin 2500 h•ng/mL,

un Tmax de cel puţin 3,25 ore, sau

un t1⁄2λz de cel puţin 130 h.

`Varianta de realizare 44' este un compus pentru utilizare în creşterea pragului motor în repaus (RMT) sau a pragului motor activ (AMT) la un om care are nevoie de aceasta; în care compusul este N-[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă; în care compusul este administrat oral la om.

`Varianta de realizare 45' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 44 şi, în varianta de realizare 45, creşterea RMT sau AMT este proporţională cu concentraţia plasmatică de Compus.

`Varianta de realizare 46' este un compus pentru utilizare în scăderea excitabilităţii corticospinale sau corticale la un om care are nevoie de aceasta; în care compusul este N-[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă; în care compusul este administrat oral la om.

`Varianta de realizare 47' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile oricăreia dintre variantele de realizare 7 până la 31 şi, în varianta de realizare 47, se administrează 2 până la 200 mg de compus.

`Varianta de realizare 48' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 47 şi, în varianta de realizare 48, se administrează 2 până la 100 mg de compus.

`Varianta de realizare 49' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 47 şi, în varianta de realizare 49, se administrează 5 până la 50 mg de compus.

`Varianta de realizare 50' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 47 şi, în varianta de realizare 50, 10, 20 sau 25 mg de compus sunt administrate.

`Varianta de realizare 51' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 47 şi, în varianta de realizare 51, se administrează 20 mg de compus.

`Varianta de realizare 52' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile oricăreia dintre variantele de realizare 7 până la 49 şi, în varianta de realizare 52, se administrează cel puţin 20 mg de compus.

`Varianta de realizare 53' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile oricăreia dintre variantele de realizare 7 până la 52 şi, în varianta de realizare 53, se administrează 5-500 mg de compus pe zi.

`Varianta de realizare 54' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 53 şi, în varianta de realizare 54, se administrează 20-150 mg de compus pe zi.

`Varianta de realizare 55' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 53 şi, în varianta de realizare 55, se administrează 100 mg de compus pe zi.

`Varianta de realizare 56' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile oricăreia dintre variantele de realizare 7 până la 55 şi, în varianta de realizare 56, se administrează 0,05-2,0 mg/kg de compus.

`Varianta de realizare 57' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 56 şi, în varianta de realizare 57, se administrează 0,1-1,0 mg/kg de compus.

`Varianta de realizare 58' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 56 şi, în varianta de realizare 58, se administrează 0,2-0,5 mg/kg de compus.

4.4. Variante de realizare suplimentare numerotate

`Varianta de realizare 1a' este un compus pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei tulburări convulsive la un om, în care compusul este Compusul A, şi metoda cuprinde administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de Compus A la om care are nevoie de aceasta, în condiţii de hrănire.

`Varianta de realizare 2a' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variante de realizare 1a şi, în varianta de realizare 2a, administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de Compus A la om are ca rezultat o amplificare a biodisponibilităţii şi expunerii Compusului A, în comparaţie cu biodisponibilitatea şi expunerea compusului A atunci când este administrat oral în condiţii de repaus alimentar.

`Varianta de realizare 3a' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variante de realizarei 2a şi, în varianta de realizare 3a, administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de Compus A are ca rezultat o creştere a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a Compusului A şi o creştere a expunerii (AUC) a Compusului A, în comparaţie cu Cmax a Compusului A şi AUC pentru Compusul A atunci când este administrat oral în condiţii de repaus alimentar.

`Varianta de realizare 4a' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 3a şi, în varianta de realizare 4a, raportul dintre Cmax după administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de compus A în condiţii de hrănire şi Cmax după administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de compus A în condiţii de repaus alimentar este mai mare decât 1,3.

`Varianta de realizare 5a' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variante de realizare 3a şi, în varianta de realizare 5a, raportul dintre AUC după administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de Compus A în condiţii de hrănire şi AUC după administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic. cantitatea de compus A în condiţii de repaus alimentar este mai mare decât 1,3.

`Varianta de realizare 6a' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile oricăreia dintre variantele de realizare 1a-5a şi, în varianta de realizare 6a, cantitatea eficientă terapeutic de Compus A este de la aproximativ 0,05 mg/kg până la aproximativ 2,0 mg/kg.

`Varianta de realizare 7a' este un compus pentru utilizare într-o metodă de amplificare a biodisponibilităţii şi expunerii Compusului A la un om care primeşte o administrare orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de Compus A pentru tratamentul unei tulburări convulsive, în care metoda cuprinde administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de compus A la om, în condiţii de hrănire.

`Varianta de realizare 8a' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variante de realizarei 7a şi, în varianta de realizare 8a, administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de Compus A are ca rezultat o creştere a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a compusului A şi o creştere a expunerii (AUC) pentu compusul A, în comparaţie cu Cmax a Compusului A şi AUC pentru Compusul A atunci când este administrat oral în condiţii de repaus alimentar.

`Varianta de realizare 9a' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variantei de realizare 8a şi, în varianta de realizare 9a, raportul dintre Cmax după administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de compus A în condiţii de hrănire şi Cmax după administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de compus A în condiţii de repaus alimentar este mai mare decât 1,3.

`Varianta de realizare 10a' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile variante de realizare 8a şi, în varianta de realizare 10a, raportul dintre AUC după administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic de Compus A în condiţii de hrănire şi AUC după administrarea orală a unei cantităţi eficiente terapeutic. cantitatea de compus A în condiţii de repaus alimentar este mai mare decât 1,3.

`Varianta de realizare 11a' este un compus pentru utilizare care are caracteristicile oricăreia dintre variantele de realizare 7a-10a şi, în varianta de realizare 11a, cantitatea eficientă terapeutic de Compus A este de la aproximativ 0,05 mg/kg până la aproximativ 2,0 mg/kg.

5. EXEMPLE

Următoarele studii au fost efectuate pentru a determina efectul alimentelor, dacă este cazul, asupra biodisponibilităţii şi expunerii Compusului A, atunci când Compusul A este administrat oral. Au fost efectuate studii suplimentare pentru a accesa efectul Compusului A prezentat, dacă este cazul, asupra excitabilităţii corticale, folosind stimulare magnetică transcraniană (TMS).

5.1. Exemplul 1. Studiu asupra primatelor non-umane

Următorul studiu a fost efectuat pentru a determina efectul alimentelor atunci când Compusul A este administrat oral la o primată non-umană.

5.1.1. Animale de studiu

În acest studiu au fost folosite trei (n = 3) maimuţe Cynomolgus de origine vietnameză. La momentul administrării iniţiale a dozei, maimuţele cântăreau între 4,7 şi 5,1 kg şi aveau aproximativ 4,5 ani.

O alimentaţie certificată pentru primate (Teklad® Certified Diet 2050C) a fost furnizată în timpul studiului. Pentru Grupul 1, trei maimuţe au fost ţinute peste noapte în repaus alimentar, cu alimente returnate la 4 ore după doză. Pentru Grupul 2, aceleaşi trei maimuţe au fost ţinute peste noapte în repaus alimentarşi li s-a oferit mâncare cu aproximativ 1 oră înainte de administrare, şi mâncarea a fost returnată la 4 ore după administrare. Următorul tabel 1 prezintă consumul de alimente pentru Grupul 2:

Tabelul 1: Consumul de alimente în Grupul 2

Grupul 2 Animal #1 Animal #2 Animal #3 Timp de oferire a alimentelor1 8:19 8;19 8:19 Biscuiţi oferiţi 7 7 7 Biscuiţi rămaşi? 7 7 4 Banană rămasă? (Da/Nu) Nu Nu Nu Pâine rămasă? (Da/Nu) Parţial Nu Nu Timp de consum de alimente înregistrat 9,07 9,07 9,07 Time de dozare 9,34 9,37 9,39 1 Toate animalele au fost supuse repausului alimentar în seara de înainte de administrare. Cu aproximativ 1 oră înainte de dozare, animalelor li s-a oferit 1⁄2 de banană, felie de pâine şi 1⁄2 din raţia zilnică de biscuiţi. Consumul de alimente a fost înregistrat. Alimentele au fost returnate după 4 ore după colectarea dozei.

5.1.2. Unităţi de dozare orală

Unităţile de dozare orală au constat din aproximativ 3 mg/kg de compus A într-o capsulă. Capsulele au fost umplute în dimineaţa administrării dozei şi ţinute la temperatura camerei până la dozare. Capsulele rămase au fost plasate în depozit la -20 °C.

5.1.3. Administrarea de unităţi de dozare orală

Capsulele au fost plasate cât mai în fundul gurii animalului cu ajutorul unui pistol cu pastile sau al unui tub pentru gavaj modificat. Aproximativ 10 ml de apă au fost administraţi prin seringă pentru a asigura livrarea completă a dozei dorite. Fiecare animal a primit 1 capsulă pentru fiecare doză. Aceleaşi animale au primit dozare de două ori, cu o perioadă de eliminare de 96 de ore între doze. A se vedea Tabelul 2 de mai jos pentru detalii.

Grupul 1: Toate animalele au fost cântărite în după-amiaza de înainte de administrarea dozei. Animalul #2 s-a luptat la dozare. După mai multe încercări, animalului i s-a dat o scurtă pauză şi, în cele din urmă, a primit dozarea cu succes.

Grupul 2: Toate animalele au fost cântărite în dimineaţa administrării dozei. Toate animalele au primit dozarea fără incidente.

Tabelul 2: Unităţi de dozare orală

Grupul # Animal # Greutatea animalului (kg) Doză Administrată (mg) Unitate de dozare (mg/kg) 1 1 4,695 14,30 3,05 1 2 5,116 15,40 3,01 1 3 5,217 16,40 3,14 2 1 4,698 14,30 3,04 2 2 5,057 15,40 3,05 2 3 5,133 15,30 2,98

5.1.4. Colectarea sângelui

A fost colectat sânge integral (~2,0 ml) din vene cefalice sau safene folosind o seringă şi un ac, şi a fost transferat în tuburi vacutainer care conţin K2EDTA şi au fost ţinute pe gheaţă umedă până când au fost prelucrate pentru plasmă. Au fost colectate probe de sânge în momentul administrării (0,0 ore, momentul zero) şi la 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24 şi 48 de ore după doză.

5.1.5. Prelucrarea probelor de sânge

Probele de sânge integral au fost plasate într-un tub K2EDTA şi au fost centrifugate la 3200 RPM timp de 10 minute la aproximativ 5 °C. Probele de plasmă au fost împărţite în 2 alicote şi fiecare alicotă a fost transferată direct în tuburi individuale etichetate corespunzător, care conţineau numărul de studiu, momentul de colectare, numărul de identificare a animalului şi descrierea probei. O alicotă a fost depozitată la -20 ± 5 °C până la expediere pentru analiză. Cealaltă alicotă a fost reţinută la -20 ± 5 °C. Globulele roşii au fost eliminate.

Toate probele au fost prelucrate conform protocolului standard pentru analiză bioanalitică.

5.1.6. Rezultate

Tabelul 3: Concentraţiile de compus A în plasma de maimuţe Cynomolgus masculi aflate în stare de hrănire după administrarea orală a unei doze unitare de 3 mg/kg de compus A

Grup Animal # Timp (h) Concentraţie (ng/mL) 1 1 0 0 0,5 0 1 0 2 6,00 4 12,6 8 38,4 12 38,3 24 22,5 48 3,13 2 0 0 0,5 0 1 15,6 2 23,5 4 19,2 8 63,1 12 75,1 24 53,2 48 12,5 3 0 0 0,5 0 1 5,07 2 16,4 4 18,1 8 48,1 12 53,7 24 51,8 48 11,2

Tabelul 4: Concentraţiile de compus A în plasma de maimuţe Cynomolgus maculi aflate în starea de hrănire după administrarea capsulei cu 3 mg/kg

Grup Animal # Timp (h) Concentraţie (ng/mL) 1 1 0 0 0,5 0 1 1,48 2 11,8 4 34,8 8 50,4 12 48,8 24 24,2 48 4,26 2 0 0 0,5 1,05 1 1,05 2 0 4 19,9 8 52,2 12 67,5 24 61,9 48 16,9 3 0 0 0,5 0 1 1,21 2 11,4 4 78,2 8 63,7 12 42,2 24 48,8 48 13,5

Tabelul 5: Expunere pe scurt a parametrilor farmacocinetici pentru compusul A din plasma maimuţelor Cynomolgus masculi aflate în starea de hrănire faţă de cei ai maimuţelor Cynomolgus masculi hrănite după administrarea capsulei la 3 mg/kg

Grup Timp Medie SD Nu (h) (ng/mL) (ng/mL) 1 0 0 0 3 0,5 0 0 3 1 6,89 7,96 3 2 15,3 8,8 3 4 16,6 3,54 3 8 49,9 12,4 3 12 55,7 18,5 3 24 42,5 17,3 3 48 8,94 5,08 3 2 0 0 0 3 0,5 0,35 0,61 3 1 1,25 0,22 3 2 7,73 6,7 3 4 44,3 30,3 3 8 55,4 7,22 3 12 52,8 13,1 3 24 45 19,1 3 48 11,6 6,54 3

Tabelul 6: Expunere pe scurt a parametrilor farmacocinetici pentru compusul A din plasma maimuţelor Cynomolgus masculi aflate în starea de hrănire faţă de cei ai maimuţelor Cynomolgus masculi hrănite după administrarea capsulei la 3 mg/kg

Grup Subiect t1⁄2λZ Tmax Cmax AUCultim AUCinfobs (h) (h) (ng/mL) (h X ng/mL) (h X ng/mL) 1 1 9,7 8 38,4 869 913 2 - 12 75,1 1940 - 3 - 12 53,7 1650 - Medie 9,7 10,7 55,7 1490 913 SD - 2,3 18,4 556 - 2 1 10,1 8 50,4 1120 1180 2 - 12 67,5 2010 - 3 - 4 78,2 1790 - Medie 10,1 8 65,4 1640 1180 SD - 4 14 466 -

5.1.7. Discuţie

Nici un efect semnificativ al alimentelor asupra Cmax sau AUC-ul Compusului A nu a fost observat în acest studiu atunci când Compusul A a fost administrat oral la o primată non-umană. FIG. 1 arată sub formă grafică datele din Tabelul 5.

5.2. Exemplul 2. Studiu la om

Pentru a evalua efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii şi expunerii compusului A, a fost efectuat un studiu deschis, randomizat, cu două perioade, încrucişat cu hrănire / repaus alimentar, cu nouă adulţi sănătoşi, nefumători, folosind bărbaţi şi femei (doar fără potenţial fertil) subiecţi umani, cu vârsta ≥ 18 până la ≤ 55 ani.

Studiul a constat din două Perioade de Tratament, Perioada 1 şi Perioada 2. Fiecare Perioada de Tratament a constat din 7 zile, dozarea Compusului A având loc în Ziua 1. Cele două perioade de tratament au fost separate printr-o perioadă de eliminare de 10 zile. Subiecţii au fost randomizaţi în două grupuri. În timpul perioadei 1de tratament, un grup a primit o doză orală de Compus A în timp ce a fost hrănit, iar celălalt grup a primit o doză orală de Compus A când a fost hrănit. Grupul care a fost în repaus alimentar în perioada 1 de tratament a fost hrănit în perioada 2 de tratament, şi invers.

În ziua 1 a fiecărei perioade de tratament, fiecare subiect a primit oral 20 mg de Compus A (4 capsule cu 5 mg de Compus A în fiecare capsulă).

În timpul perioadei de hrănire, după un repaus alimentar peste noapte, de cel puţin 10 ore, a fost oferit un mic dejun standard, bogat în grăsimi şi calorii, conform recomandărilor FDA; micul dejun a fost dat cu 30 de minute înainte de ora de dozare programată şi a fost finalizat cu 10 minute înainte de dozare. Un mic dejun reprezentativ a inclus 2 felii de pâine prăjită cu unt, 2 ouă prăjite, 2 fâşii de slănină, 4 oz. de cartofi hash maronii şi 8 oz. de lapte integral. Subiecţii nu au mâncat timp de cel puţin 4 ore după administrare.

În perioada de repaus alimentar, dozarea a avut loc după un repaus alimentar nocturn de cel puţin 10 ore. Nicio masă nu a fost permisă timp de 4 ore după administrare, fie în perioada de hrănire, fie în perioada de repaus alimentar. Apă a fost lăsată după dorinţă, cu excepţia unei ore înainte şi după dozare.

De la toţi subiecţii, probe de sânge pentru determinarea concentraţiei plasmatice de compus A au fost colectate la dozare (0,0 ore (momentul zero)) şi la 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0, 24,0, 32,0, 48,0 şi 144,0 ore după doză.

5.2.1. Rezultate

Concentraţiile plasmatice (ng/mL) de Compus A la subiecţii care au primit doza orală de Compus A în condiţii de hrănire sunt prezentate mai jos în Tabelul 7.

TConcentraţiile plasmatice (ng/mL) de Compus A la subiecţii care au primit doza orală de Compus A în condiţii de repaus alimentar sunt prezentate mai jos în Tabelul 8.

Concentraţiile plasmatice medii (ng/mL) de Compus A la subiecţii care au primit doza orală de Compus A în condiţii de hrănire faţă de concentraţiile plasmatice medii (ng/mL) de Compus A la subiecţii care au primit doza orală de Compus A în condiţii de repaus alimentar sunt ilustrate în FIG. 2.

Parametri farmacocinetici ai subiecţilor care primesc pe cale orală 20 mg de compus A în condiţii de hrănire sunt prezentaţi mai jos în Tabelul 9.

Parametri farmacocinetici ai subiecţilor care primesc pe cale orală 20 mg de compus A în condiţii de repaus alimentar sunt prezentaţi mai jos în Tabelul 10.

Tabelul 7: Concentraţia sanguină a subiecţilor care au primit pe cale orală 20 mg de compus A în condiţii de hrănire

Timp nominal (h) 0,00 0,50 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 12,0 24,0 32,0 48,0 144,0 Subiectul nr. Perioadă de tratament Stare Concentraţie de Compus A (ng/mL) 1 1 La hrănire 0,00 0,00 1,07 6,07 23,8 57,5 60,0 31,0 22,3 14,7 11,9 11,6 8,76 5,06 2 2 La hrănire 1,28 1,16 4,66 11,7 23,7 70,6 77,5 63,6 41,9 24,5 12,5 10,6 7,89 3,68 3 2 La hrănire 1,71 1,56 4,59 18,7 37,2 66,1 59,7 46,3 25,6 15,6 13,5 11,3 9,54 6,15 4 2 La hrănire 2,92 2,56 2,74 4,34 5,63 12,1 39,2 38,1 52,0 35,6 15,8 12,6 12,3 8,82 5 1 La hrănire 0,00 0,00 7,27 22,3 24,6 58,5 52,7 44,6 33,1 24,6 14,5 10,9 8,44 3,99 6 2 La hrănire 2,05 4,06 30,6 58,3 57,7 104 81,0 56,7 36,5 23,0 17,4 15,6 13,6 7,91 7 1 La hrănire 0,00 0,00 0,00 0,00 3,94 46,1 39,2 33,3 22,1 17,7 10,5 8,60 6,77 5,33 8 2 La hrănire 1,43 1,30 1,62 1,91 2,90 7,50 14,7 16,4 39,2 24,0 11,4 10,0 8,03 5,56 9 1 La hrănire 0,00 0,00 5,89 33,3 60,6 90,3 66,7 46,4 35,3 28,0 16,9 14,6 12,5 6,89 Număr de subiecţi 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 Medie 1,04 1,18 6,49 17,4 26,7 57,0 54,5 41,8 34,2 23,1 13,8 11,8 9,76 5,93 Abatere standard 1,09 1,41 9,34 18,8 21,7 32,0 20,9 14,1 9,82 6,53 2,48 2,21 2,42 1,71 Eroare standard 0,36 0,47 3,11 6,26 7,24 10,7 6,97 4,71 3,27 2,18 0,83 0,74 0,81 0,57 Minimum 0,00 0,00 0,00 0,00 2,90 7,50 14,7 16,4 22,1 14,7 10,5 8,60 6,77 3,68 Median 1,28 1,16 4,59 11,7 23,8 58,5 59,7 44,6 35,3 24,0 13,5 11,3 8,76 5,56 Maximum 2,92 4,06 30,6 58,3 60,6 104 81,0 63,6 52,0 35,6 17,4 15,6 13,6 8,82 Medie geometrică 17,0 44,0 49,5 39,3 33,0 22,3 13,6 11,6 9,50 5,72 Medie geometrică CV% 166 113 56,1 41,7 29,9 29,1 18,1 18,6 24,6 29,7

Tabelul 8: Concentraţia sanguină a subiecţilor care au primit pe cale orală 20 mg de compus A în condiţii de repaus alimentar

Timp nominal (h) 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 3,00 4,00 6,00 8,00 12,0 24,0 32,0 48,0 144 Subjiect Nr. Perioadă de tratament Stare Concentraţie de Compus A (ng/mL) 1 2 Repaus alimentar 2,05 4,02 10,1 14,5 13,8 9,72 8,27 6,15 5,75 7,65 11,7 9,37 8,66 4,24 2 1 Repaus alimentar 0,00 0,00 10,7 12,7 11,7 8,61 8,03 5,08 6,08 9,05 8,87 10,8 6,42 1,95 3 1 Repaus alimentar 0,00 0,00 4,66 9,21 10,9 10,6 6,93 3,75 3,62 4,28 4,28 5,67 4,74 2,64 4 1 Repaus alimentar 0,00 0,00 33,3 37,1 29,8 21,4 15,6 10,2 8,32 8,62 9,53 7,60 7,14 4,21 5 2 Repaus alimentar 1,82 2,47 17,4 11,6 13,9 11,1 10,5 8,59 8,97 8,78 9,83 8,81 8,19 3,09 6 1 Repaus alimentar 0,00 0,00 12,3 15,7 19,8 22,4 17,6 9,46 7,26 6,25 11,2 9,30 8,80 3,16 7 2 Repaus alimentar 4,45 4,48 10,3 15,6 16,2 16,0 15,4 9,35 8,65 10,1 12,3 12,0 10,1 - 8 1 Repaus alimentar 0,00 0,00 8,24 9,62 10,2 8,21 7,10 4,16 3,71 2,71 6,09 5,09 4,42 2,06 9 2 Repaus alimentar 2,44 2,96 7,62 11,9 21,1 15,8 18,0 12,7 9,97 13,2 13,0 11,3 12,1 5,91 Număr de subiecţi 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 8 Medie 1,20 1,55 12,7 15,3 16,4 13,8 11,9 7,72 6,93 7,85 9,64 8,88 7,84 3,41 Abatere standard 1,60 1,92 8,47 8,50 6,30 5,40 4,66 3,07 2,29 3,13 2,89 2,40 2,47 1,33 Eroare standard 0,532 0,640 2,82 2,83 2,10 1,80 1,55 1,02 0,762 1,04 0,965 0,799 0,823 0,468 Minimum 0,00 0,00 4,66 9,21 10,2 8,21 6,93 3,75 3,62 2,71 4,28 5,09 4,42 1,95 Median 0,00 0,00 10,3 12,7 13,9 11,1 10,5 8,59 7,26 8,62 9,83 9,30 8,19 3,13 Maximum 4,45 4,48 33,3 37,1 29,8 22,4 18,0 12,7 9,97 13,2 13,0 12,0 12,1 5,91 Medie geometrică 11,0 14,0 15,5 12,9 11,1 7,14 6,54 7,18 9,16 8,56 7,48 3,20 Medie geometrică CV% 59,4 43,1 36,3 39,4 41,7 45,2 38,7 51,1 37,7 30,6 34,3 39,4

Tabelul 9: Parametri farmacocinetici ai subiecţilor care primesc pe cale orală 20 mg de compus A în condiţii de hrănire

Subiect # Perioadă de tratament Stare Tmax (h) Cmax (ng/mL) AUClast (h × ng/mL) AUCinf (h × ng/mL) %AUCext (%) t1⁄2λz (h) La hrănire 1 La hrănire 4,00 60,0 1410 2130 33,9 98,7 2 La hrănire 4,00 77,5 1530 1950 21,2 77,7 2 La hrănire 3,00 66,1 1590 2790 43,0 135 2 La hrănire 8,00 52,0 2020 4710 57,1 211 1 La hrănire 3,00 58,5 1500 1960 23,7 80,9 2 La hrănire 3,00 104 2230 3560 37,5 117 1 La hrănire 3,00 46,1 1230 2690 54,3 190 2 La hrănire 8,00 39,2 1330 2500 46,9 146 1 La hrănire 3,00 90,3 2050 3110 33,9 106 Medie 4,33 66,0 1650 2820 39,1 129 Eroare standard 0,707 7,04 119 296 4,16 15,5 Minimum 3,00 39,2 1230 1950 21,2 77,7 Median 3,00 60,0 1530 2690 37,5 117 Maximum 8,00 104 2230 4710 57,1 211 Medie geometrică 3,98 63,1 1620 2710 37,2 122

Tabelul 10: Parametri farmacocinetici ai subiecţilor care primesc pe cale orală 20 mg de compus A în condiţii de repaus alimentar

Subiect # Perioadă de tratament Stare Tmax (h) Cmax (ng/mL) AUCultim (ng × h/mL) AUCinf (ng × h/mL) %AUCext (%) t1⁄2λZ (h) 1 2 Repaus alimentar 1,50 14,5 1060 1640 35,8 96,2 2 1 Repaus alimentar 1,50 12,7 816 960 15,0 51,1 3 1 Repaus alimentar 2,00 10,9 593 995 40,4 105 4 1 Repaus alimentar 1,50 37,1 1010 1800 43,7 129 5 2 Repaus alimentar 1,00 17,4 979 1300 24,7 72,1 6 1 Repaus alimentar 3,00 22,4 1040 1350 22,9 67,7 7 2 Repaus alimentar 2,00 16,2 541 1720 68,5 80,8 8 1 Repaus alimentar 2,00 10,2 547 803 31,9 86,3 9 2 Repaus alimentar 2,00 21,1 1460 2410 39,5 111 Medie 1,83 18,1 894 1440 35,8 89,0 Eroare standard 0,10 2,76 101 169 5,14 8,09 Minimum 1,00 10,2 541 803 15,0 51,1 Median 2,00 16,2 979 1350 35,8 86,3 Maximum 3,00 37,1 1460 2410 68,5 129 Medie geometrică 1,76 16,7 848 1370 33,0 85,9

După cum au demonstrat rezultatele farmacocinetice ale acestui studiu, biodisponibilitatea şi expunerea Compusului A au fost semnificativ amplificate atunci când a fost administrat oral în condiţii de hrănire, în comparaţie cu biodisponibilitatea şi expunerea Compusului A atunci când a fost administrat oral în condiţii de repaus alimentar. Aceste rezultate au fost neaşteptate având în vedere rezultatele studiului asupra primatelor non-umane, aşa cum a fost prezentat mai sus în Exemplul 1, unde nu a fost observat niciun efect alimentar.

5.3. Exemplul 3. Studiu SAD şi MAD la om

A fost efectuat un prim studiu la om pentru a evalua siguranţa, tolerabilitatea şi farmacocinetica (PK) dozelor unice şi crescătoare multiple (SAD şi MAD) de compus A oral.

5.3.1. Metode

În faza SAD, 32 de voluntari sănătoşi au fost randomizaţi (3: 1) pentru Compus A (5, 15, 20, 25 sau 30 mg) sau pentru placebo. Studiul a prezentat un design adaptiv. O cohortă cu efect alimentar încrucişat (N=10) a fost, de asemenea, completată pentru doze unice de 20 mg. Un subset de 8 subiecţi de sex masculin au fost, de asemenea, evaluaţi cu Stimulare Magnetică Transcraniană (TMS) pentru efectele asupra excitabilităţii corticale (vezi Exemplele 4 şi 5).

Doze repetate de Compus A (15 mg QD) au fost evaluate în stare de repaus alimentar şi de hrănire timp de 7 şi, respectiv, 10 zile. Doze repetate de Compus A (25 mg QD) au fost, de asemenea, evaluate în stare de hrănire timp de 10 zile.

Compusul A a fost formulat sub formă de capsulă cu eliberare imediată. Au fost colectate în serie probe de PK de plasmă de la toate cohortele. Evaluările de siguranţă pe tot parcursul studiului au inclus monitorizarea evenimentelor adverse (AE), teste clinice de laborator, semne vitale, ECG, examinări fizice şi Scala de evaluare a severităţii Columbia-Suicide.

5.3.2. Farmacocinetică

Compusul A a afişat un profil PK adecvat pentru dozarea o dată pe zi cu un raport scăzut între maxim şi minim. Compusul A a avut o expunere mai mică decât proporţională cu doza în starea de repaus alimentar, absorbţia fiind amplificată de alimente (~1,8 ori pentru AUCinf). Cu doze multiple în stare de hrănire, expunerea a crescut proporţional cu doza. Starea de echilibru aparentă a fost atinsă în ziua 6-9, pe baza CI de 90% pentru raportul de expunere în zile succesive în intervalul 0,8 - 1,25.

Tabelul 11: Parametri farmacocinetici în plasmă (media ± SD) pentru cohorta SAD

Parametru Compus A la 5 mga (N=3) Compus A la 15 mga (N=3) Compus A la 20 mga (N=6) Compus A la 25 mgb (N=6) Compus A la 30 mga (N=6) Tmax (h) 3,17 ± 2,47 4,50 ± 2,60 3,69 ± 2,05 4,51 ± 1,22 3,17 ± 1,48 Cmax (ng/mL) 7,13 ± 6,12 27,3 ± 11,1 31,5 ± 21,1 45,8 ± 14,3 35,5 ± 33,5 T1/2 (h) 49,2 ± 31,1 41,9 ± 31,1 48,9 ± 14,7 97,2 ± 18,0 63,4 ± 28,2 AUC0-24 (ng*h/mL 74,6 ± 50,5 328 ± 141 376 ± 220 482 ± 130 369 ± 219 AUC0-t (ng*h/mL)c 91,3 ± 54,2 397 ± 166 709 ± 337 1470 ± 270 837 ± 280 a Repaus alimentar timp de 8 ore înainte de dozare şi la 1 oră de la dozare. b Hrănire cu un mic dejun standard cu 30 de minute înainte de dozare, urmat de lipsa hranei timp de 4 ore. c tultim a fost de 32 de ore pentru cohortele cu 5 şi 15 mg, 72 de h pentru cohortele cu 20 şi 30 mg şi 146 h pentru cohortele cu 25 mg.

Tabelul 12: Parametri farmacocinetici în plasmă (media ± SD) pentru cohorta MAD

Parametru Compus A la 15 mg QD Fasteda (N=6) Compus A la 15 mg Feda (N=6) Compus A la 25 mg QD Feda (N=6) Ziua Ziua 1 Ziua 7 Ziua 1 Ziua 10 Ziua 1 Ziua 10 Tmax (h) 2,68 ± 1,15 2,69 ± 1,19 4,37 ± 1,85 3,69 ± 0,506 4,38 ± 1,86 4,99 ± 1,69 Cmax (ng/mL) 10,5 ± 2,01 45,1 ± 11,4 35,9 ± 11,9 60,8 ± 11,2 49,6 ± 15,7 96,7 ± 8,6 T1/2 (h) -- 167 ± 36,8 -- 239 ± 179 -- 218 ± 136 AUC0-24 (ng*h/mL 125 ± 32,9 757 ± 200 353 ± 105 1020 ± 246 592 ± 133 1720 ± 198 AUC0-t (ng*h/mL) -- 4260 ± 992 -- 4950 ± 1250 -- 8010 ± 1520 a În zilele 1 şi 7, repaus alimentar timp de 8 ore înainte de dozare şi 4 ore după dozare. În zilele 2-6, repaus alimentar timp de 8 ore înainte de dozare şi 1 oră după dozare. bHrănire cu un mic dejun standard cu 30 de minute înainte de administrare în fiecare zi de dozare, urmat de fără hrănire timp de 4 ore.

5.3.3. Siguranţă

Dozele unice şi multiple de compus A au fost bine tolerate de indivizi la niveluri Cmax de până la 104 ng/mL şi, respectiv, 107 ng/mL. Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare sau moderate, au fost rezolvate spontan şi au fost în concordanţă cu medicamentele antiepileptice din această clasă (de exemplu, ameţeli, sedare). Nu au fost înregistrate SAE-uri, decese sau ECG sau constatări de laborator semnificative clinic.

Rezultatele sugerează că Compusul A este sigur şi bine tolerat până la dozele examinate (doze unice de până la 30 mg şi doze multiple de 25 mg QD).

Profilul PK (incluzând un timp de înjumătăţire efectiv > 24 de ore) susţine o schemă de dozare o dată pe zi, folosind o formulare cu eliberare imediată, cu atingerea stării de echilibru într-o săptămână fără a fi necesară titrarea.

5.4. Exemplul 4. Studiu pilot de stimulare magnetică transcraniană

Stimularea magnetică transcraniană (TMS), în combinaţie cu electromiografia (EMG) şi electroencefalografia (EEG), permite măsurarea pragului motor în repaus şi activ (RMT/AMT) şi a potenţialelor EEG evocate de TMS (TEP), care pot indica efectele medicamentului asupra excitabilităţii corticospinale şi, respectiv, corticale. A fost demonstrat că mai multe medicamente antiepileptice (AED-uri) cresc semnificativ valorile RMT şi modulează TEP, indicând o deplasare către inhibarea corticospinală/corticală.

Într-un studiu pilot, TMS a fost utilizat pentru a determina în mod neinvaziv dacă Compusul A (10, 15 şi 20 mg) are un impact asupra excitabilităţii corticale. Studiul pilot TMS a fost conceput pentru a informa despre calculul dimensiunii probei pentru un studiu TMS încrucişat randomizat, dublu secretizat şi controlat cu placebo (N=20) cu compusul A.

5.4.1 Metode

Opt subiecţi de sex masculin sănătoşi, dreptaci (cu vârste cuprinse între 21-35 de ani, 62,4 - 95,4 kg) dintr-un prim studiu de fază 1 la om au fost înscrişi în acest studiu deschis pilot TMS. RMT, TEP-uri şi EEG-uri au fost înregistrate înaintea Compusului A, la 2 şi 4 ore după doză. Analiza spectrală a fost efectuată pe EEG-uri în repaus. Analizele la nivel de subiect unic au fost efectuate cu ajutorul mai multor teste t de probă independente pentru a determina efectele compusului A asupra amplitudinilor TEP. Comparaţiile multiple au fost luate în considerare folosind analiza de permutare bazată pe cluster.

5.4.2. Rezultate

Compusul A, la 4 ore după 20 mg (Cplasma = 50 ± 10 ng/mL), a suprimat amplitudinile TEP la latenţe târzii (de exemplu, vârful la 180ms (P180) după TMS cu 1,92 ± 0,03 µV, p<0,01, N=3). Dozele de 10 mg (N=2) şi 15 mg (N=3), cu niveluri plasmatice medii de 23,1 şi 36,3 ng/mL de Compus A, la 4 ore, nu au prezentat o modulare TEP semnificativă şi robustă. La 4 h după 20 mg, RMT a crescut cu 4,3 ± 0,6% faţă de valoarea iniţială (Poster 3.282) şi puterea teta a crescut în rEEG. Doza de 20 mg de Compus A a fost selectată pentru utilizare în studiul TMS, dublu secretizat, controlat cu placebo.

FIG. 3 arată că Compusul A a crescut pragurile motoare (dar nu SICI) evaluate cu TMS/EMG. Barele negre arată efect la 2 ore după administrarea medicamentului, barele gri reprezintă 4 ore după medicament (modificare faţă de valoarea iniţială ca % debit maxim al stimulatorului, medie ±SEM). N=2 pentru 10 mg, N=3 pentru 15 mg şi 20 mg. Compusul A la 10 mg nu a modificat AMT. N=2 pentru 10 mg, N=3 pentru 15 mg şi 20 mg.

5.5. Exemplul 5. Studiu încrucişat de stimulare magnetică transcraniană

Un studiu încrucişat de stimulare magnetică transcraniană (TMS), randomizat, dublu secretizat, controlat cu placebo, a investigat siguranţa, tolerabilitatea, farmacocinetica (PK) şi farmacodinamia (PD) a dozelor unice de compus A la subiecţi de sex masculin dreptaci sănătoşi.

Obiectivele studiului au fost 1) de a evalua siguranţa, tolerabilitatea şi farmacocinetica dozelor unice de compus A la subiecţi de sex masculin sănătoşi şi 2) de a caracteriza efectele compusului A asupra măsurătorilor de excitabilitate corticale evaluate cu electroencefalogramă TMS (EEG) şi TMS-electromiograma (EMG) în comparaţie cu placebo.

Douăzeci de subiecţi de sex masculin dreptaci sănătoşi au fost înscrişi şi randomizaţi în mod secretizat pentru a primi o singură doză orală de 20 mg de compus A sau placebo (raport de randomizare 1: 1) în ziua 1, apoi au fost inversaţi pentru a primi o singură doză de alt tratament în ziua 7.

Subiecţii au fost examinaţi în decurs de 27 de zile înainte de intrarea în studiu în ziua 1. Pentru perioada 1, subiecţii au fost admişi în unitatea de studiu şi au fost dozaţi în ziua 1 şi externaţi în ziua 2. Pentru perioada 2, după o eliminare de 6 zile, aceiaşi subiecţi au fost internaţi din nou în unitatea de studiu şi au fost dozaţi în ziua 7 şi externaţi în ziua 8. Toţi subiecţii s-au întors la unitatea clinică pentru o vizită în ambulatoriu în ziua 14 şi au primit un apel telefonic de urmărire în ziua 37.

Subiecţii au fost dozaţi în stare de hrănire, dar programarea dozării în raport cu mesele a fost modificată în timpul studiului, şi a variat între o masă bogată în grăsimi sau o masă standard consumată, fie cu 2 h, fie cu 30 de minute înainte de dozare, şi o masă bogată în grăsimi sau o masă standard consumată la 1 h sau 2,5 h după dozare.

Evaluările de siguranţă au inclus evenimente adverse (AE-uri), evaluări clinice de laborator, semne vitale, ECG cu 12 derivaţii, examen fizic şi Scala de evaluare a severităţii Columbia-Suicide. (C-SSRS).

Variabilele PK au inclus concentraţia plasmatică maximă (Cmax), timpul de concentraţie plasmatică maximă (Tmax), timpul de înjumătăţire prin eliminare finală (t1/2), constanta vitezei de eliminare (λz), aria de sub curb, de la 0 până la 24 h (AUC0-24h), aria de sub curbă de la momentul zero până la ultima concentraţie cuantificabilă (AUC0-ultim), aria de sub curba de la momentul zero până la infinit (AUC0-inf), procentul de AUC care se datorează extrapolării de la t-ultim până la infinit (%AUCextrap), eliminarea din corp totală aparentă după administrare orală (CL/F), CL/F normalizat în funcţie de greutatea corporală, timpul mediu de rezidenţă de la momentul zero până la ultima concentraţie cuantificabilă (MRTultim), timpul mediu de rezidenţă extrapolat la infinit (MRTinf), volumul aparent de distribuţie în timpul fazei finale (Vz/F) şi Vz/F normalizat în funcţie de greutatea corporală.

Evaluările PD au inclus electroencefalograma în starea de repaus (RS-EEG); măsurători TMS-EMG incluzând pragul motor de repaus (RMT), pragul motor activ (AMT) şi inhibarea intracorticală cu interval scurt (SICI); şi măsurători TMS-EEG.

5.5.1. Analiza farmacocinetică

Parametri PK pentru acest studiu au fost rezumaţi în două moduri. În primul rând, parametri PK au fost calculaţi, acolo unde a fost posibil, folosind probele PK colectate în fiecare perioadă de prelevare de 24 h, în mod separat, pentru Perioada 1 şi Perioada 2. În al doilea rând, parametri PK au fost determinaţi folosind probe dincolo de perioada de eşantionare de 24 h (adică din Ziua 7/8 şi/sau Ziua 14). Pentru subiecţii care au primit Compusul A în prima perioadă, probele PK prelevate înainte de tratamentul placebo au furnizat momente suplimentare de PK la >24 h. Pentru subiecţii care au primit Compusul A în a doua perioadă, nu a existat un moment de timp PK >24 h până când să fie adăugată o probă PK din Ziua 14. Astfel, subiecţii randomizaţi să primească Compusul A în a doua perioadă, care au fost înscrişi înainte de implementarea probei suplimentare de PK în Ziua 14, nu au avut date PK dincolo de 24 h. Setul complet de date privind profilul PK a fost alcătuit din cei 16 subiecţi pentru care au fost prelevate probe PK la >24 ore după doză. Pentru discutarea parametrilor PK de mai jos, a fost utilizat în general setul complet de date privind profilul PK, deoarece a permis o estimare mai precisă a parametrilor PK.

Iniţial, subiecţilor au fost dozaţi cu o doză la 2 ore după o masă bogată în grăsimi, un prânz relativ bogat în grăsimi furnizat la 1 oră după dozare. După revizuirea secretizată a profilurilor PK la cei 8 subiecţi iniţiali, conţinutul de grăsime al prânzului a fost redus în încercarea de a reduce timpul până la Tmax, astfel încât Cmax s-ar încadra în intervalul de timp al măsurătorilor TMS. În plus, momentul mesei în raport cu doza a fost modificat de la 2 ore înainte, la 30 de minute înainte de doză şi, ulterior, conţinutul de grăsimi din micul dejun a fost redus. Toate aceste modificări au fost făcute în încercarea de a furniza niveluri plasmatice mai mari în timpul perioadelor de evaluare a TMS. Ora şi tipul de masă pentru fiecare subiect sunt specificate în Tabelul 13. În general, nu a existat o diferenţă clară în ceea ce priveşte Cmax sau Tmax în ciuda modificărilor privind compoziţia mesei şi programarea în raport cu doza. Ca atare, datele PK sunt prezentate fără clasificare în funcţie de conţinutul mesei sau de programarea relativă a mesei.

Tabelul 13. Tipul şi programarea meselor în raport cu dozarea

Subiecţi Masă înainte de doză Masă după doză Tip Timp Tip Timp 901, 908, 910, 907 Bogat în grăsimia 2h înainte de doză Bogat în grăsimi 1h după doză 912, 919, 914, 918 Bogat în grăsimi 2h înainte de doză Standard 1h după doză 927, 925, 928, 924 Bogat în grăsimi 0,5h înainte de doză Standard 2,5h după doză 930, 934, 933, 937, 938, 941, 940, 942 Standard 0,5h înainte de doză Standard 2,5h după doză a Cu excepţia subiectului 910, a luat micul dejun standard înainte de administrare

5.5.1.1. Concentraţie plasmatică

Au fost înregistrate concentraţiile plasmatice ale compusului A în timp pentru profilul PK complet . La momentele TMS de 2 h, 4 h şi 6 h, concentraţiile plasmatice medii ± SD au fost de 15,9 ± 21,4 ng/ml, 30,2 ± 21,1 ng/ml şi, respectiv, 42,1 ± 19,1 ng/ml.

Nu a existat nicio diferenţă în Cmax sau Tmax medii între perioade (Tabelul 14). Timpul total până la concentraţiile plasmatice maxime a variat între 1,9 şi 12 h, cu un timp median de 7,8 h, ceea ce indică faptul că evaluările TMS efectuate la 2, 4 şi 6 h au avut loc înainte de Tmax la majoritatea subiecţilor.

Subiecţii care au primit placebo în perioada 2 au avut niveluri scăzute, dar măsurabile ale compusului A la începutul perioadei de tratament cu placebo, cu o Cmax medie de 5,84 ng/mL (interval 3,34-9,61 ng/mL).

Tabelul 14. Parametri farmacocinetici în funcţie de perioadă, de ansamblu, şi pentru profilul PK complet

Parametru Statistic Compus A la 20 mg Perioada 1 (N=10) Perioada 2 (N=10) În ansamblu (N=20) Profil PK complet (N=16) Cmax (ng/mL) Medie ± SD 60,2 ± 17,3 58,3 ± 9,94 59,2 ± 13,8 60,1 ± 14,9 Interval 29,9 - 77,1 46,2 - 79,4 29,9 - 79,4 29,9 - 79,4 Tmax (h) Median 6,94 7,83 7,83 6,83 Interval 1,92 - 12 1,92 - 8,15 1,92 - 12 1,92 - 12 AUC0-24(ng*h/mL) Medie ± SD 693 ± 184 681 ± 142 687 ± 160 692 ± 151 Interval 383 - 951 358 - 869 358 - 951 383 - 951 Cultim (ng/mL) Medie ± SD 16,4 ± 5,61 16,4 ± 3,87 16,4 ± 4,69 4,52 ± 1,82 Interval 10,1 - 27,8 7,1 - 21,3 7,1 - 27,8 1,33 - 7,67 Tultim (h) Medie ± SD 23,8 ± 0,375 23,8 ± 0,213 23,8 ± 0,299 235 ± 81,5 Interval 23,1 - 24,3 23,5 - 24,1 23,1 - 24,3 142 - 360 T 1/2 (h) Medie ± SD 11,4 ± 2,6 10,6 ± 2,9 11,1 ± 2,6 127 ± 84,6 Interval 8,46 - 14,9 8,01 - 14,3 8,01 - 14,9 48,2 - 306

5.5.1.2. Alţi parametri farmacocinetici pentru profilul PK complet

O expunere pe scurt a altor parametri PK este furnizat în Tabelul 15. AUCultim medie a fost de 2370 ng*h/mL, care a inclus probe PK din vizitele de urmărire, atunci când au fost disponibile. AUCinf din acelaşi set de date a fost de 3155 ng*h/mL şi aria mediană (interval) extrapolată a fost de 19,9 % (interval 10,6-40,5%). Acest nivel relativ ridicat de arie extrapolată la unii subiecţi sugerează că parametri calculaţi din λz (cum ar fi timpul de înjumătăţire, MRTinf, eliminarea şi volumul de distribuţie) trebuie analizate cu prudenţă şi pot avea variaţii inerente mai mari în calculul lor.

Volumul mediu normalizat de distribuţie (Vz/F) de 16,3 L/kg a fost cu mult peste volumul total de sânge pentru greutatea corporală medie de 72,3 kg, ceea ce indică faptul că medicamentul se distribuie în afara plasmei în ţesuturile înconjurătoare.

Eliminarea normalizată la greutatea corporală (CL/F) a fost de 97,5 ml/h/kg (echivalent cu aproximativ 1,6 ml/min/kg). Această valoare este eliminarea plasmatică, nu eliminarea din sânge; cu toate acestea, chiar şi ajustând pentru hematocrit, acesta este cu mult sub fluxul sanguin hepatic total de 17 ml/min/kg (Carlisle şi colab., Gut 1992, 33:92-97), ceea ce sugerează un o extracţie scăzută a medicamentului.

Tabelul 15. Parametri farmacocinetici (Setul complet de date PK)

Parametru Set complet al profilului de date PK pentru Compus A la 20 mg (N=16) Medie ± SD Interval AUCultim (ng*h/mL) 2370 ± 680 1583 - 4400 AUCinf (ng*h/mL) 3155 ± 1341 1923 - 7393 Vz/F normalizat (L/kg) 16,3 ± 9,06 6,4 - 33,8 t1/2 (h) 127 ± 84,6 48,2 - 306 MRTultim (h) 77,4 ± 23,7 48,2 - 122 MRTinf (h) 102 ± 84,8 33 - 304 CL/F normalizat (mL/h/kg) 97,5 ± 25,7 40,3 - 136

5.5.1.3. Concluzii farmacocinetice

Compusul A a fost absorbit lent după o doză orală de 20 mg, cu concentraţiile plasmatice maxime mediane care au apărut la aproximativ 8 ore după administrare. La absorbţie, acesta s-a distribuit din plasmă în ţesuturile înconjurătoare şi a fost eliminat lent din circulaţia sistemică în proporţii mult sub fluxul sanguin hepatic, indicând extracţia hepatică minimă (metabolism). A prezentat un timp mediu de înjumătăţire de 127 h (interval 48,2-306 h) şi un timp mediu de rezidenţă de 102 h (interval 33-304 h), ceea ce poate fi o subestimare, deoarece un număr de subiecţi a avut valori %AUCextrap peste 20% şi până la 40%.

Eliminarea între perioade nu a fost suficient de lungă pentru a permite nivelurilor compusului A să scadă sub limita de cuantificare la subiecţii care au primit placebo în perioada 2 (medie 3,1 ng/ml, interval 1,3-6,8 ng/ml).

5.5.2. Analiza farmacodinamică

Toţi cei 20 de subiecţi au fost supuşi şedinţelor TMS-EMG şi TMS-EEG înainte de administrare în zilele 1 şi 7 şi la 2 şi 4 h după administrare. Datorită unei faze de absorbţie prelungite pentru Compusul A evidenţiată prin analiza farmacocinetică, au fost adăugate măsurători suplimentare la 6 ore după administrarea medicamentului. Pentru momentul de 6 h, RMT a fost efectuat pentru 16 subiecţi, iar AMT, starea de repaus EEG, şi TMS-EEG a fost efectuat pentru 8 subiecţi.

Subiectul 912 nu a fost supus niciuneia dintre evaluările PD la momentul de 2 h în perioada de tratament cu compusul A, din cauza efectelor secundare (vărsături). Procedurile TMS nu au putut fi finalizate pentru Subiectul 940 la 2 ore în perioada de tratament placebo, din cauza problemelor tehnice, astfel încât la 2 h acest subiect a fost supus doar procedurilor RMT şi EEG în stare de repaus.

Modularea indusă de compusul A a markerilor PD a fost evaluată ca efect al timpului (comparaţii între 2, 4 şi 6 h după doză faţă de înainte de doză) şi al concentraţiei (folosind măsurarea după doză făcută în timpul expunerii celei mai mari la medicament faţă de cea iniţială).

Au fost efectuate analize pentru toţi subiecţii (n=20) şi pentru subiecţii (n=16) care au prezentat niveluri plasmatice de medicament mai mari decât cea mai mare concentraţie detectată ca efect de transfer în braţul cu placebo (Tabelul 16).

Tabelul 16. Concentraţiile plasmatice individuale ale compusului A obţinute cu 5 minute înainte de măsurătorile TMS-EMG/EEG

Subiect Concentraţie plasmatică de Compus A Perioadă de tratament cu Compus A Perioadă de tratament cu plaebo 2 h 4 h 6 h 2 h 4 h 6 h 901a 0 6,08 --b 0 0 --b 908 64,2 76,5 --b 6,05 7 --b 910 47,2 38,7 --b 0 0 --b 907 1,55 8,92 --b 4,96 4,35 --b 912 34 48,4 49,7 0 0 0 919 0 16,5 71,2 5,27 4,48 5,56 914 55,2 50 48,5 6,28 5,51 5,75 918 10,6 24,5 47,0 0 0 0 927 47,1 38 39,1 3,81 3,6 3,42 925a 0 4,91 37,6 0 0 0 928a 0 2,54 4,43 0 0 0 924 3,1 29,8 51,9 5,74 5,36 5,61 930a 1,95 4,06 6,23 3,94 3,66 3,44 934 25,7 60,7 57,6 0 0 0 933 0 22,3 53,2 0 0 0 937 2,74 32,7 54,9 7,44 6,83 6,67 938 10,7 52,1 52,2 0 0 0 941 0 8,77 25,1 8,04 8,15 8,22 940 2,52 41,9 79,4 0 0 0 942 8,01 35,7 32,8 3,11 2,77 2,87 Medie 15,88 30,15 42,08 5,46 5,17 5,28 SD 21,41 21,09 19,13 1,58 1,73 1,70 a Subiecţii care nu au atins concentraţii mai mari decât efectul de transfer observat în braţul placebo (nivelul efectului de transfer a fost de 8,22 ng/ml, observat la subiectul 941 la 6 h după doză în perioada de tratament cu placebo). Subiecţii 901, 925, 928 şi 930 nu au fost incluşi în analiza concentraţiei şi timpului pentru TEP, oscilaţiilor induse de TMS şi EEG în stare de repaus (n=16). Subiectul 925 a atins o concentraţie de 37,6 ng/mL la 6 h după doză, dar a avut doar RMT evaluat la acel moment de timp. b Subiecţii au fost trataţi înainte ca protocolul să fie modificat pentru a adăuga momentul de timp de 6 h.

5.5.2.1. Potenţiale EGG evocate de TMS

Potenţialele EEG evocate de TMS (TEP) au fost calculate prin medierea testelor EEG fără artefacte în diferite condiţii experimentale (Tabelul 17).

Tabelul 17. Numărul de teste fără artefacte

Numărul de teste EEG fără artefacte (Media ± SD) Înainte de doză La 2 h după doză La 4 h după doză La 6 h după doză Placebo 128±13 121±10 125±10 125±13 Compus A 130±11 124±11 123±11 131±11

Au fost studiate următoarele componente TEP (P=pozitiv, N=negativ) conform literaturii de specialitate, valoarea în paranteză este timpul de interes (TOI): P25 (15-35 ms), N45 (35-70 ms), P70 (70-80 ms), N100 (80-145 ms) şi P180 (145-230 ms). TOI-urile au fost alese pe baza TEP-urilor cu mare medie şi au fost păstrate identice în timpul analizei măsurătorilor de înainte de doză şi de după doză şi în diferite condiţii. Pentru a analiza modularea TEP-urilor indusă de medicamente, noi am selectat o regiune de interes (ROI) care a fost alcătuită din 27 de canale peste şi în jurul situsului de stimulare (M1 stânga) şi a situsului contralateral corespendent ('FC1', `FC3', 'FC5', `C1', 'C3', 'C5', 'CP1', 'CP3', 'CP5', 'P1', `P3', 'P5', 'Cz', 'CPz', `Pz', `FC2', 'FC4', 'FC6', 'C2', 'C4', 'C6', 'CP2', 'CP4', 'CP6', 'P2', 'P4', 'P6').

Pentru a analiza semnificaţia modulaţiilor de amplitudine TEP induse de compusul A, au fost aplicate comparaţii multiple de probe dependente de test t (după doză vs. înainte de doză) pentru fiecare TOI în toţi electrozii din ROI indicat. Pentru a corecta comparaţiile multiple (adică, electrozi, puncte de timp), noi am efectuat o analiză de permutare neparametrică bazată pe cluster, aşa cum este implementată în FieldTrip.

Profilul spaţiotemporal al potenţialelor EEG evocate de TMS este în conformitate cu rapoartele anterioare din literatură (FIG. 4-A). Componentele timpurii (N15, P25) sunt localizate predominant la nivelul M1 stânga stimulat, urmate de o negativitate pronunţată asupra situsului contralateral corespunzător potenţialului N45. În final, componentele N100 şi P180 confirmă reproductibilitatea lor topografică optimă asupra regiunilor centrale stânga şi, respectiv, centro-frontale (FIG. 4-B). Comparaţia între condiţiile înainte de doză (placebo faţă de compus A) nu a arătat diferenţe semnificative (p>0,05). Aceste rezultate se aplică pentru seturi de date n=20 şi n=16. FIG. 4 arată că Compusul A a produs o modulare semnificativă a TEP-urilor timpurii (N45 şi P180).

Analiza concentraţiei (N=16): Analiza de permutare bazată pe cluster a fost aplicată între condiţiile după doză şi înainte de doză pentru a testa efectul Compusului A la cea mai mare concentraţie plasmatică disponibilă în timpul perioadelor de evaluare TMS. Deşi placebo potrivit în timp nu a prezentat modificări semnificative, compusul A a scăzut amplitudinea componentelor TEP timpurii măsurate de la 15 până la 35 ms (amplitudinea de la vârf la vârf a complexului timpuriu N15-P25: 4,5 faţă de 6,0 µV, p<0,05), la 45 ms (N45: -2,3 faţă de -3,0 µV, p<0,01) şi la 180 ms (P180: 2,2 faţă de 3,0 µV, p<0,01) după impuls TMS (FIG. 4-D, FIG. 5). FIG. 6 arată că Compusul A modulează semnificativ TEP-urile şi scade excitabilitatea corticală.

Analiza timpului (subiecţi cu expunere la medicament în momentul măsurării): analiza permutării bazată pe cluster a fost aplicată între condiţiile de după doză şi înainte de doză pentru a testa efectele compusului A la 2 h (n=15), 4 h (n =16) şi 6 h (n=7) după dozare la subiecţii cu expunere adecvată la compusul A în primele 6 h. În comparaţie cu înainte de doză, primul complex N15-P25 a fost scăzut la 2 h (p=0,008) şi 4 h (p=0,02). Mai mult, la 4 h după dozare, Compusul A a suprimat semnificativ N45 (p=0,03), N100 (p=0,04) şi P180 (p=0,004) (FIG. 7).

Alte comparaţii nu au fost semnificative statistic (p>0,05) şi placebo nu au indus modificări semnificative (p>0,05).

Analiza timpului (toţi subiecţii disponibili): analiza permutării bazată pe cluster a fost aplicată între condiţiile după doză şi înainte de doză pentru a testa efectele compusului A la 2 h (n=19), 4 h (n=20) şi 6 h (n=8) după administrare la toţi subiecţii disponibili. În comparaţie cu înainte de doză, primul complex N15-P25 a fost scăzut la 2 h (p=0,006) şi 4h (p=0,01). Mai mult, la 4h după dozare, Compusul A a suprimat semnificativ N45 (p=0,03) şi P180 (p=0,02). Acest lucru arată că Compusul A modulează TEP-urile şi scade excitabilitatea corticală.

Alte comparaţii nu au fost semnificative statistic (p>0,05) şi placebo nu au indus modificări semnificative (p>0,05).

5.5.2.2. Oscilaţii induse de TMS

TMS cu un singur impuls aplicat peste cortexul motor stâng a condus la o serie de modificări ale puterii activităţii oscilatorii în curs. Înainte de administrarea medicamentului, la momentul iniţial, TMS a indus o creştere timpurie a puterii teta/alfa urmată de o scădere a puterii beta (desincronizare) şi un răspuns final târziu de putere beta crescută.

Efectele compusului activ asupra oscilaţiilor induse de TMS au fost apoi analizate prin intermediul unei analize de permutare bazată pe cluster, urmând aceeaşi procedură ca cea adoptată în analiza TEP-urilor. Oscilaţiile Teta (4-7 Hz), alfa (8-12 Hz) şi beta (13-30 Hz) induse de TMS au fost comparate de la 30 ms (primul punct de frecvenţă de timp considerat fără artefacte) până la 800 ms între condiţiile medicamentoase. Această metodă a fost preferată în locul unui set predeterminat de ferestre de timp, care are în vedere absenţa unui consens pentru ferestrele de timp de interes care să fie utilizate în analiza oscilaţiei induse de TMS. De asemenea, abordarea actuală a statisticilor bazate pe cluster este adecvată pentru analizele exploratorii, deoarece minimizează elementele fals-pozitive implicate în testarea la mai multe momente de timp.

Analiza concentraţiei (N=16): Analiza de permutare bazată pe cluster a fost aplicată între condiţiile după doză şi înainte de doză pentru a testa efectul Compusului A la cea mai mare concentraţie în plasmă prezentă în timpul evaluării TMS. Compusul A a suprimat oscilaţiile timpurii induse de TMS teta (p<0,001; efecte semnificative de la 30 până la 390 ms), oscilaţiile induse de TMS alfa (p=0,02; efecte semnificative de la 220 până la 400 ms) şi puterea crescută de TMS beta (p = 0,04; efecte semnificative de la 220 până la 310 ms)

Alte comparaţii nu au fost semnificative statistic (p>0,05) şi placebo nu au indus modificări semnificative (p>0,05).

Analiza timpului (subiecţi cu expunere la medicament în momentul măsurării): analiza permutării bazată pe cluster a fost aplicată între condiţiile după doză şi înainte de doză pentru a testa efectele compusului A la 2 h (n=15), 4 h (n =16) şi 6 h (n=7) după dozare. În comparaţie cu înainte de doză, compusul A nu a modulat oscilaţiile înregistrate la 2 h după doză, în timp ce la 4 h compusul A a suprimat oscilaţiile timpurii teta induse de TMS (p=0,03; efecte semnificative de la 30 până la 180 ms), oscilaţiile induse de alfa TMS (p=0,03; efecte semnificative de la 250 până la 390 ms) şi creşterea desincronizării induse de beta TMS (p=0,04; efecte semnificative de la 250 până la 330 ms). În final, la 6 h după doză, rezultatele au arătat o scădere semnificativă a oscilaţiilor induse de teta (p<0,001; efecte semnificative de la 30 până la 280 ms).

Alte comparaţii nu au fost semnificative statistic (p>0,05) şi placebo nu au indus modificări semnificative (p>0,05).

Analiza timpului (toţi subiecţii disponibili): analiza permutării bazată pe cluster a fost aplicată între condiţiile după doză şi înainte de doză pentru a testa efectele compusului A la 2 h (n=19), 4 h (n =20) şi 6 h (n=8) după dozare. În comparaţie cu înainte de doză, Compusul A a arătat o tendinţă de a suprima oscilaţiile teta induse de TMS la 2 ore după doză. La 4 ore, Compusul A a suprimat oscilaţiile induse de TMS alfa (p=0,03; efecte semnificative de la 250 la 400 ms). În cele din urmă, la 6 h după doză, rezultatele au arătat o scădere semnificativă a oscilaţiilor induse de teta (p=0,03; efecte semnificative de la 80 până la 300 ms) şi o tendinţă de suprimare a benzii alfa (tendinţă p=0,07; 270-390 ms).

Alte comparaţii nu au fost semnificative statistic (p>0,05) şi placebo nu au indus modificări semnificative (p>0,05).

5.5.2.3. Starea de repaus EEG

Activitatea de frecvenţă la nivel de senzor delta (2-4 Hz), teta (4-7 Hz), alfa (8-12 Hz) şi beta (13-30 Hz) a fost estimată utilizând o abordare Fast Fourier Transform (FFT). A fost estimată puterea tuturor frecvenţelor între 2 şi 30 Hz, folosind o rezoluţie de frecvenţă de 0,5 Hz. Un test t de probe dependente neparametric, bazat pe o abordare de permutare (1500 de permutări) a fost utilizat pentru a testa diferenţele dintre condiţiile medicamentului pe toţi senzorii EEG.

Analiza concentraţiei (N=16): în timpul expunerii mari a plasmei la compusul A activitatea oscilatoare în starea de repaus a fost modulată semnificativ, arătând o creştere a puterii la delta (p<0,001), teta (p=0,01) şi beta (p=0,005). Placebo a indus o creştere a puterii teta (p=0,001) şi toate celelalte comparaţii nu au arătat rezultate semnificative.

Au fost calculate diferenţele dintre stările după doză şi înainte de doză în cadrul fiecărei condiţii medicamentoase şi apoi au fost comparate statistic diferenţele calculate (după doză minus înainte de doză) dintre Compusul A şi placebo. În comparaţie cu placebo, Compusul A a indus o creştere globală a puterii pentru delta (p<0,001), teta (p=0,02) şi beta (p=0,003) (FIG. 8).

Analiza timpului (subiecţi cu expunere la medicament în momentul măsurării): analiza permutării bazată pe cluster a fost aplicată între condiţiile după doză şi înainte de doză pentru a testa efectele compusului A la 2 h (n=15), 4 h (n =16) şi 6 h (n=7) după dozare.

În comparaţie cu starea înainte de doză, Compusul A a crescut semnificativ puterea oscilaţiilor de joasă frecvenţă (2 h după doză faţă de înainte de doză: delta, p=0,001; teta, p=0,01; 4 h după doză faţă de înainte de doză: delta, p<0,001; teta, p=0,01) şi a benzii beta (2 h după doză faţă de înainte de doză: p=0,01; 4 h după doză faţă de înainte de doză: p<0,001) (FIG. 9).

Placebo a determinat o creştere a benzii teta la 4 ore după administrarea medicamentului (p=0,003), în timp ce toate celelalte comparaţii nu au fost semnificative statistic (p>0,05).

Analiza timpului (toţi subiecţii disponibili): analiza permutării bazată pe cluster a fost aplicată între condiţiile după doză şi înainte de doză pentru a testa efectele compusului A la 2 h (n=19), 4 h (n =20) şi 6 h (n=8) după dozare.

În comparaţie cu starea înainte de doză, Compusul A a crescut semnificativ puterea oscilaţiilor de joasă frecvenţă (2 h după doză faţă de înainte de doză: delta, p<0,001; teta, p=0,006; 4 h după doză faţă de înainte de doză: delta , p<0,001; teta, două grupuri la p=0,008 şi p=0,03) şi a benzii beta (2 h după doză faţă de înainte de doză: p=0,005; 4 h după doză faţă de înainte de doză: p<0,001 6 după doză faţă de înainte de doză: p=0,009).

Placebo a determinat o creştere a delta (2 h după doză faţă de înainte de doză: două grupuri p=0,02 şi p=0,04; 4 h după doză faţă de înainte de doză: două grupuri p=0,004 şi p=0,01; 6 h după doză faţă de înainte de doză: p=0,05) şi puterea benzii teta (4 h după doză faţă de înainte de doză: p<0,001; 6 h după doză faţă de înainte de doză: p=0,009), banda alfa (6 h după doză faţă de înainte de doză: p=0,04) şi bandă beta (6 h după doză faţă de înainte de doză: p=0,04), în timp ce toate celelalte comparaţii nu au fost semnificative statistic (p>0,05).

5.5.2.4. TMS-EMG

Valorile RMT şi AMT sunt raportate ca procente din puterea maximă a stimulatorului (%MSO). Modularea indusă de medicament a parametrilor TMS-EMG a fost evaluată în cele 3 momente de timp (2, 4 şi 6h) şi pentru momentul de timp cu cea mai mare expunere la medicament.

5.5.2.4.1. Pragul motor de repaus

Valorile RMT individuale şi medii la momentul iniţial şi modificarea la fiecare moment de timp pentru Compusul A şi placebo pentru toţi cei 20 de subiecţi sunt prezentate în Tabelul 18. Patru subiecţi (901, 925, 928 şi 930) nu au avut expunere mare la medicament în timpul măsurătorilor TMS. În plus, RMT nu a putut fi înregistrat pentru subiectul 912 la 2 ore după administrarea compusului A.

Tabelul 18. Pragul motor de repaus (%MSO) înainte şi după tratament

Subiect Prag motor de repaus (%MSO) Placebo Compus A Valoare înainte de doză Modificare după doză faţă de momentul iniţial Valoare înainte de doză Modificare după doză faţă de momentul iniţial 2 h 4 h 6 h 2 h 4 h 6 h 901a 47 0 0 --b 47 0 1 --b 908 49 -1 -1 --b 51 3 7 --b 910 44 -3 -3 --b 41 1 1 --b 907 62 1 3 --b 62 0 0 --b 912 63 0 0 0 61 --c 6 8 919 65 0 0 1 66 0 0 4 914 39 0 0 0 38 2 3 4 918 52 2 3 2 52 3 5 6 927 78 1 1 1 77 3 10 10 925a 49 -1 0 0 48 1 1 4 928a 52 4 5 3 52 2 1 1 924 47 2 3 2 47 1 2 1 930a 48 1 1 1 49 0 0 0 934 45 0 2 2 46 3 3 7 933 48 0 0 0 48 0 0 3 937 66 0 0 2 63 0 2 7 938 57 0 0 1 55 0 3 3 941 79 0 0 0 77 6 6 6 940 39 0 -1 -1 39 2 4 8 942 54 1 1 2 54 1 7 7 Medie 54,2 0,4 0,7 0,9 53,7 1,5 3,1 4,9 SD 11,4 1,4 1,8 1,1 11,1 1,6 2,9 2,8 a Subiecţi care au avut niveluri plasmatice scăzute de compus A în timpul evaluărilor TMS, aşa cum este arătat în tabelul 16. b Subiecţii au fost trataţi înainte de adăugarea unui moment de timp de 6 h. c RMT nu a putut fi înregistrat pentru Subiectul 912 în acest moment de timp.

Nu au existat diferenţe semnificative între valorile iniţiale în niciunul dintre grupuri. Tratamentul cu compusul A a dus la o creştere semnificativă a RMT indicând o excitabilitate corticospinală redusă (FIG. 10 şi 11). A existat o relaţie puternică între efectul PD şi concentraţiile plasmatice medii ale Compusului A, cu un efect asupra RMT de >4% la 6 h după doză. FIG. 8 arată că RMT a crescut proporţional cu concentraţia plasmatică de Compus A cu o creştere medie ± SEM de 4,9 ± 0,7% la 6 h. Această creştere semnificativă a RMT indică o excitabilitate corticospinală redusă şi, prin urmare, reprezintă o relaţie puternică PK-PD.

5.5.2.4.2. Pragul motor activ

AMT a fost înregistrată în timp ce subiecţii strângeau un manometru la 20% din forţa maximă de contracţie a fiecărui individ. Tabelul 19 prezintă valorile AMT individuale şi medii la fiecare punct de timp pentru Compusul A şi placebo. AMT nu a putut fi înregistrată pentru subiecţii 912 şi 940 la 2 ore după administrarea compusului A şi, respectiv, placebo.

Nu au existat diferenţe semnificative între valorile iniţiale în niciunul dintre grupuri. AMT a crescut după tratamentul cu compusul A. Modificarea faţă de valoarea iniţială a AMT pentru Compusul A a fost semnificativ diferită de placebo la 6 ore după doză (p<0,01).

Tabelul 19. Pragul motor activ (%MSO) înainte şi după dozare

Subiect Prag motor activ (%MSO) Placebo Compus A Valoare înainte de doză Modificare după doză faţă de momentul iniţial Valoare înainte de doză Modificare după doză faţă de momentul iniţial 2 h 4 h 6 h 2 h 4 h 6 h 901a 37 0 0 --b 38 0 0 --b 908 39 1 1 --b 40 2 2 --b 910 34 0 0 --b 31 4 4 --b 907 46 -1 -1 --b 46 0 0 --b 912 52 -4 -12 -12 45 --c 0 0 919 50 0 0 0 50 0 0 0 914 30 1 1 1 29 3 3 6 918 42 1 1 0 41 1 1 1 927 55 0 0 0 57 2 3 0 925a 37 0 0 0 37 1 0 0 928a 37 5 5 5 38 0 0 2 924 37 0 2 1 35 1 3 3 930a 39 0 0 0 40 0 0 1 934 36 1 1 1 36 0 2 3 933 36 0 1 1 36 0 0 4 937 53 -1 -1 -1 51 0 0 1 938 43 0 0 0 41 0 2 3 941 55 0 0 0 56 1 1 2 940 33 --c -1 -1 35 2 2 3 942 42 0 0 0 41 1 3 3 Medie 41,7 0,2 -0,2 -0,3 41,2 0,9 1,3 2,0 SD 7,7 1,6 3,1 3,3 7,6 1,2 1,4 1,7 a Subiecţi care au avut niveluri plasmatice scăzute de compus A în timpul evaluărilor TMS, aşa cum este arătat în tabelul 16. b Subiecţii au fost trataţi înainte de adăugarea unui moment de timp de 6 h. c AMT nu a putut fi înregistrat în acest moment de timp.

5.5.2.4.3. Inhibarea intracorticală cu intervale scurte

Inhibarea intracorticală cu interval scurt (SICI) a fost măsurată utilizând 15 perechi de stimuli de condiţionare test date într-o ordine aleatorie la un interval între stimuli (ISI) de 2 ms. Stimulul de condiţionare a fost stabilit la 80% din AMT şi stimulul supraprag la 120% RMT.

Calculul SICI a folosit scripturi personalizate pentru a măsura amplitudinile potenţialelor motor evocate condiţionate şi necondiţionate (MEP-uri) şi pentru a exprima SICI ca raport dintre MEP-uri condiţionate medii faţă de MEP-uri necondiţionate medii.

Valorile SICI (MEP-uri condiţionate medii / MEP-uri necondiţionate medii) sunt raportate pentru fiecare individ, sesiune experimentală şi doză de compus A (Tabelul 20). Media şi SD sunt, de asemenea, raportate pentru fiecare condiţie. Nu au existat constatări semnificative.

Tabelul 20. Valori SICI înainte şi după dozare

Subiect Inhibare intracorticală scurtă (MEP condiţionat mediu / MEPnecondiţionat mediu) Placebo Compus A Înainte de doză 2 h 4 h Înainte de doză 2 h 4 h 901a 1,32 1,18 0,91 1,56 0,85 1,07 908 0,79 0,76 0,54 0,53 0,67 1,02 910 1,11 0,83 0,86 0,90 0,71 1,03 907 0,90 0,98 0,86 0,75 0,72 0,93 912 1,12 0,96 0,91 1,15 --b --b 919 1,09 1,33 0,82 0,94 1,29 0,54 914 1,03 1,04 1,08 1,48 0,91 1,20 918 1,02 0,83 0,75 0,79 0,94 1,68 927 1,10 0,59 0,93 1,18 1,11 1,64 925a 1,17 1,22 0,85 1,20 0,96 0,86 928a 1,13 1,20 0,78 1,22 1,18 0,61 924 1,38 1,14 1,18 0,79 2,68 1,01 930a 1,02 1,00 1,22 0,84 0,92 1,53 934 1,13 0,77 1,05 1,32 0,91 1,04 933 0,83 1,22 0,91 1,18 0,92 1,03 937 0,63 1,08 2,03 1,20 0,97 1,17 938 0,62 1,34 1,06 1,13 1,12 0,89 941 0,53 0,86 0,87 1,47 1,31 1,27 940 1,29 --b --b 0,78 1,09 0,87 942 1,18 0,71 1,00 1,65 1,03 0,75 Medie 1,02 1,00 0,98 1,05 1,07 1,06 SD 0,23 0,22 0,30 0,29 0,43 0,31 a Subiecţi care au avut niveluri plasmatice scăzute de compus A în timpul evaluărilor TMS, aşa cum este arătat în tabelul 16. b Datele nu sunt disponibile laacest moment de timp.

5.5.2.5. Concluzii farmacodinamice

Au fost efectuate evaluări farmacodinamice pentru a determina efectelor acute ale compusului A, agent de deschidere a canalului de potasiu, asupra excitabilităţii corticospinale şi corticale, măsurate cu TMS-EMG şi, respectiv, TMS-EEG.

5.5.3. Măsurarea TMS-EMG

Pragul motor (în repaus şi sub contracţie musculară activă) a fost legat de conductivitatea canalului ionic şi, prin urmare, de excitabilitatea membranei neurale, deoarece a fost crescut de către câteva medicamente antiepileptice (AED-uri) care acţionează asupra canalelor de sodiu (adică lamotrigină, carbamazepină; Ziemann şi colab., J. Int. Fed. Clin. Neurophys. 2015, 126:1847-1868) şi canale de potasiu (adică retigabină; Ossemann şi colab., Epilepsy Res. 2016, 126:78-82).

În plus, inhibarea intracorticală poate fi testată de SICI, o paradigmă de impuls pereche TMS bine stabilită. SICI poate evalua excitabilitatea sinaptică a interneuronilor din cortexul motor stimulat şi a fost asociat cu neurotransmisia mediată de receptorul GABA-A.

Rezultatele au arătat că Compusul A a afectat semnificativ pragul motor indicând o excitabilitate corticospinală redusă. RMT a fost modulat în mod special într-o manieră dependentă de timp şi concentraţia plasmatică în comparaţie cu placebo. La 2, 4 şi 6 h după doză, o singură doză de 20 mg de compus A a crescut RMT faţă de valoarea iniţială, în comparaţie cu placebo potrivit în timp. Mai mult, creşterile RMT la fiecare moment de timp au fost corelate cu creşterea expunerii sistemice la compusul A.

AMT a fost modulată într-o măsură mai mică şi a fost semnificativ diferită de placebo doar la 6 ore după doză. Natura discrepanţei dintre rezultatele RMT şi AMT nu este cunoscută, totuşi este în conformitate cu alte AED (Ziemann şi colab., Ann. Neuro. 1996, 40:367-378). În timpul activării voluntare a muşchilor, se crede că are loc o scădere a pragului motor printr-o excitabilitate crescută a producţiei corticospinale sau a neuronilor motori spinali sau a ambelor. Activarea sub prag a fostelor elemente, care sunt probabil ţintite, de asemenea, de TMS, explică de ce AMT creşte mai puţin decât RMT prin medicamentele care acţionează asupra canalelor ionice membranare. În timpul activării musculare voluntare joacă un rol multe elemente fiziologice şi anatomice în plus faţă de ceea ce este activat direct de TMS, şi acest lucru ar explica de ce modularea AMT indusă de medicament este mai limitată decât RMT. În final, lipsa unui efect asupra SICI indică faptul că Compusul A nu modifică inhibarea intracorticală mediată de receptorul GABA-A. Acest rezultat este în conformitate cu raportul TMS-EMG privind retigabină (Ossemann şi colab., 2016) şi blocante ale canalelor de sodiu (Ziemann şi colab., 1996).

5.5.4. Măsurarea TMS-EEG

Compusul A modulează ieşirea TMS-EEG şi a stării de repaus EEG în mod semnificativ, ceea ce arată o amprentă unică la cea mai mare concentraţie plasmatică de medicament. În plus, modularea indusă de medicament a urmat expunerea la plasmă a medicamentului cu cele mai puternice efecte la 4 ore după administrarea medicamentului (Tabelul 21).

Tabelul 21. Modularea indusă de Compusul A a TEP-urilor, oscilaţii induse de TMS şi benzi EEG în stare de repaus

Modulare indusă de Compusul A La cea mai mare oncentraţie plasmatică de Compus A La timpul după dozare 2 h 4 h TEP-uri ↓ N15-P25 ↓ N15-P25 ↓ N15-P25 ↓ N45 nesemnificativ ↓ N45 ↓ P180 nesemnificativ ↓ P180 Oscilaţii induse de TMS ↓ Teta 30-390 ms nesemnificativ ↓ Teta 30-180 ms ↓ Alfa 220-400 ms nesemnificativ ↓ Alfa 250-390 ms ↑ Beta 210-310 ms nesemnificativ ↑ Beta 250-330 ms Stare de repaus EEG ↑ Delta ↑ Delta ↑ Delta ↑ Teta ↑ Teta ↑ Teta ↑ Beta ↑ Beta

Măsuri suplimentare ale excitabilităţii corticale, incluzând puterea medie globală a câmpului, au fost afectate în mod similar. Puterea medie globală a câmpului (GMFP) arată cantitatea totală de activitate electrică indusă de TMS. FIG. 12 arată că Compusul A determină reducerea excitabilităţii corticale în timp cu absorbţie prelungită. Compusul A a deplasat, de asemenea, spectrele de putere ale EEG-urilor în stare de repaus către frecvenţe inferioare.

TMS-EEG permite măsurarea efectului farmacologic al medicamentelor care acţionează în creier. Acest aspect este deosebit de atrăgător pentru cercetarea epilepsiei unde, în ciuda gamei largi de AED-uri, crizele convulsive sunt refractare la tratament în 30% din cazuri şi rezultatul terapeutic pe termen lung nu poate fi prezis (Kwan şi Brodie, N. Engl. J. Med. 2000, 342:314-319). Lamotrigina şi levetiracetamul, două dintre cele mai prescrise AED-uri, au fost evaluate anterior cu TMS-EEG. Lamotrigina este un blocant al canalelor de Na+ dependent de tensiune, în timp ce levetiracetamul se leagă de proteina 2A a veziculelor sinaptice (SV2A) pentru a inhiba eliberarea neurotransmiţătorului excitator (Rogawski şi Löscher, Nat. Pr. Neurosci. 2004, 5:553-564). La nivel sistemic, ambele medicamente au crescut amplitudinea N45 şi au suprimat componenta P180 (Premoli şi colab., Epilepsia 2016, 58:42-50).

În porţiunea TMS-EEG a studiului, 20 mg de compus A au produs modulaţii semnificative statistic ale TEP într-o manieră compatibilă cu reducerile excitabilităţii corticale. În comparaţie cu placebo potrivit în timp, la momentul celor mai înalte niveluri plasmatice în timpul evaluărilor TMS, Compusul A a scăzut amplitudinea primului complex N15-P25, potenţialele N45 şi P180 furnizând o amprentă unică. Componenta N15 este generată în cortexul premotor ipsilateral, în timp ce originea lui P25 este mai puţin clară, dar poate reflecta activitatea în jurul graniţei cortexului premotor ipsilateral senzorimotor/premotor, în peretele superior al girusului cingulat ipsilateral sau al zonei motorie suplimentare şi în cortexul contralateral.(Maki şi Ilmoniemi, Neurosci. Lett. 2010, 478:24-28). Complexul N15-P25 a fost invers corelat cu amplitudinea MEP, furnizând astfel informaţii despre excitabilitatea zonei stimulate. În urma acestei interpretări, reducerea amplitudinii de la vârf la vârf a acestor componente timpurii poate reflecta reducerea indusă de medicament a excitabilităţii corticale. De-a lungul timpului, Compusul A a suprimat amplitudinea N45 care a fost legată de neurotransmiterea mediată de receptorul GABA-A prin studii care au manipulat TEP-urile cu benzodiazepine ca modulatori pozitivi GABAergici (Premoli şi colab., J. Neurosci.: J. Soc. Neurosci. 2014, 34:5603-5612; Darmani şi colab., J. Neurosci.: J. Soc. Neurosci. 2016, 36:12312-12320). Reducerea N45 ar putea reflecta mai puţină inhibare mediată de receptorul GABA-A datorită activării receptorului GABA-A presinaptic, care scade eliberarea GABA în fanta sinaptică. Ca o explicaţie alternativă, răspunsul TMS nu s-a propagat în emisfera contralaterală, având în vedere creşterea generală a inhibării corticale, şi aceasta implică o reducere a amplitudinii N45 pe situsuri îndepărtate. În final, reducerea componentei P180 este în concordanţă cu observaţia din alte FAE (Premoli şi colab., 2016).

În plus faţă de TEP, răspunsurile creierului la TMS pot fi investigate prin aplicarea unei analize timp-frecvenţă la un singur nivel de încercare, eliminând componenta evocată (adică TEP) din semnal. Oscilaţiile induse de TMS sunt rezultatul acestei abordări analitice şi oferă informaţii neuronale care nu sunt blocate în fază (Premoli şi colab., Neuroimage 2017, 163:1-12). Impactul compuşilor, care acţionează asupra neurotransmisiei GABAergice la oscilaţiile induse de TMS, a arătat că α-sincronizarea timpurie a fost crescută de medicamentele GABA-Aergic şi a fost scăzută de medicamentul GABA-Bergic, α-desincronizarea târzie a fost crescută de către medicamentul GABA-Bergic, iar β-desincronizarea târzie a fost crescută de către medicamente GABA-Aergic şi GABA-Bergic.

Compusul A a arătat un profil unic de modulare a răspunsurilor induse, constând în suprimarea puterii induse de TMS teta şi alfa şi în creşterea suplimentară a desincronizării induse de TMS beta. În absenţa stimulării TMS, în timpul repausului, activitatea oscilatorie spontană a creierului este modulată, ceea ce arată o creştere a puterii pentru benzile delta, teta şi beta.

Rezultatele TMS-EMG şi TMS-EEG arată că 20 mg de compus A, o dată ce este trecută bariera hematoencefalică, influenţează excitabilitatea corticală, aşa cum este demonstrat prin modularea şirului de markeri PD. Proprietăţile intrinseci ale membranei neuronale şi nivelul de excitaţie şi inhibiţie corticale sunt puncte relevante în epileptogeneză. Prin urmare, aceste obiective ale studiului pot juca un rol crucial atunci când se determină efectele terapeutice ale compusului A la pacienţii cu epilepsie. De exemplu, RMT este mai scăzută la pacienţii neafectaţi de medicamente în comparaţie cu controalele sănătoase, şi inhibarea intracorticală este afectată. Pentru acest compus specific, modificările RMT şi ale altor markeri PD înainte şi după tratament pot fi utilizate pentru a evalua răspunsul terapeutic al compusului A.

Deşi compuşii pentru utilizare, de mai sus, au fost descrişi în oarecare detaliu pentru a facilita înţelegerea, va fi evident că anumite schimbări şi modificări pot fi puse în practică în sfera de întindere a revendicărilor anexate. În consecinţă, variantele de realizare descrise trebuie considerate ca ilustrative şi nu restrictive, iar invenţia revendicată nu trebuie limitată la detaliile prezentate aici, dar poate fi modificată în sfera de întindere şi a echivalentelor revendicărilor anexate.

Claims (15)

1. Compus pentru utilizare într-o metodă de tratament prin terapie a unui om care are nevoie de aceasta; în care compusul este N-[4-(6-fluor-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamidă; şi în care compusul este administrat oral în condiţii de hrănire.

2. Compus pentru utilizarea din revendicarea 1, în care compusul este administrat oral la omul menţionat, între 30 de minute înainte de a consuma alimente până la 2 ore după consumul alimentelor.

3. Compus pentru utilizarea din revendicarea 1 sau din revendicarea 2, în care metoda creşte unu sau mai multe dintre Cmax sau AUCinf ale compusului, în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de compus A este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar.

4. Compus pentru utilizarea din oricare dintre revendicările precedente, în care compusul este pentru utilizare în tratarea unei tulburări convulsive, de preferinţă, în care tulburarea convulsivă este epilepsia cu debut focal.

5. Compus pentru utilizarea din oricare dintre revendicările precedente, în care utilizarea amplifică deschiderea unui canal de potasiu Kv7, de preferinţă, în care canalul de potasiu Kv7 este selectat dintre unu sau mai multe dintre Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 şi Kv7.5, mai preferat, atunci când utilizarea este selectivă pentru amplificarea deschiderii unui canal de potasiu Kv7 selectat dintre unu sau mai multe dintre Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 şi Kv7.5 faţă de Kv7.1.

6. Compus pentru utilizarea din revendicarea 5, în care utilizarea amplifică deschiderea canalului de potasiu Kv7.2/Kv7.3.

7. Compus pentru utilizarea din oricare dintre revendicările precedente, în care metoda de tratament cuprinde administrarea la om a unei doze de compus care este mai mică decât ar fi necesară pentru a obţine unu sau mai multe dintre aceleaşi Cmax sau AUCinf ale compusului atunci când este administrat oral la om în condiţii de repaus alimentar.

8. Compus pentru utilizarea din oricare dintre revendicările 3 până la 7, în care administrarea orală a compusului la om măreşte Cmax a compusului, în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de compus este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar, de preferinţă, în care:

(a) raportul dintre Cmax ca urmare a administrării orale a compusului şi Cmax după administrarea orală a compusului în condiţii de repaus alimentar, este mai mare decât 1,3, mai preferat, mai mare decât 2, dar încă mai preferat, mai mare decât 3; sau

(b) administrarea orală a compusului la om creşte Cmax a compusului cu cel puţin 50%, mai preferat, cu cel puţin 100%, în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de compus este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar.

9. Compus pentru utilizarea din oricare dintre revendicările 3 până la 7, în care administrarea orală a compusului la om măreşte Cmax a compusului, în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de compus este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar, şi în care raportul dintre Cmax ca urmare a administrării orale a compusului şi Cmax după administrarea orală a compusului în condiţii de repaus alimentar, este mai mare decât 1,2, mai preferat, mai mare decât 1,3.

10. Compus pentru utilizarea din oricare dintre revendicările 3 până la 9, în care administrarea orală a compusului la om creşte AUCinf pentru compus, în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de compus este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar, de preferinţă, în care:

(a) raportul dintre AUCinf după administrarea orală a compusului şi AUCinf după administrarea orală a compusului în condiţii de repaus alimentar, este mai mare decât 1,3, mai preferat, mai mare decât 1,5, încă mai preferat, mai mare decât 1,8; sau

(b) administrarea orală a compusului la om creşte AUCinf pentru compus cu cel puţin 50%, mai preferat, cu cel puţin 75% în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de compus este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar.

11. Compus pentru utilizarea din oricare dintre revendicările 3 până la 9, în care administrarea orală a compusului la om creşte AUCinf pentru compus, în comparaţie cu cazul în care aceeaşi cantitate de compus este administrată oral la om în condiţii de repaus alimentar, şi în care raportul dintre AUCinf după administrarea orală a compusului şi AUCinf după administrarea orală a compusului în condiţii de repaus alimentar, este mai mare decât 1,2, mai preferat, mai mare decât 1,3.

12. Compus pentru utilizare din oricare dintre revendicările precedente, în care compusul este pentru utilizare în creşterea pragului motor în repaus (RMT) sau a pragului motor activ (AMT) la un om care are nevoie de aceasta, de preferinţă, în care creşterea RMT sau AMT este proporţională cu concentraţia plasmatică de Compus.

13. Compus pentru utilizarea din oricare dintre revendicările precedente, în care compusul este pentru utilizare pentru scăderea excitabilităţii corticospinale sau corticale la un om care are nevoie de aceasta.

14. Compus pentru utilizarea din oricare dintre revendicările precedente, în care:

(a) se administrează 2 până la 200 mg, de preferinţă, 2 până la 100 mg, mai preferat, 5 până la 50 mg, încă mai preferat, 10, 20 sau 25 mg, dar mai preferat, 20 mg de compus;

(b) se administrează 5-500 mg, de preferinţă, 20-150 mg, încă mai preferat 100 mg de compus pe zi; sau

(c) se administrează 0,1-1,0 mg/kg, de preferinţă, 0,2-0,5 mg/kg de compus.

15. Compus pentru utilizarea din oricare dintre revendicările 1-13, în care se administrează 0,05-2,0 mg/kg de compus.