ME01781B - Postupak za dobijanje rosuvastatina i njegovih intermedijera - Google Patents
Postupak za dobijanje rosuvastatina i njegovih intermedijeraInfo
- Publication number
- ME01781B ME01781B MEP-2010-158A MEP15810A ME01781B ME 01781 B ME01781 B ME 01781B ME P15810 A MEP15810 A ME P15810A ME 01781 B ME01781 B ME 01781B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- salt
- methyl
- compound
- reaction
- formula iii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical group CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 11
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 8
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 6
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 6
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001176 L-lysyl group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- UFRRREYAQODGRN-MCBHFWOFSA-N 2-[(4r,6s)-6-[(e)-2-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]ethenyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid Chemical compound C(\[C@H]1OC(C)(C)O[C@@H](CC(O)=O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 UFRRREYAQODGRN-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical class [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- HCQRTPSDEFPKCT-UHFFFAOYSA-N 2-(6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetic acid Chemical compound CC1(C)OC(CC(O)=O)CC(C=O)O1 HCQRTPSDEFPKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVDMILNVMOXCHF-DHMAKVBVSA-N calcium;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical class [Ca].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O AVDMILNVMOXCHF-DHMAKVBVSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000647 material safety data sheet Toxicity 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N n-[5-(diphenylphosphorylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(C=1C=CC=CC=1)CC=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N (3r,4r,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxane-2,4,5-triol Chemical class CN[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N 0.000 description 1
- -1 2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl Chemical group 0.000 description 1
- NQTWWXIJLOBVLC-QIIDTADFSA-N 2-[(4r,6s)-6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(C(O)=O)[C@H]1C[C@@H](C=O)OC(C)(C)O1 NQTWWXIJLOBVLC-QIIDTADFSA-N 0.000 description 1
- YLJPTPNDCMXLNG-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CC1OC(OC(C1)C=O)(C)C)=O Chemical compound C(C)OC(CC1OC(OC(C1)C=O)(C)C)=O YLJPTPNDCMXLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-JGMJEEPBSA-L calcium;(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\C(O)CC(O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\C(O)CC(O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-JGMJEEPBSA-L 0.000 description 1
- CTUDRLGCNRAIEA-UHFFFAOYSA-L calcium;chloride;hydroxide Chemical compound [OH-].[Cl-].[Ca+2] CTUDRLGCNRAIEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis
Dati pronalazak odnosi se na postupak za dobijanje rosuvastatina formule I koji predstavlja inhibitor reduktaze za HMG-CoA
koji obuhvata jedan od sledećih postupaka
a. ) reakciju jedinjenja formule II
- u kojoj R predstavlja C1-4 alkil sa izuzetkom terc-butil grupe-gde se nakon alkalne hidrolize dobija jedinjenje formule III
koje nakon toga reaguje sa organskom ili neorganskom bazom da bi se formirala so, eliminacijom acetonidne grupe i reakcijom sa kalcijum-hloridom u bazi; ili
b. ) reakciju jedinjenja formule III
sa organskom ili neorganskom bazom da bi se formirala so, eliminacijom acetonidne grupe i reakcijom sa kalcijum-hloridom u bazi; ili
c. ) reakciju soli jedinjenja formule III
koja se formira sa organskom ili neorganskom bazom, da bi se eliminisala acetonidna grupa i reakcijom sa kalcijum-hloridom u bazi.
Dalji predmet pronalaska odnosi se na jedinjenje formule III i njene soli koje se formiraju reakcijom sa organskom i neorganskom bazom.
Rosuvastatin (hemijsko ime: kalcijumova so (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-3, 5-dihidroksi-hept-6-enske kiseline) i postupci za njegovo dobijanje opisani su u Evropskom Patentu EP 521471. Aktivni sastojak se dobija redukcijom 7-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R)-3-hidroksi-5-okso-(E)-heptenske kiseline i daljim fazama za dobijanje. Ovaj postupak dobijanja nije efikasan po pitanju troškova zbog toga što se 5S-hidroksi grupa bočnog lanca koji formira heptansku kiselinu sintetizuje na kraju postupka za dobijanje u jednom od poslednjih faza reakcije.
Još jedan postupak za dobijanje rosuvastatina opisan je u medjunarodnoj patentnoj prijavi WO 00/49014. Prema ovom postupku, terc-butil-E-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-vinil}-((4R, 6S)-2, 2-dimetil[l, 3]dioksan -4-il) sirćetna kiselina koja je ključni intermedijer i koja je predstavljena sa skraćenicom BEM, dobija se reakcijom difenil-[4-(4-fluorfenil)-6-izopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-ilmetil]fosfin oksida i terc-butil-2-[(4R, 6S)-6-formil-2, 2-dimetil-l, 3-dioksan-4-il] sirćetne kiseline.
Prema objavljenoj PCT-prijavi WO 00/49014, natrijumova so krajnjeg proizvoda se dobija iz BEM cepanjem zaštitne grupe za acetonid kiselom hidrolilzom, korišćenjem 0, 02 M hlorovodonične kiseline na 40 °C i cepanjem zaštitne grupe za terc-butil korišćenjem 1 M natrijum hidroksida na 25°C. Karboksilna kiselina se oslobadja natrijumove soli rosuvastatina sa hlorovodoničnom kiselinom (1 M) na -5 °C na pH izmedju 3. 4 i 4. 0. Metilaminska so se izoluje iz karboksilne kiseline sa 40 %-tnim rastvorom metilamina u vodi uz prinos od 82 %. Metilaminska so se ponovo prevodi u natrijumovu so sa 8 %-tnim w/w vodenim rastvorom natrijum hidroksida i metil amin se eliminiše komplikovanom postupkom destilovanja. Krajnji proizvod se dobija od natrijumove soli kalcijum hlorid dihidrata. Prijava ne sadrži bilo kakve podatke o prinosu krajnjeg proizvoda.
Medjunarodna prijava patenta WO 00/49014 opisuje dugotrajan, komplikovan postupak dobijanja koji se sastoji od šest faza izvodjenja za dobijanje farmaceutskog leka.
Nedostatak gorenavedenog postupka je upotreba metilamina, koji je štetan za zdravlje. Bazni karakter i isparljivost metilamina dovodi do pojave njegovog toksičnog, za mukozu razornog, mutagenog i teratogenog efekta. (Podaci za MSDS: http: //physchem. ox. ac. uk/MSDS/; NCI Chem Carcinogenesis Res Info System: http: //toxnet. nlm. nih. gov/; Schardein JL Chemically Induced Birth Defects 1993; 2: 842-69).
U poslednjoj fazi dobijanja- pre odvajanja kalcijumove soli- ne postoji mogućnost idealnog prečišćavanje proizvoda. Natrijumova so koja se prva dobija ne može da se prečišćava i metilaminska so dobijena iz karboksilne kiseline može da zaprlja proizvod, zbog toga što je njena eliminacija putem destilacije komplikovana.
Gore navedene mane dovode do niskog prinosa reakcije od ukupno 60-70 % od procenta dobijenog u postupku koji je opisan u medjunarodnoj prijavi WO 00/49014.
Medjunarodna prijava patenta WO 2004/108691 odnosi se alternativno rešenje za dobijanje rosuvastatina korišćenjem BEM intermedijera.
Krajnji proizvod se dobija iz estra bez dobijanja soli intermedijera. Razlika u poredjenju sa postupkom dobijanja koji je opisan u PCT-prijavi WO 00/49014 je u tome što nedostaje faza prečišćavanja sa metilamonijumskom soli, i što se E-7-[4-(4-fluorfenil)-6-izopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R, 5S)-3, 5-dihidroksihept-6-enoatna so dobija direktno iz natrijumove soli, dobijenoj hidrolizom estra. Natrijumova so koja se dobija ovim postpukom, ne može da se prečišćava.
Uzimajući u obzir gore navedene mane, naš cilj je bio da se dobije nov, jednostavan postupak za dobijanje kristalnih intermedijera visoke čistoće koji omogućava da se dobije rosuvastatin visoke čistoće i sa značajno poboljšanim prinosom.
Tokom našeg eksperimenta, dobija se novo jedinjenje formule III
i njene soli dobijene pomoću organske ili neorganske baze.
Soli novog jedinjenja formule III mogu da se dobiju sa visokim procentom čistoće i sa prinosom od 90 %. Soli koji se formiraju iz jedinjenja formule III sa organskom ili neorganskom bazom mogu da se dobiju u dobrom prinosu i nakon toga mogu lako da se prečiste. Kristalna priroda ovih soli omogućava dobijanje krajnjeg proizvoda u čistom obliku, koji može da bude prepoznat kao značajan aktivni sastojak u farmaceutskoj industriji. Sledeće baze mogu da se koriste na pogodan način za formiranje sledećih soli: metilamin, dietanolamin, etanolamin, magnezij um sulfat, L-lizin, benzilamin, L(-)-a-metil-benzilamin ili N-metil-D-glukozamin. Naročito poželjne soli su dietanolamin, L-lizin i magnezijume soli. Ove baze su poznate kao sredstva za formiranje soli i prilikom formiranja soli korišćenjem i drugih aktivnih sastojaka. (P. H. Stahl, C. G. Wermuth (Eds. ) Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002).
Predmet datog pronalaska predstavlja postupak za dobijanje rosuvastatina formule I
koji obuhvata jedan od sledećih faza reakcije
-u kojoj R predstavlja C1-4 alkil izuzev terc-butil grupe-alkalnom hidrolizom da bi se dobilo jedinjenje formule III
koje nakon toga reaguje sa organskom ili neorganskom bazom da bi se formirala so eliminacijom acetonidne grupe i reakcijom sa kalcijum-hloridom u bazi; ili
b. ) reakciju jedinjenja formule III
sa organskom ili neorganskom bazom da bi se formirala so, eliminacijom acetonidne grupe reakcijom sa kalcij um-hloridom u bazi; ili
c. ) reakciju soli jedinjenja formule III
- koja se formira sa organskom ili neorganskom bazom, da bi se eliminisala acetonidna grupa i reakcijom sa kalcijum-hloridom u bazi.
Prilikom formiranja jedinjenja formule I, fomiranje soli se vrši u hidratisanom ili anhidrovanom, neutralnom organskom rastvaraču.
Prilikom formiranja jedinjenja formule I, koristi se neutralni organski rastvarač koji je po mogućstvu acetonitril, etil-acetat ili etanol.
Prilikom formiranja jedinjenja formule I, formiranje soli iz jedinjenja formule III vrši se sa metilaminom, dietanolaminom, etanolaminom, magnezijum sulfatom, L-lizinom, benzilaminom, L(-)-α-metil-benzilaminom ili N-metil-D-glukozaminom.
Prilikom dobijanja jedinjenja formule I, formiranje soli se vrši po mogućstvu sa dietanolaminom, L-lizinom ili magnezijum sulfatom.
Prilikom dobijanja jedinjenja formule I, eliminacija acetonidne grupe se vrši u neutralnom rastvaraču u prisustvu kiseline.
Prilikom dobijanja jedinjenja formule I, kao neutralni rastvarač se koristi tetrahidrofuran.
Još jedan predmet datog pronalaska predstavlja jedinjenje formule III
i njegove soli koje se dobijaju reakcijom sa organskom ili neorganskom bazom.
Dalji predmet pronalaska predstavlja so jedinjenja formule III koja se formira sa metilaminom, dietanolaminom, etanolaminom, magnezij um sulfatom, L-lizinom, benzilaminom, L(-)-α-metil-benzilaminom ili N-metil-D-glukozaminom.
Ostale predmete pronalaska predstavljaju sledeća jedinjenja
dietanolaminska so (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metanesulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[l, 3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline, L-lizinska so (6- {(E)-2- [4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metanesulfonil-metilamin)- pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[l, 3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline i magnezijumova so (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metilamin)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[l, 3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline.
Alkilestri opšte formule II dobijaju se prema postupku koji je opisan u medjunarodnoj prijavi patenta WO 00/49014, reakcijom N-[5-[( difenilfosfinoil)-metil]-4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metansulfonamida i 6-formil-2, 2-dimetil-1, 3-dioksan-4-il-sirćetne kiseline u prisustvu jake baze.
Dobijanje kiseline formule III može da se vrši na pogodan način reakcijom alkalne hidrolize alkilestara formule II u tetrahidrofiiranu sa 1M natrijum hidroksidom.
Nakon toga se formira nova so iz jedinjenja formule III sa organskom ili neorganskom bazom u hidratisanom ili anhidrovanom, neutralnom rastvaraču. Formiranje soli se po mogućstvu vrši sa metilaminom, dietanolaminom, etanolaminom, magnezijum sulfatom, L-lizinom, benzilaminom, L(-)-α-metil-benzilaminom ili N-metil-D-glukozaminom.
Soli koje se formiraju iz jedinjenja formule III mogu da se koriste za dobijanje kalcijum-E-7-[4-(4-fluorfenil)-6-izopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il] (3R, 5S)-3, 5-dihidroksihept-6-enske kiseline. Zaštitna grupa za acetonid se cepa zagrevanjem gorepomenutih soli sa 1 M rastvorom hlorovodonične kiseline na 80 °C, i amorfni čvrsti proizvod pogodan za filtriranje može da se formira sa jakom bazom, najbolje sa rastvorom alkalnog hidroksida- sa kalcijum-hloridom. Nakon filtriranja i sušenja dobija se aktivni sastojak sa prinosom od 90 %.
Glavni aspekt datog pronalaska predstavlja dobijanje rosuvastatina odnosno nove karboksilne ksieline formule III iz alkil estra formule II i prečišćavanje njegovih soli, koje se formiraju sa organskom i neorganskom bazom.
Rosuvastatin kao inhibitor HMG-CoA reduktaze može da se dobije iz ovih soli sa prinosom od 90%.
Prednost postupka dobijanja iz ovog pronalaska nasuprot postupku dobijanja opisanom u medjunarodnoj patentnoj prijavi WO 00/49014 je u tome što se ne koristi metilaminska so. Shodno tome nije potrebno vršiti komplikovan postupak eliminacije metilamina destilacijom. Dalja prednost je u tome što so dobijena iz baze koja se koristi za formiranje soli ne prlja krajnji proizvod, zbog toga što se zaštitna grupa za acetonid eliminiše u poslednjoj fazi pomoću hlorovodonične kiseline (1 M) i baza se nalazi u okviru vodene faze u obliku hidrohloridne soli.
Ovako dobijanje ne povećava broj faza postupka, već suprotno čini sam postupak jednostavnijim zbog toga što se baza može lako eliminisati formiranjem soli umesto da se vrši destilacija.
Nove soli koje se dobijaju prema pronalasku mogu lako da se prečiste. Nasuprot postupku koji je opisan u medjunarodnoj prijavi patenta WO 2004/108691, gde se prečišćavanje krajnjeg amorfnog proizvoda ne može vršiti, ovaj postupak dozvoljava dobijanje čiste kalcijum-E-7-[4-(4-fluorfenil)-6-izopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R, 5S)-3, 5-dihidroksihept-6-enske kiseline.
Primeri
Primeri 1
Etilestar (6-{(E)—2-(4-(4-fluorofenil)-6-izopropil~2-metanesulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]vinil}('4R. 6S)-2. 2-dimetil[1,3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline
N-[5-[(difenilfosfmoil)-metil]-4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metan sulfonamid (6. 4 g, 14. 3 mmol) se rastvara u anhidrovanom tetrahidrofuranu (105 ml) u balonu koji je sušen na vakuumu na 120 °C u atmosferi argona i dodaje se 3 g molekulskog sita (Merck, 3 A) u rastvor koji se onda hladi na -75-78 °C u smeši acetona i čvrstog ugljen dioksida. Natrijum-bis-trimetilsilil-amid (21. 2 ml, 21. 1 mmol, 1. 0 M/THF) se dodaje u kapima u reakcionu smešu tokom 20 minuta, koja se mesa i ostavlja da stoji na istoj temperaturi tokom 10 minuta i onda se dodaje etilestar 6-formil-2, 2-dimetil-l, 3-dioksan-4-il-sirćetne kiseline (4. 1 g, 18 mmol) u toluolu (83 ml) u vremenu od 20 minuta.
Reakciona smeša se mesa lh na-75 °C i rezultujuća suspenzija se zagreva tokom 1 h na -20°C. Pomenuta smeša se dodaje u levak za ekstrakciju napunjen sa vodom (50 ml) I balon se ispire sa smešom toluol-THF (50 ml, ratio= 1: 1) i voda se nakon toga ekstrahuje dva puta sa koncentrovanim rastvorom soli (2 x 50 ml). Ostatak se rastvara u etanolu (30 ml) i proizvod kristalizuje na +4 °C. Kristali se filtriraju i ispiraju u hladnom etanolu (20 ml) i nakon toga se suše.
Prinos: 4. 7 g (60%).
Tačka topljenja: 191-193 °C.
Metilestar (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metanesulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[l, 3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline se dobija prema gore opisanom postupku u primeru 1 sa tom razlikom što se nakon dodatka natrijum-bis-trimetilsilil-amida u kapima u polazni materijal dodaje metilestar 6-formil-2, 2-dimetil-l, 3-dioksan-4-il-sirćetne kiseline.
Prinos: 4. 8 g (63 %)
Tačka topljenja: 130-132 °C Primer 2
(6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R. 6S)-2. 2-dimetil-[1.3]dioksan-4-il)-sirčetna kiselina
Etilestar (6- {(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)- pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[l, 3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline (5. 52g, 10 mmol) se rastvara u tetrahidrofiiranu (10 ml) i dodaje se uz mešanje 1M natrijum hidroksid (30 ml, 30 mmol) u rastvor i nakon toga se zagreva do 90-100 °C. Reakciona smeša se ostavlja da stoji na ovoj temperaturi dok se polazni materijal ne transformiše (približno 4-6 h). (Smeša se analizira tankoslojnom hromatografijom na silika gelu u smeši rastvarača toluol-etil acetat (6: 1)).
Reakciona smeša se rastvara u etil-acetatu (50 ml), vodena faza se odvaja i organska faza se ekstrahuje sa vodom (20 ml) nakon toga se organska faza uparava na vakuumu. Dodaje se voda (100 ml) u preostali deo raastvora koji se onda obradjuje sa 1 M vodenim rastvorom hlorovodonika i hladi pomoću leda i hladne vode. Istaloženi proizvod se otfiltrira, ispire sa hladnom vodom (2x 50 ml) i suši na 50 °C.
Prinos: 4. 9 g (95%)
Tačka topljenja: 172-174 °C
Primer 3
Metilaminska so (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-virimidin-5-il]-vinil}-(4R. 6S)-2. 2-dimetil-[1. 3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline
(6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[l, 3]dioksan-4-il)-sirćetna kiselina (4. 9 g, 9. 4 mmol) koja se dobija prema postupku opisanom u primeru 2, rastvara se u acetonitrilu i u rastvor se dodaje metilamin (1. 7 ml, 25 mmol) u 1 M etanola uz zagrevanje na temperaturi od 80-90 °C u vremenu od 30 minuta. Nakon toga se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 10-16 h i proizvod se filtrira i ispire sa hladnim acetonitrilom (30 ml) i suši. Prinos: 4. 7 g (85%).
Tačka topljenja: 190-192 °C.
Primer 4
Dietanolaminska so (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izoproDil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R. 6S)-2. 2-dimetil-[1. 3 ]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline
(6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[l, 3]dioksan-4-il)-sirćetna kiselina se dobija prema postupku opisanom u primeru 2.
U rastvor (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[l, 3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline (4. 9 g, 9. 4 mmol) sa etil-acetatom, dodaje se dietanolamin (1. 6 ml, 17 mmol) u kapima na temperaturi od 80 °C. Reakciona smeša se meša 10-16 h na sobnoj temperaturi, i talog se ofiltrira, ispire sa hladnim etil acetatom (30 ml) i suši na sobnoj temperaturi.
Prinos: 4. 7 g (75%).
Tačka topljenja: 151-153 °C.
Primer 5
(6-{(E)-2-[4-(4-fluorophenyl)-6-izopropil-2-(metanesulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R. 6S)-2. 2-dimetil-[1,3]dioksan-4-il)-sirćetna kiselina-etanolaminska so
(6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[l, 3]dioksan-4-il)'sirćetna kiselina se dobija prema postupku koji je opisan u primeru 2.
Rastvor (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[l, 3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline (4. 9 g, 9. 4 mmol) i acetonitrila (110 ml), zagreva se na 70 °C i 1, 1 ekvivalent etanolamina se dodaje u kapima u rastvor koji se nakon toga hladi do 50 °C, i čuva na toj temperaturi tokom 120 minuta.
Reakciona smeša se hladi na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, i smeša se nakon toga hladi dodatkom leda/vode tokom naredna 2 h, filtrira i ispire sa hladnim acetonitrilom (30 ml). Proizvod se suši na vakuumu na 40 C.
Prinos: 4. 9 g (85%).
Tačka
topljenja: 151 -153 °C.
Primer 6 (6-{(E)-2-[4-(4-fluorfhenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R. 6S)-2. 2-dimetil-[1, 3 ldioksan-4-il) -sirćetna kiselina)-magnezijumova so
(6- {(E)-2- [4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil} -(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[l, 3]dioksan-4-il)-sirćetna kiselina se dobija prema postupku opisanom u primeru 2.
Rastvor (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[l, 3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline (4. 9 g, 9. 4 mmol) i acetonitril se koncentruju i ostatak se rastvara u vodi (80 ml). Dodaje se natrijum hidroksid (10 ml, 1 M) u rastvor, a nakon toga se u reakcionu smešu u kapima dodaje i rastvor magnezijum sulfat dehidrata (1, 4 g, 12 mmol) u vodi (5 ml). Pomenuta smeša se meša 10-16 časova na sobnoj temperaturi, filtrira, ispire dva puta sa ledenom vodom (2x30 ml) i suši. Prinos: 4. 8 g (90%).
Tačka topljenja: 175-182 °C.
Primer 7
(6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopronil-2-(metanesulonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil)-(4R. 6S)-2. 2-dimetil-[1. 3]dioksan-4-il)-sirćeta kiselina- so L-lizina
(6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}
-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[ 1, 3]dioksan-4-il)-sirćetna kiselina se dobija prema postupku koji je opisan u primeru 2.
U rastvor (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R., 6S)-2, 2-dimetil-[l, 3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline (4. 9 g, 9. 4 mmol) u 80 % smeši rastvarača etanol-voda, dodaje se u kapima 1, 1 ekvivalent L-lizina i proizvod se filtrira, ispire sa etanolom i suši.
Prinos: 4. 0 g (60%).
Tačka topljenja: 205-208 °C.
Primeri 8-10
Sledeće soli se dobijaju prema postupku koji je opisan u primerima 3-7.
Benzilaminska so (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[1, 3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline Prinos: 89%;
Tačka topljenja: 171-173 °C L(-)-α-metil-benzilaminska so
(6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[1,3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline Prinos: 84%;
Tačka topljenja: 200-202 °C N-metil-D-glukozaminska so
(6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[1, 3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline
Prinos: 75%;
Tačka topljenja: 170-172 °C
Primer 11
Amorfna kalcijumova so (rosuvastatin-Ca) (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il 1-3. 5-dihidroksi-hept-6-enske kiseline
Metilaminska so (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metanesulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[l, 3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline (5. 52g, 10 mmol) dobijena prema postupku opisanom u primeru 3, suspenduje se u tetrahidrofuranu (150 ml) i uz mešanje se u suspenziju dodaje hlorovodonična kiselina (1 M, 20 ml, 20 mmol) uz zagrevanje smeše na 80 °C. Zagrevanje se vrši sve dok dok ne dodje do potpune transformacije polaznog materijala (20-30 minuta). (Dobijeni proizvod se podvrgava tankoslojnoj hromatografiji na silika gelu u smeši rastvarača hloroform-metanol (10: 1)).
Reakciona smeša se ohladi na sobnoj temperaturi i u rastvor se dodaje etil acetat, nakon toga se u reakcionu smešu uz mešanje dodaje rastvor natrijum hidroksida (2 M, 15 ml, 30 mmol). Organska i vodena faza se odvajaju i organska faza se ekstrahuje sa koncentrovanim rastvorom soli (2x20 ml), i koncentruje. Ostatak se rastvara u vodi (40 ml) i u rastvor se uz mešanje i hladjenje dodaje u kapima vodeni rastvor kalcijum hlorida u 20 ml vode.
Reakciona smeša se hladi i meša 1 h i nakon toga se meša još 10-15 h na sobnoj temperaturi. Istaloženi proizvod se filtrira i ispire dodatkom leda-ledene vode (3x20 ml). Proizvod iz naslova se suši na vakuumu na 40 °C.
Prinos: 4. 5 g (90%).
Tačka topljenja: izmerenoje 150-180 °C.
Claims (8)
1. Postupak za dobijanje rosuvastatina formule I, naznačen time, što obuhvata jedan od sledećih postupaka a. ) reakciju jedinjenja formule II, - - u kojoj R predstavlja C1-4 alkil sa izuzetkom terc-butil grupe- gde se nakon alkalne hidrolize dobija jedinjenje formule III koje nakon toga reaguje sa organskom ili neorganskom bazom da bi se formirala so, eliminacijom acetonidne grupe i reakcijom sa kalcijum-hloridom u bazi; ili b. ) reakciju jedinjenja formule III sa organskom ili neorganskom bazom da bi se formirala so, eliminacijom acetonidne grupe i reakciju sa kalcijum-hloridom u bazi; ili c. ) reakciju soli jedinjenja formule III koja se formira sa organskom ili neorganskom bazom, da bi se eliminisala acetonidna grupa i reakciju sa kalcijum-hloridom u bazi.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što se formiranje soli vrši sa metilaminom, dietanolaminom, etanolaminom, magnezij um sulfatom, L-lizinom, benzilaminom, L(-)-α-metil-benzilaminom ili N-metil-D-glukozaminom u neutralnom organskom rastvaraču, gde je neutralni organski rastvarač acetonitril, etil-acetat, etanol ili tetrahidrofuran.
3. Postupak prema patentnim zahtevima 1-2, naznačen time, što se eliminacija acetonidne grupe vrši u pomenutom neutralnom organskom rastvaraču u prisustvu kiseline.
4. Jedinjenje formule III i so koja se dobija reakcijom jedinjenj a formule III i organske ili neorganske baze.
5. So jedinjenja formule III prema patentnom zahtevu 4, naznačen time, što se so formira reakcijom sa metilaminom, dietanolaminom, etanolaminom, magnezij um sulfatom, L-lizinom, benzilaminom, L(-)-α-metil-benzilaminom ili N-metil-D-glukozaminom.
6. So jedinjenja formule III prema patentnom zahtevu 4, naznačena time, što je u pitanju dietanolaminska so (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[l, 3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline.
7. So jedinjenja formule III prema patentnom zahtevu 4, naznačena time, što je u pitanju L-lizinska so (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metilamin)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[l, 3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline.
8. So jedinjenja formule III prema patentnom zahtevu 4, naznačena time, što je u pitanju magnezijiumova so (6- {(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metilamin)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2, 2-dimetil-[l, 3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0500537A HU227120B1 (hu) | 2005-05-26 | 2005-05-26 | Eljárás rosuvastatin kalciumsójának elõállítására új intermediereken keresztül |
| PCT/HU2006/000049 WO2006126035A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-05-26 | Process for the preparation of rosuvastatin |
| EP06744403A EP1902036B1 (en) | 2005-05-26 | 2006-05-26 | Process for the preparation of rosuvastatin and intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME01781B true ME01781B (me) | 2010-12-31 |
Family
ID=89986052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2010-158A ME01781B (me) | 2005-05-26 | 2006-05-26 | Postupak za dobijanje rosuvastatina i njegovih intermedijera |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1902036B1 (me) |
| AT (1) | ATE461924T1 (me) |
| DE (1) | DE602006013136D1 (me) |
| DK (1) | DK1902036T3 (me) |
| EA (1) | EA013304B1 (me) |
| ES (1) | ES2342788T3 (me) |
| HR (1) | HRP20100290T1 (me) |
| HU (1) | HU227120B1 (me) |
| ME (1) | ME01781B (me) |
| PL (1) | PL1902036T3 (me) |
| RS (1) | RS51205B (me) |
| SI (1) | SI1902036T1 (me) |
| WO (1) | WO2006126035A2 (me) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1948618A1 (en) | 2006-09-18 | 2008-07-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline rosuvastatin calcium |
| WO2009157014A2 (en) * | 2008-01-30 | 2009-12-30 | Cadila Healthcare Limited | A process for preparing hmg-coa reductase inhibitors and intermediates |
| WO2010029561A1 (en) * | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Biocon Limited | A process for preparation of rosuvastatin acetonide calcium |
| EA021942B1 (ru) | 2009-01-15 | 2015-10-30 | Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт. | Способ изготовления солей розувастатина |
| WO2011104725A2 (en) | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Cadila Healthcare Limited | Hmg-coa reductase inhibitors and process for the preparation thereof |
| WO2012038785A1 (en) * | 2010-09-21 | 2012-03-29 | Biocon Limited | Polymorphs of rosuvastatin acetonide calcium ((3r,5s,6e)-7-[4-(4- fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonyl-methyl-amino)-pyrimn)in-5- yl)vinyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl) acetic acid calcium salt |
| MX2010011006A (es) * | 2010-10-06 | 2012-04-18 | Senosiain S A De C V Lab | Nueva sal de un derivado de pirimidina. |
| WO2012073256A1 (en) * | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Cadila Healthcare Limited | Salts of rosuvastatin |
| CN102358747B (zh) * | 2011-08-30 | 2012-09-19 | 浙江宏元药业有限公司 | 瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法 |
| CN102796036B (zh) * | 2012-09-12 | 2014-06-04 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种阿托伐他汀钙的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9903472D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| GB0011163D0 (en) * | 2000-05-10 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| GB0324791D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
-
2005
- 2005-05-26 HU HU0500537A patent/HU227120B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-26 PL PL06744403T patent/PL1902036T3/pl unknown
- 2006-05-26 ME MEP-2010-158A patent/ME01781B/me unknown
- 2006-05-26 DE DE602006013136T patent/DE602006013136D1/de active Active
- 2006-05-26 WO PCT/HU2006/000049 patent/WO2006126035A2/en not_active Ceased
- 2006-05-26 EA EA200702579A patent/EA013304B1/ru unknown
- 2006-05-26 ES ES06744403T patent/ES2342788T3/es active Active
- 2006-05-26 DK DK06744403.4T patent/DK1902036T3/da active
- 2006-05-26 RS RSP-2010/0158A patent/RS51205B/sr unknown
- 2006-05-26 EP EP06744403A patent/EP1902036B1/en active Active
- 2006-05-26 SI SI200630623T patent/SI1902036T1/sl unknown
- 2006-05-26 AT AT06744403T patent/ATE461924T1/de active
- 2006-05-26 HR HR20100290T patent/HRP20100290T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2342788T3 (es) | 2010-07-14 |
| RS51205B (sr) | 2010-12-31 |
| DK1902036T3 (da) | 2010-06-28 |
| HU227120B1 (hu) | 2010-07-28 |
| ATE461924T1 (de) | 2010-04-15 |
| HUP0500537A3 (en) | 2008-04-28 |
| PL1902036T3 (pl) | 2010-08-31 |
| DE602006013136D1 (de) | 2010-05-06 |
| WO2006126035A2 (en) | 2006-11-30 |
| EA200702579A1 (ru) | 2008-04-28 |
| HU0500537D0 (en) | 2005-08-29 |
| HUP0500537A2 (en) | 2007-05-02 |
| SI1902036T1 (sl) | 2010-05-31 |
| HRP20100290T1 (hr) | 2010-06-30 |
| WO2006126035A3 (en) | 2007-06-14 |
| EP1902036A2 (en) | 2008-03-26 |
| EP1902036B1 (en) | 2010-03-24 |
| EA013304B1 (ru) | 2010-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004245291B2 (en) | Improved production of rosuvastatin calcium salt | |
| EP2024341B1 (en) | Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JP5146965B2 (ja) | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 | |
| WO2010089770A2 (en) | Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| ME01781B (me) | Postupak za dobijanje rosuvastatina i njegovih intermedijera | |
| WO2007000121A1 (en) | A method for the production of the hemi-calcium salt of (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| EP1928842B1 (en) | 4-phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives | |
| US20110178296A1 (en) | Process for preparing pyrimidine propenaldehyde | |
| JP2009530232A (ja) | ロスバスタチンカリウムの製造方法 | |
| WO2012073055A1 (en) | Method for the preparation of high-purity pharmaceutical intermediates | |
| EP2646419B1 (en) | Method for preparing rosuvastatin salts | |
| WO2008067440A2 (en) | Rosuvastatin dehydroabietylamine salt | |
| AU2010205464A1 (en) | Process for the preparation of rosuvastatin salts | |
| EP2125754A1 (en) | An improved process for preparation of rosuvastatin calcium | |
| HK1164282A (en) | Process for the preparation of rosuvastatin salts | |
| ZA200609723B (en) | 4-Phenyl-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives | |
| HK1127035A (en) | Novel 2-aminopyrimidinone derivatives and their use |