MX2007013384A - Ligandos de receptor de h3 de histamina novedosos y sus aplicaciones terapeuticas. - Google Patents

Ligandos de receptor de h3 de histamina novedosos y sus aplicaciones terapeuticas.

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MX2007013384A
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phenoxy
piperidine
trans
alkyl
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MX2007013384A
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Philippe Robert
Isabelle Bertrand
Marc Capet
Jeanne-Marie Lecomte
Nicolas Levoin
Xavier Ligneau
Olivia Poupardin-Oliver
Jean-Charles Schwartz
Olivier Labeeuw
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Bioprojet Soc Civ
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Abstract

La presente solicitud de patente se refiere a compuestos de la formula (I) nuevos, a su proceso de preparacion y a su uso terapeutico.

Description

LIGANDOS DE RECEPTOR DE H3 DE HISTAMINA NOVEDOSOS Y SUS APLICACIONES TERAPÉUTICAS La presente solicitud de patente se refiere a ligandos nuevos del receptor de H3, a su proceso de preparación y a su uso terapéutico.
Se sabe que los antagonistas del receptor de H3 de histamina aumentan especialmente la síntesis y la liberación de la histamina cerebral. A través de este mecanismo, inducen un vigilia prolongada, una mejora en los procesos cognitivos, una reducción en la ingesta de alimentos y una normalización de los reflejos vestibulares (Schwartz et al, Physiol. Rev., 1991, 71:1-81) .
Se sabe que los agonistas de receptor de H3 de histamina inhiben la liberación de varios neurotransmisores que incluyen histamina, monoaminas y neuropéptidos y de esta manera ejercen efectos sedantes y de promoción del sueño en el cerebro. En los tejidos periféricos, los agonistas de receptor de H3 ejercen a saber actividades descontracturantes del músculo liso antiinflamatorias, anti-nociceptivas, antisecretoras.
Los compuestos antagonistas o agonistas de receptor de H que se conocían previamente se asemejan a la histamina en que poseen un anillo de imidazol generalmente monosustituido en la posición 4(5) (Ganellin et al, Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468; Stark et al, Drug of the Future, 1996, 21(6), 507-520).
Numerosas patentes y solicitudes de patentes se refieren a compuestos antagonistas y/o agonistas que tienen esa estructura, en particular, EP 197.840, EP 494.010, WO 93/14070, WO 96/29315, WO 92/15567, WO 93/20061, WO 93/20062, WO 95/11894, Patente Estadounidense N° 5.486.526, WO 93/12107, WO 93/12108, WO 95/14007, WO 95/06037, WO 97/29092, EP 680.960, WO 96/38141, WO 96/38142, 96/40126.
En la bibliografía, Piazzi et al, Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881, Clitherow et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6 (7), 833-838 (1996) Wolin et al, Bioorg & Med. Chem. Lett. 8, 2157 (1998) se pueden citar también al respecto.
De todos modos, esos derivados de imidazol pueden presentar defectos tales como mala penetración de la barrera hematoencefálica, interacción con proteinas citocromo P-450 y/o algunas toxicidades hepáticas y oculares.
Se sugirió que los compuestos neuroactivos conocidos que no contienen imidazol tales como betahistina (J-M. Arrang et al., Eur. J. Pharmacol. 1985, 111: 7284), fenciclidina (J-M. Arrang et al, Eur. J. Pharmacol. 1988, 157: 31-35), dimaprit (J-C. Schwartz et al, Agents Actions 1990, 30: 13-23), clozapina (M. Kathmann et al, Psychopharmacology 1994, 116: 464-468) y sesquiterpenos (M. Takigawa et al, JP 06345642 (20 de diciembre de 1994)) presentaron antagonismo de receptor de H3 pero todos estos compuestos tienen solamente muy baja potencia.
Estos compuestos que eran previamente conocidos como agentes terapéuticos antes del descubrimiento y la caracterización del receptor de H3 de histamina, en particular como agentes neuroactivos por ejemplo como agentes neurolépticos (clozapina) o psicotomiméticos (Fenciclidina).
Cuando se ensayaron en el receptor de H3, se mostró que estos compuestos presentaron una potencia mucho más baja que los compuestos que contienen imidazol descritos en solicitudes de patente citadas anteriormente.
Contrariamente a los intentos previos, los inventores lograron desarrollar ligandos de receptor de H3 potentes que no contienen el anillo de imidazol que redujeron los defectos mencionados anteriormente. Estos compuestos, su preparación y las aplicaciones terapéuticas de ellos se han descrito en la solicitud de patente internacional WO 00/06254.
Más específicamente, WO 00/06254 revela entre otros, compuestos de la fórmula (Ha) : A'~?* —cadena B'D- ; ¿ Más precisamente, la fórmula (Ha) representa un farmacóforo general que también se ejemplifica ampliamente en la patente mencionada anteriormente.
Para el uso farmacéutico, es deseable tener compuestos que sean metabólicamente estables. Una via general para metabolizar compuestos aromáticos es la para oxidación. Por lo tanto es inteligente concentrarse en compuestos que tienen un sustituyente en esta posición.
Sin embargo, los inventores han descubierto que los compuestos de WO 00/06254 que presentan un grupo fenilo sustituido en para generalmente inhiben los citocromas 2D6 o 4A4. esto es particularmente perjudicial para los productos farmacéuticos ya que estos citocromas participan en el metabolismo de xenobióticos y la biotransmisión de productos endógenos. Sorpresivamente, los inventores ahora han descubierto que algunas modificaciones especificas sobre estas estructuras logran estos compuestos que presentan una muy buena afinidad para el receptor de H3 humano (Ki < 10 nM) junto con una inhibición reducida de los citocromas 2D6 y 3A4. Esto se expresa con una IC50 muy por encima de la gama micromolar.
La presente invención se refiere a estos compuestos que cumplen con estos requerimientos.
Además, los compuestos preferidos de la invención presentan una baja actividad de HERG. Aquellos que presentan una buena biodisponibilidad son particularmente preferidos.
De acuerdo con un primer objetivo, la presente invención se refiere a compuestos nuevos de la fórmula (I) : (1) donde Rl y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo que contiene nitrógeno saturado monocíclico o bicíclico; preferentemente, el anillo tiene la fórmula: N <CHR*)m donde n= 4 o 5, cada Rb es independientemente idéntico o diferente, y Rb representa un hidrógeno o un alquilo de C?-C , o 2 Rb forman juntos un enlace de manera tal que forme un anillo biciclico, tal como, por ejemplo R se elige de los grupos seleccionados dentro de: a) un anillo elegido de heteroarilo, heterocicloalquilo saturado o parcialmente saturado, o cicloalquilo, cada uno optativamente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo de C?-C , 0-alquilo de C?-C4, OH, NR3R4 y/o donde el heterocicloalquilo o heteroarilo comprenden un átomo de N dentro del anillo, el átomo de N puede estar en la forma de N-Óxido (N+-0~) , o elegido de arilo monociclico o bicíclico tal como fenilo o naftilo optativamente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo de C1-C4, OH, NR3R4, -alquenilo de C2-C4 o -alquinilo de C2-C4, en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo se sustituye optativamente con un heterociclo, grupo básico funcional, tal como NR3R4 b) alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4 o alquinilo de C2-C4 cada uno de los cuales se sustituye con uno o más de CN, arilo, cicloalquilo o - (C=0) m-NR3R4, -0- (Alquilo) n-Heterociclo en donde m=0 o 1, n = 0 o 1, donde el arilo se sustituye optativamente con uno o más de halógeno, alquilo de C?~C , O-alquilo de C?-C4, -OH, -(0)n-X- NR3R4, donde n= 0 o 1, X representa un alquileno, alquenileno, alquinileno, donde el cicloalquilo es un grupo cicloalquilo saturado de 4 a 7 miembros optativamente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo de C?~C4, O-alquilo de C?-C4, -OH o - (Alquilo) PNR3R4 donde p=0 o 1, y donde el heterociclo es un anillo de 5 a 10 miembros que contiene N saturado optativamente sustituido con alquilo de C?-C ; c) CONR7R8, donde R7 y R8 representan independientemente un alquilo de C?-C4 recto o ramificado; d) -C(OH)R5R6 donde R5 y R6 representan independientemente un grupo alquilo de C?-C o alquenilo de C2-C4 o alquinilo recto o ramificado, un grupo arilo o se toman junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un carbociclo monociclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado; e) un grupo fenoxi en donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más de halógeno, alquilo de C?~C , O-alquilo de C?-C , -OH, NR3R4; f) un grupo benciloxi en donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más de halógeno, alquilo de C?~C , 0-alquilo de C?-C4 -OH, NR3R4; g) isopropenilo; h) un grupo benzoilo sustituido por uno o más de halógeno, alquilo de C?-C4, O-alquilo de C?~C4, -OH o NR3R4; en donde R3, R4 representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de C?-C4 recto o ramificado o un grupo arilo o se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monociclico o biciclico saturado o parcialmente insaturado o heteroarilo que optativamente comprende uno o más heteroátomos adicionales y/o sustituido optativamente con uno o más de átomo de halógeno, alquilo de C?-C4, O-alquilo de C?-C , OH; o sus sales, hidratos o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros .
En a) , donde R es fenilo o naftilo, entonces por lo menos uno de Rb es un alquilo de C?-C .
Preferentemente, en la fórmula general (I): Rl y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo que contiene nitrógeno monosaturado de la fórmula: <CHR con n= 4 o 5, cada Rb es independientemente idéntico o diferente y representa un hidrógeno o un alquilo de C?-C ; R se elige de: a) un anillo elegido de heteroarilo monociclico, heterocicloalquilo saturado o parcialmente saturado, o cicloalquilo, cada uno optativamente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo de C?-C4, O-alquilo de C?-C4, OH, NR3R4 y/o donde el heterocicloalquilo o heteroarilo comprende un átomo de N dentro del anillo, el átomo de N puede estar en la forma de N-Óxido (N+-0~), o elegido de arilo monociclico o biciclico tal como fenilo o naftilo sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo de C_L-C4, O-alquilo de C?-C4, OH, NR3R4, -alquenilo de C2-C4 o -alquinilo de C2-C4, donde el alquilo, alquenilo o alquinilo se sustituye optativamente con un heterociclo, un grupo básico funcional, tal como NR3R4 b) alquilo de C?~C4, alquenilo de C2-C4 o alquinilo de C2-C4 cada uno de los cuales se sustituye con uno o más de CN, arilo, cicloalquilo o - (C=0) m-NR3R4, -0- (Alquilo) n-heterociclo, en donde m = 0 o 1, n = 0 o 1, donde el arilo se sustituye optativamente con uno o más de halógeno, alquilo de C?-C4, O-alquilo de C?-C4, -OH, - (O) n-X-NR3R4 donde en donde n = 0 o 1, X representa un alquileno, alquenilo, alquinileno donde el cicloalquilo es un grupo cicloalquilo saturado de 4 a 7 miembros optativamente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo de Ci-C, -O-alquilo de C?-C4, -OH o - (Alquilo) PNR3R4 donde p = 0 o 1, y donde el heterociclo es un anillo de 5 a 10 miembros que contiene N saturado, tal como piperidina, optativamente sustituido con alquilo de C?-C ; c) CONR7R8, donde R7 , R8 representan independientemente un alquilo de C?-C4 recto o ramificado; d) -C(OH)R5R6 donde R5 y R6 representan independientemente un alquilo de C?-C4 recto o ramificado o alquenilo o alquinilo de C2-C , un grupo arilo, o tomado junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un carbociclo monociclico o bicícliclo saturado o parcialmente insaturado; e) un grupo fenoxi en donde el fenilo se sustituye con uno o más de halógeno, alquilo de C?~C4/ O-alquilo de C?~C , -OH, NR3R4; f) un grupo benciloxi en donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más de halógeno, alquilo de C?-C4, 0-alquilo de C?-C4, -OH, NR3R4 ; g) isopropenilo; en donde R3, R4 representan independientemente hidrógeno, un alquilo de C?-C4 recto o ramificado o un grupo arilo o tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo o heteroarilo monociclico o biciclico saturado o parcialmente insaturado o heteroarilo optativamente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, alquilo de C?~C4, 0-alquilo de C?-C4, OH; o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros .
Más preferentemente, en la fórmula general (I): Rl y R2 forman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo que contiene nitrógeno mono saturado de la fórmula: (CHR")CT Donde m = 4 o 5, cada Rb es independientemente idéntico o diferente representa un hidrógeno o un alquilo de C?-C4; R se elige de los grupos seleccionados dentro de: a) un anillo elegido de heteroarilo, monocíclico, haterocicloalquilo saturado o parcialmente saturado, o cicloalquilo, cada uno optativamente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo de C?~C4, O-alquilo de C?-C OH, NR3R4 y/o donde el heterocicloalquilo o heteroarilo comprenden un átomo de N dentro del anillo, el átomo de N puede estar en la forma de N-Óxido (N+-0~) o elegido de arilo monocíclico tal como fenilo sustituido con uno o más de alquilo de C?~C , O-alquilo de C?~C4, NR3R4, -alquenilo de C2-C4, donde el alquilo, alquenilo o alquinilo se sustituye optativamente con un heterociclo o un grupo básico funcional, tal como NR3R4 b) alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4 o alquinilo de C2-C4 cada uno sustituido con uno o más de CN, arilo, cicloalquilo o -NR3R4 donde el cicloalquilo es un grupo cicloalquilo saturado de 4 a 7 miembros optativamente sustituido con uno o más de N3R4, c) CONR7R8, donde R7 , R8 representan independientemente un alquilo de C?-C4 recto o ramificado; d) -C(OH)R5R6 donde R5 y R6 representa independientemente un alquilo de C?-C recto o ramificado o alquenilo de C2-C4, o tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un carbociclo saturado o parcialmente insaturado; e) un grupo benciloxi en donde el fenilo se sustituye optativamente por uno o más de halógeno, alquilo de C?-C4, 0-alquilo de C?-C4, -OH, NR3R4 ; f) isopropenilo; en donde R3, R4 representan independientemente hidrógeno, un alquilo de C?~C recto o ramificado o un grupo arilo o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo o heteroarilo monociclico o biciclico saturado o parcialmente insaturado optativamente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo de C?-C4, O-alquilo de C?-C4, OH; o sus sales, hidratos o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas o estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros.
Más preferentemente, m=5; preferentemente, donde m=4, cada Rb=H .
Los compuestos donde R es uno de a) son preferidos, en particular aquellos compuestos donde R es un a) elegido de anillos de arilo o heteroarilo.
Compuestos particularmente preferidos son aquellos que en a) , R se elige de un anillo elegido de: Heteroarilo, en particular aquellos anillos de heteroarilo que comprenden un átomo de N, optativamente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno o alquilo de C?-C4; preferentemente, aquellos anillos de heteroarilo que comprenden un átomo de N donde el átomo de N está en la forma de N-Óxido (N+-0~) , o Arilo tal como fenilo sustituido con uno o más de alquilo de C?~ C , O-alquilo de C-C4, NR3R4, -alquenilo de C2-C4 Donde el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituye optativamente con un hetarociclo o NR3R .
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) se pueden elegir de: - trans-l-{3-[4-(N, N-dimetilcarbamoil) fenoxi] propil}-3, 5- dimetiIpiperidina, - trans-l-{3-[4-(N, N-tetrametilencarbamoil ) fenoxi] propil} -3, 5- dimetiIpiperidina, - l-[3-(4-benzoilfenil) propoxi] piperidina, - 1- [3- ( 4-cianometilfenil) propoxi] piperidina, - trans-l-{ 3- [4- ( 1-hidroxi-1-metiletil) fenoxi] propil }-3, 5- dimetiIpiperidina, - (RS)-l-{3-[4- (1-hidroxi-l-metiletil) fenoxi] propil} -3- metiIpiperidina, - 1- { 3- [4- (1-hidroxi-l-propilbutil) fenoxi] propil }piperidina, - l-{3- [4- (1-hidroxiciclopentil) fenoxi] propil }piperidina, - 1- { 3- [4- ( 1-hidroxi-l-alilbut-3-enil) fenoxi] propil } piperidina, - trans-1- [3- [4-isopropenilfenoxi) propil] -3, 5-dimetiIpiperidina, - trans-1- [3- (4-estirilfenoxi) propil] piperidina, - (3S, 5S) -1- { 3- [4- (trans-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi] propil } -3, 5-dimetilpiperidina, - 1- { 3- [4- (benciloxi) fenoxi] propil }piperidina, - trans-3, 5-dimetil-l- [3- (4-fenoxifenoxi ) propil] piperidina, - 6- [4- (3-piperidinopropoxi )fenil]-2,3,4, 5-tetrahidropiridina, - trans-6- { 4- [3- (3, 5-dimetiIpiperidino) propoxi] fenil } -2, 3, 4 , 5- tetrahidro-piridina, - trans-1- {3- [4- (4, 5-dihidro-3H-pirrol-2-il) fenoxi] propil }-3, 5- dimetiIpiperidina, - 1- { 3- [4- (cis-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi] propil }piperidina, - l-{ 3- [4- (trans-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi] propil }piperidina, - l-{3- [4- (cis-4-tetrametilenaminociclohex-l- il) fenoxi] propil }piperidina, - l-{ 3- [4- ( trans-4-tetrametilenaminociclohex-1-il) fenoxi] - propil}piperidina, - trans-l-{3-[4- (cis-4-dimetilaminocicloxhex-l- il) fenoxi] propil} -3, 5-dimetiIpiperidina, - trans-1- { 3- [4-trans-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi] propil } -3, 5-dimetiIpiperidina, - 1- { 3- [ (bifenil-4-il) oxi] propil }pirrolidina, - trans-1- { 3- [ (bifenil-4-il) oxi] propil } -3, 5-dimetiIpiperidina, (3S,5S)-l-{3-[ (bifenil-4-il) oxi] propil} -3, 5-dimetiIpiperidina, - 1- { 3- [( 4 ' -metilbifenil-4-il) oxi] propil }piperdina, - 1- { 3- [ (4' -metoxibifenil-4-i1) oxi] propil }piperidina, (RS) -1- { 3- [ (bifenil-4-il)oxi] propil } -3-metiIpiperidina, - trans-3, 5-dimetil-l- {3- [ (4' -metilbifeni1-4- il) oxi] propil } piperidina, - 1- { 3- [ (2' -metilbifenil-4-il) oxi] propil }piperidina, - l-{3-[4-(3-tienil) fenoxi] propil} piperidina, - l-{ [3-{4- (4-piridil) fenoxi] propil }piperidina, - trans-3, 5-dimetil-l- { 3- [4- (4-piridil) fenoxi] propil } piperidina, - l-{3- [4- (3-piridil) fenoxi] propil }piperidina, - trans-3, 5-dimetil-l- { 3- [4- (pirrol-1- il) fenoxi] propil }piperidina, - trans-3, 5-dimetil-l- {3- [4- (pirazol-3- il) fenoxi] propil }piperidina, - di-1, 1' -( (bifenil-4, 4' -diil)bis [oxi (propan-1, 3- diil) ] }piperidina, - 4- (3- { [4' - (3-piperidinopropoxi) bifenil-4- il] oxi}propil) morfolina, - 1- (3- { [4' - (3-piperidinopropoxi ) bifenil-4- il] oxi } propil) pirrolidina, - di-1, 1' -{ (bifenil-4, 4' -diil)bis [oxi (propan-1, 3- diil) ] }pirrolidina, - di-1, 1' -{metilenbis [ (feni1-1, -diil) oxi (propan-1, 3- diil) ] }piperidina, (3S,5S)-l-{3-[4- ( trans-4-dimetilaminociclohex-1- il) fenoxi] propil } -3, 5-dimetiIpiperidina, (3S)-l-{3-[4- ( trans-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi] propil } -3-metiIpiperidina, - (3S) -3-metil-l- { 3- [4- (4-piridil) fenoxi] propil Jpiperidina, - 1- (3- { [4' - (piperidinometil)bifenil-4-il] oxi}propil) piperidina, (3S,5S)-l-{3-[4- (trans-4-morfolinociclohex-l- il) fenoxi] propil } -3, 5-dimetiIpiperidina, (3S)-l-{3-[4- (trans-4-morfolinociciohex-1-il) fenoxi] propil } -3- metilpiperidina, - 1- { 3- [4- ( trans-4-morfolinociclohex-1- il) fenoxi] propil Jpiperidina, - diclorhidrato de 1- { 3- [4- (cis-4-morfolinociclohex-1- il) fenoxi] propil }piperidina, - diclorhidrato de 1- { 3- [4- (trans-4-morfolinociclohex-l-il) - fenoxi] propil } piperidina, - diclorhidrato de (3S) -3-metil-l- { 3- [4- (cis-4- morfolinociclohex-1-il) fenoxi] propil }piperidina - diclorhidrato de (3S) -3-metil-l- { 3- [4- (trans-4- morfolinociclohex-1-il) fenoxi] propil }piperidina, - 1- (3- { [4 ' - (piperidinometil) bifenil-4-il]oxi }propil) piperidina, - l-{ 3- [4- ( -piperidinobut-1-in-1-il) fenoxi] propil } piperidina, (E)-l-(3-{ [4' - ( 3-piperidinoprop-l-en-il) ifenil-4- il] oxi }propil) piperidina, (Z)-l-(3-{ [4' - (3-piperidinoprop-l-en-l-il) bifenil-4- il] oxi } propil ) piperidina, - l-metil-4- [4 ' - ( 3-piperidinopropoxi) bifenil] piperazina, - 1- { 3- [4- (cis-4-dimetilaminociclohex-l- il) metilfenoxi] propil } piperidina, - 1- { 3- [4- (trans-4-dimetilciclohex-1-il) metilfenoxi] piperidina, - 4-(3-{ [4' - (3-piperidinopropil) ifenil-4- il] oxi }propil) piperidina, (3S,5S)-l-{3-[4- (trans-4-aminociclohex-l-il) fenoxi] propil } - 3, 5-dimetilpiperidina, - 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-l- il) propoxi] fenil }piridina, - 1-óxido de (3S) -4- { 4- [3- (3-metilpiperidin-l- il) propoxi] fenil }piridina, - 1-óxido de 4- [4- (3-piperidinopropoxi) fenil] piridina, - 1-óxido de 2-metil-4- ( 4- { 3- [ ( 3S) -3-metilpiperidin-l- il] propoxi } fenil) piridina, - 2-hidroxi-4- (4-{3- [ (3S) -3-metilpiperidin-l- il]propoxi} fenil) piridina, - l-metil-4- (4-{3- [ (3S) -3-metiIpiperidin-1- il] propoxi } fenil) piridinio, - 2- ( 3-piperidinopropoxi) -4-(4-{3-[(3S) -3-metiIpiperidin-l- il] propoxi } fenil) piridina, - 2-metil-4- (4-{3-[ (3S) -3-metilpiperidin-l- il] propoxi } fenil) piridina, - 1- { 3- [4- (4-hidroxiciciohexil) fenoxi] propil }piperidina, (3S)-l-{3-[trans-4-( 4-hidroxiciclohexil) fenoxi] propil}-3- metiIpiperidina, - (3S) -l-{ 3- [4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi] propil} -3- metiIpiperidina, - l-{3-[trans-4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi] propil} pirrolidina (3S)-l-{3-[4- (4-hidroxi4-metilciclohexil) fenoxi] propil}-3- metiIpiperidina, - 1- { 3- [trans—4- ( 4-hidroxiciciohexil) fenoxi] propil} piperidina, - l-{ 3- [trans-4- ( 4-hidroxiciclohexil) fenoxi] propil } -2- metilpirrolidina, - l-metil-4- [4- (3-piperidinopropoxi ) benciloxi] piperidina, - l-metil-4- [4- (3-piperidinopropoxi) benciloximetil] piperidina, - l-metil-4-{2-[4-(3- piperidinopropoxi) benciloxi] etil }piperidina, - l-etil-3-[4- (3-piperidinopropoxi) benciloxi] piperidina, o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros .
Más particularmente: - trans-l-{3-[4-(N, N-dimetilcarbamoil) fenoxi] propil}-3, 5- dimetiIpiperi ina, - trans-l-{3-[4-( 1-hidroxi-1-metiletil) fenoxi] propil } -3, 5- dimetiIpiperidina, - l-{3- [4- (1-hidroxi-l-propilbutil) fenoxi] propil}piperidina, (3S,5S)-l-{3-[4- ( trans-4-dimetilaminociclohex-1- il) fenoxi]propil}-3, 5-dimetilpiperidina, - 6- [4- (3-piperidinopropoxi) fenil]-2,3,4, 5-tetrahidropiridina, - trans-6-{4-[3-(3, 5-dimetiIpiperidino) propoxi] fenil } -2, 3, 4 , 5- tetrahidropiridina, - trans-1- { 3- [4- (4, 5-dihidro-3H-pirrol-2-il) fenoxi] propil } -3, 5- dimetiIpiperidina, - l-{3- [4- (cis-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi] propil }piperidina, - 1- { 3- [4- (trans-4-dimetilaminociclohex-1- il) fenoxi] propil }piperidina, - l-{ 3- [4- (cis-4-tetrametilenaminociclohex-l- il) fenoxi] propil }piperidina, - 1- { 3- [4- ( trans-4-tetrametilenaminociclohex-l-il) fenoxi] - propil }piperidina, - trans-l-{3-[4- (cis-4-dimetilaminocicloxhex-l- il) fenoxi] propil} -3, 5-dimetiIpiperidina, - trans-l-{3- [4-trans-4-dimetilaminociclohex-1- il) fenoxi] propil } -3, 5-dimetiIpiperidina, - 1- {3- [ ( 2 ' -metilbifenil-4-il) oxi] propil } piperidina, - l-{ [3-{4- (4-piridil) fenoxi] propil }piperidina, - trans-3, 5-dimetil-l- {3- [4- (4-piridil) fenoxi] propil }piperidina, - l-{3- [4- (3-piridil) fenoxi] propil }piperidina, - trans-3, 5-dimetil-l- {3- [4- (pirazol-3- il) fenoxi] propil}piperidina, - di-1, 1' -{ (bifenil-4, 4' -diil)bis [oxi (propan-1, 3- diil) ] }piperidina, - 4- (3- { [4' - (3-piperidinopropoxi) bifeni1-4- il] oxi}propil)morfolina, - 1- (3- { [4' - (3-piperidinopropoxi) bifenil-4- il] oxi } propil ) pirrolidina, - di-1, 1 ' - { (bifeni1-4, 4' -diil)bis [oxi (propan-1, 3- diil) ] }pirrolidina, (3S) -3-metil-l- {3- [4- (4-piridil) fenoxi] propil }piperidina, - l-{3- [4- (cis-4-morfolinociclohex-l- il) fenoxi] propil } piperidina, - 1- { 3- [4- (trans-4-morfolinociclohex-l- il) fenoxi]propil}piperidina, (3S) -3-metil-l- {3- [4- (cis-4-morfolinociclohex-1- il) fenoxi] propil }piperidina (3S) -3-metil-l- {3- [4- ( trans-4-morfolinociclohex-1- il) fenoxi] propil }piperidina, - 1- (3- { [ ' - (piperidinometil) bifenil-4-il]oxi }propil) piperidina, - 1- { 3- [4- ( -piperidinobut-l-in-l-il) fenoxi] propil }piperidina, - 1-óxido de (3S) -4- { 4- [3- (3-metilpiperidin-l- il) propoxi] fenil }piridina, - 1-óxido de (3S) -4- { 4- [3- (3-metilpiperidin-l- il) propoxi] fenil Jpiridina, - 1-óxido de (3S) -4- { - [3- (3-metilpiperidin-l- il)propoxi] fenil }piridina, (3S) -1- { 3- [trans-4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi] propil}-3- metiIpiperidina, - (3S) -l-{3- [4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi] propil } -3- metiIpiperidina, o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros . Aún más particularmente: - trans-1- { 3- [4- ( 1-hidroxi-l-metiletil) fenoxi] propil } -3, 5- dimetilpiperidina, - l-{3- [4- ( 1-hidroxi-l-propilbutil) fenoxi] propil }piperidina, - 6- [ 4- (3-piperidinopropoxi) fenil] -2, 3, 4, 5-tetrahidropiridina, - trans-6-{4-[3-(3, 5-dimetiIpiperidino) propoxi] fenil } -2, 3, 4, 5- tetrahidropiridina, - 1- { 3- [4- (cis-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi] propil }piperidina, - 1- ( 3- [4- (trans-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi] propil}piperidina, - 1- { 3- [4- (cis-4-tetrametilenaminociclohex-l- il) fenoxi] propil Jpiperidina, - 1- { 3- [4- (trans-4-tetrametilenaminociclohex-l-il) fenoxi] - propil }piperidina, - trans-l-{3-[4- (cis-4-dime ilaminocicloxhex-l- il) fenoxi]propil}-3, 5-dimetilpiperidina, - trans-1- { 3- [4-trans-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi] propil} -3, 5-dimetiIpiperidina, - l-{ [3- { 4- (4-piridil) fenoxi] propil }piperidina, - trans-3, 5-dimetil-l- {3- [4- (4-piridil) fenoxi] propil Jpiperidina, - l-{3- [4- (3-piridil) fenoxi] propil }piperidina, - trans-3, 5-dimetil-l- { 3- [4- (pirazol-3- il) fenoxi] propil }piperidina, - di-1, 1' -{ (bifeni1-4, 4' -diil)bis [oxi (propan-1, 3- diil) ] }piperidina, - 4- (3- { [4' - (3-piperidinopropoxi)bifenil-4- il] oxi }propil) morfolina, - l-(3-{ [4 ' - (3-piperidinopropoxi) bifenil-4- il] oxi }propil) pirrolidina, - di-1, 1' -{ (bifenil-4, 4' -diil)bis [oxi (propan-1, 3- diil) ] }pirrolidina, (3S) -3-metil-l- {3- [4- (4-piridil) fenoxi] propil }piperidina, - l-{3- [4- (cis-4-morfolinociclohex-l- il) fenoxi] propil}piperidina, - l-{ 3- [4- (trans-4-morfolinociclohex-l- il) fenoxi] propil }piperidina, (3S) -3-metil-l- {3- [4- (cis-4-morfolinociclohex-l- il) fenoxi] propil }piperidina (3S) -3-metil-l- { 3- [4- (trans-4-morfolinociclohex-l- il) fenoxi] propil }piperidina, - l-(3-{[4'- (piperidinometil) bifenil-4-il] oxi }propil ) piperidina, - 1- { 3- [4- (4-piperidinobut-1-in-1-il) fenoxi] propil } piperidina, - 1-óxido de (3S) -4- { 4- [3- (3-metilpiperidin-l- il) propoxi] fenil} piridina, - 1-óxido de (3S) -4- { 4- [3- (3-metilpiperidin-l- il)propoxi] fenil}piridina, - 1-óxido de (3S) -4- { 4- [3- (3-metilpiperidin-l- il) propoxi] fenil }piridina, - (3S) -l-{ 3- [trans-4- ( 4-hidroxiciclohexil) fenoxi] propil } -3- metilpiperidina, (3S)-l-{3-[4- (4-hidroxiciciohexil) fenoxi] propil } -3- metiIpiperidina, o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros .
Particularmente, los compuestos preferidos son: - dioxalato de ( 3S) -3-metil-l- { 3- [4- (4- piridil) fenoxi] propil } piperidina, - oxalato de 1-óxido de (3S) -4- { - [3- (3-metipiperidin-l- il) propoxi] fenil }piridina, - clorhidrato de 1-óxido de (3S) -4- { 4- [3- (3-metilpiperidin-l- il) propoxi] fenil }piridina, - clorhidrato de 1-óxido de (3S) -4- { 4- [3- (3-metilpiperidin-l- il) propoxi] fenil }piridina.
Como se utilizó anteriormente o se utiliza en adelante: "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más de los grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquilo lineal. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, octilo, nonilo, decilo.
"Alquen" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un enlace doble de carbono-carbono y que puede se recto o ramificado y tiene de 2 a 16 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena y más preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo.
"Alquin" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un enlace triple de carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que tiene de 2 a 16 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente de 2 a 4 átomos decarbono en la cadena. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinio, n-pentinilo, heptinilo, octinilo y decinilo. "Átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; preferentemente, un átomo de flúor y cloro.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo de hidrocarburo monociclico o multicíclico no aromático de 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 5 a 10 átomos de carbono. Los tamaños de anillos preferidos del sistema de anillo incluyen de 5 a 6 átomos del anillo. Ejemplos de cicloalqulo monocíclico incluyen ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Ejemplos de cicloalquilo multiciclico incluyen 1-decalina, norbornilo, adamant-(l- o 2-) ilo.
"Arilo" significa un sistema de anillo de hidrocarburo monociclico o multiciclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono, preferentemente de 6 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo o naftilo.
Como se utilizan en la presente, los términos "heterociclo" o "heterociclico" se refieren a anillos monociclicos, bicíclicos o multicíclicos de 3 a 14, preferentemente de 5 a 10 miembros, estables no aromáticos saturados, parcialmente insaturados o insaturados, en donde por lo menos un miembro del anillo es un heteroátomo. Generalmente, los heteroátomos incluyen, en forma no taxativa, átomos de oxigeno, nitrógeno, azufre, selenio, y fósforo. Los heteroátomos preferibles son oxigeno, nitrógeno y azufre .
Los heterociclos adecuados se revelan también en The Handbook of Chemistry and Physics , 78th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, páginas 2-25 a 2-26, cuya invención se incorpora en la presente como referencia.
Los compuestos heterociclicos no aromáticos preferidos incluyen, en forma no taxativa, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, imidazolinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiopiranilo, ditianilo, tiomorfolinilo, dihidro-piranilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropirimidinilo, dihidrotiopiranilo, azepanilo, asi como los sistemas fusionados que son el resultado de la condensación con un grupo fenilo.
Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" o heterociclos aromáticos se refiere a un anillo heterociclico, monocíclico, bicíclico o multicíclico aromático de 5 a 14 miembros, preferentemente de 5 a 10 miembros. Ejemplos de ellos incluyen pirrolilo, piridilo, pirazolilo, tienilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo, indolilo, quinolinilo, purinilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo, furanilo, benzofuranilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, isoquinolilo, benzo-tienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, carbazolilo, bencimidazolilo, isoxazolilo, N-óxido de piridilo, asi como los sistemas fusionados que son el resultado de la condensación con un grupo fenilo.
Como se usan en la presente, los términos "carbocíclo" o "carbocíclico" se refieren a anillos monocíclicos, bicíclicoso multicíclicos de 3 a 14 miembros, preferentemente de 5 a 10 miembros, estables, no aromáticos saturados, parcialmente insaturados o insaturados. Los carbociclos adecuados también se revelan en The Handbook of Chemistry and Physics , 76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, páginas 2-25 a 2-26, cuya invención se incorpora en la presente como referencia.
Los carbociclos preferidos incluyen, en forma no taxativa, cicloalquilos, cicloalquenilos o cicloalquinilos .
"Alquilo", "cicloalquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo", "heteroarilo", "heterociclo" y similares se refiere también al "alquileno", "cicloalquileno", "alquenileno", "alquinileno", "arileno", "heteroarileno", "heterocicleno" y similares que se forman mediante la remoción de los dos átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero, preferentemente un humano o un niño humano, que está afectado con o tiene el potencial de ser afectado con una o más enfermedades y condiciones descritas en la presente.
Como se usa en la presente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz para reducir, eliminar, tratar o controlar los síntomas de las enfermedades y condiciones descritas en la presente. El término "controlar" se refiere a todos los procesos en donde se puede hacer lenta, interrumpir, detener o parar el avance de las enfermedades y condiciones descritas en la presente, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad y condición, e incluye el tratamiento profiláctico.
Como se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones o formas de dosificación que son, al criterio médico, adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, reacción alérgica excesiva u otras complicaciones de problemas conmensurables con una relación riesgo/beneficio razonable.
Como se utiliza en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos revelados en donde el compuesto parental se modifica elaborando sales acidas o básicas de él. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, esas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, succínico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, bencenosulfónico, glucurónico, glucónico, glutámico, benzoico, salicílico, toluenosulfónico, oxálico, fumárico, maleico, y similares. Otras sales de adición incluyen sales de amonio tales como trometamina, meglumina, epolamina, etc, sales de metales tales como sodio, potasio, calcio, zinc o magnesio. Las sales de clorhidrato y oxalato son preferidas .
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto parental que contiene un grupo básico o ácido mediante métodos quimicos convencionales. En general, esas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácidos o bases libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de ambos. En general, los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo son preferidos. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, página 1417 o P.H. Stahl, C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Sal ts , Properties , Selection and Use, Wiley-VCH, 2002, cuyas invenciones se incorporan en la presente invención como referencia.
Los compuestos de la fórmula general (I) que tienen isómeros geométricos o esteroisómeros también forman parte de la invención.
De acuerdo con otro objetivo, la presente invención también se refiere al proceso de preparación de los compuestos de la fórmula (I) • Los compuestos y el proceso de la presente invención se pueden preparar de numerosas maneras conocidas para los expertos en el arte. Los compuestos se pueden sintetizar, por ejemplo, mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos a continuación, o variaciones de ellos como lo apreciarán los expertos en el arte. Las modificaciones y sustituciones adecuadas serán fácilmente evidentes y conocidas o fáciles de obtener a partir de la bibliografía científica para los expertos en el arte .
En particular, esos compuestos se pueden hallar en R.C. Larock, Comprehensive Organic Transf orma tions , VCH Publishers, 1989.
Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente, y se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Por lo tanto, se desea incluir todas las formas quirales, diastereométicas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o la forma isomérica especifica. Se sabe bien en el arte cómo preparar y aislar esas formas ópticamente activas. Por ejemplo, las mezclas de estereómeros se pueden separar mediante técnicas estándar que incluyen, en forma no taxativa, la resolución de formas racémicas, la cromatografía normal, de fase invertida y quiral, la formación de sales preferidas, la recristalización, y similares, o mediante la síntesis quiral a partir de los materiales iniciales o mediante la síntesis deliberada de los centros quirales blanco.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante una variedad de vias. Los reactivos y materiales iniciales están comercialmente disponibles, o son fáciles de sintetizar mediante técnicas conocidas por un experto en el arte. Todos los sustituyentes, a menos que se indique de otro modo, son los definidos anteriormente.
En las reacciones que se describen a continuación, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, los grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se desea que éstos sean el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica común, por ejemplo véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. McOrnie en Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
Algunas reacciones se pueden realizar en la presencia de una base. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza de la base que se ha de usar en esta reacción, y aquí se puede usar igualmente cualquier base usada convencionalmente en reacciones de este tipo, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre otras partes de la molécula. Ejemplos de bases adecuadas incluyen hidróxido de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio, compuestos alquillitio, tales como metillitio y butillitio; y alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio y etóxido de sodio.
Habitualmente, las reacciones se realizan en un solvente adecuado. Se puede usar una variedad de solventes, siempre que no tengan ningún efecto adverso sobre la reacción de los reactivos involucrados. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos, que pueden ser hidrocarburos aromáticos, alifáticos o cicloalifáticos, tales como hexano, ciciohexano, benceno, tolueno y xileno, amidas, tales como N,N-dimetilformamida; alcoholes tales como etanol y metanol y éteres, tales como éter dietilico, éter de metil terc-butilo y tetrahidrofurano .
Las reacciones pueden tener lugar a una amplia gama de temperaturas. En general, vemos que es conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0°C a 150°C (más preferentemente desde la temperatura ambiente hasta 100°C) . El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, según muchos factores, a saber la temperatura de la reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un período de 3 horas a 20 horas generalmente bastará.
El compuesto así preparado se puede recuperar desde la mezcla de la reacción por medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos se pueden recuperar destilando el solvente desde la mezcla de la reacción o, si es necesario, después de destilar el solvente desde la mezcla de la reacción, vertiendo el residuo en agua y luego extrayéndolo con un solvente orgánico inmiscible con agua y destilando el solvente desde el extracto. Además, si se desea, se lo puede purificar adicionalmente mediante diferentes técnicas conocidas, tales como recristalización, reprecipitación o las diferentes técnicas de cromatografía, a saber cromatografía de columna o cromatografía de capa delgada preparativa.
El proceso de preparación de un compuesto de la fórmula (I) de la invención es otro aspecto de la presente invención.
De acuerdo con la presente invención, la expresión "grupo precursor" de un grupo funcional se refiere a todo grupo que puede, mediante una o más reacciones, derivar en la función deseada, mediante uno o más reactivos adecuados. Esas reacciones incluyen las reacciones de desprotección, así como las reacciones de agregado, sustitución o funcionalización habituales.
De acuerdo con un primer aspecto, los compuestos de la invención de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (II) : (ll) en donde Rl y R2 son lo definido en la fórmula general (I), y R' representa un grupo precursor de R. En general, se realiza una reacción de sustitución o funcionalización de R' en la función de R deseada.
Más precisamente, cuando R representa un grupo con una función de alcohol, el compuesto de la fórmula (I) se puede obtener de un compuesto de la fórmula (II) en donde R' representa un grupo con una función de carbonilo, con un haluro de organomagnesio o, a la inversa, desde un compuesto de la fórmula (II) donde R' representa un átomo de halógeno, formando el haluro de organomagnesio correspondiente y luego una reacción de Grignard, mediante el reactivo adecuado que presenta una función de carbonilo .
Más precisamente, cuando R representa un grupo con una función de CONR3R4, el compuesto de la fórmula (I) se puede obtener desde el compuesto correspondiente de la fórmula (III) en donde R' representa un grupo con una función de haluro de ácido, por medio de un reactivo adecuado que tiene la función de HNR3R4. Dicho compuesto de la fórmula (II) en el cual R' representa un grupo con una función de haluro puede, a su vez, obtenerse desde un compuesto de la fórmula (II) en donde R' representa un grupo ácido que, a su vez, se puede obtener desde un compuesto de la fórmula (II) en donde R' presenta un grupo éster.
Más preferentemente, cuando R representa un grupo con una función de alquenilo, el compuesto de la fórmula (I) se puede obtener desde el compuesto correspondiente de la fórmula (II) en donde R' representa un grupo con una función de alcohol, por medio de una reacción de deshidratación.
Más precisamente, cuando R representa un grupo con una función de NR3R4, el compuesto de la fórmula (I) se puede obtener del compuesto correspondiente de la fórmula (II) en donde R' representa un grupo con una función de carbonilo, mediante una reacción de aminación, en condiciones de reducción.
Alternativamente, cuando R representa un grupo con una función de NR3R4, el compuesto de la fórmula (I) se puede obtener desde los compuestos correspondientes de la fórmula (II) en donde R' representa un grupo con un átomo de halógeno con un reactivo de HNR3R4 adecuado.
Más precisamente, dicha reacción de funcionalización también puede comprender un paso que consiste en una reacción de Suzuki, desde un compuesto de la fórmula (II) en donde R' representa un átomo de halógeno, con un reactivo adecuado de la fórmula 1: (OH)2B-R (1) .
Preferentemente, esta reacción se realiza en la presencia de Pd(PPh3)4 en condiciones básicas.
De acuerdo con un segundo aspecto, el compuesto de la invención de la fórmula (I) se puede obtener desde el compuesto correspondiente de la fórmula (III) (lll) en donde Rl y R2 son lo definido anteriormente en la fórmula general (I). Generalmente, se realiza una reacción que comprende el paso de injertar o construir el grupo R deseado.
Más precisamente, cuando R representa un heterociclo, dicho heterociclo se puede elaborar en uno o más pasos sucesivos de acuerdo con reacciones generalmente conocidas en condiciones adecuadas .
De acuerdo con otro aspecto, los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener acoplando compuestos de las fórmulas (IV) y (V) (IV) (V) en donde Rl y R2 son lo definido en la fórmula general (I), Y y X respectivamente representan un grupo nucleófilo y un grupo saliente o un precursor de ellos, R" representa R como se define en la fórmula (I) o R' como se define en la fórmula (II) .
Generalmente, cuando X e Y representan una función -OH, dicha reacción es una reacción de Mitsunobu. Generalmente, cuando X representa un átomo de halógeno e Y representa una función de -OH, dicha reacción se realiza en condiciones básicas.
De acuerdo con otro aspecto, los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener acoplando compuestos de las fórmulas (V) y (VI) (V) (VI) En donde Rl y R2 son lo definido en la fórmula (I), Hal representa un átomo de halógeno, R" representa R definido en la fórmula general (I) o R' definido en la fórmula general (II). Generalmente, dicha reacción se realiza en condiciones básicas.
El compuesto de la fórmula (VI) se puede obtener acoplando compuestos de las fórmulas (VII) y (VIII) En donde Hal y R" son lo definido en la fórmula (VI), Hal' representa un átomo de halógeno.
El compuesto de la fórmula (V) se puede obtener mediante la reducción y ciclación de un compuesto de la fórmula (IX) (IX) En donde Ra, Rb y m son lo definido en la fórmula (I) . Generalmente, esta reacción se realiza en condiciones catalíticas, en la presencia de un catalizador tal como rodio y alúmina .
Además, el proceso de la invención también puede comprender los pasos adicionales de aislar el compuesto de la fórmula (I). Esto lo puede hacer un experto en el arte por cualquier medio convencional, tal como los métodos de recuperación descritos anteriormente .
Los productos iniciales están comercialmente disponibles o se pueden obtener aplicando o adaptando cualquier método conocido o aquellos descritos en los ejemplos.
En particular, el proceso de la invención puede usar productos iniciales o intermedios ópticamente puros. Más particularmente, puede usar el siguiente derivado: (X) (X) es particularmente útil para el proceso de la invención. Los inventores han descubierto ahora un proceso nuevo para preparar la (3S, 5S) -dimetilpiperidina ópticamente pura.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar el compuesto de la fórmula (X) que comprende el paso de hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (XI) : (XI) Más precisamente, dicho paso comprende reducir (XI), preferentemente en condiciones catalíticas, tales como el catalizador rodio sobre alúmina, en la presencia de un alcohol tal como metanol, con un agente reductor tal como dihidrógeno o un hidruro tal como un borohidruro o un hidruro de aluminio, optativamente en la presencia de un metal tal como una sal de níquel . (XI) a su vez se obtiene desde el compuesto de la fórmula (XII) : (XII) Donde Y representa un grupo saliente tal como un mesilato o un átomo de halógeno. Generalmente, dicha reacción se realiza en la presencia de un cianuro, tal como cianuro de potasio.
(XII) se obtiene del compeusto de la fórmula (XIII): (XIII).
Generalmente, dicha reacción se realiza con un reactivo adecuado de la fórmula: Hal-Y, un cloruro de metanosulfonilo, en la presencia de una base o con un agente de halogenación tal como cloruro de sulfonilo con o sin una base tal como imidazol.
Los esquemas representativos de los procesos de la invención se resumen a continuación: jXX-^xX tolueno La síntesis también se puede realizar en un recipiente como una reacción de varios componentes.
De acuerdo con otro objetivo, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Los antagonistas se usan ventajosamente como ingrediente activo en particular, de medicamentos que tienen efectos psicotrópicos, que promueven la vigilia, la atención, la memoria y que mejoran el humor, en el tratamiento de patologías tales como la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos en personas ancianas, estados depresivos o simplemente asténicos. Preferentemente, estos compuestos se pueden usar para tratar y/o prevenir trastornos del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer, trastornos, de la atención, la vigilia, la memorización, déficits cognitivos en patologías psiquiátricas, en particular en personas ancianas, estados depresivos o de astenia .
Sus efectos nootrópicos pueden ser útiles para estimular la vigilancia, la atención y la capacidad de memorización en humanos sanos. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para facilitar el trabajo nocturno o la adaptación al cambio de horario en humanos.
Además, estos agentes pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad, el vértigo y los mareos.
También puede ser útil asociar los compuestos de la invención con otros agentes psiquiátricos tales como los neurolépticos para aumentar su eficiencia y reducir sus efectos colaterales. También se prevé la aplicación en cierta forma de epilepsia.
Sus aplicaciones terapéuticas involucran también órganos periféricos principalmente un estimulante de las secreciones o la motricidad gastrointestinal.
Los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central de personas ancianas.
Además, estos antagonistas o agonistas invertidos también pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de la epilepsia.
Como se utiliza en la presente, "epilepsia" indica un trastorno cerebral en el cual grupos de células nerviosas, o neuronas, en el cerebro algunas veces señalan en forma anormal. La epilepsia también se denomina trastorno de ataque apoplético. Una apoplejía es un impulso repentino de actividad eléctrica en el cerebro. La epilepsia generalmente se diagnostica después de que una persona ha tenido por lo menos dos ataques apopléticos que no fueron provocados por alguna otra condición médica como abstinencia de alcohol o muy baja cantidad de azúcar en sangre.
Preferentemente, la epilepsia se selecciona del grupo formado por ausencia epiléptica, en niños y adultos, accesos del lóbulo temporal resistentes a los fármacos, y accesos fotosensibles.
Además, la presente solicitud de patente también se refiere al uso de los compuestos de la invención para tratar y/o prevenir la enfermedad de Parkinson, la apnea obstructiva del sueño (OSA) , la demencia con cuerpos de Lewy y/o la demencia vascular, y en particular el tratamiento de los síntomas de ellas.
Como se usa en la presente, "apnea obstructiva del sueño" (también denominada en la presente "CSA") indica un trastorno respiratorio que ocurre principalmente durante el sueño con consecuencias que pueden persistir durante las horas de vigilia en la forma de somnolencia. Esta enfermedad cada vez mejor reconocida está caracterizada por el colapso periódico de las vias respiratorias superiores durante el sueño con apneas (cesación periódica de la respiración) , hipoapneas (reducción repetitiva en la respiración) o una reducción continua o sostenida en la ventilación y la somnolencia diurna excesiva, defectos neurodegenerativos y depresión. Afecta a casi todos los sistemas del cuerpo, y deriva a saber en una mayor incidencia de trastornos cardiovasculares (Qureshi y Ballard, J. Allergy and Clin. Immunol., 2003, 112, 643). No existe ningún tratamiento farmacológico conocido para la apnea obstructiva del sueño.
La "Enfermedad de Parkinson" ("PD") está principalmente asociada con una degeneración de las neuronas dopaminérgicas en el tracto nigroestriado de lo cual derivan los deterioros motores y los trastornos neuropsiquiátricos característicos de la enfermedad. Mientras algunas otras clases de neuronas aminérgicas pueden ser afectadas en la enfermedad de Parkinson, estudios neuroquimicos e inmunohistoquimicos posteriores a la muerte han mostrado que las neuronas histaminérgicas están completamente exceptuadas del proceso de degeneración (Garbarg et al, Lancet 1983, 1, 74; Nakamura et al, Neurology, 1996, 4, 1693) . Además, en un modelo de rata "Parkinsoniana", en el cual las neuronas dopaminérgicas nigroestriadas hablan sido destruidas previamente por la administración unilateral de la neurotoxina 6-hidroxi-dopamina, el efecto del fármaco antiparkinsoniano levodopa sobre el comportamiento de giro, un reflejo de su actividad antiparkinsoniana, no se modificó con la administración conjunta de tioperamida, un antagonista/agonista invertido de H3R prototípico (Huotary et al, Parkinsonism Rela t . Disord. 2000, 6, 159) . Esta ausencia de efecto no es atribuible a una ausencia de sitios de H3R en el complejo nigroestriado donde, por el contrario, abundan (Pillot et al, Neuroscience , 2002m 114, 176) o una desaparición de los sitios de H3R como resultado del proceso de degeneración neuronal, ya que el número de estos sitios es, por el contrario, elevado en el mismo modelo de animal (Ryu et al, Neurosci . Let ters , 1994, 178, 19). Tomados juntos estos hallazgos sugirieron la falta de interés terapéutico de esta clase de fármacos en el manejo de la enfermedad de Parkinson.
Además de los principales signos de la enfermedad de Parkinson en el inicio y el control del movimiento que constituyen el núcleo de la enfermedad, se ha hecho evidente durante las últimas décadas que una gran proporción (tan grande como el 74%-81%) de los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan trastornos del sueño y de la vigilancia (Garcia-Borreguero et al, Sleep Med.
Rev. , 2003, 7, 115) . Éstos incluyen trastornos del inicio y el mantenimiento del sueño, fragmentación del sueño, parasomnias (que incluyen alucinaciones nocturnas) , respiración trastornada del sueño, somnolencia diurna excesiva (que incluye "ataques de sueño", es decir sueño inapropiado y fallas no intencionales en el sueño durante la actividad diurna) . No está totalmente claro si este grupo de trastornos está puramente relacionado con la enfermedad de Parkinson en sí o si también hay alguna participación del tratamiento mediante agonistras dopaminérgicos directos o indirectos. El tratamiento de esta clase de trastornos, que pueden derivar todos de una pérdida de la ritmicidad circadiana, es poco eficiente: por ejemplo el tratamiento con modafinil de la somnolencia diurna excesiva se probó con éxito limitado y la indicación para este fármaco estimulante con un mecanismo de acción esencialmente desconocido no ha sido reconocido por las autoridades de salud.
Enfermedad de Parkinson se refiere a la enfermedad de Parkinson idiopática o al parkinsonismo idiopático descritos por James Parkinson en 1817. La tetrada clínica de la enfermedad de Parkinson incluye temblor en reposo, bradicinesia (lentitud del movimiento voluntario) o acinesia (movimiento reducido o ausente) , rigidez de rueda dentada, y deterioro postural que produce dificultad para girar y una postura encorvada. El sello distintivo patológico es la presencia de inclusiones eosinófilas intracitoplásmicas (cuerpos de Lewy) además de la pérdida de neuronas en la pars compacta de la sustancia nigra. Además de los principales signos de la enfermedad de Parkinson en el inicio y el control del movimiento que constituyen el núcleo de la enfermedad, una gran proporción de pacientes con enfermedad de Parkinson presentan trastornos del sueño y la vigilancia. Estos "trastornos del sueño y la vigilancia asociados con la enfermedad de Parkinson" incluyen en particular insomnio, trastornos del inicio y el mantenimiento del sueño, fragmentación del sueño, parasomnias, respiración trastornada del sueño, somnolencia diurna excesiva (que incluye "ataques de sueño") y disritmia circadiana (inversión del ritmo del sueño y la vigilia).
La demencia con cuerpos de Lewy (DLB) deriva de la acumulación de esos cuerpos en la corteza (mientras que su acumulación en el complejo nigroestriado se observa en la enfermedad de Parkinson, una enfermedad degenerativa relacionada) . Se caracteriza por deterioro cognitivo, perturbaciones de la atención, alucinaciones, depresión y trastornos del sueño.
La demencia vascular (VD) , la segunda causa más frecuente de la demencia posterior a la enfermedad de Alzheimer, se caracteriza por la pérdida aguda de la memoria, la orientación y las funciones ejecutivas y con frecuencia se la asocia con lesiones cerebrovasculares demostrables en pacientes que sufren hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, apnea del sueño durante varios años .
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para el tratamiento y/o la prevención del vértigo, los mareos, la obesidad, la diabetes y el denominado "síndrome metabólico". El sindrome metabólico fue definido primero como sindrome X por Reaven (Diabetes 1988, 37, 1595-607) . Se refiere a un grupo de trastornos metabólicos tales como diabetes, tolerancia deteriorada de la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, bajo colesterol HDL, hipertensión, micro-albuminuria, obesidad, inflamación, trastornos cardiovasculares y/o anormalidades de la fibrinólisis y de la coagulación.
Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar y/o prevenir trastornos del sueño, estrés, trastornos psicotrópicos, convulsiones, depresión, narcolepsia, trastornos de la secreción del hipotálamo y de la hipófisis, la circulación cerebral y/o el sistema inmune.
La presente invención también se refiere a los métodos correspondientes del tratamiento que comprende la administración de un compuesto de la invención junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable a un paciente que lo necesita .
La identificación de los sujetos que necesitan el tratamiento de las enfermedades y condiciones descritas en la presente está dentro de la capacidad y de los conocimientos de los expertos en el arte. Un médico clínico experto en el arte puede identificar rápidamente, usando ensayos clínicos, el examen físico y la historia clínica/antecedentes familiares, aquellos sujetos que necesitan el tratamiento.
Una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada fácilmente por el médico que diagnostica y brinda atención, como experto en el arte, usando técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar la cantidad terapéuticamente eficaz, el médico que lo diagnostica y brinda atención analiza numerosos factores, gue incluyen, en forma no taxativa, la especie del sujeto, su tamaño, edad, y salud general; la enfermedad especifica involucrada; el nivel de implicancia o la gravedad de la enfermedad; la respuesta de cada sujeto; el compuesto particular administrado; la forma de administración; la biodisponibilidad característica de la preparación administrada; el régimen de dosificación seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
La cantidad de un compuesto de la fórmula (I), que se requiere para alcanzar el efecto biológico deseado, varía según numerosos factores, que incluyen la dosificación del fáramco que se debe administrar, las características químicas (por ejemplo, el carácter hidrófobo) de los compuestos empleados, la potencia de los compuestos, el tipo de enfermedad, el estado enfermo del paciente y la via de administración.
"Farmacéuticamente" o "farmacéuticamente aceptable" se refieren a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica o otra reacción desfavorable cuando se administran a un animal, o a un humano, según corresponda.
Como se utiliza en la presente, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye todos los diluyentes, coadyuvantes, excipientes o vehículos, tales como agentes conservantes, rellenos, agentes desintegradores, agentes de humedecimiento, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibaceterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y que retardan la absorción y similares. El uso de esos medios y agentes para sustancias activas farmacéuticas es conocido en el arte. Excepto en la medida en que los medios o agentes convencionales son incompatibles con el ingrediente activo, está contemplado su uso en composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar ingredientes activos suplementarios en las composiciones.
En el contexto de la invención, el término "tratar" o "tratamiento", como se usa en la presente, significa revertir, aliviar, inhibir el avance o impedir el trastorno o condición al cual ese término se aplica, o uno o más síntomas de ese trastorno o condición.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto/medicamento de acuerdo con la presente invención eficaz para producir el efecto terapéutico deseado.
De acuerdo con la invención, el término "paciente" o "paciente gue necesita de él" está destinado para un humano o un mamífero no humano que está afectado o probablemente sea afectado con un trastorno neuropsicológico. Preferentemente, el paciente es un humano.
En términos generales, los compuestos de esta invención se pueden proporcionar en una solución de tampón fisiológica acuosa que contiene del 0, 1% al 10% p/v del compuesto para la administración parenteral. La dosis típica está en la gama de 1 µg/kg a 10 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis diaria preferida para humanos adultos incluye 5, 50, 100 y 200 mg, y una dosis equivalente en un niño humano. La dosificación preferida del fármaco que se debe administrar probablemente depende de variables tales como el tipo y la magnitud del avance de la enfermedad o trastorno, el nivel de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, y la formulación del excipiente del compuesto, y su vía de administración.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en formas de dosis unitarias, en donde el término "dosis unitaria" significa una sola dosis que se puede administrar a un paciente, y que se puede manipular y envasar fácilmente, que permanece como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende el compuesto activo en sí, o como una composición farmacéuticamente aceptable, como se describe en adelante en la presente. Como tal, la dosis diaria típica está en la gama de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. A modo de guía general, las dosis unitarias para humanos están en la gama de 0,1 mg a 1000 mg por dia. Preferentemente la dosis unitaria está en la gama de 1 mg a 500 mg administrada de una a cuatro veces por dia, y aún más preferentemente de 10 mg a 300 mg, dos veces por día. Los compuestos provistos en la presente se pueden formular en composiciones farmacéuticas mezclando con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Esas composiciones se pueden preparar para su uso en la administración oral, particularmente en la forma de tabletas o cápsulas; o en la administración parenteral, particularmente en la forma de soluciones, suspensiones o emulsiones líquidas; o en forma intranasal, particularmente en la forma de polvos, gotas nasales, o aerosoles; o en forma dérmica, por ejemplo, en forma tópica o a través de parches transdérmicos.
Las composiciones pueden administrarse convenientemente en la forma de dosificación unitaria y se puede preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico, por ejemplo, como se describe en Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA 2000. Se pueden incluir agentes de unión farmacéuticamente compatibles y/o los materiales coadyuvantes como parte de la composición. Las composiciones orales generalmente incluyen un portador diluyente o un portador comestible inerte.
Las tabletas, pildoras, polvos, cápsulas, pedacitos y similares pueden contener uno o más de cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un ligante tal como celulosa microcristalina, o goma tragacanto; un diluyente tal como almidón o lactosa; un desintegrador tal como almidón y derivados de celulosa; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sucrosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta o salicilato de metilo. Las cápsulas pueden estar en la forma de una cápsula dura o una cápsula blanda, que generlamente se elaboran a partir de mezclas de gelatina optativamente mezcladas con plastificadores, así como una cápsula de almidón. Además, las formas de dosificación unitarias pueden contener diferentes materiales que modifican la forma fisica de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar, barniz, o agentes entéricos. Otras formas de dosificación orales incluyen jarabe o elixir que puede contener agentes edulcorantes, conservantes, colorantes, y saborizantes. Además, los compuestos activos se pueden incorporar en preparaciones y formulaciones de disolución rápida, de liberación modificada o de liberación sostenida, y en donde esas formulaciones de liberación sostenida son preferentemente bimodales .
Las formulaciones preferidas incluyen composiciones farmacéuticas en donde el compuesto de la presente invención se formula para la administración oral o parenteral, o más preferentemente aquellas en donde un compuesto de la presente invención se formula como una tableta. Las tabletas preferidsa contienen lactosa, almidón de maiz, silicato de magnesio, sodio de croscarmelosa, povidona, estearato de magnesio, o talco en cualquier combinación. También es un aspecto de la presente invención que un compuesto de la presente invención se pueda incorporar en un producto alimenticio o un liquido.
Las preparaciones líquidas para la administración incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Las composiciones líquidas pueden incluir también ligantes, tampones, conservantes, agentes quelantes y similares. Los solventes no acuosos incluyen alcoholes, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, y esteres orgánicos tales como oleato de etilo. Los portadores acuosos incluyen mezclas de acoholes y agua, medios con tampones y solución salina. En particular, el polímero de lactido biodegradable biocompatible particular, copolimero de lactido/glicólido, o copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno pueden ser excipientes útiles para controlar la liberación de los compuestos activos, vehículos intravenosos pueden incluir rellenos fluidos y nutrientes, rellenos de electrolitos, tales como aquellos basados en dextrosa de Ringer, y simlares. Otros sistemsa de suministro parenterales potencialmente útiles para estos compuestos activos incluyen partículas de copolimero de etileno y acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas.
Las formas de administración incluyen formulaciones para inhalación, que incluyen medios tales como polvo seco, aerosol o gotas. Pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, polioxietileno-9-lauril éter, glicolato y desoxicolato, o soluciones de aceite para la administración en la forma de gotas nasales, o como un gel que se debe aplicar en forma intranasal. Las formulaciones para la administración bucal incluyen, por ejemplo, tabletas o pastillas y también pueden incluir una base saborizada, tales como sucrosa o acacia, y otros excipientes tales como glicocolato. Las formulaciones adecudas para la administración rectal preferentemente se presentan como supositorios de dosis unitaria, con un portador basado en sólido, tal como manteca de cacao, y pueden incluir un salicilato. Las formulaciones para la aplicación tópica a la piel preferentemente toma la forma de un ungüento, crema, loción, pasta, gel, aspersión, aerosol, o aceite. Los portadores que se pueden usar incluyen jalea de petróleo, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes o sus combinaciones. Las formulaciones adecuadas para la administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos y pueden ser emulsiones lipófilas o con tampón, soluciones acuosas, disueltas y/o dispersadas en un polímero o un adhesivo.
La invención también se ilustra en forma no taxativa con la descripción de los siguientes ejemplos.
Ej emplo 1 Oxalato de trans-1- { 3- [4- (N, N-dimetilcarbamoil ) fenoxi] propil } 3, 5-dimetilpiperidina A Una mezcla de clorhidrato de cloruro de 4- [3- (cis y trans-3,5-dimetilpiperidino) propoxi] benzoilo (866 mg) , una solución 2M de dimetilamina en tetrahidrofurano (3,75 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se agita durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de óxido de dietilo/ligroina/etilamina 80/20/1 como eluyente. La fracción que contiene el producto esperado se mezcla, se concentra bajo presión reducida y se se sala con 20 mg de ácido oxálico y da 37 mg de oxalato de trans-1- { 3- [4- (N, N-dimetilcarbamoil) -fenoxi] propil } -3, 5-dimetilpiperidina, como un polvo rosa.
XH NMR: base (CDC13) 7,30 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 6,90 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 4,05 (t, J=6,0 Hz, 2H, CH20) , 3,05 (br s, 6H, 2 CH3NCO) , 2,5-1,8 (m, 10H, CH2N, CH2, 2 CH) , 1,25 (dd, J=5,8 Hz, J=5,8 Hz, 2H, CH2), 0,95 (2d, J=6,8 Hz, J=6,8 Hz, 6H, 2 CH3) .
B El clorhidrato de cloruro de 4- [3- (bis y trans-3,5-dimetilpiperidino) propoxi] benzoilo se puede preparar de la siguiente manera: Se agrega cloruro oxálico (800 µL) gota a gota a la solución de clorhidrato del ácido 4- [3- (cis y trans-3,5-dimetilpiperidino] benzoico (2,33 g) en diclorometano (20 L) que contiene una gota de N, N-dimetilformamida . La mezcla se agita durante dos horas a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. Se agrega ciciohexano y se evapora bajo presión reducida para dar 2,56 g de clorhidrato de cloruro de 4- [3- (cis y trans-3, 5-dimetilpiperidino) propoxi] benzoilo suado sin nueva purificación .
El clorhidrato de ácido 4- [3- (cis trans-3,5-dimetilpiperidino) propoxi] benzoico se puede preparar de la siguiente manera: Una solución de cis y trans-1- { 3- [4-(metoxicarbonil) fenoxi]propil}-3, 5-dimetilpiperidina (5,3 g) en una solución de hidróxido de sodio acuosa ÍN (50 mL) y metanol (30 mL) se calienta bajo reflujo durante 30 minutos. El metanol se evapora bajo presión reducida. La capa acuosa se lava con acetato de etilo y se acidifica con ácido clorhídrico acuoso. El precipitado que aparece se filtra y se seca y da el clorhidrato del ácido 4-[3-(cis y trans-3,5-dimetilpiperidino) propoxi] benzoico, como un sólido blanco. Rf TLC (diclorometano/metanol 90/10) = 0,15 El cis y trans-1- { 3- [4- (metoxicarbonil) fenoxi] propil } -3, 5-dimetil-piperidina se puede preparar de la siguiente manera: Una mezcla de 4- ( 3-cloropropoxi) benzoato de metilo (4,57 g) , carbonato de potasio (8,29 g) , cis y trans-3, 5-dimetilpiperidina (5,31 mL) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N,N-dimetilformamida (100 mL) se agita toda la noche a 100°C. La suspensión se filtra y el precipitado se lava con etanol. El filtrado se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de silice con un gradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 90/10. La fracción gue contiene los productos esperados se mezclan y se concentran bajo presión reducida que da 5,33 g de cis y trans-1- (3- [4- (metoxicarbonil) fenoxi] propil } -3, 5-dimetiIpiperidina . Rf TLC (diclorometano/metanol 90/10) = 0,5 Rf TLC (diclorometano/metanol 95/5) = 0,3 El 4- (3-cloropropoxi) benzoato de metilo se puede preparar de la siguiente manera: Una suspensión de carbonato de potasio (48,4 g) en una mezcla de 4-hidroxibenzoato de metilo (10,65 g) , l-bromo-3-cloropropano (55,1 g) y N, N-dimetil-formamida (100 mL) se agita a temperatura ambiente durante 15 h. Los sólidos se separan mediante filtración y se lavan tres veces con etanol (30 mL) . Los productos filtrados combinados se concentran bajo presión reducida, y luego se disuelven en acetato de etilo (200 mL) . La capa orgánica se lava con agua (50 mL) , se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida y da 15 g de 4- (3-cloropropoxi) benzoato de metilo usado sin nueva purificación. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 2/1) = 0,5 Ej emplo 2 Oxalato de trans-1- { 3- [4- (N, N-tetrametilencarbamoil) fenoxi] propil } -3, 5-dimetiIpiperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1§A, pero partiendo desde el clorhidrato de cloruro de 4- [3- (cis y trans-3, 5-dimetilpiperidino) propoxi] benzoilo (700 mg) y pirrolidina (500 µL) en diclorometano (10 mL) da 24 mg de oxalato de trans-1- { 3- [4- (N, N-tetrametilencarbamoil) fenoxi] propil } -3, 5-dimetilpiperidina como un polvo blanco. XH NMR: base (CDC13) 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 6,90 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 4,06 (t, J=6,0 Hz, 2H, CH20) , 3,55 (m, 4H, 2 CH2NCO) , 2,5-1,8 (m, 14H, 3 CH2N, 3 CH2, 2 CH) , 1,25 (dd, J=5,8 Hz, J=5,8 Hz, 2H, CH2) , 0,95 (2d, J=6,8 Hz, J=6,8 Hz, 6H, 2 CH3) .
Ejemplo 3 Oxalato de 1- [3- (4-benzoilfenil) propoxi] piperidina A. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D, pero partiendo desde 4- (3-cloropropoxi) benzofenona (1,37 g) , piperidina (1 mL) , carbonato de potasio (2,07 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetil-formamida (25 mL) da, después de laformación de la sal con ácido oxálico (55 mg) en acetona (,6 mL) , 239 mg de oxalato de l-[3-(4-benzoilfenil) propoxi] piperidina como un polvo blanco. XH NMR: oxalato (DMSO) 7,73 (d, J=8,8 Hz, 2H, arom), 7,67-7,53 (m, 5H, Ph) , 7,07 (d, J=8,8 Hz, 2H, arom), 4,15 (t, J=6, 0 Hz, 2H, CH20) , 3,09 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,15 (m, 2H, CH2) , 1,70 (m, 4H, 2 CH2) , 1,50 (m, 2H, CH2) B. La 4- (3-cloropropoxi) benzofenona se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§E, pero partiendo desde 4-hidroxibenzofenona (0,99 g) , carbonato de potasio (3,45 g) y l-bromo-3-cloropropano (2,5 mL) en N,N-dimetilformamida (7,5 mL) da 1,4 g de 4- (3-cloropropoxi) benzofenona como un aceite amarillo. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 1/1) = 0,5 Ejemplo 4 Oxalato de 1- [3- ( 4-cianometilefnil) propoxi] piperidina A. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D pero partiendo desde 4- ( 3-cloropropoxi) fenilacetonitrilo (698 mg) , piperidina (658 µL) y carbonato de potasio (1,38 g) en N,N-dimetilformamdia (16 mL) da, después de la disolución en una mezcla de éter dietilico (5 mL) y etanol (1 mL) y la formación de la sal con ácido oxálico (191 mg) en acetona (0,5 mL) , 493 mg del oxalato de 1- [3- (4-cinanometil-fenil) propoxi] piperidina, como un sólido de color beige con un punto de fusión a 181°C. XH NMR: oxalato (DMSO) 7,24 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 6,92 (d, J=8, 6 Hz, 2H, arom), 4,00 (t, J=6,0 Hz, 2H, CH20) , 3,91 (s, 2H, CH2CN) , 3,05 (m, 6H, 3 CH2N), 2,07 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2) B. El 4- (3-cloropropoxi) fenilacetonitrilo se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§E, pero partiendo desde 4-hidroxifenilacetonitrilo (4,65 g) , carbonato de potasio (24 g) , y l-bromo-3-cloropropano (17,3 mL) en N,N-dimetilformamida (23 mL) da 6,86 g de 4- (3-cloropropoxi) fenilacetonitrilo como un sólido blanco. Rf TLC (heptano/acetato etilo 1/1) = 0,67 Ejemplo 5 Oxalato de trans-1- { 3- [4- ( 1-hidroxi-l-metiletil) fenoxi] -propil 3, 5-dimetilpiperidina Una solución de trans-1- [3- (4-acetilfenoxi) propil] -3, 5-dimetilpiperidina (289 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera anhidra y se agrega gota a gota una solución 2,81M de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (400 µL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se enfría con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La solución se extrae con acetato de etilo y los extractos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran bajo presión reducida y se purifican mediante cromatografía sobre gel de silice con dicloro-metano/metanol 85/5 como eluyente. Las fracciones que contienen el producto esparado se mezclan y se salan con 20 mg de ácido oxálico y dan 70 mg de oxalato de trans-l-{ 3- [4- (1-hidroxi-1-metiletil) -fenoxi] propil} -3, 5-dimetilpiperidina como un sólido amarillo claro. *H NMR: oxalato (DMSO) 7,33 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 3,98 (t, J=6,0 Hz, 2H, CH20), 3,1-2,5 (s, 6H, 3 CH2N) , 2,05 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,36 (m, 8H, 2 CH3, CH2), 0,95 (2d, J=6,7 Hz, J=6,7 Hz, 6H, 2 CH3) La trans-1- [3- (4-acetilfenoxi) propil] -3, 5-dimetilpiperidina se puede preparar como se describe en EP9905744.
Ejemplo 5 Oxalato de (RS)-l-{4-[4- ( 1-hidroxi-1-metiletil) fenoxi] propil} -3-metilpiperidina A. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 5, pero partiendo desde (RS) -1- { 3- [4- (metoxicarbonil) fenoxi] propil } -3-metilpiperidina (146 mg) y una solución 2,61M de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (0,8 mL) da, después de la formación de la sal con ácido oxálico, 104 mg de oxalato de (RS)-l-{3- [4- (1-hidroxi-1-metiletil) fenoxi] propil} -3-metiIpiperidina com un polvo blanco. XH NMR: oxalato (DMSO) 7,34 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 3,98 (t, J=6,0 Hz, 2H, CH20) , 3,33 (m, 2H, 2 CH2N eq.), 3,06 (m, 2H, CH2N), 2,70 (m, ÍH, CH2N ax.), 2,46 (m, ÍH, CH2N ax.), 2,05 (m, 2H, CH2), 1,69 (m, 4H, CH2, OH, 1 CH2 eq.), 1,36 (s, 6H, 2 CH3) , 1,06 (m, ÍH, CH2 ax.), 0,88 (d, J=6,5 Hz, 3H, CH3) B. La (RS) -1- { 3- [4- (metoxicarbonil) fenoxi] propil} -3-metilpiperidina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D, pero partiendo desede 4- (3-cloropropoxi) benzoato de metilo (458 mg) , (RS) -3-metilpiperidina (1,2 mL) , carbonato de potasio (2,0 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N,N-dimetilformamida (26 mL) da 435 mg de (RS) -1- {3- [4- (metoxicarbonil) -fenoxi] propil}-3-metilpiperidina como un sólido amarillo . Rf TLC (diclorometano/metanol 90/10) = 0,4 C. El 4- (3-cloropropoxi) benzoato de metilo se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§E, pero partiendo desde 4-hidroxibenzoato de metilo (15, 2g), carbonato de potasio (65 g) y l-bromo-3-cloroprpano (50 mL) en N,N-dimetilformamida (100 mL) da 22,5 g de 4- (3-cloropropoxi) benzoato de metilo como un aceite.
Rf TLC (heptano/acetato de etilo 2/1) = 0,55 Ejemplo 7 Oxalato de l-{3-[4-(l-hidroxi-l-propilbutil) fenoxi] propil }piperidina A A una solución de heptanona (471 mg) en tetrahidrofurano (4 mL) se agrega una solución de bromuro de 4- (3-piperidinopropoxi) fenilmagnesio en tetrahidrofurano (11 mL; 3,3 mmol) . La mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente y se enfria a 0°C con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL) . La solución se extrae con acetato de etilo (20 mL) y la capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL) , se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 95/5 como eluyente. Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y se concentran bajo presión reducida para dar 1- { 3- [4- ( 1-hidroxi-l-propilbutil) fenoxi] propil }piperidina como un aceite amarillo. La formación de la sal con ácido oxálico en etanol y la precipitación con óxido de dietilo da oxalato de l-{3-[4-(l-hidroxi-1-propilbutil) -fenoxi] propil}piperidina como un sólido blanco con el punto de fusión a 118°C. XH NMR: oxalato (DMSO) 7,23 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 6,80 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 3,98 (t, J=6,0 Hz, 2H, CH20) , 3,08 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,07 (m, 2H, CH2), 1,8-1,2 (m, 10H, 5 CH2), 1,2-0,8 (m, 4H, 2 CH2) , 0,72 (t, J=6, 9 Hz, 6H, CH3) B.
El bromuro de 4- (3-piperidinopropoxi ) fenilmagnesio se puede preparar de la siguiente manera: En un matraz de fondo circular se introduce magnesio (0,29 g) . El matraz se seca con aire, se enfria a temperatura ambiente y se introduce tetrahidrofurano (3 mL) . Se agrega una porción de 3 mL de una solución de 1- [3- (4-bromofenil) propoxi] piperidina (2,98 g) en tetrahidrofurano (30 mL) . La reacción se inicia sobre una muestra pequeña en un tubo de ensayo con 1, 2-dibromoetano y magnesio adicional. La mezcla de la reacción luego se calienta y se agrega el resto de la solución de l-[3-(4-bromofenil ) propoxi] piperidina . La mezcla se calienta a 70°C durante tres horas. El sobrenadante se toma con una jeringa y da 33 mL (10 mmol) de 1- [3- (4-bromofenil) propoxi] piperidina en tetrahidrofurano.
La 1- [3- (4-bromofenil) propoxi] piperidina se puede preparar como se describe en EP9905744.
Ejemplo 8 1- { 3- [4- ( 1-hidroxiciclopentil) fenoxi] propil }piperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7§A, pero partiendo desde ciclopentanona (365 mL) , tetrahidrofurano (4 mL) y una solución de bromuro de 4- ( 3-piperidinopropoxi) fenilmagnesio en tetrahidrofurano (11 mL; 3,3 mmol) da, después de la formación de sal con ácido oxálico, 115 mg de l-{3-[4-(l-hidroxiciclopentil) fenoxi] propil } piperidina . ?H NMR: base (CDC13) 7,41 (d, J=6,7 Hz, 2H, arom), 6,87 (d, J=6,7 Hz, 2H, arom), 4,01 (t, J=6,0 Hz, 2H, CH20) , 2,55 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,15-1,75 (m, 10H, CH2), 1,70 (m, 4H, CH2) , 1,50 (m, 2H, CH2) Ejemplo 9 Oxalato l-{3- [4- (l-hidroxi-l-alilbut-3-enil) fenoxi] propil }piperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 5, pero partiendo desde 1- { 3- [4- (metoxicarbonil) fenoxi] propil } piperidina (560 mg) y una solución 1M de bromuro de alilmagnesio en óxido de dietilo (6,8 mL) da, después de la formación de la sal con ácido oxálico, 165 mg de oxalato de l-{ 3- [4- (l-hidroxi-l-alilbut-3-enil) fenoxi] propil } -piperidina, como un polvo blanco. XH NMR: oxalato (DMSO) 7,25 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 6,81 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 5,65 (m, 2H, 2 CH=) , 4,89 (d, J=16,3 Hz, 2H, CH2=) , 4,88 (d, J=ll,2 Hz, CH2=) , 3,97 (t, J=5,7 Hz, 2H, CH20) , 3,3-2,7 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,46 (m, 4H, CH2CH=CH2) , 2,10 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, CH2) , 1,50 (m, 2H, CH2) Ejemplo 10 Oxalato de trans-1- { 3- (4-isopropenilf enoxi ) propil] -3, 5-dime ti Ipiper idina Se agrega cloruro de tionilo (50 µL) gota a gota a una solución de trans-l-{3-[4-( 1-hidroxi-1-metiletil) fenoxi] propil }-3, 5-dimetilpiperidina (115 mg) en óxido de dietilo (5 mL) y piridina (35 µL) se agita a una temperatura cercana a 0°C. La mezcla se agita durante una hora a temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida y se diluye con tetrahidrofurano anhidro (5 mL) . A esta solución se agrega metlato de sodio recién preparado (200 mg) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 82/2 a 95/5. Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y se concentran bajo presión reducida y da 50 mg de un aceite de color naranja que se disuelve en óxido de dietilo (2 mL) . Se agrega una solución de ácido oxálico (16 mg) en acetona (0,2 mL) se agrega y da, después de la filtración y el secado, 11 mg de oxalato de trans-1- [3- (4-isopropenilfenoxi) propil] -3, 5-dimetiIpiperidina como un polvo blanco. XH NMR: base (CDC13) 7,40 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 6,87 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 5,28 (s, ÍH, CH2=) , 4,99 (s, ÍH, CH=) , 4,04 (t, J=6,0 Hz, 2H, CH20) , 2,40 (m, 4H, 2 CH2N) , 2,13 (s, 3H, CH3C=) , 2,00 (m, 2H, CH2N) , 1,93 (m, 4H, CH2, 2 CH) , 1,28 (dd, J=6, 5 Hz, J=6,5 Hz, 2H, CH2) , 0,96 (2d, J=6,8 Hz, J=6,8 Hz, 6H, CH3) Ejemplo 11 Oxalato de trans-1- [3- ( 4-estirilfenoxi) propil] piperidina A. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D, pero partiendo desde 4- (3-cloropropoxi) estilbeno (500 mg) , piperidina (362 µL) y carbonato de potasio (750 mg) en N, N-dimetilformamida (10 mL) da, después de la formación de la sal con ácido oxálico en etanol, 426 mg de oxalato de trans-1- [4- (4-estirilfenoxi) propil] piperidina, como un sólido blanco. XH NMR: oxalato (DMSO) 7,52 (m, 4H, arom), 7,33 (t, J=7,2 Hz, 2H, arom), 7,2 (m, ÍH, arom), 7,18 (m, ÍH, CH=) , 7,06 (d, J=16,5 Hz, ÍH, CH=) , 6,92 (d, J=8,5 Hz, 2H, arom), 4,04 (t, J=5,6 Hz, 2H, CH20) , 3,11 (m, 6H, CH20) , 2,11 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2) B. El 4- (3-cloropropoxi) estilbeno se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§E, pero partiendo de 4-hidroxiestilbeno (2 g) , carbonato de potasio (7,04 g) y l-bromo-3-cloropropano (5 mL) en N, N-dimetilformamida (10 mL) da 2,06 g de 4- (3-cloro-propoxi) estilbeno como un sólido blanco. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 1/1) = 0,74 Ejemplo 12 Diclorhidrato de (2S,5S)-l-{3-[4- ( trans-4-dimetilaminociclohex-l-il) fenoxi] propil } -3, 5-dimetiIpiperidina A. Una mezcla de clorhidrato de (3S, 5S) -1- (3-cloropropil) -3, 5-dimetilpiperidina (2,04 g) , trans-N, N-dimetil-4- (4-hidroxifenil) ciclohexanamina (1,98 g) y carbonato de potasio (5,0 g) en N, N-dimetilformamida se agita a una temperatura cercana a 60°C toda la noche. El precipitado se filtra. Este producto filtrado se concentra bajo presión reducida, se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol/amoniaco de 80/10/1 a 80/20/1. Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan, se concentran bajo presión reducida y dan 2,25 g de (3S, 5S) -1- { 3- [4-(trans-4-dimetilaminociclohex-l-il) fenoxi] propil } -3, 5-dimetilpiperidina . Esta base se disuelve en etanol y se convierte en el clorhidrato agregando cloruro de hidrógeno etanólico. La recristalización en etanol da 1,93 g de diclorhidrato de (3S,5S)-1- { 3- [4- (trans-4-dimetil-aminociclohex-1-il) fenoxi] propil} -3, 5- dimetilpiperidina como un polvo blanco con el punto de fusión a 240°C. XH NMR: oxalato (DMSO) 10,7 (bs, ÍN, NH), 9,9 (bs, ÍH, NH) , 7,12 (d, J=8,4 Hz, 2H, arom), 6,84 (d, J=8,4 Hz, 2H, arom), 3,97 (t, J=5, 9 Hz, 2H, CH20) , 3,30-3,05 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,90 (m, ÍH, CHN), 2,66 (m, 6H, CH3N) , 2,45 (m, ÍH, CHAr) , 2,20-1,95 (m, 6H) , 1,85 (m, 2H) , 1,60-1,20 (m, 6H), 1,16 (d, J=7,4 Hz, 3H, CH3C) , 1,85 (d, J=6, 5 Hz, 3H, CH3C) .
B. Clorhidrato de (3S, 5S) -1- (3-cloropropil) -3, 5-dimetilpiperidina Una mezcla de (3S, 5S) -1- (3-hidroxipropil) -3, 5-dimetilpiperidina (1,91 g) , cloruro de tionilo (0,96 mL) y diclorometano (10 mL) se agita a temperatura ambiente durante 5 horas, se concentra bajo presión reducida y se tritura en óxido de dietilo y da 2,0 g de clorhidrato de (3S, 5S) -1- (3-cloropropil) -3, 5-dimetilpiperidina como un polvo de color beige usado sin nueva purificación.
C. (3S,5S)-l-(3-hidroxipropil)-3, 5-dimetiIpiperidina Una mezcla de clorhidrato de (3S, 5S) -3, 5-dimetilpiperidina (2,58 g) , 3-cloro-propanol (1,44 mL) , carbonato de potasio (3,58 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en acetona (10 mL) se agita bajo reflujodurante 24 horas. El precipitado se filtra y se enjuaga con acetona. El producto filtrado se concentra bajo presión reducida yse purifica mediante cromatografía sobre gel de silice con un gradiente de diclorometano/metanol/trietilamina de 80/20/1 a 50/50/1 y da 1,9 g de (3S, 5S) -1- (3-hidroxipropil) -3, 5-dimetilpiperidina como un aceite amarillo.
D. trans-N, N-dimetil-4- (4-hidroxifenil) ciclohexanamina A una solución de clorhirato de trans-4-(4-hidroxifenil) ciclohexnamina (3,42 g) en dioxano (75 mL) , una solución de formaldehido acuosa (11,2 mL, 38%) y sal monosódica de ácido de fósforo (150 mL, ÍN) se agrega una solución de hidróxido de sodio acuosa concentrada hasta que el pH es neutro. La solución se agita a una temperatura cercana a 60°C durante una hora, se enfria a temperatura ambiente y se lleva a pH 7-8 agregando una solución de hidróxido de sodio acuosa concentrada. La evaporación de dioxano produce la precipitación. El precipitado se filtra y se lava con agua. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol/amoniaco de 90/10/1 a 70/30/1 y la trituración en éter dietilico dan un producto crudo gue se purifica mediante cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/metanol/amoniaco 80/20/1 y da trans-N, N-dimetil-4-(4-hidroxifenil) ciclohexanamina como un polvo de color amarillo claro.
E. La trans-4- (4-hidroxifenil) ciclohexanamina se puede preparar como se describe en WO 01/81295 (Warner-Lambert Company) o de la siguiente manera. Una suspensión de trans-N-bencil4- (4-hidroxifenil) ciclohexanamina (7,69 g) y paladio sobre carbón (800 mg) en metanol (300 mL) se agita a una temperatura cercana a 40°C durante 8 horas bajo una presión de 15 bares de dihidrógeno. La filtración sobre celita y la evaporación del solvente bajo presión reducida dan 4,9 g de trans-4- (4-hidroxifenil) ciclohexanamina como un polvo blanco. La trans-N-bencil-4- ( 4-hidroxifenil ) ciclohexanamina se puede preparar como se describe en WO 01/81295 (Warner-Lambert Company) .
F. Preparación alternativa de trans-N, N-dimetil-4- (4-hidroxifenil) -ciclohexanamina A una solución de clorhidrato de trans-4- (4-hidroxifenil) -N-metilciclohexanamina (1,15 g) en dioxano (50 mL) , una solución de formaldehido acuosa (3,7 mL, 37%) y sal monosódica de ácido de fósforo (49 mL, ÍN) se agrega una solución de hidróxido de sodio acuosa concentrada hasta que el pH es neutro. La solución se agita a una temperatura cercana a 60°C durante 2 horas, se enfria a temperatura ambiente y se lleva a pH 7-8 agregando una solución de hidróxido de sodio acuosa concentrada. La evaporación de dioxano produce la precipitación. El precipitado se filtra y se lava con agua luego con éter dietilico y da 1,78 g de trans-N, N-dimetil-4- (4-hidroxifenil) ciclohexanamina como un sólido blanco.
G. trans-4- (4-hidroxifenil) -N-metilciclohexanamina Una mezcla de 4- (4-hidroxifenil) ciciohexanona (3 g) en tetrahidrofurano (20 mL) y una solución de metilamina en tetrahidrofurano (7,9 mL, 2M) se agita toda la noche a temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida, se disuelve en una mezcla de diclorometano y metanol (30 mL, 1/1) y se enfria a una temperatura cercana a 0°C. Se agrega borohidruro de sodio (822 mg) en porciones y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. El precipitado se filtra y se lava con óxido de dietilo y da 1,1 g de trans-4- ( -hidroxifenil) -N-metilciclohexanamina usada sin nueva purificación.
Ejemplo 13 Oxalato de 1- { 3- [4- (benciloxi) fenoxi] propil }piperidina A. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D, pero partiendo de C-bencil-4- (3-cloropropoxi ) fenol (500 mg) , piperidina (357 µL) y carbonato de potasio (749 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mL) da, después de la formación de la sal con ácido oxálico en etanol, 459 mg de oxalato de l-{3-[4-(benciloxi ) fenoxi] propil Jpiperidina como un sólido blanco. ?ñ NMR: oxalato (DMSO) 7,34 (m, 5H, arom), 6,91 (d, J=9,2 Hz, 2H, arom), 6,83 (d, J=9,2 Hz, 2H, arom), 5,00 (s, 2H, PhCHO) , 3,93 (t, J=6,0 Hz, 2H, CH20) , 3,07 (t, J=6,0 Hz, 2H, CH20) , 3,07 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,05 (m, 2H, CH2), 1,69 (m, 4H, CH2) , 1,50 (m, 2H, CH2) B. O-bencil-4- (3-cloropropoxi) fenol se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§E, pero partiendo de 4-benciloxifenol (2 g) , carbonato de potasio (6,90 g) y l-bromo-3-cloropropano (4,94 mL) en N, N-dimetilformamida (10 mL) da 2,07 g de O-bencil-4- (3-cloropropoxi) fenol como un sólido blanco. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 1/1) = 0,8 Ejemplo 14 trans-l-{3-[4-( fenoxi) fenoxi] propil } -3, 5-dimetiIpiperidina A. Siguiendo el procedimiento descrito en ejemplo 1§D, pero partiendo de 4- ( 3-cloropropoxi) -O-fenilfenol (130 mg), trans-3,5-dimetilpiperidina (112 mg) , carbonto de potasio (300 mg) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetilformamida (10 mL) da, después de la formación de la sal con ácido oxálico en etanol, 65 mg de trans-1- { 3- [4- (fenoxi) fenoxi] propil }-3, 5-dimetilpiperidina como un sólido blanco. XH NMR: oxalato (DMSO) 7,32 (m, 2H, arom), 7,95 (m, 7H, arom), 3,99 (t, J=5,8 Hz, 2H, CH20) , 3,2-2,5 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,06 (m, 4H, CH2, 2 CH) , 1,35 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, J=5, 9 Hz, J=5,9 Hz, 6H, 2 CH3) B. El 4- (3-cloropropoxi) -O-fenilfenol se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§E, pero partiendo de 4-fenoxifenol (950 mg) , carbonato de potasio (3,2 g) y l-bromo-3-cloropropano (2,5 mL) en N, N-dimetilformamida (5 mL) da 0,50 g de 4- (3-cloropropoxi) -O-fenoxifenol usado sin nueva purificación .
Ejemplo 15 Oxalato de 6- [4- (3-piperidinopropoxi) fenil] -2, 3,4,5-tetrahidropiridina A. p 8o^lifi"sforico X Una mezcla de oxalato de 1- (3-fenoxipropil ) piperidina (0,2 g) , ácido 5-aminopentanoico (0,076 g) y ácido polifosfórico (2 g) se agita a una temperatura cercana a 100°C durante una hora. La mezcla se enfria a temperatura ambiente, se diluye con agua (25 mL) , se hace alcalina agregando una solución de hidróxido de sodio acuosa concentrada con enfriamento externo y se extrae dos veces con acetato de etilo (25 mL) . Las capas orgánicas se mezclan, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (25 mL) , se secan sobre sulfato de magnesio y se purifican mediante cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan, se concentran bajo presión reducida y dan 0,172 g de 6- [4- (3-piperidinopropoxi) fenil] -2, 3, 4 , 5-tetrahidropiridina que se disuelve en etanol (2 mL) . Se agrega una solución de ácido oxálico (0,104 g) en etanol (0,5 mL) . El precipitado que aparece en reposo se filtra, se enjuaga con etanol y se seca y se obtienen 200 mg de oxalato de 6- [4- (3-piperidinopropoxi) fenil] -2, 3 , 4 , 5-tetrahidropiridina como un polvo blanco que tiene un punto de fusión a 104°C. XH NMR: oxalato (DMSO) 7,88 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 7,06 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 4,11 (t, J=5,9 Hz, 2H, CH20) , 3,67 (m, 2H, 3 CH2N=), 3,3-2,8 (m, 8H, 3 CH2C=N), 2,13 (m, 2H, CH2) , 1,72 (m, 8H, 4 CH3) , 1,50 (m, 2H, CH2) B. El oxalato de 1- (3-fenoxipropil) piperdina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D, pero partiendo de O- ( 3-cloropropiil) fenol (382 mg) , piperidina (0,79 mL) , carbonato de potasio (1,66 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetilformamida (20 mL) da, después de la formación de la sal con ácido oxálico en etanol, 729 mg de oxalato de 1- (3-fenoxipropil ) piperidina como un sólido blanco con un punto de fusión a 183°C.
Ej emplo 16 Dioxalato de trans-6-(4-[3-(3, 5-dimetiIpiperidino) propoxi] fenil } -2,3,4, 5-tetrahidropiridina A. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D, pero partiendo de 6- [4- (3-cloropropoxi) fenil] -2, 3, 4 , 5-tetrahidropiridian (755mg) , una mezcla comercial de cis y trnas- 3, 5-dimetilpiperidina (0,796 mL) , carbonato de potasio (1,24 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N,N-dimetilformamida (20 mL) da, después de dos cromatografías sobre gel de sílice, la primera con un gradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 95/5, la segunda con un gradiente de óxido de dietilo/ligroína/trietilamina de 50/49/1 a 75/25/1 y de la formación de la sal con ácido oxálico en etanol y óxido de dietilo, 83 mg de dioxalato de trans-6- { 4- [3- (3, 5-dimetilpiperidino) propoxi] fenil} -2, 3,4, 5-tetrahidropiridina como un sólido blanco con punto de fusión a 72°C.
XH NMR: oxalato (DMSO) 7,89 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 7,07 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 4,11 (t, J=5,9 Hz, 2H, CH20) , 3,68 (m, 2H, CH2N=) , 3,2-2,6 (m, 8H, 3 CH2N, CH2C=N) , 2,11 (m, 4H, CH2, 2 CH) , 1,77 (m, 4H, 2 CH2) , 1,37 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, J=5,9 Hz, 6H, 2 CH3) B. La 6- [ 4- (3-cloropropoxi) fenil] -2, 3, 4 , 5-tetrahidropiridina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 16§A, pero partiendo de O- (3-cloropropil) fenol (3,55 g) , ácido 5-aminopentanoico (2,39 g) y ácido polifosfórico (36 g) da 1,563 g de 6- [4- (3-cloropropoxi) feni1-2, 3,4, 5-tetrahidropiridina . Rf TLC (diclorometano/metanol 95/5) = 0,3 El O- (3-cloropropoxi) fenol se puede adquirir en Aldrich Rare Chemicals and Salor.
Ejemplo 17 Dioxalato de trans-1- { 3- [4- (4 , 5-dihidro-3H-pirrol-2-il) fenoxi] propil} -3, 5-dimetiIpiperidina A. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D, pero partiendo de 2- [4- (3-cloro?ropoxi) fenil] -4, 5-dihidro-3H-pirrol (832 mg) , una mezcla comercial de cis y trans-3,5-dimetilpiperidina (0,929 mL) , carbonato de potasio (1,45 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetilformamida (20 mL) da, después dos cromatografías sobre gel de silice, la primera con un gradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 95/5, la segunda con óxido de dietilo/ligroina/trietilamina 50/49/1 y la formación de la sal con ácido oxálico en etanol y óxido de dietilo, 254 mg de dioxalato de trans-1- { 3- [4- (4, 5-dihidro-3H-pirrol-2-il) fenoxi] propil } -3, 5-dimetilpiridina como un sólido blanco con punto de fusión a 83°C. XH NMR: oxalato (DMSO) 7,87 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 7,03 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 4,09 (t, J=5,9 Hz, 2H, CH20) , 3,94 (m, 2H, CH2N=) , 3,2-2,5 (m, 8H, 3 CH2N, CH2C=N) , 2,03 (m, 6H, 2 CH2, 2 CH) , 1,35 (m, 2H, CH2) , 0,96 (2d, J=5,6 Hz, J=5,6 Hz, 2H, 2 CH3) B. El 2- [4- (3-cloropropoxi ) fenil] -4, 5-dihidro-3H-pirrol se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§A, pero partiendo de O- (3-cloropropil) fenol (3,41 g) , ácido 4- aminobutanoico (2,06 g) y ácido polifosfórico (36 g) , da 0,44 g de 2- [4- (3-cloropropoxi ) fenil] -4, 5-dihidro-3H-pirrol . Rf TLC (diclorometano/metanol 95/5) = 0,23 Ej emplo l i Dioxalato de 1- { 3- [4- (cis-4-dimetilaminociclohex-l-il) fenoxi] propil}piperidina y dioxalato de l-{3- [4- (trans-4-dimetilaminociclohex-1-il) fenoxi] propil } -piperidina A.
A una solución de l-{3-[4-(4-oxociclohexil) fenoxi] propil }piperidina (740 mg) en tetrahidrofurano (9 mL) , se agregan sucesivamente una solución 2M de dimetilamina en tetrahidrofurano (2,3 mL) , ácido acético (141 µL) y triacetoxi-borohidruro de sodio (845 mg) . La mezcla se agita durante tres horas a temperatura ambiente.
Una cantidad adicional de una solución 2M de dimetilamina en tetrahidrofurano (0,7 mL) , se agregan triacetoxiborohidruro de sodio (253 mg) y ácido acético (42 µL) . La mezcla se agita durante una hora a temperatura ambiente, luego se agrega una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio (30 mL) . La mezcla se extrae con acetato de etilo (tres veces 50 mL) . Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran bajo presión reducida y se purifican mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de ligroína/óxido de dietilo/trietilamina/metanol de 80/20/1/0, 1 a 20/80/1/0,1 luego con un gradiente de óxido de dietilo/trietilamina/metanol de 100/1/0,1 a 90/1/10. Las fracciones que contienen los productos se mezclan y se concentran bajo presión reducida.
Los siguientes productos se obtienen en ordne de elución: 348 mg de 1- { 3- [4- (4-dimetilaminociclohex-1-il) fenoxi] propil }piperidina (isómero A) como un aceite amarillo y 167 mg de 1- { 3- [4- (cis-4-dimetilaminociclohex-1-il) fenoxi] propil Jpiperidina (isómero B) como un sólido amarillo.
Estos dos isómeros se salan por separado con 182 mg y 98 mg de ácido oxálico respectivamente en etanol y dan 466 mg de dioxalato de 1- { 3- [4- ( 4-dimetilaminociclohex-1-il) fenoxi] propil }piperidina (isómero A) y 280 mg de dioxalato de l-{3-[4-(4-dimetilaminociclohex-1-il) fenoxi] propil }piperidina (isómero B) .
H NMR: oxalato (DMSO) Isómero A: 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2H, arom), 6,83 (d, J=8,5 Hz, 2H, arom), 3,96 (t, J=5,9 Hz, 2H, CH20) , 2,90 (m, 7H, 3 CH2N, CHN), 2,62 (m, 6H, 2 CH3N) , 2,47 (m, ÍH, CHAr) , 2,0-1,3 (m, 16H, 8 CH2) Isómero B: 7,09 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 3,94 (t, J=6,0 Hz, 2H, CH20) , 3,07 (m, ÍH; CHN), 2,82 (m, 6H, 3 CH3N) , 2,38 (m, ÍH, CHAr), 1,90 (m, 6H, 3 CH2) , 1,60 (m, 10H, CH2) B.
La 1- { 3- [4- (4-oxociclohexil) fenoxi] propil Jpiperidina se puede preparar de la siguiente manera: Una suspensión de carbonato de potasio (3,11 g) en una mezcla de 4- [4- (3-cloropropoxi) fenil] ciciohexanona (2 g) , piperidina (2,22 mL) y N, N-dimetilformamida (40 mL) se calienta durante tres horas a una temperatura cercana a 110°C, luego se agita durante veinticuatro horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se disuelve en acetato de etilo (150 mL) y agua (150 mL) . La fase orgánica se lava con agua (100 mL) , se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de silice con un gradiente de diclorometano/metanol de 95/5 a 90/10. Las fracciones que contienen el producto se mezclan y se concentran bajo presión reducida y dan 1,94 g de l-{3-[4-(4-ocociclohexil) fenoxi] propil } -piperidina como un sólido amarillo usado sin nueva purificación.
La 4- [4- (3-cloropropoxi) fenil] ciciohexanona se puede preparar de la siguiente manera: Una suspensión de carbonato de potasio (12,4 g) en una mezcla de 4- (4-hidroxifenil) ciciohexanona (3,42 g) y N, N-dimetilformamida (18 mL) se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Se agrega óxido de dietilo (63 mL) y la mezcla se filtra. La parte insoluble se enjuaga dos veces con óxido de dietilo (15 mL) . Las fases orgánicas se mezclan y se lavan con agua (50 mL luego 30 mL) , se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida y dan 4,6 g de 4- [4- (3-cloropropoxi) fenil] ciciohexanona como un sólido blanco usado sin nueva purificación. Ejemplo 19 Dioxalato de 1- { 3- [4- (cis-4-tetrametilenaminociclohex-l-il) fenoxi] propil Jpiperidina y dioxalato de 1- { 3- [4- (trans-4-tetrametilenaminociclohex-1-il ) fenoxi] propil } -piperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 18§A, pero partiendo de l-{ 3- [4- (4-oxociclohexil) fenoxi] propil }piperidina (0,5 g) , pirrolidina (159 µL) , ácido acético (91 µL) y triacetoxiborohidruro de sodio (504 mg) en tetrahidrofurano (6 mL) , se obtienen los siguientes productos en orden de elución, después de la formación de la sal con ácido oxálico, 292 mg de 1- {3- [4- (4-pirrolidinociclohexil ) fenoxi] propil } piperidina (isómero A) con punto de fusión a 168°C y 168 mg de l-{3-[4-(4-pirrolidinociclohexil) fenoxi] propil }piperidina (isómero B) con punto de fusión a 160°C. XH NMR: oxalato (DMSO) Isómero A: 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2H, arom), 6,81 (d, J=8,5 Hz, 2H, arom), 3,96 (t, J=5,9 Hz, 2H, CH20) , 3,17 (m, 4H, 2 CH2N) , 3,09 (m, ÍH, 3 CH3N) , 2,59 (m, ÍH, CHAr), 2,0-1,3 (m, 20H, 10 CH2) Isómero B: 7,10 (d, J=8,5 Hz, 2H, arom), 6,82 (d, J=8,5 Hz, 2H, arom), 3,96 (t, J=5,9 Hz, 2H, CH20) , 3,15 (m, 11H, 5 CH2N, CHN), 2,40 (m, ÍH, CHAr), 2,2-1,3 (m, 20H, 10 CH2) Ejemplo 20 Dioxalato de trans-1- { 3- [4- (cis-4-dimetilaminociclohex-l-il) propoxi] propil } -3, 5-dimetilpiperidina y dioxalato de trans-1-{3- [4- (trans-4-dimetilaminociclohex-1-il) fenoxi] propil} -3,5-dimetilpiperidina A. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 18§A, pero partiendo de trans-3, 5-dimetil-l- { 3- [4- (4-oxociclohexil) fenoxi] propil}piperidina (780 mg) , una solución 2M de dimetilamina en tetrahidrofurano (1,36 mL) , ácido acético (136 µL) y triaceotoxiborohidruro de sodio (722 mg) en tetrahidrofurano (8 mL) , se obtienen los siguientes productos en orden de elución, después de la formación de la sal con ácido oxálico, 292 mg de trans-3, 5-dimetil-l- { 3- [4- (4-dimetilaminociclohexil) fenoxi] propil } -piperidina (isómero A) con punto de fusión a 98°C y 393 mg de trans-3, 5-dimetil-l- { 3- [4- (4-dimetilaminociclohexil) fenoxi] propil}piperidina (isómero B) con punto de fusión a 162°C. XH NMR: oxalato (DMSO) Isómero A: 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2H, arom), 6,82 (d, J=8,5 Hz, 2H, arom), 3,95 (t, J=5,9 Hz, 2H, CH20) , 3,09 (m, ÍH, CHN), 2,68 (m, 10H, 2 CH2N, 2 CH3N) , 2,46 (m, 3H, CH2N, CHAr), 2,0-1,5 (m, 12H, 5 CH2, 2 CH) , 1,29 (m, 2H, CH2), 0,92 (2d, J=6,8 Hz, J= 6,8 Hz, 6H, 2 CH3) Isómero B: 7,10 (d, J=8,5 Hz, 2H, arom), 6,82 (d, J=8,5 Hz, 2H, arom), 3,95 (t, J=5,9 Hz, 2H, CH20) , 3,14 (m, ÍH, CHN), 2,72 (m, 10H, 2 CH2N, 2 CH3N), 2,46 (m, 3H, CH2N, CHAr), 2,1-1,8 (m, 8H, CH2, 2 CH, 4 CH2 eq.), 1,7-1,2 (m, 6H, CH2, 4 CH2 ax . ) , 0,92 (2d, J= 6,8 Hz, J= 6,8 Hz, 6H, 2 CH3) B. La trans-3, 5-dimetil-l- ( 3- [4- (4-oxociclohexil) fenoxi] propil}piperidina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 18§B, pero partiendo de carbonato de potasio (1,71 g) , 4- [4- (3-cloropropoxi) fenil] ciciohexanona (1,5 g) , clorhidrato de trans3, 5-dimetilpiperidina (1,01 g) y N, N-dimetilformamida (20 mL) , purificando el producto crudo con dos cromatografías con un gradiente de heptano/acetato de etilo de 4/1 a 0/1 para la primera y de ligroína/óxido de dietilo/trietilamina de 80/20/1 a 50/50/1 para la segunda, se obtienen 303 mg de trans-3, 5-dimetil-l-{3-[4-(4-oxiciclohexil) fenoxi] -propil }piperidina .
El clorhidrato de trans-3, 5-dimetilpiperidina se puede preparar de la siguiente manera: Una suspensión de 10% paladio sobre carbón (1,5 g) en una mezxcla de trans-l-bencil-3, 5-dimetilpiperidina (7,65 g) y metanol (100 mL) se agita bajo 15 bares de dihidrógeno a 40°C durante 15 horas. El medio de la reacción se filtra sobre un tapón de celita y se agrega una solución etérea de ácido clorhídrico. El clorhidrato se filtra y se seca y da 3,43 g de clorhidrato de trans-3, 5-dimetilpiperidina como un sólido de color rosa sin nueva purificación. XH NMR: clorhidrato (DMSO) 2,90 (m, 2H, CH2N) , 2,63 (m, 3H, CH2N) , 1,95 (m, 2H, 2 CH), 1,37 (dd, J= 5,7 Hz, J= 5,7 Hz, 2H, CH2) , 0,95 (2d, J=7,l Hz, J= 7,1 Hz, 6H, 2 CH3) La trans-l-bencil-3, 5-dimetilpiperidina se puede preparar de la siguiente manera: Una suspensión de carbonato de potasio (83 g) en una mezcla de cloruro de bencilo (37 g) , 3, 5-dimetilpiperidina (30 g de una mezcla comercial de cis y trans isómeros) y N, N-dimetilformamida (200 mL) se agita durante 15 horas a una temperatura cercana a 60°C. La mezcla se filtra, se concentra bajo presión reducida y se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de silice con una mezcla de óxido de dietilo/ligroína/trietilamina 20/80/1 como eluyente y da 8 g de trans-l-bencil-3, 5-dimetilpiperidina como un aceite incoloro usado sin nueva purificación. XH NMR (DMSO) 7,28 (m, 5H, arom), 3,52 (d, J= 13,5 Hz, ÍH, CH2Ph) , 3,37 (d, J= 13,5 Hz, ÍH, 2 CH2Ph) , 2,38 (m, 2H, CH2N) , 2,06 (m, 2H, 2 CH2N) , 1,90 (m, 2H, 2 CH) , 1,29 (dd, J= 5,7 Hz, J= 5,7 Hz, ÍH, CH2) , 0,96 (2d, J= 7,1 Hz, J= 7,1 Hz, 6H, 2 CH3) Ejemplo 21 Oxalato de 1- { 3- [ (bifenil-4-il) oxi] propil }pirrolidina Una mezcla de 1- (3-hidroxipropil) pirrolidina (400 mg) , trifenilfosfina (812 g) en tolueno (18 mL) se agita durante cinco minutos a temperatura ambiente, luego se agrega 1-hidroxibifenilo (493 mg) . La mezcla se enfría y se agrega diisopropil azodicarboxilato (609 µL) . La mezcla se agita durante 48 horas a temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida y se diluye con acetato de etilo. La capa orgáncia se lava con agua y se extrae con una solución de ácido clorhídrico ÍN acuosa. La fase acuosa se lava con acetato de etilo, luego se hace alcalina con una solución de hidróxido de sodio 5N acuosa y se extrae dos veces con acetato de etilo. Estos extractos se mezclan, se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran bajo presión reducida, se diluyen con óxido de dietilo y se mezclan con una solución de ácido oxálico (169 mg) disuelto en acetona. El precipitado se filtra, se lava con óxido de dietilo y se seca y da 480 mg de oxalato de 1- { 3- [ (bifenil) -4-il) oxi] propil }pirrolidina como un sólido blanco con punto de fusión 201°C. XH NMR oxalato (DMSO) 7,58 (m, 4H, arom), 7,40 (m, 2H, arom), 7,27 (m, ÍH, arom), 7,00 (d, J= 8,7 Hz, 2H, arom), 4,06 (t, J=6, 0 Hz, 2H, CH20) , 3,22 (m, 6H, 3 CH2N), 2,10 (m, 2H, CH2), 1,91 (m, 4H, 2 CH2).
La 1- (3-hidroxipropil) pirrolidina se puede obtener como se describe en J. Cossy y M. Guha, Tetrahedron Lett . , 35(11), 1715-8 (1994) Ejemplo 22 Oxalato de trans-1- { 3- [ (bifenil-4-il) oxi] propil } -3, 5-dimetiIpiperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D, pero partiendo de 1- (3-cloropropoxi) bifenilo (1,23 g) , una mezcla comercial de cis y trans-3, 5-dimetilpiperidina (1,32 mL) , carbonato de potasio (2,07 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetilformamida (20 mL) da, después de la formación de la sal con ácido oxálico (85 mg) , 348 mg de oxalato de trans-l-{3-[ (bifenil-4-il)oxi]propil?-3, 5-dimetiIpiperidina como un polvo blanco con punto de fusión a 176°C. XH NMR oxalato (DMSO) 7,58 (m, 4H, arom), 7,40 (m, 2H, arom), 7,29 (m, ÍH, arom), 7,00 (d, J= 8,6 Hz, 2H, arom), 4,05 (t, J=5, 8 Hz, 2H, CH20) , 3,05 (m, 4H, 2 CH2N), 2,75 (m, 2H, CH2N) , 2,08 (m, 4H, CH2, 2 CH) , 1,37 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, J=6, 8 Hz, J=6, 8 Hz, 6H, 2 CH3) La 1- (3-cloropropoxi) bifenilo se puede preparar como se describe en A. Rampa et al, J. Med. Chem . 44(23) 3810-20 (2001) o D.A. Walsh et al, J. Med. Chem . 32(1) 105-8 (1998).
Ejemplo 23 Oxalato de (3S, 5S) -1- { 3- [ (bifenil-4-il) oxi] propil } -3, 5-dimetiIpiperidina A. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D, pero partiendo de 1- (3-cloropropoxi) bifenilo (440 mg) , (3S,5S)-3,5-dimetilpiperidina (230 mg) , carbonato de potasio (800 mg) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetilformamida (10 mL) da, después de la formación de la sal con ácido oxálico, 34 mg de oxalato de (3S, 5S) -1- { 3- [ (bifenil-4-il) oxi] propil } -3, 5-dimetilpiperidina como un polvo blanco. XH NMR oxalato (DMSO) 7,58 (m, 4H, arom), 7,40 (m, 2H, arom), 7,29 (m, ÍH, arom), 7,00 (d, J= 8,6 Hz, 2H, arom), 4,05 (t, J=5,8 Hz, 2H, CH20) , 3,05 (m, 4H, 2 CH2N), 2,75 (m, 2H, CH2N) , 2,08 (m, 4H, CH2, 2 CH) , 1,37 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, J=6, 8 Hz, J=6, 8 Hz, 6H, 2 CH3) Ejemplo 22 Oxalato de trans-1- {3- [ (bifenil-4-il) oxi]propil}-3 , 5-dimetiIpiperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D, pero partiendo de 1- (3 -cloropropoxi) ifenilo (1,23 g) , una mezcla comercial de cis y trans-3 , 5-dimetilpiperidina (1,32 mL) , carbonato de potasio (2,07 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N,N-dimetilformamida (20 mL) da, después de la formación de la sal con ácido oxálico (85 mg) , 348 mg de oxalato de trans-1- {3- [ (bifenil-4-il) oxi]propil?-3 , 5-dimetilpiperidina como un polvo blanco con punto de fusión a 176aC. XH NMR oxalato (DMSO) 7,58 (m, 4H, arom), 7,40 (m, 2H, arom), 7,29 (m, lH, arom), 7,00 (d, J= 8,6 Hz, 2H, arom), 4,05 (t, J=5,8 Hz , 2H, CH20) , 3,05 (m, 4H, 2 CH2N) , 2,75 (m, 2H, CH2N) , 2,08 (m, 4H, CH2, 2 CH) , 1,37 (m, 2H, CH2) , 0,96 (2d, J=6,8 Hz, J=6,8 Hz, 6H, 2 CH3) La 1- (3-cloropropoxi) ifenilo se puede preparar como se describe en A. Rampa et al, J. Med. Chem . 44(23) 3810-20 (2001) o D.A. Walsh et al, J. Med. Chem . 32(1) 105-8 (1998).
Ejemplo 23 Oxalato de (3S, 5S) -l-{3- [ (bifenil-4-il) oxi]propil}-3 , 5-dimetiIpiperidina A. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D, pero partiendo de 1- (3-cloropropoxi) bifenilo (440 mg) , (3S,5S)-3,5-dimetilpiperidina (230 mg) , carbonato de potasio (800 mg) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetilformamida (10 mL) da, después de la formación de la sal con ácido oxálico, 34 mg de oxalato de (3S, 5S) -1- {3- [ (bifenil-4-il) oxi]?ropil}-3 , 5-dimetilpiperidina como un polvo blanco. 1H NMR oxalato (DMSO) 7,58 (m, 4H, arom), 7,40 (m, 2H, arom), 7,29 (m, lH, arom), 7,00 (d, J= 8,6 Hz, 2H, arom), 4,05 (t, J=5,8 Hz , 2H, CH20) , 3,05 (m, 4H, 2 CH2N) , 2,75 (m, 2H, CH2N) , 2,08 (m, 4H, CH2, 2 CH) , 1,37 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, J=6,8 Hz, J=6,8 Hz, 6H, 2 CH3) B La (3S, 5S) -3 , 5-dimetilpiperidina se puede obtener de la siguiente manera : Una suspensión de 5% de rodio sobre alúmina (13 g) en una solución de (2S, 4S) -2 , 4-dimetilpetanodinitrilo (6,5 g) en 400 mL de metanol se agita bajo una atmósfera de dihidrógeno durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra sobre un tapón de celita y el producto filtrado se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 95/5 a 90/10. Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y se concentran bajo presión reducida y dan 650 mg de (3S,5S)-3,5-dimetilpiperidina como un aceite de color naranja sin ninguna nueva purificación.
La (2S, 4S) -2 , 4-dimetilpentanodinitrilo se puede obtener de la siguiente manera: Una suspensión de cianuro de potasio (36 g) en una solución de dimetanosulfonato de (2R, 4R) -2 , 4-pentanodiol disuelto en acetonitrilo (77 mL) se agita toda la noche bajo reflujo. La mezcla se divide entre diclorometano (200 mL) y agua (150 mL) . La capa orgánica se extrae seis veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran bajo presión reducida y se purifican mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de heptano/acetato de etilo de 4/1 a 2/1 y dan 8,3 g de (2S,4S)-2,4-dimetilpentanodinitrilo como un sólido de color amarillo usado sin nueva purificación. Rf TLC (heptano/acetato de metilo 2/1) = 0,5 D. El dimetanosulfonato de (2R, 4R) -2 , 4-pentanodiol se puede obtener de la siguiente manera: Una solución de (2R, 4R) -2, 4-dipentanodiol (15,0 g) , trietilamina (45,2 mL) y diclorometano (350 mL) se enfría a una temperatura de cercana a 0aC. Se agrega gota a gota cloruro de metanosulfonilo (24,5 mL) . La mezcla se agita durante 3 horas a una temperatura cercana a OeC, se hidroliza con una solución de ácido clorhídrico acuosa 1,5 N (100 mL) y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se mezclan, se lavan con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio, luego una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida y da 36,06 g de dimetilsulfonato de (2R, 4R) -2 , 4-pentanodiol como un aceite marrón usado sin nueva purificación.
Ejemplo 24 Oxalato de l-{3- [ (4 ' -metilbifenil-4-il) oxi]propil }piperidina tolueno Una suspensión de carbonato de potasio (290 mg) y tetrakistrifenilfosfina de paladio (49 mg) en una solución de 1- [3- (4-bromofenoxi) -propilIpiperidina (250 mg) y ácido 4-metilbencenoborónico (228 mg) en tolueno (5 mL) se calienta toda la noche a una temperatura cercana a 100 aC. La mezcla se diluye con acetato de etilo (200 mL) se lava con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (3 mL) , se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano luego diclorometano/metanol/amoníaco 99/10/0,5. Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan, se concentran bajo presión reducida y se salan con ácido oxálico y dan 70 mg de oxalato de 1- {3- [ (4 ' -metilbifenil-4-il) oxi]propil }piperidina como un sólido blanco con punto de fusión a 195SC. X NMR oxalato (DMSO) 7,55 (d, J= 8,7 Hz, 2H, arom), 7,47 (d, J=8,0 hz, 2H, arom), 7,21 (d, J= 8,0 Hz, 2H, arom), 6,98 (d, J= 8,7 Hz , 2H, arom), 4,02 (t, J=6,0 Hz, 2H, CH20) , 3,1 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,29 (s, 3H, ArMe) , 2,08 (m, 2H, CH2) , 1,71 (m, 4H, 2 CH2) , 1,50 (m, 2H, CH2) La 1- [3- (4-bromofenoxi) propil]piperidina se puede preparar como se describe en EP 9905744.
Ejemplo 25 Oxalato de l-{3- [ (4 ' -metoxibifenil-4-il) oxi] propil }piperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24, pero partiendo de 1- [3- (4-bromofenoxi) propil] piperidina (250 mg) , carbonato de potasio (696 mg) , ácido 4-metoxibencenoborónico (638 mg) y tetrakisfenilfosfina de paladio (194 mg) en tolueno (7 mL) da, después de la formación de la sal con ácido oxálico, 174 mg de oxalato de 1- {3- [ (4 ' -metoxibifenil-4-il ) oxi] propil }piperidina como un sólido blanco con punto de fusión a 188 SC. 1H NMR oxalato (DMSO) 7,52 (d, J= 8,4 Hz, 4H, arom), 6,96 (d, J= 8,4 Hz , 4H, arom), 4,04 (t, J=6,3 Hz, 2H, CH20) , 3,75 (s, 3H, CH30) , 3,15-3,05 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,10 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2) Ej emplo 26 Oxalato de (RS) -1- {3- [ (bifenil-4-il) oxi]propil?-3-metilpiperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D, pero partiendo de 1- (3-cloropropoxi)bifenilo (493 mg) , (RS)-3-metilpiperidina (470 µL) , carbonato de potasio (830 mg) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N,N-dimetil-formamida (10 L) da, después de la formación de la sal con ácido oxálico, 478 mg de oxalato de (RS) -1- ( {3- [ (bifenil-4-il) oxi]propil}-3-metilpiperidina como un sólido blanco con punto de fusión a a 173SC. X NMR oxalato (DMSO) 7,58 (m, 4H, arom), 7,37 (m, 2H, arom), 7,28 (m, lH, arom), 6,99 (d, J= 8,7 Hz, 2H, arom), 4,05 (t, J=6,0 Hz , 2H, CH20) , 3,35 (m, 2H, 2 CH2N eq.), 3,08 (t, J= 7,7 Hz , 2H, CH2N) , 2,70 (m, ÍH, 1 CH2N ax) , 2,47 (m, ÍH, 1 CHN ax) , 2,14 (m, 2H, CH2) , 1,81 (m, 4H, CH2, CH, 1 CH2 eq) , 1,06 (m, lH, 1 CH2 ax) , 0,87 (d, J= 6,6 Hz , 3H, CH3) Ejemplo 27 Oxalato de trans-3 , 5-dimetil- {3- [ (4 ' -metilbifenil-4-il) oxi] propil Ipiperidina A. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D, pero partiendo de 4- (3 -cloropropoxi) -4 ' -metilbifenilo (274 mg) , 3,5-dimetilpiperidina (280 µL de una mezcla comercial de cis y trans isómeros), carbonato de potasio (4,34 mg) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, n-dimetilformamida (6,5 mL) da, después de dos cromatografías sobre gel de sílice con óxido de dietilo/ligroína/trietilamina 20/80/1 para la primera y ligroína/trietilamina 100/1 luego 90/10/1 para la segunda, y la formación de la sal con 14,3 mg de ácido oxálico en etanol, 47 mg de oxalato de trans-3 , 5-dimetil-l-{3- [ (4 ' -metilbifenil-4-il) oxi]propiol}piperidina como un sólido blanco. ? NMR oxalato (DMSO) 7,55 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 7,47 (d, J=8,l Hz , 2H, arom), 7,20 (d, J=8,l Hz, 2H, arom), 6,97 (d, J= 8,7 Hz, 2H, arom), 4,05 (t, J=6,0 Hz, 2H, CH20) , 3,10-2,6 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,30 (s, 3H, ArCH3), 2,07 (m, 4H, CH2, 2 CH) , 1,36 (m, 2H, CH2) , 0,96 (2d, J=6,5 Hz, J=6,5 Hz, 6H, 2CH3) B. El 4- (3 -cloropropoxi) -4 ' -metilbifenilo se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§E, pero partiendo de 4-hidroxi-4 ' -metilbifenilo (194 mg) , carbonato de potasio (720 mg) y l-bromo-3-cloropropano (517 µL) en N,N- dimetilformamida (1,5 mL) da 274 g de 4- (3-cloropropoxi) -4 ' -metilbifenilo . Rf TLC (heptano/acetato de etilo 271) = 0,82 El 4-hidroxi-4 ' -metilbifenilo se puede preparar como se describe en H. Sakurai et al J. Org. Chem. 67(8) 2721-2 (2002).
Ejemplo 28 Oxalato de l-{3- [ (2 ' -metilbifenil-4-il) oxi] propil }piperidina A. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D, pero partiendo de 4- (3-cloropropoxi) -2 ' -metilbifenilo (157 mg) , piperidina (100 µL) , carbonato de potasio (207 mg) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N,N-dimetilformamida (10 mL) da, después de la formación de la sal con ácido oxálico, 77 mg de oxalato de 1- {3- [ (2 ' -metilbifenil-4-il) oxi] ropil }piperidina como un sólido blanco con punto de fusión a 173 SC. XH NMR oxalato (DMSO) 7,20 (m, 6H, arom), 6,97 (d, J= 8,6 Hz, 2H, arom), 4,05 (t, J=6,0 Hz, 2H, CH20) , 3,11 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,19 (s, 3H, ArMe) , 2,10 (m, 2H, CH2) , 1,70 (m, 4H, 2 CH2) , 1,50 (m, 2H, CH2) B. El 4- (3 -cloropropoxi) -2 ' -metilbifenilo se puede obtener de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§E, pero partiendo de 4-hidroxi-2 ' -metilbifenilo (0,55 g) , carbonato de potasio (2,07 g) y l-bromo-3-cloropropano 81,48 mL) en N,N-dimetilformamida (20 mL) de 913 mg de 4- (3 -cloropropoxi) -2 ' -metilbifenilo usado sin nueva purificación. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 2/1) = 0,7 El 4-hidroxi-2 ' -metilbifenilo se puede obtener como se describe en M.P. Capparelli et al J. Org. Chem. 52(22) 4953-61 (1987) o R.J. Edsall et al Bioorg. Med. Chem. 11816) 3457-74 (2003) Ejemplo 29 Oxalato de 1- {3- [4- (3-tienil ) fenoxi] propil }piperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24, pero partiendo de 1- [3- (4-bromofenoxi) propil ]piperidina (250 mg) , carbonato de potasio (685 mg) , ácido tiofeno-3-borónico (536 mg) y tetrakistrifenilfosfina de paladio (194 mg) en tolueno (5 mL) da, después de la formación de la sal con ácido oxálico, 161 mg de oxalato de l-{3- [4- (3 -tienil) fenoxi] propil Ipiperidina como un sólido blanco que tiene punto de fusión a 217 aC. X NMR oxalato (DMSO) 7,70 (m, ÍH, tiofeno), 6,58 (m, 3H, 2 arom, 1 tiofeno), 7,47 (d, J=5,0 Hz, ÍH, tiofeno), 6,94 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 4,04 (t, J=5,8 Hz, 2H, CH20) , 3,10 (m, 6H, 3 CH2?) , 2,08 (m, 2H, CH2) , 1,70 (m, 4H, 2 CH2) , 1,50 ( , 2H, CH2) Ejemplp 30 Oxalato de l-{ [3- {4- (4-piridil) fenoxi] propil }piperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24, pero partiendo de 1- [3- (4-bromofenoxi) propil] piperidina (364 mg) , carbonat de potasio (388 mg) en agua (4 mL) , ácido piridina-4-borónico (300 mg) y tetrakistrifenilfosfina de paladio (141 mg) en tolueno (8 raL) da, depsués de la formación de la sal con ácido oxálico, 116 mg de oxalato de l-{ [3-{4- (4-piridil ) fenoxi ]propil Ipiperidina . X NMR oxalato (DMSO) 8,56 (dd, J=4,7 Hz , J= 1,4 Hz, 2H, piridina), 7,76 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 7,65 (dd, J=4,7 Hz, j= 1,4 Hz, 2H, piridina), 7,06 (d, J=6,7 Hz, 2H, arom), 4,09 (t, J=6 Hz, 2H, CH20) , 3,5-2,8 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,12 (m, 2H, CH2) , 1,80-1,3 (m, 6H, 3 CH2) Ejemplo 31 Oxalato de trans-3 , 5-dimetil-l-{3- [4- (4-piridil ) fenoxi ]propil }piperidina A. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24, pero partiendo de trans-3 , 5-dimetil-l- [3- (4-bromofenoxi) ropil] piperidina (326 mg) , carbonato de potasio (414 mg) en agua (4 mL) , ácido piridina-4-borónico (246 mg) y tetrakistrifenilfosfina de paladio (116 gm) en tolueno (8 mL) da, después de la formación de la sal con ácido oxálico, 80 mg de oxalato de trans-3 , 5-dimetil-l-{3- [4- (4-piridil) fenoxi] propil Ipiperidina como un sólido blanco. X NMR oxalato (DMSO) 8,56 (dd, J=6,l Hz, 2H, piridina), 7,74 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 7,61 (d, J=6,l Hz, 2H, piridina), 7,05 (d, J=6,7 Hz, 2H, arom), 4,10 (t, J=6,l Hz, 2H, CH20) , 2,93 (m, 4H, 2 CH2N) , 2,62 (m, 2H, CH2N) , 2,05 (m, 4H, CH2 , 2 CH) , 1,35 (dd, J=5,8 Hz, J=5,8 Hz, 2H, CH2) , 0,96 (2d, J=6,9 Hz, J=6,9 Hz, 6H, 2 CH3) B. La trans-3 , 5-dimetil-l- [3- (4-bromofenoxi ) propil] piridina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D, pero partiendo de l-bromo-4- (3-cloropropoxi) benceno (383 mg) , trans-3 , 5-dimetilpiperidina (663 mg) , carbonato de potasio (1,06 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en acetonitrilo (10 mL) da, después de la cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano/metanol del 0% al 2%, 585 mg de trans-3 , 5-dimetil-l- [3- (4-bromofenoxi) propil] piperidina como un aceite amarillo sin nueva purificación. El l-bromo-4- (3-cloropropoxi) benceno se puede preparar como se describe en S. Yakabe et al, Organic Preparations and Procedures Interna tional (1998), 30(2), 218-222.
Ejemplo 32 Oxalato de 1- {3- [4- (3-piridil) fenoxi] propil }piperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24, pero partiendo de 1- [3- ( 4-bromofenoxi) propil] piperidina (364 mg) , carbonato de potasio (388 mg) en agua (4 mL) , ácido piridina-3-borónico (300 mg) y tetrakistrifenilfosfina de paladio (141 mg) en tolueno (8 mL) , da, después de la formación de la sal con ácido oxálico, 75 mg de oxalato de l-{[3-{4-(3-piridil ) fenoxi ] propil }piperidina . XH NMR oxalato (DMSO) 8,83 (d, J=l,8 Hz, ÍH, piridina), 8,49 (dd, J= 4,7 Hz, J= 1,4 Hz, ÍH, piridina), 7,99 (dt, J=7,9 Hz, J= 1,8 Hz, lH, piridina), 7,66 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 7,42 (dd, J=4,7 Hz, J=7,9 Hz, ÍH, piridina), 7,05 (d, J=6,7 Hz, 2H, arom), 4,07 (t, J=5,9 Hz, 2H, CH20) , 3,11 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,10 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, 2 CH) , 1,50 (m, 2H, CH2) Ejemplo 33 Oxalato de trans-3 , 5-dimetil-l-{3- [4- (pirrol-1-il ) fenoxi ] propil Ipiperidina A. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D, pero partiendo de 1- [4- (3 -cloropropoxi) fenil] pirrol (236 mg) , trans-3 , 5-dimetilpiperidina (190 mg) , una cantidad catalítica de yoduro de potasio y carbonato de potasio (600 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mL) da, después de la formación de la sal con ácido oxálico, 257 mg de oxalato de trans-3 , 5-dimetil-l- {3-[4- (pirrol-1-il) fenoxi] propil }piperidina como un sólido blanco. X NMR oxalato (DMSO) 7,43 (d, J=8,8 Hz, 2H, arom), 7,19 (d, J=2 Hz, 2H, pirrol), 7,99 (d, J=8,8 Hz, 2H, arom), 6,19 (m, 2H, pirrol), 4,04 (t, J=6,0 Hz, 2H, CH20) , 3,00 (m, 4H, 2 CH2N) , 2,71 (m, 2H, CH2N) , 2,06 (m, 4H, CH2, 2 CH) , 1,36 (dd, J=5,6 Hz, J=6,6 Hz , 2H, CH2) , 0,97 (2d, J=7,0 Hz, J=7,0 Hz, 6H, 2 CH3) B. El 1- [4- (3 -cloropropoxi) fenil]pirrol se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§E, pero partiendo de 1- (4-hidroxifenil)pirrol (0,8 g) , carbonato de potasio (3,2 g) y l-bromo-3-cloropropano (2,5 mL) en N,N-dimetilformamida (10 mL) da 1,37 g de l-[4-(3-cloropropoxi) fenil] pirrol como un sólido de color marrón usado sin nueva purificación.
Ej emplo 34 Oxalato de trans-3 , 5-dimetil-l- { 3 - [ 4- (pirazol-3 -il ) fenoxi ] ropil }piperidina A .
Una solución de trans-3 , 5-dimetil-l- {3- [4- (3-oxopropanoil) fenoxi] propil} -piperidina (200 mg) en una mezcla de hidrazina hidratada (50 µL) y metanol (4 mL) se agita durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan, se concentran bajo presión reducida y se salan con ácido oxálico y dan 142 mg de oxalato de trans-3 , 5-dimetil-l- {3- [4- (pirazol-3-il) fenoxi]propil}piperidina como un sólido de color amarill pálido. XH NMR oxalato (DMSO) 7,67 (m, 3H, 2 arom, 1 pirazol), 6,95 (m, 2H, arom), 6,54 (m, ÍH, pirazol), 4,06 (m, 2H, CH20) , 3,07 (m, 4H, 2 CH20) , 2,78 (m, 2H, CH2N) , 2,09 (m, 4H, CH2, 2 CH) , 1,39 (m, 2H, CH2) , 0,98 (m, 6H, 2 CH3) B La trans-3, 5-dimetil-l-{3- [4- (3-oxopropanoil) fenoxi] propil }piperidina se puede preparar de la siguiente manera: A una suspensión de hidruro de sodio (82 mg, 60% en parafina) se agregan formato de metilo (150 µL) y una solución de trans-3,5-dimetl-1- [3- (4-acetil-fenoxi)propil]piperidina (610 mg) en tetrahidrofurano (0,4 mL) . La mezcla se agita durante dos horas a temperatura ambiente luego se hidroliza con una solución de ácido clorhídrico acuosa ÍN que mantiene el pH alcalino. La solución se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos se mezclan, se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran bajo presión reducida y se purifican mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5. Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan, se concentran bajo presión reducida y dan 100 mg de trans-3,5-dimetil-1- {3- [4- (3-oxopropanoil) fenoxi] propil} -piperidina como un aceite amarillo pálido que se usa rápidamente, sin nueva purificación en el paso siguiente. Rf TLC (diclorometano/metanol 90/10) = 0,52 La trans-3 , 5-dimetil-l- [3- (4-acetoxifenoxi) propil]piperidina se puede preparar como se describe en EP 9905744.
Ejemplo 35 Dioxalato de di-1, 1 ' - { (bifenil-4 , 4 ' -diil)bis [oxi (propan-1, 3-diil) ] }piperidina Una suspensión de carbonato de potasio (0,8 g) en una mezcla de 4, 4' -bis- (3-cloropropoxi) fenilo (0,65 g) , piperidina (0,33 g) y N, N-dimetilformamida (5 mL) se agita durante seis días a temperatura ambiente. La mezcla se filtra, se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol 100/0 a 95/5. Las fracciones que contienen el producto monoaminado se mezclan y se concentran y dan 0,2 g de l-{3- [4 ' - (3-cloropropoxi) bifen-4-iloxi] propil }piperidina. Las fracciones que contienen el producto diaminado se mezclan y se concentran y dan 0,11 g de di-1,1'-{ (bifenil-4 , 4 ' -diil) is [oxi (propan-1, 3-dil) ] }piridina como un sólido blanco que se sala con 48 mg de ácido oxálico en etanol y dan 0,11 g de dioxalato de di-1 , 1 ' - { (bifenil-4 , 4 ' -diil) bis [oxi (propan-1 , 3-diil) ] }piperidina como un sólido blanco. XH NMR oxalato (DMSO) 7,50 (d, J=8,6 Hz, 4H, arom), 6,96 (d, J=8,6 Hz, 4H, arom), 4,02 (t, J=6 Hz, 4H, CH20) , 2,78 (m, 12H, CH2N) , 1,98 (m, 4H, CH2) , 1,59 (m, 8H, 4 CH2) , 1,44 (m, 4H, 2 CH2) El 4, 4 ' -bis- (3-cloropropoxi) fenilo se puede preparar de acuerdo con el método descrito en GB1129175 (10/02/1968) .
Ejemplo 36 Dioxalato de 4- (3- { [4 ' - (3-piperidinopropoxi)bifenil-4-il] oxi }propil ) morfolina Una suspensión de carbonato de potasio (138 mg) en una mezcla de l-{3- [4 ' - (3-cloropropoxi) bifeni1-4-iloxi]propil}piperidina (100 mg) , morfolina (65 mg) y N, N-dimetilformamida (1 mL) se agita durante cuatro días a temperatura ambiente. La mezcla se filtra, seconcentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 82/2 como eluyente. Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y se concentran bajo presión reducida y dan 25 mg de 4- (3- { [4 ' - (3-piperidinopropoxi) bifenil-4-il] oxi}propil) morfolina como un sólido blancuzco que se sala con 9,4 mg de ácido oxálico que da 15 mg de dioxalato de 4-(3-{[4'-(3-piperidinopropoxi)bifenil-4-il] oxi }propil) -morfolina como un sólido blanco. 1H NMR oxalato (DMSO) 7,51 (m, 4H, arom), 6,97 (m, 4H, arom), 4,03 (m, 4H, CH20) , 3,65 (m, 4H, 2 CH20) , 3,50-2,6 (m,12H, 6 CH2N) , 2,10 (m, 2H, CH2) , 1,98 (m, 2H, CH2) , 1,90-1,30 (m, 6H, 3 CH2) Ejemplo 37 1- (3-{ [4 ' - (3-piperidinopropoxi) bifenil-4-il] oxi }propil) pirrolidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 36, pero partiendo de l-{- [4' - (3-cloropropoxi)bifenil-4-iloxi] propil }piperidina (250 mg) , pirrolidina (138 mg) y carbonato de potasio (360 mg) en N, N-dimetilformamida (2 mL) da 90 mg de 1- (3- { [4 ' - (3-piperidinopropoxi) bifenil-4-il] oxi }propil) pirrolidina como cristales blancos con punto de fusión a 105eC-108sC. X NMR base (CDC13) 7,46 (2d, J=8,5 Hz , J=8,5 Hz, 4H, arom), 6,95 (2d, J=8,5 Hz, J=8,5 Hz, 4H, arom), 4,07 (t, J=6,2 Hz , 2H, CH20) , 4,05 (t, J=6,2 Hz, 2H, CH20) , 2,80-2,40 (m, 12H, CH2N) , 2,08 (ra, 4H, 2 CH2) , 1,85 (m, 4H, 2 CH2, pirrolidina), 1,63 (m, 4H, 2 CH2, pirrolidina), 1,47 (m, 2H, 1 CH2, pirrolidina).
Ejemplo 38 di-1, 1 ' -{ (bifenil-4 , 4 ' -diil) bis [oxi (propan-1 , 3 -diil) ] }pirrolidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 35, pero partiendo de 4, 4 ' -bis- (3 -cloropropoxi) fenilo (7,73 g) , carbonato de potasio (9,1 g) , una cantidad catalítica de yoduro de potasio en una mezcla de pirrolidina (2,21 mL) y (100 mL) N,N-dimetilformamida da 3,73 g de l-{3- [4 ' - (3-cloropropoxi)bifenil-4-iloxi]propil}pirrolidina y 209 mg de di-1 , 1 ' { (bifenil-4 , 4 ' -diil) bis [oxi (propan-1, 3 -diil) ] }pirrolidina. Rf TLC (diclorometano/metanol/amoníaco 90/10/1) = 0,18 para di-1, 1 ' -{ (bifenil-4 , 4 ' -diil) bis [oxi (propan-1, 3 -diil) ] }pirrlidina y 0,48 para 1- {3- [4 ' - (3-cloropropoxi)bifenil-4-iloxi]propil}pirrolidina. XH NMR base (CDC13) 7,46 (d, J=8,7 Hz, 4H, arom) , 6,95 (t, J=8,7 Hz , 4H, arom) , 4,07 (t, J=6,4 Hz, 4H, CH20) , 2,65 (m, 12H, 6 CH2N) , 2,01 (m, 4H, CH2) , 1,83 (m, 8H, 4 CH2) .
Ejemplo 39 Dioxalato de (3S) -3-metil-l- {3- [4- (4-piridil ) fenoxi ]propil }piperidina A. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24, pero partiendo de (3S) -1- [3- (4-bromofenoxi) propil] -3-metilpiperidina (118 mg) , carbonato de potasio (156 mg) , ácido 4-piridilborónico (56 mg) y tetrakistrifenilfosfina de paladio (22 mg) en tolueno (4 mL) da, después de la formación de la sal con ácido oxálico, 50 mg de dioxalato de (3S) -3-metil-l- {3- [4- (4-piridil) fenoxi ] propil Ipiperidina como un sólido blanco con punto de fusión a 88 aC. X NMR oxalato (DMSO) 8,56 (d, J=6,l Hz, 2H, piridina), 7,76 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 7,65 (d, J=6,l Hz, 2H, piridina), 7,05 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 4,09 (t, J=5,9 Hz, 2H, CH20) , 3,39 (m, 2H, CH2N) , 3,16 (m, 2H, CH2N) , 2,77 (m, ÍH, CH2N) , 2,52 (m, ÍH, CH2N) , 2,14 (m, 2H, 2 CH2), 1,84 (m, 4H, 2 CH2) , 1,06 (m, ÍH; CH) , 0,88 (d, 3H, CH3) B. La (3S) -1- [3- (4-broraofenoxi) propil] -3-metilpiperidina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§D, pero partiendo de 4-bromo-l- (3-cloropropoxi) benceno (125 mg) , mandelato de (S) -3-raetilpiperidina (101 mg) , carbonato de potasio (207 mg) y yoduro de potasio (10 mg) en acetonitrilo (5 mL) , después de la purificación de la sal mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5, 118 mg de (3S) -1- [3- (4-bromofenoxi)propil] -3-metilpiperidina como un polvo blanco.
El mandelato de (S) -3-metilpiperidina se puede preparar como se describe en E. Coderc . P. Cerruti, J. Vignon, J.F. Rouayrenc, J.M. Kamenka, Eur. J. Med. Chem. 30, 463-470 (1995) .
El 4-bromo-l- (2-cloropropoxi) benceno se puede preparar como es decribe en Yakabe, M. Hirano, T. Morimoto, Org. Prep. Proc. Int. 30(2) 216-222 (1998) .
Ejemplo 40 Diclorhidrato de 1- {2- [4- (cis-4-morfolinociclohex-l-il) fenoxi]propil}piperidina y diclorhidrato de l-{3- [4- ( trans-4-morfolinociclohex-1-il) fenoxi]propil}piperidina.
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 18§A, pero partiendo de 1- {3- [4- (4-oxociclohexil) fenoxi]propil }piperidina (5 g) , morfolina (2,76 mL) , ácido acético (1,18 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (5,56 g) en tetrahidrofurano (80 mL) , los siguientes productos se obtienen en orden de elución, después de la formación de la sal con una solución de cloruro de hidrógeno en óxido de dietilo, 2,75 g de diclorhidrato de l-{3- [4- (4-morfolinociclohex-l-il) fenoxi]propil }piperidina (isómero A) con punto de fusión a 2972C-298SC y 1,2 g de diclorhidrato de 1-{3- [4- ( trans-4-morfolinociclohex-1-il) fenoxi] propil }piperidina (isómero B) con punto de fusión a 296aC-297aC. X NMR: diclorhidrato (DMSO) Isómero A: 7,32 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 6,84 (d, J=8,6 Hz , 2H, arom), 3,98 (m, 6H, 3 CH20) , 3,47 (m, 4H) , 2,70-3,30 (ra, 8H) , 2,15-1,4 (m, 16H) Isómero B: 7,12 (d, J=8,5 Hz, 2H, arom), 6,83 (d, J=8,5 Hz, 2H, arom), 3,96 (m, 6H, 3 CH20) , 3,38 (m, 4H) , 3,09 (m, 5H) , CHN, 2,43 (m, ÍH) , 2,15-1,3 (m, 16H) Ejemplo 41 Diclorhidrato de (3S) -3-metil-l- {3- [4- (cis-4-morfolinociclohex-l-il) fenoxi]propil }piperidina y diclorhidrato de (3S) -3-metil-l- {3-[4- (trans-4-morfolinociclohex-l-il) fenoxi]propil }piperidina A. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47§A, pero partiendo de (3S) -3-metil-l- {3- [4- (4-oxociclohexil) fenil]propil }piperidina (5,16 g) , morfolina (2,77 mL) , ácido acético (1,17 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (5,6 g) en tetrahidrofurano (78 mL) , se obtienen los siguientes productos en orden de elución, después de la formación de la sal con una solución de cloruro de hidrógeno en óxido de dietilo, 2,0 g de diclorhidrato de (3S) -3-metil-l- {3- [4- (4-morfolinociclohex-1-il) fenoxi] propil} -piperidina (isómero A) que tiene punto de fusión a 275aC-276aC y 1 g de diclorhidrato de (3S) -3-metil-l-{3- [4- (4-morfolinociclohex-l-il) fenoxi] propil }piperidina (isómero B) que tiene punto de fusión a 280aC. X NMR: diclorhidrato (DMSO) Isómero A: 7,35 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 6,84 (d, J=8,6 Hz , 2H, arom), 4,11 (t, J=5,7 Hz, 2H, CH20) , 3,65-3,05 (m, 10H) , 2,94 (m, lH) , 2,82 (m, ÍH) , 2,50 (m, ÍH) , 2,19 (m, 4H) , 1,84 (m, 9H) , 1,15 (m, lH) , 0,93 (d, J=6,4 Hz, 3H, CH3) Isómero B: 7,24 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 6,95 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 4,10 (t, J=5,6 Hz, 2H, CH20) , 4,10-3,70 (m, 4H, 2 CH20) , 3,65-3,05 (m, 9H) , 2,82 (m, ÍH) , 2,55 (m, 2H) , 2,19 (m, 4H) , 2,05-1,45 (m, 10H) , 1,14 (m, ÍH) , 0,92 (d, J=6,4 Hz, 3H, CH3) B. La (3S)-3-metil-l-{3-[4-(4-oxociclohexil) fenoxi ] propil }piperidina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47§C, pero partiendo de carbonato de potasio (10,52 g) , 4- [4- (3-cloropropoxi) fenil] ciciohexanona (7 g) , mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (8,31 g) , una cantidad catalítica de yoduro de potasio y N, N-dimetilformamida (105 mL) da 5,12 g de (3S)-3-raetil-1- {3- [4- (4-oxociclohexil ) fenoxi]propil }piperidina como un aceite de color naranja usado sin nueva purificación.
Ejemplo 42 1- (3-{ [4 ' - (piperidinometil) bifenil-4-il] oxi}propil) piperidina A una solución de 1- (3- { [4 ' - (piperidinocarbonil) bifenil-4-il] oxi}propil ) piperidina (500 mg) en tetrahidrofurano (20 mL) se agrega hidruro de aluminio y litio (105 mg) . La suspensión se agita a temperatura ambiente durante tres horas, luego se hidroliza agregando sucesivamente agua (110 µL) . La mezcla se agita durante media hora y se filtra. El producto filtrado se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto así obtenido se recristaliza en óxido de diisopropilo y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 95/5. La fracción que contiene el producto esperado se mezcla, se concentra bajo presión reducida y da 125 mg de l-(3-{[4'-(piperidinometil) ifenil-4-il] oxi }propil) piperidina como cristales blancos con punto de fusión a 90 aC. X NMR base (CDC13) 7,52 (d, J=8,5 Hz, 2H, arom), 7,50 (d, J=7 , 9 Hz , 2H, arom), 7,36 (d, J=7,9 Hz, 2H, arom), 4,05 (t, J=6,3 Hz, 2H, CH20) , 3,5 (s, 2H, CH2Ar) , 2,49 (m, 10H, 5 CH2N) , 2,00 (m, 2H, CH2), 1,60 (m, 8H, 4 CH2) , 1,45 (m, 4H, 2 CH2) .
La 1- (3- { [4 ' - (piperidinocarbonil)bifenil-4-il] oxi }propil) piperidina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución del ácido 4 ' - (3-piperidinopropoxi )bifenil-1-carboxílico (0,9 g) en diclorometano (10 mL) que contiene una gota de N, N-dimetilformamida se agrega cloruro de oxalilo (285 µL) . La suspensión se agita durante una hora a temperatura ambiente, luego se agregan cloroformo (20 mL) y una gota de N,N- dimetilformamida y la mezcla se agita durante tres horas a temperatura ambiente. Luego se agrega piperidina (1,6 mL) y la mezcla se agita durante media hora a temperatura ambiente, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto así obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10. La fracción que contiene el producto esperado se mezcla, se concentra bajo presión reducida y da 620 mg de 1- (3- { [4 ' - (piperidinocarbonil) bifenil-4-il] oxi }propil) -piperidina como cristales blancos con punto de fusión a 122 aC.
C. El ácido 4 ' - (3 -piperidinopropoxi) bifenil-1-carboxílico se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§C, pero partiendo de 1- (3- { [4 ' - (etoxicarbonil) bifenil-4-il] oxi }propil) piperidina (2,65 g) y una solución acuosa normal de hidróxido de sodio (8 mL) en etanol (20 mL) da el ácido 4'- (3-piperidinopropoxi ) bifenil-1-carboxílico con un rendimiento cuantitativo.
D. La 1- (3- { [4 ' - (etoxicarbonil) bifenil-4-il] oxi }propil ) piperidina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en ejemplo 1§D, pero partiendo de éster etílico del 4 ' - (3-cloropropoxi)bifenil-l-carboxílico (8,26 mmol), carbonato de potasio (2,3 g) y piperidina (1,1 g) en N, N-dimetilformamida (20 mL) da l-(3-{[4'-(etoxicarbonil ) bi enil-4-il] oxi }propil) piperidina (2,65 g) como cristales blancos.
E. El éster etílico del ácido 4 ' - (3-cloropropoxi)bifenil-l-carboxílico se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47§D, pero partiendo de éster etílico del ácido 4 ' -hidroxibifenil-1-carboxílico (3 g) , carbonato de potasio (8,55 g) y l-bromo-3-cloropropanol) (6 mL) en N, N-dimetilformamida (30 mL) da el éster etílico del ácido 4 ' - (3-cloropropoxi) ifenil-1-carboxílico con un rendimiento cuantitativo usado sin nueva purificación.
Ej emplo 43 l-{3- [4- (4-piperidinobut-l-in-l-il) fenoxi] propil}piperidina Una suspensión de carbonato de potasio (760 mg) en una solución de l-{3- [4- (4-tosiloxibut-l-in-l-il) fenoxi] propil}piperidina (487 mg) en una mezcla de piperidina (1,09 mL) y acetonitrilo (8 mL) se calienta a una temperatura cercana a 60aC durante 24 horas. La suspensión se filtra. El producto filtrado se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5. La fracción que contiene el producto esperado se mezcla, se concentra bajo presión reducida y se sala con ácido oxálico y da 190 mg de 1- {3- [4- (4-piperidinobut-l-in-l-il) fenoxi]propil }piperidina como un sólido blancuzco con punto de fusión a 167aC. 1H NMR oxalato (DMSO) 7,32 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 4,01 (t, J=5,8 Hz, 2H, CH20) , 3,09 (m, 12H, 6 CH2N) , 2,81 (t, J=7,5 Hz, 2H, CH2C) , 2,07 (m, 2H, CH2) , 1,69 (m, 8H, 4 CH2) , 1,49 (m, 4H, 2 CH2) La 1- {3- [4- (4-tosilbut-l-in-il) fenoxi]propil }piperidina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 1- {3- [4- (4-hidroxibut-l-in-l-il) fenoxi]propil }piperidina (393 mg) en acetonitrilo (10 mL) se agregan sucesivamente trietilamina (0,446 mL) , 4-dimetilaminopiridina (18 mg) y cloruro de tosilo (617 mg) . La mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y da 495 g de l-{3-[4-(4-tosilbut-1-in-1-il) fenoxi] propi1}piperidina .
La l-{3- [4- (4-hidroxibut-l-in-l-il) fenoxi]propil }piperidina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 1- [3- (4-yodofenoxi) propil]piperidina (0,72 g) en acetato de etilo (10 mL) se enfría a una temperatura cercana a 5aC, se agregan sucesivamente acetato de paladio (4,5 mg) , trifenilfosfina (10,5 mg) , yoduro cuproso (7,6 mg) , 3-butin-l-ol (203 µL) y diisopropilamina (560 µL) . La raezcla se agita a una temperatura cercana a 15aC durante una hora, luego a una temperatura cercana a 502C durante cinco horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre un tapón de celita y el producto filtrado se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano/metanol 100/ a 95/5 da 444 mg de l-{3-[4- (4-hidroxibut-l-in-l-il) fenoxi] propil}piperidina con punto de fusión a 56 eC. D. La 1- [3- (4-yodofenoxi) propil]piperidina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§E, pero partiendo de 1- (3-cloropropoxi ) -4-yodobenceno (3 g) , carbonato de potasio (4,15 g) y piperidina (1,7 g) en N, N-dimetilformamida (30 mL) da 3,49 g de 1- [3- (4-yodofenoxi) propil] piperidina usada sin nueva purificación. El 1- (3-cloropropoxi) -4-yodobenceno se puede preparar como se describe en DE 19958246.
Ejemplo 44 (E)-l-(3-{[4'- ( 3-piperidinoprop-1-en-1-il) bifenfil-4-il]oxi}propilpiperidina A. Siguiendo el procedimiento del ejemplo 42 §A, pero partiendo de 1- (3-{ [4 ' - (2-piperidinocarbonileten-l-il)bifenil-4-il] oxi }propil) piperidina (0,6 g) e hidruro de litio y aluminio (120 mg) en tetrahidrofurano (15 mL) da 15 mg de 1- (3-{ [4 ' - (3-piperidinoprop-1-en-l-il ) bifenil-4-il] oxi}propil ) piperidina como cristales de color amarillo que tienen punto de fusión a 100aC-105aC. XH NMR base (CDC13) 7,49 (m, 6H, arom), 6,97 (d, J=8,7 Hz , 2H, arom), 6,53 (d, J=15,8 Hz, ÍH, ArCH=) , 6,33 (dt, J=15,8 Hz, J=6,4 Hz , ÍH, CH=) , 4,05 (t, J=6,3 Hz, 2H, CH20) , 3,14 (d, J=6,4 Hz, 2H, =CH2N) , 2,47 (m, 10H, 5 CH2N) , 1,61 (m, 8H, 4 CH2), 1,46 (m, 4H, 2 CH2).
B. La 1- (3- { [4 ' - (2-piperidinocarbonileten-l-il)bifenil-4-il] oxi }propil) piperidina se puede preparar de la siguiente manera: Una solución de 3- [4 '- (3-piperidinopropoxi)bifenil-4-il] acrílico (1 g) en cloruro de sulfonilo (5 mL) se agita a una temperatura cercana a 40 eC durante dos días, luego se concentra bajo presión reducida. El producto concentrado se disuelve en diclorometano (10 mL) y piperidina (4 mL) se agrega gota a gota. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora, se lava con agua, luego una solución acuosa normal de ácido clorhídrico, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5. Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y se concentran bajo presión reducida y dan 540 mg de 1- (3- { [4 ' - (2-piperidinocarbonileten-l-il)bifenil-4-il] oxi }propil) piperidina como cristales de color beige con punto de fusión a 1452C-150aC. C. El ácido 3- [4 ' - (3-piperidinopropoxi ) bifenil-4-il] acrílico se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§C, pero partiendo desde 1- (3-{ [4 ' - (2-etoxicarbonileten-l-il)bifenil-4-il] oxi }propil) piperidina (2,4 g) y una solución acuosa normal de hidróxido de sodio (10 mL) en etanol (10 mL) da 3- [4 '-(3-piperidinopropoxi ) bifenil-4-il] acrílico usado sin nueva purificación en el paso siguiente.
La 1- (3-{ [4'- (2-etoxicarbonileten-l-il)bifenil-4-il] oxi}propil)piperidida se puede preparar de la siguiente manera : Una solución desgasificada de l-{3- [ (4 ' -bromobifenil-4-il) oxi] propil }piperidina (2,8 g) , trietilamina (2,8 mL) , tri(o-bolil) fosfina (365 mg) , acetato de paladio (170 mg) y acrilato de etilo (2,9 mL) en acetonitrilo (5 mL) se agita a una temperatura cercana a 60 aC durante una hora, luego a temperatura ambiente toda la noche y finalmente 6 horas a una temperatura cercana a 90aC. La solución se concentra bajo presión reducida, se redisuelve en diclorometano, se filtra y se somete a cromatografía sobre gel de sílice y da 1,3 g de 1- (3-{ [4 ' - (2-etoxicarbonileten-1-il) bifenil-4-il] oxi }propil) piperidina.
La 1- {3- [ (4 ' -bromobifenil-4-il) oxi] propil }piperidina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47§C, pero partiendo de 4 ' -bromo-4- (3-cloropropoxi)bifenilo (3,25 g) , piperidina (0,85 g) y carbonato de potasio (2,6 g) en acetonitrilo (100 mL) da 2,8 g de 1- {3- [ (4 ' -bromofenil-4-il ) oxi ] propil }piperidina .
F. El 4 ' -bromo-4- (3-cloropropoxi) bifenilo se prepara de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1§E, pero partiendo de 4-bromo-4 'hidroxibifenilo (5 g) , carbonato de potasio (13,8 g) y l-bromo-3-cloropropano (15,7 g) en acetonitrilo (100 mL) da 6,4 g de 4 ' -bromo-4- (3-cloropropoxi) bifenilo como cristales blancos. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 2/2) = 0,6 Ejemplo 45 (Z)-l-(3-{[4'- (3-piperidinoprop-l-en-l-il)bifenil-4-il ] oxi }propil ) piperidina A.
A una solución de 1- (3- { [4 ' - (3-piperidinoprop-l-in-l-il)bifenil-4-il] oxi }propil) -piperidina en metanol (5 mL) se agrga 5% paladio sobre carbón (2 mg) . La suspensión se agita bajo una atmósfera de dihidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas, se filtra sobre un tapón de celita. El producto filtrado se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 95/5. Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y es concentran bajo presión reducida y dan 40 mg de (Z)-4- (3- { [4 ' - (3-piperidinoprop-l-en-l-il)bifenil-4-il] oxi}propil ) piperidina . 1H NMR (CDC13) 7,54 (m, 4H, arom), 7,30 (d, J=8,2 Hz, 2H, arom), 6,98 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 6,58 (d, J=ll,9 Hz , ÍH, ArCH=) , 5,83 (dt, J=ll,9 Hz, J=6,4 Hz, ÍH, CH=), 4,06 (t, J=6,4 Hz, 2H, CH20) , 3,31 (2d, J=6,4 Hz, =CH2N) , 2,49 (m, 10H, 5 CH2N) , 2,01 (m, 2H, CH2) , 1,64 (m, 8H, 4 CH2), 1,45 (m, 4H, 2 CH2).
B. La 1- (3-{ [4 ' - (3-piperidinoprop-l-in-l-il)bifenil-4-il] oxi }propil) piperidina se prepara de la siguiente manera. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 43§C, pero partiendo de 1- {3- [ (4 ' -bromofenil-4-il) oxi]propil}piperidina (0,75 g) , l-prop-2-in-l-ilpiperidina (320 mg) , trietilamina (20 mL) , yoduro cuproso (4,2 mg) , trifenilfosfina (20 mg) y bis (trifenilfosfinapaladiodicloruro) da 179 mg de oxalato de 1-(3-{ [4 ' - (3-piperidinoprop-l-in-l-il)bifenil-4-il] oxi }propil) piperidina con punto de fusión a 195 aC.
Ejemplo 46 l-metil-4- [ 4 ' - ( 3 -piperidinopropoxi ) bifenil ] iperidina Una mezcla de l-{3- [ (4 ' -bromobifenil-4-il) oxi] propil}piperidina (374 mg) , 1-metilpiperazina (133 µL) , terc-butilato de sodio (139 mg) , tris (dibenciliden-acetona) dipaladio (19 mg) y 2,2'- bis (difenilfosfina) -1, 1 ' -binaftilo (32 mg) en tolueno (20 mL) se agita bajo reflujo durante 16 horas. La suspensión se filtra sobre un tapón de carbón que luego se enjuaga dos veces con óxido de dietilo (50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se mezclan, se lavan con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5 da 160 mg de l-metil-4- [4' - (3-piperidinopropoxi ) bifenil ] piperazina . 1H NMR (CDC13) 7,47 (2d, J=8,6 Hz , , 4H, arom), 6,98 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 6,94 (d, J=8,6 Hz, 2H, arom), 4,04 (t, J=6,4 Hz, 2H, CH20) , 3,25 (m, 4H 2 CH2N) , 2,60 (m, 4H, 2 CH2N) , 2,47 (m, 6H, 5 CH2N) , 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,00 (m, 2H, CH2), 1,61 (m, 4H, CH2) , 1,46 (m, 2H, 2 CH2) . Ejemplo 47 Dioxalato de 1- {3- [4- (cis-4-dimetilaminociclohex-l-il)raetilfenoxi]propil}piperidina y dioxalato de 1- {3- [4- (trans-4-dimetilaminociclohex-1-il) metilfenoxi] -propil Ipiperidina A .
A una solución de 1- {3- [4- (4-oxociclohex-l-il)metilfenoxi]propil}piperidina (110 mg) en una mezcla de tetrahidrofurano (2 mL) , una solución 2M de dimetilamina en tetrahidrofurano (330 µL) y ácido acético (20 µL) se agrega triacetoxiborohidruro (120 mg) . La mezcla se agita durante cinco horas a temperatura ambiente y se enfría con una solución acuosa saturda de bicarbonato de sodio (4 mL) . La solución se extrae con acetato de etilo (3 veces 10 mL) . Los extractos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (dos veces 5 mL) , se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando un gradiente de ligroína/ócido de dietilo/trietilamina/metanol de 50/50/1/0,1 a 0/100/1/3 luego diclorometano/metanol/amoníaco 90/10/1 da 52 mg de la base cruda que se cristaliza con ácido oxálico y da 43 mg de dioxalato de 1-{3- [4- (cis-4-dimetilaminociclohex-l-il ) metilfenoxi ]propil}piperidina . X NMR oxalato (DMSO) 7,08 (d, J=8,2 Hz, 2H, arom) , 6,82 (d, J=8,2 Hz, 2H, arom), 3,96 (t, J=5,6 Hz, 2H, CH20) , 3,00 (m, 7H, 3 CH2N, CHN) , 2,69 (s, 6H, NCH3) , 2,53 (m, 2H, CH2Ar) , 2,02 (m, 2H, CH2) , 1,80 (m, ÍH, CH) , 1,67 (m, 8H, 4 CH2) , 1,46 (m, 6H, 3 CH2) La l-{3- [4- (4-ciclohex-l-il)metilfenoxi]propil}piperidina se puede preparar de la siguiente manera: Una suspensión de carbonato de potasio (369 mg) en una solución de 4- [4- (3 -cloropropoxi) bencil] ciciohexanona (250 mg) y piperidina (264 µL) en N, N-dimetilformamida (6 mL) se calienta durante tres horas a una temperatura cercana a 80SC, luego durante dos días a un temperatura cercana a 50 eC. El solvente se evapora y el residuo se divide entre acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL) . La fase orgánica se separa mediante decantación, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía de columna usando un gradiente de diclorometano/metanol/amoníaco de 99/1/0,1 a 98/2/0,2 y da 270 mg de l-{3- [4- (4-oxociclohex-l-il ) metilfenoxi ] propil }piperidina . Rf TLC (diclorometano/metanol/amoníaco 90/10/1) = 0,74 La 4- [4- (3-cloropropoxi) bencil] ciciohexanona se puede preparar de la siguiente manera: Una solución de 8- [4- (3-cloropropoxi) bencil] -1, 4-dioxaespiro [4.5] decano (630 mg) en una mezcla de tetrahidrofurano (9,7 mL) y una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (4,85 mL) se agita durante 20 horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida y se diluye con acetato de etilo (10 mL) y se alcaliniza con una solución acuosa de hidróxido de sodio. La fase orgánica se separa mediante decantación, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida y da 546 mg de 4- [4- (3-cloropropoxi) bencil] ciciohexanona usada sin nueva purificación. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 4/1) 0,38 El 8- [4- (3-cloropropoxi) bencil] -1, 4-dioxaespiro [4.5]decano se puede preparar de la siguiente manera: Una suspensión de carbonato de potasio (3,92 g) en una solución de 8- (4-hidroxibencil) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decano (1,41 g) y 1-bromo-3-cloropropano (2,81 mL) en N, N-dimetilformamida (35 mL) se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Se agrega óxido de dietilo (210 mL) y la suspensión se filtra. El producto filtrado se lava con agua (dos veces 50 mL) , se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida y da 1,635 g de 8-[4- (3-cloropropoxi ) bencil] -1 , 4-dioxaespiro [4.5] -decano usado sin nueva purificación. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 4/1) = 0,47 El 8- (4-hidroxibencil) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decano se puede preparar de la siguiente manera: Una suspensión de 10% de paladio sobre carbón (139 mg) en una solución de 8- (4-benciloxibencilideno) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decano (1,93 g) en etanol (50 mL) se aloja debajo de dihidrógeno (3 bares) durante 24 horas a temperatura ambiente, se filtra sobre un tapón de carbón y el producto filtrado se concentra bajo presión reducida y da 1,418 g de 8- (4-hidroxibencil) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decano como un sólido de color beige. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 1/1) = 0,62 El 8- (4-benciloxibencilideno) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decano se puede preparar de la siguiente manera: A una suspensión de hidruro de sodio (729 mg de 60% en aceite mineral) en N, N-dimetilformamida que contiene una gota de pentano se agrega cloruro de (4-benciloxibencil) trifenilfosfonio (7,52 g) . La mezcla se agita durante 40 minutos, luego se agrega 1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ona (2,37 g) . La mezcla se agita durante una hora a temperatura ambiente, la suspensión torna del color rojo al color verde. La mezcla se vierte en hielo (250 g) y se extrae con acetato de etilo (4 veces 100 mL) . Los extractos orgánicos se mezclan, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (3 veces 50 mL) , se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran bajo presión reducida y se purifican mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando un gradiente de heptano/acetato de etilo de 90/10 a 60/40 y dan 2,43 g de 8- (4-benciloxibencilideno) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decano como un aceite incoloro. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 1/1) = 0,73 Ejemplo 48 Dioxalato de de 4- (3- { [4 ' - (3-piperidinopropil)bifenil-4-il] oxi}propil) piperidina Una suspensión de 10% de paladio sobre carbón (70 mg) en una solución de (E)-l-(3-{[4'- (3-piperidinoprop-l-en-l-il)bifenil-4-il] oxi }propil) piperidina (0,2 g) en etanol se agita bajo una atmósfera sobre un tapón de carbón y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol/amoníaco de 99/1/0,1 a 97/3/0,3 luego con otra cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/amoníaco 99/1/0,1 como eluyente. La base cruda se convierte en el dioxalato con ácido oxálico en etanol y da 37 mg de dioxalato de 4- (3- { [4 ' - (3-piperidinopropil)bifenil-4-il] oxi }propil) piperidina con punto de fusión a 1302C. 1H NMR oxalato (DMSO) 7,56 (m, 4H, arom), 7,26 (d, J=8,l Hz, 2H, arom), 6,98 (d, J=8,7 Hz, 2H, arom), 4,05 (t, J=5,8 Hz, 2H, CH20) , 3,06 (s, 12H, 6 CH2?) , 2,61 (t, J=7,5 Hz, 2H, CH2Ar) , 2,09 (m, 2H, CH2) , 1,94 (m, 2H, CH2), 1,60 (m, 6H, 4 CH2) , 1,50 (m, 4H, 2 CH2) Ejemplo 49 Dioxalato de (3S, 5S) -l-{3- [4- (trans-4-aminociclohex-l-il) fenoxi] propil} -3 , 5 -dimet i Ipiper idina CHJCOJ?H» Una mezcla de (3S, 5S) -1- {3- [4- (4-oxociclohex-l-il) fenoxi]propil } -3 , 5-dimetilpiperidina (392 mg) , acetato de amonio (745 mg) y cianoborohidruro de sodio (364 mg) en metanol (15 mL) se agita bajo reflujo durante dos horas, luego se enfría a temperatura ambiente y se enfría con una solución acuosa 3? de ácido clorhídrico. Se agrega agua (10 mL) y la mezcla se hace alcalina al agregar 35% de solución acuosa de hidróxido de sodio, se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice con óxido de dietilo/metanol/trietilamina 10/0,4/0,2 como eluyente da 65 mg de una base cruda que se convierte en 60 mg de dioxalato de (3S,5S)-l-{3- [4- ( trans-4-aminociclohex-1-il) fenoxi] propil} -3 , 5-dimetilpiperidina con punto de fusión a 2342C. 1H NMR oxalato (DMSO) 7,11 (d, J=8,3 Hz, 2H, arom), 6,80 (d, J=8,3 Hz , 2H, arom), 3,93 (t, J=5,7 Hz, 2H, CH20) , 3,00 (m, ÍH) , 2,70 (m, 4H) , 2,41 (m, 3H) , 2,1-1,7 (m, 8H) , 1,5-1,3 (m, 6H) , 0,92 (2d, J=6,7 Hz, 6H, 2 CH3) B, La (3S, 5S) -l-{3- [4- (4-oxociclohex-l-il) fenoxi ] propil} -3 , 5-diraetilpiperidina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47§C, pero partiendo de carbonato de potasio (1,24 g) , 4- [4- (3-cloropropoxi) fenil] ciciohexanona (0,8 g) , clorhidrato de (3S,5S)-3 , 5-diraetilpiperidina (539 mg) , una cantidad catalítica de yoduro de potasio y N, N-dimetilformamida (10 mL) da 332 mg de (3S,5S)-3 , 5-dimetil-l- {3- [4- (4-oxiciciohexil) fenoxi]propil}piperidina como un aceite de color amarillo usado sin nueva purificación.
Ejemplo 50 Oxalato de 1-óxido de (3S) -4-{4- [3- (3-metilpiperazin-l-il ) propoxi ] fenil }piridina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47§C, pero partiendo de carbonato de potasio (1,71 g) , 1-óxido de 4- [4- (3-cloropropoxi) fenil] piperidina (1,09 g) , mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (1,25 g) y N, N-dimetilformamida (20 mL) , da 19 mg de la base cruda que se convierte en el oxalato con ácido oxálico y da 13 mg de oxalato de 1-óxido de (3S) -4-{4- [3- (3-metilpiperidin-1-il) propoxi] fenil}piridina. 1H NMR (CDC13) 8,18 (d, J=7,22 Hz, 2H, arom), 7,46 (ra, 4H, arom), 6,96 (d, J=8,7, 2H, arom), 4,05 (t, J=5,8 Hz, 2H, CH20) , 3,03 (m, 2H, CH2N) , 2,67 (m, 2H, CH2N) , 2,2-1,8 (m, 9H) , 0,86 (d, J=6,06 Hz, CH3) El 1-óxido de 4- [4- (3-cloropropoxi) fenil] piridina se puede preparar de la siguiente manera: Una mezcla de 4- [4- (3-cloropropoxi) fenil]piridina (1,22 g) y ácido meta-cloroperbenzoico (1,82 g) en cloroformo (25 mL) se agita a temperatura ambiente durante cuatro horas, luego se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5. Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y se concentran bajo presión reducida y dan 1,09 g de 1-óxido de 4- [4- (3-cloropropoxi) fenil] piridina como un sólido de color amarillo pálido sin nueva purificación.
C. La 4- [4- (3-cloropropoxi) fenil]piridina se puede preparar de la siguiente menera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24, pero partiendo de l-bromo-4- (3-cloropropoxi) benceno (2,5 g) , carbonato de potasio (4,14 g) , ácido 4-piridilborónico (1,47 g) y tetrakisfenilfosfina de paladio (116 mg) en tolueno (24 mL) da 2,11 g de 4- [4- (3-cloropropoxi) fenil]piridina como un sólido blanco .
Ejemplo 51 Clorhidrato de 1-óxido de (3S) -4- {4- [3- (3-metilpiperidin-l-il)propoxi] fenil }piridina A una solución de 1-óxido de 4- [4- (3-cloropropoxi) fenil]piridina (231 mg) y trietilamina (366 µL) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se agregan carbonato de potasio (363 mg) y mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (264 mg) . La mezcla se agita se agita a una temperatura a una temperatura cercana a 602C durante cuatro horas. Se agrega una cantidad adicional de mandelato de (3S)-3- metilpiperidina (100 mg) y se continúa calentando toda la noche.
La suspensión se filtra y el precipitado se lava con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica dos veces mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando un gardiente de diclorometano/metanol/trietilamina de 100/0/0 a 95/5/0,1. Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y se concentran bajo presión reducida y dan 90 mg de la base cruda que se convierte en el clorhidrato con una solución etérea de cloruro de hidrógeno en etanol y da 75 mg de clorhidrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3- (3-metiIpiperidin-1-il)propoxi] fenil}piridina con punto de fusión a 74 SC.
Ejemplo 52 Diclorhidrato de 1-óxido de (3S) -4- {4- [3- (3-metilpiperidin-l-il ) ropoxi ] fenil }piridina La base cruda se disuelve en etanol. El agregado de una solución 4M de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo da diclorhidrato de 1-óxido de (3S) -4- {4- [3- (3-metilpiperidin-l-il) propoxi] -fenil }piridina con punto de fusión a 193 aC.
Ej emplo 53 Oxalato de 1-óxido de 4- [ 4- ( 3 -piperidinopropoxi ) fenil ] piridina A. Una mezcla de 1-óxido de 4- (4-hidroxifenil) piridina (250 mg) , carbonato de potasio (560 mg) y clorhidrato de l-(3-cloropropil) piperidina en N, -dimetilformamida (10 mL) se calienta a una temperatura cercana a 65aC toda la noche, luego se enfría nuevamente a teraperatura ambiente y se filtra. El producto filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10) . Las fracciones que contienen el compuesto se mezclan y se concentran bajo presión reducida. La base cruda se diluye con etanol, se agrega ácido oxálico (28 mg) y el solvente se remueve bajo presión reducida y da 40 mg de oxalato de 1-óxido de 4- [4- (3-piperidino- propoxi) fenil] piridina como un producto de color amarillo viscoso . 1H NMR (CDC13) 8,17 (d, 2H, Harom, J=7,0 Hz), 7,70 (d, 2H, Harom, J=8,7 Hz), 7,67 (d, 2H, Harom, J=7,0 Hz), 7,04 (d, 2H, Harmo, J=8,7 Hz), 4,10 (t, 2H, CH20, J=5,9 Hz) , 3,00-3,30 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,15 (m, 2H, CH2) , 1,40-1,80 (m, 6H, 3 CH2) B. El 1-óxido de 4- (4-hidroxifenil) piridina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de oxono (166 g) en agua (300 mL) y metanol (590 mL) se agrega porción por porción 4- (4-metoxifenil)piridina (55,6 g) . El agregado de una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio mantiene el pH a 5,5 durante 6 horas. El precipitado se filtra y se enjuaga con metanol (250 mL) . Una solución acuosa 1M de metabisulfito de sodio (60 mL) se agrega al producto filtrado. La solución se agita durante 20 minutos, el pH se ajusta a 10 con una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio y se concentra a un volumen de aproximadamente 300 mL. Se agrega una solución acuosa al 48% del ácido bromhídrico y la solución se calienta bajo reflujo durante 3,5 horas. Después de enfriar nuevamente a temperatura ambiente, aparece un precipitado que se filtra y se seca, se disuelve en una solución acuosa al 48% de ácido bromhídrico y se calienta bajo reflujo durante 4,5 horas. Al enfriar, aparece un precipitado que se filtra y se seca y da 65 g de bromhidrato de 1-óxido de 4- (4-hidroxifenil) piridina. Una segunda cosecha se filtra y se purifica sobre gel de sílice (eluyente de diclorometano/metanol 100/0 a 90/10) y da 1-óxido de 4- (4-hidroxifenil) piridina.
Ejemplo 54 Oxalato de 1-óxido de 2-metil-4- (4- {3- [ (3S) -3-metilpiperidin-l-il] ropoxi} fenil) iridina A. Una mezcla de 1-óxido de 4- (4-hidroxifenil) -2-metilpiridina (55 mg) , carbonato de potasio (187 mg) y clorhidrato de (3S)-1-(3-metanosulfoniloxipropil) -3-metilpiperidina en N,N-dimetilformamida (3 mL) se calienta a una temperatura cercana a 65 aC toda la noche y se enfría nuevamente a temperatura ambiente.
Se agrega agua (5 mL) ; la solución se lava con metilciclohexano (dos veces 10 mL) y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de diclorometano/metanol de 95/5 a 80/20). Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y se concentran bajo presión reducida. La base cruda se diluye en etanol, se agrega ácido oxálico (7 mg) y el solvente se remueve bajo presión reducida y da 32 mg de oxalato de 1-óxido de (3S)-2-metil-4- {4- [3- (3-metilpiperidin-l-il)propoxi] fenil}piridina como un material cristalino de color marrón. NMR (DMSO) 8,22 (d, ÍH, Harom, J=6,9 Hz) , 7,81 (s, ÍH, Harom), 7,73 (d, 2H, Harom, J=8,7 Hz), 7,57 (dd, ÍH, Harmo, J=6,9 Hz + J=l,6 Hz), 7,03 (d, 2H, Harom, J=8,7 Hz), 4,09 (t, 2H, CH20) 2,70-3,60 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,37 (s, 3H, CH3) , 2,15 (m, 2H, CH2) , 1,60-1,90 (m, 4H) , 1,10 (m, ÍH) , 0,88 (d, 3H, CH3) B. El 1-Óxido de 4- (4-hidroxifenil) -2-metilpiridina se puede obtener de la siguiente manera: Una solución de 1-óxido de 4- (4-raetoxifenil) -2-metilpiridina (384 mg) en una solución acuosa al 48% de ácido bromhídrico (1,08 mL) se calienta bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla se deja enfriar nuevamente a temperatura ambiente, se agregan agua y acetato de etilo y las dos fases se separan mediante decantación. La fase acuosa se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en cloroformo (4 mL) ; se agrega trietilamina (1 equivalente) y luego ácido meta-cloroperbenzoico (1 equivalente) . La mezcla se agita durante dos horas a temperatura ambiente; se agregan algunas gotas de metanol para disolver los reactivos y se agita nuevamente durante una hora a temperatura ambiente. La concentración bajo presión reducida da 55 mg de 1-óxido de 4- (4-hidroxifenil) -2-metilpiridina como un aceite de color amarillo usado sin nueva purificación.
C. El 1-óxido de 4- (4-metoxifenil) -2-metilpiridina se puede obtener de la siguiente manera: Una mezcla de 4- (4-metoxifenil) -2-metilpiridina (375 mg) y ácido meta-cloroperbenzoico (70%, 695 mg) en cloroformo se agita a temperatura ambiente durante dos horas. La concentración y la purificación sobre gel de sílice ( (eluyente de diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10) da 384 mg de 1-óxido de 4- (4-metoxifenil) -2-metilpiridina como un aceite de color naranja sin nueva purificación.
D. La 4- (4-metoxifenil) -2-metilpiridina se puede obtener de la siguiente manera: Una mezcla de 2-cloro-4- (4-metoxifenil)piridina (660 mg) y bis (trifenil-fosfina) dicloruro de níquel (200 mg) en tetrahidrofurano anhidro (7,5 mL) se enfría a una temperatura cercana a 0aC. Se agrega lentamente solución de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (2,6 M, 2 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas, se concentra bajo presión reducida y se disuelve en éter metil terc-butilo (10 mL) . Se extraen alcaloides con una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico (3 veces 10 mL) . Los extractos se mezclan, se hacen alcalinos y es extraen nuevamente con éster de metil terc-butilo (3 veces 20 mL) y diclorometano (30 mL) . Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de amonio, se concentran bajo presión reducida y se purifican sobre gel de sílice (eluyente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5) . Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y se concentran bajo presión reducida y dan 385 mg de 4- (4-metoxifenil) -2-metilpiridina como un polvo de color marrón transparente usado sin nueva purificación.
E. La 2-cloro-4- (4-metoxifenil)piridina se puede obtener de la siguiente manera: Una mezcla de 1-óxido de 4- (4-metoxifenil) piridina (1,68 g) y oxicloruro de fósforo (15 mL) se calienta bajo reflujo durante seis horas y se concentra bajo presión reducida. Se agrega tolueno y la mezcla se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en tolueno caliente (20 mL) y la fase orgánica se lava con agua (dos veces 10 mL) una solución de hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida y da 1,45 g de 2-cloro-4-) 4-metoxifenil) piridina como un material cristalino de color naranja.
F. El 1-óxido de 4- (4-metoxifenil) piridina se puede preparar de la siguiente manera: Una solución de 4- (4-metoxifenil)piridina (5,68 g) y ácido metacloroperbenzoico (70%, 11,34 g) en cloroformo se agita durante 2,5 horas a temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10) y da 5,62 g de 1-óxido de 4- (4-metoxifenil) piridina usada sin nueva purificación.
Ejemplo 55 Oxalato de 2-hidroxi-4- (4- {3- [ (3S) -3-metilpiperidin-l-il]propoxi} fenil ) piperidina A. Una mezcla de 2-cloro-4- (3- {3- [ (3S) -3-metilpiperidin-l-il]propoxi} fenil) piridina (345 mg) , hidróxido de sodio (288 mg) y metanol (1,55 mL) se calienta a una temperatura cercana a 170aC en un tubo sellado. La mezla se enfría a una temperatura cercana a 02C y se neutraliza con una solución de ácido clorhídrico acuosa concentrada fría. Se agrega metanol (1,3 mL) y el precipitado se separa mediante filtración. El producto filtrado se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de diclorometano/metanol de 100/0 a 80/20) . Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y se concentran bajo presión reducida. La base cruda se disuelve en etanol; se agrega ácido oxálico (118 mg) y luego éter dietílico. El precipitado que aparece se separa mediante filtración, se lava con etanol y se seca bajo presión reducida y da 110 mg de oxalato de 2-hidroxi-4-(4-{3- [ (3S) -3-metiIpiperidin-1-il]propoxi} fenil) piridina, como un polvo blanco con punto de fusión a 1102C. NMR (DMSO) 10,7 (bs, ÍH, NH) ; 7,68 (d, 2H, Harom, J=8,5 Hz)), 7,60 (d, ÍH, Harom, J=8,7 Hz) , 7,04 (d, 2H, Harmo, J=8,5 Hz), 6,75-6,79 (s + d, 2H, Harom, J=6,7 Hz) , 4,10 (t, 2H, CH20, J=5,9 Hz) 2,50-3,40 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,20 (m, 2H, CH2) , 1,60-2,10 (ra, 4H) , 1,00 (m, ÍH) , 0,86 (d, 3H, CH3, J=6,5 Hz) Ejemplo 56 Dioxalato de 2-cloro-4- (4- {3- [ (3S) -3-metilpiperidin-l-il]propoxi} fenil) piridina A. A una mezcla de clorhidrato de 2-cloro-4- (4-hidroxifenil)piridina (593 mg) y carbonato de potasio (1,66 g) en N, N-dimetilformamida (15 mL) calentada a una temperatura cercana a 652C se agrega clorhidrato de (3S) -1- (3-metano-sulfoniloxipropil) -3-raetilpiperidina (625 mg) . La mezcla ee calienta a una temperatura cercana a 65 aC durante seis horas, luego se enfría nuevamente a temperatura ambiente y se filtra. El precipitado se lava con N, N-dimetilformamida y las fases orgánicas se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10) y da 434 g de 2-cloro-4- (4-{3- [ (3S) -3-metilpiperidin-l-il] propoxi} fenil) piridina como un aceite de color naranja. La conversión en el oxalato se realiza mezclando la base cruda (87 mg) y ácido oxálico (46 mg) en una mezcla de etanol y éter dietílico. La filtración del producto insoluble y el secado bajo presión reducida da 82 mg de dioxalato de 2-cloro-4- (4-{3- [ (3S) -3-raetilpiperidin-l-il]propoxi} fenil)piridina como un sólido blancuzco con punto de fusión a 143 aC.
B. El clorhidrato de 2-cloro-4- (4-hidroxifenil)piridina se puede preparar de la siguiente manera: Una mezcla de 2-cloro-4- (4-metoxifenil)piridina (4,6 g) y una solución de ácido bromhídrico acuosa al 45% se calienta bajo reflujo durante 3,5 horas y se deja enfriar nuevamente a temperatura ambiente. El precipitado que aparece se separa mediante filtración, se lava con agua y se seca bajo presión reducida y da 4,9 g de bromhidrato de 2-cloro-4- (4-hidroxifenil) piridina como un sólido de color amarillo sin nueva purificación.
Ejemplo 57 Yoduro de l-metil-4- (4-{3- [ (3S) -3-metilpiperidin-l- il]propoxi} fenil )piridinio A. Una mezcla de yoduro de l-mtil-4- [4- (3- cloropropoxi) fenil] piridinio (442 g) , carbonato de potasio (470 mg) , mandelato de (3S) -3-metilpiperidina (355 mg) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetilformamida (5 ml) se calienta durante seis horas a una temperatura cercana a 100aC, se deja enfriar a tmeperatura ambiente y se filtra. El precipitado se enjuaga con N, N-dimetilformamida y el filtarado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica dos veces mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de diclorometano/metanol de 98/2 a 90/10 para la primera, diclorometano/metanol/amoníaco de 95/5/1 a 90/10/1 para la segunda) y da 60 mg de yoduro de l-metil-4- (4-{3- [ (3S) -3-metilpiperidin-1-il] propoxi} fenil ) -piridinio . NMR (DMSO) 8,88 (d, 2H, Harom, J=6,6 Hz) , 8,41 (d, 2H, Harom, J=6,6 Hz) , 8,07 (d, 2H, Harom, J=8,5 Hz), 7,15 (d, 2H, Harom, J=6,5 Hz) , 4,25 (s, 3H, CH3N) , 4,13 (t, 2H, CH20, J=5,9 Hz) 2,50-3,50 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,00 (m, 2H, CH2), 1,40-1,70 (m, 4H) , 0,90 (m, ÍH) , 0,84 (d, 3H, CH3, J=6,l Hz) . B. El Yoduro de l-metil-4- (4- (3 -cloropropoxi) fenil]piridinio se puede obtener de la siguiente manera: A una solución de 4- (4- (3 -cloropropoxi) fenil] piridina (408 mg) en acetona (1 mL) se agrega yodometano (0,206 mL) . La solución se agita a temperatura ambiente durante una hora. El precipitado que ha aparecido se separa mediante filtración, se lava dos veces con éter dietílico y se seca bajo presión reducida y da 442 mg de yoduro de l-metil-4- (4- (3 -cloropropoxi) fenil]piridinio usado sin nueva purificación.
C. La 4- (4- (3 -cloropropoxi) fenil] piridina se puede preparar de la siguiente manera: -V' etanol A una mezcla de l-bromo-4- (3 -cloropropoxi) benceno (1,25 g) y tetrakisfenilfosfinopaladio (58 mg) en tolueno (12 mL) y carbonato de potasio (2,07 g) en agua (6 mL) se agrega ácido piridina-4-borónico (380 mg) disuelto en etanol. La mezcla se calienta durante cinco horas a una temperatura cercana a 80 aC. Los solventes se remueven bajo presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa al 10% de hidróxido de potasio, luego con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5) y da 408 mg de 4- (4- (3 -cloropropoxi ) fenil] piridina como un aceite de color ocre usado sin nueva purificación.
Ejemplo 58 Dioxalato de 2- (3-piperidinopropoxi) -4- (4-{3- [ (3S) -3-metilpiperidin-l-il]propoxi} fenil) -piridina A 1- (3-hidroxipropil) piperidina (287 mg) se agregan sucesivamente sodio (46 mg) y 2-cloro-4- (4- {3- [ (3S) -3-metilpiperidin-l-il]propoxi} fenil) piridina (345 mg) . La mezcla se calienta toda la noche, se enfría nuevamente a temperatura ambiente y se disuelve en diclorometano (20 mL) . La fase orgánica se lava con agua (20 mL) , se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra bajo presión reducida y se purifica sobre gel de sílice (eluyente (diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10) . Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y se concentran bajo presión reducida. La base cruda se disuelve en etanol, ácido oxálico (32 mg) se agrega y el precipitado que aparece se separa mediante filtración y se seca y da 70 mg de dioxalato de 2- (3-piperidinopropoxi) -4- (4-{3- [ (3S) -3-metilpiperidin-l-il]propoxi} fenil) piridina como un sólido blanco con punto de fusión a 1222C. NMR (DMSO) 8,14 (d, ÍH, Harom, J=5,4 Hz), 7,73 (d, 2H, Harom, J=8,7 Hz) , 7,27 (dd, ÍH, Harom, J=5,4 Hz + J=l,6 Hz), 7,02 (d, 2H, Harom, J=8,7 Hz), 7,01 (d, 1H, Harona, J=l,6 Hz), 4,31 (t, 2H, CH20, J=6,l Hz) 4,07 (t, 2H, CH20, J= 5,9 Hz), 2,50-3,40 (m, 12H, 6 CH2N) , 1,40-2,40 (m, 14H) , 1,00 (m, ÍH) , 0,87 (d, 3H, CH3, J=6,5 Hz) .
Ejemplo 59 Dioxalato de 2-metil-4- (4-{3- [ (3S) -3-metilpiperidin-l-il]propoxiIpiridina A. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 56A, pero partiendo de bromhidrato de 2-metil-4- (4-hidroxifenil)piridina )130 mg) , carbonato de potasio (415 g) , clorhidrato de (3S)-l-(3-metanosulfoniloxipropil) -3-metilpiperidina (170 mg) y N,N-dimetilformamida (5 mL) , da 82 mg de dioxalato de 2-metil-4- (4-{3- [ (3S) -3-metilpiperidin-l-l]propoxi}fenil)piridina como un polvo amarill pálido con punto de fusión a 97 aC.
B. El bromhidrato de 2-metil-4- (4-hidroxifenil) piridina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 56B, pero partiendo de (4-metoxifenil) -2-metilpiridina (141 mg) y una solución acuosa de ácido bromhídrico (48%, 0,85 mL) da 130 mg de bromhidrato de 2-metil-4- (4-hidroxifenil)piridina como un polvo de color amarillo usado sin nueva purificación.
Ejemplo 60 Oxalato de 1- {3- [4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi]propil }piperidina A una solución de l-{3-[4-(4-oxociclohexil) fenoxi ] propil }piperidina (250 mg)en metanol (3 mL) se agrega borohidruro de sodio (15 mg) . La mezcla se agita durante dos días a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol/amoníaco de 99,5/0,5/0,05 a 99/1/0,1) y da 179 mg de la base cruda que se disuelve en etanol (2 mL) , se agrega una solución de ácido oxálico (50 g) en etanol (1 mL) . Aparece un precipitado blanco que se filtra, se enjuaga con éter dietílico y se seca bajo presión reducida y da 127 mg de l-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil) fenoxi]propil}piperidina como un sólido blanco. X NMR (DMSO) 7,10 (d, 2H, Harom, J=8,6 Hz) , 6,80 (d, 2H, Harom, J=8,6 Hz) , 3,96 (t, 2H, CH20) , 3,40 (m, ÍH, CHOH) 2,90-3,20 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,40 (m, ÍH, CH2) , 1,15-2,10 (m, 16H, 8 CH2) .
Ejemplo 61 Oxalato de (3S) -l-{3- [trans-4- (4-hidroxiciclohexil ) fenoxi ]propil } -3-metilpiperidina A. A un solución de (3S) -1- {3- [4- (4-oxociclohexil) fenoxi]propil} -3-metilpiperidinia (170 mg) en metanol (5 mL) se agrega borohidruro de sodio (20 mg) . La mezcla se agita durante una hora a temperatura ambiente, y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre agua (5 mL) y acetato de etilo (10 mL) . La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se mezclan, se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran bajo presión reducida y dan 129 mg de la base cruda que se concentra al oxalato con ácido oxálico (35 mg) en una mezcla de etanol y éter dietílico y da 33 mg de oxalato de (3S) -l-{3- [trans-4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi] propil }-3-metilpiperidina como un polvo blanco . X NMR (DMSO) 7,10 (d, 2H, Harom, J=8,4 Hz), 6,80 (d, 2H, Harom, J=8,4 Hz) , 3,96 (t, 2H, CH20) , 2,60-3,50 (m, 7H, CHOH + 3 CH2N) 2,35 (m, ÍH, CH2) , 0,95-2,15 (m, 15H, 7 CH2 + CHCH3) , 0,87 (d, 3H, CH3, J=6,3 Hz) .
B. La (3S) -l-{3- [4- (4-oxociclohexil) fenoxi ] propil} -3-metilpiperidina se puede preparar de la siguiente manera: Una mezcla de mandelato de (3S) -3-metilpiperidina (1,57 g) , 4- [4- (3-cloropropoxi) fenil] ciciohexanona (1,33 g) , carbonato de potasio (2,0 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetilformamida (20 mL) se agita toda la noche a una temperatura cercana a 100 aC, se enfría nuevamente a temperatura ambiente y se filtra. El precipitado se enjuaga con etanol, el producto filtrado se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 100/0 a 80/10) . Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y se roncentran bajo presión reducida y dan 1,04 g de (3S) -l-{3- [4- (4-oxoiciclohexil) fenoxi ]prpil} -3-metilpiperidina como un aceite de color naranja usado sin nueva purificación.
Ejemplo 62 Clorhidrato de (3S) -1- {3- [4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi] propil }-3-raetiIpiperidina La base cruda se prepara como se describe en la preparación de la sal de oxalato, pero se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10) . La conversión en el clorhidrato se realiza agregando una solución 4M de ácido clorhídrico en acetato de etilo a una solución de la base en acetato de etilo/etanol 2/1. El clorhidrato se recristaliza desde acetato de etilo/etanol 2/1 y da clorhidrato de (2S) -l-{3- [4- (4-hidroxiciclohexil) -fenoxi] propil} -3-metilpiperidina como un polvo blanco que tiene punto de fusión a 173aC. X NMR (DMSO) 7,10 (d, 2H, Harom, J=8,5 Hz) , 6,80 (d, 2H, Harom, J=8,5 Hz), 4,53 (d, ÍH, CHOH, J=4,2 Hz); 3,96 (t, 2H, CH20) , 2,60-3,50 (m, 6H, 3 CH2N) 2,35 (m, ÍH, CH2) , 0,90-2,20 (m, 15H, 7 CH2 + CHCH3) , 0,85 (d, 3H, CH3 , J=6,6 Hz) .
Ejemplo 63 Clorhidrato de l-{3-[trans-4-(4-hidroxiciclohexil) fenoxi] propil }pirrolidina A. La reducción de l-{3-[4-(4-oxociclohexil) fenoxi ]propil}pirrolidina (456 mg) como se describe para el clorhidrato de (3S) -l-{3- [4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi] propil} -3 -metilpiperidina da 120 mg de clorhidrato de l-{3- [trns-4- (4- hidroxiciclohexil) fenoxi]propil }pirrolidina como un sólido blanco que tiene punto de fusión a 2252C. X NMR (DMSO): 10,6 (bs, ÍH, OH), 7,10 (d, 2H, Harom, J=8,3 Hz), 6,80 (d, 2H, Harom, J=8,3 Hz) , 4,53 (d, ÍH, CHOH, J=3 , 9 Hz) ; 3,98 (t, 2H, CH20, J=5,9 Hz) , 2,75-3,60 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,35 (m, ÍH, CH2), 1,10-2,20 (m, 14H, 7 CH2) B. La 1- {3- [4- (4-oxociclohexil) fenoxi] propil }pirrolidina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación de la (3S)-l-{3- [4- (4-oxociclohexil) fenoxi]propil} -3-metilpiperidina, pero partiendo de pirrolidina (427 mg) , 4- [4- (3-cloroprooxi) fenil] ciciohexanona (1,33 g) , carbonato de potasio (1,38 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en acetonitrilo (25 mL) da (456 mg) de l-{3-[4-(oxociclohexil ) fenoxi]propil}pirrolidina como un aceite amarillo usado sin nueva purificación.
Ejemplo 64 Oxalato de (3S) -1- {3- [4- (4-hidroxi-4-raetilciclohexil ) fenoxi ] propil } -3-metilpiperidina Una solución de (3S) -1- {3- [4- (4-oxociclohexil) fenoxi ] propil} -3-metilpiperidina (657 mg) en tetrahidrofurano (4 mL) se enfría a una temperatura cercana a 0SC. Una solución de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (22%, 1,6 mL) se agrega gota a gota. La mezcla se agita durante dos horas a temperatura ambiente, y luego se enfría con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografaía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10). Una segunda purificación sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo/éter etílico/trietilamina de 50/50/1 a 0/100/4) luego se forma la sal con ácido oxálico y da oxalato de (3S) -l-{3- [4- (4-hidroxi-4-metilciclohexil) fenoxi] propil} -3 -metilpiperidina corao un polvo blanco. X NMR (DMSO): 7,08-7,15 (2d, 2H, Harom), 6,80 (d, 2H, Harom, J=8,5 Hz), 3,96 (t, 2H, CH20, J=5,9 Hz), 2,60-3,45 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,35 (m, ÍH, CH2) , 0,90-2,20 (m, 18H, 7 CH2 + CH3 + CHCH3) ; 0,86 (d, 3H, CH3, J=6,5 Hz) Ejemplo 65 Oxalato de l-{3- [trans-4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi]propil } -piperidina La reducción de 1- {3- [4- (4-oxociclohexil) fenoxi] propil }piperidina (1,57 g) como se describe para (3S) -1- {3- [trans-4- (4-hidroxiciclohexil ) fenoxi]propil}-3-metil-piperidina da 600 mg de oxalato de l-{3- [trans-4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi]propil}piperidina como un polvo blanco con punto de fusión a 182 aC. X NMR (DMSO): 7,10 (d, 2H, Harom, J=8,4 Hz) , 6,80 (d, 2H, Harom, J=8,4 Hz), 3,97 (t, 2H, CH20) , 3,41 (m, ÍH, CHOH); 2,95-3,20 (m, 6H, 3 CH2N) , 2,40 (m, ÍH, CH2) , 1,15-2,10 (m, 16H, 8 CH2) Ejemplo 66 Oxalato de l-{3- [trans-4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi]propil}-2-metilpirrolidina A. Una mezcla de trans-4- [4- (4-cloropropoxi) fenil] ciciohexanol (400 mg) , hidrogencarbonato de sodio (252 mg) , yoduro de potasio (10 mg) y 2-metilpirrolidina (153 mg) en acetonitrilo (10 mL) se calienta durante 24 horas bajo reflujo, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo (25 mL) . La fase orgánica se lava con agua (5 mL) , se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 98/2 a 90/10) . Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y se concentran bajo presión reducida y dan 120 mg de l-{3- [trans-4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi]propil} -2-metilpirrolidina como un sólido blanco que tiene punto de fusión a 802C. X NMR de la fase libre (CDC13): 7,11 (d, 2H, Harom, J=8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, Harom, J=8,6 Hz) , 4,02 (t, 2H, CH20) , 3,68 (m, 1H, CHN, 3,00 (m, lH, CHN); 1,20-2,60 (m, 18H) , 1,10 (d, 3H, CH3 , J=6,l Hz) B. El trans-4- [4- (3 -cloropropoxi) fenil] ciciohexanol se puede preparar de la siguiente manera: Una solución de 4- [4- (3-cloropropoxi) fenil] ciciohexanona (800 mg) en metanol (10 mL) se enfría a una temperatura cercana a 02C. Se agrega borohidruro de sodio (57 mg) y la mezcla se agita durante una hora a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua (15 mL) y los compuestos insolubles se separan mediante filtración, se enjuagan con éter dietílico y se secan bajo presión reducida y dan 550 mg de trans-4- [4- (3-cloropropoxi) fenil] ciciohexanol como un sólido blanco usado sin nueva purificación.
Ejemplo 67 Dioxalato de l-metil-4- [4- (3-piperidinopropoxi)benciloxi]piperidina A. Una suspensión al 60% de hidruro de sodio en aceite (168 mg) se desgrasa mediante lavados con pentano. Se agrega una solución de 4-hidroxi-l-metilpiperidina (164,5 mg) en tetrahidrofurano (2 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas, luego se agrega una solución de l-[3-(4-clorometilfenoxi) propil] piperidina (456,6 mg) en tetrahidrofurano (3 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se hidroliza agregando agua y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se mezclan, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol /amoníaco 80/30/0,5). Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y se concentran bajo presión reducida y dan 71 mga de la base cruda que se convierte en el dioxalato higroscópico. XH NMR (DMSO): 7,26 (d, 2H, Harom, J=8,3 Hz), 6,88 (d, 2H, Harom, J=8,3 Hz), 4,39 (s, 2H, CH20) , 3,98 (t, 2H, CH20, J=5,9 Hz), 3,54 (m, ÍH, CHO); 2,8-3,2 (m, 10H, 5 CH2N) , 2,60 (s, 3H, CH3N) ; 1,73-2,07 (m, 6H, 3 CH2) , 1,2-1,6 (m, 6H, 3 CH2) B. La 1- [3- (4-clorometilfenoxi) propil] piperidina se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 1- [3- (4-hidroximetilfenoxi) ropil] piperidina (5,617 g) en clorometano (50 raL), enfriada a una temperatura cercana a 02C, se agrega gota a gota cloruro de tionilo (3 mL) . La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se cristaliza en éter dietílico para dar 1- [3- (4-clorometilfenoxi) propil] piperidina como un sólido blancuzco usada sin ninguna purificación.
C. La 1- [3- (4-hidroximetilfenoxi) propil]piperidina se puede preparar de la siguiente manera: Una mezcla de alcohol 4- (3-cloropropoxi ) bencilo (11,1 g) , carbonato de potasio (23,0 g) , piperidina (6,57 mL) y N,N-dimetilformamida (130 mL) se calienta a una temperatura cercana a 100aC durante 5h30, luego se enfría nuevamente a temperatura ambiente. Se agrega agua (130 mL) y los productos orgánicos se extraen con diclorometano. Los extractos combinados se mezclan, se secan sobre sulfato de magnesio, se purifican mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol con una cantidad de vestigios de amoníaco de 90/10 a 80/20 y dan 5,62 g de clorhidrato de l-[3-(4-hidroximetilfenoxi) -propilIpiperidina como un solido blanco usado sin nueva purificación.
D. El alcohol de 4- (3-cloropropoxi) bencilo se puede prepara de la siguiente manera: A una solución de 4- (3-cloropropoxi)benzaldehido (30 g) en metanol (250 mL) , enfriado a una temperatura cercana a 0aC, se agrega porción por porción borohidruro de sodio (7,72 g) . La mezcla se agita durante 4 horas, se hidroliza con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con éter dietílico. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, seconcentran bajo presión reducida y se purifican mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5) . Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y se concentran bajo presión reducida y dan 11,1 g de alcohol de 4- (3-cloropropoxi) bencilo como un sólido blanco usado sin nueva purificación. El 4- (3-cloropropoxi) benzaldehído se describe en US2797242 (1953 de Parke Davis) .
Ejemplo 68 O*_OH Dioxalato de l-metil-4- [4- (3-piperidinopropoxi ) benciloximetil]piperidina Una mezcla de 4-hidroximetil-l-metilpiperidina (180,9 mg) , terc-butilato de potasio (4,56 mL de una solución 0,92M en tetrahidrofurano) y tetrahidrofurano (3 mL) se agita durante una hora a temperatura ambiente. Se agrega una solución de l-[3-(4-clorometil) fenoxi] propil }piperidina (456,4 mg) en tetrahidrofurano (3 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 65 horas, luego se hidroliza agregando agua y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se mezclan, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco 95/5/0,5). Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y se concentran bajo presión reducida y dan 132 mg de la base cruda que se convierte en el dioxalato como un polvo blanco con punto de fusión a 1512C. XH NMR (DMSO): 7,21 (d, 2H, Harom, J=8,2 Hz), 6,88 (d, 2H, Harom, J=8,2 Hz), 4,35 (s, 2H, CH20) , 3,98 (t, 2H, CH20, J=6,l Hz), 2,7-3,3 (m, 11H, CHO + 5 CHN), 2,64 (s, 3H, CH3N) ; 1,2-2,1 (m, 12H, 6 CH2) Ejemplo 69 Dioxalato de l-metil-4-{2- [4- (3-piperidinopropoxi ) benciloxi ] etil }piperidina Una mezcla de 4- (2-hidroxietil) -1-metilpiperidina (200,5 mg) , terc-butilato de potasio (4,56 mL de una solución 0,92M en tetrahidrofurano) y tetrahidrofurano (3 mL) se agita durante una hora a temperatura ambiente. Se agrega una solución de l-[3-(4-clororaetilfenoxi)propil]piperidina (456,4 mg) en tetrahidrofurano (3 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se hidroliza agregando agua y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se mezclan, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol /amoníaco de 95/5/0,5 a 90/10/0,5). Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y se concentran bajo presión reducida y dan 168 mg de la base cruda que se convierte en el dioxalato como un polvo blanco con punto de fusión a 106 aC. X NMR (DMSO): 7,20 (d, 2H, Harom, J=8,3 Hz), 6,87 (d, 2H, Harom, J=8,3 Hz), 4,33 (s, 2H, CH20) , 3,98 (t, 2H, CH20, J=6,0 Hz), 3,42 (t, 2H, CH20, J=6,l Hz); 2,7-3,3 (m, 10H, 5 CH2N) , 2,64 (s, 3H, CH3N) ; 2,04 (m, 2H, CH2); 1,2-2,8 (m, 13H, CH + 6 CH2) Ej emplo 70 Dioxalato de l-etil-3- [4- (3-piperidinopropoxi ) benciloxi ] piperidina Una suspensión al 60% de hidruro de sodio en aceite (168 mg) se desgrasa mediante lavados con pentano. Se agrega una solución de 2-hidroxi-l-etilpiperidina (185 mg) en tetrahidrofurano (2 mL) . La mezcla se agita a temperatura arabiente durante dos horas, luego se agrga una solución de l-[3-(4-clororaetilfenoxi ) propil] piperidina (456,6 mg) en tetrahidrofurano (3 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 19 horas, se agrega terc-butilato de potasio (5 mL de una solución 0,92M en tetrahidrofurano). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se hidroliza agregando agua y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se mezclan, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco 90/10/0,5). Las fracciones que contienen el producto esperado se mezclan y concentran bajo presión reducida y dan 135 mg de la base cruda que se convierte en el dioxalato como un polvo blanco con punto de fusión a 178aC. XH NMR (DMSO): 7,25 (d, 2H, Harom, J=8,4 Hz), 6,88 (d, 2H, Harom, J=8,4 Hz), 4,45 (s, 2H, CH20) , 3,99 (t, 2H, CH20, J=6,9 Hz), 3,67 (m, ÍH, CHO); 2,8-3,3 (m, 12H, 5 CH2N) , 2,04 (m, 3H, CH2) ; 1,3-1,9 (m, 1QH, 3 CH2) ; 1,15 (t, 3H, CH3) .
Ejemplo 71: Unión a H3 Las membranas que expresan receptores de H3 de histamina humana se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente en un tampón de unión que contiene 50 mM Na2HP04/KH2P04 a pH 7,5 en un volumen final de 200 µL. Para los experimentos de unión [125]yodoproxifan (2000 Ci/mmol; Amersham Pharmacia Biotech) las concentraciones estuvieron en la gama de 20 a 40 pM. La unión no específica se determinó en la presencia de 1 µM Imetit. La reacción se detuvo mediante la filtración rápida a través de filtros de GF/B (mojados previamente durante 2 horas con 0,3% polietilenimina) y luego mediante lavados con tampón de unión enfriado con hielo. La radioactividad unida al filtro se midió en un contador de centelleo líquido con 50 µl de fluido de centelleo.
La unión a H3 investidada usando [ ]yodoproxifan da un Kd= 78 ± 6 pM.
Las afinidades representativas para los compuestos de la invención se dan en la siguiente tabla: Ejemplo 72: Inhibición de citocromos Los citocromos P-450 (CYP) comprenden una superfamilia de hemoproteínas que cumplen una importante función en el metabolismo de una amplia variedad de xenobióticos y compuestos endógenos. Entre los CYP que metabolizan xenobióticos, cincoformas, CYP1A2 , CYP2C9, CY6P2C19, CYP2D6 y CYP3A4 parecen ser las principales isoformas de CYP responsables del metabolismo oxidativo de fármacos o xenobióticos. La inhibición del metabolismo mediado por CYP, frecuentemente el mecanismo para las interacciones fármaco-fármaco, puede limitar el uso de un fármaco debido a los efectos clínicos adversos. El potencial de la inhibición de enzimas de CYP se evalúa habitualmente realizando estudios de inhibición in vitro midiendo las velocidades de metabolismo de una biotransformación de sonda en la presencia y la ausencia de moléculas de ensayo. La capacidad del fármaco en humanos de inhibir la capacidad catalítica de las isoformas del citocromo P-450 se ensayó usando ensayos fluorométricos basados en placas de microtítulo por las actividades de las cinco formas de CYP principales humanas . El potencial de inhibición se determinó in vitro después de la incubación de sustratos de modelos fluorescentes durante diferentes tiempos de incubación con isoformas de citrocromos recombinantes humanos en la ausencia o en la presencia de concentraciones crecientes de las moléculas de ensayo (de 1 nM a 100 µM) , comparados con inhibidores de isoformas de CYP específicos. Los datos se expresaron como parámetros de inhibición cuantitativa [concentración del inhibidor que produce un 50% de inhibición (valor de IC50) ] . La incubación del fármaco se llevó a cabo a 372C ± 0,5aC bajo agitación en la presencia de isoformas de citocromo P-450 recombinante humano y un sistema de generación de NADPH. Las condiciones de la incubación para cada isoforma de citocromo fueron las siguientes: CEC : 7-etoxi-3-cianocumarina MFC : 7-metoxi-4- (trifluorometil) -cumarina O-MF: 3-0-metil fluoresceína AMMC: 3- [2- (N,N-dietil-N-metilamino) etil] -7-metoxi-4-metilcumarina BFC: 7-benciloxi-4- (trifluorometil) -cumarina La inhibición de citocromos representativa (IC50, concentraciones en µM para el 50% de inhibición) para los compuestos de la invención se dan en la siguiente tabla: Ejemplo 73: Ejemplos Comparativos La afinidad y la inhibición de citocromos representativas (IC50, concentraciones para el 50% de inhibición) para los compuestos de WO 00/08254 se dan en la siguiente tabla: Es evidente que los compuestos de la invención sorpresivamente presentan una inhibición reducida de citocromos (IC50 más alta) y/o afinidad mejorada (Ki más bajo) .

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) (I) donde Rl y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno saturado monocíclico o bicíclico; preferentemente, el anillo tiene la fórmula: donde n= 4 o 5, cada Rb es independientemente idéntico o diferente, y Rb representa un hidrógeno o un alquilo de C?-C4, o 2 Rb forman juntos un enlace de manera tal que forme un anillo bicíclico, tal como, por ejemplo R se elige de los grupos seleccionados dentro de: a) un anillo elegido de heteroarilo, heterocicloalquilo saturado o parcialmente saturado, o cicloalquilo, cada uno optativamente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo de C?-C , 0-alquilo de C?-C4, OH, NR3R4 y/o donde el heterocicloalquilo o heteroarilo comprenden un átomo de N dentro del anillo, el átomo de N puede estar en la forma de N-Óxido (N+-0~) , o elegido de arilo monocíclico o bicíclico tal como fenilo o naftilo optativamente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo de C?-C , OH, NR3R4, -alquenilo de C2-C4 o -alquinilo de C2-C , en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo se sustituye optativamente con un heterociclo, grupo básico funcional, tal como NR3R4 b) alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4 o alquinilo de C2-C cada uno de los cuales se sustituye con uno o más de CN, arilo, cicloalquilo o - (C=0)m-NR3R4, -0- (Alquilo) n-Heterociclo en donde m=0 o 1, n = 0 o 1, donde el arilo se sustituye optativamente con uno o más de halógeno, alquilo de C?-C4, O-alquilo de C?-C , -OH, -(0)n-X-NR3R4, donde n= 0 o 1, X representa un alquileno, alquenileno, alquinileno, donde el cicloalquilo es un grupo cicloalquilo saturado de 4 a 7 miembros optativamente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo de C?-C4, O-alquilo de C?-C , -OH o - (Alquilo) PNR3R4 donde p=0 o 1, y donde el heterociclo es un anillo de 5 a 10 miembros que contiene N saturado optativamente sustituido con alquilo de C?-C4; c) CONR7R8, donde R7 y R8 representan independientemente un alquilo de C?-C4 recto o ramificado; d) -C(OH)R5R6 donde R5 y R6 representan independientemente un grupo alquilo de C?-C o alquenilo de C2-C4 o alquinilo recto o ramificado, un grupo arilo o se toman junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un carbociclo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado; e) un grupo fenoxi en donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más de halógeno, alquilo de C1-C4, O-alquilo de C?-C4, -OH, NR3R4; f) un grupo benciloxi en donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más de halógeno, alquilo de C?-C4, 0-alquilo de C?-C4, -OH, NR3R4; g) isopropenilo; h) un grupo benzoilo sustituido por uno o más de halógeno, alquilo de C?-C4, O-alquilo de C?-C , -OH o NR3R4; en donde R3 , R4 representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de C?-C recto o ramificado o un grupo arilo o se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado o heteroarilo que optativamente comprende uno o más heteroátomos adicionales y/o sustituido optativamente con uno o más de átomo de halógeno, alquilo de C?-C4, O-alquilo de C?-C4, OH; o sus sales, hidratos o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros .
2. El compuesto de acierdo con la reivindicación 1, en donde en a) , cuando R es fenilo o naftilo, entonces por lo menos uno de Rb es un alquilo de C?-C4.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde: Rl y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo que contiene nitrógeno monosaturado de la fórmula: <CH con n= 4 o 5 , cada Rb es independientemente idéntico o diferente y representa un hidrógeno o un alquilo de C?-C4; R se elige de: a) un anillo elegido de heteroarilo monocíclico, heterocicloalquilo saturado o parcialmente saturado, o cicloalquilo, cada uno optativamente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo de C?-C , O-alquilo de C?-C4, OH, NR3R4 y/o donde el heterocicloalquilo o heteroarilo comprende un átomo de N dentro del anillo, el átomo de N puede estar en la forma de N-Óxido (N+-0~) , o elegido de arilo monocíclico o bicíclico tal como fenilo o naftilo sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo de C-C4, O-alquilo de C?-C4, OH, NR3R4, -alquenilo de C2-C o -alquinilo de C2-C , donde el alquilo, alquenilo o alquinilo se sustituye optativamente con un heterociclo, un grupo básico funcional, tal corao NR3R4 b) alquilo de C?-C , alquenilo de C2-C o alquinilo de C2-C4 cada uno de los cuales se sustituye con uno o más de CN, arilo, cicloalquilo o - (C=0)m-NR3R4, -O- (Alquilo) n-heterociclo, en donde m = 0 o 1 , n = 0 o 1 , donde el arilo se sustituye optativamente con uno o más de halógeno, alquilo de C?-C4, O-alquilo de C?-C , -OH, - (0)n-X-NR3R4 donde en donde n = 0 o 1, X representa un alquileno, alquenilo, alquinileno donde el cicloalquilo es un grupo cicloalquilo saturado de 4 a 7 miembros optativamente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo de C?-C, -O-alquilo de C?-C4, -OH o - (Alquilo) PNR3R4 donde p = 0 o 1, y donde el heterociclo es una piperidina, optativamente sustituida con alquilo de C?-C4; c) CONR7R8, donde R7 , R8 representan independientemente un alquilo de C?-C4 recto o ramificado; d) -C(OH)R5R6 donde R5 y R6 representan independientemente un alquilo de C?-C recto o ramificado o alquenilo o alquinilo de C2-C , un grupo arilo, o tomado junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un carbociclo monocíclico o bicícliclo saturado o parcialmente insaturado; e) un grupo fenoxi en donde el fenilo se sustituye con uno o más de halógeno, alquilo de C?-C4, O-alquilo de C?-C4, -OH, NR3R4; f) un grupo benciloxi en donde el fenilo se sustituye optativamente con uno o más de halógeno, alquilo de C-C4, 0-alquilo de C -C4, -OH, NR3R4; g) isopropenilOj- en donde R3 , R4 representan independientemente hidrógeno, un alquilo de C?-C recto o ramificado o un grupo arilo o tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo o heteroarilo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado o heteroarilo optativamente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, alquilo de C?-C4, 0-alquilo de C -C4, OH; o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros .
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precednetes, en donde Rl y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo que contiene nitrógeno mono saturado de la fórmula: <CHR»)ra Donde m = 4 o 5, cada Rb es independientemente idéntico o diferente representa un hidrógeno o un alquilo de C?-C4; R se elige de los grupos seleccionados dentro de: a) un anillo elegido de heteroarilo, monocíclico, haterocicloalquilo saturado o parcialmente saturado, o cicloalquilo, cada uno optativamente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo de C?-C4, O-alquilo de C?-C4, OH, NR3R4 y/o donde el heterocicloalquilo o heteroarilo comprenden un átomo de N dentro del anillo, el átomo de N puede estar en la forma de N-Óxido (N+-0_) o elegido de arilo monocíclico tal como fenilo sustituido con uno o más de alquilo de C?-C , O-alquilo de C?-C4, NR3R4, -alquenilo de C2-C4, donde el alquilo, alquenilo o alquinilo se sustituye optativamente con un heterociclo o un grupo básico funcional, tal como NR3R4 b) alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4 o alquinilo de C2-C4 cada uno sustituido con uno o más de CN, arilo, cicloalquilo o -NR3R4 donde el cicloalquilo es un grupo cicloalquilo saturado de 4 a 7 miembros optativamente sustituido con uno o más de N3R4, c) CONR7R8, donde R7 , R8 representan independientemente un alquilo de C?-C4 recto o ramificado; d) -C(OH)R5R6 donde R5 y R6 representa independientemente un alquilo de C?-C recto o ramificado o alquenilo de C2-C4, o tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un carbociclo saturado o parcialmente insaturado; e) un grupo benciloxi en donde el fenilo se sustituye optativamente por uno o más de halógeno, alquilo de C?-C , 0-alquilo de C -C , -OH, NR3R4,- f) isopropenilo; en donde R3 , R4 representan independientemente hidrógeno, un alquilo de C?-C recto o ramificado o un grupo arilo o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo o heteroarilo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado optativamente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo de C?-C4, O-alquilo de C?-C4, OH; o sus sales, hidratos o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas o estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros .
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R es uno de a) .
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R se elige de un anillo elegido de: anillos de heteroarilo que comprenden un átomo de N, optativamente en la forma de N-óxido (N+-0~) , y dichos anillos están optativamente sustituidos con uno o más de un átomo de halógeno o alquilo de C?-C4; o Arilo tal como fenilo sustituido con uno o más de alquilo de C?~ C4, O-alquilo de C?-C , NR3R4, -alquenilo de C2-C Donde el alquilo, alquenilo o alquinilo sustituye optativamente con un hetarociclo o NR3R4.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes elegido de: - trans-l-{3- [4- (N,N-dimetilcarbamoil) fenoxi]propil} -3 , 5- dimetiIpiperidina, - trans-l-{3- [4- (N,N-tetrametilencarbamoil) fenoxi]propil} -3 , 5- dimetiIpiperidina, - 1- [3- (4-benzoilfenil)propoxi]piperidina, - 1- [3- (4-cianometilfenil)propoxi]piperidina, - trans-1- {3- [4- ( 1-hidroxi-1-metiletil) fenoxi]propil} -3 , 5- dimetilpiperidina, - (RS) -l-{3- [4- (1-hidroxi-l-metiletil) fenoxi]propil} -3- metilpiperidina, - l-{3- [4- (1-hidroxi-1-propilbutil) fenoxi] ropil}piperidina, - l-{3- [4- (1-hidroxiciclopentil) fenoxi] propil}piperidina, - l-{3- [4- (1-hidroxi-l-alilbut-3-enil) fenoxi]propil}piperidina, - trans-1- [3- [4-isopropenilfenoxi) propil] -3 , 5-dimetilpiperidina, - trans-1- [3- (4-estirilfenoxi)propil]piperidina, - (3S,5S)-l-{3-[4- (trans-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi] propil} -3 , 5-dimetiIpiperidina, - l-{3-[4- (benciloxi) fenoxi] ropil}piperidina, - trans-3 , 5-dimetil-l- [3- (4-fenoxifenoxi) propil]piperidina, - 6- [4- (3-piperidinopropoxi) fenil] -2,3,4, 5-tetrahidropiridina, - trans-6- {4- [3- (3 , 5-dimetiIpiperidino) propoxi] fenil} -2 ,3,4,5- tetrahidro-piridina, - trans-l-{3- [4- (4 , 5-dihidro-3H-pirrol-2-il) fenoxi]propil} -3 , 5- dimetiIpiperidina, - l-{3- [4- (cis-4-dimetilaminociclohex-1- il) fenoxi] propil }piperidina, - l-{3- [4- ( trans-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi]propil}piperidina, - l-{3- [4- (cis-4-tetrametilenaminociclohex-l- il) fenoxi] propil }piperidina, - l-{3-[4- (trans-4-tetrametilenaminociclohex-1-il) fenoxi] - propil }piperidina, - trans-l-{3- [4- (cis-4-dimetilaminocicloxhex-l- il) fenoxi] propil} -3 , 5-dimetilpiperidina, - trans-1- {3- [4-trans-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi] propil} -3 , 5-dimetilpiperidina, - 1- {3- [ (bifenil-4-il) oxi]propil}pirrolidina, - trans-l-{3- [ (bifenil-4-il) oxi]propil}-3 , 5-dimetilpiperidina, - (3S,5S)-l-{3-[ (bifenil-4-il) oxi] propil} -3 , 5-dimetiIpiperidina, - l-{3-[ (4 ' -metilbifenil-4-il) oxi]propil }piperdina, - l-{3- [ (4 ' -metoxibifenil-4-il) oxi]propil}piperidina, - (RS) -l-{3- [ (bifenil-4-il) oxi]propil} -3-metilpiperidina, - trans-3 , 5-dimetil-l- {3- [ (4' -metilbifenil-4- il) oxi]propil}piperidina, - 1- {3- [ (2 ' -metilbifenil-4-il) oxi] propilIpiperidina, - 1- {3- [4- (3-tienil) fenoxi] propil}piperidina, - l-{[3-{4- (4-piridil) fenoxi] ropil}piperidina, - trans-3 , 5-dimetil-l- {3- [4- (4-piridil) fenoxi]propil }piperidina, - 1- {3- [4- (3-piridil) fenoxi]propil}piperidina, - trans-3 , 5-dimetil-l-{3- [4- (pirrol-1- il) fenoxi]propil}piperidina, - trans-3 , 5-dimetil-l- {3- [4- (pirazol-3- il) fenoxi]propil }piperidina, - di-1, 1' -{ (bifenil-4, 4' -diil) bis [oxi (propan-1, 3- diil) ] Ipiperidina, - 4- (3-{ [4 ' - (3-piperidinopropoxi) bifenil-4- il] oxi }propil) morfolina, - 1- (3-{ [4 ' - (3-piperidinopropoxi)bifenil-4- il] oxi}propil)pirrolidina, - di-1, 1' -{ (bifeni1-4, 4 ' -diil) bis [oxi (propan-1, 3- diil) ] }pirrolidina, - di-1, 1 ' -{metilenbis [ (feni1-1, 4-diil) oxi (propan-1, 3- diil) ] }piperidina, - (3S, 5S) -l-{3- [4- (trans-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi]propil} -3 , 5-dimetiIpiperidina, (3S)-l-{3-[4- (trans-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi]propil} -3-metilpiperidina, - (3S) -3-metil-l- {3- [4- (4-piridil) fenoxi]propil}piperidina, - 1- (3-{ [4 ' - (piperidinometil)bifenil-4-il] oxi}propil)piperidina, - (3S, 5S) -l-{3- [4- (trans-4-morfolinociclohex-l- il) fenoxi]propil} -3 , 5-dimetilpiperidina, (3S)-l-{3-[4- (trans-4-morfolinociclohex-l-il) fenoxi]propil} -3- metilpiperidina, - l-{3- [4- (trans-4-morfolinociclohex-l- il) fenoxi]propil}piperidina, - diclorhidrato de l-{3- [4- (cis-4-morfolinociclohex-l- il) fenoxi]propil}piperidina, - diclorhidrato de 1- {3- [4- ( trans-4-morfolinociclohex-1-il) - fenoxi] propi1 }piperidina, - diclorhidrato de (3S) -3-metil-l- {3- [4- (cis-4- morfolinociclohex-1-il) fenoxi] propil }piperidina - diclorhidrato de (3S) -3-metil-l- {3- [4- ( trans-4- morfolinociclohex-1-il) fenoxi]propil}piperidina, - 1- (3- { [4 ' - (piperidinometil) bifenil-4-il] oxi}propi1 )piperidina, - 1- {3- [4- (4-piperidinobut-l-in-l-il) fenoxi] propil }piperidina, - (E) -1- (3-{ [4'- (3-piperidinoprop-l-en-il)bifenil-4- il] oxi}propil)piperidina, - (Z)-l-(3-{[4'- (3-piperidinoprop-l-en-l-il)bifenil-4- il] oxi }propil) piperidina, - l-metil-4- [4' - (3-piperidinopropoxi) bifenil]piperazina, - 1- {3- [4- (cis-4-dimetilaminociclohex-l- il ) metilfenoxi] propil }piperidina, - 1- {3- [4- ( trans-4-dimetilciclohex-1-il) metilfenoxi]piperidina, - 4- (3-{ [4 ' - (3-piperidinopropil)bifenil-4- il] oxi}propil) piperidina, (3S,5S)-l-{3-[4- ( trans-4-aminociclohex-l-il) fenoxi]propil }- 3 , 5-dimetilpiperidina, - 1-óxido de (3S) -4-{4- [3- (3-metilpiperidin-l- il) propoxi] fenil }piridina, - 1-óxido de (3S) -4-{4- [3- (3-metilpiperidin-l- il) propoxi] fenil}piridina, - 1-óxido de 4- [4- (3-piperidinopropoxi ) fenil]piridina, - 1-óxido de 2-metil-4- (4-{3- [ (3S) -3-metilpiperidin-l- il] propoxi} fenil) piridina, - 2-hidroxi-4- (4-{3-[ (3S) -3-metilpiperidin-l- il]propoxi} fenil)piridina, - l-metil-4- (4-{3- [ (3S) -3-metilpiperidin-l- il] propoxi} fenil) piridinio, - 2- (3-piperidinopropoxi) -4-(4-{3-[ (3S) -3-metiIpiperidin-1- il] propoxi} fenil) piridina, - 2-metil-4- (4-{3- [ (3S) -3-metilpiperidin-l- il]propoxi} fenil) piridina, - l-{3- [4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi]propil}piperidina, (3S)-l-{3- [trans-4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi]propil} -3- metilpiperidina, (3S)-l-{3-[4- (4-hidroxiciciohexil) fenoxi] propil} -3- metilpiperidina, - l-{3- [trans-4- (4-hidroxiciciohexil) fenoxi] propil}pirrolidina - (3S)-l-{3-[4- (4-hidroxi4-metilciclohexil) fenoxi] propil} -3- metilpiperidina, - l-{3- [trans—4- (4-hidroxiciclohexil ) fenoxi]propil}piperidina, - l-{3- [trans-4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi] propil} -2- metilpirrolidina, - l-metil-4- [4- (3-piperidinopropoxi) benciloxi] piperidina, - l-metil-4- [4- (3-piperidinopropoxi ) benciloximetil Ipiperidina, - l-metil-4-{2-[4-(3- piperidinopropoxi ) benciloxi ] etil }piperidina, - l-etil-3- [4- (3-piperidinopropoxi)benciloxi]piperidina, o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticaraente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros .
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes elegido de: - trans-1- {3- [4- (N, N-dimetiIcarbamoi1) fenoxi] propil} -3 , 5- dimetiIpiperidina, - trans-l-{3- [4- (1-hidroxi-l-metiletil) fenoxi]propil} -3 , 5- dimetiIpiperidina, - l-{3-[4- (1-hidroxi-l-propilbutil) fenoxi]propil}piperidina, (3S,5S)-l-{3-[4- (trans-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi] propil} -3 , 5-dimetilpiperidina, - 6- [4- (3-piperidinopropoxi) fenil] -2,3,4, 5-tetrahidropiridina, - trans-6- {4- [3- (3 , 5-dimetiIpiperidino) propoxi] fenil} -2, 3,4,5- tetrahidropiridina, - trans-1- {3- [4- (4 , 5-dihidro-3H-pirrol-2-il) fenoxi]propil} -3 , 5- dimetilpiperidina, - l-{3- [4- (cis-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi]propil}piperidina, - 1- {3- [4- ( trans-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi]propil }piperidina, - l-{3- [4- (cis-4-tetrametilenaminociclohex-l- il) fenoxi]propil}piperidina, - 1- {3- [4- ( trans-4-tetrametilenaminociclohex-l-il) fenoxi] - propil }piperidina, - trans-1- {3- [4- (cis-4-dimetilaminocicloxhex-l- il) fenoxi] propil} -3 , 5-dimetilpiperidina, - trans-1- {3- [4-trans-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi] propil} -3 , 5-dimetilpiperidina, - 1- {3- [ (2 ' -metilbifenil-4-il) oxi]propil}piperidina, - l-{[3-{4- (4-piridil) fenoxi]propil}piperidina, - trans-3 , 5-dimetil-l- {3- [4- (4-piridil) fenoxi]propil }piperidina, - 1- {3- [4- (3-piridil) fenoxi]propil}piperidina, - trans-3 , 5-dimetil-l- {3- [4- (pirazol-3- il) fenoxi]propil}piperidina, - di-1, 1' -{ (bifenil-4, 4' -diil)bis [oxi (propan-1, 3- diil) ] }piperidina, - 4- (3- { [4 ' - ( 3-piperidinopropoxi) bifenil-4- il] oxi }propil) morfolina, - 1- (3- { [4 ' - (3-piperidinopropoxi)bifenil-4- il] oxi}propil)pirrolidina, - di-1, 1' -{ (bifenil-4, 4' -diil) bis [oxi (propan-1, 3- diil) ] }pirrolidina, (3S) -3-metil-1- {3- [4- (4-piridil) fenoxi] propil}piperidina, - 1- {3- [4- (cis-4-morfolinociclohex-l- il) fenoxi]propil}piperidina, - l-{3- [4- ( trans-4-morfolinociclohex-l- il) fenoxi] propil }piperidina, (3S) -3-metil-l- {3- [4- (cis-4-morfolinociclohex-l- il) fenoxi]propil }piperidina (3S) -3-metil-l- {3- [4- (trans-4-morfolinociclohex-l- il) fenoxi]propil}piperidina, - 1- (3-{ [4 ' - (piperidinometil)bifenil-4-il] oxi }propil) piperidina, - l-{3- [4- (4-piperidinobut-l-in-l-il) fenoxi] propil}piperidina, - 1-óxido de (3S) -4-{4- [3- (3-metilpiperidin-l- il)propoxi] fenil}piridina, - 1-óxido de (3S) -4-{4- [3- (3-metil?iperidin-l- il) ropoxi] fenil }piridina, - 1-óxido de (3S) -4-{4- [3- (3-metilpiperidin-l- il) propoxi] fenil}piridina, (3S)-l-{3- [trans-4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi]propil} -3- metilpiperidina, - (3S) -l-{3- [4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi]propil}-3- metiIpiperidina, o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, elegido de: - trans-1- {3- [4- (1-hidroxi-1-metiletil ) fenoxi]propil} -3 , 5- dimetilpiperidina, - l-{3- [4- (1-hidroxi-1-propilbutil) fenoxi] propil}piperidina, - 6- [4- (3-piperidinopropoxi) fenil] -2,3,4, 5-tetrahidropiridina, - trans-6- {4- [3- (3 , 5-dimetiIpiperidino)propoxi] fenil} -2, 3,4,5- tetrahidropiridina, - 1- {3- [4- (cis-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi]propil }piperidina, - 1- {3- [4- ( trans-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi]propil}piperidina, - 1- {3- [4- (cis-4-tetrametilenaminociclohex-l- il) fenoxi] propil }piperidina, - l-{3-[4- ( trans-4-tetrametilenaminociclohex-l-il) fenoxi] - propil }piperidina, - trans-l-{3- [4- (cis-4-dimetilaminocicloxhex-l- il) fenoxi] propil} -3 , 5-dimetilpiperidina, - trans-1- {3- [4-trans-4-dimetilaminociclohex-l- il) fenoxi] propil} -3 , 5-dimetilpiperidina, - l-{[3-{4- (4-piridil) fenoxi] propil}piperidina, - trans-3 , 5-dimetil-l- {3- [4- (4-piridil) fenoxi] propil }piperidina, - l-{3-[4- (3-piridil) fenoxi] propil}piperidina, - trans-3 , 5-dimetil-l- {3- [4- (pirazol-3- il) fenoxi] propil }piperidina, - di-1, 1 ' -{ (bifenil-4, 4 ' -diil) bis [oxi (propan-1, 3- diil) ] }piperidina, - 4- (3- { [4 ' - (3 -piperidinopropoxi ) bifenil-4- il] oxi}propil) morfolina, - 1- (3- { [4 ' - ( 3 -piperidinopropoxi) bifenil-4- il ] oxi }propil ) pirrolidina, - di-1, l'-{ (bifenil-4,4'-diil)bis[oxi(propan-l,3- diil) ] }pirrolidina, (3S) -3-metil-l- {3- [4- (4-piridil) fenoxi] propil}piperidina, - l-{3-[4- (cis-4-morfolinociclohex-l- il ) fenoxi ] propil }piperidina, - l-{3-[4- ( trans-4-morfolinociclohex-1- il) fenoxi]propil}piperidina, (3S) -3-metil-l-{3- [4- (cis-4-morfolinociclohex-1- il) fenoxi]propil}piperidina - (3S) -3-metil-l-{3- [4- ( trans-4-morfolinociclohex-1- il) fenoxi]propil}piperidina, - 1- (3- { [4 ' - (piperidinometil)bifenil-4-il] oxi}propil)piperidina, - 1- {3- [4- (4-piperidinobut-l-in-l-il) fenoxi]propil}piperidina, - 1-óxido de (3S) -4-{4- [3- (3-metilpiperidin-l- il)propoxi] fenil}piridina, - 1-óxido de (3S) -4- {4- [3- (3-metilpi?eridin-l- il)propoxi] fenil}piridina, - 1-óxido de (3S) -4- {4- [3- (3-metilpiperidin-l- il)propoxi] fenil}piridina, - (3S) -1- {3- [ trans-4- (4-hidroxiciclohexil) fenoxi]propil} -3- metilpiperidina, (3S)-l-{3-[4- (4-hidroxiciciohexil) fenoxi] propil} -3- metilpiperidina, o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros .
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, elegido de: - dioxalato de (3S) -3-metil-l-{3- [4- (4- piridil ) fenoxi ] propil }piperidina, - oxalato de 1-óxido de (3S) -4- {4- [3- (3-metipiperidin-l- il) propoxi] fenil }piridina, - clorhidrato de 1-óxido de (3S) -4- {4- [3- (3-metilpiperidin-l- il) propoxi] fenil}piridina, - clorhidrato de 1-óxido de (3S) -4- {4- [3- (3-metilpiperidin-l- il) propoxi] fenil}piridina.
11. El proceso de preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula (II) : (ID en donde Rl y R2 son lo definido en la fórmula general (I) , y R' representa un grupo precursor de R.
12. Un proceso de prepración de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende el paso de hacer reccionar un compuesto correspondiente de la fórmula (III) : (lll) En donde Rl y R2 son lo definido en la fórmula general (I)
13. Un proceso de preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto correspondiente de las fórmulas (IV) y (V) : (iv) (V) En donde Rl y R2 son lo definido en la fórmula general (I) , Y y X respectivamente representan un grupo nucleófilo y un grupo saliente o un precursor de ellos; R" representa R definido en la fórmula (I) o R' definido en la fórmula (II) .
14. Un proceso de preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende el paso de acoplar compuestos correspondientes de las fórmulas (V) y (VI) : R1 /J-H Hal—(CH2)3—O—< O— -FR" R2 (V) (VI) En donde Rl y R2 son lo definido en la fórmula (I) , Hal representa un átomo de halógeno, R" representa R definido en la fórmula general (I) o R' definido en la fórmula general (II) .
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento para actuar como ligando del receptor de H3 para la administración a un paciente que lo necesita.
17. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir enfermedades del sistema nervioso central .
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, trastornos de la atención, la vigilia y la memorización.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, para el tratamiento y/o la prevención de déficits cognitivos en patologías psiquiátricas.
20. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19 para el tratamiento y/o la prevención de trastornos en personas ancianas, estados depresivos o asténicos.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson, la apnea obstructiva del sueño, la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia vascular.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la epilepsia.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, para el tratamiento y/o la prevención del vértigo, los mareos y la obesidad.
24. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir la diabetes y el síndrome metabólico .
25. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir trastornos del sueño, estrés, trastornos psicotrópicos, convulsiones, depresión, narcolepsia, trastornos de secreción del hipotálamo y de la hipófisis, la circulación cerebral y/o el sistema inmune.
26. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento para facilitar el funcionamiento correcto o la adaptación al canbio de horario en humanos sanos .
27. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (X) Que comprende el paso de reducir el compuesto de la fórmula (XI)
28. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde dicho paso comprende hidrogenar (XI) en condiciones catalíticas.
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