MX2009001043A - Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso. - Google Patents

Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso.

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Thomas Klabunde
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Gerhard Jaehne
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Sanofi Aventis
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Abstract

Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoaril-alquilo, procedimiento para su preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso; La invención se refiere a compuestos de la fórmula I (ver fórmula (I)) en donde los radicales R y R', A, D, E, G, L, p y R1 a R10 son cada uno según se ha definido anteriormente, y también a sus sales fisiológicamente compatibles; Los compuestos son adecuados, por ejemplo, como fármacos antiobesidad y para el tratamiento del síndrome cardiometabólico.

Description

IMIDAZOLIDINA-2.4-DIONAS SUSTITUIDAS CON ARILAMINOARILALQUILO, PROCEDIMIENTO PARA PREPARARLAS. MEDICAMENTOS QUE COMPRENDEN ESTOS COMPUESTOS Y SU USO La invención se refiere a imidazolidina-2,4-dionas que están sustituidas con un radical arilaminoarilalquilo y a sus sales fisiológicamente compatibles. Ya se han descrito imidazolina-2,4-dionas estructuralmente similares (véase US 5,41 1 ,981 ). Fue un objeto de la invención proveer compuestos que exhiban una acción terapéuticamente utilizable. En particular, fue un objeto de la invención encontrar compuestos nuevos que sean adecuados para el tratamiento del síndrome metabólico, de la diabetes tipo II y de la obesidad. La invención se refiere, por lo tanto, a compuestos de la fórmula I en la que R, R' son cada uno independientemente H, alquilo (CrC6), donde el alquilo (Ci-C6) puede estar sustituido con halógeno, 0-R14, S(0)m-R12 o NR13R15; o R y R' juntos forman un anillo que tiene tres a ocho átomos de carbono, donde un átomo de carbono puede estar reemplazado con O, S(0)m, NR13 o NR15; m es 0, 1 , 2; n es O, 1 , 2, 3, 4; p es 1 , 2, 3, 4, 5; q es 1 , 2, 3, 4; r es 2, 3, 4, 5, 6; v es O, 1 , 2, 3, 4; A, D, E, G, L son cada uno independientemente C o N, donde no hay un sustituyente R1 , R2, R3, R4, R5 correspondiente cuando se definen como N; R1 , R2, R3, R4, R5 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, N3, NC, N02, CF3, alquilo (CrC8), cicloalquilo (C3-C8), (CH2)n-[cicloalquenilo (C3-C8)], (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-[bicicloalquilo (C7_C12)], (CH2)n-[bicicloalquenilo (C7-Ci2)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-C-i 2)] , adamantan-1-ilo, adamantan-2-ilo, (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, OCF3, 0-R1 1 , NR13R15, NH-CN, S(0)m-R12, SO2-NH2, S02-N=CH-N(CH3)2, S02-NH-CO-R12, S02-NH-CO-NHR 2, S02-NH-CO-R 6, S02-NH-[alquilo (C C8)], S02-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], S02-NH-(CH2) OH, S02-NH-(CH2)n-arilo, S02-NH-(CH2)n-heteroarilo, S02-N[alquilo (C C8)]2, S02-R16, SF5, CO-0[alquilo (CrC8)], C0-O[cicloalquilo (C3-C8)], CO-0-(CH2)r-NH2, CO-0-(CH2)n-arilo, CO-0-(CH2)n-heteroarilo, CO-NH2, CO-NH-CN, CO-NH-[alquilo (Ci-C8)], CO-NH-(CH2)r-OH, CO-N[alquilo (C C8)]2, CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], CO-N[cicloalquilo (C3-C8)]2, C(=NH)-0-[alquilo (C C6)], C(=NH)-NH2, C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NHO-alquilo (C C6)], C(=NH)-NR12R13, C(=NH)-R16, C(=NR13)-NR12R13, CO-NH-S02-R16, CO-NH-S02-NHR12, C0-R16, COOH, CO-alquilo (Ci-C8), CO-cicloalquilo (C3-C8), CO-(CH2)n-[bicicloalquilo (C7-Ci2)], CO-(CH2)n-[tncicloalquilo (C7-Ci2)], CO-arilo, CO-heteroarilo, CH(OH)-arilo, CH(OH)-heteroarilo, CH[0-alquil (CrC6)]-arilo, CH[0-alquil (d-C6)]-heteroarilo, CHF-arilo: CHF-heteroarilo, CF2-arilo, CF2-heteroarilo, CHO, CH2-OH, CH2-CN, CH2-0-R12, CH2-0-(CH2)n-CO-0[alquilo (C C8)], CH2-0-(CH2)n-C0-NH2, CH2-0-(CH2)q-C00H, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo y tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (Ci-C6), S(0)m-alquilo (C C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C C6), CO-alquilo (C C6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R6, R7, R8, R9, R10 son cada uno independientemente R1 1 , NR1 7-heterociclo bicíclico, NR17-arilo, NR17-heteroarilo, donde el radical arilo o heteroarilo puede estar condensado a un anillo de carbono aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros en el que uno o más grupos CH o CH2 pueden reemplazarse con átomos de oxígeno y donde el anillo de carbono aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con F, =0 o alquilo d-C&) y donde el heterociclo bicíclico puede contener entre 9 y 12 miembros de anillo y hasta cinco grupos CH o CH2 pueden estar cada uno independientemente reemplazados con N, NR20, O, S(0)m o C=0 y donde el radical arilo o heteroarilo o el heterociclo bicíclico puede no estar sustituido o estar mono o polisustituido con R1 1 , F, Cl, Br, I, CN, N3, NC, N02, CF3, (CH2)n-0-R1 1 , (CH2)n-0-(CH2)r-OH, (CH2)n-0-CH(CH2OH)2, (CH2)n-0-(CH2)n-CO-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-0-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-0-azúcar, (CH2)n-0-ácido de azúcar, (CH2)n-0-glucósido, (CH2)n-0-galactósido, (CH2)n-0-glucurónido, 0-R13, OCF3, (CH2)n-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-NH-R1 1 , (CH2)n-N[(CH2)q-CO-0-alquilo (C C6)]2, (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2, (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2, (CH2)n-NH-R13, (CH2)n-N(R 3)2, (CH2)n-NH-CN, (CH2)n-NH-S02-R16, (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R12, (CH2)n-NR12-CO-R16, (CH2)n-NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2, (CH2)n-NR12-CO-NHR1 1 , (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[alquilo (d-Ce)], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[alquilo (C1-C8)]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[cicloalquilo (Cs-Cs)], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[cicloalquilo (C3-C8)]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-alquilo (Ci-C8), (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-cicloalquilo (C3-C8), (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-arilo, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-[alquilo (C C8)], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2) OH, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[alquilo (Ci-C8)]2, (CH2)n-NH-(CH3)2-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[cicloalquilo (C3-C8)]2, (CH2)n- NH-C(CH3)2-COOH, S(0)m-R12, S02-R16, S02-N=CH-N(CH3)2, N CH3 , SÜ2-NH-CO-R12, S02-NHR12, S02-NH-(CH2)rOH, S02-N[alquilo (Ci-C8)]2, S02-NH-(CH2)rNH2, SF5, COOH, CO-NH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-CN, (CH2)n-CO-NH-pipendin-1-No, (CH2)n-CO-NH-S02-NHR12, (CH2)n-CO-NH-S02- R18, (CH2)n-CHO, (CH2)n-C(=NH)-NH2, (CH2)n-C(=NH)-NHOH, (CH2)n-C(=NH)- [NH-O-alquilo (Ci-C6)], (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n- C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[alquilo (C C6)], donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (C C6), S(0)m-alquilo (C C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C C6), CO-alquilo (C C6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; F, Cl, Br, I, CN, N3, NC, N02, CF3, (CH2)n-0-R1 1 , (CH2)n-0-(CH2)rOH, (CH2)n-0-CH(CH2OH)2, (CH2)n-0-(CH2)n-CO-0-(CH2)r-NH2! (CH2)n-0-(CH2)n-CO-NH- (CH2)r-OH, (CH2)n-0-azúcar, (CH2)n-0-ácido de azúcar, (CH2)n-0-glucósido, (CH2)n-0-galactósido, (CH2)n-0-glucurónido, 0-R13, OCF3, (CH2)n-NH-R1 1 , (CH2)n-NH-R13, (CH2)n-NH-CN, (CH2)n-NH-S02-R16, (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R12, (CH2)n-NR12-CO-R16, (CH2)n-NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NR12-CO- N(R12)2, (CH2)n-NR12-CO-NHR1 1 , (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH- C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR 2R13, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[alquilo (C C8)], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-(CH2)r- OH, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[alquilo (C C8)]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH- [cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[cicloalquilo (C3-C8)]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-alquilo (d-Ce), (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-cicloalquilo (C3-Ce), (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)n-arilo, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-[alquilo (C C8)], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[alquilo (C C8)]2, (CH2)n-NH-(CH3)2-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[cicloalquilo (C3-C8)]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH, S(Q)m-R12, S02-R16, S02-N=CH-N(CH3)2, , SO2-NH-CO-R12, SO2-NHR12, SO2-NH-(CH2)r-OH, SO2-N[alquilo (CrC8)]2, S02-NH-(CH2)rNH2, SF5, COOH, CONH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-CN, (CH2)n-CO-NH-piperidin-1-ilo, (CH2)n-CO-NH-S02-NHR12, (CH2)n-CO-NH-S02-R18, (CH2)n-CHO, (CH2)n-C(=NH)NH2, (CH2)n-C(=NH)NHOH, (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[alquilo (Ci-C6)], donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (C C6), S(0)m-alquilo (C C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[O-alquilo (CrC6)], CO-alquilo (Ci-C6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; donde por lo menos uno de los radicales R6, R7, R8, R9 y R10 es siempre definido como NR17-arilo o NR17-heterociclo bicíclico o NR17-heteroarilo; donde uno de los cuatro pares de radicales de R6 y R7, o R7 y R8, o R8 y R9, o R9 y R10 puede, en cada caso, formar los grupos -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2- en los que hasta dos grupos -CH2- se pueden reemplazar con -O- y donde los grupos -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2- pueden estar sustituidos con F, alquilo (d-C8) o =0; R1 1 es H, alquilo (C Cs), alquenilo (C2-C-|0), alquinilo (C2-C10), cicloalquilo (C3-C8), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-[bicicloalquilo (C7-Ci2)], (CH2)n-[cicloalquenilo (C3-C10)], (CH2)n-[bicicloalquenilo (C3-C10)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-C12)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-CO-[0-alquilo (Ci-C8)], (CH2)n-CO-[0-cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-[alquilo (C C8)], (CH2)n-CO-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-arilo, (CH2)n-CO-heteroarilo, (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-arilo], (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-heteroarilo], (CH2)q-CO-NH2, (CH2)q-COOH, (CH2)q-CO-NH-CN, (CH2)n-P(0)(OH)[0-alquilo (Ci-C6)], (CH2)n-P(0)[0-alquilo (Ci-C6)]2, (CH2)n-P(0)(OH)(0-CH2-arilo), (CH2)n-P(0)(0-CH2-arilo)2, (CH2)n-P(0)(OH)2, (CH2)n-S03H, (CH2)n-S02-NH2, (CH2)n-CO-NH-[alquilo (d-C8)], (CH2)n-CO-N[alquilo (d-C8)]2, (CH2)n-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-N[cicloalquilo (C3-C8)]2, alquenil (C2-C10)-CO-O[alquilo (C C6)], alquenil (C2-C10)-CONH2, alquenil (C2-d0)-COOH, alquenil (C2-Cio)-C0-O[alquilo (d-C6)], alquinil (C2-C10)-CONH2, alquinil (C2-Cio)-COOH, (CH2)n-CR21 [(CO-0-alquil (CrC6))]2, (CH2)n-CR21 (CONH2)2, (CH2)n-CR21 (COOH)2, (CH2)n-CR21 R22CO-0[alquil (d-C6)], (CH2)n-CR21 R22CONH2, (CH2)n-CR21 R22COOH, (CH2)n-C0-R16, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[alquil (CrC8)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-Orcicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-arilo, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-C(CH3)2-CO- NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[alquilo (Ci-C8)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r OH, (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[a!quilo (Ci-C8)]2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[cicloalquilo (C3-C8)]2, (CH2)n-C(CH3)2-COOH, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CO-0[alquilo (C C8)], (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH, donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquenilo y bicicloalquenilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (d-Ce), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (Ci-C6), S(0)m-alquilo (C C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (Ci-C6), CO-alquilo (C C6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R12 es H, alquilo (C C8), cicloalquilo (C3-C8), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-[bicicloalquilo (C7-C12)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-C12)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, donde los radicales alquilo o cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor, y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (CrC6), O-alquilo (C C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C C6), CO-alquilo (C C-6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R13 es H, S02-[alquilo (C C8)], S02-[cicloalquilo (C3-C8)], S02-(CH2)n-arilo, S02-(CH2)n-heteroarilo, S02-(CH2)n-NH-R12, S02-(CH2)n-N(R12)2, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, CF3, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), 0-[alquilo (C C6)], S(0)m-[alquilo (C C6)], S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (C C6)], CO-alquilo (C C6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R14 es H, alquilo (CrC8), cicloalquilo (C3-C8), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-CO-[0-alquilo (C C8)], (CH2)n-CO-[0-cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-[0-(CH2)n-arilol, (CH2)n-CO-[0-(CH2)n-heteroarilo], (CH2)n-CO-[alquilo (d-C8)], (CH2)n-CO-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-arilo, (CH2)n-CO-heteroarilo, (CH2)q-CO-NH2, (CH2)q-COOH, (CH2)n-S02-NH2, (CH2)n-CO-NH-[alquilo (C C8)], (CH2)n-CO-N[alquilo (CrC8)]2, (CH2)n-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-N[cicloalquilo (C3-C8)]2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[alquilo (d-C8)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2) OH, (CH2)n-C(CH3)2-COOH, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (d-C6), S(0)m-alquilo (d-C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C C6), CO-alquilo (C Ce) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R15 es H, alquilo (C C8), cicloalquilo (C3-C8), (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-CO-[0-alquilo (C C8)], (CH2)n-CO-[0-cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-[0-(CH2)n-arilo], (CH2)n-CO-[0-(CH2)n-heteroarilo], CO-[alquilo (CrC8)], CO-[(C3-C8)-cicloalquilo], CO-arilo, CO-heteroarilo, (CH2)n-CO-NH2, (CH2)q-COOH, (CH2)n-S02-NH2, (CH2)n-CO-NH-[alquilo (C C8)], (CH2)n-CO-N[alquilo (C C8)]2, (CH2)n-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-COOH, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C-i-Ce), O-alquilo (C1 -C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (Ci-C6), CO-alquilo (C C6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R16 es aziridin-1-ilo, azetidin-1 -ilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 3-oxopiperidin-1 -ilo, 4-oxopiperi-din-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-pirrolidinol-1 -ilo, 2-cianopirrolidtn-1 -ilo, morfolin-N-ilo, piperazin-1-ilo, 4-[alquil (Ci-C6)]piperazin-1-ilo, piperazin-2-on-1 -ilo, piperazin-2-on-4-ilo, piperazina-2,3-dion-1-ilo, piperazina-2,6-dion-1-ilo, piperazina-2,6-dion-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tiomorfolina-1 ,1-dioxid-4-ilo, NH-(CH2)r-OH, NH-CH(CH2OH)2, NH-C(CH2OH)3, N[alquil (Ci-C6)-OH]2, N[alquil (C C6)][alquil (Ci-C6)-OH], D-glucamin-N-ilo, N-metil-D-glucamin-N-ilo, NH-[alquil (Ci-C8)]-CO-O-alquil (Ci-C6), NH-[alquil (C C8)]-COOH, NH-[alquil (C C8)]-CONH2, N[alquil (C C6)][alquil (Ci-C8)]-CO-0-alquilo (C C6), Nfalquil (C C6)][alquil (C C8)]-COOH, Nfalquil (CrC6)][alquil (C C8)]-CONH2, NH-[C(H)(aril)]-CO-0-alquilo (d-Ce), NH-[C(H)(aril)]-COOH, NH-[C(H)(aril)]-CONH2, N[alquil (C C6)][C(H)(aril)]-CO-0-alquilo (C C6), N[alquil (C1-C6)][C(H)(aril)]-COOH, N[alquil (CrC6)][C(H)(aril)]-CONH2, NH-[C(H)(heteroaril)]-CO-0-alquilo (C C6), NH-[C(H)(heteroaril)]-COOH, NH-[C(H)(heteroaril)]-CONH2, N[alquil (C C6)][C(H)(heteroaril)]-CO-0-alquilo (CrC6), N[alquil (Ci-C6)][C(H)(heteroaril)]-COOH, N[alquil (CrC6)][C(H)(heteroaril)]-CONH2, N[alquil (C C6)][cicloalquil (C3-C8)]-CO-0-alquilo (Ci-C6), Nfalquil (Ci-C6)][cicloalquil (C3-C8)]-COOH, N[alquil (CrC^fcicloalquil (C3-C8)]-CONH2, NH-[cicloalquil (C3-C8)]-CO-0-a!quilo (C C6), NH-[cicloalquil (C3-C8)]-COOH; NH-[cicloalquil (C3-C8)]-CONH2, NH-(CH2)rS02-alquilo (Ci-C6), NH-[alquil (Ci-C6)]-S03H, NH-[alquil (d-C6)]-SO2-NH2, N[alquil (C1-C6)]{[alquil (C C6)]-S03H}, donde las funciones alcohol (OH) o cetona (C=0) pueden reemplazarse con F o CF2; R17 es R18, R13, (CH2)n-CO-[0-alqu¡lo (Ci-C8)], (CH2)n-CO-[0-cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-[alquilo (C C8)], (CH2)n-CO-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-arilo, (CH2)n-CO-heteroarilo, (CH2)n-CO-[0-(CH2)n-arilo], (CH2)n-CO-NH2) (CH2)q-COOH, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (?-?-?ß), cicloalquilo (03-0ß), O-alquilo (CrC6), S(0)m-alquilo (C C6), S02-NH2, COOH, CONH2) CO-[0-alquilo (C C6)], CO-alquilo (Ci-C6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R18 es H, alquilo (C C8), cicloalquilo (C3-C8), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (CrC6), O-alquilo (Ci-C6), SO2-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (C C6)], CO-alquilo (C C6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R20 es H, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), ariio, [alquil (Ci-C6)]-arilo; R21 es H, F, CF3, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), OH, O-alquilo (C C6), O-cicloalquilo (C3-C8), 0-(CH2)n-arilo, 0-(CO)-alquilo (CrC6), O-(CO)-cicloalquilo (C3-C8), 0-(CO)-0-alquilo (C^Ce), 0-(CO)-0-cicloalquilo (C3-C8), NH-[alquil (C C6)]-arilo, NH2, NH-alquilo (d-C6), NH-(CO)-alquilo (C C6); R22 es H, CF3, alquilo (C C6), arito, [alquil (CrC6)]-arilo; y sus sales fisiológicamente compatibles. Se da preferencia a los compuestos de la fórmula I donde uno o más radicales son tal como se define a continuación: R, R' son cada uno alquilo (?-?-?e), donde el alquilo (C C6) puede estar sustituido con halógeno; o R y R' juntos forman un anillo que tiene entre tres y ocho átomos de carbono; m es 0, 1 , 2; n es 0, 1 , 2, 3, 4; P es 1 , 2, 3; q es 1 , 2, 3; r es 2, 3, 4; v es O, 1 , 2, 3; A, D, E, G, L son cada uno independientemente C o N, donde no hay un sustituyente R1 , R2, R3, R4, R5 correspondiente cuando se definen como N; R1 , R2, R3, R4, R5 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, CN, N02, CF3, alquilo (Ci-C8), cicloalquilo (C3-C8), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-[bicicloalquilo (C7-Ci2)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-C12)], adamantan-1-ilo, adamantan-2-ilo, (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, OCF3, 0-R1 1 , NR13R15, S(0)m-R12, S02-NH2, S02-NH-[alquilo (Ci-C8)], S02-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], S02-NH-(CH2)n-arilo, S02-N[alquilo (C C8)]2, S02-R16, SF5, CO-0[alquilo (C C8)], CO-0-(CH2)rNH2, CO-NH2l CO-NH-[alquilo (C C8)], CO-N[alquilo (C1-C8)]2, C(=NH)-NH2, C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NH-0-alquilo (Ci-C6)], C(=NH)-NR12R13, C(=NH)-R16, C(=NR13)-NR12R13, CO-NH-S02-R16, CO-NH-S02-NHR12, CO-R16, COOH, CO-alquilo (d-C8), CO-cicloalquilo (C3-C8), CO-arilo, CO-heteroarilo, CH(OH)-arilo, CH(OH)-heteroarilo, CH[0-alquil (C C6)]-arilo, CH[0-alquil (CrC6)]-heteroarilo, CHF-arilo, CHF-heteroarilo, CF2-arilo, CH2-0-R12, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (CrCe), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (C C6), S(0)m-alquilo (C C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C1-C6) , CO-alquilo (C-1-Ce) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R6, R7, R8, R9, R10 son cada uno independientemente R11 , NR17-heterociclo bicíclico, NR17-arilo, NR17-heteroarilo, donde el radical arilo o heteroarilo puede estar condensado a un anillo carbono aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros en el que uno o más grupos CH o CH2 pueden reemplazarse con átomos de oxígeno y donde el anillo de carbono aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con F, =0 o -alquilo (C1 -C6) y donde el heterociclo bicíclico contiene entre 9 y 10 átomos de anillo y hasta cinco grupos CH o CH2 pueden estar cada uno independientemente reemplazados con N, NR20, O, S(0)m o C=0, y donde el radical arilo o heteroarilo o el heterociclo bicíclico puede no estar sustituido o estar mono o polisustituido con R1 1 , F, Cl, Br, CN, N02, CF3, (CH2)n-0-R1 1 , (CH2)n-0-(CH2)r-OH, (CH2)n-0-CH(CH2OH)2, (CH2)n-0-(CH2)n-CO-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-0-azúcar, (CH2)n-0-ácido de azúcar, (CH2)n-0-glucósido, (CH2)n-0-galactósido, (CH2)n-0-glucurónido, 0-R13, OCF3, (CH2)n-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-NH-R11 , (CH2)n-N[(CH2)p-CO-0-alquilo (C i-C6)]2, (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2, (CH2)n-N[(CH2)p-CONH2]2, (CH2)n-NH-R13, (CH2)n-N(R13)2, (CH2)n-NH-CN, (CH2)n-NH-S02-R16, (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R12, (CH2)n-NR12-CO-R16, (CH2)n-NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2, (CH2)n-NR12-CO-NHR1 1 , (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[alquilo (C Cs)], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-(CH2)rOH, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[alquilo (C C8)]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-alquílo (d-C8), (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH, S(0)m-R12, S02-R16, S02-N=CH-N(CH3)2, S02-NH-CO-R12, S02-NHR12, S02-NH-(CH2)r-OH, S02-N[alqu¡lo (CrC8)]2, S02-NH-(CH2)r-NH2, SF5, COOH, CO-NH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-piperid'in-1 -ilo, (CH2)n-CO-NH-S02-NHR12, (CH2)n-CO-NH-S02-R18, (CH2)n-C(=NH)NH2, (CH2)n-C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NH-0-alquilo (C C6)], (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[alquilo (C C6)], donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (C C6), S(0)m-alquilo (C C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (Ci-C6), CO-alquilo (CrC6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; F, Cl, Br, CN, CF3, (CH2)n-0-R1 1 , (CH2)n-0-(CH2)r-OH, (CH2)n-0-azúcar, (CH2)n-0-ácido de azúcar, (CH2)n-0-glucósido, (CH2)n-0-galactósido, (CH2)n-O-glucurónido, 0-R13, OCF3, (CH2)n-NH-R1 1 , (CH2)n-NH-R 13, (CH2)n-NH-CN, (CH2)n-NH-S02-R16, (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R12, (CH2)n-NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2, (CH2)n-NR12-CO-NHR1 1 , (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[alquilo (Ci-C8)], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[alquilo (C^CB)]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-alquilo (Ci-C8), (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-cicloalquilo (C3-C8), (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-NH-(CH2)r-0H, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[alquilo (C C8)]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-C00H, S(0)m-R12, S02-R16, S02-NH-CO-R12, S02-NHR12, S02-NH-(CH2)r-OH, S02-N[alquilo (C C8)]2, SF5, (CH2)n-COOH, (CH2)n-CONH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-CN, (CH2)n-CO-NH- S02-NHR12, (CH2)n-CO-NH-S02-R18, (CH2)n-C(=NH)NH2, (CH2)n-C(=NH)NHOH, (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)„-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[alquilo (C C6)], donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (Ci-C6), S(0)m-alquilo (Ci-C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (CrC6)], y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; donde por lo menos uno de los radicales R6, R7, R8, R9 y R10 es siempre definido como NR17-arilo o NR17-heterociclo bicíclico o NR17- hete roa rilo; donde uno de los cuatro pares de radicales de R6 y R7, o R7 y R8, o R8 y R9, o R9 y R10 puede, en cada caso, formar los grupos -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2- en los que hasta dos grupos -CH2- se pueden reemplazar con -O- y donde los grupos -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2- pueden estar sustituidos con F, metilo o =0; R1 1 es H, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-[bicicloalquilo (C7-C10)], (CH2)n-[cicloalquenilo (C3-C6)], (CH2)n-[bicicloalquenilo (C7-Ci0)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-Ci2)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-CO-[0-alquilo (Ci-Ce)], (CH2)n-CO-[0-cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-CO-[alquilo (C C6)], (CH2)n-CO-[cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-CO-arilo, (CH2)n-CO-heteroarilo, (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-arilo], (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-heteroarilo], (CH2)q-CO-NH2, (CH2)q-COOH, (CH2)n-P(0)(OH)[0-alquilo (C C3)], (CH2)n-P(0)[0-alquilo (CrC3)]2, (CH2)n- P(0)(OH)(0-CH2-a lo), (CH2)n-P(0)(0-CH2-arilo)2, (CH2)n-P(0)(OH)2, (CH2)n-S03H, (CH2)n-S02-NH2, (CH2)n-CO-NH-[alquilo (Ci-C6)], (CH2)n-CO-N[alquilo (CrC6)]2, (CH2)n-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-CO-N[cicloalquilo (C3-C6)]2, alquenil (C2-C6)-CO-0[alquilo (C C5)], alquenil (C2-C6)-CONH2, alquenil (C2-C6)-COOH, alquinil (C2-C6)-CO-0[alquilo (C C6)], alquinil (C2-C6)-CONH2, alquinil (C2-C6)-COOH, (CH2)n-CR21 [(CO-0-alquilo (Ci-C4))]2, (CH2)n-CR21 (CONH2)2, (CH2)n-CR21 (COOH)2, (CH2)n-CR21 R22CO-0[alquilo (C1-C4)], (CH2)n-CR21 R22CONH2, (CH2)n-CR21 R22COOH, (CH2)n-CO-R16, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[alquilo (C C6)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-arilo, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-heteroa-rilo, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[alquilo (C C6)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[alquilo (Ci-C6)]2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[cicloalquilo (C3-C6)]2, (CH2)n-C(CH3)2-COOH, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CO-0[alquilo (C C6)], (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2l (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH, donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, cicloalquenilo y bicicloalquenilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (CrC6), S(0)m-alquilo (C C6), S02-NH2, COOH, CONH2l CO-O-alquilo (C C6), CO-alquilo (Ci-C6), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R12 es H, alquilo (Ci-Ce), cicloalquilo (C3-C6), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-[bicicloalquilo (C7-C10)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-Ci0)], (CH2)n-ahlo, (CH2)n-heteroarilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo o tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor, y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (d-C3), O-alquilo (C C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C C3), CO-alquilo (C C3) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R13 es H, S02-[alquilo (CrC6)], S02-[cicloalquilo (C3-C6)], S02-(CH2)n-arilo, S02-(CH2)n-heteroarilo, S02-(CH2)n-NH-R12, S02-(CH2)n-N(R12)2, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-C6), 0-[alquilo (C1-C3)] , S(0)m-[alquilo (C C3)], S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[O-alquilo (C C3)], CO-alquilo (C-|-C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R16 es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1 -ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 3-oxopiperidin-1 -ilo, 4-oxopiperidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, 3-pirrolidinol-1-ilo, 2-cianopirrolidin-1-ilo, morfolin-N-ilo, piperazin-1-ilo, 4-[alquil (CrC3)]piperazin-1 -ilo, piperazin-2-on-1-ilo, piperazin-2-on-4-ilo, piperazina-2,6-dion-1 -ilo, piperazina-2,6-dion-4-ilo, tiomorfolina-1 ,1 -dioxid-4-ilo, NH-(CH2)r OH, NH-CH(CH2OH)2, NH-C(CH2OH)3, N[alquil (Ci-C6)-OH]2, D-glucamin-N-ilo, N-metil-D-glucamin-N-ilo, NH-[alquil (CrC6)]-CO-0-alquilo (C C3), NH-[alquil (C C3)]-COOH, NH-[alquil (Ci-C3)]-CONH2, N[alquil (d-C3)][alquil (C C3)]-CO-O-alquilo (C C3), N[alquil (Ci-C3)][alquil (C C3)]-COOH, N[alquil ( C C3)][alquil (Ci-C3)]-CONH2, NH-[C(H)(aril)]-CO-0-alquilo (CrC3), NH-[C(H)(aril)]-COOH, NH-[C(H)(aril)]-CONH2, N[alquil ( C C3)-alquil][C(H)(aril)]-CO-0(C C3)-alqu¡l, N[alquil (C C3)][C(H)(aril)]-COOH, N[(alqu¡l C C3)-][C(H)(aril)]-CONH2, NH-[C(H)(heteroar¡l)]-CO-0-alqu¡lo (C C3), NH-[C(H)(heteroaril)]-COOH, NH-[C(H)(heteroari!)]-CONH2, N[alqu¡l (C C3)][C(H)(heteroaril)]-CO-0-alqu¡lo (C Cs), N[alquil (C C3)][C(H)(heteroanl)]-COOH, N[alquil (C C3)][C(H)(heteroaril)l-CONH2, N[alquil (C C3)][cicloalquil (C3-C6)]-CO-0-alquil (d-C3), N[alquil (d-C^JÍcicloalquil (C3-C6)]-COOH, N[alqu¡l (d-C3)][cicloalquil (C3-C6)]-CONH2, NH-[cicloalquil (C3-C6)]-C0-0-alquil (C C3), NH-[cicloalquil (C3-C6)]-COOH, NH-[cicloalquil (C3-C6)]-CONH2, NH-(CH2)r-S02-alqu¡l (Ci-C3), NH-[alquil (C C4)]-S03H, NH-[alquil (d-C4)]-SO2-NH2, N[alqu¡l (Ci-C4)]{[alquil (C C4)]-S03H}, donde las funciones alcohol (OH) o cetona (C=0) pueden reemplazarse con F o CF2; R17 es R18, R13, (CH2)n-CO-[0-alquilo (C C3)], (CH2)n-CO-[0-cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-CO-[alquilo (C C3)], (CH2)n-CO-[cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-CO-arilo, (CH2)n-CO-heteroarilo, (CH2)n-CO-[0-(CH2)n-arilo], (CH2)n-CO-NH2, (CH2)q-COOH, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-C6) , 0-alquilo (C C3), S(0)m-alquilo (d-C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (CrC3)], CO-alquilo (C1-C3) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R18 es alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroar¡lo, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C1 -C3) , O-alquilo (C1-C3) , SO2-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (CrC3)], CO-alquilo (Ci-C6), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R20 es H, alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-C6), arilo, [alquil (Ci-C6)]-arilo; R21 es H, F, CF3, alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-C6), OH, O-alquilo (C1-C3) , O-cicloalquilo (C3-C6), 0-(CH2)n-arilo, 0-(CO)-alquilo (C C3), O-(CO)-cicloalquilo (C3-C6), 0-(CO)-0-alquilo (C1-C3) , 0-(CO)-0-cicloalquilo (C3-C6), NH2, NH-[alquil (Ci-C3)]-arilo, NH-alquilo (C C3), NH-(CO)-alquilo (C1-C3); R22 es H, CF3, alquilo (C C3), arilo, [alquil (C C6)]-arilo; y sus sales fisiológicamente compatibles. Se da particular preferencia a los compuestos de la fórmula I donde uno o más radicales son cada uno tal como se define a continuación: R, R' son cada uno independientemente alquilo (C1 -C3), donde el alquilo (d-C3) puede estar sustituido con halógeno o R y R' juntos forman un anillo que tiene tres a seis átomos de carbono; m es O, 1 , 2; n es 0, 1 , 2, 3; P es 1 , 2, 3; q es 1 , 2; es 2, 3, 4; v es O, 1 , 2; A, D, E, G, L son cada uno independientemente C o N, donde no hay un sustituyente R1 , R2, R3, R4, R5 correspondiente cuando se definen como N; R1 , R2, R3, R4, R5 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, CN, CF3, alquilo (C C4), cicloalquilo (C3-C6), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-[bicicloalquilo (C7_Ci0)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-C10)], adamantan-1 -ilo, adamantan-2-ilo, (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, OCF3, O-alquilo (C^-C6), O-cicloalquilo (C3-C7), 0-(CH2)n-arilo, 0-(CH2)n-heteroarilo, NH-alquilo (C C ), N[alquilo (C C4)]2, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-S02alquilo (Ci-C4), NH-S02-arilo, S(0)m-alquilo (d-C ), S(0)m-cicloalquilo (C3-C6), S(0)m-arilo, S02-NH2, S02-NH-[alquilo (C C4)], S02-NH-[cicloalquilo (C3-C6)], S02-NH-(CH2)n-arilo, S02-N[alquilo (C C4)]2, SF5, CO-0[alquilo (C C4)], CO-NH2, CO-NH-[alquilo (Ci-C4)], CO-N[alquilo (C C4)]2, C(=NH)-NH2, C(=N-OH)NH2, COOH, CO-alquilo (C C6), CO-cicloalquilo (C3-C6), CO-arilo, CO-heteroarilo, CH(OH)-arilo, CH(OH)-heteroarilo, CH[0-alquil (C C4)]-arilo, CH[0-alquil (C C )]-heteroarilo, CHF-arilo, CHF-heteroarilo, CF2-arilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (C-i-C4), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (CrC ), S(0)m-alquilo (C C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C C3), CO-alquilo (C1-C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R6, R7, R8, R9, R10 son cada uno independientemente NR17- heterociclo bicíclico, NR17-arilo, NR17-heteroarilo, donde el radical arilo o heteroarilo puede estar condensado a un anillo carbono aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros en el que uno o más grupos CH o CH2 puede estar reemplazado con átomos de oxígeno y donde el anillo carbono aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con F, =0 o -alquilo (C-i-Ce) y donde el heterociclo bicíclico contiene entre 9 y 10 miembros de anillo y hasta cinco grupos CH o CH2 pueden cada uno independientemente reemplazarse con N, NR20, O, S(0)m o C=0 y donde el radical arilo o heteroarilo o el heterociclo bicíclico puede no estar sustituido o estar mono o polisustituido con R1 1 , F, Cl, Br, CN, N02, CF3, (CH2)n-0-R1 1 , (CH2)n-0-(CH2)r-OH, (CH2)n-0-CH(CH2OH)2, (CH2)n-0-(CH2)n-CO-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-0-ácido de azúcar, (CH2)n-0-glucósido, (CH2)n-0-galactósido, (CH2)n-0-glucurónido, OCF3, O-R13, (CH2)n-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-R 1 , (CH2)n-N[(CH2)q-CO-0-alquilo (d-C4)]2j (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2, (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2, (CH2)n-NH-R13, (CH2)n-N(R13)2, (CH2)n-NH-S02-R16, (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R 2, (CH2)n-NR12-CO-R16, (CH )n-NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2, (CH2)n-NR12-CO-NHR1 1 , (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[alquilo (C C8)], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[alquilo (C1 -C8)]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-alquilo (C C8), (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0- (CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r OH, (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH, S(0)m-R12, S02-R16, S02-N=CH-N(CH3)2, S02-NH-CO-R12, S02-NHR12, S02-NH-(CH2)rOH, S02-N[alquilo (CrC8)-]2, S02-NH-(CH2)r-NH2l SF5, COOH, CO-NH2l (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-piperidin-1 -ilo, (CH2)n-CO-NH-S02-NHR12, (CH2)n-CO-NH-S02-R18, (CH2)„-C(=NH)NH2, (CH2)n-C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NH-0-alquilo (C C6)], (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[alquilo (C1-C6)], donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (CrC6), S(0)m-alquilo (d-C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C1-C6), CO-alquilo (CrC6), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; H, F, Cl, Br, CN, CF3, alquilo (Ci-Ce), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), (CH2)n-OH, (CH2)n-0-alquilo (C C4), (CH2)n-0-cicloalquilo (C3-C6), (CH2)n-Oarilo, (CH2)n-0-glucósido, (CH2)n-0-glucurónido, OCF3, O-R13, (CH2)n-NH-arilo, (CH2)n-NH-S02-alquilo (C C4), (CH2)n-NH-S02-arilo, (CH2)n-NH-C0-NH2, (CH2)n-NH-CO-NH-alquilo (Ci-C4), (CH2)n-NH-CO-NH-cicloalquilo (C3-C6), (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, S(0)m-alquilo (C C4), S(0)m-arilo, S02-NH2, S02-NH-alquilo (CrC4), S02-N-alquilo [C C4]]2, SF5, (CH2)n-CO-[0-alquilo (C C4)], COOH, (CH2)q-COOH, CONH2, (CH2)q-CONH2, (CH2)n-C(=NH)NH2, (CH2)n-C(=NH)NHOH, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (C C4), S(0)m-alquilo (C1-C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (C1-C3)] y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; donde uno de los radicales R6, R7, R8, R9 y R10 es siempre definido como NR1 7-arilo o NR17-heterociclo bicíclico o NR17-heteroarilo; R1 1 es H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C3), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C5), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C4)], (CH2)n-[bicicloalquilo (C7-C10)], (CH2)n-[cicloalquenilo (C3-C6)], (CH2)n-[bicicloalquenilo (C7-C8)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-C8)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-CO-[0-alquilo (C1-C4)], (CH2)n-CO-[0-cicloalquilo (C3-C5)] , (CH2)n-CO-[alquilo (C C3)], (CH2)n-CO-[cicloalquilo (C3-C5)], (CH2)n-CO-arilo, (CH2)n-CO-heteroarilo, (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-arilo], (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-heteroarilo], (CH2)p-CO-NH2, (CH2)p-COOH, (CH2)n-P(0)(OH)[0-alquilo (CrC3)], (CH2)n-P(0)[0-alquilo (C -C2))2, (CH2)n-P(0)(OH)(0-CH2-arilo), (CH2)n-P(0)(0-CH2-arilo)2> (CH2)n-P(0)(OH)2, (CH2)n-S03H, (CH2)n-S02-NH2, (CH2)n-CO-NH-[alquilo (Ci-C6)], (CH2)n-CO-N[alquilo (CrC4)]2, (CH2)n-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C5)] , (CH2)n-CO-Nfcicloalquilo (C3-C4)]2, alquenil (C2-C4)-CO-0[alquilo (C C4)], alquenil (C2-C4)-CONH2, alquenil (C2-C4)-COOH, alquinil (C2-C4)-CO-0[alquilo (C C6)], alquinil (C2-C4)-CONH2, alquinil (C2-C4)-COOH, (CH2)n-CR21 [(CO-0-alquilo (Ci-C4))]2, (CH2)n-CR21 (CONH2)2, (CH2)n-CR21 (COOH)2, (CH2)n-CR21 R22CO-0[alquilo (C1-C4)], (CH2)n-CR21 R22CONH2, (CH2)n-CR21 R22COOH, (CH2)n-CO-R16, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[alquilo (C1-C3)] . (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[cicloalquilo (C3- C5)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[alquilo (d-C3)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C5)], (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CO-0[alquilo (CrC4)], (CH2)n-C(CH3)2-COOH, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH, donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquenilo y tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C C ), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (C C4), S(0)m-alquilo (C C4), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C C4), CO-alquilo (Ci-C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R12 es H, alquilo (CrC3), cicloalquilo (C3-C5), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C5)], (CH2)n-[bicicloalquilo (C7-C8)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-C8)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo o tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor, y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C C3), O-alquilo (d-C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C C3), CO-alquilo (C1-C3) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R13 es H, S02-[alquilo (C C3)], S02-[cicloalqu¡lo (C3-C5)], S02-(CH2)n-arilo, S02-(CH2)n-heteroarilo, S02-(CH2)n-NH-R12, S02-(CH2)n-N(R12)2, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6), 0-[alquilo (C1-C3)] , S(0)m-[alquilo (C1-C3)], S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[O-alquilo (C1-C3)], CO-alquilo (C1-C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R16 es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1 -ilo, 3-oxopiperidin-1-ilo, 4-oxopiperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-pirrolidinol-1-ilo, 2-cianopirrolidin-1-ilo, morfolin-N-ilo, piperazin-1-ilo, 4-[alquil (C C3)]piperazin-1-ilo, piperazin-2-on-1-ilo, piperazin-2-on-4-ilo, tiomorfolina-1 ,1 -dioxid-4-ilo, NH-(CH2)rOH, NH-CH(CH2OH)2, NH-C(CH2OH)3, Nfaiquil (C1-C3)-OH]2, D-glucamin-N-ilo, N-metil-D-glucamin-N-ilo, NH-[alquil (Ci-C3)]-CO-0-alquilo (Ci-C3), NH-[alquil (Ci-C3)]-COOH, NH-[alquil (C C3)]-CONH2, NH-[C(H)(aril)]-CO-O-alquilo (CrC3), NH-[C(H)(aril)]-COOH, NH-[C(H)(aril)]-CONH2, NH-[C(H)(heteroaril)]-CO-0-alquil (C1-C3), NH-[C(H)(heteroaril)]-COOH, NH-[C(H)(heteroaril)]-CONH2, NH-[cicloalquil (C3-C6)]-CO-0-alquilo (C1-C3) , NH-[cicloalquil (C3-C6)]-COOH, NH-[cicloalquil (C3-C6)]-CONH2, NH-(CH2)r-S02-alquilo (C C3), NH-[alquil (C C4)]-S03H, NH-[alquil (C C4)]-S02-NH2, N[alquil (C C3)]{[alquil (d-C^-SOaH}, donde las funciones alcohol (OH) o cetona (C=0) pueden reemplazarse con F o CF2; R17 es R18, H, S02-CH3, S02-arilo, (CH2)n-CO-[0-alquilo (C C3)], (CH2)n-CO-[alquilo (CrC3)], (CH2)n-CO-arilo, (CH2)n-C0-NH2l (CH2)q-C00H, donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C1-C3), O-alquilo (C1-C3), S(0)m-alquilo (C1-C3) , S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (C C3)], CO-alquilo (C C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituido con átomos de flúor; R18 es alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C4) , (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C1-C3) , O-alquilo (C C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (C1-C3)] , CO-alquilo (C1-C3) , y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R20 es H, alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6), arilo, [alquil (Ci-C3)]-ariio; R21 es H, F, CF3, alquilo (d-C3), cicloalquilo (C3-C4) , OH, O-alquilo (C C3), O-cicloalquilo (C3-C4), 0-(CH2)n-arilo, 0-(CO)-alquilo (C C3), O-(CO)-cicloalquilo (C3-C4) , 0-(CO)-0-alquilo (C1-C3) , 0-(CO)-0-cicloalquilo (C3-C4) , NH2, NH-[alquil (C C2)]-arilo, NH-alquilo (C C3), NH-(CO)-alquilo (C C3); R22 es H, CF3, alquilo (C C3), arilo, [alquil (C C3)]-arilo; y sus sales fisiológicamente compatibles. Se da muy particular preferencia a los compuestos de la fórmula I donde uno o más radicales son cada uno tal como se define a continuación: R, R' son cada uno independientemente alquilo (C1-C3); o R y R' juntos forman un anillo que tiene entre tres y seis átomos de carbono; m es 0, 1 , 2; n es 0, 1 , 2; P es 1 , 2; q es 1 , 2; r es 2, 3; v es O, 1 ; A, D, E, G, L son cada uno independientemente C o N, donde no hay un sustituyente R1 , R2, R3, R4, R5 correspondiente cuando se definen como N; R1 , R2, R3, R4, R5 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, CN, CF3, alquilo (CrC4), cicloalquilo (C3-C6), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C6)], adamantan-1 -ilo, adamantan-2-ilo, (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, OCF3, O-alquilo (C1 -C4), O-cicloalquilo (C3-C6), 0-(CH2)n-arilo, 0-(CH2)n-heteroarilo, NH-alquilo (C C4), N[alquilo (C C4)]2, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-S02-alquilo (C1-C4) , NH-S02-arilo, S(0)m-(C C3), S(0)m-cicloalquilo (C3-C6), S(0)m-arilo, S02-NH2, S02-NH-[alquilo (C C4)], S02-NH-[cicloalquilo (C3-C6)], S02-NH-(CH2)n-arilo, S02-N[alquilo (C C4)]2, SF5, CO-0[alquilo (Cr4)], CO-NH2, CO-NH-[alquilo (C^Cs)], CO-N[alquilo (C C3)]2, COOH, CO-alquilo (CrC3) , CO-cicloalquilo (C3-C6), CO-arilo, CO-heteroarilo, CH(OH)-arilo, CH(OH)-heteroarilo, CH[0-alquil (C C4)]-arilo, CH[0-alquil (C C4)]-heteroarilo, CHF-arilo, CHF-heteroarilo, CF2-arilo, donde los radicales alquilo o cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (C C3), O-alquilo (C C4), S(0)m-alquilo (C C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C C3), CO-alquilo (C^-C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R6, R7, R8, R9, R10 son cada uno independientemente NR17-heterociclo bicíclico, NR17-arilo, NR17-heteroarilo, donde el radical arilo o heteroarilo puede estar condensado a un anillo carbono aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros en el que uno o más grupos CH o CH2 pueden reemplazarse con átomos de oxígeno y donde el anillo de carbono aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con F, =0 o -alquilo (C1-C6) y donde el heterociclo bicíclico contiene entre 9 y 10 miembros de anillo y hasta cinco grupos CH o CH2 pueden estar cada uno independientemente reemplazados con N, NR20, O, S(0)m o C=0, y donde el radical arilo o heteroarilo o el heterociclo bicíclico puede no estar sustituido o estar mono o polisustituido con R1 1 , F, Cl, Br, CN, N02, CF3, (CH2)n-0-R1 1 , (CH2)n-0-(CH2)r-OH, (CH2)n-0-CH(CH2OH)2, (CH2)n-0-(CH2)n-CO-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-0-glucósido, (CH2)n-O-galactósido, (CH2)n-0-glucurónido, OCF3, 0-R13, (CH2)n-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-R1 , (CH2)n-N[(CH2)q-CO-0-alquilo (C C4)]2, (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2, (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2, (CH2)n-NH-R13, (CH2)n-N(R13)2, (CH2)n-NH-S02-R16, (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R 2, (CH2)n-NR12-CO-R16, (CH2)n-NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2, (CH2)n-NR12-CO-NHR1 1 , (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[alquilo (C C3)], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-(CH2)rOH, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[alquilo (C C3)]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[cicloalquilo (C3-C5)], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-alquilo (d-C4), (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2) NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-N H-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)rOH 1 (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH, S(0)m-R12, S02-R16, S02-N=CH-N(CH3)2, S02-NH-CO-R12, S02-NHR12, S02-N H-(CH2)rOH , S02-N[alquilo (d-C3)]2, S02-NH-(CH2)r-NH2, SF5, COOH, CO-NH2l (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-piperidin-1 -ilo, (CH2)n-CO-NH-S02-NHR12, (CH2)n-CO-NH-S02-R 8, (CH2)n-C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NH-0-alqu¡lo (C1 -C3)], (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[alquilo (C C3)], donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arito o heteroanlo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) , O-alquilo (C C3), S(0)m-alquilo (C1-C3) , S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C C3), CO-alquilo (Ci-C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; H, F, Cl, Br, CN, CF3, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C7), (CH2)n-OH, (CH2)n-0-alquilo (C C4), (CH2)n-0-cicloalquilo (C3-C6), (CH2)n-0-arilo, (CH2)n-0-glucósido, (CH2)n-0-glucurónido, OCF3, 0-R13, (CH2)n-NH-arilo, (CH2)n-NH-S02-alquilo (C C4), (CH2)n-NH-S02-arilo, (CH2)n-NH-C0-NH2, (CH2)n-NH-CO-NH-alquilo (C C3), (CH2)n-NH-CO-NH-cicloalquilo (C3-C6), (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, S(0)m-alquilo (C C4), S(0)m-arilo, S02-NH2, S02-NH-alquilo (C C3), S02-N-alquilo [C C3]]2, SF5, (CH2)n-CO-[0-alquilo (C C4)], (CH2)n-COOH, (CH2)n-C0NH2, (CH2)n-C(=NH)NH2, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (C C4), S(0)m- alquilo (C1-C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (C C3)] y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; donde por lo menos uno de los radicales R6, R7, R8, R9 y R10 es siempre definido como NR17-arilo o NR17-heterociclo bicíclico o NR17-heteroarilo; R1 1 es H, alquilo (C C4), cicloalquilo (C3-C5), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C4)], (CH2)n-[bicicloalquilo (C7-C8)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-C8)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-CO-[0-alquilo (C1-C4)], (CH2)n-CO-[0-cicloalquilo (C3-C5)], (CH2)n-CO-[alquilo (d-C3)], (CH2)n-CO-[cicloalquilo (C3-C5)], (CH2)n-CO-arilo, (CH2)n-CO-heteroarilo, (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-arilo], (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-heteroarilo], (CH2)q-CO-NH2, (CH2)q-COOH, (CH2)n-P(0)(OH)[0-alquilo (d-C3)], (CH2)n-P(0)[0-alquilo (d-C3)]2. (CH2)n-P(0)(OH)(0-CH2-arilo), (CH2)n-P(0)(0-CH2-arilo)2, (CH2)n-P(0)(OH)2, (CH2)n-S03H, (CH2)n-S02-NH2, (CH2)n-CO-NH-[alquilo (C1-C3)], (CH2)n-CO-N[alquilo (d-C3)]2, (CH2)n-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C5)], alquenil (C2-C3)-CO-0[alquilo (C1-C4)], alquenil (C2-C3)-CONH2, alquenil (C2-C3)-COOH, alquinil (C2-C )-CO-0[alquilo (C C4)], alquinil (C2-C4)-CONH2l alquinil (C2-C4)-COOH, (CH2)n-CR21 [(CO-0-alquilo (d-C4))]2, (CH2)n-CR21 (CONH2)2, (CH2)n-CR21 (COOH)2l (CH2)n-CR21 R22CO-0-[alquilo (C C4)], (CH2)n-CR21 R22CONH2, (CH2)n-CR21 R22COOH, (CH2)n-CO-R16, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[alquilo (C1-C3)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[cicloalquilo (C3-C5)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[alquilo (d-C3)], (CH2)„-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C5)], (CH2)n-C(CH3)2-COOH, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CO-0[alquilo (C C4)], (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (C C4), S(0)m-alquilo (C C4), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C1-C4), CO-alquilo (C1-C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R12 es H, alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-C5), (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, donde los radicales alquilo o cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor, y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C1 -C3), O-alquilo (C C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C C3), CO-alquilo (C C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R13 es H, S02-[alquilo (C C3)], S02-[cicloalquilo (C3-C5)] , S02-(CH2)n-arilo, S02-(CH2)n-heteroarilo, S02-(CH2)n-NH-R12, S02-(CH2)n-N(R12)2, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-C6), 0-[alquilo (C C3)], S(0)m-[alquilo (C1-C3)] , S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (C C3)], CO-alquilo (C1-C3) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R16 es aziridin-1-ilo, azetidin-1 -ilo, piperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 3-oxopiperidin-1-ilo, 4-oxopiperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-pirrolidinol-1 -ilo, 2-cianopirrolidin-1 -ilo, morfolin-N-ilo, piperazin-1-ilo, 4-[alquil (C C3)]piperazin-1- ilo, piperazin-2-on-1 -ilo, p'iperazin-2-on-4-ilo, tiomorfolina-1 ,1 -d¡ox¡d-4-ilo, NH-(CH2)rOH, NH-CH(CH2OH)2, NH-C(CH2OH)3, N[alquil (CrC3)-OH]2, D-glucamin-N-ilo, N-metil-D-glucamin-N-ilo, NH-[alquil (C1-C3)]-CO-0-alquilo (C C3), NH-[alquil (Ci-C3)]-COOH, NH-[alquil (Ci-C3)]-CONH2, NH-[C(H)(aril)]-CO-O-alquilo (C C3), NH-[C(H)(aril)]-COOH, NH-[C(H)(aril)]-CONH2, NH-[C(H)(heteroaril)]-CO-0-alquilo (C C3), NH-[C(H)(heteroaril)]-COOH, NH-[C(H)(heteroar¡l)]-CONH2, NH-[cicloalquil (C3-C6)]-CO-0-alquilo (C C3), NH-[cicloalquil (C3-C6)]-COOH, NH-[cicloalquil (C3-C6)]-CONH2, NH-(CH2)r-S02-alquilo (C C3), NH-[alquil (C C4)]-S03H, NH-[alquil (d-C4)]-S02-NH2, Nfalquil (C1-C3)]{[alquil (C C4)]-S03H}, donde las funcionalidades alcohol (OH) o cetona (C=0) pueden estar reemplazadas con F o CF2; R17 es H, R18, S02-CH3, S02-arilo, (CH2)n-CO-[0-alquilo (C C3)], (CH2)n-CO-[alquilo (C C3)], (CH2)n-CO-arilo, (CH2)n-CO-NH2, (CH2)q-COOH, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C C3), O-alquilo (C C3), S(0)m-alquilo (C C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (C C3)], CO-alquilo (d-C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R18 es alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C4), (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C C3), O-alquilo (C C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alqu¡lo (C1-C3)], CO-alquilo (C1-C3) , y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R20 es H, alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-C5) , arilo, [alquil (C C2)]-arilo; R21 es H, F, CF3l alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-C4), OH, O-alquilo (C C3), O-cicloalquilo (C3-C4), 0-(CH2)n-arilo, 0-(CO)-alquilo (C C3), 0-(CO)-0-alquilo (d-Cs), NH2> NH-[alquil (C C2)]-arilo, NH-alquilo (C C3), NH-(CO)-alquilo (C c3); R22 es H, CF3l alquilo (C1-C3) , arilo, [alquil (Ci-C2)]-arilo; y sus sales fisiológicamente compatibles. Se da muy particular preferencia a los compuestos de la fórmula I donde uno o más radicales son cada uno tal como se define a continuación: R, R' son cada uno metilo; o R y R' juntos forman un anillo ciclohexilo; n es 0, 1 , 2; p es 1 ; A, D, E, G, L son cada uno independientemente C o N, donde no hay un sustituyente R1 , R2, R3, R4, R5 correspondiente cuando se definen como N; R1 , R2, R5 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo (C1-C4) , O-alquilo (C1-C4) , fenilo, -O-fenilo, SF5, donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales fenilo pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I; R3 es F, CN; R4 es CF3, alquilo (C C4), O-alquilo (C C4); R6, R7, R8, R9, R10 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo (C1-C4) , O-alquilo (C1-C4), donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor, NR17-arilo, donde el radical arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, (CH2)n-CO-NH2, NH2, -S02- NH2, COOH, (CH2)n-P(0)(OH)[0-alquilo (C C4)], (CH2)n-P(0)(OH)2; donde uno de los radicales R6, R7, R8, R9 y R10 se define siempre como NR17-arilo; R17 es H, alquilo (C1-C4) ; y sus sales fisiológicamente compatibles. Se da muy particular preferencia a los compuestos de la fórmula I donde R3 es F o CN y R4 es CF3. Se da muy particular preferencia a los compuestos de la fórmula I donde R3 es CN y R4 es CF3. Se da muy particular preferencia a los compuestos de la fórmula I donde A, D, E, G y L son cada uno C. Se da muy particular preferencia a los compuestos de la fórmula I donde p es 1. Cuando los radicales o sustituyentes (por ejemplo R12) pueden aparecer más de una vez en los compuestos de fórmula I, pueden definirse todos y cada uno independientemente según se especifica y ser iguales o diferentes. La invención provee además ambas mezclas de estereoisómeros de la fórmula I y los estereoisómeros puros de la fórmula I, y también mezclas de diastereoisómeros de la fórmula I y los diastereómeros puros. Las mezclas se separan, por ejemplo, por una ruta cromatográfica. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la forma de sus tautómeros, racematos, mezclas racémicas, mezclas estereoisómeras, mezclas diastereoisómeras, diastereoisómeros puros. Las mezclas se separan, por ejemplo, por una ruta cromatográfica. Los radicales alquilo en los sustituyentes R1 a R22, y R y R' pueden ser de cadena lineal o ramificada. Debido a su alta solubilidad en agua, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas en comparación con los compuestos de partida o base. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención son sales de ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico y ácido sulfúrico, y también ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico y ácido tartárico. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas son sales de amonio, sales de metal alcalino (como sales de sodio y potasio), sales de metal alcalino térreo (como sales de magnesio y calcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3- propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina. Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, por ejemplo trifluoroacetato, también se incluyen dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo aplicaciones in vitro. Los compuestos de la invención pueden también estar presentes en diferentes formas polimorfas, por ejemplo, como formas polimorfas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de la invención se incluyen dentro del alcance de la invención y son un aspecto adicional de la invención. En lo sucesivo, todas las referencias a "compuesto(s) de la fórmula I" se refieren a compuesto(s) de la fórmula I según se describió anteriormente, y a sus sales y solvatos según se describe en el presente documento. Un radical alquilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene uno a ocho carbonos, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, hexilo, heptilo, octilo. Los radicales alquilo pueden estar mono o polisustituidos tal como se describió anteriormente. Un radical cicloalquilo significa un sistema de anillo que comprende uno o más anillos, que está presente en forma saturada o parcialmente insaturada (con uno o dos dobles enlaces) y está formado exclusivamente a partir de átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo o adamantilo. Los radicales cicloalquilo pueden estar mono o polisustituidos con grupos adecuados tal como se describió anteriormente. Se entiende que un radical arilo significa un radical fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralonilo, indanilo o indan-1 -onilo. Los radicales arilo pueden estar mono o polisustituidos con grupos adecuados tal como se describió anteriormente. Un radical heteroarilo significa anillos aromáticos y sistemas de anillo que, aparte del carbono, también contienen heteroátomos, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Esta definición también incluye sistemas de anillo en los que el radical heteroarilo está condensado a anillos benceno. Esto a su vez incluye sistemas en los que uno o más grupos CH han sido reemplazados con C=0 o C=S, preferiblemente C=0. Los radicales heteroarilo adecuados son, por ejemplo, furilo, imidazolilo, bencimidazolilo, indolilo, indolinilo, pirimidinilo, piridilo, pirazinilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo; el sistema 2H-piridazin-3-ona, dihidropiridazina-3,6-diona, imidazolidin-2-ona, 1 ,3-dihidroimidazol-2-ona, imidazolidin-2,5-diona, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina. El ligamiento a los radicales heteroarilo puede estar en cualquiera de los átomos posibles; por ejemplo, piridilo puede ser 2-, 3- ó 4-piridilo; tienilo puede ser 2- ó 3-tienilo; furilo puede ser 2- ó 3-furilo. También se incluyen los correspondientes N-óxidos de estos compuestos, es decir, por ejemplo, 1-oxi-2-, -3- ó -4-piridilo. Los radicales heteroarilo pueden estar mono o polisustituidos con grupos adecuados tal como se describió anteriormente. Un heterociclo bicíclico significa sistemas de anillo bicíclicos aromáticos o no aromáticos que tienen entre 9 y 12 miembros de anillo. Es posible que hasta cinco grupos CH o CH2 del biciclo sean reemplazados independientemente con N, NR20, O, S(0)m o C=0. Los heterociclos bicíclicos adecuados son, por ejemplo, bencimidazol, benzotriazol, indazol, indol, 2,3-dihidroindol, 1 ,3-dihidrobencimi-dazol-2-ona, 3-indazolinona, oxindol, isatin, indolin-3-ona, 1 -oxo-2-isoindolina, 2H-benzo[1 ,2,4]tiadiazina 1 ,1-dióxido, 2,2-dióxido de 1 ,3-dihidrobenzo[1 ,2,5]tia-diazol, 1 ,1 ,3,3-tetraóxido de benzo[1 ,3,2]ditiazol, sacarina, benzotiazol, benzoxazol. El ligamiento a los heterociclos bicíclicos puede estar en cualquiera de los átomos posibles; por ejemplo, bencimidazolilo puede ser 2-, 4- ó 5-bencimidazolilo; indolilo puede ser 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo. También se incluyen los correspondientes N-óxidos de estos compuestos. Los heterociclos bicíclicos pueden estar mono o polisustituidos con grupos adecuados tal como se describió anteriormente. Azúcar significa compuestos polihidroxi, por ejemplo las formas D-aldosas eritrosa, treosa (tetrosas); ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa (pentosas); alosa, altrosa, glucosa, manos, gulosa, idosa, galactosa o talosa (aldohexosas), en cada caso en su forma a o ß, y, si es posible, en la forma de furanosa o piranosa; véase Peter M. Collins, Robert J. Ferrier: Monosaccharides, John Wiley & Sons Ltd, Chichester, Inglaterra; 1995, páginas 16 - 18 [ISBN 0 471 95342 3]. El término azúcar también incluye D-cetosas (ulosas), por ejemplo eritrulosa, ribulosa, xilulosa, psicosa, fructosa, sorbosa o tagatosa, en cada caso en su forma a o ß, y, si es posible, en la forma furanosa o piranosa; véase Peter M. Collins, Robert J. Ferrier: Monosaccharides, John Wiley & Sons Ltd, Chichester, Inglaterra; 1995, páginas 19 - 21 [ISBN 0 471 95342 3]. Además, el término azúcar también incluye compuestos polihidroxi acíclicos, por ejemplo etano-1 ,2-diol, glicerol, 1 ,2,3,4-tetrahidroxibu-tano (p. ej., treitol), 1 ,2,3,4,5-pentahidroxipentano (p. ej., arabitol), 1 ,2,3,4,5,6-hexahidroxihexano (p. ej., sorbitol) o D-glucamina. La designación (CH2)n-0-azúcar significa que el éter se puede formar con cualquier función hidroxilo presente en el residuo azúcar; cuando el ligamiento es a través de la función hidroxilo anomérica del azúcar, está presente un enlace glucosídico. La designación (CH2)n-0-glucósido significa que el ligamiento es a través del grupo hidroxilo anomérico de la glucosa. La designación (CH2)n-0-galactósido significa que el ligamiento es a través del grupo hidroxilo anomérico de la galactosa. Ácido de azúcar significa ácidos aldónicos; un ejemplo representativo es ácido D-glucónico; estos ácidos pueden estar presentes en la forma libre o con cierre del anillo para formar lactonas (véase Peter M. Collins, Robert J. Ferrier: Monosaccharides, John Wiley & Sons Ltd, Chichester, Inglaterra; 1995, páginas 126 - 129 [ISBN 0 471 95342 3]). La expresión "ácidos de azúcar" también se refiere a ácidos polihidroxidicarboxílicos que son derivados de azúcares; estos ácidos pueden, bajo algunas circunstancias, estar también presentes en la forma de cierre del anillo como lactonas. Los ejemplos de dichos ácidos aldáricos son ácido D-glucárico, ácido galactárico (ácido múcico) o ácido tartárico (véase Peter M. Collins, Robert J. Ferrier: Monosaccharides, John Wiley & Sons Ltd, Chichester, Inglaterra; 1995, páginas 38 - 139 [ISBN 0 471 95342 3]). La expresión "ácidos de azúcar" también incluye aquellos derivados de monosacáridos que contienen una función aldehido y una función ácido carboxílico en los extremos de la cadena sustituida con polihidroxi (ácidos urónicos). Los ejemplos representativos incluyen ácido D-glucurónico, ácido D-galacturónico y ácido D-manurónico. Los ácidos urónicos pueden también estar presentes en la forma de abertura del anillo o cierre del anillo (como la lactona) (véase Peter M. Collins, Robert J. Ferrier: Monosaccharides, John Wiley & Sons Ltd, Chichester, Inglaterra; 1995, páginas 313 - 314 [ISBN 0 471 95342 3]). La expresión "ácido de azúcar" también incluye ácido L-ascórbico (vitamina C). La designación (CH2)n-0-ácido de azúcar significa que el ligamiento al ácido de azúcar puede ser a través de una función hidroxilo como un éter, o en forma glucosídica a través de la función hidroxilo anomérica o a través de la función hidroxilo del ácido carboxílico como un éster. La designación (CH2)n-0-glucurónido significa que el ligamiento al ácido D-glucurónico es en la forma glucosídica a través de la función hidroxilo anomérica del ácido D-glucurónico. La designación (CH2)n-0-ácido de azúcar también significa aquellos derivados de pirano que contienen un doble enlace. Éstos incluyen, por ejemplo, ácido 5,6-dihidro-4H-píran-2-carboxílico hidroxilado o sus ésteres. Un ejemplo es metil 4,5,6-trihidroxi-5,6-dihidro-4H-piran-2-carboxilato. Las funciones hidroxilo de los azúcares y ácidos de azúcar pueden cada independientemente estar presentes en la forma libre, en forma bencilada, acilada, particularmente benzoilada o acetilada, o alquilada, particularmente metilada; también es posible que dos grupos hidroxilo reaccionen con acetona para producir acetonida. La invención también abarca solvatos o hidratos de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I son moduladores del receptor canabinoide 1 (CB1 R) y son, como tales, adecuados en seres humanos y en animales para el tratamiento o la prevención de enfermedades que se basan en la ruptura del sistema endocanabinoide. Por ejemplo y sin restricción, los compuestos de la fórmula I son útiles como medicamentos psicotrópicos, especialmente para el tratamiento de trastornos psiquiátricos que incluyen estados de ansiedad, depresiones, trastornos mentales, insomnio, delirio, neurosis obsesiva-compulsiva, psicosis general, esquizofrenia, trastorno de hiperactividad con déficit de la atención (ADHD) en niños hiperquinéticos, y para el tratamiento de trastornos asociados con el uso de sustancias psicotrópicas, especialmente en el caso de abuso de una sustancia y/o dependencia de dicha sustancia que incluye dependencia al alcohol y dependencia a la nicotina, pero también dependencia a la cocaína, metanfetamina y heroína (véase, por ejemplo, Behavioural Pharmacology 2005, 16:275-296). Se pueden hallar revisiones de medios de intervención terapéutica mediados por CBR1 , por ejemplo, en Ken Mackie: Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 46, 101 -122 (2006), S. C. Black: Curr. Opin. Investig. Drugs 5, 389-394 (2004), V. Di Marzio et al.: Nat. Rev. Drug Discov. 3, 771-784 (2004), B. Le Foll et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 312, 875-883 (2005) o L. Walter et al.: Br. J. Pharmacol. 141 , 775-785 (2004). Los compuestos de fórmula I de la invención se pueden usar como medicamentos para el tratamiento de migraña, estrés, trastornos de origen psicosomático, ataques de pánico, epilepsia, movimiento alterado, especialmente discinesias o enfermedad de Parkinson, temblores y distonía. Los compuestos de la fórmula I de la invención también se pueden usar como medicamentos para el tratamiento de trastornos de la memoria, defectos mentales, especialmente para el tratamiento de demencia asociada con el envejecimiento, enfermedad de Alzheimer y para el tratamiento de alerta reducida. Además, también es posible usar los compuestos de la fórmula I como neuroprotectores, para el tratamiento de isquemia, lesiones craneales y para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos que incluyen corea, corea de Huntington, síndrome de Tourette. Los compuestos de la fórmula I de la invención también se pueden usar como medicamentos en el tratamiento del dolor; esto incluye dolor neuropático, dolor periférico agudo, dolor crónico de origen inflamatorio. Los compuestos de la fórmula I de la invención también pueden servir como medicamentos para el tratamiento de trastornos de la alimentación (por ejemplo trastornos por sobreingesta de alimentos, anorexia y bulimia), para el tratamiento de adicción a alimentos de repostería, carbohidratos, fármacos, alcohol u otras sustancias adictivas. Los compuestos de la fórmula I de la invención son particularmente adecuados para el tratamiento de la obesidad o de la bulimia, y para el tratamiento de la diabetes de tipo II y también para el tratamiento de dislipidemias y del síndrome metabólico. Los compuestos de la fórmula I de la invención son, por lo tanto, útiles para el tratamiento de la obesidad y de los riesgos asociados con la obesidad, especialmente los riesgos cardiovasculares. Asimismo, los compuestos de la invención se pueden usar como medicamentos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, para el tratamiento de la diarrea, úlceras gástricas e intestinales, vómitos, problemas de la vejiga y trastornos urinarios, trastornos de origen endocrino, problemas cardiovasculares, presión arterial baja, choque hemorrágico, choque septicémico, cirrosis hepática crónica, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica, asma, síndrome de Raynaud, glaucoma, problemas de esterilidad, interrupción del embarazo, nacimiento prematuro, síntomas inflamatorios, trastornos del sistema ¡nmunitario, especialmente trastornos autoinmunitarios y neuroinflamatorios, por ejemplo inflamación reumática de las articulaciones, artritis reactiva, trastornos que producen desmielinización, esclerosis múltiple, trastornos infecciosos y trastornos víricos, por ejemplo encefalitis, apoplejía isquémica, y como medicamentos para quimioterapia de cáncer, para el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré y para el tratamiento de la osteoporosis. Los compuestos de la fórmula I de la invención también pueden ser útiles como medicamentos para el tratamiento del síndrome del ovario poliquístico (PCOS). De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula I son particularmente útiles para el tratamiento de síntomas psicóticos, especialmente de esquizofrenia, alerta disminuida e hiperactividad (ADHD) en niños hiperquinéticos, para el tratamiento de trastornos de la alimentación y de la obesidad, para el tratamiento de la diabetes de tipo II, para el tratamiento de déficit de la memoria y cognitivo, para el tratamiento de adicción al alcohol, de adicción a la nicotina, es decir, abstinencia de alcohol y tabaco. Los compuestos de la fórmula I de la invención son muy particularmente útiles para el tratamiento y la prevención de trastornos de la alimentación, trastornos del apetito, trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales, síntomas de inflamación, trastornos del sistema inmunitario, trastornos psicóticos, adicción al alcohol y adicción a la nicotina. Según uno de sus aspectos, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos o hidratos para el tratamiento de los trastornos y las enfermedades anteriormente especificados. El compuesto (s) de la fórmula I puede también administrarse en combinación con ingredientes activos adicionales. La cantidad de un compuesto de la fórmula I requerida con el fin de lograr el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo el compuesto específico seleccionado, el uso que se tenga como fin, el modo de administración y el estado clínico del paciente. La dosis diaria generalmente está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) al día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3- 0 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg y convenientemente puede administrarse como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Las disoluciones adecuadas para infusión para estos propósitos, pueden contener, por ejemplo, de 0, 1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis únicas pueden contener, por ejemplo, entre 1 mg y 10 g del principio activo. Por lo tanto, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de una sola dosis que se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Los compuestos de la fórmula I pueden usarse para la terapia de las afecciones mencionadas anteriormente como los propios compuestos, aunque preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. El vehículo, por supuesto, tiene que ser aceptable, en el sentido de ser compatible con los otros constituyentes de la composición y no ser perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos y preferiblemente se formula con el compuesto como una dosis única, por ejemplo como comprimido, que puede contener entre 0,05 y 95% en peso del principio activo. A su vez, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos de la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden producirse por uno de los métodos farmacéuticos conocidos que consisten esencialmente en mezclar los constituyentes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención son aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende, en cada caso individual, de la naturaleza y gravedad de la afección que se ha de tratar y del tipo de compuesto de fórmula I que se utilice en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones recubiertas de liberación lenta también se incluyen dentro del alcance de la invención. Se da preferencia a las formulaciones resistentes a los fluidos ácidos y gástricos. Los recubrimientos resistentes a los fluidos gástricos adecuados incluyen celulosa acetato ftalato, polivinil acetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metil metacrilato. Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades separadas, por ejemplo, cápsulas, obleas, grageas o comprimidos, conteniendo cada uno una cierta cantidad del compuesto de la fórmula I; como polvo o gránulos; como disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, pueden prepararse por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que se ponen en contacto el principio activo y el vehículo (que puede contener uno o más ingredientes adicionales). En general, las composiciones se preparan por medio de una mezcla uniforme y homogénea del principio activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual, si es necesario, se da forma al producto. Por ejemplo, un comprimido, por lo tanto, puede producirse por compresión o moldeo de un polvo o un granulado del compuesto, opcionalmente con uno o más constituyentes adicionales. Los comprimidos formados por compresión pueden prepararse prensando el compuesto en la forma fluida, por ejemplo un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno (o más) tensioactivos/dispersantes en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando el compuesto pulverulento humectado con un líquido inerte en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración peroral (sublingual) incluyen pastillas que contienen un compuesto de la fórmula I con un saporífero, habitualmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas, que incluyen el compuesto en una base inerte, como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral incluyen preparaciones acuosas preferiblemente estériles de un compuesto de la fórmula I que son preferiblemente isotónicas con la sangre del destinatario pretendido. Estas preparaciones se administran preferiblemente por vía intravenosa, aunque la administración también puede ser subcutánea, intramuscular o intradérmica como inyección. Estas preparaciones preferiblemente pueden producirse mezclando el compuesto con agua y tornando la disolución obtenida estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de acuerdo con la invención en general contienen entre 0,1 y 5% en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal tienen preferiblemente la forma de supositorios de una única dosis. Éstos pueden prepararse mezclando un compuesto de fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y dando forma a la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicación tópica en la piel están preferiblemente en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Los vehículos útiles incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El principio activo está en general presente en una concentración entre 0,1 y 15% en peso de la composición, preferiblemente entre 0,5 y 2%. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicaciones transdérmicas pueden tener la forma de yesos individuales que son adecuados para contacto cercano a largo plazo con la epidermis del paciente. Dichos yesos adecuadamente contienen el principio activo en una disolución acuosa opcionalmente tamponada, disuelto y/o dispersado en un adhesivo o dispersado en un polímero. Una concentración adecuada de principio activo es aprox. 1 % a 35%, preferiblemente aprox. 3% a 15%. Un medio particular para liberar el principio activo puede ser por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986). Otros principios activos adecuados para los productos de combinación son: Todos los antidiabéticos que se mencionan en la Rota Liste 2005, Capítulo 12; todos los agentes para adelgazar/supresores del apetito que se mencionan en la Rota Liste 2005, Capítulo 1 ; todos los agentes reductores de lípidos que se mencionan en la Rota Liste 2005, Capítulo 58. Se pueden combinar con el compuesto de la fórmula I de la invención, especialmente para una mejora sinérgica de la acción. La combinación del principio activo se puede administrar bien por adición separada de los principios activos al paciente o en la forma de preparaciones de combinación en las que están presentes una pluralidad de principios activos en una formulación farmacéutica. La mayoría de los principios activos mencionados a continuación se describen en USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2001 . Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina, por ejemplo Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964 o Levemir® (insulina detemir) o aquellos descritos en el documento WO 2005005477 (Novo Nordisk), insulinas de acción rápida (véase US 6,221 ,633), insulinas inhalables, por ejemplo Exúbera®, o insulinas oral, por ejemplo IN-105 (Nobex) u Oral-lyn ™ (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1 y agonistas de GLP-1 , por ejemplo exenatida, liraglutida o aquellos que se han descrito en los documentos WO 98/08871 , WO2005027978, WO200603781 1 , WO2006037810 de Novo Nordisk AIS, en el documento WO 01/04156 de Zealand o en el documento WO 00/34331 de Beaufour-lpsen, acetato de pramlintida (Symlin® Amilin Pharmaceuticals), BIM-51077, PC-DAC:Exendin-4 (un análogo de exendin-4 que está covalentemente unido a la albúmina humana recombinante), agonistas según se describe, por ejemplo, en D. Chen et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943, aquellos descritos en el documento WO 2006124529, e ingredientes hipoglucémicos oralmente activos. Los antidiabéticos también incluyen agonistas de los receptores de polipéptidos insulinotrópicos dependientes de glucosa (GIP), según se describe, por ejemplo, en el documento WO 2006121860. Los ingredientes hipoglucémicos oralmente activos preferiblemente incluyen sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, inhibidores de glucosidasa, inhibidores de glucógeno fosforilasa, antagonistas de glucagón, activadores de glucocinasa, inhibidores de fructosa-1 ,6-bifosfatasa, moduladores del transportador de glucosa 4 (GLUT4), inhibidores de glutamina: fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT), agonistas de GLP-1 , abridores del canal de potasio, por ejemplo pinacidil, cromakalim, diazóxido, o aquellos descritos en R. D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513.2518, en J. B. Hansen et al, Current Medicinal Chemistry 11 , 2004, 1595-1615, en T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-321 1 o en M. J. Coghlan et al. , J. Med. Chem. 44, 2001 , 1627-1653, o aquellos que se han descrito en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A S, inhibidores de dipeptilpeptidasa-IV (DPP-IV), sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la glucogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la ingesta de glucosa, del transporte de glucosa y de la reabsorción de glucosa, inhibidores de ? ? ß-HSDI , inhibidores de proteína-tirosina fosfatasa 1 B (PTP1 B), moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 ó 2 (SGLT1 , SGLT2), compuestos modificadores del metabolismo de lípidos, como ingredientes antihiperlipidémicos activos e ingredientes antilipidémicos activos, compuestos que reducen la ingesta de nutrientes, compuestos que incrementan la termogénesis, moduladores de PPAR y RXR, y principios activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivasta-tina, rosuvastatina, L-659699. En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de absorción de colesterol, por ejemplo ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbil fosfato; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495), o con los compuestos descritos en los documentos WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) o WO2005044256 o WO2005062824 (Merck & Co.) o WO2005061451 y WO2005061452 (AstraZeneca AB) y WO2006017257 (Phenomix) o WO2005033100 (Lipideon Biotechnology AG) o según lo descrito en los documentos WO2004097655, WO2004000805, WO2004000804, WO2004000803, WO2002050068, WO2002050060, WO2005047248, WO2006086562, WO2006102674, WO20061 16499, WO2006121861 , WO2006122186, WO2006122216, WO2006127893, WO2006137794, WO2006137796, WO2006137782, WO2006137793, WO2006137797, WO2006137795, WO2006 37792, WO2006138163. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con Vytorin™ , una combinación fija de ezetimiba con simvastatina. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con una combinación fija de ezetimiba con atorvastatina. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con una combinación fija de ezetimiba con fenofibrato. En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con una combinación fija de fenofibrato con rosuvastatina. En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con Synordia (R), una combinación fija de fenofibrato con metformina. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con ISIS-301012, un oligonucleótido antisentido que es capaz de regular el gen de apolipoproteína B. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con una agonista de PPAR delta, por ejemplo rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 , GI 262570, R-483, CS-011 (rivoglitazona). En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con Competact™ , una combinación fija de hidrocloruro de pioglitazona con hidrocloruro de metformina. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con Tandemact™, una combinación fija de pioglizatona con glimeprid. En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con una combinación fija de hidrocloruro de pioglitazona con un agonista de angiotensina II, por ejemplo TAK-536. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR alfa, por ejemplo GW9578, GW-590735, K-1 1 1 , LY-674, KRP-101 , DRF-10945, LY-518674, o aquellos descritos en los documentos WO2001040207, WO2002096894, En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma, por ejemplo naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501 (sulfato de lobeglitazona), o según se describe en los documentos PCT/US 00/1 1833, PCT/US 00/1 1490, DE10142734.4 o en J.P.Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251 , 2005. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR delta, por ejemplo GW-501516, o según se describe en los documentos WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO2007039172-WO2007039 78. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con metaglidasen o con MBX-2044 u otros agonistas/antagonistas parciales de PPAR gamma En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un fibrato, por ejemplo fenofibrato, clofibrato, bezafibrato. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de MTP, por ejemplo implitapida, BMS-201038, R-103757, AS-1552133, o como se describe en los documentos WO2005085226, WO2005121091 , WO2006010423. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de CETP, por ejemplo torcetrapib o JTT-705, o aquellos descritos en los documentos WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093, WO2006073973, WO2006072362, WO2006097169, WO2007041494. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con inhibidores de absorción de ácido biliar (véanse, por ejemplo, los documentos US 6,245,744, US 6,221 ,897 o WOOO/61568), por ejemplo HMR 1741 , o aquellos descritos en los documentos DE 10 2005 033099.1 y DE 10 2005 033100.9, WO2007009655-56. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un adsorbente de ácido biliar polimérico, por ejemplo colestiramina, colesevelam. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase el documento US 6,342,512), por ejemplo HMR1 171 , HMR1586, o con aquellos descritos en el documento WO2005097738. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un potenciador de expresión de ABCA1 , según se describe, por ejemplo, en el documento WO2006072393. En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un agente terapéutico de RNAi que se dirige a PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexin tipo 9). En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con Omacor® (ácidos grasos omega-3; ésteres etílicos altamente concentrados de ácido eicosapentaenoico y de ácido docosahexaenoico). En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de ACAT, por ejemplo avasimiba o SMP-797. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un antioxidante, por ejemplo OPC-141 1 7, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, ß-caroteno o selenio. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con una vitamina, por ejemplo vitamina B6 o vitamina B12. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un modulador de lipoproteína lipasa, por ejemplo ibrolipim (NO-1886). En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de ATP-citrato liasa, por ejemplo SB-204990. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de escualeno sintetasa, por ejemplo BMS-188494, TAK-475, o según se describe en los documentos WO2005077907, JP2007022943. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un antagonista de la lipoproteína (a), por ejemplo gemcabeno (CI-1027). En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un agonista de GPR109A (agonistas del receptor HM74A; agonistas de NAR (agonistas del receptor de ácido nicotínico), por ejemplo ácido nicotínico o "niacina de liberación extendida" junto con MK-0524A, o aquellos compuestos descritos en los documentos WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006124490, WO2006113150, WO2007017261 , WO2007017262, WO2007017265, WO2007015744, WO2007027532. En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un agonista de GPR1 16, según se describe, por ejemplo, en los documentos WO2006067531 , WO2006067532. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de lipasa, por ejemplo orlistat o cetilistat (ATL-962). En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con insulina. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, gliclazida o glimepirida. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con una sustancia que potencia la secreción de insulina, por ejemplo KCP-265 (WO2003097064), o aquellas descritas en el documento WO2007026761. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con agonistas del receptor insulinotrópico dependiente de glucosa (GDIR), por ejemplo APD-668. En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con una biguanida, por ejemplo metformina. En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con una meglitinida, por ejemplo repaglinida, nateglinida o mitiglinida. En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra con una combinación de mitiglinida con una glitazona, p. ej., hidrocloruro de pioglitazona. En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra con una combinación de mitiglinida con un inhibidor de alfa-glucosidasa. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con una tiazolidinadiona, por ejemplo troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, especialmente 5-[[4-[(3,4-dih¡dro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazol¡d¡nadiona. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa, por ejemplo miglitol o acarbosa.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un principio activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con más de uno de los compuestos anteriormente mencionados, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de glucógeno fosforilasa, por ejemplo PSN-357 o FR-258900, o aquellos descritos en los documentos WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31 , WO2005067932. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con antagonistas del receptor de glucagón, por ejemplo A-770077 o NNC-25-2504, o según se describe en los documentos WO2004100875, WO2005065680. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con activadores de glucocinasa, por ejemplo LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-1 10, GKA-50, o aquellos descritos, por ejemplo, en los documentos WO2004072031 , WO2004072066, WO2005080360, W02005044801 , WO2006016194, WO2006058923, WO20061 12549, WO2006125972, WO2007017549, WO2007017649, WO2007007910, WO2007007040-42, WO2007006760-61 , WO2007006814, WO2007007886, WO2007028135, WO2007031739, WO2007041365, WO2007041366, WO2007037534, WO2007043638, WO2007053345, WO2007051846, WO2007051845, WO2007053765, WO2007051847. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de gluconeogénesis, por ejemplo FR-225654. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con inhibidores de fructosa- 1 ,6-bisfosfatasa (FBPase), por ejemplo CS-917 (MB-06322) o MB-07803, o aquellos descritos en los documentos WO2006023515, WO2006104030, WO2007014619. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con moduladores del transportador de glucosa 4 (GLUT4), por ejemplo KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)). En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con inhibidores de glutamina: fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT), según se describe, por ejemplo, en el documento WO2004101528. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con inhibidores de dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), por ejemplo vildagliptin (LAF-237), sitagliptin (MK-0431 ), sitagliptin fosfato, saxagliptin ((BMS-4771 18), GSK-823093, PSN-9301 , SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021 , GRC-8200, GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341 , ABT-279, u otras sales de los mismos, o aquellos compuestos descritos en los documentos WO2003074500, WO2003106456, WO2004037169, WO200450658, WO2005058901 , WO2005012312, WO2005/012308, WO2006039325, WO2006058064, PCT/EP2005/007821 , PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2, DE 10 2005 012873.4, JP2006160733, WO2006071752, WO2006065826, WO2006078676, WO2006073 67, WO2006068163, WO2006090915, WO2006104356, WO2006127530, WO20061 1 1261 , WO2007015767, WO2007024993, WO2007029086. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con Janumet™ , una combinación fija de sitagliptin fosfato con hidrocloruro de metformina. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con inhibidores de 11 -beta-hidroxisteroide deshidrogenase 1 (1 1 B-HSD1 ), por ejemplo BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739, o aquellos descritos, por ejemplo, en los documentos WO200 90090-94, WO200343999, WO20041 12782, WO200344000, WO200344009, WO20041 12779, WO20041 13310, WO2004103980, WO20041 12784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, W02004106294, WO20040 1410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251 , WO2004056744, WO2004058730, W0200406535 , WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71 , WO2004089896, WO2005016877, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331 , WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109, WO2006074244, WO2006078006, WO2006106423, WO2006132436, WO2006134481 , WO2006134467, WO2006135795, WO2006136502, WO2006138695, WO2006133926, WO2007003521 , WO2007007688, US2007066584, WO2007047625, WO200705181 1 , WO2007051810. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la proteína-tirosina fosfatasa 1 B (PTP1 B), según se describe, por ejemplo, en los documentos WO200 9830-31 , WO200 17516, WO2004506446, WO2005012295, WO20051 16003, PCT/EP2005/00531 1 , PCT/EP2005/005321 , PCT/EP2005/007151 , DE 10 2004 060542.4, WO200700991 1 , WO2007028145. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con moduladores del transportador de glucosa dependiente del sodio 1 ó 2 (SGLT1 , SGLT2), por ejemplo KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226 y sergliflozin, o según se describe, por ejemplo, en los documentos WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630, WO2005121 161 , WO2006018150, WO2006035796, WO2006062224, WO2006058597, WO2006073197, WO2006080577, WO2006087997, WO2006 08842, WO2007000445, WO2007014895 o según A. L. Handion en Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(1 1), 1531-1540. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con moduladores de GPR40, según se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007013689, WO2007033002. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con moduladores de GPR119b, según se describe, por ejemplo, en el documento W02004041274. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con moduladores de GPR1 19, según se describe, por ejemplo, en los documentos WO200506 489 (PSN-632408), WO2004065380, WO2007003960-62 y WO2007003964. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con moduladores de GPR120. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la lipasa sensible a hormonas (HSL) y/o fosfolipasas, según se describe, por ejemplo, en los documentos WO2005073199, WO2006074957, WO2006087309, WO20061 11321 , WO2007042178. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC), por ejemplo aquellos descritos en los documentos W0199946262, WO200372 97, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP200613 559, WO200701 1809, WO200701 181 1 , WO2007013691 . En otra modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con moduladores de xantina oxidorreductasa (XOR).
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK), por ejemplo aquellos descritos en el documento WO2004074288. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de glucógeno sintasa cinasa-3 beta (GSK-3 beta), según se describe, por ejemplo, en los documentos US2005222220, WO2005085230, PCT/EP2005/005346, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046 17. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de cinasa regulada por glucocorticoides (SGK)/suero, según se describe, por ejemplo, en el documento WO2006072354. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un agonista del receptor RUP3, según se describe, por ejemplo, en el documento WO2007035355. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la proteína cinasa C beta (PKC beta), por ejemplo ruboxistaurin. En otra modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un activador del gen que codifica la proteína cinasa mutada por telangiectasia (ATM), por ejemplo cloroquina.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un antagonista del receptor de endotelina A, por ejemplo avosentan (SPP-301). En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con inhibidores de "?-kappaB cinasa" (inhibidores IKK), según se describe, por ejemplo, en los documentos WO2001000610, WO2001030774, WO2004022553, WO2005097129. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con moduladores del receptor de glucocorticoides (GR), según se describe, por ejemplo, en los documentos WO2005090336, WO2006071609, WO2006135826. En otra modalidad, el compuesto de fórmula I se emplea en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001 ), 33(9), 554-558); antagonistas de NPY, por ejemplo hidrocloruro de N-{4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil}naftaleno-1-sulfonamida (CGP 71683A); antagonistas del receptor NPY-5 tales como L-152804, o según se describe, por ejemplo, en el documento WO2006001318; antagonistas del receptor NPY-4, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2007038942; antagonistas del receptor NPY-2, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2007038943; péptido YY 3-36 (PYY3-36) o compuestos análogos, por ejemplo CJC-1682 (PYY3-36 conjugado a la albúmina de suero humana vía Cys34) o CJC-1643 (derivado de PYY3-36, que se conjuga a la albúmina del suero in vivo) o aquellos descritos en los documentos WO2005080424, WO2006095166; derivados del péptido obestatina según lo descrito en el documento WO2006096847; antagonistas de CB1 R (receptor canabionoide 1 ) (por ejemplo rimonabant, SR147778, SLV-319, AVE-1625, MK-0364 o sus sales, o aquellos compuestos descritos, por ejemplo, en los documentos EP 0656354, WO 00/15609, WO2001 /64632, WO2001/64633, WO2001/64634, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO20041 10453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO20041 033-34, WO20041 1038-39, WO2005016286, W020050071 1 , WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897, WO2006047516, WO2006060461 , WO2006067428, WO2006067443, WO2006087480, WO2006087476, WO2006100208, WO2006106054, WO20061 1 1849, WO20061 3704, WO2007009705, WO2007017124, WO2007017126, WO2007018459, WO2007016460, WO2007020502, WO2007026215, WO2007028849, WO2007031720, WO200703 721 , WO2007036945, WO2007038045, WO2007039740, US200700 58 0, WO2007046548, WO2007047737); compuestos moduladores del receptor canabinoide 1 / receptor canabinoide 2 (CB1/CB2), según se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007001939, WO2007044215, WO2007047737; agonistas de MC4 (p. ej., N-[2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1 -(4-c!orofenil)-2-oxoetil]-1-amino-1 , 2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida (WO 01/91752)) o LB53280, LB53279, LB53278 or THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 o aquellos descritos en los documentos WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391 , WO20041 12793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050 24636, US20050130988, US2004016720 , WO2004005324, WO2004037797, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901 , WO200501921 , WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251 , WO20051 18573, EP1538159, WO2004072076, WO2004072077, WO2006021655-57, WO2007009894, WO2007015162, WO2007041061 , WO2007041052; antagonistas del receptor de orexina (p. ej., hidrocloruro de 1 -(2-metilbenzoxazol-6-¡l)-3-[1 ,5]naftirid¡n-4-ilurea (SB-334867-A) o aquellos descritos, por ejemplo, en los documentos WO200196302, WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224); agonistas del receptor de histamina H3 (p. ej., sal del ácido 3-ciclohexil-1 -(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1 -ona oxálico (WO 00/63208) o aquellos descritos en los documentos WO200064884, WO2005082893, WO2006 07661 , WO2007003804, WO2007016496, WO2007020213); moduladores de histamina H1 / histamina H3, por ejemplo betahistina o su dihidrocloruro; antagonistas de CRF (p. ej., [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]-dipropilamina (WO 00/66585)); antagonistas de CRF BP (p. ej., urocortina); agonistas de urocortina; agonistas del adrenorreceptor beta-3, por ejemplo hidrocloruro de 1 -(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-iloxi)etilamino]etanol (WO 01/83451) o solabegron (GW-427353) o N-5984 (KRP-204), o aquellos descritos en los documentos JP20061 1 1553, WO2002038543, WO2007048840-843; agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos); antagonistas del receptor de MCH (hormona concentradora de melanina) (por ejemplo NBI-845, A-761 , A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 , GW-803430 o aquellos compuestos descritos en los documentos WO2005085200, WO2005019240, WO200401 1438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2004092181 , WO2003033476, WO2002006245, WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR2868780, WO20060 0446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174, JP2006176443, WO2006018280, WO2006018279, WO2006118320, WO2006130075, WO2007018248, WO2007012661 , WO2007029847, WO2007024004, WO2007039462, WO2007042660, WO2007042668, WO2007042669, US2007093508, US2007093509, WO2007048802, JP2007091649); agonistas de CCK-A (por ejemplo sa! del ácido trifluoroacético del ácido {2-[4- (4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1 -il}acético (WO 99/15525) o SR-146131 (WO 0244150) o SSR- 125180), o aquellos descritos en el documento WO2005116034; inhibidores de recaptación de serotonina (p. ej., dexfenfluramina); inhibidores mixtos de recaptación de serotonina/dopamina (p. ej., bupropión) o combinaciones fijas de bupropión con naltrexona; compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos (p. ej., WO 00/71549); agonistas del receptor 5-HT, p. ej., sal del ácido 1 -(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina oxálico (WO 01/0911 ); inhibidores mixtos de recaptación de dopamina/norepinefrina/acetilcolina (p. ej., tesofensina); agonistas del receptor 5-HT2C (por ejemplo hidrocloruro de lorcaserin (APD-356) o BVT-933 o aquellos descritos en los documentos WO200077010, WO200077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859, WO2006077025, WO200610351 1); moduladores del receptor 5-HT6, por ejemplo E-6837 o BVT-74316, o aquellos descritos, por ejemplo, en los documentos WO2005058858, WO2007054257; agonistas del receptor de bombesina (agonistas BRS-3); antagonistas del receptor de galanina; hormona del crecimiento (p. ej., hormona del crecimiento humana o AOD-9604); compuestos liberadores de la hormona del crecimiento éster terc-butílico del ácido (6-benciloxi-1 -(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinoli-na-2-carboxílico (WO 01/85695)); antagonistas del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (antagonistas de grelina), por ejemplo A-778193 o aquellos descritos en el documento WO2005030734; agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884); moduladores de la proteína de desacoplamiento 2 ó 3; agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001 ), 26(9), 873-881 ); agonistas de DA (bromocriptina, doprexina); inhibidores de lipasa/amilasa (p. ej., WO 00/40569); inhibidores de diaciiglicerol O-aciltransferasas (DGATs), por ejemplo BAY-74-41 13 o como se describe, por ejemplo, en los documentos US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491 , WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492, WO2005013907, WO2006004200, WO2006019020, WO2006064189, WO2006082952, WO2006120125, WO20061 139 9, WO20061343 7, WO2007016538; inhibidores de ácido graso sintasa (FAS), por ejemplo C75 o aquellos descritos en el documento WO2004005277; inhibidores de estearoil-CoA delta9 desaturasa (SCD1 ), según se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007009236, WO2007044085, WO2007046867, WO2007046868, WO2007050 124; oxintomodulina; oleoíl-estrona; o agonistas o agonistas parciales del receptor de la hormona tiroidea (agonistas del receptor de la hormona tiroidea), por ejemplo: KB-21 15 o aquellos descritos en los documentos WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421 , WO2005092316, WO2007003419, WO2007009913, WO2007039125. En una modalidad, el otro ingrediente es tartrato de vareniclina, un agonista parcial del receptor de acetilcolina nicotínica alfa 4-beta 2. En una modalidad, el otro principio activo es trodusquemina.
En una modalidad, el otro principio activo es un modulador de la enzima SIRT1. En una modalidad de la invención, el otro principio activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001 ), 2(10), 1615-1622. En una modalidad, el otro principio activo es dexanfetamina o anfetamina. En una modalidad, el otro principio activo es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra modalidad, el otro principio activo es sibutramina. En una modalidad, el otro principio activo es mazindol o fentermina. En una modalidad, el otro principio activo es un derivado de difenilazetidinona, según se describe, por ejemplo, en los documentos US 6,992,067 o US 7,205,290. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con fibra dietaria, preferiblemente fibra dietaria insoluble (véase, por ejemplo, Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax es un producto que contiene carob de Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt / Main)). La combinación con Caromax® se puede efectuar en una formulación, o por administración separada de los compuestos de la fórmula I y Caromax®. Caromax® también puede administrarse en la forma de alimentos, por ejemplo en productos de panadería o barras de granóla. Se ha de apreciar que cualquier combinación adecuada de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos anteriormente mencionados y opcionalmente otras sustancias farmacológicamente activas se considera dentro del alcance de protección de la presente invención. 76 77 ?? ?? Tartrato de Vareniclina L-152804 CS-917 81 Sergliflozin SLV-319 x H2S04 CKD-501 (Sulfato de Lobeglitazona) Otros principios activos adecuados para las preparaciones de la combinación son: todos los antiepilépticos especificados en la Rote Liste 2006, Capítulo 15; todos los antihipertensores especificados en la Rote Liste 2006, Capítulo 17; todos los hipotónicos especificados en la Rote Liste 2006, Capítulo 19; todos los anticoagulantes especificados en la Rote Liste 2006, Capítulo 20; todos los fármacos arterioscleróticos especificados en la Rote Liste 2006, Capítulo 25; todos los beta receptores, bloqueantes del canal de calcio e inhibidores del sistema de renina angiotensina especificados en la Rote Liste 2006, Capítulo 27; todos los fármacos diuréticos y promotores de perfusión especificados en la Rote Liste 2006, Capítulos 36 y 37; todos los fármacos de abstinencia/fármacos para el tratamiento de trastornos adíctivos especificados en la Rote Liste 2006, Capítulo 39; todos los fármacos coronarios y fármacos gastrointestinales especificados en la Rote Liste 2006, Capítulos 55 y 60; todos los fármacos para migraña, preparaciones para neuropatías y fármacos para Parkinson especificados en la Rote Liste 2006, Capítulos 61 , 66 y 70. La invención proporciona además procedimientos para preparar los compuestos de la fórmula general I, donde los compuestos de la fórmula I se obtienen procediendo análogamente a los siguientes esquemas de reacción: Procedimiento "A": Procedimiento "A" En un primer procedimiento "A", el procedimiento se convierte a una anilina adecuadamente sustituida de la fórmula A en donde los radicales R1 a R5 están presentes en forma protegida si es necesario en un isocianato de la fórmula B. Esta conversión se puede realizar, por ejemplo, con fosgeno en tolueno o con difosgeno o trifosgeno. El isocianato B se hace reaccionar posteriormente con el éster metílico u otro éster (p. ej., terc-butílico) del aminoácido J en donde R y R' son tal como se define en la fórmula I, o una sal de un éster del aminoácido J con adición de una base (p. ej., trietilamina) para producir una urea de la fórmula K. Esta urea puede cerrarse con anillo bajo condiciones básicas o ácidas, preferiblemente condiciones ácidas, para producir la imidazolidina-2,4-diona de la fórmula L. El resto de la conversión a un compuesto de la fórmula H, que es el caso especial orto-sustituido de un compuesto de la fórmula I, puede, por ejemplo, efectuarse alquilando con un compuesto adecuadamente sustituido Q donde Z puede ser uno o más sustituyentes según lo anteriormente descrito en la fórmula I, y Y es bien un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de bromo, o una función amino adecuadamente protegida (p. ej., isoindol-1 ,3-dion-2-ilo o N=CH-N(CH3)2), y V es también un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro o bromo, o, por ejemplo, un radical 0-S02-C6H4-4-CH3 o un radical 0-S02-CH3 o un radical 0-S02-CF3 para obtener el compuesto M. M se puede convertir adicionalmente bajo condiciones Buchwald-Hartwig (p. ej.: S.L.Buchwald et al.: Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; J.F.Hartwig et al.: J. Org. Chem. 1999, 64, 5575-5580; J.P.Wolfe et al.: J. Org. Chem. 2000, 65, 144-1 157; M.D. Charles et al.: Org. Lett. 2005, 7, 3965-68) a los compuestos de la fórmula H. En M, Y' se define como Br y NH2 respectivamente cuando W se define como NH2 y Br respectivamente en el reaccionante O. O la conversión adicional del compuesto L al compuesto H se puede efectuar alquilando L, haciéndolo reaccionar con un compuesto de la fórmula N donde V se puede definir justo como se describe, y donde Y2 se puede definir como grupos protectores de N o NH. El compuesto N a su vez puede obtenerse haciendo reaccionar P en donde V puede definirse como anteriormente y donde Y1 es bromo o NH2 con un compuesto R19-W posiblemente sustituido O bajo, por ejemplo, condiciones Buchwald-Hartwig.
En este caso, W se define como NH2 cuando Y1 se define como Br y como Br cuando Y1 se define como NH2. R19 se define como arilo, heteroarilo o heteroarilo bicíclico sustituido o no sustituido. Cualquier grupo protector presente en el compuesto H se puede eliminar al final, y el radical Y" puede, si se requiere, convertirse adicionalmente mediante reacciones convencionales del grupo protector de N o NH de acuerdo con NR17. La fórmula H que se muestra aquí constituye un caso especial de la fórmula I donde el radical Y"-R19 en la fórmula I está en la posición orto; este radical puede, mutatis mutandis, también estar presente en la posición meta o para. Una variante del procedimiento "A" es el procedimiento "A"': En el procedimiento "A"', la amina A se hace reaccionar con el isocianato del éster de aminoácidos J' para formar el compuesto K. Las demás etapas se pueden efectuar como en el procedimiento "A". En otro procedimiento "B" especial de la formula I en la posición orto) Procedimiento "B" El isocianato B se hace reaccionar con un derivado de éster de aminoácidos adecuadamente sustituido C donde se proveen adicionalmente sustituyentes particulares con grupos protectores, y donde el éster metílico que se muestra en el esquema es un ejemplo no limitativo de un éster, y donde Y es bromo o una función amino protegida (p. ej., N-CO-CH3 o N=CH-N(CH3)2), con adición de una base (p. ej. , trietilamina) para producir una urea de la fórmula F. El derivado de éster de aminoácidos C puede prepararse a partir del compuesto D donde Z puede ser uno o más sustituyentes según se describió anteriormente en la fórmula I, y donde Y es bromo o una función amino protegida y X es un resto (CH2)P-U, donde U se define como Cl, Br, I, 0-S02-C6H4-4-CH3, O-SO2-CH3 o O-SO2-CF3, con un éster de aminoácidos de la fórmula E donde R y R' son cada uno como se definió en la fórmula I bajo condiciones de alquilación. Alternativamente, el compuesto de la fórmula C se puede obtener aminando reductivamente el aldehido D (Z y Y según se describió anteriormente y X = (CH2)p-CHO) con el derivado de aminoácido E. La urea F puede cerrarse con anillo bajo condiciones básicas o ácidas, preferiblemente condiciones ácidas, para producir la imidazolidina-2,4-diona de la fórmula G. Dependiendo de si Y en el compuesto de la fórmula G es bromo o NH2, la reacción con los compuestos de la fórmula O, donde W es NH2 o bromo bajo condiciones Buchwald-Hartwig, prepara los compuestos de la fórmula H. Cualquier grupo protector presente en el compuesto H se puede eliminar al final, y el radical Y" puede, si se requiere, hacerse reaccionar adicionalmente mediante reacciones convencionales de NH de acuerdo con NR17. La fórmula H que se muestra aquí constituye un caso especial de la fórmula I donde el radical Y"-R19 en la fórmula I está en la posición orto; este radical puede, mutatis mutandis, también estar presente en la posición meta o para. En otro procedimiento (Procedimiento "C") precaución especial de te fórmula I (V-R19 en is posición orto ) Procedimiento "C" El p-metoxibencil isocianato B' se hace reaccionar con un éster de aminoácidos, por ejemplo E, donde R y R' son cada uno como se definió en la fórmula I bajo condiciones básicas para proveer la urea K'. La urea K' puede estar cerrada con anillo bajo condiciones ácidas o básicas, preferiblemente condiciones ácidas, para producir la imidazolidina-2,4-diona de la fórmula L'. Los compuestos M' se obtienen haciendo reaccionar los compuestos L' con los compuestos Q bajo condiciones de alquilación. Z, V y Y en los compuestos Q se definen cada uno según se especificó en el procedimiento "A". El grupo p-metoxibencilo en los compuestos M' se puede eliminar oxidativamente para obtener los compuestos T. La N-arilación del átomo de imida nitrógeno en los compuestos de la fórmula T que usa ácidos arilbóricos de la fórmula S, de acuerdo con los procedimientos descritos, por ejemplo, en J.-B.Lan et al.: SYNLETT 2004, 1095-1097 o D.M.T.Chan et al.: Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-2936, produce los compuestos de la fórmula G'. Dependiendo de si Y' en el compuesto de la fórmula G' es bromo o NH2, la reacción con los compuestos de la fórmula O, donde W es bien NH2 o bromo bajo condiciones Hartwig-Buchwald, puede preparar compuestos de la fórmula H. Cualquier grupo protector presente en el compuesto H se puede eliminar al final, y el radical Y" puede, si se requiere, hacerse reaccionar adicionalmente mediante reacciones convencionales de NH de acuerdo con NR17. La fórmula H que se muestra aquí constituye un caso especial de la fórmula I donde el radical Y"-R19 en la fórmula I está en la posición orto; este radical puede, mutatis mutandis, también estar presente en la posición meta o para. Otro procedimiento "D" es útil especialmente en la síntesis de alquil-, cicloalquil-, cicloalquenil, arilalquilen-, heteroarilalquilen-, ariloxi-, heteroariloxi, alquiloxi-, alquiltio-, cicloalquiltio-, ariltio-, heteroariltio-, alquilcarbonil-, cicloalquilcarbonil-, arilcarbonil-, heteroarilcarbonil-, aril- y heteroaril-sustituidas N3-aril- o N3-heteroaril-sustituidas imidazolidina-2,4-dionas.
R2-acido bórico o R2-éster bórico o ¿ ¿' continúa como en el procedimiento "A" o "B" R2- EF ¦ metal alcalino R4 E Hal R4' ~ R2 I R3 R3 A' R2 = Halógeno continua como en R2 el procedimiento "A" o "B R2 = halógeno Procedimiento "D" Para preparar compuestos en los que, por ejemplo, R2 = alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo u otro de los radicales anteriormente descritos, el procedimiento puede consistir en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula A' donde la función amino se provea opcionalmente con un grupo protector y R2 sea halógeno, preferiblemente bromo o cloro, con un ácido heteroarilbórico o alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo o uno de sus derivados de éster o un trifluoroborato R2 bajo las condiciones descritas, por ejemplo, en J. Zhou y G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 126 (2004) 1340-1341 ; F. Gonzáles-Bobes y G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 128 (2006) 5360-5361 ; D. J. Wallace y C.-Y. Chen, Tetrahedron Letters 43 (2002) 6987-6990; T. E. Barder et al., J. Am. Chem. Soc. 127 (2005) 4685-4696; D. W. Old et al., J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 9722; T. E. Barder y St. L. Buchwald, Org. Lett. 6 (2004) 2649-2652. La posterior reacción del compuesto A así sustituido con R2 se puede efectuar como se ha descrito para los procedimientos "A" y "B". En el procedimiento "D", el procedimiento puede también comprender la reacción del compuesto A ' donde R2 es halógeno, preferiblemente cloro o bromo, bajo catálisis de paladio, con un compuesto de diboro, p. ej. , bis(pinacolato)diboro, para producir el aril borato de la fórmula A" donde R2 es -B(0-C(CH3)2-C(CH3)2-0). En una etapa adicional, este compuesto puede hacerse reaccionar con un compuesto organohalógeno R2-Hal para producir los compuestos de la fórmula A donde R2 es, por ejemplo, cicloalquilo o arilo. Las reacciones subsiguientes para obtener los compuestos de la fórmula H pueden, a su vez, efectuarse de acuerdo con el procedimiento "A" o "B". Los compuestos de la fórmula A donde R2 es -O/S-alquilo, -O/S-cicloalquilo, -0/S-CH2-arilo, -0/S-CH2-heteroar¡lo, -O/S-arilo, -O/S-heteroarilo pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula A' donde R2 es halógeno, preferiblemente bromo o cloro, por reacción con los correspondientes alcoholes o fenoles o mercaptanos o mercaptoarilos y -heteroarilos y carbonato de cesio bajo catálisis de paladio o cobre (véase también R. Frían y D. Kikelj; Synthesis 14 (2006) 2271 -2285; A. V. Vorogushin et al., J. Am. Chem. Soc. 127 (2005) 8146-8149; F. Y. Kwong y St. L. Buchwald, Org. Lett. 4 (2002) 3517-3520). Los compuestos de la fórmula A donde R2 es -CH2-arilo o -CH2-heteroarilo pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de los compuestos de la fórmula A " por reacción con halometilarilos o halometilheteroarilos donde el halógeno es preferiblemente bromo o cloro bajo condiciones básicas y catálisis de paladio (véanse también S. M. Nobre y A. L. Monteiro, Tetrahedron Letters 45 (2004) 8225-8228; S. Langle et al., Tetrahedron Letters 44 (2003) 9255-9258). Los compuestos que se obtienen por el procedimiento "D" también pueden obtenerse en un procedimiento adicional "E": base ácido ácido continúa como en el procedimiento "A" o "B" Procedimiento "E" Para preparar los compuestos en los que, por ejemplo, R2 = alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo u otro de los radicales anteriormente descritos, el procedimiento puede consistir en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula K1 o L1, que se obtienen, por ejemplo, como se describió en el procedimiento "A", y donde R2 es halógeno, preferiblemente bromo o cloro, con un ácido alquil-, cicloalquil-, cicloalquenil-, aril- o heteroarilborico o su derivado de éster o un trifluoroborato R2 bajo las condiciones descritas, por ejemplo, en J. Zhou y G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 126 (2004) 1340-1341 ; F. Gonzáles-Bobes y G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 128 (2006) 5360-5361 ; D. J. Wallace y C.-Y. Chen, Tetrahedron Letters 43 (2002) 6987-6990; ?. ?. Barder et al. , J. Am. Chem. Soc. 127 (2005) 4685-4696; D. W. Oíd et al., J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 9722; T. E. Barder y St. L Buchwald, Org. Lett. 6 (2004) 2649-2652. La conversión adicional de los compuestos K1' y LV así sustituidos con R2 se puede efectuar tal como se ha descrito para los procedimientos "A" y "B". Tal como se describió para el procedimiento "D", el procedimiento ?" también puede consistir en hacer reaccionar los compuestos K1 o L1 con un compuesto de diboro, por ejemplo bis(pinacolato)diboro, para producir el aril borato de la fórmula K1" o L1 " donde R2 es. En una etapa adicional, estos compuestos pueden hacerse reaccionar con un compuesto organohalógeno R2-Hal para producir los compuestos de la fórmula KV o L1' donde R2 es, por ejemplo, cicloalquilo o arilo. La reacción subsiguiente para obtener los compuestos de la invención se puede llevar a cabo tal como se ha descrito para el procedimiento "A" o "B". Los compuestos con otras definiciones de R2, que pueden prepararse mediante el procedimiento "D", también pueden prepararse mediante el procedimiento "E" por conversión de las etapas K1 o L1. Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar más la invención sin restringirla a los productos y modalidades descritos en los ejemplos.
METODOS EXPERIMENTALES GENERALES: 1H RMN: Los espectros de 1H RMN se midieron en dimetilsulfóxido deuterizado en un instrumento de 500 MHz (Bruker DRX 500) a 300 K. Datos: d en ppm, multiplicidad (s para singlete, d para duplete, t para triplete, q para cuartete, m para multiplete), x H (número de átomos de hidrógeno) HPLC/MS: Las mediciones de HPLC-MS se realizaron en un instrumento Waters LCT. Columna: YMC Jsphere 33x2 4 pm; gradiente [A]: (acetonitrilo+ ácido trifluoroacético al 0,05%): (agua + ácido trifluoroacético al 0,05%) 5:95 (0 minutos) hasta 95:5 (3 minutos); gradiente [E3]: (acetonitrilo+ ácido trifluoroacético al 0,05%): (agua + ácido trifluoroacético al 0,05%) 5:95 (0 minutos) hasta 95:5 (2,5 minutos) hasta 95:5 (3,0 minutos); gradiente [C]: (acetonitrilo+ ácido trifluoroacético al 0,05%): (agua + ácido trifluoroacético al 0,05%) 5:95 (0 minutos) hasta 95:5 (3,4 minutos) hasta 95:5 (4,4 minutos); gradiente [D]: (acetonitrilo+ ácido trifluoroacético al 0,05%): (agua + ácido trifluoroacético al 0,05%) 2:98 (1 minuto) hasta 95:5 (5 minutos) hasta 95:5 (6,25 minutos); gradiente [E]: (acetonitrilo+ ácido trifluoroacético al 0,05%): (agua + ácido trifluoroacético al 0,05%) 5:95 (0 minutos) hasta 5:95 (0,5 minutos) hasta 95:5 (3,5 minutos) hasta 95:5 (4,0 minutos); gradiente [F]: Columna: YMC Jsphere ODS H80 20x2 mm , 4 pm; (agua + ácido trifluoroacético al 0,05%): (acetonitrilo + ácido trifluoroacético al 0,05%) 96:4 (0 minutos) hasta 5:95 (2 minutos) hasta 96:4 (2,4 minutos); detector: Tecan-LCT.
METODOS DE PURIFICACION CROMATOGRAFICA: [RP1]: Caudal: 30 ml/min; gradiente: acetonitrilo/agua + ácido trifluoroacético al 0,1 %; 30 min. columna: XTerra C18 5 µ?? 30x100 mm; detección: MS (ESI), UV (DAD). [RP2]: Caudal: 150 ml/min; gradiente: acetonitrilo/agua + ácido trifluoroacético al 0,1 %; 20 min. columna: XTerra C18 10 µ?t? 50x250 mm; detección: MS (ESI), UV (DAD). Ejemplo 1 : 4-[4,4-Dimetil-2,5-dioxo-3-(2-fenilaminobencil)imida-zol¡dín-1 -ilo1-2-trifluorometilbenzonitr¡lo 1 ) Preparación de 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometil- benzonitrilo (1.1): El compuesto 1.1 se puede preparar mediante el procedimiento "A". Con este fin, se disolvieron 14,74 g (79,21 mmol) de 4-amino-2-trifluorometilbenzonitrilo en 200 mi de acetonitrilo seco. Esta disolución se añadió gota a gota con agitación a una disolución al 20%, calentada hasta 70°C, de fosgeno en tolueno y luego se agitó durante 1 h. La disolución de reacción enfriada se concentró a presión reducida, y el residuo se absorbió en tolueno y se concentró nuevamente a presión reducida. Finalmente, el residuo se disolvió en 150 mi de acetonitrilo seco y la disolución se mezcló con 15,5 g (79,21 mmol) de hidrocloruro de terc-butil 2-amino-2-metilpropionato con agitación. Se añadieron lentamente y gota a gota 12,02 g (1 18,8 mmol) de trietilamina a la mezcla de reacción que se agitó luego a temperatura ambiente durante 45 min. De allí en más, la mezcla se mezcló cautelosamente con 50 mi de ácido clorhídrico concentrado y se agitó a 70°C durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se mezcló con acetato de etilo y agua. Se eliminó la fase orgánica, se lavó con disolución saturada de carbonato de sodio y luego con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 2:1 heptano/acetato de etilo. Se obtuvieron 21 ,2 g (90% rendimiento) de 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazo!idin-1 -il)-2-trifluorometilbenzonitrilo 1.1 con un punto de fusión de 208-21 1 °C. 2) Preparación de 4-[3-(2-bromobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (1.2): El compuesto 1.2 se puede preparar mediante el procedimiento "A". Con este fin, se disolvieron 21 ,2 g (71 ,32 mmol) del compuesto 1.1 y 17,83 g (71 ,32 mmol) de 2-bromobencil bromuro en 200 mi de acetonitrilo seco, se mezclaron con 12,32 g de carbonato de potasio y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Para procesamiento, la mezcla de reacción se mezcló con agua, la mezcla se extrajo agitando con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 3:1 heptano/acetato de etilo. Se obtuvieron 28,5 g (86% de rendimiento) de 4-[3-(2-bromobenc¡l)-4,4-d¡metil-2,5-dioxoim¡dazolid¡n-1-il]-2-tr¡fluoromet¡lbenzonitri-lo (1.2) con un punto de fusión de 56-58°C. 3) Preparación de 4-[4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(2-fenilaminobencil)imidazolidin-1 -il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (1): Para preparar el compuesto del ejemplo 1 , se puede seguir el procedimiento "A". Con este fin, en una atmósfera de argón se añadieron sucesivamente 49,98 mg (0,107 mmol) del compuesto 1.2, 14,98 mg (0,161 mmol) de anilina, 104,8 mg de carbonato de cesio, 2,4 mg de acetato de paladio (II) y 12,4 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno a 20 mi de dioxano seco, y la mezcla se agitó a 80°C durante 8 h. La mezcla de reacción enfriada se mezcló con agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se eliminó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (método [RP1]). Se obtuvieron 45 mg (88% de rendimiento) del compuesto del ejemplo 1 con un peso molecular de 478,16 (C26H2iF3N402); tiempo de retención Rt = 2,33 min. [B]; MS (ESI): 479,43 (MH+). Los compuestos del ejemplo 2, 4-{3-[2-(4-fluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-díoxoim¡dazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 496,15 (C26H2oF4N402); tiempo de retención R, = 2,25 min. [B]; MS (ESI): 497,28 (MH+), y de los ejemplos 3, 4-{3-[2-(4-ciano-3-trifluorometilfenilamino)bencil]-4,4- d¡metil-2,5-d¡oxo¡midazol¡din-1 -il}-2-tr¡fluorometilbenzon¡trilo (peso molecular 571 ,14 (C28H19F6N5O2); tiempo de retención R, = 2,17 min. [B]; MS (ESI): 572,38 (MH+), 4, 4-{3-[2-(4-clorofenilamino)bencil]-4,4-dimet¡l-2,5-dioxoim¡dazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 512,12 (C26H2oCIF3N402); tiempo de retención R, = 2,35 min. [B]; MS (ESI): 513,01 (MH+), 5, 4-{3-[2-(4-trifluorometilfenilamino)bencil]-4,4-d¡metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 546,14 (C27H20F6N4O2); tiempo de retención Rt = 2,34 min. [B]; MS (ESI): 547,09 (MH+), 11 , 4-{3-[2-(2,4-difluorofenílamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 514, 14 (C26H19F5N4O2); tiempo de retención R, = 2,32 min. [B]; MS (ESI): 515,17 (MH+), 12, 4-{3-[2-(4-trifluorometoxi-fen¡lamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-d!oxoimidazoli-din-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 562,14 (C27H2oF6N403); tiempo de retención Rt = 2,46 min. [B]; MS (ESI): 563, 15 (MH+), 3, 4-{3-[2-(2,4-diclorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 546,08 (C26H19CI2F3N4O2); tiempo de retención Rt = 2,52 min. [B]; MS (ESI): 547,14 (MH+), 14, 4-{3-[2-(2-cloro-4-metilsulfonilfenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimida-zolidin-1-il}-2-trifluoromet¡lbenzonitrilo (peso molecular 590,10 (C27H22CIF3N4O4S); tiempo de retención Rt = 2,01 min. [B]; MS (ESI): 591 ,17 (MH+), 20, 4-{3-[2-(3,4-diclorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}- 2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 546,08 (C26H19CI2F3N4O2); tiempo de retención Rt = 2,50 min. [B]; MS (ESI): 547, 1 (MH+), 21 , 4-{3-[2-(2-clorofenilam¡no)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 512,12 (C26H20CIF3N4O2); tiempo de retención Rt = 2,37 min. [B]; MS (ESI): 513,1 1 (MH+), 22, 4-{3-[2-(3-clorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 512,12 (C26H20CIF3N4O2) ; tiempo de retención R, = 2,39 min. [B]; MS (ESI): 513,13 (MH+), 26, 4-{3-[2-(4-pentafluorosulfanilfenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimida-zolid¡n-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 604,1 1 (C26H2oF8N402S); tiempo de retención R, = 2,42 min. [B]; MS (ESI): 605,21 (MH+), 27, 4-{3-[2-(4-metilsulfonilfenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 556,13 (C27H23F3N4O4S); tiempo de retención R, = 1 ,92 min. [B]; MS (ESI): 557,23 (MH+), 31 , 4-{3-[2-(2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-4-ilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 558,13 (C27H19F5N4O4); tiempo de retención Rt = 2,38 min. [B]; MS (ESI): 559,22 (MH+), 32, 4-{3-[2-(2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-5-ilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 558, 13 (C27Hi9F5N404); tiempo de retención R, = 2,42 min. [B]; MS (ESI): 559,20 (MH+), 33, 4-{3-[2-(4-cianofenilamino)benc¡l]-4,4-d¡met¡l-2,5-dioxoim¡dazol¡din-1-^ trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 503,15 (C27H20F3N5O2); tiempo de retención Rt = 2,09 min. [B]; MS (ESI): 545,28 (MH+ + CH3CN), 34, 4-{3-[2-(3-trifluorometilfenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolid¡n-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 546,14 (C27H20F6N4O2); tiempo de retención R, = 2,39 min. [B]; MS (ESI): 547,18 (MH+), 44, 4-{3-[2-(2-fluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 496,15 (C26H20F4N4O2); tiempo de retención Rt = 2,28 min. [B]; MS (ESI): 497,18 (MH+), 45, 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{2-[4-(piperidin-1-sulfonil)fenilamino]bencil}-imi-dazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 625,19 (C31H30F3N5O4S); tiempo de retención R, = 2,23 min. [B]; MS (ESI): 626,25 (MH+), 46, 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-N,N-dimetilbencenosulfonamida (peso molecular 585,16 (C28H26F3N504S); tiempo de retención Rt = 2,05 min. [B]; MS (ESI): 586,19 (MH+), 47, 4-(4,4-dimetil-3-{2-[4-(morfolin-4-sulfoníl)fenilamino]bencil}-2,5-dioxoimida-zolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 627,17 (C30H28F3N5O5S); tiempo de retención R, = 2,02 min. [B]; MS (ESI): 628,23 (MH+), 53, 4-{3-[2-(2-ciano-4-fluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 521 , 14 (C27H19F N502); tiempo de retención R, = 2,18 min. [B]; MS (ESI): 522,19 (MH+), 60, metil 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoato (peso molecular 536,16 (C28H23F3N4O4); tiempo de retención Rt = 2,16 min. [B]; MS (ESI): 537,14 (MH+), 67, 4-{3-[2-(4-metoxifenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 508,17 (C27H23F3N4O3); tiempo de retención R, = 2,29 min. [B]; MS (ESI): 509,22 (MH+), 72, metil 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}-3-fluorobenzoato (peso molecular 554,15 (C28H22F4N4O4); tiempo de retención R, = 2,20 min. [B]; MS (ESI): 555, 12 (MH+), 73, 4-{3-[2-(2-fluoro-4-cianofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolid¡n-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 521 ,14 (C27H19F4N502); tiempo de retención Rt = 2,1 1 min. [B]; MS (ESI): 522,13 (MH+), 74, 4-{3-[2-(2-fluoro-4-metoxifenilaminobencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazoli-din-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 526,16 (C27H22F4N4O3); tiempo de retención Rt = 2,28 min. [B]; MS (ESI): 527,10 (MH+), 75, 4-{3-[2-(3,4-dimetoxifenilamino)benc¡l]-4,4-dimet¡l-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzon¡tr¡lo (peso molecular 538,18 (C28H25F3N404); tiempo de retención Rt = 2,12 min. [B]; MS (ESI): 539,10 (MH+), 76, 4-{3-[2-(4-benciloxi-2-fluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazo-lidin-1-¡l}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 602,19 (C33H26F4N403); tiempo de retención Rt = 2,52 min. [B]; MS (ESI): 603,14 (MH+), 77, 4-{3-[2-(4-benciloxifenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}- 2-tr¡fluorometilbenzon¡tr¡lo (peso molecular 584,20 (C33H27F3N4O3); tiempo de retención R, = 2,50 min. [B]; MS (ESI): 585, 14 (MH+), 78, 4-{3-[2-(4-cianometilfenilam¡no)bencil]-4,4-dimetil-2,5-d¡oxoimidazolid¡n-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitr¡lo (peso molecular 517, 17 (C28H22F3N5O2); tiempo de retención R, = 2, 10 min. [B]; MS (ESI): 518,15 (MH+), 79, dietil (4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}fenil)fosfonato (peso molecular 614,19 (C30H30F3N4O5P); tiempo de retención Rt = 2,00 min. [B]; MS (ESI): 615, 10 (MH+), 82, metil (4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}fenil)acetato (peso molecular 550, 18 (C29H25F3N4O4); tiempo de retención R, = 2, 18 min. [B]; MS (ESI): 551 , 14 (MH+), 120, 4-{3-[2-(4-formilfenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 506,49 (C27H21 F3N4O3) ; tiempo de retención R, = 2,02 min. [B]; MS (ESI): 507, 1 1 (MH+), 127, 4-{3-[2-(4-isopropoxifenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 536,20 (C29H27F3N4O3); tiempo de retención R, = 2,36 min. [B]; MS (ESI): 537, 16 (MH+), 145, metil (4R,5S,6S)-6-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxo¡midazolidin-1-ilmetil]fenilamino}fenoxi)-4,5-dihidroxi-5,6-di idro-4H-piran-2-carboxilato (1H RMN: 8,34, d, 1 H¡ 8,25, s, 1 H; 8,09, d, 1 H; 7,42, m, 2H¡ 7,2, m,1 H; 7, 12, m, 1 H; 7,02, d, 2H; 6,92, m, 3H; 5,98, s, 1 H; 5,65, s, 1 H; 5,47, d, 1 H; 4,6, s, 2H; 4, 12, m, 1 H; 3,71 , s, 3H; 3,69, m, 1 H; 1 ,4, s, 6H; peso molecular 566, 19 (C33H29F3N408); MS (ESI): 667,21 (MH+), 197, metil (4R,5S,6S)-4,5-diacetox¡-6-(4-{2-[3-(4-c¡ano-3-trifluoromet¡lfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fe^^ carboxilato (1H RMN: 8,34, d, 1 H; 8,23, s, 1 H; 8,07, d, 1 H; 7,49, s, 1 H; 7,45, d,1 H; 7,21 , t, 1 H¡ 7,14, d, 1 H; 6,99, d, 2H; 6,96, t, 1 H; 6,91 , d, 2H; 6,14, d, 1 H; 5,91 , d, 1 H; 5,34, t, 1 H; 5,21 , t, 1 H; 4,58, s, 2H; 3,74, s, 3H; 2,1 , s, 6H; 1 ,38, s, 6H), se prepararon como el compuesto del ejemplo 1 , con la diferencia que en la tercera etapa de la síntesis, en lugar de anilina, se usó 4-fluoroanilina (para 2), 4-ciano-3-trifluorometilanilina (para 3), 4-cloroanilina (para 4), 4-trifluorometilanilina (para 5), 2,4-difluoroanilina (para 11), 4-trifluoromethoxianilina (para 12), 2,4-dicloroanilina (para 13), 2-cloro-4-metilsulfonilanilina (para 14), 3,4-dicloroanilina (para 20), 2- cloroanilina (para 21 ), 3- cloroanüina (para 22), 4-pentafluorosulfanilanilina (para 26; este compuesto se preparó a partir de 4-nitropentafluorosulfanilbenceno (CAS# 2613-27-6) por reducción catalítica con hidrógeno y paladio (10%) sobre carbono en etanol; análogamente a la preparación del compuesto isómero 51.3), 4-metilsulfonilanilina (para 27), 2,2-d¡fluorobenzo[1 ,3]d¡oxol-4-¡lamina (para 31 ), 2,2-d¡fluorobenzo[1 ,3]dioxol-5-ilamina (para 32), 4-cianoanilina (para 33), 3-trifluorometilanilina (para 34), 2-fluoroan¡lina (para 44), 4-(piper¡dina-1 -sulfonil)fenilamina (para 45), 4-am¡no-N,N-dimet¡lbencenosulfonamida (para 46), 4-(morfolina-4-sulfonil)fenilamina (para 47), 2-ciano-4-fluoroanil¡na (para 53), metil 4-aminobenzoato (para 60), 4-metox¡an¡lina (para 67), metil 3-fluoro-4-am¡nobenzoato (para 72), 4-ciano-2-fluoroanilina (para 73), 2-fluoro-4-metoxianilina (para 74), 3,4-dimetoxianilina (para 75), 2-fluoro-4-benciloxianilina (para 76), 4-benc¡loxianil¡na (para (77), (4-aminofenil)acetonitnlo (para 78), dietil (4-aminofenil)fosfonato (para 79), metil (4-aminofenil)acetato (para 82), 4-aminobenzaldehído (para 120), 4-isopropoxianilina (para 127), metil (2R,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triacetoxi-6-(4-aminofenoxi)tetrahidropiran-2-carboxilato (para 145 y 197). Ejemplo 6: 4-[3-(5-Metoxi-2-fenilaminobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il1-2-trifluorometilbenzonitrilo 1 ) Preparación de 4-[3-(2-bromo-5-metoxibencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 6.2: Se hicieron reaccionar 1 ,5 g (5,05 mmol) del compuesto 1.1 con 1 ,695 g (6,06 mmol) de bromuro de 2-bromo-5-metoxibencilo y 2,06 g de carbonato de cesio en 10 mi de acetonitrilo, y se trataron como se describió en el ejemplo 1 , etapa 2. Se obtuvieron 2,45 g (98% de rendimiento) de 4-[3-(2-bromo-5-metoxibencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (6.2). H RMN: 8,35, d,1 H; 8,25, s, 1 H; 8,1 , d, 1 H; 7,55, d, 1 H; 7,1 , s, 1 H¡ 6,88, d, 1 H; 4,6, s, 2H; 3,76, s, 3H; 1 ,42, s, 6H; 2) Preparación de 4-[3-(5-metoxi-2-fenilaminobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 6: La reacción posterior con anilina para producir el compuesto del ejemplo 6 se efectuó como se describió para el ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo 4-[3-(5-metoxi-2-fen¡laminobencil)-4,4-dimet¡l-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 6 (peso molecular 508, 17 (C27H23F3N4O3); tiempo de retención Rt = 2,19 min. [B]; MS (ESI): 509,14 (MH+). Los compuestos del ejemplo 7, 4-{3-[2-(4-fluorofenilamino)-5-metoxibencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-tnfluorometilbenzonitrilo (peso molecular 526,16 (C27H22F4N4O3); tiempo de retención Rt = 2,19 min. [B]; MS (ESI): 527,13 (MH+), y de los ejemplos 8, 4-{3-[5-metoxi-2-(4-trifluorometilfenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 576,15 (C28H22F6N4O3); tiempo de retención R, = 2,30 min. [B]; MS (ESI): 577,15 (MH+), 9, 4-{3-[2-(4-clorofenilamino)-5-metoxibencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 542,13 (C27H22CIF3N4O3) ; tiempo de retención R, = 2,29 min. [B]; MS (ESI): 543, 12 (MH+), 10, 4-{3-[2-(4-ciano-3-trifluoromet¡lfenilamino)-5-metoxibencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 601 ,15 (C29H2 F6N5O3); tiempo de retención R, = 2,12 min. [B]; MS ESI): 602,19 (MH+) se prepararon como el compuesto del ejemplo 6, con la diferencia que en la segunda etapa de la síntesis, en lugar de anilina, se usaron 4-fluoroanilina (para 7), 4-trifluorometilanilina (para 8), 4-cloroanilina (para 9), 4-ciano-3-trifluorometilanilina (para 10). Ejemplo 15: 4-(3-f5-Fluoro-2-(4-fluorofenilamino)bencin-4.4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 1) Preparación de 4-[3-(2-bromo-5-fluorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-iÍ]-2-trifluorometilbenzonitrilo 15.2: El compuesto 15.2 se preparó tal como se describió para el 6.2, haciendo reaccionar el compuesto 1.1 con bromuro de 2-bromo-5-fluorobencilo. Se obtuvo 4-[3-(2-bromo-5-fluorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoim¡dazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo en un rendimiento de 95% (peso molecular 483,02 (C2oHi4BrF4N302); tiempo de retención Rt = 2,10 min. [B]; MS (ESI): 484,26 (MH+) 2) Preparación de 4-{3-[5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 15: La reacción posterior con 4-fluoroanilina para producir el compuesto del ejemplo 15 se efectuó como se describió para el ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo 4-{3-[5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 15 (peso molecular 514,14 (C26H19F5N402); tiempo de retención R, = 2,28 min. [B]; MS (ESI): 515,21 (MH+). Los compuestos del ejemplo 16, 4-{3-[2-(4-clorofenilamino)-5-fluorobencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-¡l}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 530,11 (C26Hi9CIF4N402); tiempo de retención Rt = 2,38 min. [B]; MS (ESI): 531 ,21 (MH+), y del ejemplo 18, 4-[3-(5-fluoro-2-fenilaminobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 496,15 (C26H2oF4N402); tiempo de retención Rt = 2,28 min. [B]; MS (ESI): 497,20 (MH+) se prepararon como el compuesto del ejemplo 15, con la diferencia que en la segunda etapa de la síntesis, en lugar de 4-fluoroanilina, se usaron 4-cloroanilina (para 16), anilina (para 18). Ejemplo 17: 4-{3-[2-(4-Fluorofenilamino)-5-trifluorometilbencil1-4,4-dimetil-2,5-dioxo¡midazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo 1 ) Preparación de 4-[3-(2-bromo-5-trifluorometilbencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazol¡d¡n-1 -il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 17.2: El compuesto 17.2 se preparó según se describió para el ejemplo 6.2, haciendo reaccionar el compuesto 1.1 con bromuro de 2-bromo-5-trifluorometilbencilo. Se obtuvo 4-[3-(2-bromo-5-trifluorometilbencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il]-2-trifluorometilbenzonitrilo en un rendimiento de 96%. (Peso molecular 533,01 (C2iHi4BrF6N302); tiempo de retención Rt = 2,21 min. [B]; MS (ESI): 534, 14 (MH+) 2) Preparación de 4-{3-[2-(4-fluorofenilamino)-5-trifluorometilbencil]- 4.4- dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 17: La reacción posterior con 4-fluoroanilina para producir el compuesto del ejemplo 17 se efectuó como se describió para el ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo 4-{3-[2-(4-fluorofenilamino)-5-trifluorometilbencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 17. (Peso molecular 564,13 (C27Hi9F7N402); tiempo de retención Rt = 3,13 min. [C]; MS (ESI): 565, 1 7 (MH+). El compuesto del ejemplo 19, 4-{3-[2-(4-clorofenilamino)-5-trifluorometilbencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 580, 1 1 (C27H19CIF6N 02); tiempo de retención Rt = 3,21 min. [C]; MS (ESI): 581 , 18 (MH+) se preparó como el compuesto del ejemplo 17, con la diferencia que en la segunda etapa de la síntesis, en lugar de 4-fluoroanilina, se usó 4-cloroanilina (para 19). Ejemplo 109: Metil 4-{5-cloro-2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)- 5.5- dime-t¡l-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetinfenilamino)benzoato 1 ) Preparación de 4-[3-(2-bromo-4-clorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin- 1 -il]-2-trifluorometilbenzonitr¡lo 109.2: El compuesto 109.2 se preparó como se describió para el ejemplo 1.2, haciendo reaccionar el compuesto 1.1 , pero en lugar de usar bromuro de 2-bromobencilo, se usó 2-bromo-1 -bromometil-4-clorobenceno (preparado por bromación de N-bromosuccinimida a partir de 2-bromo-4-cloro-1 -metilbenceno; H RMN: 7,82, d, 1 H; 7,65, s, 1 H; 7,5, d, 1 H; 4,72, s, 2H). Se obtuvo 4-[3-(2-bromo-4-clorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il]-2-trifluorometilbenzonitrilo. (Peso molecular 498,99 (C2oHi4BrCIF3N302); tiempo de retención Rt = 2,30 min. [B]; MS (ESI): 541 ,04 (MH+ + CH3CN). 2) Metil 4-{5-cloro-2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoato 09: La reacción posterior con metil 4-aminobenzoato para dar el compuesto del ejemplo 109 se efectuó como se describió para el ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo metil 4-{5-cloro-2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}benzoato 109. (Peso molecular 570, 12 (C28H22CIF3N4O4); tiempo de retención Rt = 2,30 min. [B]; MS (ESI): 571 ,21 (MH+). El compuesto del ejemplo 123, terc-butil 4-{5-cloro-2-[3-(4-ciano- 3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}benzoato [(peso molecular 612, 17 (C3i H28CIF3N404); 1H RMN: 8,38, s, 1 H; 8,35, d, 1 H; 8,2, s, 1 H; 8,07, d, 1 H; 7,8, d, 2H; 7,57, d, 1 H; 7,3, s, 1 H; 7,18, d, 1 H; 6,9, d, 2H; 4,56, s, 2H; 1 ,52, s, 9H; 1 ,39, s, 6H)] se preparó como el compuesto del ejemplo 109, con la diferencia que en la segunda etapa de la síntesis, en lugar de 4-aminobenzoato, se usó terc-butil 4-aminobenzoato. Ejemplo 110: Metil 4-{2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dime-til-2,4-dioxoimidazolidin-1-¡lmetin-5-metoxifenilamino)benzoato 1 ) Preparación de 4-[3-(2-bromo-4-metoxibencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 110.2: El compuesto 110.2 se preparó como se describió para el ejemplo 1.2, haciendo reaccionar el compuesto 1.1 , pero en lugar de utilizar bromuro de 2-bromobencilo, se utilizó 2-bromo-1-bromometil-4-metoxibenceno (preparado por bromación de N-bromosuccinimida a partir de 2-bromo-4-metoxi-1 -metilbenceno; 1H RMN: 7,56, d, 1 H; 7,23, s, 1 H; 7,0, d, 1 H; 4,74, s, 2H; 3,8, s, 3H). Se obtuvo 4-[3-(2-bromo-4-metoxibencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo. (Peso molecular 495,04 (C21H17BrF3N303); 1H RMN: 8,38, d, 1 H¡ 8,25, s, 1 H; 8,1 , d, 1 H; 7,5, d, 1 H; 7,22, s, 1 H; 6,95, d, 1 H; 4,6, s, 2H; 3,79, s, 3H; 1 ,4, s, 6H. 2) Metil 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazo lid¡n-1-ilmetil]-5-metoxifenilamino}benzoato 110: La reacción posterior con metil 4-aminobenzoato para dar el compuesto del ejemplo 110 se efectuó como se describió para el ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo metil 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfen¡l)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-metoxifenilamino}benzoato 110. (Peso molecular 566,17 (C29H25F3N4O5); tiempo de retención R, = 2, 17 min. [B]; S (ESI): 567,22 (MH+). El compuesto del ejemplo 124, terc-butil 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-metoxifenilamino}benzoato [(peso molecular 608,22 (C32H31 F3N4O5); tiempo de retención R, = 2,37 min. [B]; MS (ESI): 553,14 (MH+ - C4H6)] se preparó como el compuesto del ejemplo 110, con la diferencia que en la segunda etapa de la síntesis, en lugar de 4-aminobenzoato, se usó terc-butil 4-aminobenzoato. Ejemplo 111 : Metil 4-(2-f3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil1-5-fluorofenilamino)benzoato 1 ) Preparación de 4-[3-(2-bromo-4-fluorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 111.2: El compuesto 111.2 se preparó como se describió para el ejemplo 1.2, haciendo reaccionar el compuesto 1.1 , pero en lugar de bromuro 2-bromobencilo, se usó 2-bromo-1-bromometil-4-clorobenceno (preparado por bromación de radical libre a partir de 2-bromo-4-fluoro-1 -metilbenceno con N-bromosuccinimida en tetraclorometano; H RMN: 7,7, m, 1 H; 7,65, d, 1 H; 7,3, m, 1 H; 4,75, s, 2H). (Peso molecular 483,02 (C2oHi4BrF4N303); 1H RMN: 8,37, d, 1 H; 8,25, s, 1 H; 8,1 , d, 1 H; 7,65, m,2H; 7,27, m, 1 H; 4,62, s, 2H; 1 ,41 , s, 6H). 2) Metil 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoato 111 : La reacción posterior con metil 4-aminobenzoato para dar el compuesto del ejemplo 111 se efectuó como se describió para el ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo metil 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoato 111. (Peso molecular 554,15 (C28H22F4 4O4); tiempo de retención Rt = 2,21 min. [B]; MS (ESI): 555,22 (MH+)). El compuesto del ejemplo 125, terc-butil 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilaminojbenzoato [(peso molecular 596,20 (C31 H28F4N4O4); tiempo de retención Rt = 2,42 min. [B]; MS (ESI): 541 ,14 (MH+ - C4H6)] se preparó como el compuesto del ejemplo 111 , con la diferencia que en la segunda etapa de la síntesis, en lugar de 4-aminobenzoato, se usó terc-butil 4-aminobenzoato.
En un modo análogo, por reacción de 111.2 con metil 6-aminonicotinato, se obtuvo el compuesto del ejemplo 265 (metil 6-{2-[3-(4-c¡ano-3-trifluorometilfen¡l)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}nicotinato (como la sal con ácido trifluoroacético)).
Peso molecular 555,15 (C27H21 F4N4O4); tiempo de retención Rt = 2,81 min. [E]; MS (ESI): 556,03 (MH+). Ejemplo 126: terc-Butil 4-(5-ciano-2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfe-niD-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino)benzoato 1 ) Preparación de 4-[3-(2-bromo-4-cianobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 126.2: El compuesto 126.2 se preparó como se describió para el ejemplo 1.2, haciendo reaccionar el compuesto 1.1 , pero en lugar de usar bromuro de 2-bromobencilo, se usó 2-bromo-1-bromometil-4-cianobenceno (preparado por bromación de N-bromosuccinimida a partir de 3-bromo-4-benzonitrilo; 1H RMN: 8,25, s, 1 H; 7,9, d, 1 H; 7,81 , d, 1 H; 4,78, s, 3H). (Peso molecular 490,02 H RMN: 8,35, d,1 H; 8,25, m,2H; 8,1 , d, 1 H; 7,88, d, 1 H; 7,78, d, H; 4,68, s, 2H; 1 ,49, s, 6H; 2) terc-Butil 4-{5-ciano-2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfen¡l)-5,5-d¡metil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fen¡lam¡no}benzoato 126: La reacción posterior con terc-butil 4-aminobenzoato para producir el compuesto del ejemplo 126 se efectuó como se describió para el ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo terc-butil 4-{5-ciano-2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoa-to 126. (Peso molecular 603,20 (C32H28F3N5O4); tiempo de retención Rt = 2,28 min. [B]; MS (ESI): 548,16 (MH+ - C H8)). Ejemplo 146: terc-Butil 4-|2-f3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetin-5-dimetilsulfamoilfenilamino)benzoato 1) Preparación de 3-bromo-4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-N,N-dimetilbencenosulfonamida 146.2: El compuesto 146.2 se preparó como se describió para el ejemplo 1.2, haciendo reaccionar el compuesto 1.1 , pero en lugar de bromuro de 2-bromobencilo, se usó 3-bromo-4-bromometil-N,N-dimetilbencenosulfona-mida (146.3, preparado por reacción de 3-bromo-4,N,N-trimetil-bencenosulfonamida con N-bromosuccinimida y N,N'-azobis(2-metil- propionitrilo) en tetraclorometano). Se obtuvo 3-bromo-4-[3-(4-c¡ano-3-trifluoromet¡lfenil)-5,5-dimetil-2,4-d¡oxoimidazolid¡n-1-¡lmet¡l]-N,N-dimetilbencenosulfonamida. (Peso molecular 572,03 (C22H2oBrF3N404S); tiempo de retención Rt = 2,38 min. [B]; MS (ESI): 573,25 (MH+). 2) terc-Butil 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-dimetilsulfamoilfenilamino}benzoato 146: La reacción posterior con terc-butil 4-aminobenzoato para producir el compuesto del ejemplo 146 se efectuó análogamente al modo descrito para el para el ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo terc-butil 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoim¡dazolidin-1 -ilmetil]-5-dimetilsulfamoilfenilamino}benzoato 146. (Peso molecular 685,21 (C33H3 F3N5O6S); tiempo de retención Rt = 2,85 min. [C]; MS (ESI): 630,18 (MH+ - C4H8)). Ejemplo 23: 3-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-1 -(2-fenilaminobencil)imidazolidin-2,4-diona 1 ) Preparación de 3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimida-zolidin-2,4-diona (23.1 ): El compuesto 23.1 se puede preparar mediante el procedimiento "A". Con este fin, se suspendieron 1 ,5 g (9,76 mmol) de hidrocloruro de metil 2-amino-2-metilpropionato en 20 mi de tetrahidrofurano seco, y se mezclaron con 1 ,38 mi (9,76 mmol) de trietilamina y 2 g (9,76 mmol) de 1-fluoro-4-isocianato-2-trifluorometilbenceno. La mezcla se agitó a 70°C durante 1 h, luego se dejó enfriar un poco, se añadieron 10 mi de ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla se agitó a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se mezcló con acetato de etilo y agua; la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (método [RP2]) y, después de disolver en acetato de etilo, secar la disolución, concentrar a presión reducida y redisolver en diclorometano, se cristalizó con n-heptano. Se obtuvieron 2,8 g de 3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (23.1 ) con un punto de fusión de 1 1 1-1 14°C. Peso molecular 290,06 (C12HioF4N202); tiempo de retención Rt = 1 ,55 min. [B]; MS (ESI): 291 ,27 (MH+). 2) Preparación de 1-(2-bromobencil)-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (23.2): Los compuestos 23.2 se pueden preparar mediante el procedimiento "A". Con este fin, el compuesto 23.1 , análogamente al método descrito para la preparación de 1.2, se hizo reaccionar con bromuro de 2-bromobencilo. Se obtuvo 1-(2-bromobencil)-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetílimidazolidina-2,4-diona con un rendimiento de 93%. Peso molecular 458,02 (C19Hi5BrF4N202); tiempo de retención Rt = 2,80 min. [C]; MS (ESI): 459,04 (MH+). 3) Preparación de 3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-1-(2-fenilaminobencil)imidazolidina-2,4-diona 23: Para preparar el compuesto del ejemplo 23, se puede seguir el procedimiento "A". Análogamente al método del ejemplo 1 , etapa 3, el compuesto 23.2 se hizo reaccionar con anilina. El compuesto 23 se obtuvo con un rendimiento del 81 %. Peso molecular 471 ,14 (C25H2iF4N302); tiempo de retención Rt = 2,34 min. [B]; MS (ESI): 472,1 1 (MH+). Los compuestos del ejemplo 24, 1 -[2-(4-fluorofenilamino)bencil]-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, (peso molecular 489,14 (C25H20F5N3O2); tiempo de retención Rt = 2,34 min. [B]¡ MS (ESI): 490,1 1 (MH+); y de los ejemplos 25, 1-[2-(4-clorofenilamino)bencil]-3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (peso molecular 505,1 1 (C25H2oCIF4N302); tiempo de retención R, = 2,45 min. [B]; MS (ESI): 506,1 1 (MH+); 52, 1 -[2-(2,4-difluorofenilamino)bencil]-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfen¡l)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, (peso molecular 507,13 (C25H 9F6N302); tiempo de retención Rt = 2,34 min. [B]¡ MS (ESI): 507,98 (MH+), 134, 4-{2-[3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzonitrilo, (peso molecular 496,15 (C26H2oF4N402); tiempo de retención R, = 2,14 min. [B]; MS (ESI): 497,18 (MH+) se prepararon como el compuesto del ejemplo 23, con la diferencia que en la tercera etapa de la síntesis, en lugar de anilina, se usó 4-fluoroanilina (para 24), 4-cloroanilina (para 25), 2,4-difluoroanilina (para 52), 4-aminobenzonitrilo (para 134). Ejemplo 28: 4-[2,4-Dioxo-1 -(2-fenilaminobencil)-1 ,3-diazaspi-ro[4.51dec-3-¡n-2-trifluorometilbenzonitrilo 1 ) Preparación de 4-(2,4-dioxo-1 ,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo (28.1): El compuesto 28.1 se puede preparar mediante el procedimiento "A". Con este fin, se cargaron inicialmente 5,3 mi de disolución de fosgeno (20% en tolueno) en una atmósfera de argón. A 75°C, se añadió lentamente y gota a gota una disolución de 4-ciano-3-t fluorometilanil¡na en 15 mi de acetonitrilo seco. Después de que la adición había terminado, la mezcla se agitó a 75°C durante otros 90 min. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se absorbió luego repetidamente en tolueno y se concentró nuevamente a presión reducida. Finalmente, el residuo se disolvió en 15 mi de tetrahidrofurano seco, se mezcló con 0,72 g de ácido 1 -amino-1-ciclohexanocarboxílico y gota a gota con 1 ,05 mi de trietilamina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de mantener en reposo durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se mezcló con 5 mi de ácido clorhídrico concentrado y se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se mezcló con disolución saturada de hidrógenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se obtuvieron 0,62 g de 4-(2,4-dioxo-1 ,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo (28.1). H RMN: 9,21 , s, 1 H; 8,30, d, 1 H; 8,19, s, 1 H; 8,02, d, 1 H; 1 ,8-1 ,5, m, 9H; 1 ,4-1 ,25, m, 1 H. 2) Preparación de 4-[1-(2-bromobencil)-2,4-dioxo-1 ,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-2-tr¡fluorometilbenzonitrilo (28.2): El compuesto 28.2 se puede preparar mediante el procedimiento "A". Con este fin, el compuesto 28.1 se hizo reaccionar con bromuro de 2-bromobencilo como se describió en el ejemplo 1.2. El compuesto 28.2 se obtuvo con un rendimiento del 98%. 1H RMN: 8,45, d, 1 H; 8,26, s, 1 H; 8,10, d, 1 H; 7,7-7,25, m, 4H; 4,6, s, 2H; 2,1-1 ,55, m, 9H; 1 ,2, m, 1 H. 3) Preparación de 4-[2,4-dioxo-1-(2-fenilaminobencil)-1 ,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (28): Para preparar el compuesto del ejemplo 28, se puede seguir el procedimiento "A". Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2, se hicieron reaccionar 28.2 y anilina. 28: Peso molecular 518,19 (C29H25F3 402); tiempo de retención Rt = 3,19 min. [C]; MS (ESI): 519,24 (MH+).
Ejemplo 29: 4-[4^-Dimetil-2,5-dioxo-3-(3-fenilaminobencil)imida-zolidin-1-il1-2-trifluorometilbenzonitrilo El compuesto del ejemplo 29 se obtuvo análogamente al procedimiento para el compuesto del ejemplo 1 , haciendo reaccionar el compuesto 1.1 , pero en lugar de usar bromuro de 2-bromobencilo, se usó bromuro de 3-bromobencilo para proveer los compuestos 29.2 (1H RMN: 8,35, d,1 H; 8,25, s, 1 H; 8,10, d, 1 H; 7,7, s, 1 H; 7,5, m, 2H; 7,3, t, 1 H; 4,6, s, 2H; 1 ,4, s, 6H). Se hizo reaccionar 29.2 en una etapa posterior tal como se describió en el ejemplo 1 , etapa 3, con anilina para proveer el compuesto del ejemplo 29. Peso molecular 478,16 (C26H21 F3N4O2); tiempo de retención Rt = 2,53 min. [B]; MS (ESI): 479,48 (MH+). Ejemplo 30: 4-f4,4-Dimetil-2,5-dioxo-3-(4-fenilaminobencil)imida-zolidin-1-il1-2-trifluorometilbenzonitrilo El compuesto del ejemplo 30 se obtuvo análogamente al procedimiento para el compuesto del ejemplo 1 , haciendo reaccionar el compuesto 1.1 , pero en lugar de usar bromuro de 2-bromobencilo, se usó bromuro de 4-bromobencilo para proveer el compuesto 30.2 (1H RMN: 8,35, d,1 H; 8,25, s, 1 H; 8,10, d, 1 H; 7,55, d, 2H; 7,4, d, 2H; 4,6, s, 2H; 1 ,4, s, 6H). Se hizo reaccionar 30.2 en una etapa posterior tal como se describió en el ejemplo 1 , etapa 3, con anilina para proveer el compuesto del ejemplo 30. Peso molecular 478,16 (C26H21 F3N4O2); tiempo de retención Rt = 2,54 min. [B]; MS (ESI): 479,41 (MH+). Ejemplo 35: 4-(3-[2,4-Dicloro-6-(4-fluorofenilamino)bencil1-4,4-dimetil-2,5-d¡oxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo Preparación de bromuro de 2-bromo-4,6-diclorobencilo 35.3: a) Ácido 2-bromo-4,6-diclorobenzoico 35.5: Se añadieron gota a gota 4,85 mi de terc-butil nitrito a 0°C a una suspensión de 6,5 g de bromuro de cobre (II) en 100 mi de acetonitrilo seco. Al cabo de 5 minutos, se añadieron en porciones 5 g de ácido 2-amino-4,6-diclorobenzoico a esta disolución verde oscura. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla se concentró a presión reducida hasta aproximadamente la mitad del volumen; Se añadieron 70 mi de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con 60 mi de éter diisopropílico. La fase orgánica se mezcló con 70 mi de disolución de hidróxido de sodio 2 N. La fase acuosa se eliminó y se ajustó hasta pH 2 con ácido clorhídrico. La fase acuosa se extrajo agitando con éter diisopropílico, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se obtuvo ácido 2-bromo-4,6-diclorobenzoico 35.5. 1H RMN: 14,2, s, 1 H; 7,9, d, 1 H; 7,8, d, 1 H. b) (2-Bromo-4,6-diclorofenil)metanol 35.4: Se disolvieron 2,5 g del ácido 35.5 en 25 mi de tetrahidrofurano seco y se mezclaron gota a gota a 0°C con 9,26 mi de una disolución 1 molar de hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano con agitación. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante otros 30 min y a temperatura ambiente durante 2 h. Para procesamiento, la mezcla se ajustó hasta pH 2 con ácido sulfúrico 2,5 N con enfriamiento y se mezcló con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se obtuvo (2-bromo-4,6-diclorofenil)metanol 35.4 y se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. c) Bromuro de 2-bromo-4,6-diclorobencilo 35.3: Se disolvieron 3,1 g del alcohol bencílico 35.4 en 40 mi de diclorometano seco y se mezclaron gota a gota a 5°C con una disolución de 0,455 mi de tribromuro de fósforo en 10 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó toda la noche y luego se neutralizó con 5 mi de disolución saturada acuosa de carbonato de sodio. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con n-heptano como el eluyente. Se obtuvo bromuro de 2-bromo-4,6-diclorobencilo 35.3. 1H RMN: 7,9, s, 1 H; 7,8, s, 1 H; 4,75, s, 2H. 1) Preparación de 4-[3-(2-bromo-4,6-diclorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 35.2: El compuesto 35.2 se preparó tal como se describió para el ejemplo 6.2, haciendo reaccionar el compuesto 1.1 con bromuro de 2-bromo-4,6-diclorobencilo 35.3. Se obtuvo 4-[3-(2-bromo-4,6-diclorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il]-2-trifluoromet¡lbenzonitrilo en un rendimiento del 83%. 1H RMN: 8,35, d,1 H; 8,2, s, 1 H; 8,05, d, 1 H; 7,9, s, 1 H; 7,8, s, 1 H; 4,9, s, 2H; 1 ,35, s, 6H. 2) Preparación de 4-{3-[2,4-dicloro-6-(4-fluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 35: La reacción posterior con 4-fluoroanilina para producir el compuesto del ejemplo 35 se efectuó como se describió para el ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo 4-{3-[2,4-dicloro-6-(4-fluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 35. (Peso molecular 564,07 (C26H18CI2F4N4O2); tiempo de retención Rt = 2,98 min. [B]; MS (ESI): 606,23 (MH+ + CH3CN). El compuesto del ejemplo 36, 4-{3-[2,4-dicloro-6-(2,4-difluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 582,06 (C26H17CI2F5N4O2); tiempo de retención R, = 2,98 min. [B]; MS (ESI): 583,32 (MH+), y del ejemplo 37, 4-{3-[2,4-dicloro-6-(4-clorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluoromet¡lbenzonitrilo (peso molecular 580,04 (C26H18CI3F3N4O2); tiempo de retención Rt = 3,09 min. [B]; MS (ESI): 581 ,32 (MH+), y del ejemplo 104, metil 4-{3,5-dicloro-2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}benzoato (peso molecular 604,08 (C28H2iCl2F3N404); tiempo de retención R, = 2,52 min. [B]; MS (ESI): 605,17 (MH+), se preparó como el compuesto del ejemplo 35, con la diferencia que en la segunda etapa de la síntesis, en lugar de 4-fluoroanilina, se usó 2,4-difluoroanilina (para 36), 4-cloroanilina (para 37), metil 4-aminobenzoato (para 104). Ejemplo 38: 4-(3-f3,5-Dicloro-2-(4-fluorofenilamino)bencin-4.4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo Preparación de bromuro de 2-bromo-3,5-diclorobencilo 38.3: Se preparó bromuro de 2-bromo-3,5-diclorobencilo 38.3 del mismo modo que el bromuro de 2-bromo-4,6-diclorobencilo 35.3, pero comenzando por ácido 3,5-dicloroantranílico vía ácido 2-bromo-3,5-diclorobenzoico 38.5 y (2-bromo-3,5-diclorofenil)metanol 38.4. Bromuro de 2-bromo-3,5-diclorobencilo 38.3: 1H RMN: 7,8, s, 1 H; 7,55, s, 1 H; 4,75, s, 2H. 1 ) Preparación de 4-[3-(2-bromo-3,5-diclorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 38.2: El compuesto 38.2 se preparó tal como se describió para el 6.2, haciendo reaccionar el compuesto 1.1 con bromuro de 2-bromo-3,5-diclorobencilo. Se obtuvo 4-[3-(2-bromo-3,5-diclorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolid¡n-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo con un rendimiento del 55%. 1H RMN: 8,35, d,1 H; 8,25, s, 1 H; 8, 1 , d, 1 H; 7,7, s, 1 H; 7,65, s, 1 H; 4,65, s, 2H; 1 ,45, s, 6H. 2) Preparación de 4-{3-[3,5-dicloro-2-(4-fluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 38: La reacción posterior con 4-fluoroanilina para producir el compuesto del ejemplo 38 se efectuó como se describió para el ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo 4-{3-[3,5-dicloro-2-(4-fluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 38. (Peso molecular 564,07 (C26Hi8Cl2F4N402); tiempo de retención Rt = 2,37 min. [B]; MS (ESI): 565,17 (MH+)).
El compuesto del ejemplo 39, 4-{3-[3,5-dicloro-6-(2,4-difluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoim¡dazol¡d¡n-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 582,06 (C26H17CI2F5N4O2); tiempo de retención Rt = 2,42 min. [B]; MS (ESI): 583,16 (MH+)), y del ejemplo 40, 4-{3-[3,5-dicloro-6-(4-clorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 580,04 (C26H18CI3F3N4O2); tiempo de retención Rt = 2,47 min. [B]; MS (ESI): 581 ,14 (MH+)), se prepararon como el compuesto del ejemplo 38, con la diferencia que en la segunda etapa de la síntesis, en lugar de 4-fluoroanilina, se usaron 2,4-difluoroanilina (para 39), 4-cloroanil¡na (para 40). Ejemplo 41 : 4-{3-í5-Cloro-2-(4-fluorofenilamino)bencil]-4.4-dimetil-2,5-dioxo¡midazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 1) Preparación de 4-[3-(2-bromo-5-clorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-tr¡fluorometilbenzonitrilo 41.2: El compuesto 41.2 se preparó como se describió para el ejemplo 6.2, haciendo reaccionar el compuesto 1.1 con bromuro de 2-bromo-5- clorobencilo (preparado a partir de ácido 2-bromo-5-clorobenzo¡co por reacción con hidruro de aluminio y litio, y reacción del alcohol bencílico así obtenido con tribromuro de fósforo). Se obtuvo 4-[3-(2-bromo-5-clorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-tr¡fluorometilbenzonitrilo con un rendimiento del 64%. 1H RMN: 8,35, d,1 H¡ 8,25, s, 1 H; 8,1 , d, 1 H; 7,65, m,2H; 7,33, d, 1 H; 4,6, s, 2H; 1 ,45, s, 6H. 2) Preparación de 4-{3-[5-cloro-2-(4-fluorofenilamino)bencil]-4,4-d¡metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 41 : La reacción posterior con 4-fluoroanilina para producir el compuesto del ejemplo 41 se efectuó como se describió para el ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo 4-{3-[5-cloro-2-(4-fluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 41. (Peso molecular 530,1 1 (C26Hi9CIF N 02); tiempo de retención Rt = 2,37 min. [B]; MS (ESI): 531 , 17 (MH+)). El compuesto del ejemplo 42, 4-{3-[5-cloro-6-(2,4-difluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 548,10 (C26Hi8CIF5N402); tiempo de retención R, = 2,38 min. [B]; MS (ESI): 549,17 (MH+)), y del ejemplo 43, 4-{3-[5-cloro-6-(4-clorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 546,08 (C26Hi9Cl2F3N402); tiempo de retención Rt = 2,48 min. [B]¡ MS (ESI): 547,15 (MH+)), se prepararon como el compuesto del ejemplo 41 , con la diferencia que en la segunda etapa de la síntesis, en lugar de 4-fluoroanilina, se usaron 2,4-difluoroanilina (para 42), 4-cloroanilina (para 43). Ejemplo 48: 4-{3-[2,5-Bis(4-clorofenilamino)benc¡n-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo En la preparación del compuesto del ejemplo 43 (40% de rendimiento), se obtuvo el compuesto del ejemplo 48 como un producto adicional con 23% de rendimiento. Peso molecular 637,12 (C32H24CI2F3N5O2) ; tiempo de retención Rt = 2,58 min. [B]; MS (ESI): 638,20 (MH+). Ejemplo 49: 1 -f2-(2,4-Difluorofenilamino)bencill-5,5-dimetil-3-(4-fenoxifenil)imidazolidina-2,4-diona 1 ) Preparación de 5,5-dimetil-3-(4-fenox¡fenil)imidazolidina-2,4-diona (49.1 ): El compuesto 49.1 se puede preparar mediante el procedimiento "A". Con este fin, se suspendieron 7,8 g de hidrocloruro de terc-butil 2-amino- 2-metilpropionato a temperatura ambiente en 100 mi de tetra h¡d rotura no seco, y se mezcló con 8,9 g de 4-fenoxifenil isocianato y 8, mi de trietilamina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se añadieron 20 mi de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se agitó a reflujo durante otras 2 h. La mezcla de reacción enfriada se mezcló con acetato de etilo y agua; La fase orgánica se lavó con disolución saturada de hidrógenocarbonato sódico y luego con disolución de cloruro de sodio concentrado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se agitó con éter diisopropílico, se filtró con succión, se lavó con más éter diisopropílico y se secó. Se obtuvieron 49.1 con un punto de fusión de 165°C y un rendimiento del 97%. Peso molecular 296, 1 1 (C17H16N2O3); tiempo de retención R, = 1 ,95 min.; MS (ESI): 297,42 (MH+). 2) Preparación de 1 -(2-bromobencil)-5,5-dimetil-3-(4-fenoxifenil)imidazolidina-2,4-diona (49.2): El compuesto 49.2 se puede preparar mediante el procedimiento "A". Con este fin, el compuesto 49.1 se hizo reaccionar con bromuro de 2-bromobencilo como se describió en el ejemplo 1.2. El compuesto 49.2 se obtuvo con un rendimiento del 98%. Peso molecular 464,07 (C24H2iBrN203); tiempo de retención Rt = 2,58 min. [B]; MS (ESI): 465,33 (MH+). 3) Preparación de 1-[2-(2,4-difluorofenilamino)bencil]-5,5-dimetil-3- (4-fenoxifenil)imidazolidina-2,4-diona (49): Para preparar el compuesto del ejemplo 49, se puede seguir el procedimiento "A". Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2, se hicieron reaccionar 49.2 y 2,4-difluoro-anilina. 49: Peso molecular 513,18 (C30H25F2N3O3); tiempo de retención R, = 2,41 min. [B]; MS (ESI): 514,23 (MH+). Ejemplo 50: 3-f4-f 4-Clorofenoxi)-3-trifluorometilfen¡n-1 -f2-(2,4-difluorofenilamino)bencill-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona 1 ) Preparación de 3-[4-(4-clorofenoxi)-3-trifluorometilfenil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (50.1): El compuesto 50.1 se puede preparar mediante el procedimiento "A". Con este fin, se cargaron inicialmente 0,51 g de di(N-succinimidil) carbonato a temperatura ambiente en 15 mi de acetonitrilo seco y se mezclaron lentamente (1 h) con una disolución de 0,29 g de 4-(4-cloro-fenoxi)-3-trifluorometilfenilamina en 10 mi de acetonitrilo seco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se agitó con acetato de etilo y se enfrió en un baño de hielo, y el precipitado se filtró. El filtrado se lavó con ácido clorhídrico 1 N y luego con disolución saturada de hidrógenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Para mayor procesamiento, el producto bruto (2,5-dioxopirrolidin-1 -il[4-(4- clorofenoxi)-3-trifluorometilfenil]carbamato) se disolvió en 10 mi de acetonitrilo seco a temperatura ambiente y se mezcló sucesivamente con 0,15 g de hidrocloruro de metil 2-amino-2-metilpropionato y 0, 14 mi de trietilamina, y se agitó a reflujo durante 2 h. Después, se añadieron 2 mi de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se agitó posteriormente a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se mezcló cautelosamente con disolución saturada de hidrógenocarbonato sódico con agitación y se extrajo agitando con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; 98/2 diclorometano/metanol) para obtener 3-[4-(4-clorofenoxi)-3-trifluorometilfenil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona con un rendimiento del 53%. H RMN: 8,62, s, 1 H; 7,9, d, 1 H; 7,7, dd, 1 H; 7,5, m, 2H; 7,15, m, 3H; 1 ,4, s, 6H. 2) Preparación de 1-(2-bromobencil)-3-[4-(4-clorofenox¡)-3-trifluorometilfenil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (50.2): El compuesto 50.2 se puede preparar mediante el procedimiento "A". Con este fin, el compuesto 50.1 se hizo reaccionar con bromuro de 2-bromobencilo como se describió en el ejemplo 1.2. El compuesto 50.2 se obtuvo con un rendimiento del 97%. Peso molecular 566,02 (C^sHigBrCIFa^Os); tiempo de retención Rt = 2,86 min. [B]; MS (ESI): 608,16 (MH+ + CH3CN). 3) Preparación de 3-[4-(4-clorofenoxi)-3-trifluorometilfenil]-1 -[2-(2,4-difluorofenilamino)bencil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (50): Para preparar el compuesto del ejemplo 50, se puede seguir el procedimiento "A". Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2, se hicieron reaccionar 50.2 y 2,4-difluoroanilina. 50: Peso molecular 615,13 (C31H23CIF5N3O3); tiempo de retención R, = 2,99 min. [B]; MS (ESI): 616,26 (MH+). Ejemplo 51 : 4-{3-f2-(2,4-Difluorofenilamino)bencill-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il>-2-pentafluorosulfanilbenzonitrilo A) Preparación de 4-amino-2-pentafluorosulfanilbenzonitrilo 51.9: 1 ) 3-Pentafluorosulfanilfenilamina 51.3 Se disolvieron 2 g (8 mmol) de 3-nitropentafluorosulfanilbenceno (CAS # 2613-26-5) en 20 mi de etanol, se mezclaron con 0,1 g de paladio (10%) sobre carbono y se hidrogenó a 5,5 bar hasta que la captación de hidrógeno había finalizado. Posteriormente, la mezcla de reacción se filtró y concentró a presión reducida. Peso molecular 219,01 (C6H6F5NS); tiempo de retención Rt = 1 ,74 min. [C]; MS (ESI): 261 ,07 (MH+ + CH3CN). 2) 2-(3-Pentafluorosulfanilfenil)isoindol-1 ,3-diona 51.4 Se suspendieron 1 ,5 g (6,84 mmol) de 3- pentafluorosulfanilfenilamina 51.3 con 1 ,01 g (6,84 mmol) de anhídrido ftálico en 4 mi de ácido acético y se sometió a ebullición a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se mezcló con 40 mi de agua, se trató en un baño de ultrasonido durante 30 min y se filtró. El residuo se lavó con agua y luego con un poco de etanol, y se secó a presión reducida. Se obtuvo 2-(3-pentafluorosulfanilfenil)isoindol-1 ,3-diona 51.4 con un punto de fusión de 188-190°C. 3) 2-(4-Nitro-3-pentafluorosulfanilfenil)isoindol-1 ,3-diona 51.5 y 2-(2-nitro-5-pentafluorosulfanilfenil)isoindol-1 ,3-diona 51.6 Se disolvió 1 g (2,863 mmol) de 2-(3-pentafluorosulfanilfenil)isoindol-1 ,3-diona 51.4 a 0°C en 3,29 mi de ácido nítrico concentrado, y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. Luego la mezcla se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La disolución de reacción se añadió a 50 g de agua con hielo y la mezcla se agitó durante 1 h; después, se filtró el precipitado con succión, se lavó con agua, se secó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con tolueno como el eluyente. Se obtuvieron 2-(4-nitro-3-pentafluorosulfanilfenil)isoindol-1 ,3-diona 51.5 con un punto de fusión de 200-203°C y 2-(2-nitro-5-pentafluorosulfanilfenil)isoindol-1 ,3-diona 51.6 con un punto de fusión de 175-177°C en una relación 1 :2. 4) 2-(4-Amino-3-pentafluorosulfanilfenil)isoindol-1 ,3-diona 51.7 Se disolvieron 1 ,94 g (4,92 mmol) de 2-(4-nitro-3-pentafluorosulfanilfenil)isoindol-1 ,3-diona 51.5 en 20 mi de metanol, se mezclaron con 53 mg de paladio al 10% sobre carbono activado y se hidrogenó a temperatura ambiente a presión de hidrógeno de 5 bar. Después de que la reacción se había completado, la mezcla se filtró desde el catalizador y se concentró el filtrado. El residuo se agitó en una mezcla de diclorometano y n-heptano, se filtró con succión y se secó a presión reducida. Se obtuvo 2-(4-amino-3-pentafluorosulfanilfenil)isoindol-1 ,3-diona 51.7 con un punto de fusión de 176-178°C. 5) 4-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihidroisoindol-2-il)-2-pentafluorosulfanilbenzonitrilo 51.8 Se añadieron lentamente 0,46 mi (8,24 mmol) de ácido sulfúrico semiconcentrado a 0°C a una disolución de 1 g (2,74 mmol) de 2-(4-amino-3-pentafluorosulfanilfenil)isoindol-1 ,3-diona 51.7 en ácido acético. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min; luego, se añadió gota a gota y lentamente, una disolución de 189,4 mg de nitrito de sodio en 2 mi de agua con agitación, y la disolución resultante se agitó a 0°C durante 30 min. Esta disolución se añadió lentamente gota a gota a una disolución, enfriada hasta 0°C, de 246 mg (2,74 mmol) de cianuro de cobre (I) y 536 mg (8,23 mmol) de cianuro de potasio en 5 mi de agua. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min y luego a temperatura ambiente durante otras 3 h. Después de que la reacción había terminado, la mezcla se añadió a agua y la fase acuosa se extrajo agitando dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice primero con tolueno y luego con 20/1 tolueno/acetato de etilo. Se obtuvo 4-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidroisoindol-2-il)-2- pentafluorosulfanilbenzonitrilo 51.8. 1H RMN: 8,4, m, 2H; 8,1-7,95, m, 5H. 6) 4-Amino-2-pentafluorosulfanilbenzonitrilo 51.9 y éster etílico de N-(4-ciano-3-pentafluorosulfan'ilfenil)ftalamida 51.10 Se disolvieron 610 mg (1 ,63 mmol) de 4-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidroisoindol-2-il)-2-pentafluorosulfanilbenzonitrilo 51.8 en 30 mi de etanol y se mezclaron con 100 mg (1 ,956 mmol) de hidrato de hidrazina (100%). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (HPLC preparativa; Purospher STAR RP-18e (10 pm); eluyente: acetonitrilo/agua (ácido trifluoroacético al 0,5%) 5/95 ? 95/5 [45 min.]). Se obtuvieron 4-amino-2-pentafluorosulfanilbenzonitrilo 51.9 (1H RMN: 7,65, s, 1 H; 7,2 , s, 1 H; 6,8, m, 3H) y éster etílico de N-(4-ciano-3-pentafluorosulfanilfenil)ftalamida 51.10 (1H RMN: 11 ,3, s, 1 H; 8,6, s, 1 H; 8,2, d, 1 H; 8,1 , d, 1 H; 7,95, d, 1 H; 7,75, m, 1 H; 7,7, m, 2H; 4,2, q, 2H; 1 ,15, t, 3H). B) Preparación de 4-{3-[2-(2,4-difluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-pentafluorosulfanilbenzonitrilo 51 : 1 ) 4-(4,4-Dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-pentafluorosulfanilbenzonitrilo 51.1 : Para preparar el compuesto del ejemplo 51.1 , se puede seguir el procedimiento "A". Se disolvieron 505 mg de amina 51.9 y 227, 1 mg de trifosgeno en 15 mi de tetrahidrofurano seco. A 0°C, durante 30 minutos, se añadieron gota a gota 0,864 mi de trietilamina en 2,5 mi de tetrahidrofurano y luego la mezcla se agitó a 5°C durante otros 10 minutos. Se añadieron 404,7 mg del hidrocloruro de terc-butil 2-amino-2-metilpropionato, y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 h. La mezcla de reacción se mezcló con 2,5 mi de ácido clorhídrico concentrado y se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 h. Para procesamiento, la mezcla se mezcló con agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se eliminó, se lavó con disolución de cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación cromatográfica se efectuó de acuerdo con el método [RP1]. Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida, el residuo se extrajo con agitación repetida con diclorometano, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se obtuvo 51.1 con 41 % de rendimiento. 1H RMN: 8,85, s, 1 H; 8,4, s, 1 H; 8,3, d, 1 H; 8,02, d, 1 H; 1 ,4, s, 6H. 2) Preparación de 4-[3-(2-Bromobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin- -il]-2-pentafluorosulfanilbenzon¡tr¡lo 51.2: El compuesto 51.2 se preparó tal como se describió para el 6.2, haciendo reaccionar el compuesto 51.1 con bromuro de 2-bromobencilo. Se obtuvo 4-[3-(2-bromobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-pentafluo-rosulfanilbenzonitrilo con 71 % de rendimiento. 1H RMN: 8,45, s, 1 H¡ 8,35, d,1 H¡ 8,1 , d, 1 H; 7,65, d, 1 H; 7,58, d, 1 H; 7,4, t, 1 H; 7,25, t, 1 H; 4,65, s, 2H; 1 ,45, s, 6H. 3) Preparación de 4-{3-[2-(2,4-difluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil- 2,5-dioxoim¡dazolidin-1 -il}-2-pentafluorosulfanilbenzonitr¡lo 51 : La reacción posterior con 2,4-fluoroanilina para producir el compuesto del ejemplo 51 se efectuó como se describió para el ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo 4-{3-[2-(2,4-difluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-pentafluorosulfanilbenzonitrilo 51. Peso molecular 572,1 1 (C25Hi9F7N402S); tiempo de retención Rt = 2,36 min. [B]; MS (ESI): 573,13 (MH+); 1H RMN: 8,42, s, 1 H; 8,35, d,1 H; 8,08, d, 1 H; 7,45, d,1 H; 7,41 , s, 1 H; 7,26, t, 1 H; 7,2, t, 1 H; 6,9, m, 3H; 4,6, s, 2H; 1 ,4, s, 6H. Ejemplo 55: 4-{3-[2-(4-Fluorofenilamino)-4-trifluorometilbencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolid¡n-1-il)-2-tr¡fluorometilbenzonitrilo 1 ) Preparación de 4-[3-(2-bromo-4-trifluorometilbencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 55.2: El compuesto 55.2 se preparó según se describió para el ejemplo 6.2, haciendo reaccionar el compuesto 1.1 con bromuro de 2-bromo-4-trifluorometilbencilo. Se obtuvo 4-[3-(2-bromo-4-trifluorometilbencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoim¡dazol¡din-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo con 78% de rendimiento. 1H RMN: 8,36, d, 1 H; 8,25, s, 1 H; 8,1 , d, 1 H¡ 8,05, s, 1 H; 7,85, d, 1 H¡ 7,73, d, 1 H; 4,7, s, 2H; 1 ,48, s, 6H. 2) Preparación de 4-{3-[2-(4-Fluorofen¡lamino)-4-trifluoromet¡lbencil]-4>4-dimet¡l-2,5-dioxoim¡dazolidin-1 -il}-2-tr¡fluorometilbenzonitnlo 55: La reacción posterior con 4-fluoroanilina para producir el compuesto del ejemplo 55 se efectuó como se describió para el ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo 4-{3-[2-(4-fluorofenilam¡no)-4-trifluorometilbencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 55. Peso molecular 564,13 (C27Hi9F7N402); tiempo de retención Rt = 2,40 min. [B]; MS (ESI): 565,09 (Mhf). El compuesto del ejemplo 56, 4-{3-[2-(2,4-difluorofenilamino)-4-trifluorometilbenc¡l]-4,4-dimetil-2,5-dioxoim¡dazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 582,13 (C27H18F8N402); tiempo de retención R, = 2,40 min. [B]; MS (ESI): 583,07 (MH+)), del ejemplo 57, 4-{3-[2-(4-clorofenilamino)-4-trifluorometilbencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 580, 11 (C27Hi9CIF6N402); tiempo de retención R, = 2,51 min. [B]; MS (ESI): 581 ,06 (MH+)), del ejemplo 106, metil 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-trifluorometilfenilamino}benzoato (peso molecular 604,15 (C29H22F6N404); tiempo de retención R, = 2,31 min. [B]; MS (ESI): 605,21 (MH+)), del ejemplo 122, terc-butil 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-trifluorometilfenilamino}benzoato (peso molecular 646,20 (C32H28F6N404); tiempo de retención Rt = 2,50 min. [B]; MS (ESI): 591 ,14 (MH+ - C4H8)), y del ejemplo 165, etil 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimet¡l-2,4-d¡oxoim¡dazolid¡n-1 -ilmetil]-5-trifluoromet¡lfenilamino}benzoato (peso molecular 618,17 (C3oH24F6N404); tiempo de retención Rt = 2,38 min. [B]; MS (ESI): 619,15 (MH+)) se prepararon como el compuesto del ejemplo 55, con la diferencia que en la segunda etapa de la síntesis, en lugar de 4-fluoroanilina, se usaron 2,4-difluoroanilina (para 56), 4-cloroanilina (para 57), metil 4-aminobenzoato (para 106), terc-butil 4-aminobenzoato (para 122), etil 4-aminobenzoato (para 165),. Ejemplo 58: 2-{2-r3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4-dioxoimidazolidin-1-¡lmetillfenilamino)-5-fluorobenzamida Se disolvieron 150 mg (0,288 mmol) del compuesto del ejemplo 53 en 1 ,5 mi de diclorometano. A 5°C, se añadieron 19,5 mg de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio, 180 mg de hidróxido sódico en 0,133 mi de agua y 0,148 mi de peróxido de hidrógeno (30%). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Luego, se añadieron otros 148 µ? de peróxido de hidrógeno y la mezcla se agitó durante otras 2 horas. Luego, se añadieron otros 148 µ? de peróxido de hidrógeno y la mezcla se agitó durante otras 2 horas. Para procesamiento, se añadieron un poquito de agua y diclorometano a la mezcla de reacción, y la fase orgánica se eliminó y purificó por cromatografía (método [RP1]). Se obtuvo 2-{2-[3-(4-ciano-3-trifluoro-metilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenil-amino}-5-fluorobenzamida 58 con 52% de rendimiento. Peso molecular 539,15 (C27H21F4N5O3); tiempo de retención Rt = 2,04 min. [B]; MS (ESI): 540,06 (MH+). El compuesto del ejemplo 54 4-{3-[2-(4-cianofenilamino)bencil]- 4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzamida se preparó análogamente usando el compuesto 33. Peso molecular 521 ,16 (C27H22F3N5O3); tiempo de retención R, = 1 ,72 min. [B]; MS (ESI): 522,10 (MH+). Ejemplo 59: 4-{4,4-Dimetil-3-r2-(metilfenilamino)bencill-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo Se disolvieron 53 mg del compuesto del ejemplo 1 en 1 ,1 mi de acetonitrilo. Se añadieron 10,4 mg de cianoborohidruro de sodio a esta disolución. Posteriormente, se añadieron gota a gota 0,18 mi de una disolución de formalina al 37% y ácido acético glaciar al 0,05 mi. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h; entonces y otras 2 h más tarde, se añadieron gota a gota una vez más las mismas cantidades de disolución de cianoborohidruro de sodio y formalina. Para procesamiento, la mezcla se filtró a través de un cartucho de gel de sílice y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía (método [RP1]). Se obtuvo 4-{4,4-dimetil-3-[2-(metilfenilamino)bencil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 59 con 60% de rendimiento. Peso molecular 492,17 (C27H23F3N4O2); tiempo de retención Rt = 2,33 min. [B]; MS (ESI): 493,05 (MH+). Ejemplo 61 : 4-(4,4-Dimetil-2,5-dioxo-3-[2-(p¡ridin-4-ilamino)ben-c¡ll¡mida-zolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo; sal de ácido trifluoroacético 1 ) Preparación de 4-[3-(2-aminobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimida-zolidin-1 -il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 61.2: El compuesto del ejemplo 61.2 se puede preparar mediante el procedimiento "A". Se mezclaron 370 mg (0,794 mmol) del compuesto del ejemplo 1.2 bajo una atmósfera de argón con 2,8 mi de dioxano seco con 216 mg de benzofenona ¡mina, 776 mg de carbonato de cesio, 9 mg de acetato de paladio (II) y 46 mg de 9,9-dimetil-4,5-b¡s(difen¡lfosfino)xanteno. La mezcla se agitó a 95°C durante 6 h; Se añadieron 7,5 mi de ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción enfriada. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se neutralizó con disolución acuosa de hidróxido de sodio. Para procesamiento, la mezcla de reacción se extrajo agitando 3 x con diclorometano, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (método [RP2]). Se obtuvo 4-[3-(2-aminobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimida-zolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 61.2 con 78% de rendimiento. Peso molecular 402,13 (C20H17F3N4O2); tiempo de retención Rt = 1 ,61 min. [B]; MS (ESI): 403,06 (MH+). 2) Preparación de 4-{4,4-Dimetil-2,5-dioxo-3-[2-(piridin-4-ilamino)bencil]imidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo; sal de ácido trífluoroacético 61 : El compuesto del ejemplo 61 se puede preparar mediante el procedimiento "A". Se mezclaron 50 mg (0,124 mmol) del compuesto del ejemplo 61.2 con 1 mi de tolueno seco en una atmósfera de argón con 30 mg de 4-bromopiridina, 30 mg de terc-butóxído de sodio, 5,7 mg de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) y 7,7 mg de (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo. La mezcla se agitó a 90°C durante 8 h. Para procesamiento, la mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de gel de sílice y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (método [RP1]). Se obtuvo la sal de ácido trífluoroacético de 4- {4,4-dimetil-2,5-d¡oxo-3-[2-(piridin-4-¡lam¡no)bencil]¡midazolidin-1-¡l}-2 trifluorometilbenzonitrilo 61. Peso molecular 479,15 (base libre) (C25H20F3N5O2); tiempo de retención R, = 1 ,41 min. [B]; MS (ESI): 480,13 (MH+). El compuesto del ejemplo 83, 4-{3-[2-(6-metox¡pindin-3-ilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 509,16 (C26H22F3N5O3); tiempo de retención Rt = 1 ,97 min. [B]; MS (ESI): 510,08 (MH+)), del ejemplo 84, 4-(4,4-dimetil-3-{2-[4-(morfolin-4-sulfonil)-3-trifluorometilfenil-amino]bencil}-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 695,16 (C3i H27F6N505S); tiempo de retención Rt = 2,51 min. [B]; MS (ESI): 696,15 (MH+)), del ejemplo 85, 4-{3-[2-(2-fluoro-4-trifIuorometoxifenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 580,13 (C27H19F7N4O3); tiempo de retención Rt = 2,45 min. [B]; MS (ESI): 581 ,07 (MH+)), del ejemplo 86, 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-d¡metil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmet¡l]fenilam¡no}-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (peso molecular 601 ,16 (C28H26F3N5O5S); tiempo de retención Rt = 2,17 min. [C]; MS (ESI): 602,24 (MH+)), del ejemplo 87, metil 2-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoato (peso molecular 536,16 (C28H23F3 404); tiempo de retención R, = 2,44 min. [B]; MS (ESI): 527,10 (MH+)), del ejemplo 88, metil 3-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimet¡l-2,4-d¡oxo¡midazol¡din-1-¡lmetil]fenilamino}benzoato (peso molecular 536,16 (C28H23F3N4O4); tiempo de retención Rt = 2,25 min. [B]; MS (ESI): 537, 1 1 (MH+)), del ejemplo 89, dimetil 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}isoftalato (peso molecular 594,17 (C30H25F3N4O6); tiempo de retención Rt = 2,33 min. [B]; MS (ESI): 595,13 (MH+)), del ejemplo 90, metil 5-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}piridina-2-carboxilato (peso molecular 537,16 (C27H22F3N504); tiempo de retención Rt = 1 ,76 min. [B]; MS (ESI): 538,08 (MH+)), del ejemplo 91 , sal del ácido trifluoroacético de 4-{4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-[2-(6-trifluorometilpiridin-3-ilamino)bencil]imidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 547,14 (base libre) (C26H19F6N5O2); tiempo de retención Rt = 2,18 min. [B]¡ MS (ESI): 548,06 (MH+), del ejemplo 96, metil 2-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-5-fluorobenzoato (peso molecular 554,15 (C28H22F4N404); tiempo de retención Rt = 2,42 min. [B]¡ MS (ESI): 555,22 (MH+), del ejemplo 112, 4-{4,4-dimetil-3-[2-(4-nitrofenilamino)bencil]-2,5-dioxoimidazo-lidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 523,14 (C26H20F3N5O4); tiempo de retención R, = 2,66 min. [C]; MS (ESI): 524,33 (MH+), del ejemplo 113, después de la hidrólisis ácida de la base Schiff, 4-{3-[2-(4-aminofenilam¡no)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 493,17 (C26H22F3N5O2); tiempo de retención R, = 1 ,48 min. [B]; MS (ESI): 494,14 (MH+), del ejemplo 128, 4-{4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-[2-(4-fenoxifenilamino)bencil]-imidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 570,18 (C32H25F3N4O3); tiempo de retención Rt = 2,44 min. [B]¡ MS (ESI): 571 ,17 (MH+), del ejemplo 129, metil 5-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimet¡l-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}-2-metoxibenzoato (peso molecular 566,17 (C29H25F3N4O5); tiempo de retención Rt = 2,08 min. [B]; MS (ESI): 567,17 (MH+), del ejemplo 138, (4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfen¡l)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}fenoxi)acetato de etilo (peso molecular 580,19 (C30H27F3N4O5); tiempo de retención R, = 2,19 min. [B]; MS (ESI): 581 ,14 (MH+), del ejemplo 140, metil 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-2-metoxibenzoato (peso molecular 566,17 (C29H25F3N4O5); tiempo de retención R, = 2,03 min. [B]; MS (ESI): 567,15 (MH+), del ejemplo 141 , (peso molecular 730,22 (CaeHssFsNUOa); tiempo de retención Rt = 2, 19 min. [B]; MS (ESI): 731 , 19 (MH+), del ejemplo 142, 4-{4,4-dimetil-3-[2-(2-metil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-6-ilamino)bencil]-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzon¡tr¡lo (peso molecular 564,16 (C29H23F3N4O5); tiempo de retención Rt = 2, 15 min. [B]¡ MS (ESI): 565, 15 (MH+), del ejemplo 150, dimetil 2-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}tereftalato (peso molecular 594,17 (C30H25F3N4O6); tiempo de retención Rt = 2,29 min.; [B]; MS (ESI): 595,23 (MH+), del ejemplo 151 , 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-d¡oxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}-N-etilbencenosulfonamida (peso molecular 585, 16 (C28H26F3N5O4S); tiempo de retención Rt = 2,03 min.; [B]; MS (ESI): 586,25 (MH+), del ejemplo 152, 3-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}-N-[1 -dimetilaminometilideno]benceno-sulfonamida (peso molecular 612, 1 7 (C29H27F3N6O4S); tiempo de retención Rt = 1 ,97 min. [B]; MS (ESI): 613,27 (MH+), del ejemplo 179, sal de 4-{3-[2-(6-metoxipiridazin-3-¡lamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonithlo con ácido trifluoroacético (base libre: peso molecular 510, 16 (C25H2i F3N603); tiempo de retención Rt = 1 ,45 min. [B]; MS (ESI): 51 1 ,30 (MH+)), del ejemplo 180, sal de 4-{3-[2-(2-metox¡pirimidin-5-ilamino)benc¡l]-4,4-d¡met¡l-2,5-dioxoimidazolidin-1 -¡l}-2-tr¡fluorometilbenzonitr¡lo con ácido trifluoroacético (base libre: peso molecular 510,16 (C25H21 F3N6O3); tiempo de retención Rt = 1 ,94 min. [B]; MS (ESI): 511 ,31 (MH+)), del ejemplo 181 , sal de 4-{4,4-dimetil-3-[2-(3-metilpiridin-4-ilamino)benc¡l]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo con ácido trifluoroacético (base libre: peso molecular 493,17 (C26H22F3N6O2); tiempo de retención Rt = 1 ,44 min. [B]; MS (ESI): 494,31 (MH+)), del ejemplo 199, 4-{3-[2-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-benzo[1 ,3]diox¡n-7-ilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 578,17 (C3oH25F3N405); tiempo de retención Rt = 2,11 min. [B]; MS (ESI): 579,19 (MH+)), del ejemplo 200, 4-{4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-[2-(3-oxo-1 ,3-dihidroisobenzofuran-5-ilamino)bencil]imidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 534,15 (C28H21F3N4C ); tiempo de retención R, = 2,47 min. [C]; MS (ESI): 535,26 (MH+)), del ejemplo 201 , 4-{4,4-d¡metil-2,5-dioxo-3-[2-(1-oxo-1 ,3-dihidroisobenzofuran-5-ilamino)bencil]imidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 534,15 (C28H2iF3 404)¡ tiempo de retención Rt = 2,33 min. [B]; MS (ESI): 535,19 (MH+)), del ejemplo 202, terc-butil 6-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}naftaleno-2-carboxilato (peso molecular 628,22 (C35H3iF3N404); tiempo de retención R, = 3,27 min. [C]; MS (ESI): 629,50 (MH+)), del ejemplo 208, 4-{3-[2-(2,4-di-terc-butoxipirimidin-5-ilamino)bencil]-4,4-dimet¡l-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡din-1-il}-2-tnfluorometilbenzon¡trilo (peso molecular 624,26 (C32H35F3N604); tiempo de retención Rt = 1 ,92 min. [B]; MS (ESI): 625,39 (MH+)), del ejemplo 211 , terc-butil 5-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}-2-metoxibenzoato (peso molecular 608,22 (C32H3iF3N405); tiempo de retención R, = 2,37 min. [B]; MS (ESI): 553,22 (MH+ - C4H8)) se obtuvieron con el compuesto del ejemplo 61 , haciendo reaccionar el compuesto 61.2 con 5-bromo-2-metoxipiridina (para 83), 4-(4-bromo-2-trifluorometilbencenosulfonil)morfolina (para 84; preparado haciendo reaccionar cloruro de 4-bromo-2-trifluorometilbencenosulfonilo con morfolina y carbonato de potasio en acetonitrilo a temperatura ambiente: 1H RMN: 8,22, s, 1 H; 8, 15, d, 1 H; 8,0, d, 1 H; 3,65, m, 4H; 3,15, m, 4H), 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benceno (para 85), 4- bromo-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (para 86), metil 2-bromobenzoato (para 87), metil 3-bromobenzoato (para 88), dimetil 4-bromoisoftalato (para 89), metil 5-bromopiridina-2-carboxilato (para 90), 5- bromo-2-trifluorometilpiridina (para 91), metil 2-bromo-5-fluorobenzoato (para 96; el éster metílico se obtuvo haciendo reaccionar ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico con metanol bajo catálisis con ácido sulfúrico: 1H RMN: 7,8, m, 1 H; 7,65, m, 1 H; 7,4, m, 1 H; 3,85, s, 3H), 1 -bromo-4-nitrobenceno (para 112), (4-bromofenil)[1-fenilmetilideno]amina (para 113; la base Schiff se obtuvo por reacción de 4-bromofenilamina con benzaldehído: 1H RMN: 8,65, s, 1 H; 7,95, d, 2H; 7,61 - 7,5, m, 5H; 7,25, d, 2H), 1-bromo-4-fenoxibenceno (para 128), metil 5-bromo-2-metoxibenzoato (para 129), (4-bromofenoxi)acetato de etilo (para 138), metil 4-bromo-2-metoxibenzoato (para 140 y 141), 6- bromo-2-metilbenzo[1 ,3]dioxin-4-ona (para 142), dimetil 2-bromotereftalato (para 150), 4- bromo-N-etilbencenosulfonamida (para 51), 3-bromo-N-[1-dimetilaminometilideno]bencenosulfonamida (preparado a partir de 3-bromobencenosulfonamida con dimetilformamida dimetil acetal (peso molecular 289,97 tiempo de retención Rt = 1 ,64 min. [B]; MS (ESI): 291 ,03/293,05 (MH+)) análogamente al procedimiento descrito a continuación para el isómero 4-bromo 68.3) para 152), 3-cloro-6-metoxipiridazina (para 179), 5- bromo-2-metoxipirimidina (para 180), 4-bromo-3-metilpiridina (para 181 ), 7- bromo-2,2-dimetilbenzo[1 ,3]dioxin-4-ona (para 199), 6-bromo-3H-¡sobenzofuran-1-ona (para 200), 5-bromo-3H-isobenzofuran-1-ona (para 201), terc-butil 6-bromonaftaleno-2-carbox¡lato (preparado a partir del correspondiente ácido carboxílico haciendo reaccionar cloruro de tionilo y la sal de litio de terc-butanol) (para 202), 5-bromo-2,4-di-terc-butoxipirimid¡na (para 208), terc-butil 5-bromo-2-metoxibenzoato (para 211 ; preparado a partir de ácido 5-bromo-2-metoxibenzoico por reacción de cloruro de tionilo y la sal de litio de terc-butanol). En un modo análogo, los compuestos de los ejemplos 260 (4-{3- [4-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo; peso molecular 527,15 (C26H2iF4N503); tiempo de retención Rt = 2,80 min. [D]; MS (ESI): 528,21 (MH+)), 261 (4-{3-[4-fluoro-2-(2-metoxipirimidin-5-ilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo; peso molecular 528,15 (C25H2oF4N603); tiempo de retención Rt = 2,66 min. [D]; MS (ESI): 529,23 (MH+)), 263 (4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-¡lmetil]-5-fluorofenilamino}bencenosulfonamida, peso molecular 575,12 (C26H21F4N5C S); tiempo de retención Rt = 2,54 min. [D]; MS (ESI): 576,20 (MH+), por hidrólisis ácida de 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-fluorofenilamino}-N-[1 -dimetilaminometilideno]bencenosulfonamida (262), 271 (4-{3-[2-(1H-benc¡midazol-5-ilam¡no)-4-fluorobenc¡l]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-tnfluorometilbenzonitnlo (1H RMN: 14,2, s, ancho, 1H; 9,22, s, 1H; 8,35, d,1H; 8,21, s, 1H; 8,13, s, 1H; 8,07, d, 1H; 7,71, d, 1H; 7,58, t, 1H; 7,23, m, 2H; 7,05, d, 1H; 6,85, t, 1H; 4,6, s, 2H; 1,4, s, 6H), se obtuvieron a partir del compuesto 4-[3-(2-amino-4-fluorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitnlo (260.1; véase a continuación para preparación) por reacción con 5-bromo-2-metoxipiridina (para 260), 5-bromo-2-metoxipirimidina (para 261), 4-bromo-N-[1-dimetilaminometilideno]bencenosulfonamida 68.3 (para 262 y 263), terc-butil 5/6-bromobencimidazol-1-carboxilato (para 271; se preparó terc-butil 5/6-bromobencimidazol-1-carboxilato (271.1) por reacción catalizada con 4-dimetilaminopiridina de 5-bromo-1H-bencimidazol con di-terc-butil pirocarbonato en acetonitrilo, peso molecular 296,01 (Ci2H13BrN202); tiempo de retención R, = 2,65 min. [E]; MS (ESI): 297,08 (MH+)). Ejemplo 62: Ácido 4-(4.4-f2-f3-(4-ciano-3-trifluoromet¡lfen¡l)-5.5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmet¡nfenilamino)benzo¡co Se disolvieron 64 mg del compuesto del ejemplo 60 en 0,32 mi de dioxano (tibio), se mezclaron con 0,36 mi de ácido clorhídrico concentrado y se agitó a 75°C durante 1 h. Para procesamiento, la mezcla de reacción se mezcló con un poco de acetonitrilo y se purificó por cromatografía (método [ P1]). Después de liofilizar, se obtuvo ácido 4-{4,4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoico 62. Peso molecular 522,15 (C27H21 F3N4O,,); tiempo de retención R, = 1 ,88 min. [B]; MS (ESI): 523,16 (MH+). Del mismo modo, se obtuvieron los compuestos 80, 92, 118, 119, 130, 131 , 132, 133, 156, 159, 166 168 169 227 228 209, 210, 212 a partir de sus ésteres 72 82 115 117 124 123 126 125 192 194, 195, 193, 196, 225, 226, 202, 203, 211 : 80: ácido 4-{2-[3-(4-cíano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-3-fluorobenzoico; H RMN: 12,6, s, 1 H; 8,32, d, 1 H; 8,2, s (ancho), 2H; 8,03, d, 1 H; 7,6, m, 3H; 7,35, t, 1 H; 7,25, m, 2H; 6,7, t, 1 H; 4,58, s, 2H; 1 ,35, s, 6H. 92: ácido (4-{2-[3-(4-ciano-3-tnfluorometilfen¡l)-5,5-dimetil-2,4-dioxo¡midazo-lidin-1-ilmetil]fenilamino}fenil)acétíco; peso molecular 536,16 (C28H23F3N404); tiempo de retención Rt = 1 ,95 min. [B]; MS (ESI): 537,26 (MH+). 118: ácido 4-{2-[5,5-dimet¡l-3-(4-metilsulfanil-3-trifluorometilfenil)-2,4-dioxoimi-dazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}benzoico; peso molecular 543,14 (C27H24F3N304S); tiempo de retención Rt = 2,38 min. [C]; MS (ESI): 544,30 (MH+). 119: ácido 4-{2-[3-(4-metanosulfonil-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoi-midazol¡din-1-ilmetil]fenilamino}benzoico; peso molecular 575,13 (C27H24F3N306S); tiempo de retención Rt = 2,17 min. [C]; MS (ESI): 576,13 (MH+). 130: ácido 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfen¡l)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazoli-din-1-ilmetil]-5-metoxifenilamino}benzoico; peso molecular 552,16 (C28H23F3N405); tiempo de retención Rt = 1 ,91 min. [B]; MS (ESI): 553,15 (MH+). 131 : ácido 4-{5-cloro-2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimet¡l-2,4-dioxoimi-dazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoico; peso molecular 556,1 1 (C27H2oCIF3N404); tiempo de retención Rt = 2,00 min. [B]¡ MS (ESI): 556,1 1 (MH+). 132: ácido 4-{5-ciano-2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoi-midazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoico; peso molecular 547,14 (C28H20F3N5C ); tiempo de retención Rt = 1 ,86 min. [B]; MS (ESI): 548,14 (MH+). 133: ácido 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazoli-din-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoico; peso molecular 540,14 (C27H20F4N4O4); tiempo de retención Rt = 1 ,96 min. [B]; MS (ESI): 541 ,14 (MH+). 156: ácido 4-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoi-midazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoico; peso molecular 533,13 (C26H20F5N3CM); tiempo de retención Rt = 2,00 min. [B]; MS (ESI): 534,25 (MH+). 159: ácido 4-{2-[3-(4-ciano-3-ciclopropilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin- 1 -ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoico; peso molecular 512, 18 (C29H25FN4O4); tiempo de retención R, = 1 ,94 min. [B]; MS (ESI): 513,24 (MH+). 166: ácido 4-{2-[3-(4-ciano-3-metilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoico; peso molecular 486,17 (C27H23FN404); tiempo de retención R, = 1 ,85 min. [B]¡ MS (ESI): 487,31 (MH+). 168: ácido 4-{2-[3-(2-terc-butilpiridin-4-il)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoico x HCI; peso molecular (ácido libre) 504,21 (C28H29FN4O4); tiempo de retención R, = 1 ,50 min. [B]; MS (ESI): 505, 18 (MH+). 169: ácido 4-{2-[3-(3-terc-butil-4-cianofenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoico¡ peso molecular 528,21 (C30H29FN4O4); tiempo de retención R, = 2,06 min. [B]; MS (ESI): 529, 16 (MH+). 227: ácido 4-{2-[3-(6-cianobifenil-3-il)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzo¡co¡ peso molecular 548, 18 (C32H25FN4O4); tiempo de retención Rt = 1 ,96 min. [B]; MS (ESI): 549,23 (MH+). 228: ácido 4-{2-[3-(4'-cloro-6-cianobifenil-3-il)-5,5-dimet¡l-2,4-dioxo¡midazolidin- 1 -ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoico; peso molecular 582,14 (C32H24CIFN4O4); tiempo de retención Rt = 2,06 min. [B]; MS (ESI): 583, 19 (MH+). 209: ácido 6-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazoli-din-1 -ilmetil]fenilamino}naftaleno-2-carboxílico; peso molecular 572, 16 (C31 H23F3N4O4); tiempo de retención R, = 2,54 min. [C]; MS (ESI): 573,41 (MH+). 210: ácido 4'-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoirriidazo-lidin-1-ilmet¡l]fenilamino}bifenil-4-carboxílico; peso molecular 598,18 (C33H25 3 404); tiempo de retención Rt = 2,52 min. [B]; MS (ES"): 597,10 (M-H+). 212: ácido 5-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazoli-din-1 -ilmetil]fenilamino}-2-metoxibenzoico; peso molecular 552,16 (C28H23F3 405); tiempo de retención R, = 1 ,94 min. [B]; MS (ESI): 553,23 (MH+). Del mismo modo, excepto que usando ácido bromhídrico en ácido acético glaciar, se obtuvieron los compuestos 99, 100, 101 , 108 a partir de sus ésteres 87, 88, 89, 96: 99: ácido 2-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}benzoico; Peso molecular 522,15 (C27H2i F3N404); tiempo de retención R, = 2,12 min. [B]; MS (ESI): 523,1 1 (MH+). 100: ácido 3-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazoli-din-1 -ilmetil]fenilamino}benzoico; Peso molecular 522,15 (C27H2iF3N40 ); tiempo de retención R, = 1 ,94 min. [B]; MS (ESI): 523, 11 (MhT). 101 : ácido 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazoli-din-1-ilmetil]fenilamino}isoftálico; peso molecular 566,14 (C28H2i F3N406); tiempo de retención Rt = 1 ,79 min. [B]; MS (ESI): 567, 12 (MH+). 108: ácido 2-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazoli-din-1 -ilmetil]fenilamino}-5-fluorobenzoico; peso molecular 540,14 (C27H2oF3N 04); tiempo de retención Rt = 2,12 min. [B]; MS (ESI): 541 ,22 (MH+). Del mismo modo, se obtuvieron también los compuestos 102 y 103 a partir del éster 90, y los compuestos 105 y 107 a partir de los ésteres 104 y 106: 102: ácido 5-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazoli-din-1-ilmetil]fenilamino}piridina-2-carboxílico; peso molecular 523,14 (C26H20F3N5O4); tiempo de retención Rt = 1 ,52 min. [B]; MS (ESI): 524,09 (MH+). 103: ácido 5-{4-bromo-2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoi-midazolidin-1-ilmetil]fenilamino}piridina-2-carboxilico; peso molecular 601 ,05 (C26Hi9BrF3N504)¡ tiempo de retención R, = 1 ,68 min. [B]; MS (ESI): 602,01 (MH+). 105: ácido 4-{3,5-dicloro-2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoico; peso molecular 590,07 (C27H19CI2F3N4O4); tiempo de retención Rt = 2,18 min. [B]; MS (ESI): 591 ,12 (MH+). 107: ácido 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazoli-din-1 -ilmetil]-5-trifluorometilfenilamino}benzoico; peso molecular 590,13 (C28H2oF6N404); tiempo de retención Rt = 2,00 min. [B]; MS (ESI): 591 ,20 (MH+). Ejemplo 63: 2-terc-Butil-4-í4,4-dimetil-2,5-d¡oxo-3-(2-fenilaminobencil)imidazolidin-1-iHbenzonitrilo 1) 2-terc-But¡l-4-nitrobenzon¡tr¡lo 63.3: Se disolvió 1 ,1 g de 2-terc-butil-4-nitrofenilamina en 5 mi de ácido acético glaciar y se mezcló con 2 mi de ácido sulfúrico al 30% con enfriamiento en hielo. Al cabo de 30 minutos, se añadieron lentamente 460 mg de nitrito de sodio a 0°C y la mezcla se agitó luego a 0°C durante 5 h. La disolución se filtró y se añadió gota a gota a una disolución a 75°C de 1 ,9 g de cianuro de potasio y 1 ,3 g de cianuro de cobre en 20 mi de agua. La mezcla se agitó a 75°C durante otra hora. La mezcla de reacción enfriada se filtró con succión y se lavó con agua. El residuo se agitó en metanol y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 80/20 n-heptano/acetato de etilo. Se obtuvo 63.3 con 61 % de rendimiento. H RMN: 8,25-8,15, m, 3H; 1 ,51 , s, 9H. 2) Preparación de 4-amino-2-terc-butilbenzonitrilo 63.4: Se suspendieron 0,6 g del compuesto del ejemplo 63.3 a temperatura ambiente en 19,4 mi de ácido yodhídrico (57%) y se agitó a 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción enfriada se absorbió en acetato de etilo y se lavó sucesiva y cautelosamente con disolución saturada de tiosulfato de sodio, disolución saturada de hidrógenocarbonato sódico y disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 70/30 n-heptano/acetato de etilo. Se obtuvo 63.4 con 88% de rendimiento. Peso molecular 174,11 (CnHi4N2); tiempo de retención Rt = 1 ,89 min. [B]; MS (ESI): 175,22 (MH+). 3)Preparación de 2-terc-butil-4-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-¡l)benzonitrilo 63.1 : Para preparar el compuesto del ejemplo 63.1 , se puede seguir el procedimiento "A". Con este fin, se cargó inicialmente un matraz con 2,5 mi de una disolución al 20% de fosgeno en tolueno bajo una atmósfera de argón. Se añadieron lentamente y gota a gota 0,45 g del compuesto del ejemplo 63.4 disueltos en 10 mi de acetonitrilo a esta disolución y luego la mezcla se agitó a 75°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida, se mezcló con tolueno y se concentró nuevamente. El residuo se disolvió en 10 mi de tetrahidrofurano seco y la disolución se mezcló con 0,36 g de hidrocloruro de metil 2-amino-2-metilpropionato. Se añadieron lentamente 0,5 mi de trietilamina a esta mezcla que luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de añadir 2,4 mi de ácido clorhídrico concentrado, la mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. Para tratamiento, la mezcla de reacción enfriada se mezcló cautelosamente con disolución saturada de hidrógenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 70/30 n-heptano/acetato de etilo. Se obtuvo el compuesto 63.1 con 76% de rendimiento. Peso molecular 285,14 (Ci6H19N302) ; tiempo de retención R, = 1 ,88 min. [B]; MS (ES'): 284,50 ((M-H)+). 4) Preparación de 4-[3-(2-bromobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il]-2-terc-butilbenzonitrilo 63.2: Él compuesto 63.2 se preparó tal como se describió para el ejemplo 6.2, haciendo reaccionar el compuesto 63.1 con bromuro de 2-bromobencilo. Se obtuvo 4-[3-(2-bromobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazoli-din-1 -il]-2-terc-butilbenzonitrilo con 98% de rendimiento. Peso molecular 453,10 (C23H24Br3N302); tiempo de retención Rt = 2,65 min. [B]¡ MS (ESI): 454,38 (MH+). 5) Preparación de 2-terc-butil-4-[4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(2-fenilamino-bencil)imidazolidin-1-il]benzonitrilo 63: La reacción posterior con anilina para producir el compuesto del ejemplo 63 se efectuó como se describió para el ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo 2-terc-butil-4-[4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(2-fenilaminobencil)imidazolidin-1-iljbenzonitrilo 63. Peso molecular 466,23 (C29H30N4O2); tiempo de retención Rt = 3,09 min. [C]; MS (ESI): 467,29 (MH+). El compuesto del ejemplo 64, 2-terc-butil-4-{3-[2-(2,4-difluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}benzonitrilo (peso molecular 502,21 (C29H28F2N402); tiempo de retención R, = 2,81 min. [B]; MS (ESI): 503,45 (MH+)), se obtuvo análogamente al compuesto del ejemplo 63 haciendo reaccionar el compuesto 63.2 con 2,4-difluoroanilina.
El compuesto del ejemplo 157, metil 4-{2-[3-(3-terc-butil-4-cianofen¡l)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmet¡l]-5-fluorofenilam¡no}ben-zoato, se obtuvo en un modo análogo. Con este fin, se hizo reaccionar 63.1 con 2-bromo-1-bromometil-4-fluorobenceno para producir 4-[3-(2-bromo-4-fluorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolid¡n-1-il]-2-terc-butilbenzon¡tr¡lo (157.2; peso molecular 471 ,09 (C23H23BrFN302)¡ tiempo de retención Rt = 2,31 min. [B]; MS (ESI): 472,24 (MH+)). La reacción de metil 4-aminobenzoato con 157.2 bajo las condiciones anteriormente descritas produjo el compuesto del ejemplo 157; peso molecular 542,23 (C3 H3iFN404); tiempo de retención Rt = 2,31 min. [B]; MS (ESI): 543,31 (MH+). En un modo análogo, la reacción de 157.2 con terc-butil 4-aminobenzoato produjo el compuesto 196 (terc-butil 4-{2-[3-(3-terc-butil-4-cianofenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoato; peso molecular 584,27 (C34H37FN40 ); tiempo de retención Rt = 2,60 min. [B]; MS (ESI): 529,18 (MH+ - C4H8)). En un modo análogo, la reacción de 157.2 con 2,4-difluoroanilina produjo los compuestos 221 (2-terc-butil-4-{3-[2-(2,4-difluorofenilamino)-4-fluorobencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}benzonitrilo; peso molecular 520,20 (C29H27F3N402); tiempo de retención R, = 2,80 min. [B]; MS (ESI): 521 ,23 (MH+)). Ejemplo 65: 5,5-Dimetil-1 -(2-fenilaminobencil)-3-(2-trifluorometil-piridin-4-¡l)imidazolidina-2,4-diona 1) N-óxido de 2-(tr¡fluorometil)p¡r¡dina 65.3: Se disolvieron 5,1 g (35 mmol) de trifluorometilpiridina a temperatura ambiente en 100 mi de diclorometano seco, se mezclaron con 17,3 g de ácido m-cloroperbenzoico y se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Luego, la mezcla se mezcló con disolución de hidróxido sódico 1 N y se extrajo cuatro veces con diclorometano; las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se absorbió en agua, se agitó y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvo 65.3 con 47% de rendimiento. H RMN: 8,46, d, 1 H; 7,96, d, 1 H; 7,7, m, 1 H; 7,5, m, 1 H. 2) N-óxido de 4-nitro-2-trifluorometilpiridina 65.4: Se cargaron ¡nicialmente 2,66 g del compuesto del ejemplo 65.3 en 8,5 mi de ácido sulfúrico concentrado a 0°C; posteriormente, a 0°C, el ácido nitrante (13,3 mi de ácido nítrico fumante y 8,5 mi de ácido sulfúrico concentrado) se añadió lentamente y gota a gota. Luego la mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua con hielo y se neutralizó cautelosamente con carbonato de potasio. La mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 70/30 n-heptano/acetato de etilo. Se obtuvo el compuesto 65.4 con 26% de rendimiento. 1H RMN: 8,69, d, 1 H; 8,59, d, 1 H; 8,5, m, 1 H. 3) 2-Trifluorometilpiridin-4-ilamina 65.5: Se disolvieron 0,86 g del compuesto del ejemplo 65,4 a temperatura ambiente en 50 mi de etanol seco y se mezclaron bajo argón con 88 mg de catalizador paladio/carbono (10%), y se hidrogenó a temperatura ambiente y 5 bar durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró con succión a través de un filtro profundo y se lavó con etanol, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 95/5 diclorometano/metanol. Se obtuvo el compuesto 65.5 con 88% de rendimiento. H RMN: 8,10, d, 1 H; 6,9, s, 1 H¡ 6,65, d, 1 H; 6,52, s, 2H. 4) Metil 2-metil-2-[3-(2-trifluorometilpiridin-4-il)ureido]propionato 65.6. Se cargaron ¡nicialmente 3,8 mi de disolución de fosgeno (20% en tolueno) en una atmósfera de argón. A 75°C, se añadieron lentamente y gota a gota 0,58 g del compuesto 65.5 disueltos en 20 mi de acetonitrilo seco; la mezcla se agitó entonces a 80°C durante 4 h. La mezcla se concentró repetidamente con tolueno a presión reducida. El residuo se disolvió en 20 mi de tetrahidrofurano seco y se mezcló con 0,55 g de hidrocloruro de metil aminoisobutirato. Se añadieron lentamente y gota a gota 0,76 mi de trietilamina a la mezcla que se agitó luego a temperatura ambiente durante 4 h y se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 95/5 diclormetano/metanol. Se obtuvo la urea 65.6 con 59% de rendimiento. Peso molecular 305,09 (C12HHF3N3O3); tiempo de retención Rt = 1 ,66 min. [B]¡ MS (ESI): 306,44 (MH+). 5) 5,5-Dimetil-3-(2-trifluorometilpiridin-4-il)imidazolidina-2,4-diona 65.1 : Se disolvieron 0,52 g del compuesto 65.6 a temperatura ambiente en 15 mi de tetrahidrofurano seco, se mezclaron con 1 ,7 mi de ácido clorhídrico concentrado y se agitó a 80°C durante 4 h. La mezcla se enfrió, se absorbió en acetato de etilo y se lavó con disolución saturada de hidrógenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 95/5 diclormetano/metanol. Se obtuvo el compuesto 65.1 con rendimiento cuantitativo. Peso molecular 273,07 (????10?3?3?2) ; tiempo de retención Rt = 1 ,62 min. [B]; MS (ESI): 274,33 (MH+). 6) 1 -(2-Bromobencil)-5,5-dimetil-3-(2-trifluorometilpiridin-4-¡l)imidazolidina-2,4-diona 65.2: Se disolvieron 0,18 g del compuesto 65.1 a temperatura ambiente en 10 mi de acetonitrilo seco, se mezclaron con 0,18 g de bromuro de 2-bromobencilo y 0,24 g de carbonato de cesio y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se dejó en reposo durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se absorbió en agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se obtuvo 65.2 con 89% de rendimiento. Peso molecular 441 ,03 (Ci8H15BrF3N302); tiempo de retención R, = 2,45 min. [B]; MS (ESI): 442,29 (MH+). 7) 5,5-D¡metil-1-(2-fenilaminobencil)-3-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-imidazolidina-2,4-diona 65: La reacción posterior con anilina para producir el compuesto del ejemplo 65 se efectuó como se describió para el ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo 5,5-dimetil-1-(2-fenilaminobencil)-3-(2-trifluorometilpiridin-4-il)imidazol¡dina-2,4-diona 65. Peso molecular 454, 16 (C24H21 F3N4O2); tiempo de retención Rt = 2,25 min. [B] MS (ESI): 455, 19 (MH+). El compuesto del ejemplo 66, 1-[2-(2,4-difluorofenilamino)bencil]-5,5-dimetil-3-(2-trifluorometilpiridin-4-il)imidazolidina-2,4-diona (peso molecular 490, 14 (C24Hi9F5 402); tiempo de retención R, = 2,27 min. [B]; MS (ESI): 491 ,16 (MH+)), se obtuvo análogamente al compuesto del ejemplo 65 haciendo reaccionar el compuesto 65.2 con 2,4-difluoroanilina. Ejemplo 68: 5,5-4-(2-f3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetinfenilamino}bencenosulfonamida 1 ) Síntesis alternativa de ^[S^-aminobenci ^^-dimetil- .S-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonithlo 61.2: El compuesto del ejemplo 61.2 también se puede preparar por otra ruta de acuerdo con el procedimiento "A": a) terc-Butil (2-bromometilfenil)carbamato 68.1 : Se disolvieron 1 ,3 g de terc-butil (2-hidroximetilfenil)carbamato en 20 mi de diclorometano; a 5°C, se añadió luego gota a gota una disolución de 630 mg de tribromuro de fósforo en 5 mi de DCM. La mezcla de reacción se agitó luego a 5°C durante 2 h. Para procesamiento, la mezcla se mezcló cautelosamente con hidrógenocarbonato sódico y 1 mi de agua, se agitó a 5°C durante 30 min, se filtró a través de un cartucho y se concentró a presión reducida. Se obtuvo terc-butil (2-bromometilfenil)carbamato con 67% de rendimiento. H RMN: 8,71 , s, 1 H; 7,45, d,1 H; 7,42, d, 1 H; 7,3, t, 1 H; 7,1 , t, 1 H; 4,78, 2, 2H; 1 ,45, s, 9H. b) terc-Butil {2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-¡lmetil]fenil}carbamato 68.2: Se disolvieron 1 ,1 g de 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo 1.1 y 1 ,1 g del compuesto 68.1 en 1 1 mi de acetonitrilo seco, se mezclaron con 1 ,5 g de carbonato de cesio y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Para procesamiento, la mezcla de reacción se mezcló con agua y se extrajo agitando con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (método [RP2]). A las fracciones que comprendían el producto deseado se les extrajo el acetonitrilo por destilación; el residuo acuoso se neutralizó con disolución saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se extrajo agitando con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se obtuvo terc-butil {2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenil}carbamato 68.2. 1H RMN: 8,81 , s, 1 H; 8,25, d, 1 H; 8,23, s, 1 H; 8,08, d, 1 H; 7,41 , d, 1 H; 7,3, d, 1 H; 7,22, t, 1 H; 7,12, t, 1 H; 4,55, s, 2H; 1 ,45, s, 9H; 1 ,35, s, 6H. c) Hidrocloruro de 4-[3-(2-aminobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimida-zol¡d¡n-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (sal de 61.2): Se disolvieron 0,369 g del compuesto 68.2 en 3,7 mi de acetato de etilo y se mezclaron con 1 ,47 mi de una disolución 2 molar de HCI en éter dietílico, y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadieron dos veces más 4 equivalentes en cada caso de disolución de HCI etérea y la disolución se dejó en reposo durante 24 h cada vez. Para procesamiento, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetonitrilo/agua y se liofilizó. Se obtuvo hidrocloruro de 4-[3-(2-aminobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il]-2-trifluorometilbenzonitrilo con rendimiento cuantitativo. Peso molecular (base libre) 402,13 (C2oHi7F3N402); tiempo de retención Rt = 1 ,59 min. [B]; MS (ESI): 403, 14 (MH+). 2) Preparación de 4-bromo-N-[1-dimetilaminometilideno]benceno-sulfonamida 68.3: Se mezclaron 0,325 g de 4-bromobencenosulfonamida con 0,82 g de dimetiiformamida dimetil acetal en 1 ,6 ml de dimetilformamida seca y se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Para procesamiento, la mezcla de reacción se mezcló con 10 ml de agua, y el precipitado se filtró con succión, se filtró y se secó a presión reducida. Se obtuvo 4-bromo-N-[1-dimetilaminometilidenojbencenosulfonamida con 85% de rendimiento. Peso molecular 289,97 (C9H11BrN202S); tiempo de retención R, = 1 ,3 min. [B]; MS (ESI): 290,96 (MH+). 3) Preparación de 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}-N-[1-d¡metilaminometilideno]-bencenosulfonamida 68.4: Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 61 , la base libre de 68.1. c se hizo reaccionar con el compuesto 68.3. Se obtuvo 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-N-[1 -dimetilaminometilideno]bencenosulfonamida con 94% de rendimiento. Peso molecular 612,17 (C29H27F3N6O4S); tiempo de retención R, = 2,37 min. [C]; MS (ESI): 613,24 (MH+). 4) 5,5-4-{2-[3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}bencenosulfonamida 68: Se disolvieron 0,143 g del compuesto 68,4 en 2,3 ml de etanol, se mezclaron con 1 ,15 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se neutralizó cautelosamente con hidrógenocarbonato de sodio sólido y se concentró a presión reducida. El residuo se mezcló con agua y se extrajo agitando tres veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (método [RP1]). Se obtuvo 5,5-4-{2-[3-(4-ciano-3-tnfluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilam¡no}bencenosulfonam¡da con 64% de rendimiento. Peso molecular 557,13 (C26H22F3N5CMS); tiempo de retención Rt = 1 ,85 min. [B]; MS (ESI): 558,28 (MH+). El compuesto 81 (4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-3-fluorobencenosulfonamida (peso molecular 575,12 (C26H2i F4N504S); tiempo de retención Rt = 1 ,87 min. [B]; MS (ESI): 576,1 1 (MH+)) se obtuvo por el procedimiento recientemente descrito vía 4-{2-[3-(4-cíano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-N-[1 -dimetilaminometilideno]-3-fluorobencenosulfonamida 81.1 , peso molecular 630,16 (C29H26F4N604S); tiempo de retención Rt = 1 ,92 min. [B]; MS (ESI): 631 ,1 1 (MH+), que se había obtenido a partir de 4-bromo-N-[1-dimetilaminometilideno]-3-fluorobencenosulfonamida 81.2 y la base libre de 68.1. c. El compuesto 98 4-{2-[3-(4-ciano-3-tnfluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-d¡oxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-2,5-difluorobencenosulfonamida (peso molecular 593,11 (C26H20F5N5O4S); tiempo de retención Rt = 1 ,88 min. [B]; MS (ESI): 594,18 (MH+)) se obtuvo por el procedimiento recientemente descrito vía 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfen¡l)-5,5-dimetíl-2,4-dioxoimidazoli-din-1 -ilmetil]fenilamino}-N-[1 -dimetilaminometilideno]-2,5-difluorobencenosulfonamida 98.1 , peso molecular 648,15 (C29H25F5N6C S); tiempo de retención R, = 1 ,95 min. [B]; MS (ESI): 649,08 (MH+), que se había obtenido a partir de 4-bromo-N-[1-dimetilaminometilideno]-2,5-difluorobenceno-sulfonamida 98.2 y la base libre de 68.1. c. Ejemplo 69: 5,5-4-{5-f4,4-Dimetil-2,5-dioxo-3-(2-fenilaminoben-cil)imidazolidin-1-illpiridina-2-carbonitrilo 1 ) Preparación de metil 2-[3-(6-cianopiridin-3-il)ureido]-2-metilpropionato 69.3: Se cargaron inicialmente 3,8 mi de una disolución de fosgeno en tolueno (20%) bajo argón; a 75°C, se añadieron lentamente 0,43 g de 5-amino-2-cianopiridina en 20 mi de acetonitrilo seco gota a gota y la mezcla se agitó a 80°C durante 4 h. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida, se mezcló con tolueno y se concentró nuevamente a presión reducida. El residuo se disolvió en 20 mi de tetrahidrofurano seco y se mezcló con 0,55 g de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropionato; con agitación, se añadieron lentamente y gota a gota 0,76 mi de trietilamina y la mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 8 h. Para procesamiento, la mezcla se mezcló con agua y se extrajo luego con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se obtuvo metil 2-[3-(6-cianopiridin-3-il)ureido]-2-metilpropionato con rendimiento cuantitativo. Peso molecular 262,10 (Ci2Hi4N403); tiempo de retención Rt = 1 ,6 min. [B]; MS (ESI): 263,49 (MH+). 2) Preparación de 5-(4,4-dimetil-2,5-dioxoim¡dazolid¡n-1-il)piridina-2-carbonitrilo 69.1 : Se disolvieron 0,94 g de la urea 69.3 a temperatura ambiente en 20 mi de tet ra h id rotura no seco, se mezclaron con 3,6 mi de ácido clorhídrico concentrado y se agitaron a 80°C durante 3 h. La mezcla de reacción enfriada se absorbió en acetato de etilo y se lavó con disolución saturada de hidrógenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se agitó con metil terc-butil éter, se filtró con succión, se lavó y se secó. Se obtuvo 5-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)piridina-2-carbonitrilo con 52% de rendimiento. Peso molecular 230,08 (C11 H10N4O2); tiempo de retención Rt = 1 ,31 min. [B]; MS (ESI): 231 ,24 (MH+), 3) Preparación de 5-[3-(2-bromobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]piridina-2-carbonitrilo 69.2: El compuesto 69.2 se preparó tal como se describió para el 1 , haciendo reaccionar el compuesto 69.1 con bromuro de 1 -bromo-2-bromometilbeceno. Peso molecular 398,03 (Ci8Hi5BrN402); tiempo de retención R, = 2,24 min. [B]; MS (ESI): 399,32 (MH+). 4) 5,5-4-{5-[4,4-Dimetil-2,5-dioxo-3-(2-fenilaminobencil)imidazolid¡n-1-il]piridina-2-carbonitrilo 69: El compuesto del ejemplo 69, peso molecular 41 1 ,16 (C24H2iN502); tiempo de retención R, = 2,04 min. [B]; MS (ESI): 412,37 (MH+), se obtuvo análogamente al compuesto del ejemplo 1 , etapa 3, por reacción con anilina. El compuesto del ejemplo 70, 5-{3-[2-(2,4-difluorofenila-mino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}piridina-2-carbonitrilo (peso molecular 447,37 (C24H19F2N5O2); tiempo de retención Rt = 2,07 min. [B]¡ MS (ESI): 448,40 (Mhf)), se obtuvo análogamente al compuesto del ejemplo 69 haciendo reaccionar el compuesto 69.2 con 2,4-difluoroanilina. Ejemplo 71 : 5,5-1-[2-(2,4-D¡clorofenilamino)bencil1-3-(2-etoxipi-ridin-4-il)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona 1 ) Preparación de terc-butil 2-[3-(2-etoxipiridin-4-il)ureido]-2-metilpropionato 71.3: Cuando, como se describió en la preparación de 69.3, se usó 2-etoxi-4-aminopiridina en lugar de 5-amino-2-cianopiridina y éster terc-butílico en lugar del éster metílico del ácido 2-amino-2-metilpropiónico, se obtuvo terc-butil 2-[3-(2-etoxipiridin-4-il)ureido]-2-met¡lpropionato. Peso molecular 323,18 (C16H25N304); tiempo de retención Rt = 1 ,28 min. [B]; MS (ESI): 324,16 (MH+). 2) Preparación de 3-(2-etoxipiridin-4-il)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4- diona 71.1 : Bajo las condiciones descritas para la preparación de 69.1 , también se obtuvo el compuesto 71.1 . Peso molecular 249, 1 1 (C12H15N3O3); tiempo de retención Rt = 1 ,06 min. [B]; MS (ESI): 250,08 (MH+). 3) Preparación de 1 -(2-bromobencil)-3-(2-etoxipiridin-4-il)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona 71.2: El compuesto 71.2 se preparó tal como se describió para el ejemplo 1 , etapa 2, por reacción de 71.1 con bromuro de 1 -bromo-2-bromometilbeceno. Peso molecular 417,06 (CigH2oBrN303); tiempo de retención R, = 21 ,97 min. [B]; MS (ESI): 418, 10 (MH+). 4) 5,5-1 -[2-(2,4-Diclorofenilamino)bencil]-3-(2-etox¡piridin-4-il)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona 71 : El compuesto del ejemplo 71 , peso molecular 498, 12 (C25H24Cl2N403); tiempo de retención Rt = 2,84 min. [B]; MS (ESI): 499,40 (MH+), se obtuvo análogamente al compuesto del ejemplo 1 , etapa 3, por reacción con 2,4-dicloroanilina. Ejemplos 93 y 94: Monoetil (4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}fenil)fosfonato 93 y ácido (4-{2-[3-(4-c¡ano-3-trifluorometilfenil)-5,5-d¡metil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}fenil)fosfónico 94 Se disolvieron 0,17 g del compuesto del ejemplo 79 a temperatura ambiente en 3 mi de dioxano seco, se mezclaron con 0,23 mi de ácido clorhídrico concentrado y se agitó a 80°C durante 4 h. Luego se añadieron otros 0,43 mi de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se agitó a 80°C durante 8 h más. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (método [RP1]). Se obtuvieron el monoéster 93 y el ácido fosfórico 94. 93: Peso molecular 586,15 (C28H26F3N405P); tiempo de retención Rt = 1 ,75 min. [B]; MS (ESI): 587,10 (MH+). 94: Peso molecular 558,12 (C26H22F3N4O5P); tiempo de retención Rt = 1 ,92 min. [C]; MS (ESI): 559,26 (MH+). Ejemplo 95: 4-{3-[2-(4-Amino-3-fluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-trif1uorometilbenzonitrilo 1) Preparación de N'-(2-fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetilformamidina 95.1 : Se disolvieron 5 g de 2-fluoro-4-nitroanilina en 35 mi de dimetilformamida seca, se mezclaron a temperatura ambiente con 19,90 g de dimetilformamida dimetil acetal y se agitó durante 90 min. Para procesamiento, se añadieron 250 mi de agua a la mezcla de reacción y el precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo N'-(2-fluoro-4-nitrofenil)-?,?-dimetilformamidina con 85% de rendimiento. Peso molecular 21 1 ,07 tiempo de retención Rt = 0,49 min. [B]; MS (ESI): 212,03 (MH+). 2) Preparación de N'-(4-amino-2-fluorofenil)-N,N-dimetilformamidina 95.2: Se disolvieron 5,37 g del compuesto 95.1 en 1 10 mi de metanol. Se añadieron 747 mg de níquel Raney, y luego la mezcla se hidrogenó a 5 bar hasta que la captación de hidrógeno se había completado. Para procesamiento, se filtró el catalizador y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto se precipitó añadiendo agua, se filtró y se lavó con un poco de agua. El filtrado se extrajo repetidamente con una mezcla 4:1 de diclorometano e isopropanol. El extracto se concentró a presión reducida y se secó. Se obtuvo N'-(4-amino-2-fluorofenil)-N,N-dimetilformamidina con 83% de rendimiento. Peso molecular 181 ,10 (C9H-12FN3); tiempo de retención Rt = 0,15 min. [B]; MS (ESI): 182,10 (MH+). 3) Preparación de N'-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-2-fluorofenil)-N,N-dimetilformamidina 95.3: La reacción posterior del compuesto 95.2 con el compuesto 1.2 para producir el compuesto del ejemplo 95.3 se efectuó como se describió para el ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo N'-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-2-fluorofenil)-N,N-dimetilformamidina. Peso molecular 566,20 (C29H26F4N6O2); tiempo de retención R, = 1 ,55 min. [B]; MS (ESI): 567,10 (MH+). 4) 4-{3-[2-(4-Amino-3-fluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimida-zolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 95: Se disolvieron 520 mg del compuesto 95.3 en una mezcla de terc-butanol/agua (10 mi), se mezclaron con 30 mg de hidróxido de paladio y se hidrogenó a 60°C y 6 bar. Se obtuvo 4-{3-[2-(4-amino-3-fluorofenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo. Peso molecular 51 1 ,16 (C26H2iF4N502); tiempo de retención Rt = 1 ,58 min. [B]; MS (ESI): 512,26 (MH+). Ejemplo 97: 2-(4-{2-f3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4-dioxo-imidazol¡din-1-ilmetillfenilam¡no)fenil)acetamida: Se disolvieron 265 mg del compuesto 78 en 0,56 mi de ácido acético glaciar y se mezclaron con 0,44 mi de ácido bromhídrico (33% en ácido acético). La mezcla se agitó a 75°C durante 2 h, y al día siguiente a 100°C durante otras 8 h. La disolución enfriada se mezcló con agua, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (método [RP1]). Se obtuvo 97 con 42% de rendimiento. Peso molecular 535,18 (C28H24F3N5O3); tiempo de retención Rt = 2,18 min. [C]; MS (ESI): 536,21 (MH+). Ejemplo 113: 4-(3-f2-(4-Aminofenilamino)bencin-4,4-dimetil-2.5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo Se puede obtener no solamente vía la hidrólisis del correspondiente compuesto de bencilideno (como se describió anteriormente), sino también por reducción del compuesto nitro 112 con níquel Raney e hidrógeno en una mezcla de metanol y diclorometano. 1H RMN: 8,35, d,1 H; 8,8,24, s, 1 H; 8,07, d, 1 H; 7,33, d, 1 H; 7,08, t, 1 H; 6,96, s, 1 H; 6,83, s, 1 H; 6,79, d, 2H; 6,72, t, 1 H; 6,57, d, 2H; 4,8, s, 2H; 4,59, s, 2H¡ 1 ,41 , s, 6H. Ejemplo 114: 1 -f2-(2,4-D¡fluorofenilamino)benc¡n-3-(4-metanosul-finil-3-trifluorometilfen¡l)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona 1 ) Preparación de 5,5-dimetil-3-(4-metilsulfanil-3-trifluorometilfenil)-imidazolidina-2,4-diona (114.1): compuesto 114.1 se puede preparar mediante procedimiento "A". Con este fin, se disolvieron 1 ,04 g de 4-metilsulfanil-3-trifluorometilfenilamina en 25 mi de acetonitrilo seco. Esta disolución se añadió gota a gota con agitación a una disolución al 20%, calentada hasta 70°C, de fosgeno en tolueno y luego se agitó durante 80°C durante 2 h. La disolución de reacción enfriada se concentró a presión reducida, y el residuo se absorbió en tolueno y se concentró nuevamente a presión reducida. Finalmente, el residuo se disolvió en 25 mi de tetrahidrofurano seco y la disolución se mezcló agitando con 0,88 g de hidrocloruro de terc-butil 2-amino-2-metilpropionato. Se añadieron lentamente y gota a gota 1 ,05 mi de trietilamina a la mezcla de reacción que se agitó luego a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se obtuvo terc-butil 2-metil-2-[3-(4-met¡lsulfanil-3-trifluorometilfenil)ureido]propio-nato (peso molecular 392, 13 (C17H23F3N2C>3S); tiempo de retención Rt = 2,40 min. [B]; MS (ESI): 337,26 (MH+ - C4H8)). La urea se disolvió en 20 mi de tetrahidrofurano, se mezcló con 4,9 mi de ácido clorhídrico concentrado y se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se mezcló con acetato de etilo y agua. Se eliminó la fase orgánica, se lavó con disolución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y luego con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 96/4 diclormetano/metanol. Se obtuvieron 21 ,2 g (90% rendimiento) de 5,5-dimetil-3-(4-metilsulfan¡l-3-trifluorometilfenil)imidazolidin-2,4-diona 114.1. Peso molecular 318,06 (C-13H13F3N2O2S); tiempo de retención Rt = 1 ,93 min. [B]; MS (ES"): 317,07 (M-H+). 2) Preparación de 3-(4-metanosulfinil-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (114.1 a): Se disolvieron 470 mg de peryodato sódico en 5 mi de agua y se mezclaron lentamente con 640 mg de 114.1 , disueltos en 10 mi de tetrahidrofurano, con enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron otros 210 mg de peryodato sódico y la mezcla se agitó durante otras 8 horas. Luego, la mezcla de reacción se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación cromatográfica (gel de sílice; 96/4 dicloro-metano/metanol) proporcionó 3-(4-metanosulfinil-3-trifluorometilfenil)-5,5-dime-tilimidazolidina-2,4-diona (114.1a). Peso molecular 334,05 (C13H 13F3N2O3S); tiempo de retención Rt = 1 ,69 min. [B]; MS (ES"): 335, 19 (M-H+). 3) Preparación de 1-(2-bromobencíl)-3-(4-metanosulfinil-3-trifluoro-metilfenil)-5,5-d¡metilimidazolidina-2,4-diona (114.2): El compuesto 114.2 se preparó por el método descrito para el compuesto 1.2. Con este fin, se hizo reaccionar 114.1a con bromuro de 2-bromobencilo en acetonitrilo con carbonato de potasio. Se obtuvo 1-(2-bromobencil)-3-(4-metanosulfinil-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimet¡lim¡dazolidina-2,4-diona con un peso molecular de 502,01 (C2oHi8BrF3N203S); tiempo de retención Rt = 2,24 min. [B]; MS (ESI): 503,21 (MH+). 4) Preparación de 1 -[2-(2,4-difluorofenilamino)bencil]-3-(4-metanosulfinil-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (114): La reacción de 114.2 con 2,4-difluoroanilina bajo las condiciones descritas para la preparación del compuesto 1 produjo 114. Peso molecular 551 ,13 (C26H22F5N3O3S); tiempo de retención R, = 2,06 min. [B]; MS (ESI): 552,17 (MH+). Ejemplo 115: Metil 4-(2-[5,5-dimetil-3-(4-metilsulfanil-3-trifluoro-metil-fenin-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmet¡nfenilamino)benzoato La reacción de 114.1 con bromuro de 2-bromobencilo produjo 1-(2-bromobencil)-5,5-dimetil-3-(4-metilsulfanil-3-trifluorometilfenil)imidazolidina-2,4-diona (115.2). La reacción posterior con metil 4-aminobenzoato bajo las condiciones descritas para la preparación del compuesto 1 produjo metil 4-{2-[5,5-dimetil-3-(4-metilsulfanil-3-trifluorometilfenil)-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoato; peso molecular 557,15 (C28H26F3N3O4S); tiempo de retención Rt = 2,22 min. [B]; MS (ESI): 558,21 (MH+). En un modo análogo, se obtuvo 116 (metil 4-{2-[3-(4-metanosulfinil-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}benzoato) a partir de 114.2 con metil 4-aminobenzoato; peso molecular 573,15 (C28H26F3N305S); tiempo de retención Rt = 1 ,91 min. [B]; MS (ESI): 574,19 (MH+). El compuesto del ejemplo 117, metil 4-{2-[3-(4-metanosulfonil-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoato (peso molecular 589,14 (C28H26F3N3O6S); tiempo de retención Rt = 2,47 min. [C]; MS (ESI): 590,06 (MH+)) se obtuvo por reacción del metil éster de 4-aminobenzoato con 1-(2-bromobencil)-3-(4-metanosulfonil-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilim¡dazolidina-2,4-diona (117.2). Se obtuvo 117.2 por reacción de bromuro de 2-bromobencilo con 3-(4-metanosulfonil-3-tri†1uorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (117.1). 117.1 ( H RMN: 8,8, s, 1 H; 8,37, d, 1 H; 8,2, s, 1 H; 5,1 , d, 1 H; 3,32, s, 3H; 1 ,42, s, 6H) se obtuvo a partir de 114.1 por oxidación con ácido meta-cloroperbenzoico.
Ejemplo 121 : 4-{3-[2-(4-Aminofenilamino)bencin-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo · ácido trifluoroacético: NH, La sal del ácido trifluoroacético 121 se obtuvo por reacción de la amina libre 113 con ácido trifluoroacético en acetonitrilo. 1H RMN: 9,3, s (ancho), 2H; 8,35, d,1 H¡ 8,21 , s, 1 H; 8,05, d, 1 H¡ 7,8, s, 1 H; 7,5, d, 1 H; 7,28, t, 1 H; 7,2, d, 1 H; 7,12, d, 2H; 7,08, t, 1 H; 6,9, d,2H; 4,56, s, 2H; 1 ,35, s, 6H. Ejemplo 135: 4-{3-[2-(4-Hidroxifenilamino)bencin-4,4-dimetil-2,5-d¡oxoimidazolidin-1-il>-2-trifluorometilbenzonitrilo: Se disolvieron 1 10 mg del compuesto 127 en 3,3 mi de diclorometano seco y se mezclaron gota a gota a -10°C con 1 ,025 mi de disolución de tricloruro de boro (1 molar en xileno) con agitación. La mezcla se agitó a -10°C durante 2 h, luego se calentó hasta 0°C y se agitó a 0°C durante otra hora. Se añadieron gota a gota otros 5 equivalentes de tricloruro de boro y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Finalmente, se añadieron otros 5 equivalentes de trifluoruro de boro y la mezcla se agitó a 0°C durante otra hora. La mezcla de reacción se mezcló con 1 ,1 mi de metanol, se agitó durante 30 min y luego se concentró tres veces con metanol a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (método [RP1]) y produjo 4-{3-[2-(4-hidroxifenilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolid¡n-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrilo. Peso molecular 494,15 (C26H21 F3N4O3); tiempo de retención R, = 2,50 min. [C]; MS (ESI): 495,33 (MH+). Ejemplo 136: 4-f2-f 3-f4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4-dioxoimidazolidin-1-ilmet¡nfenilam¡no)benzamida: 1 ) Preparación de 4-(3-{2-[4-(benzotriazol-1 -carbonil)fenilamino]be cil}-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo 136.1 : Se disolvieron 550,2 mg del ácido 62, 207,7 mg de 1 -metanosulfonil-1 H-benzotriazol (A. R. Katritzky et al.: J. Org. Chem. 2005, 70, 9191-9197) y 0,205 mi de trietilamina en 5,5 mi de tetrahidrofurano seco y se agitó a temperatura de reflujo durante 6 horas. Se añadió otro equivalente del derivado de benzotriazol y trietilamina, y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida, se absorbió con 10 mi de diclorometano y se extrajo agitando dos veces con agua, y se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; 1/9 a 1/2 n-heptano/acetato de etilo). Se obtuvo 4-(3-{2-[4-(benzotriazol-1 -carbonil)fenilamino]bencil}-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo. Peso molecular 623,18 (C33H24F3N7O3); tiempo de retención Rt = 2,75 min. [B]; MS (ES"): 622,14 (M-H+). 2) Preparación de 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}benzamida 136: Se disolvieron 430,3 mg del compuesto 136.1 en 2,5 mi de tetrahidrofurano seco y se mezclaron con 0,2 mi de una disolución de amoníaco en tetrahidrofurano (7 N en metanol). La disolución se dejó a temperatura ambiente durante 3 días, y se concentró luego a presión reducida y se purificó por cromatografía (método [RP1]). Se obtuvo 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-d¡oxoimidazolidin-1-ilmetil]fenil-amino}benzamida 136. Peso molecular 521 ,16 (C27H22F3N5O3); tiempo de retención Rt = 1 ,75 min. [B]; MS (ESI): 522,19 (MH+). Los compuestos de los ejemplos 137, 4-{2-[3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-d¡metil-2,4-dioxoim¡dazolid¡n-1-ilmetil]fen¡lam¡ hidroxi-1 -h¡droximetilet¡l)benzamida (peso molecular 595,20 (C30H28F3N5O5); tiempo de retención Rt = 1 ,64 min. [B]¡ MS (ESI): 596,22 (MH+)), 149, 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazol¡din-1 -ilmetil]fenilamino}-N-(2-hidroxietil)benzamida (peso molecular 565,19 (C29H26F3N5O4); tiempo de retención Rt = 1 ,74 min. [B]; MS (ESI): 566,27 (MH+)), 161 , N-carbamoilmetil-4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzamida (peso molecular 578,18 (C29H25F3N6O4); tiempo de retención Rt = 1 ,69 min. [B]; MS (ESI): 579,16 (MH+)), 162, terc-butil 2-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoilamino)-2-metilpropionato (peso molecular 663,26 (C35H36F3N5O5); tiempo de retención Rt = 2,26 min. [B]; MS (ESI): 664,39 (MH+)), 163, 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{2-[4-(piperidina-1-carbonil)fenilamino]bencil}-imidazolidin-1 -¡l)-2-trifluorometilbenzonitrilo (peso molecular 589,62 (C32H30F3N5O3); tiempo de retención Rt = 2,14 min. [B]; MS (ESI): 590,18 (MH+)), se obtuvieron como se describió para 136, a partir de 136.1 por reacción con 2-aminopropano-1 ,3-diol (para 137), 2-aminoetanol (para 149), 2-aminoacetamida (para 161), terc-butil 2-amino-2-metilprop¡onato (para 162), piperidina (para 163) y diisopropiletilamina. Ejemplo 143: Hidrocloruro de 4-{2-r3-(4-fluoro-3-trifluorometilfe- nil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)-N-hidroxibenzamidi- na: Se disolvieron 250 mg del compuesto del ejemplo 134 en 2,5 mi de etanol y se mezclaron sucesivamente con 70 mg de hidrocloruro de hidroxilamina y 102 mg de trietilamina. La mezcla se agitó a 65° C durante 2 h. Para procesamiento, la mezcla de reacción se mezcló con agua y se extrajo agitando dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó por cromatografía (método [RP1]). Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron, se disolvieron en un poco de acetato de etilo y se acidificaron con ácido clorhídrico 2 N en éter. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en una mezcla de agua y acetonitrilo, y se liofilizó nuevamente. Se obtuvo el hidrocloruro de 4-{2-[3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimida- zolidin-1-ilmetil]fenilamino}-N-hidroxibenzamidina, peso molecular 29,17 (C26H23F4N503); tiempo de retención Rt = 1 ,51 min. [B]; MS (ESI): 530,13 (MH+). Ejemplo 144: Hidrocloruro de 4-{2-f3-(4-fluoro-3-trifluorometil- fenil)-5,5-dimet¡l-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino}benzamidina: El compuesto del ejemplo 144 se obtuvo a partir de 134 después de la conversión al imidato y la reacción con amoníaco y la reacción subsiguiente con ácido clorhídrico. Base libre: Peso molecular 513,17 (C26H23F4N502); tiempo de retención Rt = 1 ,52 min. [BJ; MS (ESI): 514,24 (MH+). Alternativamente, el compuesto 144 se puede obtener por hidrogenación de 143 a presión reducida (5 bar, paladio activado al 10% sobre carbono, metanol, 20 h). Ejemplo 148: N-(4-(2-f3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetinfen¡lamino fenil)acetamida: El compuesto del ejemplo 148 se obtuvo por reacción de 113 con cloruro de acetilo e hidrógenocarbonato sódico en acetonitrilo. Peso molecular 535,18 (C28H24F3 503); tiempo de retención Rt = 1 ,92 min. [B]; MS (ESI): 536,27 (MH+). Ejemplo 153: 3-(2-r3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenin-5,5-d¡metil-2.4-dioxoimidazolidin-1-ilmetillfenilaminolbencenosulfonamida: El compuesto del ejemplo 153 se preparó tal como se describió para el ejemplo 68, eliminando el grupo protector de dimetilaminometilideno con ácido clorhídrico. Se obtuvo 3-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}bencenosulfonamida (peso molecular 557,13 (C26H22F3N504S); tiempo de retención Rt = 1 ,91 min. [B]; MS (ESI): 558,26 (MH+)). Ejemplo 154: Metil 4-(5-fluoro-2-r3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)- 5,5-d¡metil-2,4-dioxoimidazolid¡n-1 -ilmetillfenilamino)benzoato: 1 ) Preparación de 1 -(2-bromo-4-fluorobencil)-3-(4-fluoro-3-tr¡fluo-rometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidine-2,4-d¡ona 154.2: El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar 23.1 con 2- bromo-1 -bromometil-4-fluorobenceno bajo las condiciones anteriormente descritas para 1.2. 1H RMN: 7,98, m, 1 H; 7,9, m, 1 H; 7,7 - 7,6, m, 3H; 7,26, m,1 H; 4,6, s, 2H; 1 ,4, s, 6H. 2) Preparación de metil 4-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluorome-tilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoato 154: La reacción posterior de 154.2 con metil 4-aminobenzoato se efectuó bajo las condiciones anteriormente descritas para la preparación del ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo 154 con un peso molecular de 547,15 (C27H22F5N304); tiempo de retención Rt = 2,27 min. [B]¡ MS (ESI): 548,26 (MH+). El compuesto del ejemplo 192, terc-butil 4-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro- 3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoato se obtuvo en un modo análogo, usando terc-butil 4-aminobenzoato. Peso molecular 589,20 (C30H28F5N3O4); tiempo de retención R, = 2,56 min. [B]; MS (ESI): 534,23 (MH+ - C4H8). El compuesto del ejemplo 247, metil 5-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-2- metoxibenzoato se obtuvo en un modo análogo, usando metil 5-bromo-2-metoxibenzoato. Peso molecular 577,16 (C28H24F5N3O5); tiempo de retención R, = 2,21 min. [B]; MS (ESI): 578,17 (MH+). Ejemplo 155: 1 -Metil 2-{2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino>tereftalato: Se disolvieron 0,2 g del compuesto 150 a temperatura ambiente en 5 mi de dioxano seco, se mezclaron con 0,25 mi de ácido bromhídrico (62%) y se agitó a 80°C durante 30 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (método [RP1]). Se obtuvo monometil éster 1-metil 2-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenil-amino}tereftalato. 1H RMN: 13,15, s, 1 H¡ 9,2, s, 1 H; 8,25, d, 1 H; 8,17, s, 1 H; 8,05, d, 1 H; 7,97, d, 1 H; 7,62, d, 1 H; 7,4, m, 3H; 7,28, m, 2H, 4,6, s, 2H; 3,8, s, 3H; 1 ,35, s, 6H. Ejemplo 158: Metil 4-{2-f3-(4-ciano-3-ciclopropilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetin-5-fluorofenilamino}benzoato: 1 ) Preparación de 4-amino-2-cic!opropilbenzonitrilo (158.3): Se añadieron 269 mg de acetato de paladio bajo una atmósfera de argón a una suspensión de 916 mg de 2-cloro-4-aminobenzonitrilo, 773 mg de ácido ciclopropilbórico, 5,094 g de fosfato de potasio y 673 mg de triciclohexilfosfina en una mezcla de 10,5 mi de tolueno y 1 ,74 mi de agua. La mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se mezcló con agua y acetato de etilo y se filtró, y el filtrado se extrajo tres veces con una mezcla de acetato de etilo con tolueno. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (método [PR1]) y produjo 4-amino-2-ciclopropilbenzonitrilo. 1H RMN: 7,3, d, 1 H; 6,4, d, 1 H; 6,1 , d, 1 H; 4,0, s (ancho), 2H; 2,0, m, 1 H; 1 ,0, m, 2H; 0,65, m, 2H. 2) Preparación de 2-ciclopropil-4-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)benzonitrilo (158.1 ): El compuesto 158.1 se preparó mediante el procedimiento descrito para 1.1 por reacción de 158.3 con hidrocloruro de terc-butil 2-amino-2-metilpropionato y fosgeno (disolución en tolueno). Peso molecular 269,1 1 (C15H15N3O2); tiempo de retención R, = 1 ,43 min. [B]; MS (ESI): 270,18 (MH+). 2) Preparación de 4-[3-(2-bromo-4-fluorobencil)-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1 -il]-2-ciclopropilbenzonitrilo (158.2): Bajo las condiciones descritas para la preparación de 1.2, se hizo reaccionar el compuesto 158.1 con 2-bromo-1-bromometil-4-fluorobenceno y se produjo 158.2. Peso molecular 455,06 (C22Hi9BrFN302); tiempo de retención Rt = 2,15 min. [B]; MS (ESI): 456,02 (MH+). 4) Preparación de metil 4-{2-[3-(4-ciano-3-ciclopropilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoato (158): La reacción posterior de 158.2 con metil 4-aminobenzoato se efectuó bajo las condiciones anteriormente descntas para la preparación del ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo 158 con un peso molecular de 526,20 (C30H27F4N4O4); tiempo de retención Rt = 2,19 min. [B]; MS (ESI): 527,28 (MH+). El compuesto del ejemplo 194 (terc-butil 4-{2-[3-(4-ciano-3-ciclopropilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoato se obtuvo en un modo análogo, por reacción de 158.2 con terc-butil 4-aminobenzoato. Peso molecular 568,24 (C33H33FN404); tiempo de retención Rt = 2,49 min. [B]; MS (ESI): 513,26 (MH+- C4H8). Ejemplo 160: Metil 4-(2-r3-(4-ciano-3-metilfeni0-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil1-5-fluorofenilamino)benzoato: En la síntesis del compuesto del ejemplo 160, el procedimiento se realizó como en la preparación del compuesto del ejemplo 158: se redujo 2-metil-4-nitrobenzonitrilo con ácido yodhídrico (análogamente al procedimiento para la síntesis del compuesto 63.4) a 4-amino-2-metilbenzonitrilo (160.3; H RMN: 7,3, d, 1 H; 6,48, s, 1 H; 6,42, d, 1 H; 6,02, s, 2H; 227, s, 3H). La anilina 160.3 se convirtió con métodos estándar, usando hidrocloruro de terc-butil 2-amino-2-metilpropionato y fosgeno (disolución en tolueno) al compuesto 160.1 (4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-¡midazolidin-1 -il)-2-metilbenzonitrilo; 1H RMN: 8,7, s, 1 H; 7,88, d, 1 H; 7,55, s, 1 H; 7,44, d, 1 H; 1 ,4, s, 3H), que a su vez reaccionó con 2-bromo-1-bromometil-4-fluorobenceno para proporcionar 160.2 (4-[3-(2-bromo-4-fluorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-2-metilbenzonitrilo; peso molecular 429,04 (C2oHi7BrFN302); tiempo de retención Rt = 2,08 min. [B]; MS (ESI): 430,05 (MH+)). La reacción de 160.2 con metil 4-aminobenzoato proporcionó el compuesto del título 160. Peso molecular 500,18 (C28H25FN4O4); tiempo de retención Rt = 2,14 min. [B]; MS (ESI): 501 ,23 (MH+). El compuesto del ejemplo 195 (terc-butil 4-{2-[3-(4-ciano-3-metilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoato) se obtuvo en un modo análogo, haciendo reaccionar 160.2 con terc-butil 4-aminobenzoato. peso molecular 542,23 (C31 H31FN4O4); tiempo de retención R, = 2,40 min. [B]; MS (ESI): 487,21 (MH+- Ejemplo 167: Metil 4-(2-í3-(2-terc-butilpiridin-4-il)-5.5-dimetil-2,4-dioxoimi-dazolidin-1-ilmetil1-5-fluorofenilamino)benzoato · HCI ¦ ácido trifluo-roacético: El compuesto del ejemplo 167 se obtuvo vía la secuencia de 2-terc-butilpiridin-4-ilamina - 3-(2-terc-butilpiridin-4-il)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona 167.1 (peso molecular 261 ,14 (C1 H19N302); tiempo de retención Rt = 0,91 min. [B]; MS (ESI): 262,19 (MH+)) 1 -(2-bromo-4-fluorobencil)-3-(2-terc-butilpiridin-4-il)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona 167.2 (peso molecular 447,09 (C2iH23BrFN302); tiempo de retención Rt = 1 ,59 min. [B]; MS (ESI): 448,07 (MH+)) -> metil 4-{2-[3-(2-terc-butilpiridin-4-il)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenil-amino}benzoato HCI ácido trifluoroacético 167 (base libre: peso molecular 518,23 (C29H31FN4O4); tiempo de retención Rt = 1 ,68 min. [B]; MS (ESI): 519,18 (MH+)). El compuesto del ejemplo 193, el éster terc-butílico correspondiente al compuesto 167, se preparó en un modo análogo, usando terc-butil 4-aminobenzoato. Peso molecular 560,27 (C32H37FN4O4); tiempo de retención Rt = 1 ,94 min. [B]; MS (ESI): 561 ,35 (MhT). Ejemplo 170: 4-(5-Fluoro-2-r3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-d¡oxoimidazolid¡n-1-ilmet¡nfenilam¡no)-N-((2S,3R,4R,5R)-2, 3.4.5.6-pentahidroxihexiDbenzamida: El compuesto del ejemplo 170 se preparó haciendo reaccionar 156 con hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol, etildiisopropilamina y D-glucamina en dimetilformamida. Se obtuvo 4-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-thfluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimida-zolidin-1-ilmetil]fenilamino}-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)ben-zamida; peso molecular 696,22 (C32H33F5 4O8) ; tiempo de retención Rt = 1 ,86 min. [C]; MS (ESI): 697,33 (MH+). Ejemplo 164: Ácido 2-(4-{2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4-dioxoim¡dazolidin-1-ilmetil1fenilamino|benzoilamino)etanosulfónico: En un modo análogo, excepto que usando el compuesto del ejemplo 62 y taurina, se obtuvo el compuesto del ejemplo 164, ácido 2-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoilamino)etanosulfónico (peso molecular 629,15 (C29H26F3N506S); tiempo de retención R, = 1 ,63 min. [B]; MS (ESI): 630,25 (MH+)). Ejemplo 171 : 1-{4-Fluoro-2-r4-(4-hidroxipiperidina-1-carboninfe-nilami-no1bencil}-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimet¡limidazol¡dina-2,4-diona: En un modo análogo y usando el compuesto del ejemplo 156 con piperidin-4-ol, se obtuvo el compuesto del ejemplo 171 , 1-{4-fluoro-2-[4-(4-hidroxipiperidin-1 -carbonil)fenilamino]bencil}-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (peso molecular 616,21 (C31 H29F5N4O4); tiempo de retención Rt = 2,18 min. [C]; MS (ESI): 617,24 (MH+)). Ejemplo 172: 1-(4-Fluoro-2-f4-(piperazina-1-carbonil)fenilami-nolbenc¡l)-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona. sal con ácido clorhídrico: El compuesto del ejemplo 172 se preparó como se describió para 170, con la diferencia que el componente de amina utilizado, en lugar de D-glucamina, fue piperazina, y la amida se convirtió posteriormente al hidrocloruro con ácido clorhídrico en dioxano. Peso molecular (base libre) 601 ,21 (C30H28F5N5O3); tiempo de retención R, = 1 ,71 min. [C]; MS (ESI): 602,25 (MH+). Ejemplo 173: 4-(2-r3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-d¡metil-2.4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)-N-(3-metanosulfonilpropil)benzamida: En un modo análogo y usando el compuesto del ejemplo 62 y 3-metanosulfonilpropilamina, se preparó el compuesto del ejemplo 173, 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-N-(3-metanosulfonilpropil)benzamida (peso molecular 641 ,19 (C31 H30F3N5O5S); tiempo de retención Rt = 1 ,79 min. [B]¡ MS (ESI): 642,18 (MH+)). Ejemplo 174: 4-(2-f3-(4-Ciano-3-trifluoromet¡lfen¡l)-5,5-dimetil-2.4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)-N-piperidin-1 -ilbenzamida: Se disolvieron 100 mg del compuesto del ejemplo 62 en 2,5 mi de dimetilformamida y se mezclaron sucesivamente con 45,9 mg de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, 36,6 mg de 1 -hidroxibenzotriazol y 30,9 mg de etildiisopropilamina, y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadieron 0,031 mi de N-aminopiperidina y la mezcla se agitó durante otras 6 h. Para procesamiento, la mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (método [RP1 ]). Se obtuvo 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenil-amino}-N-piperidin-1 -ilbenzamida; peso molecular 604,24 (CsaH^FsNeOa); tiempo de retención Rt = 1 ,60 min. [B]; MS (ESI): 605,24 (MH+). Ejemplo 237: (R)-1 -(4-(2-[3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetin-5-fluorofenilamino|benzoil)pirrolidina-2-carbonitrilo: En un modo análogo, excepto que us¾ndo el compuesto del ejemplo 133 y (R)-pirrolidina-2-carbonitrilo, se preparó el compuesto del ejemplo 237, (R)-1 -(4-{2-[3-(4-ciano-3-tr¡fluorometilfenil)-5,5-d¡metil-2,4-dioxo¡midazolidin-1-Nmetil]-5-fluorofen¡lamino}benzoN^ (peso molecular 618,20 (C32H26F4N6O3); tiempo de retención Rt = 2,01 min. [B]¡ MS (ESI): 619,22 (MH+)). Ejemplo 175: N-(4-(2-r3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2.4-dioxo-imidazol¡din-1-ilmet¡nfenilamino)feninmetanosulfonamida: El compuesto del ejemplo 175 se obtuvo por reacción de 113 con cloruro de metanosulfonilo e hidrógenocarbonato sódico en acetonitrilo. Peso molecular 571 ,15 (C27H24F3N504S); tiempo de retención Rt = 1 ,95 min. [B]; MS (ESI): 572,24 (MH+). Como otro producto de reacción, se obtuvo el compuesto del . Peso molecular 649,12 (C28H26F3N5O6S2); tiempo de retención Rt = 2,06 min. [B]; MS (ESI): 650,26 (MH+). Ejemplo 177: Metil (4-(2-r3-(4-ciano-3-tr¡fluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetillfenilamino}fenilamino)acetato: El compuesto del ejemplo 177 se obtuvo por reacción de 113 con metil bromo-acetato e hidrógenocarbonato sódico en acetonitrilo. Peso molecular 565,19 (C29H26F3 5O4); tiempo de retención Rt = 1 ,96 min. [B]; MS (ESI): 566,29 (MH+). Como otro producto de reacción, se obtuvo el compuesto del ejemplo 178, metil [(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il-metil]fenilamino}fenil)metoxicarbonilmetilamino]acetato . Peso molecular 637,21 (C32H30F3N5O6); tiempo de retención R, = 2,14 min. [B]; MS (ESI): 638,31 (MH+). Ejemplo 182: Ácido (4-(2-f3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino}fenoxi)acético: OH El compuesto del ejemplo 182 se obtuvo por reacción de 191 con ácido clorhídrico 4 N en dioxano. peso molecular 552,16 (C28H23F3N405); tiempo de retención R, = 1 ,93 min. [B]; MS (ESI): 553, 17 (MH+). Ejemplo 183: Ácido 3-(4-carboxifenilamino)-4-[3-(4-ciano-3-trifluoro-metilfenil)-5,5-dimet¡l-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetillbenzoico: 1 ) Preparación de terc-butil 3-bromo-4-metilbenzoato (183.1): Se suspendieron 2 g de ácido 3-bromo-4-metilbenzoico en 9,4 g de cloruro de tionilo y se agitó a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida, se absorbió en 20 mi de acetonitrilo, se mezcló con 887 mg de terc-butóxido de litio y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Para procesamiento, la mezcla de reacción se mezcló con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; n-heptano) y produjo terc-butil 3-bromo-4-metilbenzoato. 1H RMN: 8,0, s, 1 H; 7,8, d, 1 H; 7,5, d, 1 H; 2,4, s, 3H; 1 ,55, s, 9H. 2) Preparación de terc-butil 3-bromo-4-bromometilbenzoato (183.2): La bromación del radical libre del compuesto 183.1 con N-bromosuccinimida y peróxido de dibenzoilo en clorobenceno a 120°C produjo 183.2, terc-butil 3-bromo-4-bromometilbenzoato. 1H RMN: 8,06, s, 1 H; 7,9, d, 1 H; 7,75, d, 1 H; 4,78, s, 2H; 1 ,55, s, 9H. 3) Preparación de terc-butil 3-bromo-4-[3-(4-ciano-3-trifluorome- tilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]benzoato Bajo las condiciones descritas para la preparación del compuesto del Ejemplo 6.2, se hizo reaccionar el compuesto 1.1 con 183.2 para dar 183.3. 1H RMN: 8,35, d,1 H¡ 8,25, s, 1 H; 8,1 , d, 1 H; 8,09, s, 1 H; 7,88, d, 1 H; 7,7, d, 2H; 4,69, s, 2H; 1 ,55, s, 9H; 1 ,43, s, 6H. 4) Preparación de terc-butil 3-(4-terc-butoxicarbonilfenilamino)-4-[3- (4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetiljbenzoato (214): Bajo las condiciones anteriormente descritas para la preparación del compuesto 126, se obtuvo 214 por reacción de 183.3 con terc-butil 4-aminobenzoato. Peso molecular 678,26 (C36H37F3N4O6); tiempo de retención R, = 2,62 min. [B]¡ MS (ESI): 623,20 (MH+ - C4H8). 5) Ácido 3-(4-carboxifenilamino)-4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)- 5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]benzoico 183: La escisión del éster de 214 para formar 183 ocurrió como se describió anteriormente para el Ejemplo 62. 183: peso molecular 566, 14 (C28H21 F3N4O6); tiempo de retención Rt = 1 ,69 min. [B]; MS (ESI): 567,17 (MH+). Los compuestos de los Ejemplos 185, 220, 187, 188 y 189 se prepararon en una secuencia similar: 185: ácido 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetilj-3-(4-trifluorometilfenilamino)benzoico (peso molecular 590, 13 (C28H20F6 4O4); tiempo de retención Rt = 2,04 min. [B]; MS (ESI): 591 , 15 (MH+) vía la secuencia de 183.3 0 terc-butil 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-d¡oxo-imidazolidin-1 -ilmetil]-3-(4-trifluorometilfenilamino)benzoato (215, peso molecular 646,20 (C32H28F6N404); tiempo de retención Rt = 2,55 min. [B]; MS (ESI): 647,23 (MH+)) 0 185; 220: ácido 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-3-(4-fluorofenilamino)benzoico (peso molecular 540,14 (C27H20F4N4O4); tiempo de retención Rt = 1 ,95 min. [B]; MS (ESI): 541 ,15 (MH+) vía la secuencia de 183.3 0 terc-butil 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-3-(4-fluorofenilamino)benzoato (216, peso molecular 596,20 (C3-|H28F4N404); tiempo de retención Rt = 2,46 min. [B]; MS (ESI): 597,19 (MH+)) 0 220; 187: ácido 4-(4-carboxifenilamino)-3-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]benzoico (peso molecular 566, 14 (C28H2iF3N 06); tiempo de retención Rt = 1 ,68 min. [B]; MS (ESI): 567,17 (MH+) vía la secuencia de 187.1 (terc-butil 4-bromo-3-metilbenzoato, H RMN: 7,85, s, 1 H; 7,72, d, 1 H; 7,62, d, 1 H; 2,4, s, 3H; 1 ,53, s, 9H) -» 187.2 (terc-butil 4-bromo-3-bromometilbenzoato, 1H RMN: 8,12, s, 1 H; 7,8, d, 1 H; 7,75, d, 1 H; 4,8, s, 2H; 1 ,56, s, 9H) -> 187.3 (terc-butil 4-bromo-3-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]benzoato, peso molecular 565,08 (C25H23BrF3N30 ); tiempo de retención Rt = 3,03 min. [C]; MS (ESI): 566,14 (MH+)) -» 217 (terc-butil 4-(4-terc-butoxicarbonilfenilamino)-3-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]ben-zoato; Peso molecular 678,26 (C36H37F3N406); tiempo de retención Rt = 2,67 min. [B]; MS (ESI): 623,23 (MH+ - C4H8)) -> 187 (los compuestos 187.1 , 187.2, 187.3 y 217 son isómeros de los compuestos 183.1 , 183.2, 183.3 y 214, y se prepararon mediante el procedimiento allí descrito); 188: ácido 3-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolid¡n-1-ilmetil]-4-(4-trifluorometilfenilamino)benzoico (peso molecular 590,13 (C28H2oF6N404); tiempo de retención R, = 2,09 min. [B]; MS (ESI): 591 , 17 (MH+) vía la secuencia de 187.3 - terc-butil 3-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-4-(4-trifluorometilfenilamino)benzoa-to (218, (peso molecular 646,20 (C32H28F6N404); tiempo de retención Rt = 2,59 min. [B]; MS (ESI): 591 ,16 (MH+ - C4H8)) -» 188; 189. ácido 3-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-4-(4-fluorofenilamino)benzoico (peso molecular 540,14 (C27H2oF4N404); tiempo de retención Rt = 1 ,98 min. [B]; MS (ESI): 541 ,16 (MH+) vía la secuencia de 187.3 -> terc-butil 3-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-4-(4-fluorofenilamino)benzoato (219, (peso molecular 596,20 (C31H28F4N404); tiempo de retención Rt = 2,49 min. [B]; MS (ESI): 541 ,16 (MH+ - C4H8)) -> 189. Ejemplo 184: Sal de sodio del ácido 4-(2-f3-(4-ciano-3-tri†1uorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetin-5-tri†1uorometi nilaminojbenzoico La sal del sodio del ácido 107 se obtuvo añadiendo hidrógenocarbonato de sodio sólido a una disolución del ácido en una mezcla de agua y acetonitrilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El exceso de hidrógenocarbonato de sodio se eliminó añadiendo Amberlit ® IPR-64 forma H+ (débilmente ácida). Después de la filtración a través de un filtro de jeringa y liofilización, se obtuvo 184; 1H RMN: 8,35, d,1 H; 8,24, s, 1 H; 8,1 , d, 2H; 8,0, s, 1 H; 7,79, d, 2H; 7,7, d, 1 H; 7,44, s, 1 H; 7,.26, 1 H; 6,9, d,2H; 4,62, s, 2H; 1 ,42, s, 6H; Ejemplo 190: 4-{2-[3-(4-Ciano-3-metilfen¡l)-5,5-dimetil-2,4-dioxoi-midazolidin-1-ilmetin-5-fluorofenilamino)benzamida: El compuesto del Ejemplo 190 se preparó como se describió para 170, con la diferencia que el componente ácido utilizado fue el compuesto 166 y el componente de amina utilizado fue amoníaco (disolución acuosa concentrada). Peso molecular 485,18 (C27H24FN5O3); tiempo de retención Rt = 1 ,68 min. [B]; MS (ESI): 486,22 (MH+). Ejemplo 191 : terc-Butil (4-(2-f3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmet¡nfenilamino)fenoxi)acetato: El compuesto del ejemplo 191 se obtuvo por reacción de 135 con bromoacetato de tere-butilo y carbonato de cesio en acetonitrilo. Peso molecular 608,22 (C32H3iF3N405); tiempo de retención Rt = 3,04 min. [C]; MS (ESI): 609,25 (MH+). Ejemplo 198: 4-{3-[2-(6-Hidroxipiridazin-3-ilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-ilV2-tr¡fluorometilbenzonitrilo ¦ ácido trifluoroacé-tico: Se disolvieron 275 mg del compuesto del Ejemplo 179 en 10 mi de acetonitrilo seco, se mezclaron con 219 mg de yoduro de potasio y 169 µ? de cloruro de trimetilsililo, y se calentó hasta 85°C durante 4 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se mezcló con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se purificó por cromatografía (método [RP1]) y produjo 4-{3-[2-(6-hidroxi-p¡ridaz¡n-3-ilamino)bencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo como la sal con ácido trifluoroacético. Peso molecular 496,14 (C24H19F3N603); tiempo de retención Rt = 1 ,63 min. [C]; MS (ESI): 497,16 (MH+). Ejemplo 204: 1-r4-Fluoro-2-(8-oxo-5,6 J.8-tetrahidronaftalen-2-ilamino)bencil1-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-515-dimetilimidazolidina-2,4- 1 ) Preparación de 1-(2-amino-4-fluorobencil)-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil¡m¡dazol¡d¡na-2,4-d¡ona (204.2): Análogamente al procedimiento descrito para la preparación del compuesto 61.2, se obtuvo 204.2 por reacción de 154.2 con benzofenona ¡mina. Peso molecular 413,11 (C19H16F5N3O2); tiempo de retención Rt = 2,45 min. [C]; MS (ESI): 414,23 (MH+). 2) Preparación de 1 -[4-fluoro-2-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-bencil]-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (204): La reacción de 204.2 con 7-bromo-3,4-dihidro-2H-naftalen-1 -ona bajo las condiciones descritas para la preparación del compuesto del Ejemplo 61 produjo 1 -[4-fluoro-2-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilamino)bencil]-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (204). Peso molecular 557,17 (C29H24F5 302); tiempo de retención Rt = 2,33 min. [B]; MS (ESI): 558,25 (MH+). Los compuestos del Ejemplo 205, 1-[4-fluoro-2-(3-oxoindan-5- ilam¡no)benc¡l]-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfen¡l)-5,5-d¡met¡limidazol¡d¡na-2,4-diona (peso molecular 543,15 (C28H22F5N3O3); tiempo de retención Rt = 2,09 min. [B]; MS (ESI): 544,24 (MH+)), del Ejemplo 206, 1-[4-fluoro-2-(1-oxoindan-5-ilamino)bencil]-3-(4-fluoro-3-trifluoro-metilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (peso molecular 543,15 (C28H22F5N3O3); tiempo de retención Rt = 2,07 min. [B]; MS (ESI): 544,23 (MH+)), del Ejemplo 207, 1 -[2-(2,2-dimetil-4-oxocroman-6-ilamino)-4-fluorobencil]-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (peso molecular 587,18 (C30H26F5N3C ); tiempo de retención Rt = 2,38 min. [B]; MS (ESI): 588,25 (MH+)), del Ejemplo 213, 1 -[4-fluoro-2-(4-metanosulfonilfenilamino)bencil]-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (peso molecular 567,12 (C26H22F5N3C S); tiempo de retención Rt = 2,00 min. [B]; MS (ESI): 568,10 (MH+)), del Ejemplo 222, sal de HCI de 3-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}bencenosulfonamida, peso molecular (base libre) 568,12 (C25H2iF5N404S); tiempo de retención R, = 2,39 min. [C]; MS (ESI): 569,41 (MH+), preparado por hidrólisis del ácido clorhídrico de N-[1-dimetilaminomet¡lideno]-3-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-tr¡fluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}bencenosulfonamida (222.1 , peso molecular 623,16 (C28H26F5N5O4S); tiempo de retención Rt = 2,48 min. [C]; MS (ESI): 624,33 (MH+)), del Ejemplo 230, 4-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}bencenosulfonamida, peso molecular 568,12 (C25H21 F5N4O4S); tiempo de retención R, = 1 ,88 min. [B]; MS (ESI): 569,31 (MH+), preparado por hidrólisis del ácido clorhídrico de N-[1-dimetilaminometilideno]-4-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-bencenosulfonamida (230.1 , peso molecular 623,16 (C28H26F5N5O4S); tiempo de retención Rt = 1 ,95 min. [B]; MS (ESI): 624,05 (MH+)), del Ejemplo 239, 1 -[4-fluoro-2-(4-oxocroman-6-ilamino)bencil]-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, peso molecular 559,15 (C28H22F5N3O4); tiempo de retención R, = 2,19 min. [B]; MS (ESI): 560,22 (MH+) se obtuvieron bajo las condiciones descritas para la preparación del compuesto del Ejemplo 204 por reacción del compuesto 204.2 con 6-bromoindan-1-ona (para 205), 5- bromoindan-1-ona (para 206), 6- bromo-2,2-dimetilcroman-4-ona (para 207), 1-bromo-4-metanosulfonilbenceno (para 213), 3-bromo-N-[1 -dimetilaminometilidenojbencenosulfonamida (preparado por reacción de 3-bromobencenosulfonamida con dimetilformamida dimetil acetal para 222.1 y 222), 4-bromo-N-[1 -d¡met¡lam¡nometil¡deno]bencenosulfonamida (preparado por reacción de 4-bromobencenosulfonamida con dimetilformamida dimetil acetal para 230.1 y 230), 6-bromocroman-4-ona (para 239, usando, como catalizador, dicloruro de [1 ,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-imidazol-2-ilideno](3-cloropirid¡l)palad¡o(ll) y, como base, carbonato de cesio). Ejemplo 210: Ácido 4'-(2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenin-5.5-dimetil-2,4-dioxoim¡dazolidin-1-ilmet¡llfenilamino)bifenil-4-carboxílico: Preparación de terc-butil 4'-bromobifenil-4-carboxilato (210.1) El compuesto 210.1 se preparó como se describió para la preparación de 183.1 a partir de ácido 4'-bromobifenil-4-carboxílico, cloruro de tionilo y terc-butóxido de litio. 1H RMN: 7,99, d, 2H; 7,8, d, 2H; 7,7, s, 4H; 1 ,57, s, 9H. 2) Preparación de terc-butil 4'-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}bifenil-4-carboxilato (203): Bajo las condiciones descritas para la preparación del compuesto del Ejemplo 61 , se hizo reaccionar el compuesto 61.2 con 210.1 para dar 203. Peso molecular 654,24 (C37H33F3N4O4); tiempo de retención Rt = 3,43 min. [C]; MS (ESI): 655,51 (MH+). 3) Preparación de ácido 4'-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}bifenil-4-carboxílico (210): El compuesto 210 se obtuvo por hidrólisis ácida del éster 203 (análogamente al método de la preparación 62). Peso molecular 598, 18 (C33H25F3N4O4); tiempo de retención Rt = 2,52 min. [B]; MS (ES"): 597, 10 (M-H+). Ejemplo 223: Metil (4-(2-r4-(2-f3-(6-cianobifenil-3-in-5,5-dimetil-2.4-dioxo¡midazolidin-1 -ilmetill-5-fluorofenilamino>benzoato: 1 ) Preparación de 5-aminobifenil-2-carbonitrilo (223.3): Se suspendieron 534 mg de ácido fenilbórico, 79 mg de acetato de paladio (II), 287 mg de 2-d¡ciclohex¡lfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, 1 ,486 g de fosfato de potasio (K3P04) y 305 mg de 2-cloro-4-aminobenzonitrilo en 7 mi de tolueno y se agitaron a 80°C bajo una atmósfera de argón durante 12 h. La mezcla de reacción enfriada se mezcló con agua y acetato de etilo, y se filtró. El filtrado se extrajo tres veces con una mezcla de acetato de etilo y tolueno. Las fases orgánicas se eliminaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. 1H RMN: 7,52 - 7,42, m, 6H; 6,63, m, 2H; 6,25, s (ancho), 2H. 2) Preparación de 5-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il)bifenil-2-carbonitrilo (223.1): El compuesto 223.1 se preparó mediante el procedimiento descrito para 1.1 por reacción de 223.3 con hidrocloruro de terc-butil 2-amino-2-metilpropionato y fosgeno (disolución en tolueno). H RMN: 8,73, s, 1 H¡ 8,09, d, 1 H; 7,75, s, 1 H; 7,69, d, 1 H; 7,62 - 7,5, m, 5H; 1 ,42, s, 6H¡ 3) Preparación de 5-[3-(2-bromo-4-fluorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]bifenil-2-carbonitrilo (223.2): Bajo las condiciones descritas para la preparación de 1.2, se hizo reaccionar el compuesto 223.1 con 2-bromo-1-bromometil-4-fluorobenceno y se produjo 223.2. Peso molecular 491 ,06 tiempo de retención R, = 2,68 min. [B]; MS (ESI): 492,31 (MH+). 4) Preparación de metil (4-{2-[4-{2-[3-(6-cianobifenil-3-il)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoato (223): La reacción posterior de 223.2 con metil 4-aminobenzoato se efectuó bajo las condiciones anteriormente descritas para la preparación del Ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo 223 con un peso molecular de 562,20 (C30H27F4N4O4); tiempo de retención Rt = 2,87 min. [C]; MS (ESI): 563,29 (MH+). El compuesto del Ejemplo 225 (terc-butil 4-{2-[3-(6-cianobifenil-3-il)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoato, peso molecular 604,24 (C36H33FN4O4); tiempo de retención Rt = 3,22 min. [C]; MS (ESI): 605,36 (MH+)), se obtuvo en un modo análogo a partir de 223.2 con terc-butil 4-aminobenzoato. El compuesto del Ejemplo 224 (metil 4-{2-[3-(4'-cloro-6-cianobifenil-3-il)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolid¡n-1-ilmetil]-5-fluorofenilaminojbenzoato, peso molecular 596,16 (C33H26CIFN4O4); tiempo de retención Rt = 3,03 min. [C]; MS (ESI): 597,16 (MH+)), se obtuvo en un modo análogo vía la secuencia de 5-amino-4'-clorobifenil-2-carbonitrilo (224.3, 1H RMN: 7,59 - 7,49, m, 5H; 6,63, m, 2H; 6,3, s (ancho), 2H) ^ 4'-cloro-5-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)bifenil-2-carbonitrilo (224.1 , 1H RMN: 8,75, s, 1H; 8,09, d, 1H; 7,76, s, 1H; 7,7, d, 1H; 7,62, m,4H; 1,42, s, 6H) -» 5-[3-(2-bromo-4-fluorobencil)-4,4-d¡met¡l-2,5-dioxo¡midazol¡d¡n-1-¡l]-4'-clorob¡fen¡l-2-carbonitrilo (224.2, 1H RMN: 8,12, d, 1H; 7,82, s, 1H; 7,78, d, 1H; 7,69-7,6, m, 6H; 7,28, t, 1H; 4,61, s, 2H; 1,4, s, 6H) ? 224. El compuesto del Ejemplo 226 (terc-butil 4-{2-[3-(4'-cloro-6-cianobifenil-3-¡l)-5,5-dimetil-2,4-d¡oxoimidazol¡din-1-ilmetil]-5-fluorofenilam¡no}benzoato, 1H RMN: 8,39, s, 1H; 8,1, d, 1H; 7,8 - 7,52, m, 9H, 7,1, d, 1H; 6,94, m, 3H; 4,55, s, 2H; 1,51, s, 9H; 1,35, s, 6H) se obtuvo en un modo análogo a partir de 224.2 con terc-butil 4-aminobenzoato. Ejemplo 229: Dimetil 2-(4-(2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)fenil)malonato: Se disolvieron 2,0 g de dimetil malonato, 3,36 g de 1-bromo-4-nitrobenceno, 9,64 g de fosfato de potasio, 85 mg de acetato de paladio (II) y 394 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno bajo una atmósfera de argón en 25 mi de dioxano seco y se agitó a 90°C durante 8 h. Para procesamiento, la mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; n-heptano/15-35% acetato de etilo). Se obtuvo dimetil 2-(4-nitrofenil)malonato (229.1 ). Peso molecular 253,05 (C H NOe); tiempo de retención Rt = 1 ,88 min. [B]; MS (ESI): 254,03 (MH+). 2) Preparación de hidrocloruro de dimetil 2-(4-aminofenil)malonato Se hidrogenaron 349 mg del compuesto 229.1 en metanol con adición de paladio (10%) sobre carbono hasta que la captación de hidrógeno había finalizado. El producto bruto filtrado se purificó por cromatografía (método [RP1]). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se mezcló con ácido clorhídrico y se concentró a presión reducida. El residuo así obtenido se disolvió en una mezcla de acetonitrilo y agua, y la disolución se liofilizó. Se obtuvo el hidrocloruro de dimetil 2-(4-aminofenil)malonato 229.2. Peso molecular 223,08 (CnH 3N04); tiempo de retención Rt = 0,52 min. [B]; MS (ESI): 224,17 (MH+). 3) Preparación de dimetil 2-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}fenil)malonato (229): Se obtuvo 229 haciendo reaccionar el compuesto 229.2 con el compuesto 1.2 bajo las condiciones descritas para la preparación del compuesto 1. Peso molecular 608,18 (C31 H27F3N406); tiempo de retención Rt = 2,14 min. [B]; MS (ESI): 609,13 (MH+). El correspondiente éster di-terc-butílico 235 se obtuvo vía la secuencia análoga de 235.1 (di-terc-butil 2-(4-nitrofenil)malonato; 1H RMN: 8,24, d, 2H; 7,68, d, 2H; 4,97, s, 1 H; 1 ,41 , s, 18H) -» 235.2 hidrocloruro de (di-terc-butil 2-(4-aminofenil)malonato; peso molecular (base libre) 307,17 (C17H25N04); tiempo de retención R, = 1 ,53 min. [C]; MS (ESI): 252,24 (MH+ -C4H8)) -» .235 (di-terc-butil 2-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilam¡no}fenil)malonato¡ peso molecular 692,28 (C37H39F3N406); tiempo de retención R, = 2,59 min. [B]; MS (ESI): 637,22 (MH+ - C4H8)). Ejemplo 231 : Dimetil 2-(4-(2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenin-5.5-dimet¡l-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil1fenilam¡no}fenil)-2-metilmalonato: Preparación de dimetil 2-metil-2-(4-nitrofenil)malonato (231.1) Se disolvieron 640 mg del compuesto 229.1 en 12 mi de tetrahidrofurano seco y se mezclaron con 138 mg de hidruro de sodio (60% en aceite mineral). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, luego se añadió gota a gota una disolución de 393 µ? de yoduro de metilo en 5 mi de tetrahidrofurano seco y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Para procesamiento, la mezcla de reacción se mezcló cautelosamente con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; n-heptano/0-10% acetato de etilo). Se obtuvo dimetil 2-metil-2-(4-nitrofenil)malonato (231.1); 1H RMN: 8,22, d, 2H; 7,61 , d, 2H; 3,71 , s, 6H; 1 ,82, s, 3H. 2) Preparación de hidrocloruro de dimetil 2-(4-aminofenil)-2-metilmalonato (231.2): Se obtuvo 231.2 como se describió anteriormente para la preparación de 229.1. Peso molecular 237,10 (Ci2H-i5N0 ); tiempo de retención R, = 0,80 min. [C]; MS (ESI): 238,21 (MH+). 3) Preparación de dimetil 2-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoim¡dazolidin-1-ilmetil]fenilamino}fenil)-2-metilmalonato (231): Se obtuvo 231 haciendo reaccionar el compuesto 231.2 con el compuesto 1.2 bajo las condiciones descritas para la preparación del compuesto 1. Peso molecular 622,20 (C32H29F3N406); tiempo de retención Rt = 2,20 min. [B]; MS (ESI): 623,29 (MH+). El correspondiente éster di-terc-butílico 236 se obtuvo secuencia análoga de 236.1 (di-terc-butil 2-metil-2-(4-nitrofenil)malonato; H RMN: 8,22, d, 2H; 7,64, d, 2H; 1 ,71 , s, 3H; 1 ,41 , s, 18H) 236.2 hidrocloruro de (di-terc-butil 2-(4-aminofenil)-2-metilmalonato; peso molecular (base libre) 321 ,19 (C 8H27N04); tiempo de retención Rt = 1 ,61 min. [C]; MS (ESI): 322,21 (MH+)) -» 236 (di-terc-butil 2-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}fenil)-2-metilmalonato¡ peso molecular 706,29 (C38H4iF3N406); tiempo de retención Rt = 2,66 min. [B]¡ MS (ESI): 707,38 (MH+)). Ejemplo 232: Dimetil 2-(4-(2-r3-(4-c¡ano-3-trifluorometilfen¡n-5.5-dimetil-2,4-dioxoimidazolid¡n-1-ilmet¡nfenilamino)bencil)malonato: 1 ) Preparación de dimetil 2-metil-2-(4-nitrofenil)malonato (232.1): La alquilación de dimetil malonato con bromuro de 4-nitrobencilo bajo las condiciones anteriormente descritas para la preparación del compuesto 231.1 produjo dimetil 2-metil-2-(4-nitrofenil)malonato. Peso molecular 267,07 (C 2H13N06); tiempo de retención R, = 1 ,97 min. [B]; MS (ESI): 268,05 (MH+). 2) Preparación de hidrocloruro de dimetil 2-(4-aminobencil)malonato Se obtuvo 232.2 como se describió anteriormente para la preparación de 229.1. Peso molecular 237,10 (C-12H15NO4); tiempo de retención R, = 0,70 min. [C]; MS (ESI): 238,22 (MH+). 3) Preparación de dimetil 2-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}bencil)malonato (232): Se obtuvo 232 haciendo reaccionar el compuesto 232.2 con el compuesto 1.2 bajo las condiciones descritas para la preparación del compuesto 1. Peso molecular 622,20 (C32H29F3N406); tiempo de retención Rt = 2,21 min. [B]¡ MS (ESI): 623,21 (MH+). Ejemplo 233: Ácido 2-(4-(2-f3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)fenil)-2-metilmalónico: El éster 236 se preparó como se describió para la preparación del compuesto del Ejemplo 62, mezclado con ácido clorhídrico en dioxano, y produjo el ácido 233. Peso molecular 594,17 (C30H25F3N4O6); tiempo de retención Rt = 1 ,83 min. [B]; MS (ESI): 595,33 (MH+). El compuesto del Ejemplo 234 (ácido 2-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}bencil)malónico) se obtuvo en un modo análogo al compuesto 232. 1H RMN: ~ 12,85, s (muy ancho), 2H; 8,32, d, 1 H; 8,22, s, 1 H; 8,06, d, 1 H; 7,55, s, 1 H; 7,45, d,1 H; 7,21 , m, 2H; 7,08, d, 2H; 6,98, m,1 H; 6,81 , d, 2H; 4,59, s, 2H; 3,55 - 3,3, señal de agua ancha, 2,92, s (ancho), 2H¡ 1 ,38, s, 6H. El compuesto del Ejemplo 238 (ácido 2-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}fenil)ma-lónico) se obtuvo en un modo análogo a partir del compuesto 235. Peso molecular 580,15 (C29H23F3N4C>6); tiempo de retención Rt = 1 ,78 min. [B]; MS (ESI): 581 , 17 (MH+). Como otro producto, se obtuvo el derivado de ácido fenilacético 92 (ác¡do(4-{2-[3-(4-c¡ano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fen¡lamino}fenil)acético). Ejemplo 240: N-(4-(5-Fluoro-2-r3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}fenil)metanosulfonamida: 1 ) Preparación de 1-[2-(4-aminofenilamino)-4-fluorobencil]-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (240.1): El compuesto 240.1 se preparó como el compuesto 113, pero con la diferencia que, en lugar de la anilina 61.2, la anilina 204.2 se hizo reaccionar con la base Schiff (4-bromofenil)[1-fenilmetilideno]amina. La hidrogenólisis subsiguiente produjo 1 -[2-(4-aminofenilamino)-4-fluorobencil]-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona. Peso molecular 504,15 (C25H21 F5N4O2); tiempo de retención Rt = 1 ,81 min. [C]¡ MS (ESI): 505,15 (MH+). 2) Preparación de N-(4-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}fenil)metanosulfonamida (240): Se disolvieron 150 del compuesto 240.1 en 5 mi de acetonitrilo y se mezclaron con 145 mg de carbonato de cesio y 41 mg de cloruro de metanosulfonilo. Posteriormente, la mezcla se agitó a 60°C durante 6 h; al día siguiente, se añadieron otros 1 ,2 equivalentes de cloruro de metanosulfonilo y la mezcla se agitó a 60°C durante otras 8 h. Para procesamiento, la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (método [RP1]). Se obtuvo N-(4-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-d¡oxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilami- no}fenil)metanosulfonamida. Peso molecular 582,13 (C26H23F5N4O4S); tiempo de retención R, = 3,88 min. [C]; MS (ESI): 583,14 (MH+). Como un producto adicional, se obtuvo (241). Peso molecular 660,1 1 (C27H25F5N406S2); tiempo de retención R, = 2,49 min. [B]; MS (ES-): 659,03 (M-H+). Ejemplo 243: Ácido 4-(2-f3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dime-til-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino}-2-hidroxibenzoico: Se disolvieron 1 15 mg del compuesto del Ejemplo 199 en 1 ,5 mi de dioxano, se mezclaron con 0,5 mi de ácido clorhídrico 4N en dioxano y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante cuatro días. Para procesamiento, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetonitrilo/agua y luego se liofilizó. Se obtuvo 243 con un peso molecular de 538,14 (C27H21 F3N4O5); tiempo de retención Rt = 1 ,96 min. [B]; MS (ESI): 539,12 (MH+). Ejemplo 244: 1 -r2-(2,2-Dimetil-4-oxo-4H-benzon ,31dioxin-6-ilami-no)-4-fluorobencin-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimet¡limidazolidina-2,4- diona: 1 ) Preparación de 6-bromo-2,2-dimetilbenzo[1 ,3]dioxin-4-ona Se calentaron 5 g de ácido 5-bromosalicílico a reflujo con 6,7 g de acetona en una mezcla de 25 mi de ácido trifluoroacético con 5 mi de anhídrido trifluoroacético durante 5 h. Para procesamiento, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se neutralizó con disolución de hidrógenocarbonato sódico y se extrajo repetidamente con éter dietílico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; 9/1 n-heptano/acetato de etilo). Se obtuvo 244.1. H RMN: 7,98, s, 1 H; 7,88, d, 1 H; 7,13, d, 1 H; 1 ,7, s, 6H. 2) Preparación de 1-[2-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-benzo[1 ,3]dioxin-6-ilamino)-4-fluoro-bencil]-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (244): La reacción de 204.2 con 6-bromo-2,2-dimetilbenzo[1 ,3]dioxin-4-ona (244.1) bajo las condiciones descritas para la preparación del compuesto del Ejemplo 61 produjo 1-[2-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-benzo[1 ,3]dioxin-6-ilamino)-4-fluorobencil]-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4- diona (244). Peso molecular 589,16 (C29H24F5N305); tiempo de retención Rt = 2,32 min. [B]; MS (ESI): 590,17 (MH+). Ejemplo 245: Ácido 5-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluorome-t¡lfenil)-5,5-dimetil-2^-dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino)-2-hidroxibenzoico: La hidrólisis del compuesto 244 al compuesto 245 se efectuó bajo las condiciones anteriormente descritas para la preparación de 243 a partir de 199. Se obtuvo ácido 5-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino} -2-hidroxibenzoico (245). Peso molecular 549,13 (C26H20F5N3O5); tiempo de retención Rt = 2,06 min. [B]; MS (ESI): 550,13 (MH+). Ejemplo 246: 4-(3-[2-(2,4-Dihidroxipirimidin-5-ilamino)ben-cil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il)-2-trifluorometilbenzonitrilo: La hidrólisis ácida (ácido clorhídrico 4N en dioxano) del compuesto 208 produjo el compuesto 246. Peso molecular 512,14 (C24Hi9F3 604); tiempo de retención R, = 1 ,62 min. [B]; MS (ESI): 513,1 1 (MH+).
Ejemplo 248: Ácido 5-(5-fluoro-2-f3-(4-fluoro-3-trifluorome-tilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetillfenilamino)-2-metoxibenzoico: Se disolvieron 140 mg del éster 247 en 4 mi de tetrahidrofurano seco, se mezclaron con 31 1 mg de silanolato de potasio y luego se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Para procesamiento, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida; el residuo se absorbió con 10 mi de agua y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, y la fase acuosa se extrajo agitando dos veces con 3/1 diclorometano/isopropanol. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se mezcló con acetonitrilo y agua, y luego se liofilizó. Se obtuvo el ácido 5-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-2-metoxibenzoico (248). Peso molecular 563.14 (C27H22F5N3O5); tiempo de retención Rt = 2,01 min. [B]; MS (ESI): 564.15 (MH+). Ejemplo 249: Metil 4-{5-fluoro-2-r3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)- 5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino}-2-metoxibenzoato: La reacción de 204.2 con metil 4-bromo-2-metoxibenzoato bajo las condiciones descritas para la preparación del compuesto del Ejemplo 61 produjo metil 4-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluorometilfen¡l)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fen¡lamino}-2-metox¡benzoato (249). Peso molecular 577,16 (C28H24F5N3O5); tiempo de retención R, = 4,06 min. [D]; MS (ESI): 578,25 (MhT). Como un producto de reacción adicional, se obtuvo el compuesto (250). Peso molecular 741 ,21 (C37H32F5N308); tiempo de retención Rt = 4,25 min. [D]; MS (ESI): 578,25 (MH+). Ejemplo 252: Ácido 4-(5-fluoro-2-r3-f4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2.4-d¡oxoimidazolidin-1 -ilmetillfenilamino)-2-metoxibenzoico: La reacción del éster 249 con silanolato de potasio en tetrahidrofurano, tal como se describió para la preparación de 248, proporcionó el ácido carboxílico 252. Peso molecular 563,14 (C27H22F5N3O5); tiempo de retención Rt = 1 ,95 min. [B]; MS (ESI): 564, 15 (MhT). modo análogo, se obtuvo 251 ( a partir de 250. Peso molecular 714, 19 (C35H28F5 3O8); tiempo de retención Rt = 1 ,88 min. [B]; MS (ESI): 714,19 (MH+). Ejemplo 253: 5-(3-r2-(2,4-Difluorofenilamino)-4-fluorobencin-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo: El compuesto del Ejemplo 253 (5-{3-[2-(2,4-difluorofenilamino)-4-fluorobencil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo, peso molecular 558,16 (C3iH22F4N402); tiempo de retención Rt = 2,38 min. [B]; MS (ESI): 559,15 (MH+)) se obtuvo de manera similar a aquella descrita para la preparación del compuesto del Ejemplo 223 vía la secuencia de 4-amino-2-clorobenzonitrilo -> 5-amino-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (253.3, H RMN: 7,54 - 7,49, m, 3H; 7,31 , t, 2H, 6,61 , m, 2H; 6,25, s, 2H) - 5-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (253.1 , 1H RMN: 8,73, s, 1 H; 8,09, d, 1 H; 7,74, s, 1 H; 7,65, m,3H; 7,41 , m, 2H; 1 ,42, s, 6H) 5-[3-(2-bromo-4-fluorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (253.2, 1H RMN: 8,1 , d, 1 H; 7,8, s, 1 H; 7,75, d, 1 H; 7,69 - 7,59, m, 4H; 7,41 , t, 1 H; 4,61 , s, 2H; 1 ,4, s, 6H) - 253 (a partir de 253.2 por reacción con 2,4-difluorofenilamina).
El compuesto del Ejemplo 256 (terc-butil 4-{2-[3-(6-ciano-4'-fluorob¡fenil-3-il)-5,5-d¡metil-2,4-dioxoim¡dazol¡din-1-ilmet¡l]-5-fluorofenilaminojbenzoato, peso molecular 622,23 (C36H32F2N4O4); tiempo de retención R, = 2,56 min. [B]¡ MS (ESI): 623,23 (MH+)) se obtuvo en un modo análogo a partir de 253.2 con terc-butil 4-aminobenzoato. Ejemplo 254: 1 -[4-Fluoro-2-(6-fluoropiridin-3-ilamino)bencill-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-d¡ona: La reacción de 204.2 con 5-bromo-2-fluoropiridina bajo las condiciones descritas para la preparación del compuesto del Ejemplo 61 proporcionó 1-[4-fluoro-2-(6-fluoro-piridin-3-ilamino)bencil]-3-(4-fluoro-3-trifluo-rometilfenil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (254). Peso molecular 508,13 (C24Hi8F6 402); tiempo de retención Rt = 2,95 min. [E]; MS (ESI): 509,12 (MH+). Ejemplo 255: Metil 5-(5-fluoro-2-r3-(4-fluoro-3-trifluorometilfen¡0-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil1fenilamino}p¡ridina-2-carboxilato: La reacción de 204.2 con metil 5-bromopiridina-2-carboxilato bajo las condiciones descritas para la preparación del compuesto del Ejemplo 61 proporcionó metil 5-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}piridina-2-carboxilato (255). Peso molecular 548,14 (C26H2i F5N404); tiempo de retención Rt = 2,64 min. [C]; MS (ESI): 549,1 1 (MH+). Ejemplo 257: Ácido 5-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)- 5,5-dimetil-2,4-d¡oxoim¡dazolidin-1-¡lmetinfenilamino}piridina-2-carboxílico: La reacción del éster 255 con silanolato de potasio en tetrahidrofurano, tal como se describió para la preparación de 248, proporcionó el ácido carboxílico 257. Peso molecular 534,13 (C25H19F5N404); tiempo de retención Rt = 2,32 min. [D]; MS (ESI): 535,16 (MH+). Ejemplo 258: Ácido 4-(2-r3-(6-ciano-4'-fluorobifenil-3-i0-5,5-dime-t¡l-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmet¡n-5-fluorofenilamino)benzoico: Se disolvieron 160 mg del compuesto del Ejemplo 256 en 3,2 mi de dioxano, se mezclaron con 1 ,6 mi de ácido clorhídrico 4N en dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Para procesamiento, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetonitrilo/agua y luego se liofilizó. Se obtuvo 258 con un peso molecular de 566,17 (C32H24F2N404); tiempo de retención Rt = 2,77 min. [C]; MS (ESI): 567,13 (MH+). Ejemplo 259: Ácido 2-(4-{2-r3-(6-ciano-4'-fluorobifenil-3-in-5.5-di-met¡l-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmet¡n-5-fluorofenilamino)fenil)-2-metilmalónico: El compuesto del Ejemplo 259 se obtuvo tal como se describió para la preparación del Ejemplo 233, obtenido vía el éster terc-butílico correspondiente. El éster di-terc-butílico 259.3 se obtuvo vía la secuencia de 236.1 (di-terc-butil 2-metil-2-(4-nitrofenil)-malonato; 1H RMN: 8,22, d, 2H; 7,64, d, 2H; 1 ,71 , s, 3H; 1 ,41 , s, 18H) 0 236.2 hidrocloruro de (di-terc-butil 2-(4-aminofenil)-2-metilmalonato; peso molecular (base libre) 321 ,19 (Ci8H27N04); tiempo de retención R, = 1 ,61 min. [C]; MS (ESI): 322,21 (MH+)) 0 259.3 (di-terc-butil 2-(4-{2-[3-(6-ciano-4'-fluorobifenil-3-il)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazoli-din-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}fenil)-2-met¡lmalonato (por reacción con 253.3)). La reacción del producto bruto con ácido clorhídrico 4N en dioxano produjo el compuesto 259; peso molecular 638,19 (C35H28F2N406); tiempo de retención Rt = 2,59 min. [D]; MS (ESI): 639,30 (MH+). Preparación de 260.1 : 4-[3-(2-Amino-4-fluorobencil)-4,4- dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo: Análogamente al método descrito para la preparación de 61.2, se hizo reaccionar 111.2 con benzofenona imina para dar 260.1. Peso molecular 420,12 (C2oHi6F4N402); tiempo de retención R, = 2,71 min. [E]; MS (ESI): 421 ,08 (MH+). Ejemplo 264: 4-(2-f3-(6-Ciano-4'-fluorobifenil-3-il)-5,5-dimetil-2.4-dioxoimidazol¡d¡n-1-ilmet¡n-5-fluorofenilamino}bencenosulfonamida: 1 ) Preparación de 5-[3-(2-amino-4-fluorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (264.1 ): El compuesto 253.2 (5-[3-(2-bromo-4-fluorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -¡l]-4'-fluorobifenil-2-carbonitrilo) se hizo reaccionar como se describe para la preparación de 61.2, con benzofenona imina, para obtener 264.1. Peso molecular 446,15 (C2sH2oF2N402); tiempo de retención Rt = 2,78 min. [E]¡ MS (ESI): 447,12 (MH+). 2) Preparación de 4-{2-[3-(6-ciano-4'-fluorobifenil-3-il)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-fluorofenilamino}-N-[1-d¡metilamino-metilideno]bencenosulfonamida (264.2): El compuesto 264.2 se obtuvo por el procedimiento descrito para la preparación de 68.4, por reacción de 264.1 con 68.3. Peso molecular 656,20 (C34H30F2N6O4S); tiempo de retención R, = 1 ,73 min. [F]; MS (ESI): 657,15 (MH+). 3) Preparación de 4-{2-[3-(6-ciano-4'-fluorobifenil-3-il)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-fluorofenilamino}bencenosulfonamida (264): El compuesto 264 se obtuvo a partir de 264.2 por tratamiento (80°C) con ácido clorhídrico concentrado en dioxano. Peso molecular 601 ,15 (C31 H25F2N5O4S); tiempo de retención R, = 2,60 min. [E]; MS (ESI): 602,24 (MH+). Ejemplo 266: Ácido 6-(2-f3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dime-til-2,4-dioxoimidazolidin-1-¡lmetil1-5-fluorofenilamino>nicotínico: La reacción del éster 256 con silanolato de potasio en tetrahidrof urano, tal como se describió para la preparación de 248, proporcionó el ácido carboxílico 266. Peso molecular 541 ,13 (C26H-i 9F4N504); tiempo de retención R, = 2,42 min. [E]; MS (ESI): 542,13 (MH+). Ejemplo 267: Metil 4-(5-fluoro-2-r3-(4-fluoro-3-tiofen-2-ilfenil)-5.5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmet¡nfenilamino}benzoato, sal con ácido trifluoroacético: 1 ) Preparación de 4-fluoro-3-tiofen-2-ilfenilamina (267.4).
Se añadieron 768 mg de ácido tiofen-2-bórico, 90 mg de acetato de paladio (II), 328 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1 ,1 '-bifenilo, 1 ,7 g de fosfato de potasio y 562 mg de 3-cloro-4-fluoroanilina a 8 mi de tolueno seco. La mezcla se agitó a 80°C durante la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción enfriada se mezcló con agua y acetato de etilo y se filtró, y el filtrado se extrajo agitando tres veces con una mezcla de acetato de etilo y tolueno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación cromatográfica del residuo se efectuó por el método [RP1]. Se obtuvo 4-fluoro-3-tiofen-2-il-fenilamina (267.4). Peso molecular 193,03 (C10H8FNS); tiempo de retención Rt = 1 ,18 min. [B]; MS (ESI): 235,08 (MH+ + CH3CN). 2) Preparación de metil 2-[3-(4-fluoro-3-tiofen-2-ilfenil)ureido]-2-metil-propionato (267.3): De acuerdo con el procedimiento "A"', se disolvieron 0,12 g de la sal del ácido trifluoroacético del compuesto 267.4 a temperatura ambiente en 5 mi de tetrahidrofurano seco, se mezclaron con 0, 17 mi de trietilamina y luego gota a gota con una disolución de 0,10 g de metil isocianatometilpropionato en 2 mi de tetrahidrofurano seco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Para procesamiento, la mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se agitó con agua, se filtró, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo metil 2-[3-(4-fluoro-3-tiofen-2-ilfenil)ureido]-2-metil-propionato (267.3). Peso molecular 336,39 (C16H17FN2O3S); tiempo de retención R, = 1 ,46 min. [F]; MS (ESI): 337,05 (MH+). 3) Preparación de 3-(4-fluoro-3-tiofen-2-ilfenil)-5,5-dimetilimidazoli-dina-2,4-diona (267.2): Se disolvieron 0,62 g del compuesto 267.3 a temperatura ambiente en 5 mi de tetrahidrofurano seco, se mezclaron con 0,62 mi de ácido clorhídrico concentrado y se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se absorbió en acetato de etilo y se lavó con disolución saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se agitó con éter diisopropílico, se filtró y se secó. Se obtuvo 3-(4-fluoro-3-tiofen-2-il-fenil)-5,5-dimetilimidazolidine-2,4-diona (267.2). Peso molecular 304,06 (C15H13FN2O2S); tiempo de retención R, = 2,25 min. [E]; MS (ESI): 346,09 (MH+ 4) Preparación de 1-(2-bromo-4-fluorobencil)-3-(4-fluoro-3-tiofen-2-ilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (267.1 ).
Bajo las condiciones descritas para la preparación de 1.2, se hizo reaccionar el compuesto 267.2 con 2-bromo-1-bromometil-4-fluorobenceno y se produjo 267.1. Peso molecular 490,01 (C22Hi7BrF2N202S); tiempo de retención R, = 3,05 min. [E]; MS (ESI): 493,08 (MH+). 5) Preparación de metil 4-{5-fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-tiofen-2-ilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoato, sal con ácido trifluoroacético (267): La reacción posterior de 267.1 con metil 4-aminobenzoato se efectuó bajo las condiciones anteriormente descritas para la preparación del Ejemplo 1 , etapa 3. Se obtuvo 267 con un peso molecular de 561 ,15 (C30H25F2N3O4S); tiempo de retención Rt = 3,08 min. [E]; MS (ESI): 562,28 (MH+). Ejemplo 268: Metil 4-(2-{3-r3-(5-acetilt¡ofen-2-il)-4-fluorofenin-5.5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil}-5-fluorofenilamino)benzoato: El compuesto del Ejemplo 268, (1H RMN: 8,49, s, 1 H; 8,01 , d, 1 H; 7,98, d, 1 H; 7,82, d, 2H; 7,69, d, 1 H; 7,6 - 7,47, m, 3H; 7,13, d, 1 H; 6,98 - 6,2, m, 3H; 4,56, s, 2H; 3,8, s, 3H; 2,6, s, 3H; se obtuvo 1 ,38, s, 6H) en un modo similar a aquel descrito para la preparación del compuesto del Ejemplo 267, vía la secuencia de 3-cloro-4-fluoroanilina -> 1 -[5-(5-amino-2-fluorofenil)tiofen-2-il]etanona (268.4, peso molecular 235,04 (Ci2H10FNOS); tiempo de retención Rt = 1 ,54 min. [B]; MS (ESI): 236,17 (MH+ )) metil 2-{3-[3-(5-acetiltiofen-2-il)- 4-fluorofenil]ureido}-2-metilpropionato (268.3, peso molecular 378,43 (Ci8H19FN204S); tiempo de retención R, = 1 ,36 min. [F]; MS (ESI): 379,05 (MH+ )) - 3-[3-(5-acetiltiofen-2-il)-4-fluorofenil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (268.2, peso molecular 346,07 (C17H15FN2O3S); tiempo de retención Rt = 2,08 min. [E]; MS (ESI): 347,18 (MH+ )) 3-[3-(5-acetiltiofen-2-il)-4-fluorofenil]-1-(2-bromo-4-fluorobencil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (268.1 , peso molecular 532,02 (C24Hi9BrF2N203S); tiempo de retención Rt = 2,87 min. [E]; MS (ESI): 533,05/535,03 (MH+ )) -> metil 4-(2-{3-[3-(5-acetiltiofen-2-il)-4-fluorofenil]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolid¡n-1 -ilmetil}-5-fluorofenilamino)benzoato (268). Ejemplo 269: Metil 4-(2-(3-r3-(5-cianotiofen-2-il)-4-fluorofenil1-5,5-dimet¡l-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil)-5-fluorofenilamino)benzoato: El compuesto del Ejemplo 269, (peso molecular 586, 14 (C31 H24F2N4O4S); tiempo de retención Rt = 3,02 min. [E]; MS (ESI): 587, 17 (MH+ )) se obtuvo en un modo similar a aquel descrito para la preparación del compuesto del Ejemplo 267, vía la secuencia de 3-cloro-4-fluoroanilina 0 5-(5-amino-2-fluorofenil)tiofeno-2-carbonitrilo (269.4, peso molecular 218,03 (Cn H7FN2S); tiempo de retención Rt = 1 ,74 min. [B]; MS (ESI): 260,19 (MH+ + CH3CN)) metil 2-{3-[3-(5-cianotiofen-2-il)-4-fluorofenil]ureido}-2- metilpropionato (269.3, peso molecular 361 ,40 (C17H16FN3O3S); tiempo de retención Rt = 1 ,38 min. [F]; MS (ESI): 362,05 (MH+ )) 5-[5-(4,4-dimetil-2,5-dioxoim¡dazolidin-1-il)-2-fluorofen¡l]tiofeno-2-carbonitrilo (269.2, peso molecular 329,06 (Ci6H12FN302S); tiempo de retención Rt = 2, 17 min. [E]; MS (ESI): 659,31 (2M + H+ )) ^ 5-{5-[3-(2-bromo-4-fluorobencil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-fluorofenil}tiofeno-2- carbonitrilo (269.1 , 1 H RMN: 8, 1 - 8,01 , m, 2H; 7,77, d, 1 H ; 7,66 - 758, m, 4H; 7,29, m, 1 H; 4,61 , s, 2H; 1 ,41 , s, 6H) metil 4-(2-{3-[3-(5-cianotiofen-2-il)-4-fluorofenil]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil}-5-fluorofenilamino)benzoato (269). Ejemplo 270: Ácido 4-(5-fluoro-2-r3-(4-fluoro-3-tiofen-2-ilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmet¡nfenilamino)benzoico: La reacción del éster 267 con silanolato de potasio en tetrahidrof urano, tal como se describió para la preparación de 248, proporcionó el ácido carboxílico 270. Peso molecular 547, 13 (C29H23F2N304S); tiempo de retención Rt = 2,69 min. [E]; MS (ESI): 548,22 (MH+). Ensayos farmacológicos: Ensayos in vitro Ensayos funcionales in vitro con células recombinantes: Los ensayos funcionales se realizaron con la técnica FLIPR ("Lectora de Placas de Imágenes Fluorométricas", Molecular Devices Corp.).
Con este fin, se determinaron los cambios inducidos por ligando en la concentración intracelular de Ca2+ en células HEK293 recombinantes, que expresaban tanto el receptor canabinoide (CB1 o CB2) como la proteína G Galpha16. Para los estudios, se sembraron células en placas de microtitulación de 96 pocilios (60 000 células/pocilio) y se dejaron desarrollar durante la noche. El medio se retiró y las células se incubaron en tampón que contenía el colorante fluorescente Fluo-4. Después de esta carga con colorante, las células se lavaron, se añadió sustancia de ensayo en tampón, la mezcla se incubó durante 20 minutos, se añadió un agonista del receptor canabinoide conocido como agonista de referencia en tampón y se midieron los cambios en la concentración de Ca2+ intracelular en la unidad FLIPR. Los resultados se presentaron como el cambio en porcentaje relativo al control (0%: experimento análogo sin la sustancia de ensayo y sin el agonista de referencia, es decir, únicamente con tampón; 100%: experimento análogo sin la sustancia de ensayo, pero con el agonista de referencia en exceso), y se utilizaron para calcular las curvas de dosis/acción, y se determinaron los valores CI50.
RESULTADOS: Los valores del ensayo funcional según lo comparado con el receptor canabinoide 1 incluyendo selectividades ilustrativas en comparación con el receptor canabinoide 2 receptor se pueden tomar de la siguiente tabla 1.
Tabla 1 : hCB1 R: FLIPR; Cl50 hCB2R: FLIPR; Cl50 Ejemplo No. [nM] [nM] 1 10 > 10000 2 11 > 10000 3 2 4 4 5 44 > 0000 11 0,7 > 10000 14 108 20 21 21 10 22 46 30 208 > 10000 33 4 35 15 36 11 > 10000 37 21 38 70 39 69 40 30 41 28 42 12 > 10000 43 77 44 7 55 10 hCB1 R: FLIPR; Cl50 hCB2R: FLIPR; Cl50 Ejemplo No. [nM] [nM] 56 8 > 10000 57 36 >10000 60 2 > 10000 64 16 >10000 65 145 66 25 > 10000 67 1 > 10000 68 44 72 24 73 7 > 10000 74 4 > 10000 75 49 > 10000 78 4 > 10000 80 33 81 144 >10000 82 52 >10000 83 9 >10000 85 7 > 10000 90 39 >10000 91 30 >10000 92 137 > 10000 95 31 97 7 >10000 104 15 105 49 106 12 107 112 113 4 125 1 10 127 7 hCB1 R: FLIPR; Cl50 hCB2R: FLIPR; Cl50 Ejemplo No. [nM] [nM] 130 32 131 15 133 10 135 1 136 5 > 10000 137 > 10000 138 4 > 10000 140 >10000 142 > 10000 143 13 > 10000 144 > 10000 145 14 148 1 1 154 8 156 10 158 9 159 2 164 137 166 76 169 9 175 9 177 1 178 4 180 1 181 8 190 76 197 19 198 23 200 8 201 5 hCB1 R: FLIPR; Cl50 hCB2R: FLIPR; Cl50 Ejemplo No. [nM] [nM] 204 46 205 17 206 24 208 13 209 62 213 1 17 221 10 227 16 228 61 232 1 12 233 22 238 10 239 103 240 11 243 99 246 7 253 29 254 2 255 28 258 31 Unión al receptor CB1 : Compuestos de ensayo: Los compuestos (3 µ?, 10 mM, 100% DMSO), se introdujeron con pipeta a placas de microtitulación PP de 96 pocilios, se diluyeron con 27 pl de 100% DMSO (dimetilsulfóxido). Procediendo a partir de esta disolución, se realizaron otras etapas de dilución triples transfiriendo 10 µ? en cada caso a una nueva placa de microtitulación PP y añadiendo otros 20 µ? de 100% DMSO. En cada caso, se transfirieron 6 µ? de estas disoluciones a nuevas placas de microtitulación de 96 pocilios y conformaron un volumen de tampón de ensayo de 144 µ?. Las concentraciones finales estuvieron en el intervalo de 10 µ? a 0,005 µ?.
Control negativo: Se añadió AM 251 , disuelto en tampón de ensayo con 1 % DMSO, a la serie de dilución en las placas de microtitulación como control. La concentración final fue de 1 µ?.
Control blanco: se añadió tampón de ensayo con 1 % DMSO a la serie de dilución de las placas de microtitulación como control blanco.
Sumario de los parámetros del ensayo: Volumen de ensayo 200 µ? CHO-K1/ proteína Receptor 2 pg 1 pocilio canabínoide CB1 0,5 nM Ligando [3H]-SR141716A 0,0195 pC¡ 1 pocilio Tris-HCI 50 mM, pH 7,4 Iones MgCI2 5 mM EDTA 2,5 mM BSA (libre de ácido graso) 0,2% Unión no específica AM 251 1 µ? Compuesto en 1 % DMSO 10 µ? a 0,0050 µ? Análisis de los datos: Control alto: Unión 3H sin adición del compuesto Control bajo: Unión de 3H en presencia de 1 µ? AM 251 Los valores se calcularon usando los datos en bruto corregidos. — 1 ?? * Í1 _ (muestra - control bajo) \ Inhibición de unión del ligando l1 {M a Q. M ' Los valores exhibidos se obtuvieron como valores promedio de una determinación doble. Los valores CI50 se calcularon a partir de las mediciones con el programa XIfit, fórmula 205. Los valores Ki se obtuvieron a partir del CI50 y los valores Kd utilizando la ecuación Cheng-Prusoff: = ?t (C= concentración del radioligando) 1 + — Kd Bibliografía: Cheng, Y.-C. y Prusoff, W.H. (1973) Biochem. Pharmacol 22, 3099-3108 Resultados: Valores K¡ de los compuestos del ejemplo; Tabla 2: Ejemplo No. HCB1 R; unión K¡ [nM] 1 13 5 7 6 21 7 15 8 15 9 13 10 24 11 1 12 0,9 13 0,9 Ejemplo No. HCB1R; unión K¡ [nM] 15 2 16 2 17 3 18 5 19 5 5 23 10 24 11 25 6 26 39 27 17 28 87 29 107 10 32 3 34 14 42 1 50 11 51 2 52 3 53 2 55 8 15 56 3 60 1 61 19 62 16 63 9 64 5 66 7 20 67 1 68 16 69 113 70 27 Ejemplo No. HCB1 R; unión K¡ [nM] 110 5 1 1 1 1 112 1 120 5 126 23 5 128 2 129 10 132 6 134 4 137 51 140 26 142 3 10 144 19 149 6 151 155 153 20 157 5 160 3 161 8 165 16 167 7 170 1 13 171 120 172 8 173 34 174 144 176 130 179 16 223 4 224 6 227 36 Se puede observar a partir de los datos del ensayo que los compuestos de la invención de la fórmula I actúan como antagonistas de CB1 R y son, por lo tanto, muy adecuados para tratar el síndrome metabólico, la diabetes tipo II y la obesidad. ENSAYOS IN VIVO: "Consumo de leche en ratones" El ensayo se utiliza para estudiar la potencia anorexigénica de las sustancias de ensayo. Se usan ratones NMRI hembra, con un peso de 25-35 g. Los ratones se habitúan a las condiciones de alojamiento durante por lo menos una semana y a la leche condensada provista durante 2 días. Se les quita la alimentación a los ratones durante 24 horas, pero tienen acceso constante a agua. El día del experimento, los animales se colocan en jaulas individuales; las tapas de las jaulas pueden albergar pipetas rellenas con leche. Las sustancias de ensayo se administran oral, intraperitoneal o subcutáneamente. Después de la administración, los ratones se colocan en sus jaulas y reciben acceso a la leche 30 min más tarde. El consumo de leche se lee cada 30 min durante 7 horas; al mismo tiempo, se observan los cambios obvios en el comportamiento de los animales. "Antaqonización de hipotermia mediada por CB1 " El ensayo se usó para medir la potencia de los antagonistas del receptor canabinoide CB1 (CB1 ). Lo que se mide es el grado al que los antagonistas de CB1 que se han de ensayar son capaces de prevenir o antagonizar la hipotermia inducida por un agonista de CB1 .
Se usan ratones NMRI hembra, con un peso de 25-35 g. Los ratones se habitúan a las condiciones de alojamiento durante por lo menos una semana. A los 0 min, los animales se tratan oral, intravenosa o intraperitoneal con el antagonista CB1 que se ha de ensayar. 30 min más tarde, el agonista de CB1 CP55.940, 1 ,25 mg/kg, se administra a los ratones en forma intraperitoneal. Esto produce una disminución de la temperatura corporal de 5-6°C al cabo de 30 min. La temperatura corporal se mide rectalmente durante el primer tiempo, 30 min antes de la administración de la sustancia de ensayo y luego cada 30 min después de la administración, si corresponde inmediatamente antes de la administración de la sustancia, durante 4 horas. La potencia de las sustancias de ensayo se describe como la disminución en porcentaje del área bajo la curva de temperatura-tiempo de los animales tratados exclusivamente con el antagonista de CB . "Movilidad intestinal en ratones" El método sirve en primer lugar para estudiar la influencia de las sustancias de ensayo propiamente dichas sobre la movilidad del intestino delgado y, en segundo lugar, para estudiar a qué grado los efectos específicamente inducidos en la movilidad del intestino delgado pueden prevenirse o antagonizarse, por ejemplo la demora en el pasaje intestinal por el agonista del canabinoide CB1 , CP55.940. Se usan ratones NMRI hembra, con un peso de 25-35 g. Los ratones se habitúan a las condiciones de alojamiento durante por lo menos una semana. Se les quita la alimentación a los ratones durante 24 horas, pero tienen acceso constante a agua. Las sustancias de ensayo se administran por vía oral, intravenosa, subcutánea, pero no intraperitoneal. Si se ha de antagonizar un efecto específico, la sustancia de ensayo se administra 30-120 min antes del efector específico. 30 min después de esta administración, se introduce una cantidad definida de una carga no calórica teñida en el estómago por gavaje. Después de otros 30 min (la carga teñida tiene aproximadamente 80% del intestino delgado lleno en este punto), los animales se sacrifican y se diseca el intestino delgado. La movilidad intestinal se describe como el pasaje de la carga teñida en comparación con la longitud total del intestino delgado en porcentaje. Un efecto del tratamiento se describe como la diferencia de este pasaje con el control vehículo, asimismo en porcentaje.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula I en la que R, R' son cada uno independientemente H, alquilo (C Ce), donde alquilo (d-C6) puede estar sustituido con halógeno, 0-R14, S(0)m-R12 o NR13R15; o R y R' juntos forman un anillo que tiene tres a ocho átomos de carbono, donde un átomo de carbono puede estar reemplazado con O, S(0)m, NR13 o NR15; es 0, 1 , 2; es 0, 1 , 2, 3, 4; es 1 , 2, 3, 4, 5; es 1 , 2, 3, 4; es 2, 3, 4, 5, 6; es 0, 1 , 2, 3, 4; A, D, E, G, L son cada uno independientemente C o N, donde no hay un sustituyente R1 , R2, R3, R4, R5 correspondiente cuando se definen como N; R1 , R2, R3, R4, R5 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, N3, NC, N02, CF3, alquilo (Ci-C8), cicloalquilo (C3-C8), (CH2)n-[cicloalquenilo (C3-C8)], (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-[b¡cicloalquilo (C7.C12)], (CH2)n-[bicicloalquenilo (C7.Ci2)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-C12)], adamantan-1-ilo, adamantan-2-ilo, (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, OCF3, 0-R1 1 , NR13R15, NH-CN, S(0)m-R12, S02-NH2, S02-N=CH-N(CH3)2, S02-NH-CO-R12, S02-NH-CO-NHR12, SO2-NH-CO-RI6, S02-NH-[alquilo (Ci-C8)], S02-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], S02-NH-(CH2)r-OH, S02-NH-(CH2)n-arilo, S02-NH-(CH2)n-heteroarilo, S02-N[alqu¡lo (CrC8)]2, S02-R16, SF5, CO-0[alquilo (C C8)], CO-0[(C3-C8)-cicloalquilo], CO-0-(CH2)rNH2, CO-0-(CH2)n-arilo, CO-0-(CH2)n-heteroarilo, CO-NH2, CO-NH-CN, CO-NH-[alquilo (C C8)], CO-NH-(CH2)rOH, CO-N[alquilo (C C8)]2, CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], CO-N[cicloalquilo (C3-C8)]2, C(=NH)-0-[alquilo (C C6)], C(=NH)-NH2, C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NHO-alquilo (C C6)], C(=NH)-NR12R13, C(=NH)-R16, C(=NR13)-NR12R13, CO-NH-S02-R16, CO-NH-S02-NHR12, CO-R16, COOH, CO-alquilo (C C8), CO-cicloalquilo (C3-C8), CO-(CH2)n-[bicicloalquilo (C7-C 2)], CO-(CH2)n-[tricicloalquilo (C7-Ci2)], CO-arilo, CO-heteroarilo, CH(OH)-arilo, CH(OH)-heteroarilo, CH[0-alquil (CrC6)]-arilo, CH[0-alquil (C C6)]-heteroarilo, CHF-arilo, CHF-heteroarilo, CF2-arilo, CF2-heteroarilo, CHO, CH2-OH, CH2-CN, CH2-0-R12, CH2-0-(CH2)n-CO-0[alquilo (d-C8)], CH2-0-(CH2)n-CO-NH2, CH2-0-(CH2)q-COOH, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo y tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (Ci-C6), S(0)m-alquilo (C C6), SO2-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C C6), CO-alquilo (Ci-C6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R6, R7, R8, R9, R10 son cada uno independientemente R1 1 , NR17-heterociclo bicíclico, NR17-arilo, NR17-heteroarilo, donde el radical arilo o heteroarilo puede estar condensado a un anillo de carbono aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros en el que uno o más grupos CH o CH2 pueden reemplazarse con átomos de oxígeno y donde el anillo de carbono aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con F, =0 o alquilo Ci-Ce) y donde el heterociclo bicíclico puede contener entre 9 y 12 miembros de anillo y hasta cinco grupos CH o CH2 pueden estar cada uno independientemente reemplazados con N, NR20, O, S(0)m o C=0 y donde el radical arilo o heteroarilo o el heterociclo bicíclico puede no estar sustituido o estar mono o polisustituido con R 1 , F, Cl, Br, I, CN, N3, NC, N02, CF3, (CH2)n-0-R1 1 , (CH2)n-0-(CH2)r-OH, (CH2)n-0-CH(CH2OH)2, (CH2)n-0-(CH2)n-CO-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-0-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-0-azúcar, (CH2)n-0-ácido de azúcar, (CH2)n-0-glucósido, (CH2)n-0-galactósido, (CH2)n-0-glucurónido, 0-R 3, OCF3, (CH2)n-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-NH-R1 1 , (CH2)n-N[(CH2)q-CO-0-alquilo (C C6)]2, (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2, (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2, (CH2)n-NH-R13, (CH2)n-N(R 3)2, (CH2)n-NH-CN, (CH2)n-NH-S02-R16, (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R12, (CH2)n-NR12-CO-R16, (CH2)n-NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2, (CH2)n-NR12-CO-NHR11 , (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[alquilo (C C8)], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[alquilo (C1-C8)]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[cicloalquilo (C3-C8)]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-alquilo (d-C8), (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-cicloalquilo (C3-C8), (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-arilo, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-[alquilo (C C8)], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[alquilo (CrC8)]2, (CH2)n-NH-(CH3)2-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[cic!oalquilo (C3-C8)]2, (CH2)n- S02-NH-(CH2)r-NH2, SF5, COOH, CO-NH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-CN, (CH2)n-CO-NH-piperidin-1 -ilo, (CH2)n-CO-NH-S02-NHR12, (CH2)n-CO-NH-S02-R18, (CH2)n-CHO, (CH2)n-C(=NH)-NH2, (CH2)n-C(=NH)-NHOH, (CH2)n-C(=NH)-[NH-O-alquilo (C C6)], (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n-C(=NR12)NR12R 3, (CH2)n-C(=NH)0[alquilo (C C6)], donde los radicales alquilo y cicloalquilo puede estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (CrC6), S(0)m-alquilo (C C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C C6), CO-alquilo (C C6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; F, Cl, Br, I, CN, N3, NC, N02, CF3, (CH2)n-0-R1 1 , (CH2)n-0-(CH2)rOH, (CH2)n- 0-CH(CH2OH)2, (CH2)n-0-(CH2)n-CO-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-0-(CH2)n-CO-NH- (CH2)rOH, (CH2)n-0-azúcar, (CH2)n-0-ác¡do de azúcar, (CH2)n-0-glucósido, (CH2)n-0-galactósido, (CH2)n-0-glucurónido, 0-R13, OCF3, (CH2)n-NH-R1 1 , (CH2)n-NH-R13, (CH2)n-NH-CN, (CH2)n-NH-S02-R16, (CH2)n-NH-(CH2)n-S02- R12, (CH2)n-NR12-CO-R16, (CH2)n-NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NR12-CO- N(R12)2, (CH2)n-NR12-CO-NHR1 1 , (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[alquilo (CrC8)], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-(CH2)r- OH, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[alquilo (Ci-C8)]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[cicloalquilo (C3-C8)]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-alquilo (C C8), (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-cicloalquilo (C3- C8), (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n- arilo, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n- eteroarilo, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO- NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-[alquilo (Ci-C8)], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[alquilo (C C8)]2> (CH2)n-NH-(CH3)2-CO- NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[cicloalquilo (C3-C8)]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH, S(0)m-R12, S02-R16, S02-N=CH-N(CH3)2, "y , SÜ2-NH-CO-R12, S02-NHR12, S02-NH-(CH2)rOH, S02- CH3 N[alquilo (Ci -C8)]2, S02-NH-(CH2)r-NH2, SF5, COOH, CONH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-CN, (CH2)n-CO-NH-piperidin-1-ilo, (CH2)n-CO-NH-S02-NHR 2, (CH2)n-CO-NH-S02-R18, (CH2)n-CHO, (CH2)n-C(=NH)NH2, (CH2)n-C(=NH)NHOH, (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[alquilo (C C6)], donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (d-Ce), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (C C6), S(0)m-alquilo (C C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (C C6)], CO-alquilo (d-C6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; donde por lo menos uno de los radicales R6, R7, R8, R9 y R10 es siempre definido como NR17-arilo o NR17-heterociclo bicíclico o NR17-heteroarilo; donde uno de los cuatro pares de radicales de R6 y R7, o R7 y R8, o R8 y R9, o R9 y R10 puede, en cada caso, formar los grupos -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH -CH2-CH2- en los que hasta dos grupos -CH2- se pueden reemplazar con -O- y donde los grupos -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2- pueden estar sustituidos con F, alquilo (d-C8) o =0; R1 1 es H, alquilo (Ci-C8), alquenilo (C2-d0), alquinilo (C2-Ci0), cicloalquilo (C3-C8), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-[bicicloalquilo (C7-C12)], (CH2)n-[cicloalquenilo (C3-C10)], (CH2)n-[bicicloalquenilo (C3-do)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-C12)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-CO-[0-alquilo (d-C8)], (CH2)n-CO-[0-cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-[alquilo (C C8)], (CH2)n-CO-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-arilo, (CH2)n-CO-heteroarilo, (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-arilo], (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-heteroarilo], (CH2)q-CO-NH2, (CH2)q-COOH, (CH2)p-CO-NH-CN, (CH2)n-P(0)(OH)[0-alquilo (C C6)], (CH2)n-P(0)[0-alquilo (C C6)]2, (CH2)n-P(0)(OH)(0-CH2-ar¡lo), (CH2)n-P(0)(0-CH2-ar¡lo)2, (CH2)„-P(0)(OH)2, (CH2)n-S03H, (CH2)n-S02-NH2, (CH2)n-CO-NH-[alquilo (Ci-C8)], (CH2)n-CO-N[alquilo (Ci-C8)]2, (CH2)n-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-N[cicloalquilo (C3-C8)]2, (C2-C10)-alquenil-CO-O-[alquilo (CrC6)], alquenil (C2-Cio)-CONH2, alquenil (C2-Ci0)-COOH, alquenil (C2-Ci0)-CO-O-[alquilo (C C6)], alquinil (C2-C10)-CONH2, alquinil (C2-C 0)-COOH, (CH2)n-CR21 [(CO-0-alquilo (d-C6))]2, (CH2)n-CR21 (CONH2)2, (CH2)n-CR21 (COOH)2, (CH2)n-CR21 R22CO-0[alquilo (C C6)], (CH2)n-CR21 R22CONH2, (CH2)n-CR21 R22COOH, (CH2)n-CO-R16, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[alquilo (C C8)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-Ofcicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-arilo, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[alquilo (C C8)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r OH, (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[alquilo (C1-C8)]2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[cicloalquilo (C3-C8)]2, (CH2)n-C(CH3)2-COOH, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CO-0[alquilo (C C8)], (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH, donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquenilo y bicicloalquenilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (Ci-C6), S(0)m-alquilo (C C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (CrC6), CO-alquilo (C C6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R12 es H, alquilo (C C8), cicloalquilo (C3-C8), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-[bic¡cloalqu¡lo (C7.Ci2)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-C12)], (CH2)n-ar¡lo, (CH2)n-heteroarilo, donde los radicales alquilo o cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor, y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (d-C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (d-Ce), CO-alquilo (C Ce) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R13 es H, S02-[alquilo (Ci-C8)], S02-[cicloalquilo (C3-C8)], S02-(CH2)n-arilo, S02-(CH2)n-heteroarilo, S02-(CH2)n-NH-R12, S02-(CH2)n-N(R12)2> donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, CF3, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), 0-[alquilo (C C6)], S(0)m-[alquilo (C C6)], S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (C C6)], CO-alquilo (C Ce) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R14 es H, alquilo (CrC8), cicloalquilo (C3-C8), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-CO-[0-alquilo (C C8)], (CH2)n-CO-[0-cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-[0-(CH2)n-arilo], (CH2)n-CO-[0-(CH2)n-heteroarilo], (CH2)n-CO-[alquilo (C C8)], (CH2)n-CO-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-arilo, (CH2)n-CO-heteroarilo, (CH2)q-CO-NH2, (CH2)q-COOH, (CH2)n-S02-NH2, (CH2)n-CO-NH-[alquilo (Ci-C8)], (CH2)n-CO-N[alquilo (C C8)]2, (CH2)n-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-N[cicloalquilo (C3-C8)]2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[alquilo (C C8)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-N H2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)rOH, (CH2)n-C(CH3)2-COOH, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (CrC6), S(0)m-alquilo (CrC6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (CrC6), CO-alquilo (C1-C6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R15 es H, alquilo (Ci-C8), cicloalquilo (C3-C8), (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-CO-[0-alquilo (CrC8)], (CH2)n-CO-[0-cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-[0-(CH2)n-arilo], (CH2)n-CO-[0-(CH2)n-heteroarilo], CO-[alquilo (d-C8)], CO-[cicloalquilo (C3-C8)], CO-arilo, CO-heteroarilo, (CH2)n-CO-NH2, (CH2)q-COOH, (CH2)n-S02-NH2, (CH2)n-CO-NH-[alquilo (C C8)], (CH2)n-CO-N[alquilo (C C8)]2, (CH2)n-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-COOH, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C C6), O-alquilo (CrC6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (CrC6), CO-alquilo (C C6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R16 es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 3-oxopiperidin-1-ilo, 4- oxopiperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-p¡rrolid¡nol-1-ilo, 2-cianopirrolid¡n-1-ilo, morfolin-N-ilo, p¡peraz¡n-1-ilo, 4-[alquil (Ci-C6)]piperazin-1-ilo, piperazin-2-on-1-ilo, p¡perazin-2-on-4-ilo, piperazina-2,3-dion-1-ilo, piperaz¡na-2,6-dion-1 -¡lo, piperazina-2,6-dion-4-¡lo, tiomorfolin-4-ilo, tiomorfolina-1 ,1 -dioxid-4-ilo, NH-(CH2)rOH, NH-CH(CH2OH)2, NH-C(CH2OH)3, N[alqu¡l (C C6)-OH]2> N[alquil (Ci-C6)][alquil (d-C6)-OH], D-glucamin-N-ilo, N-metil-D-glucamin-N-ilo, NH-[alquil (CrC8)]-CO-0-alquilo (C C6), NH-[alquil (Ci-C8)]-COOH, NH-[alquil (C C8)]-CONH2, N[alquil (Ci-C6)][alquil (C C8)]-CO-0-alquilo (C Ce), N[alquil (d-C6)][alquil (d-C8)]-COOH, N[alqu¡l (C C6)][alquil (C C8)]-CONH2, NH-[C(H)(aril)]-CO-0-alqu¡lo (C C6), NH-[C(H)(aril)]-COOH, NH-[C(H)(ar¡l)]-CONH2, N[alqu¡l (d-C6)][C(H)(aril)]-CO-0-alqu¡lo (CrC6), N[alquil (C C6)][C(H)(aril)]-COOH, N[alquil (C C6)][C(H)(anl)]-CONH2, NH-[C(H)(heteroaril)]-CO-0-alqui!o (C C6), NH-[C(H)(heteroaril)]-COOH, NH-[C(H)(heteroaril)]-CONH2, N[alquil (Ci-C6)][C(H)(heteroaril)]-CO-0-alquilo (C C6), N[alqu¡l (CrC6)][C(H)(heteroaril)]-COOH, N[alqu¡l (d-C6)][C(H)(heteroar¡l)]-CONH2, N[alquil (C C6)][cicloalqu¡l (C3-C8)]-CO-0-alqu¡lo (C C6), Nfalquil (C C6)][c¡cloalquil (C3-C8)]-COOH, Nfalquil (C1-C6)][c¡cloalquil (C3-C8)]-CONH2, NH-[c¡cloalquil (C3-C8)]-CO-0-alquilo (d-Ce), NH-[cicloalquil (C3-C8)]-COOH, NH-[cicloalquil (C3-C8)]-CONH2, NH-(CH2)rS02-alquilo (d-C6), NH-[alquil (d-C6)]-S03H, NH-[alquil (C C6)]-S02-NH2, N[alquil (d-C6)]{[alquil (d-C6)]-S03H}, donde las funciones alcohol (OH) o cetona (C=0) pueden reemplazarse con F o CF2; R17 es R18, R13, (CH2)n-CO-[0-alquilo (CrC8)], (CH2)n-CO-[0-c¡cloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-[alquilo(Ci-C8)], (CH2)n-CO-[c¡cloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-CO-arilo, (CH2)n-CO-heteroarilo, (CH2)n-CO-[0-(CH2)n-ar¡lo], (CH2)n-CO-NH2, (CH2)q-COOH, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) , O-alquilo (C C6), S(0)m-alquilo (Ci-C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (C1-C6)] , CO-alquilo (C1-C6) y donde los radicales alquilo puede estar sustituidos con átomos de flúor; R18 es H, alquilo (C C8), cicloalquilo (C3-C8), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (CrC6), O-alquilo (Ci-C6), SO2-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (C C6)], CO-alquilo (C C6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R20 es H, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo, [alquil (CrC6)]-arilo; R21 es H, F, CF3, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), OH, O-alquilo (C C6), O-cicloalquilo (C3-C8), 0-(CH2)n-arilo, 0-(CO)-alquilo (C C6), O-(CO)-cicloalquilo (C3-C8), 0-(CO)-0-alquilo (C C6), 0-(CO)-0-cicloalquilo (C3-C8), NH-[alquil (CrC6)]-arilo, NH2, NH-alquilo (C C6), NH-(CO)-alquilo (C C6); R22 es H, CF3, alquilo (C C6), arilo, [alquil (C C6)]-arilo; y sus sales fisiológicamente compatibles.
2 - Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , donde R, R' son cada uno alquilo (C Ce), donde el alquilo (CrC6) puede estar sustituido con halógeno; o R y R' juntos forman un anillo que tiene entre tres y ocho átomos de carbono; m es O, 1 , 2; n es 0, 1 , 2, 3, 4; P es 1 , 2, 3; q es 1 , 2, 3; r es 2, 3, 4; v es 0, 1 , 2, 3; A, D, E, G, L son cada uno independientemente C o N, donde no hay un sustituyente R1 , R2, R3, R4, R5 correspondiente cuando se definen como N; R1 , R2, R3, R4, R5 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, CN, N02, CF3, alquilo (C C8), cicloalquilo (C3-C8), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-[bicicloalquilo (C7-Ci2)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-C-|2)], adamantan-1 -ilo, adamantan-2-ilo, (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, OCF3, 0-R1 1 , NR13R15, S(0)m-R12, S02-NH2, S02-NH-[alquilo (d-C8)], S02-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], S02-NH-(CH2)n-arilo, S02-N[alquilo (C C8)]2, S02-R16, SF5, CO-0[alquilo (C C8)], CO-0-(CH2)r-NH2, CO-NH2, CO-NH-[alquilo (C C8)], CO-N[alquilo (C C8)]2, C(=NH)-NH2, C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NH-0-alquilo (C C6)], C(=NH)-NR12R13, C(=NH)-R16, C(=NR13)-NR12R13, CO-NH-S02-R16, CO-NH-S02- NHR12, C0-R16, COOH, CO-alquilo (C C8), CO-cicloalquilo (C3-C8), CO-arilo, CO-heteroarilo, CH(OH)-arilo, CH(OH)-heteroarilo, CH[0-alquil (Ci-C6)]-arilo, CH[0-alquil (Ci-C6)]-heteroarilo, CHF-arilo, CHF-heteroarilo, CF2-arilo, CH2-0-R12, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (C C6), S(0)m-alquilo (Ci-C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C Ce), CO-alquilo (?-?-?ß) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R6, R7, R8, R9, R10 son cada uno independientemente R11 , NR17-heterociclo bicíclico, NR17-arilo, NR17-heteroarilo, donde el radical arilo o heteroarilo puede estar condensado a un anillo carbono aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros en el que uno o más grupos CH o CH2 pueden reemplazarse con átomos de oxígeno y donde el anillo de carbono aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con F, =0 o -alquilo (CrC6) y donde el heterociclo bicíclico contiene entre 9 y 10 átomos de anillo y hasta cinco grupos CH o CH2 pueden estar cada uno independientemente reemplazados con N, NR20, O, S(0)m o C=0, y donde el radical arilo o heteroarilo o el heterociclo bicíclico puede no estar sustituido o estar mono o polisustituido con R11 , F, Cl, Br, CN, N02, CF3, (CH2)n-0-R1 , (CH2)n-0-(CH2)r-OH, (CH2)n-0-CH(CH2OH)2, (CH2)n-0-(CH2)n-CO-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-0-azúcar, (CH2)n-0- ácido de azúcar, (CH2)n-0-glucósido, (CH2)n-0-galactósido, (CH2)n-0-glucurónido, 0-R13, OCF3, (CH2)n-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-R1 1 , (CH2)n-N[(CH2)q-CO-0-alquilo (C C6)]2, (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2, (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2, (CH2)n-NH-R13, (CH2)n-N(R13)2, (CH2)n-NH-CN, (CH2)n-NH-S02-R16, (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R12, (CH2)n-NR12-CO-R16, (CH2)n-NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2, (CH2)n-NR12-CO-NHR1 1 , (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[alquilo (C C8)], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[alquilo (CrC8)]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-alquilo (C C8), (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2l (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH, S(0)m-R12, S02-R16, S02-N=CH-N(CH3)2, S02-NH-CO-R12, S02-NHR12, S02-NH-(CH2)r-OH, S02-N[alquilo (C C8)]2, S02-NH-(CH2)r-NH2, SF5, COOH, CO-NH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-piperidin-1-ilo, (CH2)n-CO-NH-S02-NHR12, (CH2)n-CO-NH-S02-R18, (CH2)n-C(=NH)NH2, (CH2)n-C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NH-0-alquilo (Ci-C6)], (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[alquilo (C C5)], donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arito o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (CrC6), S(0)m-alquilo (d-C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (Ci-C6), CO-alquilo (C C6) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; F, Cl, Br, CN, CF3, (CH2)n-0-R1 1 , (CH2)n-0-(CH2)rOH, (CH2)n-0-azúcar, (CH2)n-0-ácido de azúcar, (CH2)n-0-glucósido, (CH2)n-0-galactósido, (CH2)n-O-glucurónido, 0-R13, OCF3, (CH2)n-NH-R1 1 , (CH2)n-NH-R13, (CH2)n-NH-CN, (CH2)n-NH-S02-R16, (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R12, (CH2)n-NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2l (CH2)n-NR12-CO-NHR1 1 , (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[alquilo (Ci-C8)], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[alquilo (C C8)]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-alquilo (CrC8), (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-cicloalquilo (C3-C8), (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)rOH, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[alquilo (C C8)]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH, S(0)m-R12, S02-R16, S02-NH-CO-R12, S02-NHR12, S02-NH-(CH2)r-OH, S02-N[alquilo (C C8)]2, SF5, (CH2)n-COOH, (CH2)n-CONH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-CN, (CH2)n-CO-NH-S02-NHR12, (CH2)n-CO-NH-S02-R18, (CH2)n-C(=NH)NH2, (CH2)n-C(=NH)NHOH, (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[alquilo (Ci-C6)], donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (C C6), S(0)m-alquilo (C C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (CrC6)], y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; donde por lo menos uno de los radicales R6, R7, R8, R9 y R10 es siempre definido como NR17-arilo o NR17-heterociclo bicíclico o NR17-heteroarilo¡ donde uno de los cuatro pares de radicales de R6 y R7, o R7 y R8, o R8 y R9, o R9 y R10 puede, en cada caso, formar los grupos -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2- en los que hasta dos grupos -CH2- se pueden reemplazar con -O- y donde los grupos -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2- pueden estar sustituidos con F, metilo o =0; R1 1 es H, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-[bicicloalquilo (C7-C10)], (CH2)n-[cicloalquenilo (C3-C6)], (CH2)n-[bicicloalquenilo (C7-Ci0)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-C12)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-CO-[0-alquilo (C C6)], (CH2)n-CO-[0-cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-CO-[alquilo (CrC6)], (CH2)n-CO-[cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-CO-arilo, (CH2)n-CO-heteroarilo, (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-arilo], (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-heteroarilo], (CH2)q-CO-NH2, (CH2)q-COOH, (CH2)n-P(0)(OH)[0-alquilo (C C3)], (CH2)n-P(0)[0-alquilo (d-CaJfe, (CH2)n-P(0)(OH)(0-CH2-arilo), (CH2)n-P(0)(0-CH2-arilo)2, (CH2)n-P(0)(OH)2, (CH2)n-S03H, (CH2)n-S02-NH2, (CH2)n-CO-NH-[alquilo (C C6)], (CH2)n-CO-N[alquilo (Ci-C6)]2, (CH2)n-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-CO-N[cicloalquilo (C3-C6)]2, alquenil (C2-C6)-CO-0-[alquilo (C C6)], alquenil (C2-C6)-CONH2, alquenil (C2-C6)-COOH, alquinil (C2-C6)-CO-0[alquilo (C C6)], alquinil (C2-C6)-CONH2, alquinil (C2-C6)-COOH, (CH2)n-CR21 [(CO-0-alquilo (CrC4))]2, (CH2)n-CR21 (CONH2)2, (CH2)n-CR21 (COOH)2, (CH2)n-CR21 R22CO-0[alquilo (C C4)], (CH2)n-CR21 R22CONH2, (CH2)n-CR21 R22COOH, (CH2)n-CO-R16, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[alquilo (Ci-Ce)], (CH2)n-C(CH3)2-CO- Ofcicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-arilo, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-heteroanlo, (CH2)n-C(CH3)2-CO-N H2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[alquilo (C C6)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)rOH , (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[alquilo (C C6)]2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-C(CH3)2-C0-N[cicloalquilo (C3-C6)]2, (CH2)n-C(CH3)2-COOH, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CO-0[alquilo (C C6)], (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH, donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, cicloalquenilo y bicicloalquenilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (d-Ce), cicloalquilo (C3-C6) , O-alquilo (CrC6), S(0)m-alquilo (Ci-C6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (CrC6), CO-alquilo (Ci-C6), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R12 es H, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-[bicicloalquilo (C7-C10)], (CH2)n-[tr¡cicloalquilo (C7-C10)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo o tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor, y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C C3), O-alquilo (C C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C C3) , CO-alquilo (C1-C3) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R13 es H, S02-[alquilo (C C6)], S02-[cicloalqu¡lo (C3-C6)], S02-(CH2)n-arilo, S02-(CH2)n-heteroarilo, S02-(CH2)n-NH-R12, S02-(CH2)n-N(R12)2, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (C1 -C3) , cicloalquilo (C3-C6), 0-[alquilo (C C3)], S(0)m-[alquilo (C C3)], S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[O-alquilo (CrC3)] , CO-alquilo (C1-C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R16 es aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, 3-hidroxipiperidin-1 -ilo, 4-hidroxipiperidin-1 -ilo, 3-oxopiperidin-1 -ilo, 4-oxopiperidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, 3-pirrolidinol-1 -ilo, 2-cianopirrolidin-1 -ilo, morfolin-N-ilo, piperazin-1 -ilo, 4-[alquil (CrC3)]piperazin-1 -ilo, piperazin-2-on-1 -ilo, piperazin-2-on-4-ilo, piperazina-2,6-dion-1 -iio, piperazina-2,6-dion-4-ilo, tiomorfolina-1 ,1 -dioxid-4-ilo, NH-(CH2)r OH, NH-CH(CH2OH)2, NH-C(CH2OH)3, N[alquil (CrC6)-OH]2, D-glucamin-N-ilo, N-metil-D-glucamin-N-ilo, NH-[alquil (Ci-C6)]-CO-0-alquilo (?^), NH-[alquil (C C3)]-COOH, NH-[alquil (C1-C3)]-CONH2, N[alquil (CrC3)][alquil (C C3)]-CO-O-alquilo (C C3), N[alquil (d-C^ lquil (C C3)]-COOH, N[alquil ( C C3)][alquil (CrC3)]-CONH2, NH-[C(H)(aril)]-CO-0-alquilo (C C3), NH-[C(H)(aril)]-COOH, NH-[C(H)(aril)]-CONH2, N[alquil ( CrC3)-alquil][C(H)(aril)]-CO-0(C C3)-alquil, N[(Ci-C3)-alquil][C(H)(aril)]-COOH, N[(alquil C C3)-][C(H)(aril)]-CONH2, NH-[C(H)(heteroaril)]-CO-0-alquilo (C C3), NH-[C(H)(heteroaril)]-COOH, NH-[C(H)(heteroaril)]-CONH2, N[alquil (C C3)][C(H)(heteroaril)]-CO-0-alquil (C1-C3) , N[alquil (CrC3)][C(H)(heteroaril)]-COOH, Nfalquil (Ci-C3)][C(H)(heteroaril)]-CONH2> N[alquil (d-C^tcicloalquil (C3-C6)]-CO-0-alquilo (C C3), N[alquil (C C3)][cicloalqu¡l (C3-C6)]-COOH, Níalquil (d-C3)][cicloalquil (C3-C6)]-CONH2, NH-[cicloalquil (C3-C6)]-CO-0-alquilo (C1-C3), NH-[cicloalquil (C3-C6)]-COOH, NH-[c¡cloalquil (C3-C6)]-CONH2, NH-(CH2)r-S02-alquilo (CrC3), NH-[alquil (Ci-C4)]-S03H, NH-[alqu¡l (d-C4)]-SO2-NH2, Nfalquil (d-C4)]{[alquil (d-C4)]-S03H}, donde las funciones alcohol (OH) o cetona (C=0) pueden reemplazarse con F o CF2; R17 es R18, R13, (CH2)n-CO-[0-alquilo (d-C3)], (CH2)n-CO-[0-cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-CO-[alquilo (d-C3)], (CH2)n-CO-[c¡cloalqu¡lo (C3-C6)], (CH2)n-CO-arilo, (CH2)n-CO-heteroarilo, (CH2)n-CO-[0-(CH2)n-ar¡lo], (CH2)n-CO-NH2, (CH2)q-COOH, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (d-C3), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (d-C3), S(0)m-alquilo (C C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (Ci-C3)], CO-alquilo (CrC3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R18 es alquilo (d-C4), cicloalquilo (C3-C6), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C1-C3), O-alquilo (d-C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquil (C C3)], CO-alquilo (d-C6), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R20 es H, alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-C6), arilo, [alquil (CrC6)]-arilo; R21 es H, F, CF3, alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-C6), OH, O-alquilo (C1-C3) , O-cicloalquilo (C3-C6), 0-(CH2)n-arilo, 0-(CO)-alquilo (C1-C3), O-(CO)-cicloalquilo (C3-C6), 0-(CO)-0-alquilo (C C3), 0-(CO)-0-cicloalquilo (C3-C6), NH2, NH-[alquil (C C3)]-arilo, NH-alquilo (C1-C3), NH-(CO)-alquilo (C C3); R22 es H, CF3, alquilo (C C3), arilo, [alquil (Ci-C6)]-arilo; y sus sales fisiológicamente compatibles.
3 - Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, donde R, R' son cada uno independientemente alquilo (Ci-C3), donde el alquilo (C C3) puede estar sustituido con halógeno o R y R' juntos forman un anillo que tiene tres a seis átomos de carbono; m es 0, 1 , 2; n es 0, 1 , 2, 3; p es 1 , 2, 3; q es 1 , 2; r es 2, 3, 4; v es 0, 1 , 2; A, D, E, G, L son cada uno independientemente C o N, donde no hay un sustituyente R1 , R2, R3, R4, R5 correspondiente cuando se definen como N; R1 , R2, R3, R4, R5 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, CN, CF3, alquilo (C C4), cicloalquilo (C3-C6), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C6)], (CH2)„-[bicicloalquilo (C7-C10)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-C10)], adamantan-1 -ilo, adamantan-2-ilo, (CH2)n-ar¡lo, (CH2)n-heteroarilo, OCF3, O-alquilo (C C6), O-cicloalquilo (C3-C7), 0-(CH2)n-anlo, 0-(CH2)n- eteroar¡lo, NH-alqu¡lo (C1-C4) , N[alquilo (C C4)]2, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-S02-alquilo (C C4), NH-S02-arilo, S(0)m-alquilo (C C4), S(0)m-c¡cloalqu¡lo (C3-C6), S(0)m-arilo, S02-NH2, S02-NH-[alquilo (C C4)], S02-NH-[cicloalquilo (C3-C6)], S02-NH-(CH2)n-arilo, S02-N[alquilo (CrC4)]2, SF5, CO-0[alquilo (C C4)], CO-NH2, CO-NH-[alqu¡lo (d-C4)], CO-N[alqu¡lo (C C4)]2, C(=NH)-NH2, C(=N-OH)NH2, COOH, CO-alquilo (C C6), CO-cicloalquilo (C3-C6), CO-arilo, CO-heteroarilo, CH(OH)-arilo, CH(OH)-heteroarilo, CH[0-alqu¡l (d-C4)]-anlo, CH[0-alqu¡l (C C4)]-heteroarilo, CHF-arilo, CHF-heteroarilo, CF2-ar¡lo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (C C4), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (C C4), S(0)m-alquilo (C C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C1-C3), CO-alquilo (d-C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R6, R7, R8, R9, R10 son cada uno independientemente NR17-heterociclo bicíclico, NR17-arilo, NR17-heteroarilo, donde el radical arilo o heteroarilo puede estar condensado a un anillo carbono aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros en donde uno o más grupos CH o CH2 pueden reemplazarse con átomos de oxígeno y donde el anillo carbono aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con F, =0 o alquilo (CrC6) y donde el heterociclo bicíclico contiene entre 9 y 10 miembros de anillo y hasta cinco grupos CH o CH2 pueden cada uno independientemente reemplazarse con N, NR20, O, S(0)m o C=0 y donde el radical arilo o heteroarilo o el heterociclo bicíclico puede no estar sustituido o estar mono o polisustituido con R1 1 , F, Cl, Br, CN, N02, CF3, (CH2)n-0-R1 1 , (CH2)n-0-(CH2)rOH, (CH2)n-0-CH(CH2OH)2, (CH2)n-0-(CH2)n-CO-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-0-ácido de azúcar, (CH2)n-0-glucósido, (CH2)n-0-galactós¡do, (CH2)n-0-glucurónido, OCF3, O-R13, (CH2)n-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-NH-R11 , (CH2)n-N[(CH2)q-CO-0-alquilo (C C4)]2> (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2, (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2, (CH2)n-NH-R13, (CH2)n-N(R13)2, (CH2)n-NH-S02-R16, (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R12, (CH2)n-NR12-CO-R16, (CH2)n-NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2, (CH2)n-NR12-CO-NHR1 1 , (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-0-(CH2)rNH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[alquilo (C C8)], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[alquilo (C1-C8)]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[cicloalquilo (C3-C8)], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-alquilo (C C8), (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH, S(0)m-R12, S02-R16, S02-N=CH-N(CH3)2, S02-NH-CO-R12, S02-NHR12, S02-NH-(CH2) OH, S02-N[alquilo (C C8)]2, S02-NH-(CH2)rNH2, SF5> COOH, CO-NH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-piperidin-1-ilo, (CH2)n-CO-NH-S02-NHR12, (CH2)n-CO-NH-S02-R18, (CH2)n-C(=NH)NH2, (CH2)n-C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NH-0-alquilo (d-Ce)], (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n- C(=NH)0[alqu¡lo (Ci-C6)], donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (CrC6), S(0)m-alquilo (CrC6), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C Ce), CO-alquilo (C Ce), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos por átomos de flúor; H, F, Cl, Br, CN, CF3, alquilo (CrCe), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), (CH2)n-OH, (CH2)n-0-alquilo (C1-C4), (CH2)n-0-cicloalquilo (C3-C6), (CH2)n-0-arilo, (CH2)n-0-glucósido, (CH2)n-0-glucurón¡do, OCF3, O-R13, (CH2)n-NH-arilo, (CH2)n-NH-S02-alquilo (C1-C4), (CH2)n-NH-S02-arilo, (CH2)n-NH-CO-NH2, (CH2)n-NH-CO-NH-alquilo (C C4), (CH2)n-NH-CO-NH-cicloalquilo (C3-C6), (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, S(0)m-alquilo (CrC4), S(0)m-arilo, S02-NH2, S02-NH-alquilo (C C4), S02-N-alquilo [C C4]]2, SF5, (CH2)n-CO-[0-alquilo (C C4)], COOH, (CH2)q-COOH, CONH2, (CH2)q-CONH2, (CH2)n-C(=NH)NH2, (CH2)n-C(=NH)NHOH, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (d-C3), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (C C4), S(0)m-alquilo (C C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (C C3)] y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; donde uno de los radicales R6, R7, R8, R9 y R10 está siempre definido como NR17-arilo o NR17-heterociclo bicíclico o NR17-heteroarilo; R1 1 es H, alquilo (C-|-C4), alquenilo (C2-C3) , alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3- C5), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C4)], (CH2)n-[bicicloalquilo (C7-C10)], (CH2)n-[cicloalquenilo (C3-C6)], (CH2)n-[bicicloalquenilo (C7-Cs)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-C8)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-CO-[0-alquilo (C C4)], (CH2)n-CO-[0-cicloalquilo (C3-C5)] , (CH2)n-CO-[alquilo (C C3)], (CH2)n-CO-[cicloalqu¡lo (C3-C5)], (CH2)n-CO-arilo, (CH2)n-CO-heteroarilo, (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-arilo], (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-heteroarilo], (CH2)q-CO-NH2, (CH2)q-COOH, (CH2)n-P(0)(OH)[0-alquilo (C1-C3)] , (CH2)n-P(0)[0-alquilo (d-C3)]2, (CH2)n-P(0)(OH)(0-CH2-arilo), (CH2)n-P(0)(0-CH2-arilo)2, (CH2)n-P(0)(OH)2, (CH2)n-S03H, (CH2)n-S02-NH2, (CH2)n-CO-NH-[alquilo (C C6)],(CH2)n-CO-N[alquilo (C C4)]2, (CH2)n-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C5)], (CH2)n-CO-N[cicloalquilo (C3-C4)]2, alquenil (C2-C )-CO-0[alquilo (C C4)], alquenil (C2-C4)-CONH2, alquenil (C2-C4)-COOH, alquinil (C2-C4)-CO-0[alquilo (C C6)], alquinil (C2-C4)-CONH2, alquinil (C2-C4)-COOH, (CH2)n-CR21 [(CO-0-alquilo (C C4))]2, (CH2)n-CR21 (CONH2)2, (CH2)n-CR21 (COOH)2, (CH2)n-CR21 R22CO-0[alquilo (C1-C4)], (CH2)n-CR21 R22CONH2, (CH2)n-CR21 R22COOH, (CH2)n-CO-R16, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[alquilo (C C3)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[cicloalquilo (C3-C5)] , (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[alquilo (C1-C3)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)rOH, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C5)], (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CO-0[alquilo (C C4)], (CH2)n-C(CH3)2-COOH, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH, donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y los radicales cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquenilo y tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C-1-C4), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (C1-C4), S(0)m-alquilo (C C4), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (Ci-C4), CO-alquilo (C1-C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R12 es H, alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-C5), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C5)], (CH2)n-[bicicloalquilo (C7-C8)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-C8)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo o tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor, y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C1-C3), O-alquilo (C1-C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (d-C3), CO-alquilo (C1-C3) y donde ios radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R13 es H, S02-[alquilo (C C3)], S02-[cicloalquilo (C3-C5)], S02-(CH2)n-arilo, S02-(CH2)n-heteroarilo, S02-(CH2)n-NH-R12, S02-(CH2)n-N(R12)2, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), 0-[alquilo (C C3)], S(0)m-[alquilo (C1-C3)], S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[O-alquilo (C1-C3)], CO-alquilo (C1-C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R16 es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, piperidin-1-ilo,
4-hidroxipiperidin-1 -ilo, 3-oxopiperidin-1-ilo, 4-oxopiperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-pirrolidinol-1 -ilo, 2-cianopirrolidin-1-ilo, morfolin-N-ilo, piperazin-1-ilo, 4-[alquil (C C3)]piperazin-1- ilo, piperazin-2-on-1-ilo, piperaz¡n-2-on-4-¡lo, tiomorfolina-1 ,1-dioxid-4-ilo, NH-(CH2)rOH , NH-CH(CH2OH)2, NH-C(CH2OH)3( N[alquil (Ci-C3)-OH]2, D-glucamin-N-¡lo, N-metil-D-glucam¡n-N-ilo, NH-[alqu¡l (CrC3)]-CO-0-alqu¡lo (C C3), NH-[alquil (CrC3)]-COOH, NH-[alqu¡l (C1 -C3)]-CONH2, NH-[C(H)(aril)]-CO-O-alquilo (C C3), NH-[C(H)(aril)]-COOH, NH-[C(H)(aril)]-CONH2, NH-[C(H)(heteroaril)]-CO-0-alquilo (Ci -C3), NH-[C(H)(heteroaril)]-COOH, NH-[C(H)(heteroaril)]-CONH2, NH-[cicloalquil (C3-C6)]-CO-0-alquilo (CrC3) , NH-[cicloalquil (C3-C6)]-COOH, NH-[c¡cloalquil (C3-C6)]-CONH2! NH-(CH2)r-S02-alquilo (C C3) , NH-[alquil (C C4)]-S03H, NH-[alquil (d^-SOz-NHz, N[alquil (d-C3)]{[alquil (CrC4)]-S03H}, donde las funciones aicohol (OH) o cetona (C=0) pueden reemplazarse con F o CF2; R17 es R18, H, S02-CH3, S02-arilo, (CH2)n-CO-[0-alquilo (C C3)] , (CH2)n-CO-[alquilo (C C3)], (CH2)n-CO-ar¡lo, (CH2)n-CO-NH2, (CH2)q-COOH, donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C C3) , O-alquilo (C1 -C3), S(0)m-alquilo (d-C3) , S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (C C3)] , CO-alquilo (C C3) , y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R18 es alquilo (C C4), cicloalquilo (C3-C4), (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (Ci-C3), O-alquilo (C1-C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (C1-C3)], CO-alquilo (CrC3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R20 es H, alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-C6), arilo, [alquil (C C3)]-arilo; R21 es H, F, CF3> alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C4), OH, O-alquilo (C1-C3), O-cicloalquilo (C3-C4) , 0-(CH2)n-arilo, 0-(CO)-alquilo (C C3), O-(CO)-cicloalquilo (C3-C4) , 0-(CO)-0-alquilo (C C3), 0-(CO)-0-cicloalquilo (C3-C4), NH2, NH-[alquil (C C2)]-arilo, NH-alquilo (C C3), NH-(CO)-alquilo (C C3); R22 es H, CF3, alquilo (C1-C3), arilo, [alquil (Ci-C3)]-arilo; y sus sales fisiológicamente compatibles. 4.- Un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R, R' son cada uno independientemente alquilo (C1-C3); o R y R' juntos forman un anillo que tiene entre tres y seis átomos de carbono; m es 0, 1 , 2; n es 0, 1 , 2; P es 1 , 2; q es 1 , 2; r es 2, 3; v es 0, 1 ; A, D, E, G, L son cada uno independientemente C o N, donde no hay un sustituyente R1 , R2, R3, R4, R5 correspondiente cuando se definen como N; R1 , R2, R3, R4, R5 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, CN, CF3, alquilo (C C4), cicloalquilo (C3-C6) , (CH2)q-[cicloalqu¡lo (C3-C6)], adamantan-1-ilo, adamantan-2-ilo, (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, OCF3, O-alquilo (CrC ) , O-cicloalquilo (C3-C6), 0-(CH2)n-arilo, 0-(CH2)n-heteroarilo, NH-alquilo (Ci-C4), N[(C C4)-alquil]2, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-S02-alquilo (d-C4), NH-S02-arilo, S(0)m-(Ci-C3), S(0)m-cicloalquilo (C3-C6), S(0)m-arilo, S02-NH2, S02-NH-[alquilo (C1 -C4)], S02-NH-[cicloalquilo (C3-C6)], S02-NH-(CH2)n-arilo, S02-Nfalquilo (CrC4)]2, SF5, CO-0[alquilo (C 4)], CO-NH2, CO-NH-[alquilo (C C3)], CO-N[alquilo (Ci-C3)]2, COOH, CO-alquilo (d-C3), CO-cicloalquilo (C3-C6), CO-arilo, CO-heteroarilo, CH(OH)-arilo, CH(OH)-heteroarilo, CH[0-alquil (C C4)]-arilo, CH[0-alquil (C C4)]-heteroarilo, CHF-arilo, CHF-heteroarilo, CF2-arilo, donde los radicales alquilo o cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (C C3), O-alquilo (C C4), S(0)m-alquilo (d-C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C C3), CO-alquilo (C C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R6, R7, R8, R9, R10 son cada uno independientemente NR17-heterociclo bicíclico, NR17-arilo, NR17-heteroarilo, donde el radical arilo o heteroarilo puede estar condensado a un anillo carbono aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros en el que uno o más grupos CH o CH2 pueden reemplazarse con átomos de oxígeno y donde el anillo carbono aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con F, =0 o alquilo (C1-C3) y donde el heterociclo bicíclico contiene entre 9 y 10 miembros de anillo y hasta cinco grupos CH o CH2 pueden independientemente estar reemplazados con N, NR20, O, S(0)m o C=0 y donde el radical arilo o heteroarílo o el heterociclo bicíclico puede no estar sustituido o estar mono o polisustituido con R1 1 , F, Cl, Br, CN, N02, CF3, (CH2)n-0-R1 1 , (CH2)n-0-(CH2)r-OH, (CH2)n-0-CH(CH2OH)2, (CH2)n-0-(CH2)n-CO-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-0-glucósido, (CH2)n-O-galactósido, (CH2)n-0-glucurónido, OCF3, 0-R 3, (CH2)n-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-R1 , (CH2)n-N[(CH2)q-CO-0-alquilo (Ci-C4)]2, (CH2)n-N[(CH2)p-COOH]2, (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2, (CH2)n-NH-R13, (CH2)n-N(R13)2, (CH2)n-NH-S02-R16, (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R12, (CH2)n-NR12-CO-R16, (CH2)n-NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2, (CH2)n-NR12-CO-NHR1 1 , (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-0-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[alquilo (C C3)], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-(CH2)rOH, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[alquilo (C C3)]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[cicloalquilo (C3-C5)], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-alquilo (C C4), (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)r NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH, S(0)m-R12, S02-R16, S02-N=CH-N(CH3)2, S02-NH-CO-R12, S02-NHR12, S02-NH-(CH2)r-OH, S02-N[alquilo (CrC3)]2, S02-NH-(CH2)r-NH2, SF5, COOH, CO-NH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-piperidin-1 -ilo, (CH2)n-CO-NH-S02-NHR12, (CH2)n-CO-NH-S02-R18, (CH2)n-C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NH-0-alquilo (C1 -C3)] , (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n- C(=NR12)NR12R 3, (CH2)n-C(=NH)0[alquilo (C C3)], donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (Ci-C3), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (C1-C3), S(0)m-alquilo (C1-C3) , S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C1-C3) , CO-alquilo (C1-C3) , y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; H, F, Cl, Br, CN, CF3, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C7), (CH2)n-OH, (CH2)n-0-alquilo (C1-C4), (CH2)n-0-cicloalquilo (C3-C6), (CH2)n-0-arilo, (CH2)n-0-glucósido, (CH2)n-0-glucurónido, OCF3, 0-R13, (CH2)n-NH-arilo, (CH2)n-NH-S02-alquilo (C1-C4) , (CH2)n-NH-S02-arilo, (CH2)n-NH-CO-NH2, (CH2)n-NH-CO-NH-alquilo (C1 -C3) , (CH2)n-NH-CO-NH-cicloaiquilo (C3-C6), (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, S(0)m-alquilo (C C4), S(0)m-arilo, S02-NH2, S02-NH-alquilo (C C3), S02-N-alquilo [C C3]]2, SF5, (CH2)n-CO-[0-alquilo (C C4)], (CH2)n-COOH, (CH2)n-CONH2, (CH2)n-C(=NH)NH2, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, CN, alquilo (CrC3), cicloalquilo (C3-C6), O-alquilo (C C4), S(0)m-alquilo (d-C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (C C3)] y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; donde por lo menos uno de los radicales R6, R7, R8, R9 y R10 es siempre definido como NR17-arilo o NR17-heterociclo bicíclico o NR17-heteroarilo; R11 es H, alquilo (C C4), cicloalquilo (C3-C5), (CH2)q-[cicloalquilo (C3-C4)] , (CH2)n-[bicicloalquilo (C7_C8)], (CH2)n-[tricicloalquilo (C7-C8)], (CH2)n-arilo, (CH2)n-CO-[0-alqu¡lo (C C4)], (CH2)n-CO-[0-c¡cloalquilo (C3-C5)], (CH2)n-CO-[alquilo (C C3)], (CH2)n-CO-[cicloalquilo (C3-C5)], (CH2)n-CO-ar¡lo, (CH2)n-CO-heteroarilo, (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-arilo], (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-heteroar¡lo], (CH2)p-CO-NH2, (CH2)p-COOH, (CH2)n-P(0)(OH)[0-alquilo (CrC3)], (CH2)n-P(0)[0-alquilo (CrC3)]2, (CH2)n-P(0)(OH)(0-CH2-arilo), (CH2)n-P(0)(0-CH2-arilo)2, (CH2)n-P(0)(OH)2, (CH2)n-S03H, (CH2)n-S02-NH2, (CH2)n-CO-NH-[alquilo (C C3)], (CH2)n-CO-N[alqu¡lo (C C3)]2, (CH2)n-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C5)], alquenil (C2-C3)-CO-0[alquilo (C1-C4)], alquenil (C2-C3)-CONH2, alquenil (C2-C3)-COOH, alquinil (C2-C4)-CO-0[alqu¡lo (Ci-C4)], alquinil (C2-C4)-CONH2, alquinil (C2-C4)-COOH, (CH2)n-CR21 [(CO-0-alquilo (Ci-C4))]2, (CH2)n-CR21(CONH2)2, (CH2)n-CR21 (COOH)2, (CH2)n-CR2 R22CO-0[alquilo (C C4)], (CH2)n-CR21 R22CONH2, (CH2)n-CR21 R22COOH, (CH2)n-CO-R16, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[alquilo (C C3)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[cicloalquilo (C3-C5)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[alquilo (d-C3)], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[cicloalquilo (C3-C5)], (CH2)n-C(CH3)2-COOH, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CO-0[alquilo (C C4)], (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C-i-C4), cicloalquilo (C3-Ce), O-alquilo (d-C4), S(0)m-alquilo (d-C4), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (CrC ), CO-alquilo (C C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R12 es H, alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-C5), (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, donde los radicales alquilo o cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor, y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (C C3), O-alquilo (C1-C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-O-alquilo (C C3), CO-alquilo (d-C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R13 es H, S02-[alquilo (C C3)], S02-[cicloalquilo (C3-C5)] , S02-(CH2)n-ar¡lo, S02-(CH2)n-heteroar¡lo, S02-(CH2)n-NH-R12, S02-(CH2)n-N(R12)2, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (CrC3), cicloalquilo (C3-C6), 0-[alquilo (C C3)], S(0)m-[alquilo (C C3)], S02-NH2> COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (d-Cs)], CO-alquilo (C1-C3) y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R16 es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, piperidin-1 -ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 3-oxopiperid¡n-1-ilo, 4-oxopiperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-pirrolidinol-1 -ilo, 2-cianopirrolidin-1-ilo, morfolin-N-ilo, piperazin-1-ilo, 4-[alquil (C C^piperazin-l-ilo, piperazin-2-on-1-ilo, piperazin-2-on-4-ilo, tiomorfolina-1 ,1-dioxid-4-ilo, NH-(CH2)r-OH, NH-CH(CH20H)2, NH-C(CH20H)3, Nfalquil (Ci-C3)-OH]2, D-glucamin-N-ilo, N-metil-D-glucamin-N-ilo, NH-[alquil (d-Cs^-CO-O-alquil (C C3), NH-[alquil (C C3)]-COOH, NH-[alquil (C C3)]-CONH2> NH-[C(H)(aril)]-CO-O-alquil (C C3), NH-[C(H)(aril)]-COOH, NH-[C(H)(aril)]-CONH2, NH-[C(H)(heteroaril)]-CO-0-alquil (CrC3), NH-[C(H)(heteroaril)]-COOH, NH- [C(H)(heteroaril)]-CONH2, NH-[cicloalquil (C3-C6)]-CO-0-alquilo (C C3), NH-[cicloalquil (C3-C6)]-COOH, NH-[cicloalquil (C3-C6)]-CONH2, NH-(CH2)r-S02-alquilo (d-C3), NH-[alquil (C1-C4)]-S03H, NH-[alquil (Ci-C4)]-S02-NH2> N[a!quil (CrC3)]{[alquil (C C4)]-S03H}, donde las funcionalidades alcohol (OH) o cetona (C=0) pueden estar reemplazadas con F o CF2; R17 es H, R18, S02-CH3l S02-arilo, (CH2)n-CO-[0-alquilo (C1-C3)], (CH2)n-CO-[alquilo (d-C3)], (CH2)n-CO-arilo, (CH2)n-CO-NH2> (CH2)q-COOH, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (d-C3), O-alquilo (C C3), S(0)m-alquilo (C1-C3) , S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (Ci-C3)], CO-alquilo (Ci-C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R18 es alquilo (C C ), cicloalquilo (C3-C4), (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, donde los radicales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde el radical arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, CN, alquilo (d-C3), O-alquilo (C C3), S02-NH2, COOH, CONH2, CO-[0-alquilo (C C3)], CO-alquilo (C C3), y donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor; R20 es H, alquilo (d-C3), cicloalquilo (C3-C5), arilo, [alquil (C C2)]-arilo; R21 es H, F, CF3, alquilo (d-C3), cicloalquilo (C3-C4), OH, O-alquilo (Ci-C3), O-cicloalquilo (C3-C4), 0-(CH2)n-arilo, 0-(CO)-alquilo (Ci-C3), 0-(CO)-0-alquilo (C C3), NH2, NH-[alquil (Ci-C2)]-arilo, NH-alquilo (C C3), NH-(CO)-alquilo (C c3); R22 es H, CF3, alquilo (C1-C3), arilo, [alquil (Ci-C2)]-arilo; y sus sales fisiológicamente compatibles.
5.- Un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R, R' son cada no metilo; o R y R' juntos forman un anillo ciclohexilo; n es 0, 1 , 2; P es 1 ; A, D, E, G, L son cada uno independientemente C o N, donde no hay un sustituyente R1 , R2, R3, R4, R5 correspondiente cuando se definen como N; R1 , R2, R5 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo (Ci-C4), O-alquilo (CrC4), fenilo, -O-fenilo, SF5, donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor y donde los radicales fenilo pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I; R3 es F, CN; R4 es CF3, alquilo (C1-C4) , O-alquilo (C C4); R6, R7, R8, R9, R10 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo (CrC4), O-alquilo (CrC4), donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos con átomos de flúor, NR17-arilo, donde el radical arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, (CH2)n-CO-NH2, NH2, -S02- NH2, COOH, (CH2)n- P(0)(OH)[0-alquilo (C C4)], (CH2)n-P(0)(OH)2; donde uno de los radicales R6, R7, R8, R9 y R10 se define siempre como NR17-arilo; R17 es H, alquilo (C C4); y sus sales fisiológicamente compatibles. 6.- Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento. 7.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de ias reivindicaciones 1 a 5. 8. - Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 y por lo menos un principio activo adicional. 9. - El medicamento según la reivindicación 8, que comprende, como un principio activo opcional, uno o más antidiabéticos, ingredientes hipoglucémicos activos, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de absorción de colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, agonistas de PPAR delta, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de absorción de ácido biliar, inhibidores de MTP, inhibidores de CETP, adsorbentes de ácido biliar polimérico, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de la lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP citrato liasa, inhibidores de escualeno sintetasa, antagonistas de lipoproteína (a), agonistas del receptor HM74A, inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas, inhibidores de a-glucosidasa, principios activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, inhibidores de glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón, activadores de glucocinasa, inhibidores de gluconeogénesis, inhibidores de fructosa 1 ,
6-bifosfatasa, moduladores del transportador de glucosa 4, inhibidores de glutamina: fructosa-6-fosfato amidotransferasa, inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV, inhibidores de 1 1-beta-hidroxisteroide deshidrogenasa 1 , inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1 B, moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 ó 2, moduladores de GPR40, inhibidores de la lipasa sensible a hormonas, inhibidores de acetil-CoA carboxilasa, inhibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinasa, inhibidores de glucógeno sintasa cinasa-3 beta, inhibidores de proteína cinasa C beta, antagonistas del receptor de endotelina A, inhibidores de I kappaB cinasa, moduladores del receptor de glucocorticoides, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, antagonistas del receptor CB1 , agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de recaptación de serotonína, compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento, compuestos que liberan la hormona del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de la proteína de desacoplamiento 2 ó 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-ß-? anfetaminas. 10. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento del síndrome metabólico. 1 1. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento de la diabetes. 12. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento de la obesidad. 13.- El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para la reducción de peso. 14.- El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento de la dependencia de la nicotina. 15.- El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento de la dependencia del alcohol. 16. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento de trastornos del SNC. 17. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia. 18. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 19. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento del síndrome del ovario poliquístico (PCOS). 20.- Un procedimiento para producir un medicamento que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende mezclar el principio activo con un vehículo farmacéuticamente adecuado y llevar esta mezcla a una forma adecuada para administración. RESUMEN lmidazolidina-2,4-d¡onas sustituidas con arilaminoaril-alquilo, procedimiento para su preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso; La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde los radicales R y R', A, D, E, G, L, p y R1 a R10 son cada uno según se ha definido anteriormente, y también a sus sales fisiológicamente compatibles; Los compuestos son adecuados, por ejemplo, como fármacos antiobesidad y para el tratamiento del síndrome cardiometabólico.
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