MX2014000596A - Derivados de acido 3 - tiazoloamino - propionico sustituidos y su uso como sustancias farmaceuticas. - Google Patents

Derivados de acido 3 - tiazoloamino - propionico sustituidos y su uso como sustancias farmaceuticas.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de las fórmulas la y Ib, (Ver Fórmula) en la que G, R10, R30, R40, R50 y R60 tienen los significados indicados en las reivindicaciones, que son compuestos farmacéuticos activos valiosos. Son inhibidores de la proteasa catepsina A, y son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades tales como aterosclerosis, insuficiencia cardiaca, enfermedades renales, enfermedades hepáticas o enfermedades inflamatorias. La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de los compuestos de las fórmulas la e Ib, a su uso y composiciones farmacéuticas.

Description

DERIVADOS DE ÁCIDO 3-TIAZOLOAMINO-PROPIÓNICO SUSTITUIDOS Y SU USO COMO SUSTANCIAS FARMACÉUTICAS La presente invención se refiere a compuestos de las fórmulas la y Ib, en las que R1 , R2, G, R , RM, R , RÜU y RbU tienen los significados que se indican más adelante, que son compuestos farmacéuticos activos valiosos. Son inhibidores de la proteasa catepsina A, y son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades tales como aterosclerosis, insuficiencia cardiaca, enfermedades renales, enfermedades hepáticas o enfermedades inflamatorias. La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de los compuestos de las fórmulas la e Ib, a su uso y composiciones farmacéuticas.
La catepsina A (EC = 3,4,16,5; símbolo de gen CTSA) es una proteasa conocida también como carboxipeptidasa A lisosomal o proteína protectora. Pertenece a una familia de serina carboxipeptidasas que contiene sólo otros dos representantes en mamíferos, serina carboxipeptidasa inducible por retinoide y proteína de tipo carboxipeptidasa vitelogénica. Dentro de la célula, la catepsina A reside en lisosomas donde forma un complejo de alto peso molecular con beta-galactosidasa y neuraminidasa. La interacción de la catepsina A con estas glicosidasas es esencial para su encaminamiento correcto al lisosoma y las protege de la proteolisis dentro del lisosoma. Una deficiencia de catepsina A debida a diversas mutaciones en el gen ctsa conduce a una deficiencia secundaria de beta-galactosidasa y neuraminidasa que se manifiesta como el trastorno de almacenamiento lisosomal recesivo autosómico galactosialidosis (véase A. d'Azzo et al., en "The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease", vol. 2 (1995), 2835-2837). La mayoría de mutaciones identificadas en ctsa son mutaciones de sentido erróneo que afectan al plegamiento o la estabilidad de la proteína. Ninguna de ellas mostró tener lugar en el sitio activo de la enzima (G. Rudenko et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95 (1998), 621-625). Por consiguiente, el trastorno de almacenamiento lisosomal puede corregirse con mutantes de catepsina A catalíticamente inactivos (N. J. Galjart et al., J. Biol. Chem. 266 (1991 ), 14754-14762). Por lo tanto, la función estructural de la catepsina A se puede separar de su actividad catalítica. Esto también se subraya por la observación de que a diferencia de lo observado en ratones deficientes en el gen ctsa, los ratones que llevan una mutación de inactivación catalítica en el gen ctsa no desarrollan signos de la enfermedad humana galactosialidosis (R. J. Rottier et al., Hum. Mol. Genet. 7 (1998), 1787-1794; V. Seyrantepe et al., Circulation 117 (2008), 1973-1981 ).
La catepsina A presenta actividad carboxipeptidasa a pH ácido y actividades desamidasa y esterasa a pH neutro contra diversos péptidos bioactivos naturales. Los estudios in vitro han indicado que la catepsina A convierte la angiotensina I en angiotensina 1-9 y la bradicinina en bradicinina 1-8, que es el ligando del receptor de bradicinina B1. hidroliza la endotelina-1 , neurocinina y oxitocina, y desamida la sustancia P (véase M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sci. 56 (1999), 894-907). Se ha detectado una alta actividad de catepsina A en orina, lo que sugiere que es responsable de la degradación tubular de bradicinina (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Sin embargo, la enzima también puede liberarse de las plaquetas y linfocitos y se expresa en células presentadoras de antígeno en las que podría estar implicada en el procesamiento del antígeno (W. L. Hanna et al., J. Immunol. 153 (1994), 4663-4672; H. Ostrowska, Thromb. Res. 86 (1997), 393-404; M. Reich et al., Immunol. Lett. (online Nov. 30, 2009)). La inmunohistoquímica de órganos humanos reveló una expresión prominente en las células de los túbulos renales, células del epitelio bronquial, células de Leydig de los testículos y neuronas grandes del cerebro (O. Sohma et al., Pediatr. Neurol. 20 (1999), 210- 214). Está regulada positivamente durante la diferenciación de monocitos en macrófagos (N. M. Stamatos et al., FEBS J. 272 (2005), 2545-2556). Aparte de funciones estructurales y enzimaticas, se ha demostrado que la catepsina A se asocia con la neuraminidasa y una beta-galactosidasa de corte y empalme alternativo para formar el complejo de receptor de laminina y elastina en la superficie celular expresado en fibroblastos, células de músculo liso, condroblastos, leucocitos y ciertos tipos de células cancerosas (A. Hinek, Biol. Chem. 377 (1996), 471-480).
Se ha demostrado la importancia de la catepsina A para la regulación de los niveles locales de bradicinina en modelos animales de hipertensión. La inhibición farmacológica de la actividad de la catepsina A aumentó los niveles renales de bradicinina e impidió el desarrollo de hipertensión inducida por sal (H. Ito et al., Br. J. Pharmacol. 126 (1999), 613-620). Esto también pudo conseguirse por oligonucleótidos antisentido que reprimían la expresión de catepsina A (I. Hajashi et al., Br. J. Pharmacol. 131 (2000), 820-826). Además de en la hipertensión, se han demostrado efectos beneficiosos de la bradicinina en diversas enfermedades cardiovasculares adicionales y otras enfermedades (véase J. Chao et al., Biol. Chem. 387 (2006), 665-75; P. adeddu et al., Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (2007), 208-221 ). Por lo tanto, las indicaciones clave de los inhibidores de la catepsina A incluyen aterosclerosis, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco, hipertrofia cardiaca, hipertrofia vascular, disfunción del ventrículo izquierdo, en particular disfunción del ventrículo izquierdo después de infarto de miocardio, enfermedades renales tales como fibrosis renal, fallo renal e insuficiencia renal; enfermedades hepáticas tales como fibrosis hepática y cirrosis hepática, complicaciones de la diabetes tales como nefropatía, así como protección de órganos tales como el corazón y el riñon.
Como se ha indicado anteriormente, los inhibidores de la catepsina A pueden prevenir la generación del ligando del receptor de bradicinina B1 bradicinina 1-8 (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Esto ofrece la oportunidad de usar inhibidores de catepsina A para el tratamiento del dolor, en particular el dolor neuropático, y la inflamación, como se ha demostrado para antagonistas de receptores de bradicinina B1 (véase F. Marceau et al., Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004), 845-852). Los inhibidores de la catepsina A pueden usarse adicionalmente como agentes antiplaquetarios como se ha demostrado para el inhibidor de catepsina A ebelactona B, un derivado de propiolactona, que reprime la agregación plaquetaria en animales hipertensos (H. Ostrowska et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348-353).
Además, al igual que otras serina proteasas tales como prostasina, elastasa o matriptasa, la catepsina A puede estimular el canal de sodio epitelial sensible a amilorida (ENaC) y, por lo tanto, está implicado en la regulación de volúmenes de fluido a través de las membranas epiteliales (véase C. Planes et al., Curr. Top. Dev. Biol. 78 (2007), 23-46). Por lo tanto, ciertas enfermedades respiratorias pueden mejorar mediante el uso de inhibidores de catepsina A, tales como fibrosis quística, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, infecciones del tracto respiratorio y carcinoma pulmonar. La modulación de la catepsina A en el riñon podría usarse para promover la diuresis y, por lo tanto, inducir un efecto hipotensor.
Además del compuesto mencionado anteriormente ebelactona B, se ha encontrado un efecto inhibidor sobre la catepsina A para ciertos derivados dipeptídicos de fenilalanina que se describen en el documento JP 2005/145839. Existe la necesidad de compuestos adicionales que inhiban la catepsina A y ofrezcan una oportunidad para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente y enfermedades adicionales en las que interviene la catepsina A. La presente invención satisface esta necesidad de proporcionar los derivados de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico sustituido con oxígeno las fórmulas la y Ib que se definen a continuación.
Ya se han descrito ciertos compuestos en los que puede estar presente un resto de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico. Por ejemplo, en el documento WO 2006/076202 se describen derivados de amina, que modulan la actividad de receptores nucleares de esteroides, que llevan en el átomo de nitrógeno de la función amina un grupo heteroaroílo y un grupo adicional que se define de manera muy general. En el documento US 2004/0072802 se describen derivados de beta-aminoácidos definidos de manera general que llevan un grupo acilo en el grupo beta-amino y son inhibidores de metaloproteasas de matriz y/o factor de necrosis tumoral. En los documentos WO 2009/080226 y WO 2009/080227, que se refieren a antagonistas del receptor de ADP plaquetario P2Y12 e inhiben la agregación plaquetaria, se describen derivados de ácido carboxílico sustituido con pirazoloilamino que, sin embargo, llevan adicionalmente un grupo derivado de ácido carboxílico en el átomo de carbono que lleva el grupo pirazoloilamino. En el documento WO 2004/056815 se describen otros compuestos sustituidos con pirazoloilamino, en los que el átomo de nitrógeno del grupo amino está conectado a un sistema de anillo y que son inhibidores de las enzimas de la coagulación sanguínea factor Xa y/o factor Vlla.
Un sujeto de la presente invención es un compuesto de las fórmulas la y Ib, en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, o su sal fisiológicamente aceptable, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, G se selecciona entre la serie que consiste en R -O-C(O)-, R -N(R )-C(0)-, NC-y tetrazol-5-ilo; R1 se selecciona entre la serie que consisten en hidrógeno, halógeno, alquilo (Cr C6), CF3, cicloalquil (03-07)-05?25-, Ar-C3H2s-, Ar-O, alquil (CrC6)-0-, alquil (Ci-Ce)-S(0)m- y NC-; donde s es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1 , 2 y 3; R2 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (Cr Ce), CF3, HO-, alquil (C C6)-O- y NC-; R10 se selecciona entre la serie que consiste en R 1, Het2-C(O)-, R 4-C(O)- y alquil (CrC4)-S(O)m-; R11 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno, R 4, cicloalquilo (C3-C7), Ar y Het3; R14 es alquilo (C1-C10) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, alquil (d-C4)-NH-C(O)-, di(alquil (C C4))N-C(O)-, Het -C(O)-, alquil (C C4)-C(O)-NH- y alquil (CrC4)-S(O)m-; R16 es alquilo (CrC6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO-, alquil (C C4)-O- y NC-; R30 se selecciona entre la serie que consiste en R31, cicloalquilo (C3-C7), R32-CuH2u- y Het3-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1 , 2 y 3; R31 es alquilo (C1-C10) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (C C6)-0-, alquil (CrC6)-S(0)m- y NC-; R32 se selecciona entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C7), R33, HO-, alquil (CrC6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (d-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil (CrC4)-NH-S(O)2-, di(alquil (0·,-04))?-8(?)2-, H2N-, alquil (d-C6)-NH-, di(alquil (C C6))N-, Het\ alquil (C C4)-C(O)-NH-, alquil (C C4)-S(O)2-NH- y NC-; R33 se selecciona entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (C C6)-0-, alquil (C C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil (C C4)-NH-S(O)2-, di(alquil (C C ))N-S(O)2- y NC-; R40 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C C4); o R30 y R40 juntos son (CH2)X que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C-i-C4) iguales o diferentes, donde x es un número entero elegido entre la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5; R50 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C-|-C6), HO- y alquil (C C6)-O-; R60 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (CrC6); o R50 y R60 juntos son (CH2)y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes, donde y es un número entero elegido entre la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5; R7 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-C8) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en alquil (C-i-C6)-0- y alquil (CrC-6)-C(0)-0-; R72 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), -CH2-(CH2)b-cicloalquilo (C3-C6), Het4 y -(CH2)b-Het4, donde el alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO-, HOOC-, alquil (C C6)-0- y alquil (CrC6)-C(0)-0-, NC-, N(alquilo (Ci-C4))2 y b es 0, 1 o 2; R73 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-C6); o R72 y R73 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (Ci-C4), HO- y alquil (C C4)-O-; Ar, independientemente de cualquier otro grupo Ar, se selecciona entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (Ci-C6), alquil (d-Ce K -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (d-Q -SCO)™-, H2N-S(O)2- y NC-; y donde el fenilo puede estar sustituido con -CH=CH-CH=CH-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CF2-O- o -N(alquil (CrC3))-CH=CH-; Het1, independientemente de cualquier otro grupo Het1, es un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 8 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual está unido Het1 y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-, alquil (CrC4)-0-, oxo y NC-; Het2 es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual está unido Het2 y opcionalmente un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C C4), HO- y alquil (C C4)-0-; Het3, independientemente de cualquier otro grupo Het3, es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor, alquilo (Ci-C4) y oxo; Het4, independientemente de cualquier otro grupo Het4, es un heterociclo monocíclico, saturado o ¡nsaturado, de 4 miembros a 8 miembros, que comprende de uno a cuatro heteroátomos en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (d-C4), HO-, alquil (CrC4)-O-, oxo y NC-; m, independientemente de cualquier otro número m, es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1 y 2; donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor y alquilo (CrC ); donde todos los grupos alquilo, CsH2s, CuH2u, (CH2)X y (CH2)y, independientemente entre sí, e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.
Si los elementos estructurales tales como grupos, sustituyentes o números, por ejemplo, pueden ocurrir varias veces en los compuestos de las fórmulas la y Ib, son todos independientes entre sí y en cada caso tienen cualquiera de los significados indicados y pueden, en cada caso, ser iguales o diferentes de cualquier otro elemento. En un grupo dialquilamino, por ejemplo, los grupos alquilo pueden ser ¡guales o diferentes.
Los grupos alquilo, es decir, restos hidrocarburo saturados, pueden ser lineales (de cadena lineal) o ramificados. Esto también se aplica si estos grupos están sustituidos o son parte de otro grupo, por ejemplo, un grupo alquil-O- (grupo alquiloxi, grupo alcoxi) o un grupo alquilo sustituido con HO (grupo hidroxialquilo). Dependiendo de la definición respectiva, el número de átomos de carbono en un grupo alquilo puede ser, por ejemplo, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, o 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, o , 2, 3, 4, 5 o 6, o 1 , 2, 3 o 4, o 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1. En una modalidad de la invención, un grupo alquilo (C-i-C10) presente en los compuestos de las fórmulas la y Ib es un grupo alquilo (C-i-Cs), en otra modalidad un grupo alquilo (C-pCe), en otra modalidad un grupo alquilo (C1-C4), en otra modalidad un grupo alquilo (Cr C3), en otra modalidad un grupo alquilo (C-i-C2), en otra modalidad un grupo alquilo (C2-C3), en otra modalidad un grupo metilo. En una modalidad de la invención, un grupo alquilo (C Ce) presente en cualquier posición de los compuestos de las fórmulas la y Ib es un grupo alquilo (C Ce), en otra modalidad un grupo alquilo (C1-C4), en otra modalidad un grupo alquilo (C1-C3), en otra modalidad un grupo alquilo (CrC2), en otra modalidad un grupo alquilo (C2-C3), en otra modalidad un grupo metilo, donde cualquier grupo alquilo (C Cs) presente en los compuestos de las fórmulas la y Ib puede ser, independientemente de cualquier otro grupo alquilo (CrCs), un grupo de cualquiera de estas modalidades. En una modalidad de la invención, un grupo alquilo (C Ce) presente en cualquier posición de los compuestos de las fórmulas la y Ib es un grupo alquilo (C1-C4), en otra modalidad un grupo alquilo (C-i-C3), en otra modalidad un grupo alquilo (C1-C2), en otra modalidad un grupo alquilo (C2-C3), y en otra modalidad un grupo metilo, donde cualquier grupo alquilo (CrC6) presente en los compuestos de las fórmulas la y Ib puede ser, independientemente de cualquier otro grupo alquilo (CrC6), un grupo de cualquiera de estas modalidades. En una modalidad de la invención, un grupo alquilo (C1-C4) presente en cualquier posición de los compuestos de las fórmulas la y Ib es un grupo alquilo (C1-C3), en otra modalidad un grupo alquilo (CrC2), en otra modalidad un grupo alquilo (C2-C3), y en otra modalidad un grupo metilo, donde cualquier grupo alquilo (C1-C4) presente en los compuestos de las fórmulas la y Ib puede ser, independientemente de cualquier otro grupo alquilo (C1-C4), un grupo de cualquiera de estas modalidades. Algunos ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, grupos propilo, incluyendo propilo (es decir, n-propilo) e isopropilo, grupos butilo incluyendo butilo (es decir, n-butilo), sec-butilo, isobutilo y tere-butilo, grupos pentilo incluyendo pentilo (es decir, n-pentilo), 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo y terc-pentilo, grupos hexilo incluyendo hexilo (es decir, n-hexilo), 3,3-dimetilbutilo e isohexilo, grupos heptilo incluyendo heptilo (es decir, n-heptilo), grupos octilo incluyendo octilo (es decir, n-octilo), grupos nonilo incluyendo nonilo (es decir, n-nonilo) y grupos decilo incluyendo decilo (es decir, n-decilo). Algunos ejemplos de grupos alquil-O- son metoxi, etoxi, propoxi (es decir, n-propoxi), isopropoxi, butoxi (es decir, n-butoxi), isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi (es decir, n-pentoxi). Algunos ejemplos de alquil-S(0)m- son metilsulfanil-(CH3-S-), metanosulfinil-(CH3-S(0)-), metanosulfonil-(CH3-S(O)2-), etilsulfan¡l-(CH3-CH2-S-), etanosulfinil-(CH3-CH2-S(0)-), etanosulfonil-(CH3-CH2-S(0)2-), 1 -metiletilsulfanil-((CH3)2CH-S-), 1-metiletanosulfinil-((CH3)2CH-S(0)-), 1-metiletanosulfonil-((CH3)2CH-S(0)2-). En una modalidad de la invención, el número m se selecciona entre 0 y 2, en donde todos los números m son independientes unos de otros y pueden ser iguales o diferentes. En otra modalidad, el número m en cualquier caso es, independientemente de su significado en otros casos, 0. En otra modalidad, el número m en cualquier caso es, independientemente de su significado en otros casos, 2.
Un grupo alquilo sustituido puede estar sustituido en cualquier posición, siempre que el respectivo compuesto sea lo suficientemente estable y adecuado como compuesto activo farmacéutico. El pre-requisito de que un grupo específico y un compuesto de las fórmulas la y Ib sean lo suficientemente estables y adecuados como compuesto activo farmacéutico se aplica en general con respecto a todas las definiciones de todos los grupos en los compuestos de las fórmulas la y Ib. En una modalidad de la invención, un átomo de carbono individual en cualquier grupo alquilo en los compuestos de las fórmulas la y Ibl, así como en otros grupos tales como grupos cicloalquilo y grupos heterocíclicos, por ejemplo, independientemente de cualquier otro átomo de carbono, no porta más de un sustituyente que está unido a través de un átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno o átomo de azufre, tal como, por ejemplo, sustituyentes HO-, alquil (CrC4)-O- o alquil (CrC4)-S(O)m-. Un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor puede estar sin sustituir, es decir, no porta sustituyentes flúor, o sustituido, por ejemplo con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once sustituyentes flúor, o con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete sustituyentes flúor, o con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes flúor, o con uno, dos o tres sustituyentes flúor, que pueden estar situados en cualquier posición. Por ejemplo, en un grupo alquilo sustituido con flúor, uno o más grupos metilo pueden portar tres sustituyentes flúor cada uno y estar presentes como grupos trifluorometilo, y/o uno o más grupos metileno (Chb) pueden portar dos sustituyentes flúor cada uno y estar presentes como grupos difluorometileno. Las explicaciones con respecto a la sustitución de un grupo por flúor también se aplican si el grupo porta adicionalmente otros sustituyentes y/o es parte de otro grupo, por ejemplo de un grupo alquil-O-. Algunos ejemplos de grupos alquilo sustituidos con flúor son trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 1-fluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo y heptafluoroisopropilo. Algunos ejemplos de grupos alquil-0 sustituidos con flúor son trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y 3,3,3-trifluoropropoxi. Algunos ejemplos de grupos alquil-S(O)m- sustituidos con flúor son trifluorometilsulfanil-(CF3-S-), trifluorometanosulfinil-(CF3-S(O)-) y trifluorometanosulfonil-(CF3-S(0)2-).
Las explicaciones anteriores con respecto a grupos alquilo se aplican de forma correspondiente a grupos alcanodiílo (grupos alquilo divalentes) incluyendo los grupos divalentes CsH2s, CuH2u, (CH2)X y (CH2)y. Además, puede hacerse referencia a la parte alquilo de un grupo alquilo sustituido como un grupo alcanodiílo. Por lo tanto, los grupos alcanodiílo pueden también ser lineales o ramificados, los enlaces a los grupos adyacentes pueden ubicarse en cualquier posición y pueden comenzar desde el mismo átomo de carbono o desde átomos de carbono diferentes, y pueden sustituirse con sustituyentes flúor. Algunos ejemplos de grupos alcanodiílo, incluyendo los grupos CsH2s y CuH2u y, siempre que constituyan cadenas polimetileno, los grupos (CH2)X, son -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-C H2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-. Algunos ejemplos de grupos alcanodiílo sustituidos con flúor, que pueden contener uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes flúor, o uno, dos, tres o cuatro sustituyentes flúor, o uno o dos sustituyentes flúor son, por ejemplo, -CHF-, -CF2- -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2 -CF2-, -CF2-C(CH3)2-.
El número de átomos de carbono del anillo en un grupo cicloalquilo (C3-C7) puede ser 3, 4, 5, 6 o 7. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En lo que se refiere a la sustitución opcional de grupos cicloalquilo con uno o más sustituyentes alquilo (C C4), pueden estar sin sustituir, es decir, no portan sustituyentes alquilo, o sustituidos, por ejemplo con uno, dos, tres o cuatro, o con uno o dos, sustituyentes alquilo (CrC4) iguales o diferentes, por ejemplo con grupos metilo, y dichos sustituyentes pueden estar situados en cualquier posición. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo son 1-metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, -metilciclopentilo, 2,3-dimetilciclopentilo, 1-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4-isopropilciclohexilo, 4-terc-butilciclohexilo y 3,3,5,5-tetrametilciclohexilo. En lo que se refiere a la sustitución opcional de grupos cicloalquilo con uno o más sustituyentes flúor, pueden estar sin sustituir, es decir, no portan sustituyentes flúor, o sustituidos, por ejemplo con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once sustituyentes flúor, o con uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes flúor, o con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes flúor, o con uno o dos sustituyentes flúor. Los sustituyentes flúor pueden estar ubicados en cualquier posición en el grupo cicloalquilo y también pueden estar ubicados en un sustituyente alquilo en el grupo cicloalquilo. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos con flúor son 1-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1 -fluorociclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo y 3, 3,4,4,5, 5-hexafluorociclohexilo. Los grupos cicloalquilo también pueden estar sustituidos simultáneamente con flúor y alquilo. Algunos ejemplos de grupos alquilo sustituido con cicloalquilo (C3-C7), que pueden representar R11 o R30 son, por ejemplo, ciclopropilmetil-, ciclobutilmetil-, ciclopentilmetil-, ciclohexilmetil-, cicloheptilmetil-, 1-ciclopropiletil-, 2-ciclopropiletil-, 1-ciclobutiletil-, 2-ciclobutiletil-, 1-ciclopentiletil-, 2-ciclopentiletil-, 1 -ciclohexiletil-, 2-ciclohexiletil-, 1-cicloheptiletil-, 2-cicloheptiletil-. Las explicaciones con respecto a grupos cicloalquilo se aplican de forma correspondiente a grupos cicloalquilo divalentes (grupos cicloalcanodiílo), que pueden estar presentes en caso de que los dos grupos R30 y R40 juntos sean (CH2)X o los dos grupos R50 y R60 juntos sean (CH2)y. Además, puede hacerse referencia a la parte cicloalquilo de un grupo cicloalquilo sustituido como un grupo cicloalcanodiílo. Por lo tanto, por ejemplo, los enlaces a través de los cuales un grupo cicloalcanodiílo está conectado con los grupos adyacentes pueden estar situados en cualquier posición y pueden partir del mismo átomo de carbono del anillo, como en el caso del grupo cicloalcanodiílo que está presente si R30 y R40 juntos son (CH2)X o los dos grupos R50 y R60 juntos son (CH2)y, o de átomos de carbono diferentes del anillo.
En los grupos fenilo sustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en cualquier posición. En el caso a, los sustituyentes divalentes -O-CH2-O-(metilendioxi) y -0-CF2-0- (difluorometilendioxi) que pueden estar presentes en grupos fenilo y heterociclos aromáticos, los dos átomos de oxígeno están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo fenilo o el heterociclo aromático y reemplazan a dos átomos de hidrógeno del sistema parental. En los grupos fenilo monosustituidos, el sustituyente se puede localizar en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4. En grupos fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden localizarse en la posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. En los grupos fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden localizarse en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,3,6, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 o en la posición 3,4,5. Si un grupo fenilo porta cuatro sustituyentes, algunos de los cuales pueden ser átomos de flúor, por ejemplo, los sustituyentes pueden localizarse en la posición 2,3,4,5, la posición 2,3,4,6 o la posición 2,3,5,6. Si un grupo fenilo polisustituido porta sustituyentes diferentes, cada sustituyente puede estar situado en cualquier posición adecuada, y la presente invención comprende todos los isómeros posicionales. El número de sustituyentes en un grupo fenilo opcionalmente sustituido puede ser uno, dos, tres, cuatro o cinco. En una modalidad de la invención, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, independientemente de cualquier otro grupo fenilo opcionalmente sustituido en un compuesto de las fórmulas la y Ib, porta uno, dos, tres o cuatro, en otra modalidad uno, dos o tres, en otra modalidad uno o dos, en otra modalidad uno, sustituyentes iguales o diferentes, y en otra modalidad está sin sustituir.
Análogamente, en grupos heterocíclicos sustituidos, incluyendo heterociclos monocíclicos, aromáticos, de 5 miembros y de 6 miembros que pueden representar R32, R33 y Ar, heterociclos monocíclicos, saturados e insaturados, de 4 miembros a 8 miembros que pueden representar Het1, y heterociclos monocíclicos, saturados, de 4 miembros a 7 miembros que pueden representar Het2 y Het3, los sustituyentes pueden estar situados en cualquier posición y pueden estar presentes en átomos de carbono del anillo y/o en cualquier átomo de nitrógeno adecuado del anillo. La presente invención comprende todos los isómeros posicionales. El número de sustituyentes que pueden estar presentes en heterociclos sustituidos en los compuestos de las fórmulas la y Ib depende del tamaño del anillo, el número y el tipo de los heteroátomos en el anillo y el grado de insaturación. En una modalidad de la invención, el número de sustituyentes iguales o diferentes en cualquiera de los grupos heterocíclicos en los compuestos de las fórmulas la y Ib, independientemente del número de sustituyentes en cualquier otro caso de este grupo y el número de sustituyentes en cualquier otro grupo heterocíclico en los compuestos de las fórmulas la y Ib, es uno, dos, tres, cuatro o cinco, en otra modalidad uno, dos, tres o cuatro, en otra modalidad uno, dos o tres, en otra modalidad uno o dos, en otra modalidad uno. Los átomos de nitrógeno del anillo que portan opcionalmente un sustituyente incluyen átomos de nitrógeno del anillo en anillos heterocíclicos saturados distintos de aquellos a través de los cuales está unido dicho anillo, y el átomo de nitrógeno del anillo en heterociclos aromáticos de 5 miembros tales como pirrol, imidazol o triazol, que en el presente heterociclo portan un átomo de hidrógeno. En una modalidad de la invención, los sustituyentes en cualquiera de dichos átomos de nitrógeno del anillo en grupos heterocíclicos se seleccionan entre los de los sustituyentes especificados en la definición del grupo respectivo que están unidos mediante un átomo de carbono, por ejemplo entre la serie que consiste en alquilo (?-?-?ß), cicloalquilo (C3-C7) y R33, en otra modalidad entre la serie que consiste en alquilo (C Ce) y cicloalquilo (C3-C ), en el caso del heterociclo aromático que puede representar R32, entre la serie que consiste en alquilo (C^C6) y cicloalquilo (C3-C7) en el caso del heterociclo aromático que puede representar R33, y son alquilo (Cr C6) en el caso del heterociclo aromático que puede representar Ar y alquilo (CrC4) en el caso de Het1, Het2 y Het3. En general, además de portar opcionalmente los sustituyentes indicados en la definición del grupo respectivo, los átomos de nitrógeno adecuados del anillo en grupos heterocíclicos en los compuestos de las fórmulas la y Ib, en particular grupos heterocíclicos aromáticos tales como los grupos heterocíclicos que pueden representar R32, R33 y Ar, por ejemplo, el átomo de nitrógeno del anillo en un grupo piridinilo, también pueden portar un sustituyente óxido -O" y estar presentes en forma de un N-óxido.
Los heteroátomos del anillo especificados en las definiciones de grupos heterocíclicos en los compuestos de las fórmulas la y Ib, incluyendo los heterociclos monocíclicos, aromáticos, de 5 miembros y de 6 miembros que pueden representar R32, R33 y Ar y los heterociclos que representan Het\ Het2, Het3 y Het4, pueden estar presentes, generalmente, en cualquier combinación, y situarse en cualquier posición adecuada del anillo, con la condición de que el grupo resultante y el compuesto de las fórmulas la y Ib sean lo suficientemente estables y adecuados como un compuesto farmacéutico activo, como se ha mencionado anteriormente. En una modalidad de la invención, dos átomos de oxígeno en cualquier anillo heterocíclico en los compuestos de las fórmulas la y Ib no pueden estar presentes en posiciones adyacentes del anillo. En otra modalidad, dos heteroátomos en el anillo en cualquier anillo heterocíclico no aromático en los compuestos de las fórmulas la y Ib no pueden estar presentes en posiciones adyacentes del anillo. En otra modalidad, dos heteroátomos en el anillo elegidos entre la serie que consiste en átomos de N que portan un átomo de hidrógeno o un sustituyente y están unidos a los átomos adyacentes del anillo mediante enlaces sencillos, átomos de O y átomos de S en un heterociclo no aromático no pueden estar presentes en posiciones adyacentes del anillo. En un heterociclo aromático, la elección de los heteroátomos en el anillo y sus posiciones está limitada por la precondición de que el anillo sea aromático, es decir, comprenda un sistema cíclico de seis electrones pi deslocalizados. Por lo tanto, por ejemplo, en un heterociclo monocíclico, aromático, de 6 miembros, sólo pueden estar presentes átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, y en un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros, sólo puede estar presente un heteroátomo en el anillo elegido entre la serie que consiste en átomos de O, átomos de S y átomos de N que porta un átomo de hidrógeno o un sustituyente. Un heterociclo insaturado que puede representar Het1 puede ser aromático, por ejemplo en el caso de un grupo pirrolilo, imidazolilo o triazolilo que está unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo y p puede representar Het1, o no aromático y comprende uno o dos dobles enlaces dentro del anillo que pueden estar presentes en cualquier posición. En una modalidad, un heterociclo de 4 miembros que representa Het1 no puede estar insaturado. Un grupo heterocíclico puede estar unido a través de cualquier átomo de carbono del anillo o a través de cualquier átomo de nitrógeno adecuado del anillo, respectivamente, como se indica en la definición del grupo respectivo. El grupo Het1 puede ser de 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros, 7 miembros u 8 miembros. Los grupos Het2 y Het3 pueden ser de 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros.
Algunos ejemplos de heterociclos aromáticos, a partir de uno o más de los cuales se seleccionan los heterociclos monocíclicos, aromáticos, de 5 miembros y de 6 miembros que pueden representar R32, R33 y Ar y, siempre que pueda aplicarse, el grupo Het1 en una modalidad de la invención, es pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol ([1 ,3]oxazol), isoxazol ([1 ,2]oxazol), tiazol ([1 ,3]tiazol), isotiazol ([1 ,2]tiazol), [1 ,2,3]triazol, [1 ,2,4]triazol, [1 ,3,4]oxadiazol, piridina, piridazina, pirimidina y pirazina, pudiendo estar todos ellos unidos a través de cualquier átomo de carbono del anillo o a través de cualquier átomo de nitrógeno adecuado del anillo, y pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de las fórmulas la y Ib en general o en cualquier modalidad especificada anteriormente o más adelante. Algunos ejemplos de restos específicos de heterociclos aromáticos, a partir de cualquiera de uno o más de los cuales se selecciona el resto heterocíclico monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros que puede representar R32, R33 o Ar y, siempre que pueda aplicarse, el grupo Het1, en una modalidad de la invención, son pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo (2-tienilo), tiofen-3-ilo (3- tienilo), imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, im¡dazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, ¡soxazol-5-ilo, t¡azol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, ¡sotiazol-3-ilo, ¡sotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, [1 ,2,3]triazol-1-ilo, [1 ,2,3]tr¡azol-4-ilo, [1 ,2,3]triazol-5-ilo, [1 ,2,4]triazol-1-i!o, [1 ,2,4]triazol-3-ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, piridin-2-ilo (2-piridilo), piridin-3-ilo (3-piridilo), piridin-4-ilo (4-piridilo), pir¡dazin-3-ilo, piridaz¡n-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pmmidin-4-ilo y pirazin-2-ilo, estando todos ellos opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de las fórmulas la y Ib en general o en cualquier modalidad especificada anteriormente o a continuación.
Algunos ejemplos de heterociclos saturados y heterociclos insaturados no aromáticos, a partir de cualquiera de uno o más de los cuales se seleccionan los grupos Het , Het2, Het3 y Het4, independientemente entre sí, en una modalidad de la invención, siempre que pueda aplicarse con respecto al tamaño del anillo y al grado de saturación, son azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, 2,5-dihidro- H-pirrol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, imidazolidina, 4,5-dihidro-1H-imidazol, [1 ,3]dioxolano, oxazolidina, tiazolidina, piperidina, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, piperazina, [1 ,3]dioxano, [1 ,4]dioxano, morfolina, tiomorfolina, azepano, oxepano, tiepano, [1 ,3]diazepano, [1 ,4]diazepano, [1 ,4]oxazepano, [ ,4]tiazepano y azocano, estando todos ellos opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de las fórmulas la y Ib en general o en cualquier modalidad especificada anteriormente o a continuación. Algunos ejemplos de restos específicos de heterociclos saturados e insaturados no aromáticos, a partir de cualquiera de uno o más de los cuales se seleccionan los grupos Het1, Het2, Het3 y Het4, independientemente entre sí, en una modalidad de la invención, siempre que pueda aplicarse con respecto al tamaño del anillo, al grado de saturación y al tipo de átomo a través del cual está unido el resto, son azetidin-1-ilo, oxetan-3-ilo, tietan-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -ilo, tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrot¡ofen-2-¡lo, tetra h id rotiofen-3-¡lo, pirazolidin-1-ilo, pirazolidin-4-ilo, ¡m¡dazol¡din-1-ilo, im¡dazol¡d¡n-2-ilo, ¡m¡dazolid¡n-4-ilo, 4,5-dihidro-1 H-¡midazol-2-ilo, 1 ,3-d¡oxolan-2-ilo, 1 ,3-d¡oxolan-4-¡lo, oxazol¡d¡n-2-ilo, oxazolidin-3-ilo, oxazolidin-4-ilo, oxazolidin-5-ilo, tiazolidin-2-ilo, t¡azolidin-3-ilo, tiazolidin-4-ilo, tiazolidin-5-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo, tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrah¡dropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-¡lo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, piperazin-1-??, piperazin-2-ilo, [1 ,3]dioxan-2-¡lo, [1 ,3]dioxan-4-ilo, [1 ,3]dioxan-5-¡lo, [1 ,4]dioxan-2-¡lo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, tiomorfolin-4-ilo, azepan-1-ilo, azepan-2-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-¡lo, oxepan-2-ilo, oxepan-3-¡lo, oxepan-4-ilo, [1 ,3]diazepan-1-¡lo, [1 ,4]d¡azepan-1-ilo, [1 ,4]oxazepan-1-ilo y [1 ,4]tiazepan-1-¡lo, estando todos ellos opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de las fórmulas la y Ib en general o en cualquier modalidad especificada anteriormente o a continuación.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. En una modalidad de la invención, el halógeno en cualquier caso en los compuestos de las fórmulas la y Ib, independientemente de todos los demás casos, es flúor, cloro o bromo, en otra modalidad flúor o cloro, en otra modalidad flúor.
Un sustituyente oxo, es decir, un átomo de oxígeno que está unido a través de un doble enlace, cuando está unido a un átomo de carbono, reemplaza a dos átomos de hidrógeno sobre el átomo de carbono del sistema parental al que está unido. Por lo tanto, si un grupo CH2 está sustituido con oxo, se convierte en un grupo carbonilo (C(O), C=0). Un sustituyente oxo no puede estar presente en un átomo de carbono en un anillo aromático. Además de en átomos de carbono, los sustituyentes oxo también pueden estar presentes en un átomo de azufre del anillo en el grupo Het1, en particular si el grupo Het1 está saturado, y en el grupo Het3, para dar el miembro S(O) del anillo (S=O, es decir, un grupo sulfóxido), si está presente un sustituyente oxo en el átomo de azufre, o el miembro S(0)2 del anillo (S(=O)2) es decir, un grupo sulfona), si están presentes dos sustituyentes oxo en el átomo de azufre. Como ejemplos de heterociclos que pueden representar Het1 y Het3 y que portan un sustituyente oxo en un átomo de azufre del anillo, pueden mencionarse 1 ,1-dioxo-tetrahidrotiofeno, 1 -oxo-tiomorfolina y 1 ,1-dioxo-tiomorfolina, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con sustituyentes adicionales, tales como sustituyentes alquilo (C1-C4) como se ha indicado con respecto a los compuestos de las fórmulas la y Ib en general o en cualquier modalidad especificada anteriormente o a continuación.
La presente invención comprende todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de las fórmulas la y Ib, por ejemplo, todos los enantiómeros y diastereoisómeros, incluyendo isómeros cis/trans. La invención comprende igualmente mezclas de dos o más formas estereoisoméricas, por ejemplo, mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, incluyendo isómeros cis/trans, en todas las relaciones. Los centros asimétricos contenidos en los compuestos de las fórmulas la y Ib, por ejemplo en grupos alquilo no sustituidos o sustituidos, pueden tener todos, independientemente entre sí, la configuración S o la configuración R. La invención se refiere a enantiómeros, tanto antípodas levorrotatorias como dextrorrotatorias, en forma enantioméricamente pura y en forma esencialmente enantioméricamente pura, por ejemplo, con una relación molar de los dos enantiómeros de 99: 1 o mayor, y en forma de racematos y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las relaciones. La invención se refiere además a diastereoisómeros en forma de diastereoisómeros puros y esencialmente puros y en forma de mezclas de dos o más diastereoisómeros en todas las relaciones. La invención también comprende todos los isómeros cis/trans de los compuestos de las fórmulas la y Ib en forma pura y en forma esencialmente pura, por ejemplo, con una relación molar de los isómeros cis/trans de 99: 1 o mayor, y en forma de mezclas del isómero cis y el isómero trans en todas las relaciones. La isomería cis/trans puede producirse en anillos sustituidos. La preparación de los estereoisómeros individuales puede realizarse, si se desea, mediante la resolución de una mezcla mediante métodos habituales, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización, mediante el uso de compuestos de inicio estereoquímicamente uniformes para la síntesis, o mediante reacciones estereoselectivas. Opcionalmente, puede realizarse una derivatización antes de una separación de los estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede realizarse en la etapa del compuesto de las fórmulas la y Ib o en la etapa de un intermedio en el transcurso de la síntesis. La invención también comprende todas las formas tautoméricas de los compuestos de las fórmulas la e Ib.
Las sales fisiológicamente aceptables, incluyendo sales farmacéuticamente utilizables, de los compuestos de las fórmulas la y Ibl en general comprenden un componente de sal no tóxico. Pueden contener componentes salinos inorgánicos u orgánicos. Dichas sales se pueden formar, por ejemplo, a partir de compuestos de las fórmulas la y Ib que contienen un grupo ácido, por ejemplo un grupo ácido carboxílico (grupo hidroxicarbonilo, HO-C(O)-) y bases inorgánicas u orgánicas no tóxicas. Las bases adecuadas son, por ejemplo, compuestos de metales alcalinos o compuestos de metales alcalinotérreos adecuados, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico o hidrógeno-carbonato sódico, o amoniaco o compuestos amino orgánicos e hidróxidos de amonio cuaternario. Las reacciones de los compuestos de las fórmulas la e Ib con bases para la preparación de las sales en general se realizan de acuerdo con procedimientos habituales en un disolvente o diluyente. Algunos ejemplos de sales de grupos ácidos son, por lo tanto, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio que pueden portar uno o más grupos orgánicos en el átomo de nitrógeno. Los compuestos de las fórmulas la y Ib que contienen un grupo básico, es decir un grupo protonable, por ejemplo un grupo amino o un heterociclo básico, pueden estar presentes en la forma de sus sales de adición de ácido con ácidos fisiológicamente aceptables, por ejemplo como sal con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, que pueden en general prepararse a partir de los compuestos de las fórmulas la y Ib por reacción con un ácido en un disolvente o diluyente según procedimientos habituales. Si los compuestos de las fórmulas la y Ib contienen simultáneamente un grupo ácido y un grupo básico en la molécula, la invención también incluye, además de las formas salinas mencionadas, las sales internas (betaínas, zwitteriones). La presente invención también comprende todas las sales de los compuestos de las fórmulas la e Ib que, debido a la baja tolerabilidad fisiológica no son adecuadas directamente para su uso como agentes farmacéuticos, pero que son adecuadas como productos intermedios para reacciones químicas o para preparar sales fisiológicamente aceptables, por ejemplo por medio de intercambio aniónico o intercambio catiónico. La presente invención también comprende todos los solvatos de los compuestos de las fórmulas la y Ibl y sus sales, incluyendo solvatos fisiológicamente aceptables, tales como hidratos, es decir, aductos con agua, y aductos con alcoholes como alcanoles (C1-C4), como también metabolitos activos de compuestos de las fórmulas la y Ib y profármacos de los compuestos de las fórmulas la y Ibl, es decir, compuestos que in vitro pueden no necesariamente exhibir actividad farmacológica pero que in vivo se transforman en compuestos farmacológicamente activos de las fórmulas la y Ib, por ejemplo, compuestos que se transforman por hidrólisis metabólica en un compuesto de las fórmulas la y Ib, como los compuestos en los que un grupo ácido carboxílico está presente en forma esterificada o en forma de una amida.
En una modalidad de la invención, el grupo G se selecciona entre la serie que consiste en R71-0-C(0)-, R72-N(R73)-C(0)- y tetrazol-5-ilo, en otra modalidad entre la serie que consiste en R71-O-C(O)- y R72-N(R73)-C(O)-, en otra modalidad G es R71-0-C(0)-, y en otra modalidad G es R72-N(R73)-C(0)-.
En otra modalidad, el grupo Het4, independientemente de cualquier otro grupo Het4, es un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 5 miembros a 6 miembros, que comprende de uno a cuatro heteroátomos en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-, alquil (d-C4)-0-, oxo y NC-; En otra modalidad, el grupo Het4, independientemente de cualquier otro grupo Het4, es un heterociclo monocíclico, insaturado, de 5 miembros a 6 miembros, que comprende de uno a cuatro heteroátomos en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-, alquil (CrC4)-O-, oxo y NC-; En otra modalidad, el grupo Het4, independientemente de cualquier otro grupo Het4, se selecciona entre 1 ,2-oxadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, furanilo, piridinilo y piriminilo, que está opcionalmente sustituido con metilo.
En una modalidad de la invención, un grupo Ar en cualquier caso en los compuestos de las fórmulas la y Ib, independientemente de cualquier otro grupo Ar, se selecciona entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo, en otra modalidad un heteroátomo en el anillo, que se selecciona entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo, en otra modalidad Ar se selecciona entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, en otra modalidad Ar se selecciona entre la serie que consiste en fenilo, tiofenilo y piridinilo, en otra modalidad entre la serie que consiste en fenilo y tiofenilo, en otra modalidad entre la serie que consiste en fenilo y piridinilo, en otra modalidad un grupo Ar es fenilo, y en otra modalidad un grupo Ar es piridinilo, donde el fenilo y todos los heterociclos están opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de las fórmulas la y Ib en general o en cualquier modalidad especificada anteriormente o a continuación. En una modalidad, el número de sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Ar, independientemente de cualquier otro grupo Ar, es uno, dos, tres o cuatro, en otra modalidad uno, dos o tres, en otra modalidad uno o dos, en otra modalidad uno, y en otra modalidad un grupo Ar está sin sustituir. En una modalidad, en caso de que los sustituyentes de la serie que consiste en -O-CH2-O- y -0-CF2-0- estén presentes en un grupo Ar, no están presentes más de dos de dichos sustituyentes, en otra modalidad no más de uno de dichos sustituyentes, sin ningún otro sustituyente o junto con cualquier otro sustituyente. En una modalidad, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Ar, independientemente de cualquier otro grupo Ar, se seleccionan entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (d-Ce), alquil (Ci-Ce)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (d-C6)-S(0)m- y NC-, en otra modalidad entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (?-?-?ß), alquil (C C6)-0-, alquil (C Ce)-S(0)m- y NC-, en otra modalidad entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (CrC6), alquil (CrC6)-O- y NC-, en otra modalidad entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (Ci-C6) y alquil (C-i-CeJ-O-, en otra modalidad entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil (CrC4)-0-, en otra modalidad entre la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C4).
Un objeto de la invención son todos los compuestos de las fórmulas la y Ib, en la que uno cualquiera o más elementos estructurales tales como los grupos, sustituyentes y números se definen como en cualquiera de las modalidades o definiciones especificadas de los elementos o tienen uno o más de los significados específicos que se mencionan en la presente memoria como ejemplos de los elementos, en los que todas las combinaciones de una o más modalidades y/o definiciones especificadas y/o significados específicos de los elementos son un aspecto de la presente invención. Además, con respecto a todos esos compuestos de las fórmulas la y Ib, todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de formas estereoisoméricas en cualquiera de sus proporciones, y sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos, son un aspecto de la presente invención.
Como ejemplo de compuestos de la invención que con respecto a cualquier elemento estructural se definen como modalidades especificadas de la invención o definiciones de dichos elementos, se pueden mencionar los compuestos de las fórmulas la y Ib, en las que R se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, CF3 y alquilo (C1-C4); y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de las fórmulas la y Ib o en cualquier modalidad especificada de la invención o las definiciones de los elementos estructurales, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Como otro de dichos ejemplos de compuestos de la invención que con respecto a cualquier elemento estructural se definen como modalidades especificadas de la invención o definiciones de dichos elementos, se pueden mencionar los compuestos de las fórmulas la y Ib, en las que R50 es hidrógeno; R60 es hidrógeno.
Como otro de dichos ejemplos de compuestos de la invención que con respecto a cualquier elemento estructural se definen como modalidades especificadas de la invención o definiciones de dichos elementos, se pueden mencionar los compuestos de las fórmulas la y Ib, en las que R se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, CF3 y alquilo (C C4); R2 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, CF3 y alquilo (C1-C4).
Como otro de dichos ejemplos de compuestos de la invención que con respecto a cualquier elemento estructural se definen como modalidades especificadas de la invención o definiciones de dichos elementos, se pueden mencionar los compuestos de las fórmulas la y Ib, en las que R30 es R32-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0 y 1 ; R32 se selecciona entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos ¡guales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C Ce), cicloalquilo (C3-C7), R33, HO-, alquil (C Ce)-O-, R33-0-, R33-alquil (Ci-C4)-0-, -O-CH2-O-, -O-CF2-0-, alquil (CrC6)-S(O)m-, H2N-S(0)2-, alquil (CrC4)-NH-S(O)2-, di(alquil (C C4))N-S(O)2-, H2N-, alquil (C C6)-NH-, di(alquil (d-Ce^N-, Het1, alquil (C C4)-C(O)-NH-, alquil (C C4)-S(0)2-NH- y NC-; R33 se selecciona entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C-|-C6), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (Ci-C6)-O-, alquil (C-,-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil (C C4)-NH-S(O)2-, di(alquil (d-C4))N-S(O)2- y NC-; R40 es hidrógeno.
Como otro de dichos ejemplos de compuestos de la invención que con respecto a cualquier elemento estructural se definen como modalidades especificadas de la invención o definiciones de dichos elementos, se pueden mencionar compuestos de las fórmulas la y Ib, en las que G es R71-0-C(0)- y R72-N(R73)-C(0)-; R71 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (CrC8); R72 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (d-C-6); R73 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C-i-Ce).
Como otro de dichos ejemplos de compuestos de la invención que con respecto a cualquier elemento estructural se definen como modalidades especificadas de la invención o definiciones de dichos elementos, se pueden mencionar los compuestos de las fórmulas la y Ib, en las que R30 es R32-CuH2u-. en donde u es un número entero 0; R40 es hidrógeno, Un objeto de la invención también es un compuesto de las fórmulas la y Ib que se selecciona entre cualquiera de los compuestos específicos de las fórmulas la y Ib que se describen en la presente memoria, o es uno cualquiera de los compuestos específicos de las fórmulas la y Ib que se describen en la presente memoria, sin tener en cuenta si se describen como el compuesto libre y/o como una sal específica, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, donde el compuesto de las fórmulas la y Ib es un objeto de la invención en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción.
Por ejemplo, un objeto de la invención es un compuesto de las fórmulas la y Ib que se selecciona entre Ácido (R)-4-fenil-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-butírico Ácido 3-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propi0nico Ácido (S)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-3-m-tolil-propiónico Ácido (S)-3-fenil-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-butirico Ácido (S)-3-{[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-tiazol-4-carbon¡l]-amino}-3-o-tol¡l-propiónico Ácido (S)-3-[(2-piridin-4-il-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-[(2-pirazin-2-il-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(3-metil-5 rifluorometil-pirazol-1-il)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-o-tolil-3-[(2-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-am¡no]-3-p-tolil-propiónico Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(2-o-tol¡l-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fen¡l)-3-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{[2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenii)-3-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amin propiónico Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-am¡no]-prop¡ónico Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-am¡no}-propiónico Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbon¡l]-am¡no}-propiónico Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propión¡co Ácido (S)-3-(2-fluoro-fen¡l)-3-{[2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2-trifluorometil-fenil)-3-{[2-(4-trifluoromet¡l-fen¡l)-tiazol-4-carbonil]-aminoj-propiónico Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(3-cIoro-fenil)-3-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbon¡l)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbon¡l]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(3-metoxi-fenil)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-{[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-ciclohexil-acético Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(4-metoxi-fenil)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbon¡l)-annino]-propiónico Ácido (S)-3-(4-metoxi-fenil)-3-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-[(2-o olil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-(2-tr¡fluoromet¡l-fenil)-propiónic Ácido (S)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2,3-dimetoxi-fenN propiónico Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonii)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(3-fluoro-fenil)-propiónico Ácido 3-(2-cloro-fenil)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-[(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-2-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2,3-dicloro-fenil)- propionico Ácido (S)-3- [2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-propiónico Ácido (S)-3- [2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3H [2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3H [2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico Ácido (S)-3- [2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(3-fluoro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3- [2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fen¡l)-propiónico Ácido (S)-3 [2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fen¡l)-propión¡co Ácido (S)-3- 4-cloro-fenil)-2-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3- [2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tol¡l-propión¡co Ácido (S)-3H [2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico Ácido (S)-3- [2-(2-fluoro-fen¡l)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico Ácido (S)-3- [2-(2-fiuoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico Ácido (S)-3- [2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fen¡l)-propiónico Ácido (S)-3- [2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3- [2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico Ácido (S)-3- [2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2,3-dicloro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3H [2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-propiónico Ácido (S)-3H [2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3- [2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3- [2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)- propiónico Ácido (S)-3-{[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(3-fluoro-fenil)-propión¡co Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-prop¡ónico Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbon¡l]-amino}-3-(2,3-dicloro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico Ácido (3S,4R)-4-fenil-1-[4-(4-trifluorometil-fe^ carboxílico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fen¡l)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(3-fluoro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fen¡l)-tiazol-4-carbonil]-am¡no}-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-am¡no}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico Ácido (S)-3-o-tolil-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-o-tolil-3-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propión^ Ácido (S)-3-fenil-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido 2-fenil-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido 2-fenil-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido 3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-fenil-propiónico Ácido 3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico Ácido 3-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-fenil-propiónico Ácido 3-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-ciclohexil-propiónico Ácido 3-{[2-(2-doro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico Ácido 3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-fenil-propiónico Ácido 3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico Ácido 3-{[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-fenil-propiónico Ácido 3-{[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-ciclohexil-propiónico Ácido 3-{[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico Ácido 3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-ciclohexil-propiónico Ácido 3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico Ácido 3-ciclohexil-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido 3-ciclohexil-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido 3-ciclohexil-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido 3-ciclohexil-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido 3-ciclohexil-3-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-t¡azol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido 4-fenil-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butírico Ácido 4-fenil-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butírico Ácido 4-fenil-3-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-butírico Ácido (S)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico o que es uno cualquiera de estos compuestos, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, donde el compuesto de las fórmulas la y Ib es un objeto de la invención en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, a menos que se especifique una forma estereoisomérica específica con respecto a cualquier átomo de carbono en el compuesto respectivo.
Preparación Otro objeto de la presente invención son los procedimientos para la preparación de los compuestos de las fórmulas la y Ib señalados a continuación y mediante los cuales se obtienen los compuestos. Por ejemplo, la preparación de los compuestos de las fórmulas la y Ib se puede realizar haciendo reaccionar un compuesto de I con un compuesto de fórmula II con formación de un enlace amida. Se describen varios otros métodos sintéticos para la formación del enlace amida, por ejemplo, en C. A. G. N. Monta Ibetti et al., tetrahedron 61 (2005), 10827-10852.
Los grupos R10, R30, R40, R50 y R60 en los compuestos de las fórmulas II y III se definen como en los compuestos de las fórmulas la y Ibl y adicionalmente pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que después se convierte en el grupo final. El grupo J en los compuestos de las fórmulas la y Ibl puede ser HO- (hidroxi), es decir, el compuesto de las fórmulas la y Ibl puede, por lo tanto, ser un ácido carboxílico u otro grupo que puede reemplazarse por el grupo NH en el compuesto de las fórmulas la y Ibll en una reacción de sustitución, por ejemplo un grupo ariloxi, tal como un grupo fenoxi o alquiloxi opcionalmente sustituido, tal como un grupo alquil (CrC4)-0-, por ejemplo un grupo alquil (C-|-C3)-0- como metoxi o etoxi, o halógeno, por ejemplo cloro o bromo, y el compuesto de fórmula II puede, por lo tanto, ser un éster reactivo como un éster arílico o éster alquílico, por ejemplo un éster metílico o éster etílico, o un haluro de ácido, por ejemplo un cloruro de ácido o un bromuro de ácido, del ácido carboxílico respectivo. También pueden emplearse los compuestos de las fórmulas II y III, y obtenerse los compuestos de las fórmulas la y Ib, en forma de una sal, por ejemplo una sal de adición de ácidos tal como un hidrohaluro, por ejemplo un hidrocloruro, del compuesto de la fórmula III y/o una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio, de un compuesto de la fórmula II en la que J es HO-. Asimismo, en todas las demás reacciones de la preparación de los compuestos de las fórmulas la y Ibl, incluyendo la preparación de los compuestos de partida, pueden también emplearse los compuestos y/o los productos obtenidos en forma de una sal.
En caso de que se emplee un compuesto de fórmula II en la que J es HO-, el grupo ácido carboxílico HO-C(O)- en general se activa in situ mediante un reactivo de acoplamiento amida habitual o se convierte a un derivado de ácido carboxílico reactivo que puede prepararse in situ o aislarse. Por ejemplo, el compuesto de fórmula II en la que J e HO- puede transformarse en un haluro de ácido, tal como el compuesto de fórmula II en la que J es cloro o bromo, por tratamiento con cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, tribromuro de fósforo o cloruro de oxalilo o tratarse con un cloroformiato de alquilo como cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo para dar un anhídrido mixto. En un método favorable para la conversión en el cloruro de ácido, el ácido se trata con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de una amida tal como N,N-dimetilformamida en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo o hidrocarburo clorado, o un éter, a temperaturas de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C, por ejemplo a la temperatura ambiente. Los reactivos de acoplamiento de amida habituales que pueden emplearse son anhídrido propanofosfónico, ?,?'-carbonildiazoles como ?,?'-carbonildiimidazol (CDI), carbodiimidas como 1 ,3-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o hidrocloruro de 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-etilcarbod¡¡mida (EDC), carbodümidas junto con aditivos como 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT) o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT), reactivos de acoplamiento a base de uranio como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N\N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) o tetrafluo robo rato de O-(cianoíetoxicarboni metilenoamlnoí-N.N.N'.N'-tetrametiluronio (TOTU) y reactivos de acoplamiento a base de fosfonio como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-¡loxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP) o hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP).
Las condiciones de reacción para la preparación de los compuestos de las fórmulas la y Ib de los compuestos de las fórmulas II y III dependen de condiciones particulares del caso específico, por ejemplo el significado del grupo J o el reactivo de acoplamiento empleado, y son familiares para el experto en la materia en vista del conocimiento general de la técnica. Por ejemplo, en caso de que un compuesto de fórmula II en la que J es alquil-O-, tal como metoxi o etoxi, se haga reaccionar con un compuesto de fórmula III, en general la reacción se realizará en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un éter tal como tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, éter dibutílico, éter diisopropílico o dimetoxietano (DME), o una mezcla de disolventes, a temperaturas elevadas, por ejemplo a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 140 °C, en particular a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 120 °C, por ejemplo a aproximadamente la temperatura de ebullición del disolvente. En caso de que un compuesto de fórmula II en la que J es halógeno, tal como cloro o bromo, se haga reaccionar con un compuesto de fórmula III, en general, la reacción se realizará a su vez en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado o éter tal como los mencionados anteriormente, un éster tal como acetato de etilo o acetato de butilo, un nitrilo tal como acetonitrilo, o agua, o una mezcla de disolventes que incluye una mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible o no miscible con agua, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 100 °C, en particular a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 80 °C, por ejemplo aproximadamente a la temperatura ambiente. Favorablemente, la reacción de un compuesto de fórmula II en la que J es halógeno con un compuesto de fórmula III se realiza en presencia de una base tal como una amina terciaria, tal como trietilamina, N-etil-diisopropilamina (EDIA), N-metilmorfolina, N-etilmorfolina o piridina, o una base inorgánica tal como un hidróxido de metal alcalino, carbonato o hidrogenocarbonato, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico o hidrogenocarbonato sódico.
En caso de que un compuesto de fórmula II en la que J es HO- se haga reaccionar con un compuesto de fórmula III y el grupo ácido carboxílico se active mediante un reactivo de acoplamiento de amida tal como, por ejemplo, una carbodiimida o TOTU, la reacción en general se realizará en condiciones anhidras en un disolvente aprótico inerte, por ejemplo un éter como THF, dioxano o DME, una amida tal como ?,?-dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP), a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 40 °C, en particular a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 30 °C, por ejemplo a la temperatura ambiente, en presencia de una base tal como una amina terciaria, tal como trietilamina, EDIA, N-metilmorfolina o N-etilmorfolina. En caso de que el compuesto de fórmula III se emplee en forma de una sal de adición de ácidos en la reacción con el compuesto de fórmula II, habitualmente se añade una cantidad suficiente de una base para liberar el compuesto libre de fórmula III.
Como se ha indicado anteriormente, durante la formación del enlace amida entre los compuestos de las fórmulas II y III, pueden estar presentes grupos funcionales en los compuestos de las fórmulas II y III en forma protegida o en forma de un grupo precursor. Dependiendo de las características particulares del caso específico, puede ser necesario o aconsejable, a fin de evitar un curso indeseado de la reacción o reacciones colaterales, bloquear temporalmente cualquier grupo funcional mediante grupos protectores y eliminarlos posteriormente, o dejar que los grupos funcionales estén presentes en forma de un grupo protector que posteriormente se transforma en el grupo final deseado. Esto se aplica de forma correspondiente a todas las reacciones en el transcurso de la síntesis de los compuestos de las fórmulas la y Ib incluyendo la síntesis de intermedios, compuestos de partida y componentes básicos. Las estrategias sintéticas respectivas se utilizan comúnmente en la técnica. Los detalles de grupos protectores y su introducción y eliminación se describen, por ejemplo, en P.G.M. Wuts y T. W. Green, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed. (2007), John Wiley & Sons. Algunos ejemplos de grupos protectores que se pueden mencionar son grupos protectores bencilo que pueden estar presentes en forma de éteres bencilo de grupos hidroxi y ésteres bencilo de grupos de ácido carboxílico de los cuales se puede eliminar el grupo bencilo por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de paladio, grupos protectores tere-butilo que pueden estar presentes en forma de ésteres terc-butílicos de grupos ácido carboxílico de los cuales se puede eliminar el grupo tere-butilo por tratamiento con ácido trifluoroacético, grupos protectores acilo que se pueden utilizar para proteger grupos hidroxi y grupos amino en forma de ésteres y amidas y que pueden escindirse por hidrólisis ácida o básica, y grupos protectores alquiloxicarbonilo que pueden estar presentes en forma de derivados terc-butoxicarbonilo de grupos amino que pueden escindirse por tratamiento con ácido trifluoroacético. Las reacciones indeseadas de grupos ácido carboxílico, por ejemplo el grupo ácido carboxílico presente en el compuesto de fórmula III en el caso en el que G es un grupo ácido carboxílico en el compuesto deseado de las fórmulas la y Ibl, también pueden evitarse empleándolos en la reacción con los compuestos de fórmula II en forma de otros ésteres, por ejemplo en forma de ésteres de alquilo, tales como éster metílico o etílico que pueden escindirse por hidrólisis, por ejemplo, por medio de un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido sódico o hidróxido de litio. Como ejemplos de un grupo precursor, pueden mencionarse el grupo ciano (NC-, N=C-) que puede convertirse en un grupo ácido carboxílico, un grupo éster de ácido carboxílico y un grupo carboxamida en condiciones hidrolíticas o en un grupo aminometilo por reducción, y el grupo nitro que puede convertirse en un grupo amino por reducción, por ejemplo por hidrogenación catalítica o por reducción, por ejemplo, con ditionita sódica. Un ejemplo adicional de un grupo precursor es un grupo oxo, que puede estar presente inicialmente en el transcurso de la síntesis de compuestos de las fórmulas la y Ib que contienen un grupo hidroxi, y que puede reducirse, por ejemplo, con un hidruro complejo tal como borohidruro sódico, o hacerse reaccionar con un compuesto organometálico, por ejemplo un compuesto de Grignard.
Si cualquiera de los grupos protectores o grupos precursores está presente en los compuestos de las fórmulas II y III y el producto directo de la reacción todavía no es el compuesto final deseado, la retirada del grupo protector o la conversión en el compuesto deseado también pueden realizarse, en general, in situ.
Los compuestos de partida para la síntesis de los compuestos de las fórmulas la y Ib pueden prepararse generalmente de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía o de forma análoga a dichos procedimientos, o están disponibles en el mercado.
Un procedimiento para la síntesis de compuestos de derivados de ácido [1 ,3]tiazol-4-carboxílico 2-sustitu¡do con oxígeno, que comprende el intercambio del átomo de bromo en 2-bromo-tiazol-3-carboxilatos de etilo, que pueden obtenerse a partir de halo-piruvatos por condensación con tiourea y diazotización del derivado de 2-amino-tiazol obtenido y tratamiento con un bromuro de cobre como también se describe en T. R. Kelly et al., J. Org. Chem. 61 (1996), 4623- 4633, con un sustituyente de oxígeno, se describe en los documentos WO 94/27983; WO 02/14311 y WO 2009/104155. Análogamente, pueden prepararse compuestos adicionales de la fórmula II.
Los ß-aminoácidos y derivados de fórmula III están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse por métodos convencionales bien conocidos, o de forma análoga a dichos métodos, a partir de compuestos de partida fácilmente disponibles. Por ejemplo, para la preparación de ß-aminoácidos y sus alquil ésteres de fórmula III en la que R50 y R60 son hidrógeno, pueden hacerse reaccionar compuestos de carbonilo de fórmula R30-C(O)-R40, en particular aldehidos de fórmula R32-C(0)-H, con ésteres mono-etílicos del ácido malónico y amoniaco en presencia de una base, tal como un hidróxido de metal alcalino, en un disolvente tal como un alcohol, tal como etanol, como se describe en V. M. Rodionov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1952), 696-702 (Chem. Abstr. 47 (1953), abstr. no. 61888), o puede añadirse amoniaco al doble enlace en el producto de condensación del compuesto de carbonilo con ácido malónico o malonato de dietilo y, en el caso del producto de condensación con malonato de dietilo, el producto de reacción puede tratarse con un ácido, tal como ácido clorhídrico, como se describe en V. Scudi, J. Am. Chem. Soc. 57 (1935) , 1279; o M. K. Tse et al., Chem. Eur. J. 12 (2006), 1855-1874, y en el producto obtenido, un grupo éster puede hidrolizarse para dar el ácido carboxílico, o un grupo ácido carboxílico puede esterificarse, respectivamente, según se desee y como se ha indicado anteriormente. Los compuestos enantioméricamente puros, tales como los compuestos de fórmula III, por ejemplo, pueden obtenerse a partir de los compuestos racémicos por cristalización de una sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido tartárico, por degradación enzimática o microbiana estereoselectiva, por ejemplo como se describe en el artículo mencionado por M. K. Tse et al., o en J. Mano et al., Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 70 (2006), 1941-1946. En otra estrategia para la síntesis de estos compuestos, en particular compuestos en los que R40, R50 y R60 son hidrógeno y R30 es R32, el ácido acrílico 3-sustituido respectivo, que puede obtenerse a partir del aldehido correspondiente, se convierte en el cloruro de ácido, por ejemplo con cloruro de oxalilo, y el cloruro de ácido puede convertirse con un alcohol en un éster, por ejemplo en el éster terc-butílico usando terc-butanol, y después el grupo amino se introduce por reacción con la sal de litio de una amina ópticamente activa, por ejemplo la sal de litio de (R)-(+)-N-bencil-N-(1-feniletil)amina, y en el 3-(N-bencil-N-(1-feniletil)amino)propionato de tere-butilo 3-sustituido obtenido, el grupo bencilo y el grupo feniletilo se retiran por escisión por medio de hidrogenación catalítica (véase S. G. Davies et al., tetrahedron: Asymmetry 2 (1991 ), 183-186); S. G. Davies et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1129-1139).
Un objeto de la invención consiste, en particular, en los nuevos compuestos de partida e intermedios específicos descritos en esta memoria. Independientemente de si se describen como un compuesto libre y/o como una sal específica, son objeto de la invención tanto en forma de los compuestos libres como en forma de sus sales, y si se describe una sal específica, también en forma de esta sal específica.
Los compuestos de las fórmulas la y Ib inhiben la proteasa catepsina A como puede demostrarse en el ensayo farmacológico descrito a continuación y en otros ensayos conocidos por el experto en la materia. Los compuestos de las fórmulas la y Ib y sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos son, en consecuencia, valiosos compuestos activos farmacéuticos. Los compuestos de las fórmulas la y Ib y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables pueden usarse para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca incluyendo insuficiencia cardiaca sistólica, insuficiencia cardiaca diastólica, insuficiencia cardiaca diabética e insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada, cardiomiopatía, infarto de miocardio, disfunción del ventrículo izquierdo, incluyendo disfunción del ventrículo izquierdo después de un infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, remodelación miocárdica incluyendo remodelación miocárdica después de un infarto o después de cirugía cardiaca, enfermedades cardiacas valvulares, hipertrofia vascular, remodelación vascular incluyendo rigidez vascular, hipertensión incluyendo hipertensión pulmonar, hipertensión portal e hipertensión sistólica, aterosclerosis, enfermedad oclusiva arterial periférica (EOAP), reestenosis, trombosis y trastornos de permeabilidad vascular, lesiones de isquemia y/o reperfusión incluyendo lesiones de isquemia y/o reperfusión del corazón y lesión de isquemia y/o reperfusión de la retina, inflamación y enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide y osteoartritis, enfermedades renales tales como necrosis papilar renal e insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal después de isquemia/reperfusión, enfermedades pulmonares tales como fibrosis quística, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), infecciones del tracto respiratorio y carcinoma de pulmón, enfermedades inmunológicas, complicaciones diabéticas incluyendo nefropatía diabética y cardiomiopatía diabética, enfermedades fibróticas tales como fibrosis pulmonar, incluyendo fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardiaca, fibrosis vascular, fibrosis perivascular, fibrosis renal incluyendo fibrosis renal tubulointersticial, afecciones fibrosantes de la piel incluyendo formación de queloides, colagenosis y esclerodermia, y fibrosis hepática, enfermedades hepáticas tales como cirrosis hepática, dolor, tal como dolor neuropático, dolor diabético y dolor inflamatorio, degeneración macular, enfermedades neurodegenerativas o trastornos psiquiátricos, o para cardioprotección, incluyendo cardioprotección después de un infarto de miocardio y después de cirugía cardiaca, o para renoproteccion, por ejemplo. Los compuestos de las fórmulas la y Ib y sus solvatos y sales fisiológicamente aceptables pueden usarse como diuréticos (tratamiento independiente o junto con diuréticos establecidos). Debe entenderse que el tratamiento de enfermedades significa la terapia de cambios patológicos existentes o mal funcionamiento del organismo o síntomas existentes con el objetivo de aliviar, mitigar o curar, y la profilaxis o prevención de cambios patológicos o mal funcionamiento del organismo o de síntomas en seres humanos o animales que son susceptibles a los mismos y que necesitan dicha profilaxis o prevención, con el objeto de una prevención o supresión de su aparición o de una atenuación en el caso de su aparición. Por ejemplo, en pacientes que en función de sus antecedentes son susceptibles a un infarto de miocardio, mediante tratamiento medicinal profiláctico o preventivo, puede prevenirse la aparición o reaparición de un infarto de miocardio o disminuirse su grado y secuelas, o en pacientes que son susceptibles a ataques de asma, mediante el tratamiento medicinal profiláctico o preventivo se puede prevenir o reducir la gravedad de dichos ataques. El tratamiento de enfermedades puede producirse tanto en casos agudos como crónicos. La eficacia de los compuestos de las fórmulas la y Ib puede demostrarse en el ensayo farmacológico descrito a continuación y en otros ensayos conocidos por el experto en la materia. Los compuestos de las fórmulas la y Ib con G seleccionado entre R72-N(R73)-C(0)- y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables también pueden usarse como profármacos.
Los compuestos de las fórmulas la e Ib y sales fisiológicamente aceptables de los mismos y se pueden usar, por tanto, en animales, en particular en mamíferos específicamente en seres humanos, como producto farmacéutico o medicamento por sí mismos, mezclados entre sí o en forma de composiciones farmacéuticas. Un objeto de la presente invención son también los compuestos de las fórmulas la y Ibl y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para uso como productos farmacéuticos, como también lo son composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de las fórmulas la y Ib y/o su sal y/o su solvato fisiológicamente aceptable como ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir, uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente inocuos o no perjudiciales y, opcionalmente, uno o más de otros compuestos farmacéuticos activos. Otro objeto de la presente invención son los compuestos de las fórmulas la y Ib y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para uso en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o a continuación, incluyendo el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo el tratamiento de insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética, fibrosis cardiaca, o lesión de isquemia y/o reperfusión, o para cardioprotección, el uso de los compuestos de las fórmulas la y Ib y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o a continuación, incluyendo el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética, fibrosis cardiaca, o lesión de isquemia y/o reperfusión, o para cardioprotección, donde el tratamiento de las enfermedades comprende su terapia y profilaxis como se ha mencionado anteriormente, así como su uso para la preparación de un medicamento para la inhibición de la catepsina A. Otro objeto de la invención también son métodos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o a continuación, incluyendo el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo el tratamiento de insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética, fibrosis cardiaca, o lesión de isquemia y/o reperfusión, o para cardioprotección, que comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de las fórmulas la y Ibl y/o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo a un ser humano o un animal que lo necesita. Los compuestos de las fórmulas la e Ib y las composiciones farmacéuticas y los medicamentos que los comprenden pueden administrarse por administración enteral, por ejemplo oral, sublingual o rectal, por administración parenteral, por ejemplo inyección o infusión intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal, o por otro tipo de administración, por ejemplo administración tópica, percutánea, transdérmica, intra-articular o introcular.
Los compuestos de las fórmulas la y Ib y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables se pueden utilizar también combinados con otros compuestos farmacéuticos activos, donde en dicha combinación, el uso de los compuestos de las fórmulas la y Ib y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables y uno o más de otros compuestos farmacéuticos activos pueden estar presentes en la misma composición farmacéutica o en dos o más composiciones farmacéuticas para administración separada, simultánea o secuencial. Son ejemplos de dichos otros compuestos farmacéuticos activos diuréticos, acuaréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), bloqueantes del receptor de angiotensina, inhibidores de renina, beta bloqueantes, digoxina, antagonistas de aldosterona, donadores de NO, nitratos, hidralazinas, ionótropos, antagonistas del receptor de vasopresina, activadores solubles de guanilato ciclasa, estatinas, activadores del receptor activado por el proliferador de peroxisomas-alfa (PPAR-oc), activadores del receptor activado por el proliferador de peroxisomas-gamma (PPAR-?), rosiglitazona, pioglitazona, metformina, sulfonilureas, agonistas del péptido 1 semejante a glucagón (GLP-1 ), inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), insulinas, anti-arrítmicos, antagonistas del receptor de endotelina, antagonistas de calcio, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), inhibidores del factor ll/factor lia, inhibidores del factor IX/factor IXa, inhibidores del factor X/factor Xa, inhibidores del factor Xlll/factor Xllla, heparinas, antagonistas de la glicoproteína llb/llla, antagonistas del receptor P2Y12, clopidogrel, cumarinas, inhibidores de ciclooxigenasa, ácido acetilsalicílico, inhibidores de la RAF quinasa e inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38. Un objeto de la presente invención es también dicho uso combinado de cualquiera de uno o más de los compuestos de las fórmulas la y Ibl descritos en la presente memoria y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, con uno cualquiera o más, por ejemplo uno o dos, de los otros compuestos farmacéuticos activos mencionados.
Las composiciones farmacéuticas y medicamentos de acuerdo con la invención normalmente contienen de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90 por ciento en peso de los compuestos de las fórmulas la y Ibl y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables, y una cantidad de ingrediente activo de las fórmulas la y Ib y/o su sal fisiológicamente aceptable y/o su solvato que en general oscila de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 ,5 mg, en particular de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 g, más particularmente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 0,5 g, por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 0,3 mg, por dosis unitaria. Dependiendo del tipo de composición farmacéutica y de otras particularidades del caso específico, las cantidades pueden apartarse de las indicadas. La producción de las composiciones farmacéuticas y medicamentos puede realizarse en un modo conocido por sí mismo. Para esto, los compuestos de las fórmulas la y Ib y/o su sales fisiológicamente aceptables y/o sus solvatos se mezclan junto con uno o más vehículos sólidos o líquidos y/o excipientes, si se desea también combinados con uno o más de otros compuestos activos farmacéuticos, por ejemplo aquellos anteriormente mencionados, y se llevan a una forma farmacéutica adecuada para dosificación y administración, que después se puede usar en medicina humana o medicina veterinaria.
Como vehículos, que también pueden considerarse como diluyentes o agentes formadores de volumen, y excipiente pueden usarse sustancias orgánicas e inorgánicas adecuadas que no reaccionen de una manera no deseada con los compuestos de las fórmulas la y Ib. Como ejemplos de los tipos de excipientes o aditivos que pueden estar contenidos en las composiciones farmacéuticas y medicamentos, se pueden mencionar lubricantes, conservantes, espesantes, estabilizantes, disgregantes, agentes humectantes, agentes para conseguir un efecto de depósito, emulsionantes, sales, por ejemplo para influir en la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, saporíferos y sustancias aromáticas. Algunos ejemplos de vehículos y excipientes que se pueden mencionar son agua, aceites vegetales, ceras, alcoholes tales como etanol, isopropanol, 1 ,2-propanodiol, alcoholes bencílicos o glicerol, polioles, polietilenglicoles o polipropilenglicoles, triacetato de glicerol, polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa, hidratos de carbono tales como lactosa o almidón tal como almidón de maíz, cloruro de sodio, ácido esteárico y sus sales tales como estearato magnésico, talco, lanolina, vaselina o mezclas de los mismos, por ejemplo solución salina o mezclas de agua con uno o más disolventes orgánicos, tales como mezclas de agua con alcoholes. Para uso oral y rectal se pueden usar formas farmacéuticas tales como, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos con película, comprimidos recubiertos con azúcar, gránulos, cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios, soluciones que incluyen soluciones oleosas, alcohólicas o acuosas, jarabes, jugos o gotas, además de suspensiones y emulsiones. Para uso parenteral, por ejemplo, por inyección o infusión pueden emplearse formas farmacéuticas tales como soluciones, por ejemplo soluciones acuosas. Para el uso tópico pueden usarse formas farmacéuticas tales como pomadas, cremas, pastas, lociones, geles, pulverizaciones, espumas, aerosoles, soluciones y polvos. Otras formas farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, implantes y parches, y formas adaptadas para inhalación. Los compuestos de las fórmulas la y Ibl y sus sales fisiológicamente aceptables también se pueden liofilizar, y los liofilizados resultantes se pueden usar, por ejemplo, para producir composiciones inyectables. En particular para su aplicación tópica son también adecuadas las composiciones liposomales. Las composiciones farmacéuticas y medicamentos, si se desea, también pueden contener otros principios activos y/o, por ejemplo una o más vitaminas.
Como es habitual, la dosificación de los compuestos de las fórmulas la e Ib depende de las circunstancias del caso específico y el médico la ajusta según normas y procedimientos habituales. Depende, por ejemplo, del compuesto de las fórmulas la y Ib administrado, su potencia y duración de la acción, la naturaleza y gravedad del síndrome individual, del sexo, edad, peso y respuesta individual del ser humano o animal que se va a tratar, de si el tratamiento es agudo, crónico o profiláctico, o de si se administran otros compuestos farmacéuticos activos además del compuesto de las fórmulas la y Ib. Normalmente, en el caso de la administración a un adulto que pesa aproximadamente 75 kg, se administra una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por kg y por día, en particular de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg por kg y por día, por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kg y por día (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria puede administrarse en forma de una dosis individual o dividida en diversas dosis individuales, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. La administración también puede realizarse de manera continuada, por ejemplo, mediante infusión o inyección continuada. Dependiendo del comportamiento individual de un caso específico, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de las dosificaciones indicadas.
Además de como compuesto activo farmacéutico en medicina humana y medicina veterinaria, los compuestos de las fórmulas la e Ib también se pueden usar como ayuda o herramienta científica en investigaciones bioquímicas o para fines diagnósticos, por ejemplo en diagnósticos in vitro de muestras biológicas, si se pretende una inhibición de la catepsina A. Los compuestos de las fórmulas la e Ib y sus sales también se pueden usar como productos intermedios, por ejemplo para preparar otras sustancias activas farmacéuticas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Abreviaturas ACN acetonitrilo DCM diclorometano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EA acetato de etilo EDIA N-etil-diisopropilamina FA ácido fórmico MOH metanol NEM N-etil-morfolina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TOTU tetrafluoroborato de O-(ciano(etoxicarbonil)metilenoamino)- ?,?,?',?'-tetrametiluronio Cuando los compuestos de los ejemplos que contienen un grupo básico se purificaron por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) preparativa en un material de columna de fase inversa (RP) y, como es habitual, el eluyente fue una mezcla en gradiente de agua y acetonitrilo que contenía ácido trifluoroacético, se obtuvieron, en parte, en forma de sus sales de adición de ácidos con ácido trifluoroacético, dependiendo de detalles del tratamiento tales como las condiciones de evaporación o liofilizacion. En los nombres de los compuestos ejemplificados y sus fórmulas estructurales, no se especifica dicho ácido trifluoroacético contenido. Análogamente hay otros componentes ácidos de los compuestos de ejemplo obtenidos en forma de una sal de adición de ácidos en general no especificada en el nombre y la fórmula.
Los compuestos preparados se caracterizaron en general por datos espectroscópicos y datos cromatográficos, en particular espectros de masas (MS) y tiempos de retención de HPLC (T.r.; en min) que se obtuvieron por combinación de HPLC analítica/caracterización por MS (LC/MS), y/o espectros de resonancia magnética nuclear (RMN). A menos que se especifique algo diferente, los espectros de H RMN se registraron a 500 MHz en DMSO-D6 como el disolvente a 298 K. En la caracterización de RMN, se exponen el desplazamiento químico d (en ppm), el número de átomos de hidrógeno (H) y la multiplicidad (s: singlete, d: doblete, dd: doblete de dobletes, t: triplete, c: cuadruplete, m: multiplete) de los picos que se determinaron a partir de los espectros representados gráficamente. En la caracterización MS, se indica en general el número másico (m/z) del pico del ión molecular [M], por ejemplo [M+], o de un ión relacionado tal como el ión [M+1], por ejemplo [(M+1 )+], es decir, el ión molecular protonado [(M+H)+] o el ión [M-1], por ejemplo [(M-1 )"], es decir, el ión molecular desprotonado [(M-H)l, que se formó dependiendo del método de ionización utilizado. En general, el método de ionización fue ionización por electronebulización (ES). Las particularidades de los métodos de LC/MS usadas son las siguientes.
Método LC1 Columna: YMC-Pack Jsphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 pm; caudal: 1 ,0 ml/min.; temperatura ambiente; eluyente A: agua + TFA al 0,05%; eluyente B: ACN + TFA al 0,05%; gradiente: 98% de A + 2% de B durante 1 ,0 min, luego a 5% de A + 95% de B a 4,0% de B en 5 min, luego 95% de B durante 1 ,25 min; método de ionización MS: ES+ Método LC2 Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; caudal: 1 ,7 ml/min; 40 °C; eluyente A: agua + TFA al 0,05%; eluyente B: ACN + TFA al 0,05%; gradiente: 95% de A + 5% de B durante 0,2 min, luego a 5% de A + 95% de B en 2,2 min, luego 5% de A + 95% de B durante 1 ,1 min, luego a 95% de A + 5% de B en 0,1 min, luego 95% de A + 5% de B durante 0,9 min; método de ionización MS: ES+ Método LC3 Columna: Waters UPLC BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1 ,7 pm; caudal: 0,9 ml/min; 55 °C; eluyente A: agua + FA al 0,05%; eluyente B: ACN + AF al 0,035%; gradiente: de 98 % de A + 2 % de B a 5 % de A + 95 % de B en 2,0 min, luego 5 % de A + 95 % de B durante 0,6 min, luego a 95 % de A + 5 % de B en 0,1 min, luego 95 % de A + 5 % de B durante 0,3 min; método de ionización MS: ES+ Experimental En general, los compuestos de las fórmulas la y Ib se sintetizan de acuerdo con el esquema general: El ácido carboxílico puede ser un ácido carboxílico aromático o heteroaromático , que está disponible en el mercado o se sintetiza de acuerdo con procedimientos que se describen, por ejemplo, en Houben-Weyl "Methods of Organic Chemistry".
Un procedimiento típico para la síntesis de ácidos 2-aril-tiazol-4-carboxílicos se describe, por ejemplo, en Helvética Chimica Acta 1944, 1432-1433.
Y un procedimiento típico para la síntesis de ácidos 2-arilamino-tiazol-4-carboxílicos puede encontrarse en Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2005, 437.
La formación del enlace amida entre el ácido carboxílico y el ß-amino-ácido puede realizarse mediante el uso de agentes de acoplamiento bien conocidos por un experto en la materia y descritos, por ejemplo, en Tetrahedron (2005), 61 (46), 10827-10852. Como alternativas, en lugar de un ácido carboxílico, puede usarse un cloruro de ácido carboxílico, y en lugar del ß-aminoácido libre, puede usarse un éster de ß-aminoácido, especialmente éster metílico o etílico.
Los fi-amino-ácidos usados dentro de este trabajo están disponibles en el mercado o se preparan por métodos descritos, por ejemplo, en JACS 1935, 1279 o por Rhodionow in Chem. Abstr. 1953, 1051. El esquema de Rhodionow se representa a continuación: Los ß-aminoácidos enantiopuros pueden obtenerse en el mercado o prepararse a partir del material racémico por procedimientos descritos en Bioscience, Biotechnology and Biochemistry, 2006, 1941.
A continuación, se da un procedimiento general para el proceso de acoplamiento que usa heterociclos disponibles en el mercado y ß-aminoácidos: Procedimiento general A: Se pesan 0,25 mmol del ácido carboxílico en un vial de reacción y se añaden 1 ,25 mmol de N-etil morfolina en 1 mi de DMF, seguido de 0,245 mmol de TOTU en 0,5 mi de DMF. Se deja que la mezcla reaccione durante 30 min a TA. Se añaden 0,275 mmol del aminoácido suspendido en 0,5 mi de DMF, el vial se cierra con una tapa a rosca y se agita durante una noche a TA. Se añaden 0,2 mi de TFA y la solución se filtra a través de filtros de jeringa y se somete directamente a HPLC prep.
Rendimiento de los productos: Entre 5% y 80% El Procedimiento general A es válido para la síntesis de los siguientes compuestos: Ácido (S)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbon¡l)-am¡no]-3-o-tol¡l-propión¡co Ácido 3-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-[(2-Amino-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico; compuesto con ácido trifluoroacético Ácido (S)-3-{[2-(4-metoxi-fenilamino)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fenilamino)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2-metoxi-fenilamino)-tiazol-4-carbon¡l]-amino}-3-o-tolil-propión¡co Ácido (S)-3-{[2-(3-metoxi-fenilamino)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-o-tolil-3-[(2-o-tolilamino-tiazol-4-carbonil)-am¡no]-propiónico Ácido (S)-3-o-tolil-3-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-[(2-piridin-4-il-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-[(2-pirazin-2-il-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-o-tolil-3-[(2-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propión¡co Ácido (S)-3-o-tolil-3-{[2-(4-trifluorometil-fenilamino)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-[(2-fenilamino-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2-cloro-fenilamino)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2,4-dicloro-fenilamino)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico.
Procedimiento General B Etapa 1 éster metílico del ácido 3-[(2-bromo-tiazoM- Éster metílico del ácido 3-amino-3-o-tolíl- propiónico carbonil)-emino]-3-o-tolil-prop¡ónico Ester metílico del ácido 3-J(2-bromo-tiazol-4- Acido 3^(24>rorno-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o- carbon¡l)-amino]-3-o-tollt-propiónico tolil-propiónico Ácido S-^-fenil-tiazoM-carbonilJ-aminoJ-S-o- tolil-propiónico Etapa 1 : Éster metílico del ácido 3-[(2-bromo-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico Se disolvieron 100 mg (0,48 mmol) de ácido 2-bromo-1 ,3-tiazol-4-carboxílico en 10 mi de DMF, se añadieron N-etilmorfolina (122 mg, 2,2 equiv.) y TOTU (174 mg, 1 ,1 equiv.) y la mezcla se agitó a TA durante 5 minutos. Después, se añadieron 93 mg (1 equiv.) de 3-amino-3-(2-metilfenil)propanoato de metilo y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se sometió a HPLC preparativa, produciendo rendimientos de éster metílico del ácido 3-[(2-bromo-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico por debajo de 80% Etapa 2: Ácido 3-[(2-bromo-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico Se disolvieron 00 mg (0,26 mmol) de éster metílico del ácido 3-[(2-bromo-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico en 10 mi de MeOH, se añadieron 0,55 mi de una solución 1 N de NaOH (NaOH 2,1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se añadieron 10 mi de agua, el pH de la mezcla resultante se ajustó a 5,5 mediante adición de HCI al 10% y el MeOH se retiró al vacío. La fase acuosa resultante se extrajo tres veces con 10 mi de CH2CI2, la fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar Ácido 3- [(2-bromo-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tol¡l-prop¡ónico con rendimientos por debajo de 90% Etapa 3: Ácido 3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico Se disolvieron 100 mg (0,27 mmol) de ácido 3-[(2-bromo-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico en 5 mi de DMF, se añadieron 49,6 mg (1 ,5 equiv.) de ácido fenilborónico, 350 mg de Cs2C03 (1 ,08 mmol, 4 equiv.) y 27 mg (0,1 equiv) de cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II ) como catalizador. Después de la adición de 2 mi de agua, la mezcla resultante se calentó 100 °C durante una noche, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía preparativa en un sistema de HPLC para proporcionar el producto, ácido 3-[(2-fen¡l-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico, con rendimientos inferiores a 80%.
También puede realizarse una secuencia de reacción como la que se ha descrito anteriormente para ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico, partiendo de ácido 4-bromo-tiazol-2-carboxílico. Ácido 2-bromo-t¡azol-4-carboxil¡co Acido 4-bromo-tiazoh2-carboxllico R1 = H, alquilo inferior Los siguientes compuestos pueden sintetizarse de acuerdo con el procedimiento general B: Los compuestos pueden ser una mezcla de enantiómeros, un racemato o una forma estereoisomérlcamente pura. Ácido (S)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(3-fluoro-piridin-4-il)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2-fluoro-3-metil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2-metil-furan-3-il)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[4-(2-fluoro-fenil)-tiazol-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido 3-{[4-(3-fluoro-pirid¡n-4-il)-tiazol-2-carbonil]-am¡no}-3-o-tolil-propión¡co Ácido (S)-3-{[4-(2-fluoro-3-metil-fen¡l)-tiazol-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propión¡co Ácido (S)-3-{[4-(2-metil-furan-3-il)-tiazol-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico Análogamente a como se ha descrito en los ejemplos de síntesis, se prepararon los compuestos de ejemplo de las fórmulas la y Ib enumerados en la Tabla 1.
Tabla 1. Compuestos de ejemplo de las fórmulas la y Ib (1 ) Caracterización espectroscópica de masas; número másico observado del ión [(M+H)+], a menos que se especifique otra cosa (2) Actividad inhibidora de catepsina A determinada en el ensayo farmacológico "actividad inhibidora de catepsina A" descrito más adelante.
Ensayos farmacológicos a) Actividad Inhibidora de Catepsina A Se activó proteol ¡ticamente catepsina A humana recombinante (restos 29-480, con un marcador C-terminal 10-His; R&D Systems, # 1049-SE) con catepsina L humana recombinante (R&D Systems, # 952-CY). En resumen, la catepsina A se incubó a 10 pg/ml con catepsina L a 1 pg/ml en tampón de activación (ácido 2-(morfolin-4-il)-etanosulfónico (MES) 25 mM, pH 6,0, que contenía ditiotreitol (DTT) 5 mM) durante 15 min a 37 °C. Después se detuvo la actividad de la catepsina L mediante la adición del inhibidor de cisteína proteasa E-64 (N-(trans-epoxisuccinil)-L-leucina-4-guanidinobutilamida; Sigma-Aldrich, # E3132; disuelto en tampón de activación/DMSO) hasta una concentración final de 10 µ?.
La catepsina A activada se diluyó en tampón de ensayo (MES 20 mM, pH 5,5, que contenía DTT 5 mM) y se mezcló con el compuesto de ensayo (disuelto en tampón de ensayo que contenía DMSO al 3% (v/v)) o, en los experimentos de control, con el vehículo en una placa de ensayo múltiple. Después de la incubación durante 15 min a temperatura ambiente, se añadió a la muestra, como sustrato, bradicinina que llevaba un marcador ®Bodipy FL (4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-propionil) N-terminal (JPT Peptide Technologies GmbH; disuelto en tampón de ensayo). La concentración final de catepsina A fue de 833 ng/ml y la concentración final de bradicinina marcada 2 µ?. Después de la incubación durante 15 min a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de tampón de detención (ácido 2-(4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il)-etanosulfónico 130 mM, pH 7,4, que contenía ^Tritón X-100 al 0,013% (v/v), Reactivo de Recubrimiento 3 al 0,13% (Caliper Life Sciences), DMSO al 6,5% y ebelactona B 20 µ? (Sigma, # E0886)).
Después se separaron el sustrato no escindido y el producto por una electroforesis capilar de microfluidos en un LabChip® 3000 Drug Discovery System (12-Sipper-Chip; Caliper Life Sciences) y se cuantificaron por la determinación de las áreas de los picos respectivas. La renovación del sustrato se calculó dividiendo el área del pico de producto por la suma de las áreas de los picos de sustrato y producto, y por lo tanto se cuantifica la actividad de la enzima y el efecto inhibidor del compuesto de ensayo. A partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la catepsina A observado con el compuesto de ensayo a varias concentraciones, se calculó la concentración inhibidora Cl50, es decir la conversión que realiza una inhibición de 50% de la actividad enzimática. En la Tabla 1 se dan valores CI50 de diversos compuestos de ejemplo.
B) Actividad antihipertrófica y renoprotectora in vivo La actividad farmacológica in vivo de los compuestos de la invención se puede investigar, por ejemplo, en el modelo de ratas sensibles a sal de DOCA con nefrectomía unilateral. En síntesis, en este modelo se practica una nefrectomía unilateral del riñon izquierdo (UNX) en ratas Sprague Dawley de 150 g a 200 g de peso corporal. Después de la cirugía, como también al comienzo de cada una de las semanas siguientes, se administran 30 mg/kg de peso corporal de DOCA (acetato de desoxicorticosterona) a las ratas por inyección subcutánea. A las ratas nefrectomizadas tratadas con DOCA se les suministra agua potable que contiene 1 % de cloruro de sodio (ratas UNX/DOCA). Las ratas UNX/DOCA presentan hipertensión arterial, disfunción endotelial, hipertrofia de miocardio y fibrosis, como también disfunción renal. En el grupo de ensayo (Ensayo UNX/DOCA) y en el grupo placebo (Placebo UNX/DOCA), que consiste en ratas UNX/DOCA aleatorizadas, las ratas se tratan por sonda oral en dos administraciones a las 6 a.m. y a las 6 p.m. de dosis diarias del compuesto de ensayo (por ejemplo 10 mg/kg de peso corporal disuelto en vehículo) o con vehículo solamente, respectivamente. En un grupo de control (control), que consiste en animales que no han sido sometidos a administración de UNX y DOCA, los animales reciben agua potable normal y se tratan con vehículo solamente. Después de cinco semanas de tratamiento, se miden la presión arterial sistólica (SBP) y la frecuencia cardiaca (HR) de forma no invasiva mediante el método del manguito de cola. Para la determinación de albuminuria y creatinina, se recogen 24 h de orina en jaulas metabolicas. La función endotelial se evalúa en cortes anulares de la aorta torácica, como se describió previamente (W. Linz et al., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161 ). Como medida de la hipertrofia y fibrosis de miocardio, se determinan el peso del corazón, el peso ventricular izquierdo y la relación de hidroxiprolina y prolina en los corazones resecados.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de las fórmulas la y Ib, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, G se selecciona entre la serie que consiste en R -O-C(O)-, R -N(R )-C(0)-, NC- y tetrazol-5-ilo; R1 se selecciona entre la serie que consisten en hidrógeno, halógeno, alquilo (C C6), CF3, cicloalquil (Ca-C^-Cshfes-, Ar-C3H2s-, Ar-O, alquil (d-C^-O-, alquil (Ci- C6)-S(O)m- y NC-; donde s es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1 , 2 y 3; R2 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (Cr C6), CF3> HO-, alquil (C C6)-0- y NC-; R10 se selecciona entre la serie que consiste en R11, Het2-C(O)-, R14-C(0)- y alquil (C C4)-S(O)m-; R11 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno, R14, cicloalquilo (C3-C7), Ar y Het3; R 4 es alquilo (C1-C10) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO-, R 6-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(0)-, alquil (C C4)-NH-C(O)-, di(alquil (d-C^N- O)-, Het1-C(0)-, alquil (C C4)-C(0)-NH- y alquil (C C4)-S(0)m-; R 6 es alquilo (Ci-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO-, alquil (C C4)-0- y NC-; R30 se selecciona entre la serie que consiste en R3 , cicloalquilo (C3-C7), R32-CuH2u- y Het3-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1 , 2 y 3; R31 es alquilo (C1-C-10) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (C C6)-O-, alquil (d-C^-SÍO)™- y NC-; R32 se selecciona entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C7), R33, HO-, alquil (Ci-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C^C4)-0-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C C6)-S(O)m-, H2N-S(0)2-, alquil (CrC4)-NH-S(O)2-, di(alquil (CrC4))N-S(0)2-, H2N-, alquil (C C6)-NH-, di(alquil (C C6))N-, Het1, alquil (CrC4)-C(0)-NH-, alquil (C C4)-S(O)2-NH- y NC-; R33 se selecciona entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (C-i-C6)-0-, alquil (C C6)-S(0)m-, H2N-S(0)2-, alquil (CrC4)-NH-S(0)2-, di(alquil (C C4))N-S(0)2- y NC-; R40 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); o R30 y R40 juntos son (CH2)X que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes, donde x es un número entero elegido entre la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5; R50 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (CrC6), HO- y alquil (C C6)-O-; R60 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C C6); o R50 y R60 juntos son (CH2)y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes, donde y es un número entero elegido entre la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5; R71 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C-|-C8) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en alquil (CrC6)-0- y alquil (CrC6)-C(0)-0-; R72 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C-i-C6), cicloalquilo (C3-C6), -CH2-(CH2)b-cicloalquilo (C3-C6), Het4 y -(CH2)b-Het4, donde el alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO-, HOOC-, alquil (C C6)-0- y alquil (CrC6)-C(0)-O-, NC-, N(alquilo (C C4))2 y b es 0, 1 o 2; R73 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-C6); o R72 y R73 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C C4), HO- y alquil (C C4)-O-; Ar, independientemente de cualquier otro grupo Ar, se selecciona entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos ¡guales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6)-O-, -O-CH2-O-,-O-CH2-CH2-, O-O-CF2-O-, CF3, alquil (d-Q -SÍO)™-, H2N-S(O)2- y NC-; y donde el fenilo puede estar sustituido con -CH=CH-CH=CH-, -O-CH2-0-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CF2-O- o -N(alquil (C C3))-CH=CH-; Het1, independientemente de cualquier otro grupo Het1, es un heterociclo monocíclico, saturado o ¡nsaturado, de 4 miembros a 8 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual está unido Het y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-, alquil (d-C4)-O-, oxo y NC-; Het2 es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual está unido Het2 y opcionalmente un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO- y alquil (Ci-C4)-O-; Het3, independientemente de cualquier otro grupo Het3, es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor, alquilo (C C4) y oxo; Het4, independientemente de cualquier otro grupo Het4, es un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 8 miembros, que comprende de uno a cuatro heteroátomos en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-, alquil (C C4)-O-, oxo y NC-; m, independientemente de cualquier otro número m, es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1 y 2; donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4); donde todos los grupos alquilo, CSH2S, CuH2u, (CH2)X y (CH2)y, independientemente entre sí, e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.
2. Un compuesto de las fórmulas la y Ib, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con uno cualquiera o más de las reivindicación 1 , en donde R1 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, CF3 y alquilo (CrC4); R2 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, CF3 y alquilo (C1-C4).
3. Un compuesto de las fórmulas la y Ib, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con uno cualquiera o más de las reivindicaciones 1 y 2, en donde R30 es R32-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0 y 1 ; R32 se selecciona entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, HO-, alquil (d-C6)-O-, R33-0-, R33-alquil (C C4)-0-, -0-CH2-0-, -0-CF2-0-, alquil (CrC6)-S(0)m-, H2N-S(0)2-, alquil (CrC4)-NH-S(0)2-, di(alquil (C C ))N-S(O)2-, H2N-, alquil (C C6)-NH-, di(alquil (CrC6))N-, Het1, alquil (C C4)-C(O)-NH-, alquil (C C4)-S(O)2-NH- y NC-; R33 se selecciona entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (?-?-?ß), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (C-i-C^-O-, alquil (CrC6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil (CrC4)-NH-S(O)2-, di(alquil (C C4))N-S(O)2- y NC-; R40 es hidrógeno.
4. Un compuesto de las fórmulas la y Ib, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con uno cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 3, en donde G es R7 -O-C(O)- y R72-N(R73)-C(O)-; R7 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C C8); R72 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6); R73 se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (CrCe).
5. Un compuesto de las fórmulas la y Ib, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con uno cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R50 es hidrógeno; R60 es hidrógeno.
6. Un compuesto de las fórmulas la y Ib, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con uno cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R30 es R32-CuH2u-. en donde u es un número entero 0; R40 es hidrógeno,
7. Un compuesto de las fórmulas la y Ib, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, elegido entre Ácido (R)-4-fenil-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-butírico Ácido 3-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-3-m-tolil-propiónico Ácido (S)-3-fenil-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-butírico Ácido (S)-3-{[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-[(2-piridin-4-il-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-[(2-pirazin-2-il-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(3-metil-5-trifluorometil-pirazol-1-il)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-o-tolil-3-[(2-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-3-p-tolil-propiónico Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propión¡co Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fen¡l)-3-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-[(2-fen¡l-tiazol-4-carbonil)-am¡no]-propiónico Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fen¡l)-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-am¡no}-propiónico Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[2-(4-^ propiónico Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propión¡co Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2-cloro-fen¡l)-3-{[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2 loro-fenil)-3-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[2-(4-trifluorometil-fen¡l)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(2-trifluorometil-fenil)-3-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbon¡l]-aminoj-propiónico Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propión¡co Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-prop¡ónico Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbon¡l]-amino}-propión¡co Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[2-(4-trifluorometil-fen¡l)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(3-metoxi-fenil)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-{[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-ciclohexil-acético Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(4-metoxi-fenil)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(4-metoxi-fenil)-3-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propión¡co Ácido (S)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-prop¡ón¡co Ácido (S)-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-t¡azol-4-carbonil]-amino}-3-(3-fluoro-fen¡l)-propiónico Ácido 3-(2-cloro-fenil)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-[(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-2-[(2-o-tolil-tiazoi-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2,3-dicloro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbon¡l]-amino}-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(3-fluoro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3 [2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico Ácido (S)- [2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3- 4-cloro-fenil)-2-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3 [2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3- [2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico Ácido (S)-3- [2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico Ácido (S)-3- [2-(2-fluoiO-fen¡l)-tiazol-4-carbon¡l]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico Ácido (S)-3- [2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico Ácido (S)-3- [2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3- [2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico Ácido (S)-3- [2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonii]-amino}-3-(2,3-dicloro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3- [2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-propiónico Ácido (S)-3- [2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-am¡no}-3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3- [2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3- [2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico Ácido (S)-3 [2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(3-fluoro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3 2.3- dicloro-fenil)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3 2.4- dicloro-fenil)-3-[(4-fen¡l-tiazol-2-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3 (4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propiónico Ácido (S)-3 [2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3 (4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico Ácido (S)-3 [2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2,3-dicloro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico Ácido (3S,4R)-4-fenil-1 -[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-carbonil]-pirrolidin-3-carboxílico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro^enil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(3-fluoro-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbon¡l]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)-prop¡ónico Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Ácido (S)-3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico Ácido (S)-3-o-tolil-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido (S)-3-o-tolil-3-{[2-(4-trifluoromet¡l-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-prop¡ón¡co Ácido (S)-3-fenil-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido 2-fenil-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido 2-fenil-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido 3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-fenil-propiónico Ácido 3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico Ácido 3-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-fenil-propiónico Ácido 3-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-c¡clohexil-propiónico Ácido 3-{[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico Ácido 3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-fenil-propiónico Ácido 3-{[2-(2-fluoro-fen¡l)-tiazol-4-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico Ácido 3-{[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-2-fenil-propiónico Ácido 3-{[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-ciclohexil-propiónico Ácido 3-{[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico Ácido 3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-ciclohexil-propiónico Ácido 3-{[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico Ácido 3-ciclohexil-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido 3-ciclohexil-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propiónico Ácido 3-ciciohexil-3-{[2-(2,3-dicloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propión¡co Ácido 3-ciclohexil-3-{[2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-4-carboníl]-amino}-propiónico Ácido 3-ciclohexil-3-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-propiónico Ácido 4-fenil-3-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butírico Ácido 4-fenil-3-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butír¡co Ácido 4-fenil-3-{[2-(4-trifluorometil-fen¡l)-tiazol-4-carbonil]-amino}-butírico Ácido (S)-3-[(4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico.
8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de las fórmulas la y Ib o su sal fisiológicamente aceptable o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula lia o llb con un compuesto de la fórmula III, donde los grupos A, D, E, L, G, R 0, R30, R40, R50 y R60 en los compuestos de las fórmulas lia y llb se definen como en los compuestos de las fórmulas la y Ib y pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor, y el grupo J en el compuesto de fórmula II es HO-, alquil (C-1-C4)-O- o halógeno.
9. Un compuesto de las fórmulas la y Ib de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, para uso como producto farmacéutico.
10. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de las fórmulas la y Ib de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de un compuesto de las fórmulas la y Ib de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, infarto de miocardio, disfunción del ventrículo izquierdo, hipertrofia cardiaca, enfermedades cardiacas valvulares, hipertensión, aterosclerosis, enfermedad oclusiva arterial periférica, reestenosis, trastornos de permeabilidad vascular, tratamiento de edema, trombosis, artritis reumatoide, osteoartritis, insuficiencia renal, fibrosis quística, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedades inmunológicas, complicaciones diabéticas, enfermedades fibróticas, dolor, lesión de isquemia o reperfusión o enfermedades neurodegenerativas, o para cardioprotección o renoprotección o como un diurético (tratamiento individual o junto con diuréticos establecidos).
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