MX2014005106A - Formulaciones de proteinas que contienen aminoacidos. - Google Patents

Formulaciones de proteinas que contienen aminoacidos.

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Abstract

Se proporcionan formulaciones estables de proteínas que contienen al menos un aminoácido. En ciertas modalidades, se incluyen combinaciones de aminoácidos, ya sea por lo menos dos, o tres, o cuatro o más aminoácidos. En virtud de la inclusión de los aminoácidos, la formulación tiene baja viscosidad y una proteína en las formulaciones es física, química y biológicamente estable incluso en altas concentraciones. En otras modalidades, en virtud de la inclusión de los aminoácidos, una proteína en las formulaciones es física, química y biológicamente estable incluso en altas concentraciones.

Description

FORMULACIONES DE PROTEÍNAS QUE CONTIENEN AMINOÁCIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere en general a formulaciones de proteínas estables y a su preparación y usos.
ANTECEDENTES Proteínas y polipéptidos farmacéuticos, entre otros productos biofarmacéuticos, presentan retos de formulación que pueden ser intratables. Las proteínas farmacéuticas a menudo no pueden administrarse en forma oral, debido a que se degradan por el proceso digestivo. La administración transdérmica también en general no es adecuada para las proteínas, debido a que son demasiado grandes para pasar a través de la piel efectivamente. El suministro pulmonar se ha desarrollado en la proporción de que un producto de insulina se ha introducido al mercado, pero con éxito limitado.
Consecuentemente, proteínas farmacéuticas típicamente se administran por inyección; pero hay problemas para formular proteínas para inyección por igual. Las proteínas en soluciones convencionales en general son inestables. Tienden a degradación, tal como desamidación, agregación y precipitación, tanto de procesos químicos como físicos. Agregación, precipitación y viscosidad son particularmente problemáticos para la mayoría de las proteínas, en especial a altas concentraciones de proteína. Proteínas en general son más estable cuando se liofilizan que cuando están en solución. Sin embargo, inconveniencia y cumplimiento por el paciente limitan la comercialización exitosa de productos de fármacos liofilizados y la preferencia por formulaciones líquidas.
Las proteínas a menudo no pueden formularse a concentraciones suficientemente elevadas para inyección de cantidades efectivas. En casos en donde la solubilidad y/o estabilidad de la proteína están limitadas, los productos se formulan a menores concentraciones y suministran por infusión intravenosa. Sin embargo, medicinas basadas en alta concentración de proteínas se desean tanto por pacientes como fabricantes. Una razón es que permiten que menores volúmenes de líquido sean administrados a un individuo. Sin embargo, el incrementar la concentración de proteínas puede resultar en efectos nocivos. La meta de alta concentración y liofilización ha sido elusiva, en parte debido a propiedades nocivas viscoelásticas y otras que ocurren a medida que aumentan las concentraciones. Incrementada concentración en ocasiones por ejemplo, aumenta la tendencia para agregar o formar geles, así como aumenta la dificultad de administrar estas soluciones a través de configuraciones de jeringa y agujas subcutáneas estándar.
En un ejemplo, agentes terapéuticos de anticuerpo y tipo anticuerpo, son inherentemente difíciles de concentrar, probablemente debido en parte a la naturaleza de sus regiones de determinación de complementariedad ( ("CDRs" = complementarity determining regions) discutidos adicionalmente a continuación) . Y sin embargo, para aplicaciones terapéuticas, composiciones de anticuerpo a concentraciones sobre 100 mg/ml o incluso 200 mg/ml son convenientes. De manera similar, altas concentraciones de otras proteínas comúnmente empleadas para tratar individuos también son deseables, por ejemplo para aquellos individuos a los que se administran proteínas ya sea en forma intravenosa o subcutánea.
El desarrollar formulaciones de proteínas aceptables es particularmente un reto a altas concentraciones, tales como aquellas requeridas para inyección. Actualmente, una variedad de proteínas no puede formularse en forma estable a altas concentraciones en solución. Incluso para aquellas que han sido formuladas en solución a concentraciones relativamente elevadas, las soluciones no son estables, sufriendo de agregación o precipitación, y son demasiado viscosas para inyección. Consecuentemente, hay muchas proteínas que adolecen de formulaciones sub-óptimas o no pueden ser formuladas ventajosamente para inyección por completo.
Por lo tanto hay necesidad por métodos para producir formulaciones de proteínas mejoradas, y para las propias formulaciones. En un aspecto, hay necesidad por formulaciones de proteínas que son estables y tienen baja viscosidad. En otro aspecto, hay necesidad por formulaciones de proteínas que son estables y tienen baja viscosidad para una formulación terapéutica de proteína a una elevada concentración de proteína para administración. En un aspecto adicional, hay necesidad por formulaciones que son estables y tienen baja viscosidad para una formulación terapéutica de proteína líquida a una alta concentración de proteína para administración por inyección. También, hay necesidad por mejores métodos sistemáticos para desarrollar estas formulaciones.
COMPENDIO Ahora se ha descubierto que inclusiones de uno, dos o más diferentes aminoácidos en una formulación de proteína mejoran la estabilidad de la proteína, incluso a altas concentraciones en las cuales la proteína típicamente no es estable en formulaciones convencionales. Mientras que no se desea estar limitados por ninguna teoría, se considera que los aminoácidos limitan los efectos viscoelásticos nocivos y mejoran la estabilidad de la proteína .
De nuevo, mientras que no se desea estar limitados por ninguna teoría, se contempla que cuando dos o más aminoácidos se incluyen en una formulación de proteína, la combinación de aminoácidos puede antagonizar en forma reversible o bloquear las regiones de proteínas que están involucradas en interacciones proteína-proteína, de esta manera inhibiendo en forma competitiva este contacto proteína-proteína y mejorando la estabilidad de proteína así como reduciendo la viscosidad en la formulación.
Los ejemplos experimentales siguientes demuestran que el uso de aminoácidos en formulaciones de proteína permite retener propiedades viscoelásticas que se encuentran en solución diluida, sin recurrir a modificar la propia estructura de la proteína. Por lo tanto, formulaciones de proteína preparadas con la presente tecnología son estables incluso cuando la concentración de proteína es mayor a aproximadamente 130 mg/ml, 200 mg/ml o incluso superior, sin efecto viscoelástico nocivo o estabilidad comprometida.
También aquí se describen procesos para cribar aminoácidos y combinaciones de aminoácidos convenientes que mejoran la estabilidad de formulaciones de proteínas, utilizando un protocolo de criba de alto rendimiento con base en marcadores bioquímicos o físicos relevantes.
De esta manera, una modalidad proporciona una formulación farmacéutica estable que comprende una proteína y un aminoácido. En algunos aspectos, el aminoácido no es H, R o M.
Otra modalidad proporciona una formación farmacéutica estable que comprende una proteina y dos diferentes aminoácidos. En un aspecto, los dos diferentes aminoácidos no son H o R.
En un aspecto, cuando menos uno de los dos diferentes aminoácidos contiene una cadena lateral cargada positiva. En otro aspecto, al menos uno de los dos diferentes aminoácidos contiene una cadena lateral cargada negativa. En otro aspecto, al menos uno de los dos diferentes aminoácidos contiene una cadena lateral hidrofóbica. Todavía en otro aspecto, al menos uno de los dos diferentes aminoácidos contiene una cadena lateral sin carga polar. En otros aspectos, estos tipos de aminoácidos se emplean en cualquier permutación y combinación posibles.
En un aspecto, uno de los dos diferentes aminoácidos contiene una cadena lateral sin carga polar y el otro contiene una cadena lateral hidrofóbica. En otro aspecto, uno de los dos diferentes aminoácidos contiene una cadena lateral sin carga polar y el otro se selecciona del grupo que consiste de G y P.
Igualmente, formulaciones de proteína estables que comprenden una o más proteínas y dos o más diferentes aminoácidos también se proporcionan. En ciertos aspectos, la formulación contiene tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o incluso más diferentes aminoácidos.
En cualquiera de las modalidades anteriores, la concentración de cada uno de los aminoácidos puede ser al menos por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg/ml. En cualesquiera aspectos, la una o más proteínas cada una pueden estar presentes a una concentración de al menos aproximadamente 100 mg/mL.
Proteínas formuladas en las formulaciones descritas aquí pueden seleccionarse del grupo que consiste de una enzima, una citoquina, un factor neurotrópico, un anticuerpo, un péptido, una hormona, una proteína de enlace de DNA, un optámero, eritropoyetina (EPO) , insulina humana, interferona-a (Intron A), factor de estímulo de colonia de granulocitos (B-CSF = granulocyte-colony stimulating factor) , hormona de crecimiento humano, interferona-ß , vacuna de hepatitis B recombinante, glucocerobrosidasa, agalsidasa, imiglucerasa, a-galactosidasa A, y activador de plasminógeno de tejido (tPA = tissue plasminogen activator) .
En un aspecto, la proteína es un anticuerpo, tal como pero no limitado a ranibizumab, bevacizumab, cetuximab, infliximab, palivizumab, abciximab, alemtuzumab, altumomab pentetate, atlizumab, basiliximab, daclizumab, eculizumab, muromonab-CD3 , natalizumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tocilizumab, y trastuzuraab.
Además, métodos para preparar y utilizar las formulaciones de proteina estables también se proporcionan.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Aspectos de la presente invención describen una formación farmacéutica estable que comprende uno o más aminoácidos para estabilizar una proteina en la formulación farmacéutica y uno o más aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica. Adicionales aspectos de la presente invención describen una formulación en donde un primer aminoácido estabiliza la proteina y un segundo aminoácido diferente reduce la viscosidad de la solución de proteina o en donde el mismo aminoácido estabiliza la proteina y reduce la viscosidad de la solución de proteina.
Aspectos de la presente invención describen una formulación farmacéutica estable, en donde la formulación farmacéutica comprende dos o más diferentes aminoácidos para estabilizar la proteina. Adicionales aspectos de la presente invención describen una formulación farmacéutica estable, en donde la formulación farmacéutica comprende dos o más aminoácidos diferentes para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica. Aspectos adicionales de la presente invención describen una formulación farmacéutica que comprende dos o más diferentes aminoácidos para estabilizar una proteina en la formulación farmacéutica y dos o más aminoácidos diferentes para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica, en donde los dos o más aminoácidos diferentes para estabilizar una proteina en la formulación farmacéutica son los mismos que los dos o más diferentes aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica o, en donde la formulación farmacéutica comprende dos o más diferentes aminoácidos para estabilizar una proteina en la formulación farmacéutica y dos o más aminoácidos diferentes para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica, en donde dos o más aminoácidos diferentes para estabilizar una proteina en la formulación farmacéutica no son los mismos que los dos o más diferentes.
Aspectos de la presente invención describen una formulación farmacéutica, en donde el aminoácido para estabilizar la proteina se elige de G, S, T, A, R, M, K, P y N y el aminoácido para reducir la viscosidad de la formulación es Prolina o Glicina. Adicionales aspectos de la presente invención describen una formulación farmacéutica, en donde al menos uno de los aminoácidos: (i) contiene una cadena lateral cargada positiva, (ii) contiene una cadena lateral cargada negativa, (iii) contiene una cadena lateral hidrofóbica, o (iv) contiene una cadena lateral sin carga polar. Aspectos adicionales de la presente invención describen una formulación farmacéutica, en donde uno de los dos aminoácidos diferentes: (i) contiene una cadena lateral sin carga polar y en donde uno de los dos aminoácidos diferentes contienen una cadena lateral hidrofóbica, (ii) contiene una cadena lateral sin carga polar y el otro se selecciona del grupo que consiste de G y P. Adicionales aspectos de la presente invención describen una formulación farmacéutica, en donde el uno o más aminoácidos se seleccionan de: (i) el grupo que consiste de I, M, P, S, R, K, E, y N, y en donde cada uno está presente a una concentración mayor que aproximadamente 0.1 mg/mL o (ii) el grupo que consiste de S, T, N, G, A, K, F, V, L, H, I, y P, y en donde cada uno está presente a una concentración mayor a aproximadamente 0.1 mg/mL.
Aspectos de la presente invención describen una formulación farmacéutica, en donde la proteina se selecciona del grupo que consiste de una enzima, una citoquina, un factor neurotrópico, un anticuerpo, un péptido, una hormona, una proteina de enlace DNA, vacuna, toxina o un optámero.
Aspectos de la presente invención describen una formulación farmacéutica, en donde el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste de infliximab, bevacizumab y ranibizumab, y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se selecciona del grupo que consiste de S, T, N, G, P, Q, V, P y A; en donde el anticuerpo es cetuximab y al menos uno de los dos aminoácidos diferentes se selecciona del grupo que consiste de f I, M, P, S, R, K, E, P y N; en donde el anticuerpo es rituximab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se selecciona del grupo que consiste de H, R, M, K, P y F; en donde el anticuerpo es trastuzumab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se selecciona del grupo que consiste de K, M, G, H, R, P y N.
Aspectos de la presente invención describen una formulación farmacéutica, en donde la estabilidad de una proteina se determina por inspección visual, SDS-PAGE, IEF, cromatografía líquida con exclusión de tamaño (SEC-HPLC) , cromatografía líquida en fase inversa (RP-HPLC) , HPLC de intercambio de iones, electroforesis capilar, dispersión de luz, conteo de partículas, turbidez, RFFIT, bioensayos, y ELISA kappa/lambda.
Aspectos de la presente invención describen una formulación farmacéutica, en donde una proteína se considera estable cuando la proteína está en formulación: (a) retiene su estabilidad física; (b) retiene su estabilidad química; y/o (c) retiene su actividad biológica. Adicionales aspectos de la presente invención describen una formulación farmacéutica, en donde una proteína retiene su estabilidad física en una formulación cuando la proteina que está en la formulación: (a) no se agrega; (b) no se precipita; y (c) no se desnaturaliza. Aspectos adicionales de la presente invención describen una formulación farmacéutica, en donde la estabilidad física de la proteína en una formulación se determina por: (a) examen visual de color y/o claridad; (b) dispersión de luz UV; (c) cromatografía con exclusión de tamaño; y/o (d) electroforesis . Adicionales aspectos de la presente invención describen una formulación farmacéutica, en donde la estabilidad química de una proteína en una formulación se determina por: (a) cromatografía por exclusión de tamaño; (b) SDS-PAGE; y/o (c) desorpción ionización con deserción láser asistida por matriz/ espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
Aspectos de la presente invención describe una formulación farmacéutica, en donde un aminoácido contiene una cadena lateral sin carga polar y el otro se selecciona de G y P; en donde los dos diferentes aminoácidos se eligen de S, T, N, G, P y A. Aspectos adicionales de la presente invención describen una formulación farmacéutica, que además comprende un tercer diferente aminoácido; además comprende un cuarto aminoácido diferente; en donde un aminoácido contiene una cadena lateral cargada positiva y se selecciona de R, H y K; en donde un aminoácido contiene una cadena lateral cargada positiva y se selecciona de R, H y K; en donde un aminoácido contiene una cadena lateral cargada negativa y se selecciona de D y E; en donde un aminoácido contiene una cadena lateral hidrofóbica y se selecciona de A, F, I, L, M, V, W e Y; en donde un aminoácido contiene una cadena lateral sin carga polar y se selecciona de S, T, N y Q.
Aspectos de la presente invención describen una formulación farmacéutica, en donde un aminoácido se selecciona de A, N, D, Q, E, I, L, K, F, S, T, W, Y e V; en donde el primer aminoácido se selecciona de A y el segundo aminoácido se selecciona de S, G, N, M, S, o T; en donde el primer aminoácido es F y el segundo aminoácido se selecciona de S, G y T; en donde el primer aminoácido es G y el segundo aminoácido se selecciona de A, F, M, N, Q, S y T; en donde el primer aminoácido es I y el segundo aminoácido es seleccionado de R y K; en donde el primer aminoácido es K y el segundo aminoácido se selecciona de R, I, y P; en donde el primer aminoácido es L y el segundo aminoácido es S; en donde el primer aminoácido es M y el segundo aminoácido se selecciona de A, G, K, N, R, S y T; en donde el primer aminoácido es N y el segundo aminoácido se selecciona de A, G, M, Q, S, y T; en donde el primer aminoácido es P y el segundo aminoácido se selecciona de K y R; en donde el primer aminoácido es Q y el segundo aminoácido se selecciona de A, N, G, S, T y W; en donde el primer aminoácido es S y el segundo aminoácido se selecciona de A, F, G, L, M, N, P, Q, R, T y V; en donde el primer aminoácido es T y el segundo aminoácido se selecciona de A, F, G, M, N, QV, W y S; en donde el primer aminoácido es V y el segundo aminoácido se selecciona de S, y T; en donde el primer aminoácido es W y el segundo aminoácido se selecciona de H, Q y R; en donde el primer aminoácido es A y el segundo y el tercer aminoácidos se seleccionan de F, G, L, M, N, Q, S, T y V; en donde el primer aminoácido es F y el segundo y tercer aminoácidos se seleccionan de A, G, S y T; en donde el primer aminoácido es G y el segundo y tercer aminoácidos se seleccionan de A, M, N, Q, S y T; en donde el primer aminoácido es I y el segundo y tercer aminoácidos se seleccionan de R y K; en donde el primer aminoácido es K y el segundo y tercer aminoácidos se seleccionan de R, I, M y P; en donde el primer aminoácido es A y el segundo y tercer aminoácidos se seleccionan de A, G, S y T; en donde el primer aminoácido es M y el segundo y tercer aminoácidos se seleccionan de A, G, K, N, R, S y T; en donde el primer aminoácido es N y el segundo y tercer aminoácidos se seleccionan de A, G, M, Q, S y T; en donde el primer aminoácido es P y el segundo y tercer aminoácidos se seleccionan de G, S, T, A, V, R, M, K, y N; en donde el primer aminoácido es Q y el segundo y tercer aminoácidos se seleccionan de A, N, G, S y T; en donde el primer aminoácido es R y el segundo y tercer aminoácidos se seleccionan de I, K, M, P, S y W; en donde el primer aminoácido es S y el segundo y tercer aminoácidos se seleccionan de A, F, G, L, N, P, Q, R, T, V y M; en donde el primer aminoácido es T y el segundo y tercer aminoácidos se seleccionan de A, F, G, M, N, Q, S y V; en donde el primer aminoácido es V en el segundo y tercer aminoácidos se seleccionan de A, S y T; en donde el primer aminoácido es W y el segundo y tercer aminoácidos se seleccionan de H, Q y R; en donde la formulación farmacéutica comprende cuatro aminoácidos; en donde la formulación farmacéutica comprende cinco aminoácidos; en donde la formulación farmacéutica comprende seis aminoácidos, en donde la formulación farmacéutica comprende uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis diferentes aminoácidos y uno o más agentes bioactivos.
Aspectos de la presente invención describen una formulación farmacéutica, en donde la formulación farmacéutica comprende dos o más diferentes proteínas. Adicionales aspectos de la presente invención describen la formulación farmacéutica, en donde las dos o más diferentes proteínas tienen una concentración de al menos aproximadamente 100 mg/ml, o es al menos aproximadamente 130 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml, 250 mg/ml, 300 mg/mL o al menos 400 mg/ml y todavía es estable como se estima por uno o más de los métodos discutidos anteriormente.
Aspecto de la presente invención describen una formulación farmacéutica, en donde una o más proteínas son formas con vida media extendida o de prolongada acción de la proteína; y adicionales aspectos, en donde la una o más proteínas se enlazan a un polímero soluble en agua; y adicionales aspectos en donde el enlace es un enlace liberable o estable; y adicionales aspectos en donde el polímero soluble en agua se selecciona de un carbohidrato, polisacáridos , pululano, quitosana, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, sulfato de dermatán, almidón, dextrano, carboximetil-dextrano, polialquilen óxido (PAO), polialquilen glicol (PAG), polipropilen glicol (PPG), polioxazolina, poliacriloilmorfolina, polivinil alcohol (PVA), polietilen glicol (PEG) , PEG ramificado, PolyPEG. RTM, ácido polisiálico (PSA), almidón, hidroxialquil almidón (HAS) , hidroxietil almidón (HES) , policarboxilato, polivinilpirrolidona, polifosfaceno, polioxazolina, anhídrido de ácido polietilen-co-maléico, anhídrido de ácido poliestiren-co-maléico, poli(l-hidroximetiletilen hidroximetilformal) (PHF) , 2-metacriloiloxi-21 -etiltrimetilamoniofosfato (MPC) .
Aspectos de la presente invención describen una formulación farmacéutica, en donde la concentración de una proteína puede incrementarse en la formulación farmacéutica. Adicionales aspectos, en donde la formulación comprende uno o más excipientes; y además en donde el uno o más excipientes se seleccionan de amortiguadores, modificadores de tonicidad, agentes espesantes, iones de metal, agentes quelantes, surfactantes, estabilizantes, polímero, agentes reductores de viscosidad, sales y carbohidratos .
Aspectos de la presente invención describen una formulación farmacéutica, en donde la formulación se administra a un paciente en forma oral, rectal, vaginal, parenteral, intrapulmonar, sublingual, pulmonar y/o intranasal. Aspectos de la presente invención describen una formulación farmacéutica, en donde la formulación está en la forma de un sólido o líquido; y adicionales aspectos en donde la formulación está en la forma de una tableta, una cápsula, una gel tab, una pastilla, una tira disuelta oralmente, jarabe, una suspensión oral, una emulsión, un gránulo, un gránulo y un nodulo precipitado; y adicionales aspectos en donde la formulación es una composición farmacéutica que comprende un agente bioactivo formulado en una formulación farmacéutica.
Un equipo que comprende un agente bioactivo formulado en una formulación farmacéutica; y adicionales aspectos en donde el equipo comprende un empaque que contiene la composición farmacéutica e instrucciones; y adicionales aspectos en donde el equipo comprende un empaque que contiene la composición farmacéutica y un dispositivo para administrar la composición a un humano o animal; y adicionales aspectos en donde el dispositivo es un dispositivo inyectable; y adicionales aspectos en donde el dispositivo inyectable se selecciona de un inyector de pluma, autoinyector e inyectores libres de aguja; y adicionales aspectos en donde el inyector libre de aguja es una jeringa; y adicionales aspectos en donde la jeringa está llena previamente con un liquido; y adicionales aspectos en donde la jeringa tiene una sola cámara, y adicionales aspectos en donde la jeringa tiene cámaras duales; y adicionales aspectos en donde la composición se liofiliza .
Aspectos de la presente invención describen una formulación f rmacéutica, en donde la proteina es Factor de Coagulación IX y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se selecciona del grupo que consiste de G, P, A, S, T, V y N; y adicionales aspectos, en donde la proteina es Inhibidor Esterasa Cl y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se selecciona del grupo que consiste de K, R, G, A, E, S, T, D, P, V y N; y adicionales aspectos, en donde el anticuerpo es basiliximab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se selecciona del grupo que consiste de N, M, G, I, D, E, V, S, K, P y Q; y adicionales aspectos, en donde el anticuerpo es panitumumab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se selecciona del grupo que consiste de G, A, Y, V, P, D y M; y adicionales aspectos, en donde la proteina es -galactosidasa A y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se selecciona del grupo que consiste de A, G, P, S, T y V; y adicionales aspectos, en donde la proteina es ß-glucocerebrosidasa y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se selecciona del grupo que consiste de G, A, P, S, T, V, W, R, N, D, Q, E, I, L, K, M y F; y adicionales aspectos, en donde el anticuerpo es cetuximab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se selecciona del grupo que consiste de K, T, V, R, G, M, A, N, D, Q< E, H, I, L, F, P, S, W y Y; y adicionales aspectos, en donde el anticuerpo es ritixumab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se selecciona del grupo que consiste de S, G, R, T, A, K, P, V, Q, N, I, M, L, D, E, W y Y; y adicionales aspectos, en donde la viscosidad de una formulación que contiene rituximab se reduce por la adición de un aminoácido seleccionado de P, H, M, T y V.
Aspectos de la presente invención describen una formulación farmacéutica estable que comprende una proteina y uno o más aminoácidos capaces de estabilizar la proteina en la formulación, en donde la proteina está presente a una concentración que es mayor que la dosis de esa proteina en un agente terapéutico comercialmente disponible que contiene la proteina. Aspectos de la presente invención describen un método para preparar una formulación farmacéutica que comprende uno o más aminoácidos para estabilizar una proteina en la formulación farmacéutica y uno o más aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica, en donde el uno o más aminoácidos para estabilizar una proteina y el uno o más aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica se identifican a través del siguiente método: (a) caracterización de preformulación; (b) criba de alto rendimiento; y, (c) confirmación de estabilidad a largo plazo; en donde los aminoácidos identificados se incluyen en la formulación farmacéutica para proporcionar estabilidad y reducir viscosidad de la formulación farmacéutica .
Aspectos de la presente invención describen un método para tratar un humano o animal que sufre de una condición, el método comprende administrar un agente bioactivo para tratar la condición formulada en una formulación farmacéutica que comprende uno o más aminoácidos para estabilizar una proteina en la formulación farmacéutica y uno o más aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 compara los efectos de aminoácidos sencillos en la precipitación del anticuerpo Infliximab durante incubación a 50°C. Todas las muestras probadas contienen 10 mg/mL de Infliximab, sacarosa al 5%, polisorbato 80 al 0.005%, amortiguador fosfato de sodio 5 mM a pH 7.2. La concentración (p/v) de cada aminoácido se muestra en la leyenda.
La Figura 2 incluye diagramas que muestran el efecto de aminoácidos en la precipitación de Infliximab después de 33 horas de incubación a 50°C. Aminoácidos base (por ejemplo, serina, glicina o treonina) se incluyen en todas las muestras excepto por el control (CTR) que no contiene un aminoácido. Todas las muestras probadas contienen 10 mg/mL de Infliximab, sacarosa al 5%, polisorbato 80 al 0.005%, y amortiguador fosfato de sodio 5 mM a pH 7.2. Concentraciones de los segundos aminoácidos se ilustran en la tabla siguiente.
La Figura 3 presenta los efectos de aminoácidos en precipitación de Infliximab después de 30 horas de incubación a 50 °C. La concentración de cada aminoácido fue 1.25% (p/v) . Todas las muestras probadas contienen 10 mg/mL de Infliximab, sacarosa al 5%, polisorbato 80 al 0.005%, y amortiguador fosfato de sodio 5 mM a pH 7.2.
La Figura 4 presenta los efectos de aminoácidos en precipitación de Infliximab después de 31 horas de incubación a 50 °C. La concentración de cada aminoácido base (serina y alanina) fue 1.05% (p/v). Todas las muestras probadas contienen 10 mg/mL de Infliximab, sacarosa al 5%, polisorbato 80 al 0.005%, y amortiguador fosfato de sodio 5 mM a pH 7.2. Las concentraciones del tercer aminoácido se ilustran en la tabla siguiente.
La Figura 5 muestra los efectos del tercer aminoácido en la precipitación de Infliximab hasta 24 horas de incubación a 50°C. Diferentes proporciones de serina, alanina, y glicina se probaron (concentración de cada aminoácido (%) etiquetado [serina] / [alanina] / [glicina] ) . Todas las muestras probadas contienen 10 mg/mL de Infliximab, sacarosa al 5%, polisorbato 80 al 0.005%, amortiguador fosfato de sodio 5 mM a pH 7.2.
La Figura 6 muestra los efectos del cuarto aminoácido en la precipitación de Infliximab después de 89 horas de incubación a 50°C. Todas las muestras contienen serina al 3.5%, alanina al 1.25%, y glicina al 3%, 10 mg/mL de Infliximab, sacarosa al 5%, polisorbato 80 al 0.005%, amortiguador fosfato de sodio 5 mM a pH 7.2. La concentración de cada aminoácido es idéntica a la Figura 4, excepto como se especifica.
La Figura 7 muestra los efectos del cuarto y quinto aminoácidos en la precipitación de Infliximab durante 74 horas de incubación a 50°C. Todas las masas contienen serina al 3.5%, alanina al 1.25%, glicina al 3%, treonina al 1.25%, 10 mg/mL de Infliximab, sacarosa al 5%, polisorbato 80 al 0.005%, amortiguador fosfato de sodio 5 mM a pH 7.2.
La Figura 8 muestra los efectos del sexto y séptimo aminoácidos en la precipitación de Infliximab durante 120 horas de incubación a 50°C. Todas las muestras contienen serina al 3.5%, alanina al 1.25%, y glicina al 3%, valina al 1.25%, y treonina al 1.25%, excepto como se especifique de otra forma humana, 10 mg/mL de Infliximab, sacarosa al 5%, polisorbato 80 al 0.005%, amortiguador fosfato de sodio 5 mM a pH 7.2. A menos que se especifique, las concentraciones de aminoácido mostradas en la siguiente tabla se emplearon por el resto de las figuras siguientes .
La Figura 9 muestra los efectos de los aminoácidos en la precipitación del anticuerpo Cetuximab durante incubación por 48 horas a 58 °C. Todas las muestras contienen 2 mg/mL de Cetuximab y cloruro de sodio al 0.85% en amortiguador fosfato de sodio 10 mM a pH 7.2.
La Figura 10 muestra los efectos de los aminoácidos en la precipitación del anticuerpo Bevacizumab durante incubación por 6 horas a 60°C. Todas las muestras contienen 12.5 mg/mL del anticuerpo, 30 mg/mL de OÍ, o -trehalosa dihidrato, 2.9 mg/mL de fosfato de sodio (monobásico, monohidrato) , 0.6 mg/mL de fosfato de sodio (dibásico, anhidro), 0.2 mg/mL de polisorbato 20 a pH 6.2.
La Figura 11 muestra los efectos de los aminoácidos en la precipitación de Bevacizumab durante incubación por 6 horas a 60°C. Todas las muestras contienen 12.5 mg/mL del anticuerpo, 30 mg/mL de a, -trehalosa dihidrato, 2.9 mg/mL de fosfato de sodio (monobásico, monohidrato), 0.6 mg/mL de fosfato de sodio (dibásico, anhidro), 0.2 mg/mL de polisorbato 20 a pH 6.2 La Figura 12 muestra los efectos de L-alanina en combinación con otros aminoácidos en la precipitación de Bevacizumab durante incubación por 6 horas a 60°C. Todas las muestras contienen 12.5 mg/mL del anticuerpo, L-alanina al 2.5%, 30 mg/mL de , a-trehalosa dihidrato, 2.9 mg/mL de fosfato de sodio (monobásico, monohidrato) , 0.6 mg/mL de fosfato de sodio (dibásico, anhidro), 0.2 mg/mL de polisorbato 20 a pH 6.2 La Figura 13 muestra los efectos de L-asparagina en combinación con otros aminoácidos en la precipitación de Bevacizumab durante incubación por 6 horas a 60°C. Todas las muestras contienen 12.5 mg/mL del anticuerpo, 30 mg/mL de a, a-trehalosa dihidrato, 2.9 mg/mL de fosfato de sodio (monobásico, monohidrato), 0.6 mg/mL de fosfato de sodio (dibásico, anhidro), 0.2 mg/mL de polisorbato 20 a pH 6.2 La FIGURA 14 muestra los efectos de L-glicina en combinación con otros aminoácidos en la precipitación de Bevacizumab durante incubación por 6 horas a 60°C. Todas las muestras contienen 12.5 mg/mL del anticuerpo, 30 mg/mL de a, a-trehalosa dihidrato, 2.9 mg/mL de fosfato de sodio (monobásico, monohidrato), 0.6 mg/mL de fosfato de sodio (dibásico, anhidro), 0.2 mg/mL de polisorbato 20 a pH 6.2.
La FIGURA 15 muestra los efectos de combinaciones de aminoácidos en la precipitación de Bevacizumab durante incubación por 6 horas a 60°C. Todas las muestras contienen 12.5 mg/mL del anticuerpo, 30 mg/mL de a,a-trehalosa dihidrato, 2.9 mg/mL de fosfato de sodio (monobásico, monohidrato), 0.6 mg/mL de fosfato de sodio (dibásico, anhidro), 0.2 mg/mL de polisorbato 20 a pH 6.2. La concentración de aminoácidos siguió triple AA.
La FIGURA 16 muestra los efectos de aminoácidos en la precipitación de Ranibizumab durante incubación por 6 horas a 60°C. Todas las muestras contienen 5 mg/mL de Ranibizumab, 5 mM de L-histidina HC1, 50 mg/mL de a, -trehalosa dihidrato, y 0.05 mg/ml de polisorbato 20, a pH 5.5.
La FIGURA 17 muestra los efectos de aminoácidos en la precipitación de Ranibizumab durante incubación por 6 horas a 60°C. Todas las muestras contienen 5 mg/mL Ranibizumab, L-histidina HC1 5 mM, 50 mg/mL de a,a-trehalosa dihidrato, y 0.05 mg/ml de polisorbato 20, a pH 5.5. La concentración de aminoácidos siguió doble AA.
La FIGURA 18 muestra los efectos de aminoácidos en la precipitación de Ranibizumab durante incubación por 6 horas a 60 °C. Todas las muestras contienen 5 mg/mL de Ranibizumab, L-histidina HC1 5 mM, 50 mg/mL de a, -trehalosa dihidrato, y 0.05 mg/ml de polisorbato 20, a pH 5.5. La concentración de aminoácidos siguió triple AA.
La FIGURA 19 muestra los efectos de aminoácidos en la agregación de Factor de Coagulación IX durante incubación por 24 horas a 50°C. Todas las muestras contienen 37.5 mg de Factor de Coagulación IX, cloruro de sodio al 0.234%, L-histidina 8 mM, sacarosa al 0.8%, L- glicina 208 mM, polisorbato 80 al 0.004% en 5 mi de solución .
La FIGURA 20 muestra los efectos de aminoácidos en la agregación de Inhibidor Cl Estearasa durante incubación por 48 horas a 45°C. Todas las muestras contienen 100 mg de Inhibidor Cl Estearasa, 85-115 mg de L-glicina, 70-100 mg de cloruro de sodio, 25-35 mg de acetato de sodio en solución de 10 mi.
La FIGURA 21 muestra los efectos de aminoácidos en la agregación de Basiliximab durante incubación por 48 horas a 55°C. Todas las muestras contienen 10 mg de Basiliximab, 0.99 mg de hidrógeno fosfato disodio, 1.61 mg de NaCl, 7.21 mg de fosfato de potasio, 20 mg de sacarosa, 40 mg de L-glicina y 80 mg de manitol en solución 5 mi.
La FIGURA 22 muestra los efectos de aminoácidos en la agregación de Panitumumab durante incubación por 48 horas a 55°C. Todas las muestras contienen 200 mg de Panitumumab, 117 mg de NaCl, 136 mg de acetato de sodio, pH 5.8 en solución 20 mi.
La FIGURA 23 muestra los efectos de aminoácidos en la agregación de -galactosidasa A durante incubación por 16 horas a 45°C. Todas las muestras contienen 5.5 mg de agalsidasa beta, 33.0 mg de mannitol, 3.0 mg de monohidrato monobásico de fosfato de sodio, y 8.8 mg de heptahidrato de dibásico fosfato de sodio en solución 1 mi.
La FIGURA 24 muestra los efectos de aminoácidos en la precipitación de ß-glucocerebrosidasa durante incubación por 4 dias a 40°C. Todas las muestras contienen 100 U/ml de ß-glucocerebrosidasa, 170 mg de manitol, 70 mg de citrato de sodio, 0.53 mg de polisorbato 80 en solución 5 mi .
La FIGURA 25 muestra los efectos de aminoácidos en la precipitación de Infliximab durante incubación por 3 dias a 50°C. Todas las muestras contienen 150 mg/mL de Infliximab, 50 mg/mL de sacarosa, 0.05 mg/mL de polisorbato 80, 0.22 mg/mL de monohidrato fosfato de sodio monobásico y 0.61 mg/mL de dihidrato de fosfato de sodio dibásico a un pH de 7.2. Todas las muestras se diluyen 10 veces con PBS antes de análisis.
La FIGURA 26 muestra los efectos de aminoácidos en la viscosidad de Infliximab. Todas las muestras contienen Infliximab a una concentración de 150 mg/ml. Formulación idéntica a la Figura 25.
La FIGURA 27 muestra los efectos de Glicina y Prolina en precipitados de Infliximab durante incubación po5r 3 dias a 45°C. Misma formulación que en la Figura 25.
La FIGURA 28 muestra los efectos de Glicina y Prolina en la viscosidad de Inflizimab. Todas las muestras contienen Infliximab a una concentración de 150 mg/ml.
La FIGURA 29 muestra los efectos de Glicina y Prolina en la agregación de Tratsuzumab durante incubación después 20 horas a 55°C. Todas las muestras contienen 200 mg/mL de Tratsuzumab, 20 mg/ml de trehalosa, 0.5 mg de L-histidina HC1, 0.32 mg/ml de L-histidina y 0.09 mg/ml de polisorbato 20 a un pH de 6.0. La muestra incubada sin aminoácido se convirtió en un gel.
La FIGURA 30 muestra los efectos de Glicina y Prolina en la viscosidad de Tratsuzumab. Todas las muestras contienen Tratsuzumab a una concentración de 200 mg/ml .
La FIGURA 31 muestra los efectos de Serina y Prolina en precipitados de Rituximab durante incubación después 20 horas a 55°C. Todas las muestras contienen 200 mg/mL de Rituximab, amortiguador citrato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 0.153 M y polisorbato 80 0.07% a un pH de 6.5. La muestra que se incubó sin aminoácido se convirtió en un gel. Todas las muestras se diluyen 100 veces con a PBS antes de medir turbidez.
La FIGURA 32 muestra los efectos de Glicina y Prolina en la viscosidad de Rituximab. Todas las muestras contienen Rituximab a una concentración de 200 mg/ml.
La FIGURA 33 muestra los efectos de Serina y Prolina en la agregación de Palivizumab después incubación por 3 días a 45°C. Todas las muestras contienen 250 mg/mL de Palivizumab, 0.5 mg/ml de cloruro de sodio, 0.1 mg/ml de glicina y 3.9 mg/ml de histidina.
La FIGURA 34 muestra los efectos de Glicina y Prolina en la viscosidad de Palivizumab. Todas las muestras contienen Palivizumab a una concentración de 250 mg/ml.
La FIGURA 35 muestra los efectos en aminoácidos de precipitados de Rituximab durante incubación por 12 horas a 63°C. Todas las muestras contienen 5 mg/mL de Ritixumab, amortiguador de citrato de sodio 10 mM, amortiguador citrato de sodio 10 mM a pH 6.5, NaCl 0.153 M, polisorbato 80 al 0.07%.
DESCRIPCIÓN DETALLADA En una modalidad, la presente invención describe la formulación de proteínas. En una modalidad adicional, la presente invención, describe la formulación de una proteína terapéutica en una formulación estable con baja viscosidad. En una modalidad adicional, la presente invención describe la formulación de una proteína terapéutica a alta concentración en una formulación estable con baja viscosidad. En una modalidad, la presente invención describe el uso de uno o más aminoácidos en una formulación para mejorar la estabilidad de una proteína. En una modalidad adicional, la presente invención describe el uso de uno o más aminoácidos en una formulación para reducir la viscosidad de una proteína. En otra modalidad, la presente invención describe una formulación que es una formulación liquida para inyección en un humano o animal. En una modalidad, la presente invención describe una formulación que es una formulación sólida, incluyendo sin limitación, una formulación liofilizada que es reconstituible en un liquido antes de inyección. En otra modalidad, la presente invención describe el uso de una composición farmacéutica para tratamiento terapéutico.
Las prácticas descritas aquí emplean, a menos que se indique de otra forma, técnicas convencionales de cultivo de tejido, inmunología, biología molecular, microbiología, biología celular y DNA recombinante, que están dentro de la destreza en la técnica. Ver, por ejemplo, Harlow and Lañe eds. (1999) Antibodies, A Laboratory Manual y Herzenberg et al. eds (1996) Weir's Handbook of Experimental Immunology.
Todas las designaciones numéricas, por ejemplo, pH, temperatura, tiempo, concentración y peso molecular, incluyendo intervalos, se entenderán que son aproximaciones de acuerdo con la práctica común en la técnica. Cuando se emplea aquí, el término "aproximadamente" puede connotar variación (+) o (-) de 1%, 5% o 10% de la cantidad establecida, como se dé apropiado en el contexto. Habrá de entenderse, aunque no siempre se establece en forma explícita, que los reactivos aquí descritos son solamente ejemplares y que- equivalentes de estos se conocen en la especialidad.
Como se emplea 'en la especificación y reivindicaciones, las formas en singular "un", "una" y "el/la" incluyen referencias en plural a menos de que el contexto claramente lo indique de otra forma. Por ejemplo, el término "un portador farmacéutico aceptable" incluye una pluralidad de portadores farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas. Por otra parte "uno" designa a singular.
Como se emplea aquí, el término "comprende" se pretende que signifique que las composiciones y métodos incluyen los elementos citados, pero no excluyen otros elementos no citados. "Consiste esencialmente de" cuando se emplea para definir composiciones y métodos, excluye a otros elementos que altera la naturaleza básica de la composición y/o método, pero no excluyen otros elementos no enlistados. De esta manera, una composición que esencialmente consiste de los elementos como se define aqui, no excluirá a cantidades en trazas de elementos, tales como contaminantes de cualesquiera métodos de aislamiento y purificación o portadores farmacéuticamente aceptables, tales como salino amortiguado con fosfato, conservadores y semejantes, pero excluirán aminoácidos no especificados adicionales. "Consiste de" excluye más de elementos en trazas de otros ingredientes y etapas de métodos substanciales para administrar las composiciones aquí descritas. Las modalidades definidas por cada uno de estos términos de transición están dentro del alcance de esta descripción y las invenciones aquí incorporadas.
Como se emplea aquí, el término "formulación o formulaciones" significa una combinación de al menos un ingrediente activo con uno o más otros ingredientes, también referidos comúnmente como excipientes, que pueden ser activos o inactivos independientemente. El término "formulación", puede o no referirse a una composición farmacéuticamente aceptable para administración a humanos o animales, y puede incluir composiciones que son útiles intermediarias para propósitos de almacenamiento o investigación. En una modalidad, la administración en humanos o animales puede incluir sin limitación, tópica, sublingual, rectal, vaginal, trancutánea, oral, inhalada, intranasal, pulmonar, subcutánea, pulmonar, intravenosa, enteral o parenteral.
Como se emplea aquí, una proteína puede ser una derivada de proteína plasma o una proteína recombinante . La producción de una proteína derivada de plasma puede ser a través de métodos conocidos en la especialidad, incluyendo aquellos relacionados a la fraccionación de plasma de sangre, calostro o leche. Producción de una proteína terapéutica recombinante incluye cualquier método conocido en la técnica para (i) la producción de DNA recombinante por ingeniería genética, (ii) introducir DNA recombinante en células procarióticas o eucarióticas , por ejemplo y sin limitación, por transíección, electroporación o micro inyección, (iii) cultivar las células transformadas, (iv) expresar proteína terapéutica, por ejemplo en forma constitutiva o ante inducción, y (v) aislar la proteína recombinante, por ejemplo del medio de cultivo o por cosecha de las células transformadas, a fin de obtener proteína terapéutica purificada. En otros aspectos, la proteína terapéutica se produce por expresión en un sistema huésped procariótico o eucariótico conveniente caracterizado por producir una molécula de coagulación de sangre farmacológicamente aceptable. Ejemplos, sin limitación, de células eucarióticas son células de mamífero, tales como CHO, COS, HEK 293, BHK, SK-Hep, y HepG2. Una amplia variedad de vectores se emplean en la preparación de la proteína terapéutica y se eligen de vectores de expresión eucaríóticos y procarióticos . Ejemplos, sin limitación, de vectores de expresión procariótica incluyen plásmidos tales como, y sin limitación, pRSET, pET, y pBAD, en donde los promotores utilizados en vectores de expresión procariótica incluyen uno o más de y sin limitación, lac, trc, trp, recA, o araBAD. Ejemplos sin limitación, de vectores para expresión eucariótica incluyen: (i) por ejemplo, sin limitación, para expresión en levadura, vectores tales como, y sin limitación, pAO, pPIC, pYES, o pMET, utilizando promotores tales como, y sin limitación, A0X1, GAP, GAL1, o AUG1; (ii) por ejemplo, sin limitación, para expresión en células de insecto, vectores tales como y sin limitación, pMT, pAc5, pIB, pMIB, o pBAC, utilizando promotores tales como y sin limitación PH, plO, MT, Ac5, 0pIE2, gp64, o polh, y (iii) por ejemplo, sin limitación, para expresión en células de mamífero, vectores tales como y sin limitación pSVL, pCMV, pRc/RSV, pcDNA3, o pBPV y vectores derivados de, en un aspecto, sistemas virales tales como y sin limitación virus de vaccinia, virus adeno-asociados , virus de herpes o retrovirus , utilizando promotores tales como y sin limitación CMV, SV40, EF-1, UbC, RSV, ADV, BPV, y . beta . -actina .
Las abreviaturas de aminoácidos empleados en la breve descripción de los dibujos y el resto de la presente descripción se ilustran en la tabla siguiente.
Como se emplea aquí, el término "aminoácido" se refiere ya sea a aminoácidos naturales y/o no naturales o sintéticos, incluyendo glicina o tanto los isómeros ópticos D y L, análogos de aminoácidos y péptido miméticos. En algunos aspectos, el término aminoácido se refiere a aminoácidos monoméricos.
En algunos aspectos, las composiciones y métodos descritos aquí atienden el problema de proporcionar composiciones de alta concentración de proteina, mientras que mantiene la administración práctica y estable. Ahora se ha encontrado que aminoácidos y sus combinaciones, que cuando se incluyen en una formulación de proteina como se describe aquí, permiten la preparación de formulaciones de proteina altamente concentradas que mantienen la habilidad mecánicamente fluida. Estas formulaciones logran viscosidad y gelación indebidas reducidas y permiten reconstitución de materiales liofilizados . De esta manera, una modalidad proporciona una formulación farmacéutica estable que comprende una proteina y uno o más aminoácidos. En un aspecto, cada aminoácido está presente en una concentración de al menos aproximadamente 0.1% (p/v) , o en forma alterna al menos aproximadamente 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0. 075%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0 .6%, 0.7%, 0.8%, 0. 9%, 1%, 1. 5%, 1 • 75"6 2¾/ 2·25"6/ 2.5-6 / 2.75'6/ 3"S z 3.25-o / 3.5"3 3. 75%, ¦ 4%, 4 .25%/ 4.5%/ 4.75%, 5%, 5.25% z 5.5"5 / 5.75%/ 6% ,6.25% z 6.5%/ 6.75%/ 7% z 7.25% , 7. 5% / 7 · 75%/ 8% / 8.25% 8. 5% r 8. .7 %/ 9%, 9.25%, 9.5%, 9 .75% , 10%, 10.25%, 10.5%, 10 .75% / 11%, 11.25%, 11. 5%, 11. 75%, 12%, 12.25%, 12.5% / 12 .75%/ 13%, 13.25%/ 13. 5% / 13. 75%, 14%, 14.25%, 14.5%, 14 • 75% 15%, 15.25%, 15. 5%, 15. 75%, 16%, 16.25%, 16.5%, 16.75%, 17%, 17.25%, 17.5%, 17.75%, 18%, 18.25%, 18.5%, 18.75%, 19%, 19.25%, 19.5%, 19.75%, 20%, 20.25%, 20.5%, 20.75%, 21%, 21.25%, 21.5%, 21.75%, 22%, 22.25%, 22.5%,, 22.75%, 23%, 23.25%, 23.5%, 23.75%, 24%, 24.25%, 24.5%, 24.75%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 40%, o más (p/v) .
En un aspecto adicional, cada aminoácido está presente a una concentración de aproximadamente 0.1% (p/v) a aproximadamente 40%, o en forma alterna aproximadamente 0.01% a aproximadamente 25%, 0.02% a aproximadamente 25%, 0.05% a aproximadamente 25%, 0.075% a aproximadamente 25%, 0.2% a aproximadamente 25%, 0.3% a aproximadamente 25%, 0.4% a aproximadamente 25%, 0.5% a aproximadamente 25%, 0.6% a aproximadamente 25%, 0.7% a aproximadamente 25%, 0.8% a aproximadamente 25%, 0.9% a aproximadamente 25%, 1% a aproximadamente 25%, 1.5% a aproximadamente 25%, 1.75% a aproximadamente 25%, 2% a aproximadamente 25%, 2.25% a aproximadamente 25%, 2.5% a aproximadamente 25%, 2.75% a aproximadamente 25%, 3% a aproximadamente 25%, 3.25% a aproximadamente 25%, 3.5% a aproximadamente 25%, 3.75% a aproximadamente 25%, 4% a aproximadamente 25%, 4.25% a aproximadamente 25%, 4.5% a aproximadamente 25%, 4.75% a aproximadamente 25%, 5% a aproximadamente 25%, 5.25% a aproximadamente 25%, 5.5% a aproximadamente 25%, 5.75% a aproximadamente 25%, 6% a aproximadamente 25%, 6.25% a aproximadamente 25%, 6.5% a aproximadamente 25~s , 6.75% a aproximadamente 25*61 7% a aproximadamente 25"o , 7. 25% a aproximadamente 25%, 7.5% a aproximadamente 25¾ , 7 .75% a aproximadamente 25%, 8% a aproximadamente 25%, 8. 25% a aproximadamente 25%, 8.5% a aproximadamente 25%, 8 .75% a aproximadamente 2 %/ 9% a aproximadamente 25%, 9. 25% a aproximadamente 25%, 9.5% a aproximadamente 25%/ 9, .75% a aproximadamente 5%/ 10% a aproximadamente 25%, 10. .25% a aproximadamente 25%, 10.5% a aproximadamente 25%/ 10 .75% a aproximadamente 5% 11% a aproximadamente 25%, 11. . % a aproximadamente 25% 11.5% a aproximadamente 25%, 11 .75% a aproximadamente 25"6 12% a aproximadamente 25%, 12. ,25% a aproximadamente 25%, 12.5% a aproximadamente 25%/ 12 .75% a aproximadamente 25%/ 13% a aproximadamente 25¾ / 13. .25% a aproximadamente 25%/ 13.5% a aproximadamente 25"o 13 .75% a aproximadamente 25~o f 14% a aproximadamente 25%, 14. .25¾ a aproximadamente 25"o / 14.5% a aproximadamente 25"6 14 .75% a aproximadamente 25%, 15% a aproximadamente 25%/ 15. .25% a aproximadamente 25%, 15.5% a aproximadamente 25*6 15 .75% a aproximadamente 25%/ 16% a aproximadamente 25%, 16. 25% a aproximadamente 2 %/ 16.5% a aproximadamente 25%, 16 .75% a aproximadamente 25%, 17% a aproximadamente 25%, 17. 25% a aproximadamente 5%/ 17.5% a aproximadamente 25%, 17 .75% a aproximadamente 25%/ 18% a aproximadamente 25%/ 18. 25% a aproximadamente 25-o / 18.5% a aproximadamente 25%, 18 .75% a aproximadamente 25%, 19% a aproximadamente 25%, 19• 25% a aproximadamente 25%, 19.5% a aproximadamente 25%, 19 .75% a aproximadamente 25%, 20% a aproximadamente 25%, 20 .25% a aproximadamente 25"5 f 20.5% a aproximadamente 25%, 20 .75% a aproximadamente 25%, 5% a aproximadamente 20%, 6% a aproximadamente 20%, 7% a aproximadamente 20%, 8% a aproximadamente 20%, 9% a aproximadamente 20%, 10% a aproximadamente 20%, 11% a aproximadamente 20%, 12% a aproximadamente 20%, 13%, a aproximadamente 20%, 14% a aproximadamente 20%, 15% a aproximadamente 20%, 5% a aproximadamente 15%, 6% a aproximadamente 15%, 7% a aproximadamente 15%, 8% a aproximadamente 15%, 9% a aproximadamente 15%, 10% a aproximadamente 15%, 11% a aproximadamente 15%, 12% a aproximadamente a aproximadamente 15%, 14% a aproximadamente 15% (p/v) .
El término "proteína" se emplea en su más amplio sentido para referirse a un compuesto de dos o más subunidades aminoácidos, análogos aminoácidos o péptidomiméticos . Las subunidades pueden unirse por enlaces péptido. En otra modalidad, la subunidad puede unirse por otros enlaces, por ejemplo éster, éter, etc. Una proteína o péptido debe contener al menos dos aminoácidos y no se impone limitación en el número máximo de aminoácidos que puede comprender una secuencia de péptidos o de proteínas. Un péptido de tres o más aminoácidos comúnmente se denomina un oligopéptido si la cadena de péptido es corta. Si la cadena péptido es larga, el péptido comúnmente se denomina un polipéptido o una proteina .
Ejemplos no limitantes de proteínas sin limitación, que pueden formularse en las formulaciones estables aquí descritas incluyen sin limitación, una enzima, una citocina, un factor neurotrópico, un anticuerpo, un péptido, una hormona, una proteína de enlace de DNA, un aptámero, vacunas, toxinas, Interleucina-1 (IL-la), IL-1 ß, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-31, IL-32 OÍ, IL-33, factor de estímulo de colonia-1 (CSF-1), factor de estímulo de colonia de macrófagos, glucocerobrosidasa, tirotropina, factor de célula madre, factor de estímulo de colonia de macrófago granulocitos, factor de estímulo de colonia de granulocitos (G-CSF) , EPO, interferona-a (IFN-a), interferona-ß concenso (IFN-ß), interferona-? (IFN-?) , interferona-O (IFN-O) , trombopoyetina (TPO) , Angiopoyetina-1 (Ang-1) , Ang-2, Ang-4, Ang-Y, polipéptido tipo angiopoyetina 1 (ANGPTL1) , polipéptido tipo angiopoyetina 2 (ANGPTL2), polipéptido tipo angiopoyetina 3 (ANGPTL3) , polipéptido tipo angiopoyetina 4 (ANGPTL4), polipéptido tipo angiopoyetina 5 (ANGPTL5), polipéptido tipo angiopoyetina 6 (ANGPTL6) , polipéptido tipo angiopoyetina 7 (ANGPTL7), vitronectina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , angiogenina, activina A, activina B, activina C, proteina morfogénica de huesos-1, proteina morfogénica de huesos-2, proteina morfogénica de huesos-3, proteina morfogénica de huesos-4, proteina morfogénica de huesos-5, proteina morfogénica de huesos-6, proteina morfogénica de huesos-7, proteina morfogénica de huesos-8, proteina morfogénica de huesos-9, proteina morfogénica de huesos-10, proteina morfogénica de huesos-11, proteina morfogénica de huesos bone morphogenic protein-12, proteina morfogénica de huesos bone morphogenic protein-13, proteina morfogénica de huesos-14, proteina morfogénica de huesos-15, receptor de proteina morfogénica de huesos IA, receptor de proteina morfogénica de huesos IB, receptor de proteina morfogénica de huesos II, factor neurotrófico derivado de cerebro, cardiotropina-1 , factor neutrófico ciliar, receptor de factor neutrófico ciliar, cripto, críptico, factor quimiotáctico neutrófilo inducido por citocina 1, neutrófilo inducido por citocina, factor quimiotáctico 2a, vacuna de hepatitis B, vacuna de hepatitis C, drotrecogina , factor quimiotáctico neutrófilo inducido por citocina 2ß, factor de crecimiento celular endotelial, endotelina 1, factor de crecimiento epidérmico (EGF) , epigen, epiregulina, atrayente de neutrófilos derivados epiteliales, factor de crecimiento de fibroblastos 4, factor de crecimiento de fibroblastos 5, factor de crecimiento de fibroblastos 6, factor de crecimiento de fibroblastos 7, factor de crecimiento de fibroblastos 8, factor de crecimiento de fibroblastos 8b, factor de crecimiento de fibroblastos 8c, factor de crecimiento de fibroblastos 9, factor de crecimiento de fibroblastos 10, factor de crecimiento de fibroblastos 11, factor de crecimiento de fibroblastos 12, factor de crecimiento de fibroblastos 13, factor de crecimiento de fibroblastos 16, factor de crecimiento de fibroblastos 17, factor de crecimiento de fibroblastos 19, factor de crecimiento de fibroblastos 20, factor de crecimiento de fibroblastos 21, factor de crecimiento de fibroblastos acidico, factor de crecimiento de fibroblastos básico, receptor de factor neutrofilico derivado de linea celular glial al, receptor de factor neutrófico derivado de linea celular glial a2, proteina relacionada a crecimiento, proteina relacionada a crecimiento a, IgG, IgE, IgM, IgA y IgD, a-galactosidasa, ß-galactosidasa, DNAsa, fetuina, hormona leutinizante, alteplasa, estrógeno, insulina, albúmina, lipoproteinas, fetoproteina, transferina, trombopoyetina, uroquinasa, integrina, trombina, Factor IX (FIX) , Factor VIII (FVIII), Factor Vlla (FVIIa), Factor Von Willebrand (V F) , Factor FV (FV), Factor X (FX) , Factor XI (FXI), Factor XII (FXII), Factor XIII (FXIII), trombina (FII), proteína C, proteína S, tPA, PAI-1, factor de tejido (TF) , proteasa ADA TS 13, proteína relacionada a crecimiento ß, proteína relacionada a crecimiento ?, factor de crecimiento epidérmico de enlace a heparina, factor de crecimiento de hepatocitos, receptor de factor de crecimiento de hepatocitos, factor de crecimiento derivado de hepatoma, factor de crecimiento tipo insulina I, receptor de factor de crecimiento tipo insulina, factor de crecimiento tipo insulina II, proteína de enlace de factor de crecimiento tipo insulina, factor de crecimiento de queratinocitos , factor inhibidor de leucemia, somatropina, factor antihemofílico, pegaspargaso, ortoclon OKT 3, adenosina deaminasa, alglucerasa, imiglucerasa, receptor de factor inhibitorio de leucemia a, receptor de factor de crecimiento de nervios, neuropoyetina, neurotrofina-3 , neurotrofina-4 , oncostatina M (OSM) , factor de crecimiento de placenta, factor de crecimiento de placenta 2, factor de crecimiento de células endoteliales derivadas de plaquetas, factor de crecimiento derivado de plaquetas, cadena de factor de crecimiento derivado de plaquetas A, factor de crecimiento derivado de plaquetas A, factor de crecimiento derivado de plaquetas AB, cadena de factor de crecimiento derivado de plaquetas B, factor de crecimiento derivado de plaquetas BB, receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas a, receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas ß, factor de estimulo de crecimiento de células pre-B, factor de células madre (SCF = stem cell factor) , receptor de factor de células madre, TNF, TNFO, TNF1, TNF2, factor de crecimiento de transformación a, linfopoyectina estromal himica (TSLP) , receptor de factor de necrosis de tumor tipo I, receptor de factor de necrosis tipo II, receptor activador de plasminógeno tipo uroquinasa, proteina de activación de fosfolipasa (PUP) , insulina, lectina ricina, prolactina, gonadotropina coriónica, hormona de estimulo de folículos, hormona de estímulo de tiroides, activador de plasminógeno de tejido (tPA) , leptina, Enbrel (etanercept) .
En algunas modalidades, la proteína es un anticuerpo. Como se emplea aquí, un "anticuerpo" incluye sin limitación, anticuerpos enteros y cualquier fragmento de enlace de antígeno o su cadena sencilla. De esta manera, el término "anticuerpo" incluye sin limitación, cualquier molécula que contiene proteína o péptido que comprende al menos una porción de una molécula de inmunoglobulina que tiene actividad biológica de enlace al antígeno. Ejemplos de estos pueden comprender una región de determinación de complementariedad (CDR = complementarity determining región) de una cadena pesada o ligera o porción de enlace de ligando de la misma, una región variable de cadena pesada o ligera, una región constante de cadena pesada o ligera, una región marco (FR), o cualquier porción de la misma, o al menos una porción de una proteina de enlace. "Anticuerpo" también incluye tanto anticuerpos monoclonales como anticuerpos policlonales .
Ejemplos de anticuerpos incluyen sin limitación, Infliximab, Bevacizumab, Ranibizumab, Cetuximab, Ranibizumab, Palivizumab, Abagovomab, Abciximab, Actoxumab, Adalimumab, Afelimomab, Afutuzumab, Alacizumab, , Alacizumab pegol, ALD518, Alemtuzumab, Alirocumab, Alemtuzumab, Altumomab, Amatuximab, Anatumomab mafenatox, Anrukinzumab, Apolizumab, Arcitumomab, Aselizumab, Altinumab, Atlizumab, Atorolimiumab, tocilizumab, Bapineuzumab, Basiliximab, Bavituximab, Bectumomab, Belimumab, Benralizumab, Bertilimumab, Besilesomab, Bevacizumab, Bezlotoxumab, Biciromab, Bivatuzumab, Bivatuzumab mertansina, Blinatumomab, Blosozumab, Brentuximab vedotin, Briakinumab, Brodalumab, Canakinumab, Cantuzumab mertansine, Cantuzumab mertansine, Caplacizumab, Capromab pendetide, Carlumab, Catumaxomab, CC49, Cedelizumab, Certolizumab pegol, Cetuximab, Citatuzumab bogatox, Cixutumumab, Clazakizumab, Clenoliximab, Clivatuzumab tetraxetan, Conatumumab, Crenezumab, CR6261, Dacetuzumab, Daclizumab, Dalotuzumab, Daratumumab, Demcizumab, Denosumab, Detumomab, Dorlimomab aritox, Drozitumab, Duligotumab, Dupilumab, Ecromeximab, Eculizumab, Edobacomab, Edrecolomab, Efalizumab, Efungumab, Elotuzumab, Elsilimomab, Enavatuzumab, Enlimomab pegol, Enokizumab, Enokizumab, Enoticumab, Enoticumab, Ensituximab, Epitumomab cituxetan, Epratuzumab, Erlizumab, Ertumaxomab, Etaracizumab, Etrolizumab, Exbivirumab, Exbivirumab, Fanolesomab, Faralimomab, Farletuzumab, Fasinumab, FBTA05, Felvizumab, Fezakinumab, Ficlatuzumab, Figitumumab, Flanvotumab, Fontolizumab, Foralumab, Foravirumab, Fresolimumab, Fulranumab, Futuximab, Galiximab, Ganitumab, Gantenerumab, Gavilimomab, Gemtuzumab ozogamicin, Gevokizumab, Girentuximab, Glembatumumab vedotin, Golimumab, Gomiliximab, GS6624, Ibalizumab, Ibritumomab tiuxetan, Icrucumab, Igovomab, Imciromab, Imgatuzumab, Inclacumab, Indatuximab ravtansine, Infliximab, Intetumumab, Inolimomab, Inotuzumab ozogamicin, Ipilimumab, Iratumumab, Itolizumab, Ixekizumab, Keliximab, Labetuzumab, Lebrikizumab, Lemalesomab, Lerdelimumab, Lexatumumab, Libivirumab, Ligelizumab, Lintuzumab, Lirilumab, Lorvotuzumab mertansine, Lucatumumab, Lumiliximab, Mapatumumab, Maslimomab, Mavrilimumab, Matuzumab, Mepolizumab, Metelimumab, Milatuzumab, Minretumomab, Mitumomab, Mogamulizumab, Morolimumab, Motavizumab, Moxetumomab pasudotox, Muromonab-CD3, Nacolomab tafenatox, Namilumab, Naptumomab estafenatox, Narnatumab, Natalizumab, Nebacumab, Neci umumab, Nerelimomab, Nesvacumab, Nimotuzumab, Nivolumab, Nofetumomab merpentan, Ocaratuzumab, Ocrelizumab, Odulimomab, Ofatumumab, Olaratumab, Olokizumab, Omalizumab, Onartuzumab, Oportuzumab monatox, Oregovomab, Orticumab, Otelixizumab, Oxelumab, Ozanezumab, Ozoralizumab, Pagibaximab, Palivizumab, Panitumumab, Panobacumab, Parsatuzumab, Pascolizumab, Pateclizumab, Patritumab, Pemtumomab, Perakizumab, Pertuzumab, Pexelizumab, Pidilizumab, Pintumomab, Placulumab, Ponezumab, Priliximab, Pritumumab, PRO 140, Quilizumab, Racotumomab, Radretumab, Rafivirumab, Ramucirumab, Ranibizumab, Raxibacumab, Regavirumab, Reslizumab, Rilotumumab, Rituximab, Robatumumab, Roledumab, Romosozumab, Rontalizumab, Rovelizumab, Ruplizumab, Samalizumab, Sarilumab, Satumomab pendetide, Secukinumab, Sevirumab, Sibrotuzumab, Sifalimumab, Siltuximab, Simtuzumab, Siplizumab, Sirukumab, Solanezumab, Solitomab, Sonepcizumab, Sontuzumab, Stamulumab, Sulesomab, Suvizumab, Tabalumab, Tacatuzumab tetraxetan, Tadocizumab, Talizumab, Tanezumab, Taplitumomab paptox, Tefibazumab, Telimomab aritox, Tenatumomab, Tefibazumab, Telimomab aritox, Tenatumomab, Teneliximab, Teplizumab, Teprotumumab, TGN1412, tremelimumab, Ticilimumab, Tildrakizumab, Tigatuzumab, TNX-650, Tocilizumab, Toralizumab, Tositumomab, Tralokinumab, Trastuzumab, TRBS07, Tregalizumab, Tremelimumab, Tucotuzumab celmoleukin, Tuvirumab, Ublituximab, Urelumab, Urtoxazumab, Ustekinumab, Vapaliximab, Vatelizumab, Vedolizumab, Veltuzumab, Vepalimomab, Vesencumab, Visilizumab, Volociximab, Vorsetuzumab mafodotin, Votumumab, Zalutumumab, Zanolimumab, Zatuximab, Ziralimumab y Zolimomab aritox.
El término "formulación estable" tal como "formulación farmacéutica estable" como se emplea aquí en conexión con las formulaciones aqui descritas, denota sin limitación, una formulación que conserva su estabilidad/identidad/integridad física y/o estabilidad/identidad/integridad química y/o actividad/identidad/integridad biológica durante fabricación, almacenamiento y aplicación. Diversas técnicas analíticas para evaluar estabilidad de proteínas están disponibles en la especialidad y se revisan por Reubsaet, J. L., J. H. Beijnen, et al. (1998) "Analytical techniques used to study the degradation of proteins and peptides: chemical instability", J Pharm Biomed Anal 17(6-7): 955-78 and Wang, W. (1999) "Instability, stabilization, and formulation of liquid protein pharmaceuticals", Int J Pharm 185(2): 129-88. La etabilidad puede ser evaluada por ejemplo sin limitación, por almacenamiento en condiciones selectas de clima por un periodo de tiempo seleccionado, al aplicar esfuerzo mecánico tal como agitación a una frecuencia de agitación selecta por un periodo de tiempo selecto, por irradiación con una intensidad de luz selecta por un periodo de tiempo selecto, o por congelado y descongelado repetitivos a temperaturas selectas. La estabilidad puede determinarse por ejemplo sin limitación, a cuando menos uno de los métodos seleccionados del grupo que consiste de inspección visual, SDS-PAGE, IEF, cromatografía líquida con exclusión de tamaño (SEC-HPLC) , cromatografía líquida en fase inversa (RP-HPLC) , HPLC de intercambio de iones, electroforesis capilar, dispersión de luz, recuento de partículas, turbidez, RFFIT, y ELISA kappa/lambda, sin limitación. Por ejemplo, en los datos presentados en las figuras, se evalúa la estabilidad con referencia a turbidez y formación de agregados .
En una modalidad, se considera una formulación estable cuando la proteína en la formulación (1) retiene su estabilidad física, (2) retiene su estabilidad química y/o (3) retiene su actividad biológica.
En una modalidad, se puede decir que una proteína "retiene su estabilidad física" en una formulación si, por ejemplo sin limitación, no muestra signos de agregación, precipitación y/o desnaturalización ante examen visual de color y/o claridad, o como se mide por dispersión de luz UV o por cromatografía de exclusión de tamaño (SEC) o electro oresis , tal como con referencia a turbidez o formación de agregado.
En una modalidad, se puede decir que una proteína "retiene su estabilidad química" en una formulación, si por ejemplo sin limitación, la estabilidad química en un tiempo determinado es tal que no hay modificación significante de la proteína por formación de enlace o disociación resultando en una nueva entidad química. En una modalidad adicional, la estabilidad química puede evaluarse al detectar y cuantificar formas químicamente alteradas de la proteína. Alteración química puede involucra, por ejemplo sin limitación, modificación de tamaño (por ejemplo recorte) que puede evaluarse utilizando cromatografía de exclusión de tamaño, SDS-PAGE y/o desorción/ionización láser asistida por matriz/espectrometría de masas tiempo de vuelo (MALDI/TOF MS) . Otros tipos de alteración química incluyen por ejemplo sin limitación, alteración de carga {por ejemplo que ocurre como resultado de desamidación) , que puede ser evaluado por cromatografía de intercambio de iones, por ejemplo. La oxidación es otra modificación química comúnmente vista.
En una modalidad, se puede decir que una proteína "retiene su actividad biológica" respecto a una proteína no modificada nativa en una formulación farmacéutica, si por ejemplo sin limitación, la actividad biológica de la proteina, tal como un anticuerpo, en un tiempo determinado está entre aproximadamente 50% y aproximadamente 200%, o en forma alterna entre aproximadamente 60% y aproximadamente 170%, o en forma alterna entre aproximadamente 70% y aproximadamente 150%, o en forma alterna entre aproximadamente 80% y aproximadamente 125%, o en forma alterna entre aproximadamente 90% y aproximadamente 110%, de la actividad biológica exhibida al tiempo en que se preparaba la formulación como se determina, por ejemplo, en un ensayo de enlace de antigeno o ensayo de neutralización de virus. En una modalidad adicional, una proteina se puede decir que "retiene su actividad biológica" en una formulación farmacéutica si, por ejemplo sin limitación, la actividad biológica de la proteina, tal como un anticuerpo, en un tiempo determinado es al menos 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%.
En una modalidad, una formulación de proteina estable contiene una proteina y cuando menos un aminoácido seleccionado con base en la capacidad de los aminoácidos para incrementar la estabilidad de la proteina y/o reducir la viscosidad en solución. En una modalidad, el aminoácido contiene una cadena lateral cargada positivamente, tal como R, H, y K. En otro aspecto, el aminoácido contiene una cadena lateral cargada negativamente, tal como D y E. En otra modalidad, el aminoácido contiene una cadena lateral hidrofóbica, tal como A, F, I, L, M, V, W, e Y. En otra modalidad, el aminoácido contiene una cadena lateral sin carga polar, tal como S, T, N y Q. Todavía en otra modalidad, el aminoácido no tiene una cadena lateral, i.e., G.
En una modalidad, el aminoácido no es H o R. En otra modalidad, el aminoácido no es M. En otro aspecto, el aminoácido no es D, E, K, R, G, H, M o A. En una modalidad, el aminoácido es cualquiera de A, N, D, Q, E, I, L, K, F, P, S, T, W, Y, o V.
En una modalidad, la proteina es un anticuerpo monoclonal seleccionado de infliximab, bevacizumab o ranibizumab y el aminoácido se seleccionan del grupo que consiste de S, T, N, P, A, Q, V y G. En otra modalidad, la proteina es un anticuerpo monoclonal seleccionado de trastuzumab o rituximab y el aminoácido se selecciona del grupo que consiste de H, R, N, M y K.
Todavía en otra modalidad, la proteína es cetuximab, rituximab, bevacizumab, ranibizumab, o inhibidor C-l esterasa, y el aminoácido se selecciona del grupo que consiste de K, R, M, P, S e I. Todavía en otra modalidad, la proteína es a-galactosidasa A, ß-glucocerebrosidasa, infliximab, rituximab, cetuximab, ranibizumab, factor de coagulación IX, bevacizumab, o vectibix, y el aminoácido se selecciona del grupo que consiste de S, T, A, P y G.
Aún más, las Tablas 7 y 8 a continuación proporcionan aminoácidos, útiles ya sea solos o en combinación, para preparar formulaciones de proteina estable .
Como se anotó anteriormente, mientras que no se desea estar ligados por ninguna teoría, se contempla que, sin limitación, con base en los descubrimientos aquí hechos, los aminoácidos en la formulación de proteínas pueden antagonizar en forma reversible o bloquear las regiones en una molécula de proteína en la solución que interactúan con otras moléculas de proteína para desestabilizar una formulación de alta concentración.
En general, las fuerzas que provocan degradación de proteínas pueden ser consideradas en términos de inestabilidad química y física. El agua puede desestabilizar directamente la proteína, o actuar como un solvente que transfiere agentes de desestabilización y por lo tanto reducir o eliminar agua puede promover la estabilización. Secado por congelamiento o por rocío se basa en este raciocinio. Ambientes acuosos, sin embargo pueden ser necesarios para estructura terciaria de proteína nativa (o cuaternaria) tal como por ejemplo, fuerzas de enlaces de hidrógeno determinan plegado de proteínas.
Dentro de una proteína, aminoácidos no polares típicamente se localizan en el núcleo interno para evitar exposición a solvente de agua, y residuos con cadenas laterales polares típicamente están expuestos en la superficie. Cuando se considera la proteína como un todo, los enlaces de hidrógeno/polaridad tienen un efecto acumulativo; enlaces de hidrógeno con acceso de superficie de los aminoácidos polares pueden ser fuerzas estabilizantes y la deshidratación puede ser des-estabilizante en este aspecto. La liofilización, por lo tanto puede promover degradación y excipientes apropiados pueden actuar como una fuerza estabilizante.
En este aspecto, por lo tanto, se contempla (pero no es una teoría de enlace) que una combinación de monómeros de aminoácidos polares/no-polares o hidrofílicos o hidrofóbicos sirven para neutralizar interacción de proteína-proteína con base en el perfil anfifílico. De esta manera, el uso de una combinación de uno o más monómeros ácidos polares con uno o más no polares, puede reducir el potencial para acciones nocivas proteína-proteína al impedir en forma reversible acceso a regiones en la biomolécula objeto subyacente por otras biomoléculas en la solución.
Como tales, algunas modalidades utilizan cuando menos un aminoácido como estabilizante permitiendo concentración de proteina incrementada mientras que limita sustancialmente los efectos nocivos de interacción de proteina-proteina concomitante. De esta manera, una modalidad proporciona una formulación farmacéutica estable que comprende una proteina y un aminoácido. En un aspecto, los aminoácidos no son H o R. Como tales, algunas modalidades utilizan cuando menos dos aminoácidos diferentes como estabilizantes permitiendo concentración de proteina incrementada mientras que sustancialmente limita los efectos nocivos de interacción proteina-proteina concomitante. De esta manera, una modalidad proporciona una formulación farmacéutica estable que comprende una proteina y dos aminoácidos diferentes. En una modalidad, los dos aminoácidos diferentes no son H o R. En una modalidad, un aminoácido contiene una cadena lateral cargada positivamente. En otro aspecto, un aminoácido contiene una cadena lateral cargada negativamente. En otra modalidad, un aminoácido contiene una cadena lateral hidrofóbica. En otro aspecto, un aminoácido contiene una cadena lateral sin carga polar. Todavía en otra modalidad, un aminoácido contiene una cadena lateral sin carga polar y el otro se selecciona del grupo que consiste de G y P. En una modalidad, al menos uno de los dos aminoácidos diferentes contiene una cadena lateral de carga positiva. En otro aspecto como modalidad, al menos uno de los dos aminoácidos diferentes contiene una cadena lateral cargada negativamente. En otra modalidad, al menos uno de los dos aminoácidos diferentes contiene una cadena lateral hidrofóbica. En otra modalidad, al menos uno de los dos aminoácidos diferentes contiene una cadena lateral sin carga polar. En otro aspecto de modalidad, uno de los dos aminoácidos diferentes contiene una cadena lateral sin carga polar y el otro contiene una cadena lateral hidrofóbica. Todavía en otra modalidad, uno de los dos aminoácidos diferentes contiene una cadena lateral sin carga polar y el otro se selecciona del grupo que consiste de G y P. En una modalidad, uno de los dos diferentes aminoácidos se selecciona sin limitación del grupo que consiste de I, M, P, S, R, K, E, y N. En otro aspecto, cada uno de los dos aminoácidos diferentes se selecciona del grupo que consiste de S, T, N, G, A, K, F, V, L, E, H, I, y P. Todavía en otra modalidad, cada uno de los dos diferentes aminoácidos se selecciona sin limitación del grupo que consiste de S, T, N, G, P, y A.
Ejemplos de proteínas se proporcionan anteriormente. En una modalidad, la proteína es un anticuerpo. En una modalidad, el anticuerpo se selecciona sin limitación del grupo que consiste de infliximab, bevacizumab, y ranibizumab, y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se selecciona sin limitación del grupo que consiste de S, T, N, G, P, Q, V y A. En otra modalidad, el anticuerpo es cetuximab y al menos uno de los dos aminoácidos diferentes se selecciona sin limitación del grupo que comprende I, , P, S, R, K, E, y N. En otra modalidad, el anticuerpo es rituximab y al menos uno de los dos aminoácidos diferentes se selecciona sin limitación, del grupo que consiste de H, R, P, M, K, y F. Todavía en otra modalidad, el anticuerpo es trastuzumab y al menos uno de los dos aminoácidos diferentes se selecciona sin limitación del grupo que consiste de K, M, G, H, P, R, y N.
Otra modalidad proporciona una formulación de proteína estable que contiene sin limitación al menos tres diferentes aminoácidos. Todavía en otra modalidad, proporciona una formulación de proteína estable que contiene sin limitación, al menos cuatro diferentes aminoácidos. Todavía otra modalidad proporciona una formulación de proteína estable que contiene sin limitación al menos cinco o seis o siete u ocho o nueve o diez diferentes aminoácidos.
Ejemplos adicionales de dos combinaciones de aminoácidos se proporcionan a continuación. En una modalidad, cada uno de los aminoácidos es cualquiera de A con S, G, N, M, S, P o T. En una modalidad, el primer aminoácido es F y el segundo aminoácido es cualquiera de S, G, P o T, o el primer aminoácido es G y el segundo aminoácido es cualquiera de A, F, M, N, Q, S, P o T, o el primer aminoácido es I y el segundo aminoácido es cualquiera de R o K, o el primer aminoácido es K y el segundo aminoácido es cualquiera de R, I, M, o P, o el primer aminoácido es L y el segundo aminoácido es S, o el primer aminoácido es M y el segundo aminoácido es cualquiera de A, G, K, N, R, S, P o T, o el primer aminoácido es N y el segundo aminoácido es cualquiera de A, G, M, Q, S, P o T, o el primer aminoácido es P y el segundo aminoácido es cualquiera de K o R, o el primer aminoácido es Q y el segundo aminoácido es cualquiera de A, N, G, S, T, P o W, o el primer aminoácido es R y el segundo aminoácido es cualquiera de I, K, M, P, S, o W, o el primer aminoácido es S y el segundo aminoácido es cualquiera de A, F, G, L, M, N, P, Q, R, T, V, o el primer aminoácido es T y el segundo aminoácido es cualquiera de A, F, G, M, N, P, Q, S, V, o W, o el primer aminoácido es V y el segundo aminoácido es cualquiera de S o T, o el primer aminoácido es y el segundo aminoácido es cualquiera de H, P, Q, o R. Ejemplos adicionales de tres combinaciones de aminoácidos se proporcionan a continuación. En una modalidad, los tres aminoácidos son cualquiera del primer aminoácido A y el segundo y el tercer aminoácidos son cualesquiera combinaciones de F, G, L, M, N, P, Q, S, T, o V, o el primer aminoácido es F y el segundo y tercer aminoácidos son cualesquiera combinaciones de A, G, P, S, o T, o el primer aminoácido G y el segundo y tercer aminoácidos son cualesquiera combinaciones de A, M, N, P, Q, S, o T, o el primer aminoácido es I y el segundo y el tercer aminoácidos son cualesquiera combinaciones de R o K, o el primer aminoácido es K y el segundo y tercer aminoácidos son cualesquiera combinaciones de R, I, M, o P, o el primer aminoácido es L y el segundo y tercer aminoácidos son cualesquiera combinaciones de A, G, P, S, o T, o el primer aminoácido es M y el segundo y tercer aminoácidos son cualesquiera combinaciones de A, G, K, N, P, R, S, o T, o el primer aminoácido es N y el segundo y tercer aminoácidos son cualesquiera combinaciones de A, G, M, P, Q, S, o T, o el primer aminoácido es P y el segundo y tercer aminoácidos son K y R, o el primer aminoácido es Q y el segundo y tercer aminoácidos son cualesquiera combinaciones de A, N, P, G, S, o T, o el primer aminoácido es R y el segundo y tercer aminoácidos son cualesquiera combinaciones de I, K, M, P, S, o W, o el primer aminoácido es S y el segundo y tercer aminoácidos son cualesquiera combinaciones de A, F, G, L, M, N, P, Q, R, T, V, o el primer aminoácido es T y el segundo y tercer aminoácidos son cualesquiera combinaciones de A, F, G, M, N, P, Q, S, V, o W, o el primer aminoácido es V y el segundo y el tercer aminoácidos son cualesquiera combinaciones de A, P, S o T, o el primer aminoácido es W y el segundo y el tercer aminoácidos son cualesquiera combinaciones de H, P, Q, o R. También se describen composiciones que comprenden una proteína y una pluralidad de 4 aminoácidos. Además se describen composiciones que comprenden una proteína y una pluralidad de 5 aminoácidos.
En una modalidad, cada uno de los aminoácidos se seleccionan de los 20 aminoácidos naturales. En una modalidad los aminoácidos incluyen aminoácidos naturales. En una modalidad, los aminoácidos son o incluyen otros aminoácidos que no ocurren naturalmente. En modalidades, los aminoácidos son o incluyen aminoácidos sintéticos que no ocurren naturalmente.
En diversas modalidades, se proporciona una formulación contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 o más diferentes aminoácidos, así como para uno o más agentes bioactivos combinados con uno o más excipientes. En una modalidad, el uno o más aminoácidos diferentes se seleccionan con base en su capacidad para estabilizar una proteína en una formulación. En otra modalidad, el uno o más diferentes aminoácidos se seleccionan con base en su capacidad para reducir la viscosidad de la solución que contiene una proteína en una formulación. En una modalidad adicional, la formulación comprende uno o más aminoácidos capaces de estabilizar una proteína en una formulación y uno o más aminoácidos diferentes capaces de reducir la viscosidad de una solución que contiene una proteína. En una modalidad, el uno o más aminoácidos capaces de estabilizar una proteína en una formulación es o son los mismos uno o más aminoácidos capaces de reducir la viscosidad de una solución que contiene una proteína. En una modalidad adicional, el uno o más aminoácidos capaces de estabilizar una proteína en una formulación es o son diferentes del uno o más aminoácidos capaces de reducir la viscosidad de una solución que contiene una proteína. En una modalidad, el aminoácido capaz de estabilizar una proteína en una formulación es el mismo que el aminoácido capaz de reducir la viscosidad de una solución. En una modalidad adicional, el aminoácido capaz de estabilizar una proteína en una formulación es diferente del aminoácido capaz de reducir la viscosidad de una solución.
En una modalidad, el aminoácido capaz de estabilizar una proteína en solución incluye, sin limitación G, S, T, A, R, M, K, P, N o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad adicional, el aminoácido capaz de reducir la viscosidad de una solución que contiene una proteína incluye, sin limitación P. En una modalidad, una formulación capaz de estabilizar una proteína y reducir la viscosidad de una solución comprende sin limitación una combinación de G, S, T, A, R, M, K, P y/o N y P.
Aún más y dentro del alcance de las composiciones y métodos aquí descritos, las Tablas 7 y 8 a continuación proporcionan combinaciones de aminoácidos que son adecuadas para preparar formulaciones de proteínas estables.
En cualquiera de las modalidades anteriores de las formulaciones, ya sea que contienen un solo aminoácido o combinaciones de diferentes aminoácidos, las formulaciones pueden tener un pH que es desde aproximadamente 4 a aproximadamente 6 o de aproximadamente 5 a aproximadamente 7.5. En forma alterna, en una modalidad adicional, sin limitación, el pH es de aproximadamente 5 a aproximadamente 6, de aproximadamente 6 a aproximadamente 7, o de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 7.5. En una modalidad, el pH es al menos aproximadamente 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 5, 5.25, 5.5, 5.75, 6, 6.25, 6.5, 6.75, 7, 7.25, 7.5, 7.75, 8, 8.25, 8.5, 8.75, 9, 9.25, 9.5, 9.75, 10, 10.25, 10.5, 10.75, 11, 11.25, 11.5, 11.75, 12. En una modalidad adicional, el pH de la formulación está en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 12, aproximadamente 3 a aproximadamente 11, aproximadamente 4 a aproximadamente 10, aproximadamente 5 a aproximadamente 9, aproximadamente 6 a aproximadamente 8, aproximadamente 6 a aproximadamente 7, aproximadamente 6 a aproximadamente 9, aproximadamente 6 a aproximadamente 10, aproximadamente 5 a aproximadamente 6, aproximadamente 5 a aproximadamente 7, aproximadamente 5 a aproximadamente 8, aproximadamente 4 a aproximadamente 9, aproximadamente 4 a aproximadamente 8, aproximadamente 4 a aproximadamente 7, aproximadamente 4 a aproximadamente 6, aproximadamente 4 a aproximadamente 5, aproximadamente 3 a aproximadamente 10, aproximadamente 3 a aproximadamente 9, aproximadamente 3 a aproximadamente 8, aproximadamente 3 a aproximadamente 7, aproximadamente 3 a aproximadamente 6, aproximadamente 3 a aproximadamente 5, aproximadamente 3 a aproximadamente 4, aproximadamente 2 a aproximadamente 11, aproximadamente 2 a aproximadamente 10, aproximadamente 2 a aproximadamente 9, aproximadamente 2 a aproximadamente 8, aproximadamente 2 a aproximadamente 7, aproximadamente 2 a aproximadamente 6, aproximadamente 2 a aproximadamente 5, aproximadamente 2 a aproximadamente 4, aproximadamente 2 a aproximadamente 3, aproximadamente 7 a aproximadamente 8, aproximadamente 7 a aproximadamente 9, aproximadamente 7 a aproximadamente 10, aproximadamente 7 a aproximadamente 11, aproximadamente 7 a aproximadamente 12, aproximadamente 8 a aproximadamente 9, aproximadamente 8 a aproximadamente 10, aproximadamente 8 a aproximadamente 11, aproximadamente 8 a aproximadamente 12, aproximadamente 9 a aproximadamente 10, aproximadamente 9 a aproximadamente 11, aproximadamente 9 a aproximadamente 12, aproximadamente 10 a aproximadamente 11, aproximadamente 10 a aproximadamente 12 o aproximadamente 11 a aproximadamente 12.
En virtud del efecto estabilizante de los aminoácidos, las composiciones y métodos aquí descritos permiten la preparación de formulaciones de proteínas estables que contienen una proteína a una superior concentración, tal como al menos 1% (p/v) , 2% (p/v) , 3% (p/v), 4% (p/v), 5 % (p/v ), 6% (p/v) , 7% (p/v), { (p/v), 9% (p/v) , 10% (p/v) , 11% (p/v) , 12% (p/v) , 13% (p/v) , 14% (p/v), 15% (p/v) , 16% (p/v) , 17% (p/v) , 18% (p/v) , 19% (p/v) , 20% (p/v) , 21% (p/v) , 22% (p/v) , 23% (p/v) , 24% (p/v) , 25% (p/v) , 26% (p/v) , 27% (p/v) , 28% (p/v) , 29% (p/v), 30% (p/v) , 31% (p/v) , 32% (p/v) , 33% (p/v) , 34% (p/v) , 35% (p/v) , 36% (p/v) , 37% (p/v) , 38% (p/v) , 39% (p/v), 40% (p/v) , 45% (p/v) , 50% (p/v) o más .
En una modalidad, una formulación farmacéutica estable que comprende una proteína y uno o más aminoácidos capaces de estabilizar la proteína en la formulación, en donde la proteína está presente a una concentración que es mayor que la dosis de esa proteína en un agente terapéutico comercialmente disponible que contiene la proteína. En una modalidad, uno o más aminoácidos se agregan a una formulación farmacéutica para estabilizar una proteína en la formulación. En una modalidad adicional, el uno o más aminoácidos son capaces de estabilizar una proteína a una concentración mayor que la dosis de esa proteína en un agente terapéutico comercialmente disponible que no incluye el uno o más aminoácidos con el propósito de estabilizar la proteina. En virtud del efecto estabilizantes del uno o más aminoácidos, la concentración de una proteina puede aumentarse en la formulación farmacéutica en 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105110%, 115%, 120%, 125%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300%, 310%, 320%, 330%, 340%, 350%, 360%, 370%, 380%, 390%, 400%, 410%, 420%, 430%, 440%, 450%, 460%, 470%, 480%, 490%, 500%, 525%, 550%, 575%, 600%, 625%, 650%, 675%, 700%, 800%, 900%, 1000% o más que la dosis de esa proteina en un agente terapéutico comercialmente disponible que no incluye el uno o más aminoácidos con el propósito de estabilizar la proteina.
En virtud del efecto estabilizante de los aminoácidos, las composiciones y métodos aqui descritos permiten la preparación de formulaciones de proteina estable que contienen una proteina a una superior concentración, tal como al menos aproximadamente 80 mg/ml. En otros aspectos, la concentración de proteina es al menos aproximadamente 0.001 mg/ml, 0.005 mg/ml, 0.01 mg/ml, 0.05 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 2.5 mg/ml, 3 mg/ml, 3.5 mg/ml, 4 mg/ml, 4.5 mg/ml, 5 mg/ml, 5.5 mg/ml, 6 mg/ml, 6.5 rag/ml, 7 mg/ml, 7.5 mg/ml, 8 mg/ml, 8.5 mg/ml, 9 mg/ml, 9.5 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/mL, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml , 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml, 165 mg/ml , 170 mg/ml , 175 mg/ml, 180 mg/ml, 185 mg/ml, 190 mg/ml, 195 mg/ml, 200 mg/ml, 205 mg/ml, 210 mg/ml , 215 mg/ml, 220 mg/ml, 225 mg/ml , 230 mg/ml, 235 mg/ml , 240 mg/ml, 245 mg/ml , 250 mg/ml, 250 mg/ml, 255 mg/ml , 260 mg/ml , 265 mg/ml, 270 mg/ml, 275 mg/ml, 280 mg/ml, 285 mg/ml , 290 mg/ml, 295 mg/ml , 300 mg/mL 305 mg/ml, 310 mg/ml , 315 mg/ml, 320 mg/ml, 325 mg/ml, 330 mg/ml, 335 mg/ml, 340 mg/ml, 345 mg/ml, 350 mg/ml, 355 mg/ml, 360 mg/ml , 365 mg/ml, 370 mg/ml , 375 mg/ml, 380 mg/ml , 385 mg/ml , 390 mg/ml , 395 mg/ml , 400 mg/ml , o más. En una modalidad adicional, la concentración de proteína está en el intervalo de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 55 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 60 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 65 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 65 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 70 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 75 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 80 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 85 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 90 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 95 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 100 mg/mL a aproximadamente 400 mg/ml, 105 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 110 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 115 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 120 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 125 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 130 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 135 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 140 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 145 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 155 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 160 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 165 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 170 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 175 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 180 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 185 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 190 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 195 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 200 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 205 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 210 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 215 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 220 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 225 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 230 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 235 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 240 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 245 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 255 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 260 mg/m a aproximadamente 400 mg/ml 1, 265 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 270 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 275 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 280 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 285 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 290 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 295 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 300 mg/mL a aproximadamente 400 mg/ml, 305 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 310 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 315 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 320 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 325 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 330 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 335 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 340 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 345 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 350 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 355 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 360 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 365 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 370 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 385 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 390 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 395 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 400 mg/ml. En una modalidad adicional, la concentración de proteina es al menos 100 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 200 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 300 mg/mL, 150 mg/ml a aproximadamente 250 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml or 200 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml.
Todavía en ciertas modalidades, la formulación incluye dos, tres o cuatro o más proteínas (cada una de las cuales puede seleccionarse de cualquiera de los ejemplos establecidos anteriormente o puede ser otra proteína) . En una modalidad, la concentración de cada una de las proteínas es al menos aproximadamente 100 mg/ml, o es al menos aproximadamente 130 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml, 250 mg/ml, 300 mg/mL o al menos 400 mg/ml y todavía es estable como se estima por uno o más de los métodos discutidos anteriormente. En modalidades específicas, la concentración de cada proteína es al menos aproximadamente 0.001 mg/ml, 0.005 mg/ml, 0.01 mg/ml, 0.05 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 2.5 mg/ml, 3 mg/ml, 3.5 mg/ml, 4 mg/ml, 4.5 mg/ml, 5 mg/ml, 5.5 mg/ml, 6 mg/ml, 6.5 mg/ml, 7 mg/ml, 7.5 mg/ml, 8 mg/ml, 8.5 mg/ml, 9 mg/ml, 9.5 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/mL, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml , 160 mg/ml, 165 mg/ml, 170 mg/ml, 175 mg/ml, 180 mg/ml , 185 mg/ml , 190 mg/ml, 195 mg/ml, 200 mg/ml, 205 mg/ml, 210 mg/ml, 215 mg/ml, 220 mg/ml, 225 mg/ml , 230 mg/ml , 235 mg/ml , 240 mg/ml, 245 mg/ml, 250 mg/ml, 250 mg/ml, 255 mg/ml, 260 mg/ml, 265 mg/ml, 270 mg/ml, 275 mg/ml, 280 mg/ml, 285 mg/ml, 290 mg/ml, 295 mg/ml, 300 mg/mL 305 mg/ml, 310 mg/ml, 315 mg/ml, 320 mg/ml, 325 mg/ml, 330 mg/ml, 335 mg/ml, 340 mg/ml, 345 mg/ml , 350 mg/ml, 355 mg/ml, 360 mg/ml, 365 mg/ml, 370 mg/ml, 375 mg/ml , 380 mg/ml , 385 mg/ml, 390 mg/ml, 395 mg/ml, 400 mg/ml , o más. En una modalidad adicional, la concentración de proteina es al menos aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 55 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 60 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 65 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 65 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 70 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 75 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 80 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 85 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 90 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 95 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 100 mg/mL a aproximadamente 400 mg/ml, 105 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 110 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 115 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 120 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 125 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 130 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 135 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 140 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 145 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 155 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 160 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 165 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 170 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 175 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 180 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 185 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 190 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 195 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 200 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 205 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 210 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 215 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 220 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 225 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 230 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 235 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 240 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 245 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 255 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 260 mg/m a aproximadamente 400 mg/ml 1, 265 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 270 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 275 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 280 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 285 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 290 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 295 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 300 mg/mL a aproximadamente 400 mg/ml, 305 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 310 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 315 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 320 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 325 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 330 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 335 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 340 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 345 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 350 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 355 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 360 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 365 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 370 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 385 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 390 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 395 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 400 mg/ml. En una modalidad adicional, la concentración de proteina es al menos 100 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 200 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 300 mg/mL, 150 mg/ml a aproximadamente 250 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml or 200 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml.
La cantidad, tipo y proporción de aminoácidos pueden ser determinados en forma empírica. En algunas modalidades, un aminoácido o combinación de aminoácidos conveniente puede neutralizar en forma reversible cualquier hidrofobicidad nociva de residuos hidrofóbicos que se encuentran en la superficie de la proteína bioactiva objeto. En solución, una conformación terciaria de proteina es dinámica, puede haber en cualquier tiempo particular dado residuos aminoácidos expuestos al solvente agua. De esta manera, aminoácidos polares, o sus miméticos como se describe a continuación, pueden ser particularmente útiles como un tipo de antagonista competitivo que bloquea estas regiones hidrofóbicas expuestas de interacción proteina-proteina. Aún más, en modalidades que incluyen alguna proporción de monómeros aminoácido hidrofóbicos, estos monómeros pueden actuar para interferir con regiones no hidrofilicas para evitar efectos nocivos proteina-proteina.
Como se proporcionó anteriormente, en una modalidad, cada aminoácido puede estar presente a una concentración del menos aproximadamente 0.1% (p/v) , o en forma alterna al menos aproximadamente 0.01% a aproximadamente 25%, 0.02% a aproximadamente 25%, 0.05% a aproximadamente 25%, 0.075% a aproximadamente 25%, 0.2% a aproximadamente 25%, 0.3% a aproximadamente 25%, 0.4% a aproximadamente 25%, 0.5% a aproximadamente 25%, 0.6% a aproximadamente 25%, 0.7% a aproximadamente 25%, 0.8% a aproximadamente 25%, 0.9% a aproximadamente 25%, 1% a aproximadamente 25%, 1.5% a aproximadamente 25%, 1.75% a aproximadamente 25%, 2% a aproximadamente 25%, 2.25% a aproximadamente 25%,, 2.5% a aproximadamente 25%,, 2.75% a aproximadamente 25%,, 3% a aproximadamente 25%, 3.25% a aproximadamente 25%, 3.5% a aproximadamente 25%, 3.75% a aproximadamente 2 %/ 4% a aproximadamente 25%, 4. .25% a aproximadamente 25%, 4.5% a aproximadamente 25%, 4 .75% a aproximadamente 25%, 5% a aproximadamente 25%, 5. .25 a aproximadamente 25%/ 5.5% a aproximadamente 25%, 5 .75% a aproximadamente 25%, 6% a aproximadamente 25%, 6. , 25 a aproximadamente 25%, 6.5% a aproximadamente 25%, 6 .75% a aproximadamente 25% 7% a aproximadamente 25¾ 7. 25% a aproximadamente 25%/ 7.5% a aproximadamente 25¾ / 7 .75% a aproximadamente 25%, 8% a aproximadamente 25%, 8. 25% a aproximadamente 25%, 8.5% a aproximadamente 25%, 8 .75% a aproximadamente 25 9% a aproximadamente 25% 9. 25% a aproximadamente 25%, 9.5% a aproximadamente 25%, 9 .75% a aproximadamente 25%, 10% a aproximadamente 25%, 10, .25% a aproximadamente 25~s r 10.5% a aproximadamente 25%, 10 .75% a aproximadamente 25%, 11% a aproximadamente 25%, 11. .25% a aproximadamente 25%, 11.5% a aproximadamente 25%, 11 .75% a aproximadamente 25%, 12% a aproximadamente 25%^ 12. .25% a aproximadamente 25%, 12.5% a aproximadamente 25%/ 12 .75% a aproximadamente 25%, 13% a aproximadamente 25%/ 13, ? 5% a aproximadamente 25%/ 13.5% a aproximadamente 25%, 13 .75% a aproximadamente 25%, 14% a aproximadamente 25%/ 14. .25% a aproximadamente 25%, 14.5% a aproximadamente 25%, 14 .75% a aproximadamente 25%, 15% a aproximadamente 25%, 15. .25% a aproximadamente 25%, 15.5% a aproximadamente 25 15 .75% a aproximadamente 25%, 16% a aproximadamente 25%, 16.25% a aproximadamente 25%, 16.5% a aproximadamente 25%, 16 .75% a aproximadamente 25%, 17% a aproximadamente 25%, 17 .25% a aproximadamente 25%, 17.5% a aproximadamente 25%, 17 .75% a aproximadamente 25%, 18% a aproximadamente 25%, 18 .25% a aproximadamente 25% , 18.5% a aproximadamente 25%, 18 .75% a aproximadamente 25% ^ 19% a aproximadamente 25%, 19 .25% a aproximadamente 25% , 19.5% a aproximadamente 25%, 19 .75% a aproximadamente 25%, 20% a aproximadamente 25%, 20 .25~5 a aproximadamente 25% 20.5% a aproximadamente 25%, 20 .75% a aproximadamente 25%, 5% a aproximadamente 20% 6% a aproximadamente 20%, 7% a aproximadamente 20% r 8% a aproximadamente 20%, 9% a aproximadamente 20%, 10% a aproximadamente 20%, 11% a aproximadamente 20%, 12% a aproximadamente 20%, 13%, a aproximadamente 20% 1 14% a aproximadamente 20%, 15% a aproximadamente ¡ 20% 1 5% a aproximadamente 15%, 6% a aproximadamente 15% 1 7% a aproximadamente 15%, 8% a aproximadamente 15% 1 9% a aproximadamente 15%, 10% a aproximadamente 15%, 11% a aproximadamente 15%, 12% a aproximadamente 15%, 13%, a aproximadamente 15%, 14% a aproximadamente 15% (p/v) Aún más, en una modalidad adicional, cada aminoácido puede estar presente en una concentración entre aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, o entre aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, o entre aproximadamente 1.5 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, o entre aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, o entre aproximadamente 3 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml, tal como entre 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, o entre 1 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, o entre 1.5 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, o entre 2 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, o entre 3 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml. En una modalidad particular, cada aminoácido de presente en concentraciones entre aproximadamente 0.13 a aproximadamente 30 mg/ml, tal como entre 0.13 a aproximadamente 30 mg/ml. En una modalidad, cada aminoácido puede estar presente a una concentración de al menos aproximadamente 0.01 mg/ml, 0 .1 mg/ml , 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml , 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml , 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml , 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml , 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml , 50 mg/ml , 51 mg/ml , 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml , 66 mg/ml, 67 mg/ml , 68 mg/ml , 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml,92 rag/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml, 165 mg/ml, 170 mg/ml, 175 mg/ml, 180 mg/ml, 185 mg/ml, 190 mg/ml, 195 mg/ml, 200 mg/ml, 210 mg/ml, 220 mg/ml, 225 mg/ml, 230 mg/ml, 240 mg/ml, 250 mg/ml, 260 mg/ml, 270 mg/ml, 280 mg/ml, 290 mg/ml, 300 mg/ml, 325 mg/ml, 350 mg/ml, 375 mg/ml, 400 mg/ml, o cualquier combinación de los mismos .
En una modalidad, cualquier formulación como se describe aquí está en forma liquida. En otra modalidad, cualquier formulación como se describe aqui se proporciona en un sistema de cierre de recipiente que es una jeringa llena previamente. En una modalidad, cualquier formulación como se describe aqui está en una forma sólida. En otra modalidad, cualquier formulación como se describe aquí se proporciona en un sistema de recipiente cerrado como un sólido. En una modalidad adicional, una formulación sólida es una formulación sólida liofilizada que se forma utilizando técnicas de liofilización bien conocidas en la especialidad.
En una modalidad, una proteina tiene por ejemplo al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90% o al menos 95% de su actividad biológica respecto a proteina no modificada nativa. En otros aspectos de esta modalidad, una proteina tiene por ejemplo aproximadamente 10% a aproximadamente 100%, aproximadamente 20% a aproximadamente 100%, aproximadamente 30% a aproximadamente 100%, aproximadamente 40% a aproximadamente 100%, aproximadamente 50% a aproximadamente 100%, aproximadamente 60% a aproximadamente 100%, aproximadamente 70% a aproximadamente 100%, aproximadamente 80% a aproximadamente 100%, aproximadamente 10% a aproximadamente 90%, aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, aproximadamente 30% a aproximadamente 90%, aproximadamente 40% a aproximadamente 90%, aproximadamente 50% a aproximadamente 90%, aproximadamente 60% a aproximadamente 90%, aproximadamente 70% a aproximadamente 90%, aproximadamente 10% a aproximadamente 80%, aproximadamente 20% a aproximadamente 80%, aproximadamente 30% a aproximadamente 80%, aproximadamente 40% a aproximadamente 80%, aproximadamente 50% a aproximadamente 80%, or aproximadamente 60% a aproximadamente 80%, aproximadamente 10% a aproximadamente 70%, aproximadamente 20% a aproximadamente 70%, aproximadamente 30% a aproximadamente 70%, aproximadamente 40% a aproximadamente 70%, o aproximadamente 50% a aproximadamente 70% de su actividad biológica respecto a la proteina no modificada nativa.
En una modalidad, una proteina se administra a una dosis a un humano o a un animal para tratar un desorden esté en el intervalo del menos 0.001 mg/kg/dia, al menos 0.01 mg/kg/dia, al menos 0.1 mg/kg/dia, al menos 1.0 mg/kg/dia, al menos 5.0 mg/kg/día, al menos 10 mg/kg/dia, al menos 15 mg/kg/dia, al menos 20 mg/kg/dia, al menos 25 mg/kg/dia, al menos 30 mg/kg/dia, al menos 35 mg/kg/dia, al menos 40 mg/kg/dia, al menos 45 mg/kg/dia, o al menos 50 mg/kg/dia o en el intervalo de aproximadamente 0.001 mg/kg/dia a aproximadamente 100 mg/kg/dia o en el intervalo de aproximadamente 0.001 mg/kg/dia a aproximadamente 10 mg/kg/dia, aproximadamente 0.001 mg/kg/dia a aproximadamente 15 mg/kg/dia, aproximadamente 0.001 mg/kg/dia a aproximadamente 20 mg/kg/dia, aproximadamente 0.001 mg/kg/dia a aproximadamente 25 mg/kg/dia, aproximadamente 0.001 mg/kg/dia a aproximadamente 30 mg/kg/dia, aproximadamente 0.001 mg/kg/dia a aproximadamente 35 mg/kg/dia, aproximadamente 0.001 mg/kg/dia a aproximadamente 40 mg/kg/dia, aproximadamente 0.001 mg/kg/dia a aproximadamente 45 mg/kg/dia, aproximadamente 0.001 mg/kg/dia a aproximadamente 50 mg/kg/dia, aproximadamente 0.001 mg/kg/dia a aproximadamente 75 mg/kg/dia, o aproximadamente 0.001 mg/kg/dia a aproximadamente 100 mg/kg/dia. En una modalidad adicional, una proteina se administra en una dosis a un humano o animal para tratar un desorden está a una concentración de al menos 0.001 mg, 0.005 mg, 0.001 mg, 0.05 mg, 0.01 mg, 0.5 mg, 0.1 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg,29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 10 8 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 1 36 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg , 189 mg , 190 mg, 191 mg, v92 mg, 193 mg , 194 mg, 195 mg, 196 mg , 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 329 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 250 mg, 251 mg, 252 mg, 253 mg, 254 mg, 255 mg, 256 mg, 257 mg, 258 mg, 259 mg, 260 mg, 261 mg, 262 mg, 263 mg, 264 mg, 265 mg, 266 mg, 267 mg, 268 mg, 269 mg, 270 mg, 271 mg, 272 mg, 273 mg, 274 mg, 275 mg, 276 mg, 277 mg, 278 mg, 279 mg, 280 mg, 281 mg, 282 mg, 283 mg, 284 mg, 285 mg, 286 mg, 287 mg , 288 mg , 289 mg, 290 mg, 291 mg, 292 mg, 293 mg 294 mg, 295 mg, 296 mg, 297 mg, 298 mg, 299 mg , 300 mg, 310 mg, 32C ) mg , 330 mg, 340 mg, 350 mg , 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, o más . una modalidad, la proteína puede ser una forma de vida media extendida. Formas de vida media extendida pueden prepararse al ligar un polímero soluble en agua con una proteína a través de cualquiera de un enlace estable o liberable. En una modalidad, una forma de vida media extendida es una proteína de fusión, una proteína truncada, una proteína con un patrón de carbohidrato modificado, una proteína en donde aminoácidos se han reemplazado u otra proteína no nativa. En una modalidad, el polímero soluble en agua, sin limitación se elige del grupo que consiste de carbohidrato, polisacáridos , pululano, quitosana, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, dermatan sulfato, almidón, dextrano, carboximetil-dextrano, polialquilen óxido (PAO), polialquilen glicol (PAG), polipropilen glicol (PPG), polioxazolina, poliacriloilmorfolina, polivinil alcohol (PVA), polietilen glicol (PEG), PEG ramificado, PoliPEG. RTM, ácido polisiálico (PSA), almidón, hidroxialquil almidón (HAS) , hidroxiletil almidón (HES) , policarboxilato, polivinilpirrolidona, polifosfazeno, polioxazolina, anhídrido de ácido polietilen-co-maleico, anhídrido de ácido poliestiren-co-maleico, poli(l-hidroximetiletilen hidroximetilformal) (PHF) , fosfato 2-metacriloiloxi-21 -etiltrimetilamonio (MPC) . En una modalidad, el conjugado de polímero soluble en agua-proteína tiene actividad biológica de al menos 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, o 150 por ciento (%) de actividad biológica respecto a proteina no modificada nativa. En una modalidad adicional, el polímero soluble en agua es de aproximadamente 1,000 kD a aproximadamente 150,000 kD, de aproximadamente 2,000 kD a aproximadamente 125,000 kD, de aproximadamente 3,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 4,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 5,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 10,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 15,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 20,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 25,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 30,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 35,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 40,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 50,000 kD a aproximadamente 1000,000 kD. En una modalidad el polímero soluble en agua es al menos 250 kD, 500 kD, 750 kD, 1000 kD, 1,250 kD, 1500 kD, 1,750 kD, 2,000 kD, 2,500 kD, 3,000 kD, 3,500 kD, 4,000 kD, 4,500 kD, 5,000 kD 5,500 kD, 6,000 kD, 6,500 kD, 7,000 kD, 7,500 kD, 8,000 kD, 8,500 kD, 9,000 kD, 9500 kD, 10,000 kD, 11,000 kD, 12,000 kD, 13,000 kD, 14,000 kD, 15,000 kD, 16,000 kD, 17,000 kD, 18,000 kD, 19,000 kD, 20,000 kD, 25,000 kD, 30,000 kD, 35,000 kD, 40,000 kD, 45,000 kD, 50,000 kD, 60,000 kD, 70,000 kD, 80,000 kD, 90,000 kD, 100,00 kD, 110,000 kD, 120,000 kD, 130,000 kD, 140,000 kD, 150,000 kD o cualquier combinación de los mismos.
En una modalidad, la viscosidad se mide en centipoises (cP) . En una modalidad, viscosidad se mide en mili pascal segundos (mpas) . En una modalidad, la viscosidad de la solución en mpas es menor a 250 mpas, 200 mpas, 150 mpas, 100 mpas, 90 mpas, 80 mpas, 70 mpas, 60 mpas, 50 mpas, 40 mpas, 30 mpas, 25 mpas, 24 mpas, 23 mpas, 22 mpas, 21 mpas, 20 mpas, 19 mpas, 18 mpas, 17 mpas, 16 mpas, 15 mpas, 14 mpas, 13 mpas, 12 mpas, 11 mpas, 10 mpas, 9 mpas, 8 mpas, 7 mpas, 6 mpas, 5 mpas, 4 mpas, 3 mpas, 2 mpas o 1 mpas. En una modalidad, la viscosidad de la solución en cP es menor a 250 cP, 200 cP, 150 cP, 100 cP, 90 cP, 80 cP, 70 cP, 60 cP, 50 cP, 40 cP, 30 cP, 25 cP, 24 cP, 23 cP, 22 cP, 21 cP, 20 cP, 19 cP, 18 cP, 17 cP, 16 cP, 15 m cP, 14 cP, 13 cP, 12 cP, 11 cP, 10 cP, 9 cP, 8 cP, 7 cP, 6 cP, 5 cP, 4 cP, 3 cP, 2 cP o 1 cP.
En una modalidad, una formulación farmacéutica comprende un agente biológico activo y una formulación soluble dentro de la cual se disuelve el agente biológico activo. En algunas modalidades, la formulación soluble es una formulación como se describe aqui para incluir adicionalmente, sin limitación, uno o más excipientes, tales como amortiguadores, modificadores de tonicidad, agentes espesantes, iones de metal, agentes quelantes, surfactantes, estabilizantes, polímeros, agentes reductores de viscosidad, sales, azúcares, etc. Como se emplea aquí, el término "excipiente" se refiere, sin limitación, a una substancia inerte que se emplea comúnmente como diluyente, vehículo, conservador, aglutinante o agente estabilizante para fármacos e incluye, pero sin limitación a, proteínas (por ejemplo, albúmina de suero, etc.), ácidos grasos y fosfolípidos (por ejemplo, alquil sulfonatos, caprilato, etc.), surfactantes (por ejemplo, polisorbato, poloxámero, surfactante no iónico, etc.), sacáridos (por ejemplo, sacarosa, maltosa, trehalosa, etc.) y polioles (por ejemplo, manitol, sorbitol, etc.). También ver Remington' s Pharmaceutical Sciences (by Joseph P. Remington, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa . ) y Handbook of Pharmaceutical Excipients (by Raymond C. Rowe, 5th ed. , APhA Publication, Washington, DC) que aquí se incorporan en su totalidad. Los excipientes pueden impartir una propiedad física beneficia a la formulación, tal como estabilidad de proteína incrementada, solubilidad de proteína incrementada y disminuida viscosidad.
En una modalidad, una composición farmacéutica de la invención, incluyendo sin limitación un compuesto terapéutico, puede incluir uno o más carbohidratos tales como un azúcar, un azúcar derivatizado tales como un alditol, ácido aldonico, un azúcar esterificado y/o un polímero-azúcar. Excipientes carbohidrato específicos incluyen por ejemplo, sin limitación: monosacáridos, tales como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-mannosa, sorbosa y semejantes; disacáridos, tales como lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa y semejantes; polisacáridos , tales como rafinosa, melezitosa, maltodextrinas, dextranos, almidones y semejantes; y alditoles, tales como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol (glucitol) , piranosil sorbitol, mioinositol y semejantes.
En una modalidad, composiciones farmacéuticas de la invención, incluyendo sin limitación, un compuesto terapéutico, son almidones basados en papa y maíz tales como glicolato de almidón sodio y almidón modificado directamente comprimible. En una modalidad, jarabes y elíxires pueden ser formulados, sin limitación, agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propilen glicol, sorbitol o sacarosa. En una modalidad adicional, estas formulaciones pueden contener sin limitación, un emoliente, un conservador, agentes saborizantes y agentes colorantes.
En una modalidad, pueden formularse suspensiones líquidas, sin limitación, al suspender un compuesto terapéutico aquí descrito en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. En una modalidad, estos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, sin limitación, carboximetilcelulosa sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, pectina, polivinil pirrolidona, polivinil alcohol, goma natural, agar, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida de origen natural, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, sin limitación, polioxietilen estearato o productos de condensación de etilen óxido con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, sin limitación, heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de etilen óxido con ésteres parciales derivados de ácidos grasos, por ejemplo, sin limitación, polioxietilen sorbitan monooleato.
Excipientes particulares están aprobados para propósitos regulatorios de Alimentos y Drogas de los E.U.A., pueden encontrarse en la Base de Datos de Ingredientes Inactivos de la FDA. Muchos excipientes útiles son bien conocidos en la técnica y pueden encontrarse descritos por ejemplo, en Banga, A.K., Therapeutic Peptides and Proteins, Formulation, Processing and Delivery Systems, (2d Ed 2006, CRC Press), Capitulo 4, sección 4.4. Excipientes farmacéuticos en formulaciones (en páginas 104— 116) . Cualquiera uno o más de cualesquiera otros excipientes u otros pueden incluirse en cualquier formulación como se describe aquí. Similarmente, en una modalidad, al menos un excipiente puede conferir más de una de las funciones en una formulación. En forma alterna, en otra modalidad, dos o más excipientes pueden incluirse en una formulación para realizar más de una de las anteriores u otras funciones. Por ejemplo, un excipiente puede, sin limitación, incluirse como un componente en una formulación para cambiar, ajustar u optimizar la osmolalidad de la formulación, de esta manera actuando como un modificador de tonicidad.
Dadas las enseñanzas y guia que aquí se proporciona, aquellos con destreza en la técnica comprenderán que una formulación aquí descrita puede igualmente aplicarse a muchos tipos de biofarmacéuticos , incluyendo aquellos ejemplificados asi como otros conocidos en la técnica. Dadas las enseñanzas y guias que aqui se proporcionan, aquellos con destreza en la técnica también comprenderán que la selección por ejemplo de tipo(s) o y/o cantidad (es) de uno o más excipientes, surfactantes y/o componentes opcionales puede realizarse con base en la compatibilidad química y funcional con el producto biofarmacéutico a formular y/o el modo de administración así como otro factores químicos, funcionales, fisiológicos y/o médicos bien conocidos en la especialidad. Por ejemplo, azúcares no reductores que exhiben propiedades excipientes favorables cuando se utilizan con biofarmacéuticos polipéptido en comparación a reducir azucares. De acuerdo con esto, formulaciones ejemplares se ejemplifican adicionalmente aqui con referencia a biofarmacéuticos polipéptido. Sin embargo, el intervalo de aplicabilidad, propiedades químicas y físicas, consideraciones y metodología aplicados al producto biofarmacéutico polipéptido pueden ser similarmente aplicables a productos biofarmacéuticos diferentes a productos biofarmacéuticos polipéptido .
En diversas modalidades, una formulación puede incluir, sin limitación, combinaciones de agentes bioactivos (tales como proteínas, anticuerpos y semejantes como se describe aquí) en la formulación. Por ejemplo, una formulación como se describe aquí puede incluir un solo agente bioactivo para tratamiento de una o más condiciones, incluyendo sin limitación, enfermedad. Una formulación como se describe aquí también incluye, en una modalidad, sin limitación, dos o más diferente agentes bioactivos para condiciones sencillas o múltiples. Uso de múltiples agentes bioactivos en una formulación puede dirigirse, por ejemplo, para las mismas o diferentes indicaciones. Similarmente, en otra modalidad, múltiples agentes bioactivos pueden emplearse en una formulación para tratar, por ejemplo, tanto una condición patológica como uno o más efectos secundarios provocados por el tratamiento primario. En una modalidad adicional, múltiples agentes bioactivos también pueden ser incluidos, sin limitación, en una formulación como se describe aqui para lograr diferentes propósitos médicos incluyendo, por ejemplo, tratamiento simultáneo y supervisión del progreso de la condición patológica. En una modalidad adicional, múltiple terapias concurrentes tales como aquellas aqui ejemplificadas asi como otras combinaciones bien conocidas en la especialidad son particularmente útiles para cumplimiento del paciente debido a que una sola formulación puede ser suficiente para algunos o todos los tratamientos y/o diagnósticos sugeridos. Aquellas con destreza en especialidad sabrán que esos agentes bioactivos pueden mezclarse para un amplio intervalo de terapias de combinación. De manera similar, en diversas modalidades, una formulación puede emplearse con un fármaco de molécula pequeña y combinaciones de uno o más agentes bioactivos junto con uno o más productos farmacéuticos de molécula pequeña. Por lo tanto, en diversas modalidades se proporciona una formulación que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 o más agentes bioactivos diferentes, asi como, para uno o más agentes bioactivos combinados con uno o más productos farmacéuticos de molécula pequeña.
En diversas modalidades, una formulación puede incluir, sin limitación, uno o más conservadores y/o aditivos conocidos en la técnica. Similarmente, una formulación además puede formularse, sin limitación, en cualquiera de diversas formulaciones de suministro conocidas. Por ejemplo, en una modalidad, una formulación puede incluir, sin limitación, surfactantes, adyuvantes, polímeros biodegradables, hidrogeles, etc. Estos componentes opcionales, sus características químicas y funcionales se conocen en la técnica. Similarmente conocidas en la técnica están formulaciones que facilitan liberación rápida, sostenida, o retardada de los agentes bioactivos después de administración. Una formulación como se describe puede producirse para incluir estos u otros componentes de formulación conocidos en la especialidad.
Una vez que se prepara una formulación como se describe aquí, estabilidad del uno o más agentes bioactivos contenidos dentro de la formulación puede estimarse utilizando métodos conocidos en la especialidad. Varios métodos se ejemplifican aquí en los Ejemplos e incluyen cromatografía de exclusión de tamaño, conteo de partículas y cromatografía de intercambio de cationes. Otros métodos pueden comprender cualquiera de una variedad de ensayos funcionales incluyendo, por ejemplo, actividad de enlace, otra actividad bioquímica y/o actividad fisiológica pueden estimarse en dos o más puntos en tiempo diferentes para determinar la estabilidad de los agentes bioactivos en una formulación como se describe aqui. Una formulación, en general puede prepararse de acuerdo con normas farmacéuticas y utilizando reactivos de grado farmacéutico. De manera similar, una formulación puede prepararse utilizando reactivos estériles en un ambiente de fabricación estéril o esterilizados después de preparación. Soluciones inyectables estériles pueden prepararse utilizando procedimientos conocidos en la técnica incluyendo, por ejemplo al incorporar uno o más agentes bioactivos en la cantidad requerida en un amortiguador de ácido glutámico o excipiente con uno o una combinación de componentes de formulación aqui descritos, seguido por micro filtración-esterilización. En diversas modalidades, polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles pueden incluir, por ejemplo, secado al vacio y secado por congelamiento ( liofilización) . Estos métodos de secado producirán un polvo de uno o más agentes bioactivos junto con cualesquiera componentes deseados adicionales de una solución filtrada estéril previamente del mismo.
En una modalidad, adicionales excipientes representativos incluyen, sin limitación, sal inorgánica o amortiguadores tales como ácido cítrico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, nitrato de potasio, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico y sus combinaciones. En una modalidad, la seguridad y efectividad de cualquiera formulación pueden evaluarse en un sistema de modelo de animal predictivo de eficacia para la condición blanco en humano. En forma alterna, en otra modalidad, la capacidad de una formulación para reducir o inhibir un síntoma puede ser evaluada, por ejemplo al examinar una función o actividad in vitro de la formulación indicativa de la actividad terapéutica in vivo.
En una modalidad, formulaciones adecuadas para administración nasal, en donde el portador es un sólido, incluyen, sin limitación, un polvo grueso que tiene un tamaño de partículas, por ejemplo, sin limitación, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 mieras . En una modalidad adicional, el tamaño de partículas , sin limitación, es al menos, 10 mieras , 20 mieras , 30 mieras , 40 mieras, 50 mieras, 60 mieras , 70 mieras , 80 mieras, 90 mieras, 100 mieras, 110 mieras , 120 mieras , 130 mieras, 140 mieras, 150 mieras , 160 mieras , 170 mieras, 180 mieras, 190 mieras, 200 mieras , 210 mieras, 220 mieras , 230 mieras, 240 mieras, 250 mieras , 260 mieras , 270 mieras, 280 mieras, 290 mieras, 300 mieras, 310 mieras , 320 mieras, 330 mieras, 340 mieras, 350 mieras, 360 mieras, 370 mieras , 380 mieras , 390 mieras, 400 mieras , 410 mieras , 420 mieras, 430 mieras, 440 mieras, 450 mieras, 460 mieras, 470 mieras, 480 mieras, 490 mieras, 500 mieras, 600 mieras, 700 mieras, 800 mieras, 900 mieras, 1000 mieras. En una modalidad adicional, esta formulación típicamente se administra, sin limitación, por rápida inhalación a través del pasaje nasal, por ejemplo, sin limitación, de un recipiente del polvo sostenido en proximidad a la nariz. En una modalidad adicional, dicha formulación típicamente se administra, sin limitación, por inhalación rápida a través de la boca, por ejemplo, sin limitación, de un recipiente del polvo sostenido en proximidad a la boca. En una modalidad, una formulación para suministro nasal puede sin limitación, estar en la forma de un líquido, por ejemplo, un rocío nasal o gotas nasales.
En una modalidad, formulaciones aerosolizables para inhalación pueden estar sin limitación en forma de polvo seco (por ejemplo, adecuadas para administración por un inhalador de polvo seco) , o en forma alterna, pueden estar en forma líquida, por ejemplo para utilizar en un nebulizador. En una modalidad, nebulizadores para suministrar una solución aerosolizada incluyen sin limitación, AERx.TM. (Aradigm) , Ultravent . RTM .
(Mallink odt ) , y Acorn II. RTM. (Marquest Medical Products). En una modalidad, una composición de la invención también puede sin limitación ser suministrada utilizando un inhalador de dosis medida a presión (MDI), e.g., el inhalador de dosis medida Ventolín. RTM. , que contiene una solución o suspensión de una combinación de fármacos como se describe aquí en un propulsor líquido farmacéuticamente inerte, por ejemplo sin limitación, un clorofluorocarburo o fluorocarburo .
En una modalidad, formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen sin limitación, soluciones estériles isotónicas acuosas y no acuosas adecuadas para inyección, así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas. En una modalidad, formulaciones parenterales de la invención opcionalmente están contenidas sin limitación, en recipientes sellados de dosis unitarias o múltiples dosis, por ejemplo sin limitación, ampolletas y frasquitos, y pueden almacenarse en una condición seca por congelamiento (liofilizada) requiriendo solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de uso. En una modalidad, soluciones y suspensiones de inyección extemporánea pueden prepararse sin limitación, a partir de polvos estériles, gránulos, cápsulas, geltabs, comprimidos oblongos y tabletas de los tipos previamente descritos.
La composición por lo tanto puede administrarse como una sola dosis, o como dos o más dosis (que pueden o no contener la misma cantidad de la molécula deseada) con el tiempo, o como una infusión continua por un dispositivo de implante o catéter. Adicional refinamiento de la dosis apropiada se realiza rutinariamente por aquellos con destreza ordinaria en la especialidad y está dentro del ámbito de tareas rutinariamente realizadas por ellos. Dosis apropiadas pueden evaluarse a través del uso de datos de dosis-respuesta apropiados. En diversas modalidades, los agentes bioactivos en formulaciones aqui descritas pueden sin limitación, ser administrados a pacientes a través de un periodo de tiempo prolongado, tal como administración crónica para una condición crónica. La composición puede ser sin limitación, un sólido, semi-sólido o un aerosol y un compuesto terapéutico se formula como una tableta, geltab, pastilla, tira disuelta oralmente, cápsula, jarabe, suspensión oral, emulsión, gránulo o pelotita.
En una modalidad, una plataforma de suministro de fármaco incluye tanto una plataforma de suministro de fármaco de liberación sostenida como una plataforma de suministro de fármaco de liberación prolongada. En una modalidad, la expresión "liberación sostenida" se refiere a la liberación de un compuesto o compuestos terapéuticos aquí descritos sobre un periodo de aproximadamente siete dias o más. En una modalidad, la expresión "liberación prolongada" se refiere a la liberación de un compuesto o compuestos terapéuticos aquí descritos sobre un periodo de tiempo menor a aproximadamente siete dias. En una modalidad, una plataforma para suministro de fármaco de liberación sostenida libera un compuesto o compuestos terapéuticos aquí descritos con cinéticas de liberación substancialmente de orden cero sobre un periodo sin limitación, de aproximadamente 3 dias después de administration, aproximadamente 7 dias después de administración, aproximadamente 10 dias después de administración, aproximadamente 15 dias después de administración, aproximadamente 20 dias después de administración, aproximadamente 25 dias después de administración, aproximadamente 30 dias después de administración, aproximadamente 45 dias después de administración, aproximadamente 60 dias después de administración, aproximadamente 75 dias después de administración, o aproximadamente 90 dias después de administración . En otra modalidad, una plataforma para suministro de fármaco de liberación sostenida libera un compuesto terapéutico aqui descrito con cinéticas de liberación substancialmente de orden cero sobre un periodo, sin limitación de al menos 3 dias después de administración, al menos 7 dias después de administración, al menos 10 dias después de administración, al menos 15 dias después de administración, al menos 20 dias después de administración, al menos 25 días después de administración, al menos 30 dias después de administración, al menos 45 días después de administración, al menos 60 dias después de administración, al menos 75 dias después de administración, o al menos 90 dias después de administración.
En una modalidad, para formulaciones de suministro oral, rectal, vaginal, parenteral, pulmonar, sublingual y/o intranasal, pueden elaborarse tabletas por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes o aditivos accesorios. En una modalidad, tabletas comprimidas se preparan, por ejemplo al comprimir en una máquina de tableteado conveniente, los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente en mezcla con un aglutinante (por ejemplo sin limitación, povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa) , lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo sin limitación glicolato de almidón sodio, povidona entrelazada, carboximetil celulosa sodio entrelazada) y/o un agente tenso-activo o dispersante.
En una modalidad, tabletas moldeadas se elaboran por ejemplo sin limitación al moldear en una máquina de tableteo conveniente, una mezcla de compuestos en polvo humectados con un diluyente liquido inerte. En una modalidad, las tabletas opcionalmente pueden ser revestidas o muescadas, y pueden formularse para proporcionar liberación lenta o controlada de los ingredientes activos, utilizando por ejemplo sin limitación, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variantes para suministrar el perfil de liberación deseado. En una modalidad, tabletas pueden ser proporcionadas opcionalmente con un revestimiento, sin limitación, tal como una película delgada, revestimiento de azúcar, o un revestimiento entérico para proporcionar liberación en partes del intestino diferentes al estómago. En una modalidad, procesos, equipo y fabricantes por concesión para elaboración de tabletas y cápsulas, son bien conocidos en la especialidad.
En una modalidad, formulaciones de cápsula pueden utilizar, sin limitación, ya sea cápsulas duras o suaves, incluyendo sin limitación, cápsulas de gelatina o cápsulas vegetarianas tales como aquellas elaboradas de hidroximetilpropilcelulosa (HMPC) . En una modalidad, un tipo de cápsula es una cápsula de gelatina. En una modalidad, cápsulas pueden llenarse utilizando una máquina llenado de cápsulas, tales como sin limitación, aquellas disponibles de proveedores comerciales tales como Miranda International o empleando técnicas de fabricación de cápsulas bien conocidas en la industria, como se describe en detalle en Pharmaceutical Capsules, 2.sup.nd Ed., F.
Podczeck and B. Jones, 2004. En una modalidad, formulaciones de cápsula pueden prepararse sin limitación, utilizando un centro de fabricación por encargo tales como el Chao Center for Industrial Pharmacy & Contract Manufacturing, ubicado en Purdue Research Park.
La formulación descrita en esta especificación también puede comprender más de una proteina terapéutica según se desee para la indicación particular que se trata, de preferencia aquellas con actividades complementarias que no afectan adversamente las otras proteínas. Las formulaciones a utilizarse para administración in vivo pueden ser estériles. Esto puede lograrse por ejemplo, sin limitación por filtración a través de membranas de filtración estériles, antes de o después de preparación de la formulación u otros métodos conocidos en la técnica, incluyendo sin limitación, pasteurización.
Empaque e instrumentos para administración pueden determinarse por una variedad de consideraciones, tales como, sin limitación, el volumen de material a administrar, las condiciones para almacenamiento, si los practicantes del cuidado de la salud con destreza administrarán o será cumplimiento propio del paciente, el régimen de dosis, el ambiente geopolítico (por ejemplo, exposición a condiciones extremas de temperatura para las naciones en desarrollo) , y otras consideraciones prácticas.
Dispositivos de inyección incluyen inyectores de pluma, auto inyectores, jeringas de seguridad, bombas de inyección, bombas de infusión, jeringas de vidrio llenas previamente, jeringas de plástico llenas previamente, jeringas con inyectores libres de agujas pueden estar llenos previamente con liquido o pueden tener cámaras duales, por ejemplo para utilizar con un material liofilizado. Un ejemplo de una jeringa para este uso es Lyo-Ject™, una liojeringa llena previamente con cámara dual disponible de Vetter GmbH, Ravensburg, Alemania. Otro ejemplo es LyoTip que es una jeringa llena previamente diseñada para suministrar convenientemente formulaciones liofilizadas disponibles de LyoTip, Inc., Camarillo, California, E.U.A. Administración por inyección puede realizarse sin limitación en forma intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea, según sea apropiado. Administraciones por ruta que no es de inyección pueden ser sin limitación, nasal, oral, ocular, dérmica o pulmonar, según sea apropiado.
En ciertas modalidades, equipos pueden comprender, sin limitación una o más jeringas de una sola o múltiples cámaras (por ejemplo, jeringas de liquido y liojeringas) para administrar una o más formulaciones aquí descritas. En diversas modalidades, el equipo puede comprender componentes de formulación para administración parenteral, subcutánea, intramuscular o IV, sellado en una ampolleta bajo vacio parcial en una forma lista para cargar en una jeringa y administración a un sujeto. En este aspecto, la composición puede colocarse ahi con vacio parcial. En todas estas modalidades y otras, los equipos pueden contener una o más ampolletas de acuerdo con cualquiera de lo anterior, en donde cada ampolleta contiene dosis unitaria sencilla para administración a un sujeto.
Los equipos pueden comprender liofilizados, dispuestos como se establece aquí, que al reconstituir proporcionan composiciones de acuerdo con la presente. En diversas modalidades los equipos pueden contener un liofilizado y un diluyente estéril para reconstituir el liofilizado .
Componentes para formación de imagen pueden incluirse opcionalmente y el empaque también puede incluir instrucciones escritas o accesibles por la red para utilizar la formulación. Un recipiente puede incluir, por ejemplo una ampolleta, botella, jeringa, jeringa llena con previamente o cualquiera de una variedad de formatos bien conocidos en la técnica para empaque de múltiples surtidores .
También aquí se describen métodos para tratar un sujeto que requiere terapia, que comprenden administrar al sujeto en una cantidad efectiva de una formulación como se describe aquí. La cantidad terapéutica efectiva o dosis de una formulación dependerá de la enfermedad o condición del ámbito y el ambiente clínico actual.
En una modalidad, una "composición farmacéutica" se pretende que incluya sin limitación, la combinación de un agente activo con un portador inerte o activo, en una composición estéril, adecuada para uso de diagnóstico o terapéutico in vi tro, in vivo o ex vivo. En un aspecto, la composición farmacéutica está substancialmente libre de endotoxinas o no es tóxica a los recipientes a la dosis o concentración empleadas.
En una modalidad, "una cantidad efectiva" se refiere sin limitación, a la cantidad del componente definido, suficiente para lograr la composición química deseada o el resultado biológico y/o terapéutico deseado. En una modalidad que resulta puede ser el pH deseado o la característica química o biológica, por ejemplo estabilidad de la formulación. En otras modalidades, el resultado deseado es el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Cuando el resultado deseado es una respuesta terapéutica, la cantidad efectiva sin limitación, variará dependiendo de la enfermedad o síntoma específica a tratar o aliviar, la edad, género y peso del sujeto a tratar, el régimen de dosis de la formulación, la severidad de la condición de la enfermedad, la forma de administración y semejantes, todos los cuales pueden ser determinados fácilmente por una persona con destreza en la técnica .
En una modalidad, un "sujeto" de diagnóstico o tratamiento sin limitación, es una célula procariótica o eucariótica, un cultivo de tejido, un tejido o un animal, por ejemplo un mamífero, incluyendo un humano. Animales no humanos sujetos a diagnóstico o tratamiento incluyen por ejemplo, sin limitación un simio, un murino, un canino, un lepórido, tal como un conejo, ganado, animales deportivos y mascotas .
En una modalidad, como se emplea aquí, los términos "tratar", "tratamiento" y semejantes, aquí se emplean sin limitación, para significar el obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de evitar completa o parcialmente un desorden o signo o síntoma del mismo, y/o pueden ser terapéuticos en términos de mejora de los síntomas de la enfermedad o infección, o una cura parcial o completa para un desorden y/o efecto adverso atribuible al desorden. En una modalidad, las formulaciones que contienen un anticuerpo sin limitación, evitarán o aliviarán o mitigarán los síntomas de una enfermedad o condición en un sujeto.
En una modalidad, una formulación como se describe aquí puede ser administrada por cualquier ruta conveniente, específicamente para administración parental (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) . También se apreciará que la ruta preferida variará con la condición y edad del recipiente, y la enfermedad de que se trata. Métodos para determinar los medios más efectivos y dosis de administración se conocen por aquellos con destreza en la técnica y variarán sin limitación, con la composición empleada para terapia, el propósito de la terapia y el sujeto que se trata. Administraciones sencillas o múltiples pueden llevarse a cabo sin limitación, el nivel de dosis y patrón que se seleccionan por el médico a cargo. Formulaciones de dosis y métodos convenientes de administración de los agentes se conocen en la técnica.
Las formulaciones como se describe aquí pueden emplearse en la fabricación de medicamentos y para el tratamiento de humanos y otros animales por administración de acuerdo con procedimientos convencionales.
También, aquí se proporcionan métodos combinatorios para desarrollar formulaciones de proteína convenientes utilizando combinaciones de aminoácidos. Estos métodos son efectivos para desarrollar alta concentración, baja viscosidad, formulaciones de proteínas liquidas estables y particularmente formulaciones de proteínas farmacéuticas.
El proceso general para desarrollar una formulación se discute a continuación. El proceso puede dividirse en tres partes: Caracterización de Preformulación, Criba de Alto Rendimiento y Confirmación de Estabilidad a Largo Plazo.
Estudios de caracterización de preformulación en general se diseñan para comprender propiedades fisicoquímicas farmacéuticamente significantes de la formulación, tales como estabilidad cuando se exponen a tensiones comunes, desarrollar ensayos para productos de degradación y otras medidas de estabilidad, determinar si una formulación liofílizada o líquida será mejor para estudios clínicos iniciales, y desarrollar un protocolo de investigación final. Caracterización de preformulación en general involucra caracterización fisicoquímica, desarrollo de ensayo de estabilidad y estudios de tensión para identificar problemas de formulación y estabilidad y facilitar estudios de optimización.
Criba de alto rendimiento, típicamente se emplea para probar una gran cantidad de posibles formulaciones para identificar un número limitado de candidatos para desarrollo. La mayoría de las reacciones de degradación de proteínas para evaluar estabilidad, por ejemplo, agregación o precipitación, puede acelerarse al incrementar la temperatura. Similarmente, la viscosidad puede ser evaluada a través de varios métodos, sin limitación, impulsando la solución de proteina a través de una jeringa, por ejemplo, sin limitación, una aguja calibre 30, a una presión relativamente constante del émbolo. Puede ser importante, sin embargo, que la temperatura de incubación se mantenga por debajo de una temperatura de desnaturalización térmica de la proteina respectiva, de manera tal que la agregación de la proteina con estructura secundaria intacta se determine. Un protocolo de criba de alto rendimiento puede desarrollarse con base en aspectos críticos que se observan en la caracterización de preformulación . Degradación forzada puede emplearse para acelerar la o las rutas de degradación relevante. Estabilizadores efectivos o sus combinaciones, por ejemplo, aminoácidos, se identifican por la criba de alto rendimiento .
Una cantidad pequeña de formulaciones promisorias puede seleccionarse y probarse para estabilidad a largo plazo. Por ejemplo, muestras formuladas con el o los estabilizantes selectos pueden prepararse en un sistema e recipiente/cierre apropiado, incubados a condiciones de almacenamiento apropiadas o exposición a otras tensiones relevantes, y caracterizados a puntos en tiempo apropiados que pueden durar pocos años. Diversos métodos analíticos se emplean para evaluar la integridad de la proteína durante almacenamiento y/u otras tensiones relevantes. Los estabilizadores efectivos bajo estudios de degradación forzada deberán ser efectivos para estabilizar la proteína bajo condiciones en la vida real de manejo, almacenamiento, y transporte.
Los métodos aquí descritos pueden ser útiles para llevar a cabo cualquiera de o todas las tres etapas del proceso de desarrollo, pero son particularmente útiles para criba sistemática del espacio de aminoácidos combinatorio para aquellas formulaciones que contienen aminoácidos que más probablemente proporcionen las características de formulación deseadas y estabilidad a largo plazo.
Una modalidad proporciona métodos para desarrollar formulaciones de proteínas con propiedades deseables, tales como alta concentración de proteínas, estabilidad, solubilidad mejorada, recuperación mejorada, menos agregado para reducir inmunogenicidad, mínimo de partículas proteináceas , baja viscosidad y alta capacidad de aplicación con jeringa, etc.
En una modalidad en este aspecto, las composiciones de ensayo se formulan que comprenden una proteína con aminoácidos individuales y la solubilidad, estabilidad y/o viscosidad de la composición se determinan.
Una o más composiciones con las propiedades más deseables se seleccionan para adicional desarrollo.
Opcionalmente, combinaciones en pares de los aminoácidos con el mejor desempeño con otros aminoácidos, se formulan con la proteina y prueban para solubilidad, estabilidad y/o viscosidad. Una o más de las composiciones de dos aminoácidos con las propiedades más deseables se seleccionan para mayor desarrollo.
Opcionalmente, cada una del par de las composiciones en pares selectas se formula con la proteina y un tercer aminoácido para formar por cada par un conjunto de tres formulaciones que contienen aminoácidos. Estas formulaciones se prueban por solubilidad, estabilidad y/o viscosidad. Una o más de las tres composiciones que contienen aminoácidos con las propiedades más deseables se eligen para mayor desarrollo.
Opcionalmente, cada uno de las composiciones que contienen tres aminoácidos selectos se formulan con la proteina y uno o más cuartos aminoácidos para formar por cada uno un conjunto de cuatro formulaciones que contienen aminoácidos. Estas formulaciones se prueban por solubilidad, estabilidad y/o viscosidad. Una o más de las composiciones que contienen cuatro aminoácidos con las propiedades más deseables se eligen para mayor desarrollo.
Opcionalmente, cada una de las composiciones que contienen cuatro aminoácidos selectas se formula con la proteina y uno o más quintos aminoácidos para formar por cada uno, un conjunto de formulaciones que contienen cinco aminoácidos. Estas formulaciones se prueban por solubilidad, estabilidad y/o viscosidad. Una o más de las composiciones que contienen cinco aminoácidos con las propiedades más deseables se eligen para mayor desarrollo.
Opcionalmente, cada una de las composiciones que contienen cinco aminoácidos selectos se formulan con la proteina y uno o más sextos aminoácidos para formar por cada uno un conjunto de formulaciones que contienen seis aminoácidos. Estas formulaciones se prueban por solubilidad, estabilidad y/o viscosidad. Una o más de las composiciones que contienen seis aminoácidos con las propiedades más deseables se eligen para mayor desarrollo.
Opcionalmente, cada una de las composiciones selectas que contienen seis aminoácidos se formula con la proteina y uno o más séptimos aminoácidos para formar por cada uno un conjunto de formulaciones que contienen siete aminoácidos. Estas formulaciones se prueban solubilidad, estabilidad y/o viscosidad. Una o más de las composiciones que contienen siete aminoácidos con las propiedades más deseables se eligen para mayor desarrollo.
Opcionalmente, cada una de las composiciones que contienen siete aminoácidos selectos se formula con la proteina y uno o más octavos aminoácidos para formar por cada uno un conjunto de formulaciones que contienen ocho aminoácidos. Estas formulaciones se prueban por solubilidad, estabilidad y/o viscosidad. Una o más de las composiciones que contienen ocho aminoácidos con las propiedades más deseables se eligen para mayor desarrollo.
Opcionalmente, el procedimiento puede repetirse con adicionales aminoácidos, derivados de aminoácidos y otras substancias.
En una modalidad, la viscosidad puede medirse por métodos conocidos por una persona con destreza en la especialidad, incluyendo el uso de diversos tipos de viscómetros y reómetros. En una modalidad adicional el viscómetro es un viscómetro de tubo en U, un viscómetro de pistón descendente, un viscómetro rotacional o un viscómetro de rotacional o un viscómetro de burbuja. En una modalidad, el reómetro es un Rheotans, un CaBer, un Acústico, uno de Placa Descendente, uno de Flujo de Contracción/Capilar, un FiSER o un Sentmanat. En una modalidad adicional, la viscosidad se mide con una copa Zahn, en donde el tiempo de flujo se determina en una copa de viscosidad Ford.
El proceso se ilustra en los ejemplos siguientes, por hasta siete aminoácidos en el Ejemplo 1.
Composiciones de acuerdo con modalidades aquí descritas tienen propiedades deseables, tales como deseables solubilidad, viscosidad, capacidad de aplicación con jeringa y estabilidad. Liofilazados de acuerdo con las modalidades aquí descritas tienen propiedades deseables, por igual, tales como deseables estabilidad y reconstitución .
La solubilidad, tal como la de proteínas, en composiciones puede medirse utilizando cualquiera de una variedad de métodos bien conocidos. Por ejemplo, una solución de proteina se lleva a una concentración deseada o por encima utilizando ultrafiltración . La concentración en el sobrenadante claro se determina para solubilidad. Proteína más allá de solubilidad ya se precipitará o formará un gel.
La viscosidad de composiciones puede medirse utilizando cualquiera de una variedad de métodos bien conocidos, tales como viscometría, Instron y mediciones de capacidad de inyección y capacidad de aplicación con j eringa .
Estabilidad de las composiciones - y de las proteínas - puede medirse utilizando cualquiera de una variedad de métodos bien conocidos, tales como observación visual, medición de turbidez a 600-700 nm, dispersión de luz, conteo de partículas, electroforesis, métodos cromatográficos como exclusión de tamaño, intercambio de iones, interacción hidrofóbica y/o fase inversa, análisis estructurales como CD, FTIR, fluorescencia, DSC, y/o UV/VIS, y ensayos de actividad biológica. La inestabilidad puede ser indicada por cualquiera de agregados solubles, precipitados (agregados insolubles) , gelación, cambios en pH, perdida de actividad. La agregación puede medirse por métodos SEC-HPLC, dispersión de luz dinámica, ultracentrifuga analítica, y por electroforesis . Tensiones relevantes para los estudios de estabilidad incluyen almacenamiento a temperatura elevada, agitación, congelado-descongelado, exposición a la luz, etc.
EJEMPLOS EXPERIMENTALES Las composiciones y métodos aquí descritos además se comprenderán por referencia a los siguientes ejemplos, que se pretenden solamente como ejemplares. Las composiciones y métodos aquí descritos no se limitan en alcance por las modalidades ejemplificadas, que se pretenden como ilustraciones solamente de aspectos sencillos. Cualesquiera métodos que son funcionalmente equivalentes están dentro del alcance de la invención. Diversas modificaciones de las composiciones y métodos aquí descritos de acuerdo con aquellas expresamente descritas aquí, serán aparentes para aquellos con destreza en la especialidad a partir de la descripción anterior y las figuras acompañantes. Estas modificaciones caen dentro del alcance de la invención.
Ejemplo 1. Formulación de Infliximab Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico especifico para factor-alfa de necrosis de tumor humano (TNFa) . Infliximab incluye regiones constantes humanas y variables murinas.
Infliximab se ha formulado en ampolletas de uso sencillo como polvo liofilizado blanco, estéril, para infusión intravenosa. Cada ampolleta contiene 100 mg de la proteina, 500 mg de sacarosa, 0.5 mg de polisorbato 80, 2.2 mg de fosfato de sodio monobásico, monohidrato, y 6.1 mg de fosfato dihidrato de sodio dibásico (sin conservadores), para ser reconstituido con 10 mi de Agua Estéril USP antes de uso. El pH de la solución reconstituida es aproximadamente 7.2. La concentración final del anticuerpo fue solo de 10 mg/ml.
Intentos para constituir la proteina a superiores concentraciones, por ejemplo, 100 mg/ml no producen resultados satisfactorios. Estabilidad de Infliximab a estas superiores concentraciones fue deficiente y la viscosidad fue elevada no haciendo lo adecuado para administración subcutánea.
Formulaciones de alta concentración estables, se han desarrollado que incluyen uno o más aminoácidos. La solubilidad y la estabilidad de cada formulación se determinan al incubar la formulación por unos cuantos días a 50 °C que está por debajo de la temperatura de desdoblado térmico del anticuerpo.
Se observó que L-serina y L-glicina, individualmente, a aproximadamente 2.5% (p/v) , estabilizan Infliximab resultando en mucho menos precipitación que el control que no contiene ningún aminoácido y que con otros aminoácidos (FIGURA 1) .
Formulaciones con más de un aminoácido también se han probado. Para este objetivo, la estabilidad de la proteina se determina en formulaciones que no contienen aminoácido, que contienen S, G o T solo (12.5 mg/mL) , o contiene, G o T (12.5 mg/mL) en combinación con otros aminoácidos (por ejemplo, A, L, F, M, V, P, I, R, K, Y, Q, E, D, N, H, o W) . Cada formulación se incuba a 50°C y la estabilidad se mide por turbidez a 630 nm.
Resultados de este estudio después de 33 horas a 50 °C se muestran en la FIGURA 2. A las concentraciones de 12.5 mg/mL (p/v), se observó poca estabilización para los aminoácidos individual S, G o T, en comparación con el control sin aminoácido. A la concentración probada de cada aminoácido, varias combinaciones, incluyendo combinaciones con R, fueron desestabilizadas en comparación con el control; por otra parte, una variedad de combinaciones estabilizaron la proteina respecto al control.
Resultados para composiciones que contienen S, T o G solo, S, T y G en todas las combinaciones en pares y todos los tres en conjunto (a 12.5 mg/mL en todos los casos) se ilustran en la Figura 3. Estabilidad medida después de 30 horas a 50 grados C por turbidez a 630 nm se mejoró con todas estas combinaciones pero no con cada aminoácido individual solo. La combinación de todos los tres aminoácidos proporcionan los mejores resultados ilustrados en la figura.
Resultados obtenidos con las formulaciones que contienen S y A (10.5 mg/mL cada uno) en combinación con cada uno de los 17 otros aminoácidos naturales (todos los 20 excepto C) se ilustran en la Figura 4. La estabilidad se determinó por turbidez a 630 nm. La figura muestra la turbidez después de 31 horas a 50 grados C. Mejores resultados en este experimento se obtuvieron utilizando S y A en combinación con G, L, M o F. La concentración de infliximab empleada en el estudio fue 50 mg/mL para propósitos de criba.
Resultados obtenidos con formulaciones que contienen S, A y G en diferentes proporciones, se ilustran en la Figura 5. La estabilidad sobre incubación de 23 horas a 50 grados C se determina por turbidez medida a 630 nm. Todas las combinaciones fueron bastantes superiores al control que no contiene ningún aminoácido, o la combinación de dos aminoácidos se presenta en las Figuras 2-3.
La estabilidad de las formulaciones que contienen S, A y G (35, 12.5 y 30 mg/mL, respectivamente) en combinación con todos los otros aminoácidos naturales se determina. La estabilidad se midió por turbidez a 630 nm después de incubación a 50 grados C. Resultados parciales obtenidos después de 89 horas se ilustran en la Figura 6. Todas excepto tres de las formulaciones con cuatro aminoácidos fueron más estables que el control que solo contiene S, A y G. La formulación que contiene todos de S, A y G junto con T, fue significativamente más estable que la combinación con S, A, y G solo.
La estabilidad de formulaciones que contienen S, A y G (35, 12.5 y 30 mg/mL, respectivamente) en combinación con T por si mismo a 12.5 mg/mL y en combinación con cada uno de los otros aminoácidos naturales excepto R y C se determinaron. La estabilidad se midió por turbidez a 630 nm durante incubación por 75 minutos a 50 grados C. Los resultados se presentan en la Figura 7. En general, las formulaciones que contienen cuatro o amino ácidos proporcionaron mejores resultados que la combinación de S, A y G. La formulación que contiene cinco aminoácidos, S, A, y G con 12.5 mg/mL de V y T, fue substancialmente más estable y proporciona los mejores resultados en este grupo.
La estabilidad de formulaciones que contienen S, A, G, V y T (35, 12.5, 30 mg/mL, 12.5 y 12.5 mg/mL, respectivamente) en combinación con varios pares de otros aminoácidos (7.5 mg/mL de N + 12.5 mg/mL de P, 2 mg/mL de D + 12.5 mg/mL de P, 5 mg/mL de Q + 12.5 mg/mL de P, 10 mg/mL de I + 12.5 mg/mL de P, 7.5 mg/mL N + 5 mg/mL de Q, 10 mg/mL de I + 5 mg/mL de Q, 2 mg/mL de D + 5 mg/mL de Q, 7.5 mg/mL de N + 10 mg/mL de I, 2 mg/mL de D + 10 mg/mL de I, o 7.5 mg/mL de N + 2 mg/mL de D) se determinaron. La estabilidad se midió por turbidez a 630 nm durante incubación por 120 minutos a 50 grados C. Los resultados se ilustran en la Figura 8. En general, las formulaciones que tienen siete aminoácidos proporcionan mejores resultados que aquellas que tienen 0, 3 o 5 aminoácidos.
La estabilización por los aminoácidos combinados también fue efectiva mientras que están concentrados y durante subsecuente almacenamiento (Tabla 1) . La cantidad de agregación incrementó a 1.9% durante concentración y a 3.6% en 3 semanas durante almacenamiento a 25 grados C para las formulaciones sin los aminoácidos, mientras que el nivel de agregación no cambia significativamente en las formulaciones con los aminoácidos.
La inclusión de aminoácidos asi como el ajuste adecuado de pH mejoró la capacidad de inyección de Infliximab a elevadas concentraciones debido a la viscosidad disminuida (Tablas 2-3) . De manera suficiente sorprendente, aminoácidos que fueron efectivos para reducir agregación fueron diferentes de aquellos requeridos para reducir la viscosidad. La adición de arginina a la combinación de S, A, G, V y T (35, 12.5, 30 mg/mL, 12.5 y 12.5 mg/mL, respectivamente) a pH 7.2 reduce el tiempo para inyección (Tabla 2) . Arginina aumentó el tiempo de inyección a pH 5 mientras que prolina y glutamina reduce el tiempo en inyección a pH acidico.
* Concentración de Infliximab fue 200 mg/mL ** Inyección de 1 mL con una aguja calibre 27 bajo fuerza de 1.8 kg (4 lbs) *** 3.5% S, 1.25% A, 3% G, 1.25% V, 1.25% T Estos resultados demuestran que la combinación de aminoácidos es adecuada para mejorar la factibilidad comercial de formulaciones de proteínas con respeto tanto a estabilidad como capacidad de inyección. Ejemplo 2. Formulación de Trastuzumab. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor HER2/neu y actualmente se emplea para el tratamiento de cáncer de mama metastásico. Actualmente introduce como una formulación liofilizada que contiene trehalosa, L-histidina y polisorbato 20 a pH 6 a la concentración de anticuerpo a alrededor de 21 mg/mL.
Cuando está concentrado, el anticuerpo exhibe deficiente estabilidad debido a más rápida agregación así como que es difícil de inyectar por la viscosidad incrementada.
Aminoácidos, en especial Arginina, Asparagina, Lisina, Valina, Treonina, Prolina, Isoleucina, ácido Glutámico, y Serina, fueron efectivos para mejorar la estabilidad de Trastuzumab al reducir la tendencia a agregar (ver Tabla 4) . A superior concentración, L-glicina también mostró buena estabilización (Figura Una cantidad de aminoácidos, incluyendo Histidina, Lisina, Metionina, Glicina, Fenilalanina, Ácido Glutámico, Treonina, Serina, Asparagina, o Isoleucina, fueron efectivos para reducir la viscosidad de Trastuzumab para más fácil inyección (Tabla 5) .
Por lo tanto, estos aminoácidos son útiles para superar tanto aspectos de estabilidad como viscosidad a superiores concentraciones para Trastuzumab.
Ejemplo 3. Formulación de Rituximab Rituximab es un anticuerpo Kappa IgGl monoclonal murino/humano quimérico de ingeniería genética empleado para el tratamiento de múltiples indicaciones incluyendo Linfoma No-Hodgkin, Leucemia Linfocítica Crónica y Artritis Reumatoide. El producto se presenta comercialmente como una formulación líquida que contiene polisorbato 80, citrato dihidrato de sodio, cloruro de sodio en pH 6.5 con la concentración de anticuerpo de 10 mg/mL para suministro intravenoso .
Varios aminoácidos resultaron que estabilizan el anticuerpo contra precipitación durante almacenamiento por 4 días a 55 grados C (Tabla 6) . Estos aminoácidos incluyen arginina, histidina, metionina, lisina y fenilalanina (Tabla 6) .
E emplo 4. Formulación de Cetuximab Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico especifico para el inhibidor de receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR = epidermal growth factor receptor) , administrado por infusión intravenosa para el tratamiento de cáncer colorectal metastático y cáncer de cabeza y cuello.
Cetuximab se formula en ampolletas de un uso como una formulación liquida estéril que contiene 2 mg del anticuerpo, 8.48 mg de cloruro de sodio, 1.88 mg de fosfato de sodio dibásico heptahidrato, 0.41 mg de fosfato de sodio monobásico monohidrato, y agua para Inyección, USP en cada mL de la formulación. El pH de la solución reconstituida fue aproximadamente 7.0-7.4. El producto es inestable a superior concentración, tal que la formación de partículas de cetuximab visibles, blancas, amorfas tan inadecuado para administración subcutánea en la presente formulación.
Formulaciones que no producen partículas insolubles a superiores concentraciones se han desarrollado que contienen aminoácidos. Formulaciones se preparan con uno o dos aminoácidos. La solubilidad y la estabilidad de cada formulación se determinaron rápidamente al exponer la formulación por unos cuantos días a 58 grados C que está por debajo de la temperatura de desdoblamiento térmico del anticuerpo. La estabilidad de la proteína se determina en formulaciones que no contienen aminoácidos, que contienen I, K, M, P, S, o R solo (2.5% p/v) o en combinación con otro en la lista. Cada formulación se incubó a 58 grados C y la estabilidad se midió por turbidez a 655 nm.
Resultados después de 48 horas a 58 grados C se muestran en la Figura 9. Poca estabilización se observó para las formulaciones que contienen cada uno de los aminoácidos I, , P o S, mientras que K y R mostraron buena estabilización en comparación con el control. A las concentraciones probadas de cada aminoácido, todas las combinaciones que contienen R o K se estabilizaron en comparación con aminoácidos individuales o con el control.
Ejemplo 5. Formulación de Bevacizumab Bevacizumab es un anticuerpo IgGl monoclonal humanizado recombinante que liga con e inhibe la actividad biológica de factor de crecimiento endotelial vascular humano (VEGF) . Bevacizumab se administra por infusión intravenosa para el tratamiento de cáncer colorrectal metastático y cáncer de pulmón y de mama.
Bevacizumab se formula en ampolletas de un solo uso como una formulación liquida estéril que contiene 25 mg del anticuerpo, 60 mg de dihidrato de , a-trehalosa, 5.8 mg de fosfato de sodio (monobásico, monohidrato) , 1.2 mg de fosfato de sodio (dibásico, anhidro), 0.4 mg de polisorbato 20, y agua para Inyección, USP en cada mL de la formulación. El pH de la solución reconstituida es aproximadamente 6.2. El producto es inestable a superior concentración, de manera tal que es inadecuado para administración subcutánea en la presente formulación.
Formulaciones que no producen partículas insolubles a superior concentración se han desarrollado que contienen uno o más aminoácidos. La solubilidad y estabilidad de cada formulación se determinaron rápidamente al exponer la formulación por unas cuantas horas 60 grados C que está por debajo de la temperatura de desdoblamiento térmico del anticuerpo. La estabilidad de la proteína se determina en formulaciones que no contienen aminoácido, cada uno de A, G, M, N, S, o T solo (25 mg/mL, 25 mg/mL, 15 mg/mL, 15 mg/mL, 25 mg/mL, o 25 mg/mL, respectivamente) , o cada uno en combinación con uno o más aminoácidos en la lista. Cada formulación se incubó a 60 grados C y se midió la estabilidad por turbidez a 630 nm.
Resultados después de 6 horas a 60 grados C se muestran en las Figuras 10-15. Todos los aminoácidos individuales A, N, G, M, S y T (25 mg/mL, 15 mg/mL, 25 mg/mL, 15 mg/mL, 25 mg/mL, o 25 mg/mL, respectivamente) llevaron a buena estabilización en comparación con el control sin aminoácidos. A concentración reducida adicional de cada aminoácido, i.e., 12.5 mg/mL, 7.5 mg/mL, 12.5 mg/mL, 7.5 mg/mL, 12.5 mg/mL, o 12.5 mg/mL, respectivamente, solo N, S, o T, lograron estabilización y A, G, o M fallaron en estabilizar el anticuerpo (Figura 11) . Sin embargo, todas las formulaciones que contienen combinaciones de dos aminoácidos proporcionan mejor estabilización en comparación con aquellas con un aminoácido o el control (Figura 11) . La comparación de combinaciones de dos y tres aminoácidos se muestra en las Figuras 12-15. A las concentraciones de 8.3 mg/mL, 5 mg/mL, 8.3 mg/mL, 5 mg/mL, 8.3 mg/mL, o 8.3 mg/mL, respectivamente para A, N, G, M, S, o T, cualesquiera combinaciones de tres aminoácidos proporcionan mejor estabilización que las correspondientes combinaciones de dos aminoácidos. Por ejemplo, AGM mejor que AG, GM, o AM (Figuras 12, 14); GMT mejor que GM, GT, o MT; (Figuras 14, 15) o MST mejor que MS, MT, o ST, etc. (Figura 15) .
Ejemplo 6. Formulación de Ranibizumab Ranibizumab liga a e inhibe la actividad biológica de factor de crecimiento endotelial vascular humano A (VEFG-A = vascular endothelial growth factor A) y se diseña para uso intraocular. Su actual formulación contiene 10 mg de Ranibizumab, 10 mM de HC1 histidina, 100 mg de dihidrato de a, -trehalosa, y 0.1 mg de polisorbato 20, a pH 5.5 en cada mL. La proteina genera partículas insolubles durante almacenamiento a temperaturas elevadas.
Formulaciones que no producen partículas insolubles a superior concentración se han desarrollado que contienen uno o más aminoácidos. La solubilidad y estabilidad de cada formulación se determinan rápidamente al exponer la formulación por horas a 60 grados C que es por debajo de la temperatura de desdoblamiento térmico de la proteina.
La estabilidad de la proteina se determina en formulaciones que no contienen aminoácido, A, G, N, Q, S, o T solo (12.5 mg/mL, 12.5 mg/mL, 7.5 mg/mL, 5 mg/mL, 12.5 mg/mL, o 12.5 mg/mL, respectivamente), o cada uno de los aminoácidos en combinación con uno o más otros aminoácidos de la lista. Cada formulación se incuba a 60 grados C y la Estabilidad se mide por turbidez a 630 nm.
Resultados para este estudio después de 6 horas a 60 grados C se ilustran en las Figuras 16-18. Todos los aminoácidos individuales A, G, N, Q, S o T a las concentraciones probadas proporcionan buena estabilización en comparación con el control sin aminoácido (Figura 16) . Aún más, todas las formulaciones que contienen combinaciones de dos aminoácidos proporcionan incluso mejor estabilización en comparación con aminoácidos individuales o con el control (Figura 17) . La comparación de combinaciones de dos y tres aminoácidos se ilustran en la Figura 18. A las concentraciones de 8.3 mg/mL, 8.3 mg/mL, 5 mg/mL, 3.3 mg/mL, 8.3 mg/mL, o 8.3 mg/mL, respectivamente, cualesquiera combinaciones de tres aminoácidos que proporcionan mejor estabilización que las combinaciones de dos aminoácidos correspondientes. Por ejemplo, ANQ mejor que AN, AQ, o NQ; o ANS mejor que AN, AS, o NS; o QST mejor que QS, QT, o ST, etc. (Figura 18) .
Algunos de los resultados anteriores se resumen en las Tablas 7 y 8, que también incluyen datos adicionales que no se describen explícitamente con anterioridad. Las composiciones y métodos descritos aquí se comprenderá que incluyan formulaciones con cualquiera uno o más de los aminoácidos "sencillos efectivos" con cualquier proteína, y con cualquiera de las proteínas citadas (anticuerpos) en particular. Adicionalmente, las composiciones y métodos aquí descritos se comprenderá que incluyan formulaciones con cualquiera uno o más de los aminoácidos "sencillos efectivos" y cualquiera uno o más de los aminoácidos "secundarios" con cualquier proteína y con cualquiera de las proteínas citadas (anticuerpos) en particular. Se da el nombre de un producto de anticuerpo comercial que comprende el anticuerpo citado, pero debe entenderse que el producto de anticuerpo comercial no incluye los aminoácidos aquí descritos.
Ejemplo 7. Formulación de Factor de Coagulación IX El factor IX, también conocido como el factor de Navidad, es una de las serina proteasas del sistema de coagulación. Una mutación del gen de Factor IX se asocia comúnmente con Hemofilia B, un desorden de coagulación de la sangre. El factor IX se formula con ampolletas de un solo uso como una formulación liquida estéril que contiene cloruro de sodio al 0.234%, L-histina de 8 mM, sacarosa al 0.8%, glicina de 208 mM, polisorbato 80 a 0.004% a una concentración de 7.5 mg/ml en 5 mi de solución.
Para análisis, se agregó un aminoácido adicional a la formulación de Factor IX a una concentración de 3% p/v y una concentración final del Factor IX de 7.5 mg/ml. La solubilidad y estabilidad de cada formulación de Factor IX-aminoácido única se evalúa siguiendo la incubación de la formulación por 24 horas a 50 grados C. La estabilidad de la proteina de Factor IX se determina por cada formulación al medir el por ciento de agregados solubles en solución por SE-HPLC. Los resultados del análisis se muestran en la Figura 19. Con base en la prueba realizada, se determinó que los siguientes aminoácidos proporcionan el mayor grado de estabilidad a la proteina de Factor IX después de incubación a alta temperatura, G, P, A, S y T, aunque ambos V y N mejoran la estabilidad cuando se comparan con la formulación de Factor IX sin ningún aminoácido adicional.
Ejemplo 8. Formulación de Inhibidor de Cl Esterasa Inhibidor de Cl esterasa es un inhibidor de proteasa que pertenece a la superfamilia serpina. Su función principal es la inhibición del sistema de complemento para evitar activación espontánea. Inhibidor Cl Esterasa se aisla de plasma de sangre. 100 mg de Inhibidor de Cl Esterasa se formulan en ampolletas de un solo uso como una formulación liquida estéril que contiene 85-115 mg de L-glicina, 70-100 mg de cloruro de sodio, 25-35 mg de acetato de sodio en 10 mi de solución con una concentración de Cl Esterasa de 10 mg/ml.
Para análisis, se agregó un aminoácido adicional a la formulación de Inhibidor Cl Esterasa con la formulación probada que tiene una concentración final de Inhibidor de Cl Esterasa de 10 mg/ml. Los siguientes aminoácidos se agregaron a una concentración de 3% (p/v) , K, R, G, A, T, S y V. Los siguientes aminoácidos se agregaron a una concentración de 0.5% (p/v), E y D. El siguiente aminoácido se agrega a una concentración de 2% (p/v), N. Cada formulación se evalúa por 48 horas a 45 grados C y evalúa por el por ciento de agregados solubles en solución por SE-HPLC a A650. Los resultados se muestran en la Figura 20. Con base en la prueba realizada, se determinó que los siguientes aminoácidos proporcionan el mayor grado de estabilidad a la proteina Inhibidora de Cl Esterasa siguiendo incubación a alta temperatura, K, R, G, A, E, S y T, aunque D, V y N mejoran la estabilidad cuando se comparan con la formulación de Inhibidor Cl Esterasa sin ningún aminoácido adicional.
Ejemplo 9. Formulación de Basiliximab Basiliximab es un anticuerpo monoclonal de ratón-humano quimérico a la cadena a (CD25) del receptor IL-2 de células T. Se emplea para evitar rechazo en trasplante de órgano, en especial en trasplantes de riñon. Basiliximab se formula en ampolletas de un solo uso como una formulación líquida estéril que contiene 0.99 mg de hidrógeno fosfato disodio, 1.61 mg de NaCl, 7.21 mg de fosfato de potasio, 20 mg de sacarosa, 40 mg de glicina y 80 mg de manitol en 5 mi de solución con concentración de Basiliximab de 2 mg/ml.
Para análisis, un aminoácido adicional se agrega a la formulación de Basiliximab con la formulación probada que tiene una concentración final de Basiliximab de 2 mg/ml. Los siguientes aminoácidos se agregaron a una concentración de 3% (p/v) , G, V, S, A, K y P. Los siguientes aminoácidos se agregan a una concentración de 0.5% (p/v) , D y E. El siguiente aminoácido se agrega a una concentración de 2% (p/v), N, M e I. El siguiente aminoácido se agrega a una concentración de 1% (p/v) , Q. Cada formulación se evalúa por 48 horas a 55 grados C y evalúa por el por ciento de agregados solubles en solución por SE-HPLC. Los resultados se muestran en la Figura 21. Con base en la prueba realizada, se determinó que los siguientes aminoácidos proporcionan el mayor grado de estabilidad a la proteina de Basiliximab siguiendo incubación a alta temperatura, N, M, G, I, D, E, V, S y K, aunque P y Q mejoran la estabilidad cuando se comparan con la formulación de Basiliximab sin ningún aminoácido adicional .
E emplo 10. Formulación de Panitumumab Panitumumab es un anticuerpo monoclonal humano totalmente especifico al receptor de factor de crecimiento epidérmico. La proteina genera partículas insolubles durante almacenamiento a temperaturas elevadas. Panitumumab se formuló en una ampolleta de un solo uso como una formulación líquida estéril que contiene 117 mg de NaCl, 136 mg de acetato de sodio, pH 5.8 en 20 mi de solución con concentración de Panitumumab de 10 mg/ml.
Para análisis, un aminoácido adicional se agrega a la formulación de Panitumumab con la formulación probada que tiene una concentración final de Panitumumab de 10 mg/ml. Se agregaron los siguientes aminoácidos a una concentración de 3% (p/v) , S, G, A, V y P. El siguiente aminoácido se agrega a una concentración de 0.1% (p/v), Y. El siguiente aminoácido se agrega a una concentración de 2% (p/v) , N y M. Cada formulación se evalúa por 48 horas a 55 grados C y evalúa por el por ciento de agregados solubles por SE-HPLC. Los resultados se muestran en la Figura 22. Con base en la prueba realizada, se determinó que los siguientes aminoácidos proporcionan el mayor grado de estabilidad a la proteína Panitumumab siguiendo incubación a alta temperatura S, G, A, Y, V y P, aunque D y M proporcionan estabilidad mejorada cuando se comparan con la formulación de Panitumumab sin ningún aminoácido adicional.
Ejemplo 11. Formulación de ct-galactosidasa A oí-galactosidasa A es una enzima glicósido hidrolasa que hidroliza las porciones alfa-galactosilo terminales de glicolípidos y glicoproteínas . Se emplea en el tratamiento de la enfermedad de Fabry. La proteína genera partículas insolubles durante almacenamiento a temperaturas elevadas. -galactosidasa A se formuló en ampolletas de un solo uso como una formulación líquida estéril que contiene 5.5 mg de agalsidasa beta, así como 33.0 mg de manitol, 3.0 mg de fosfato de sodio monobásico monohidrato y 8.8 mg de fosfato de sodio dibásico heptahidrato en 1 mi de solución con una concentración de -galactosidasa A de 5 mg/ml.
Para análisis, se agregó un aminoácido adicional a la formulación de a-galactosidasa A con la formulación probada que tiene una concentración final de a-galactosidasa A de 2.5 mg/ml. Los siguientes aminoácidos se agregaron a una concentración de 1% (p/v) , A, G, P, S, T y V. Cada formulación se evaluó por 16 horas a 45 grados C y evaluó por el por ciento de agregados solubles en solución por SE-HPLC. Los resultados se ilustran en la Figura 23. Con base en la prueba realizada, se determinó que todos los aminoácidos analizados (A, G, P, S, T y V) proporcionan un alto grado de estabilidad a la proteina -galactosidasa A después de incubación a alta temperatura en comparación con el control en donde no se agrega aminoácido .
Ejemplo 12. Formulación de ß-glucocerebrosidasa ß-glucocerebrosidasa en una enzima con actividad glucosilceramidasa que se requiere para disociar por hidrólisis, el enlace beta-glucosidico de la glucocerebrosida química, un metabolismo glicolípido intermedio. ß-glucocerebrosidasa se formula en ampolletas de un solo uso como una formulación líquida estéril que contiene 170 mg de manitol, 70 mg de citrato de sodio, 0.53 mg de polisorbato 80 en 5 mi de solución con ß- glucocerebrosidasa de 20 U/ml.
Para análisis, se agregó un aminoácido adicional a la formulación de ß-glucocerebrosidasa A con la formulación probada que tiene una concentración final de ß-glucocerebrosidasa A de 20 U/ml. Los siguientes aminoácidos se agregan a una concentración de 2.5% (p/v) , A, R, G, K, P, S, T y V. El siguiente aminoácido se agrega a una concentración de 0.5% (p/v), W. El siguiente aminoácido se agrega a una concentración de 1.5% (p/v), N, Q, I y M. El siguiente aminoácido se agrega a una concentración de 0.4% (p/v), D. El siguiente aminoácido se agrega a una concentración de 0.45% (p/v), E. El siguiente aminoácido se agrega a una concentración de 1% (p/v), L. El siguiente aminoácido se agrega a una concentración de 1.25% (p/v), F. Cada formulación se evalúa por 48 horas a 55 grados C y evalúa por turbidez con A650. Resultados se ilustran en la Figura 24. Con base en la prueba realizada, se determinó que los siguientes aminoácidos proporcionan el mayor grado de estabilidad a la proteina ß-glucocerebrosidasa siguiente incubación a alta temperatura, G, A, P, S, T y V, aunque W, R, N, D, Q, E, I, L, K, M y F mejoran la estabilidad cuando se comparan con la formulación de ß-glucocerebrosidasa sin ningún aminoácido adicional .
Ejemplo 13. Viscosidad de Tratsuzumab La capacidad de altas concentraciones de aminoácidos en una formulación con una alta concentración de proteina, se probó al determinar la viscosidad estimada de la solución de proteina conforme se ha desplazado a través de una aguja calibre 30. La viscosidad se midió en cP y viscosidad por cada solución se calculó con base en una curva estándar basada en la viscosidad de una solución de glicerol impulsada a través de la misma aguja calibre 30 con la misma presión aplicada. Tratsuzumab se formuló en ampolletas de un solo uso como una formulación liquida estéril que contiene 400 mg de dehidrato de trehalosa, 9.9 mg de HC1 L-histidina, 6.4 mg de L-histidina, y 1.8 mg de polisorbato 20 a pH 6.0 en 20 mi de solución con una concentración de Tratsuzumab de 300 mg/ml. Antes de la prueba, la formulación de Tratsuzumab se concentró y la solución de prueba tuvo una concentración Tratsuzumab final de 300 mg/ml. Se probaron cinco aminoácidos, cinco de los cuales se probaron a altas concentraciones: G a concentración final de 10%, F a concentración de 0.2%, V a concentración final de 5%, P tanto a 10% y separadamente a concentración final de 20% y A a concentración final de 10%. Como se ve en la Tabla 9, P mostró la mayor reducción en viscosidad, con la viscosidad que disminuye conforme la concentración de P en la formulación final se incrementó.
Ejemplo 14. Viscosidad de Rituximab La capacidad de altas concentraciones de aminoácidos en una formulación con una alta concentración de proteína se probó al determinar la viscosidad estimada de la solución de proteína conforme se desplazó a través de una aguja calibre 30. La viscosidad se midió en cP y la viscosidad por cada solución se calcula con base en una curva estándar basada en la viscosidad de una solución de glicerol impulsada a través de la misma aguja calibre 30 con la misma presión aplicada. Rituximab se formuló en 0.7 mg/ml de polisorbato 80, 7.35 mg/ml de citrato de sodio dehidrato, 9 mg/ml de cloruro de sodio y agua con un pH de 6.5 y una concentración de Rituximab de 200 mg/ml. Antes de probar, la formulación Rituximab se concentró y la solución probada tuvo una concentración final de Rituximab de 200 mg/ml. Se probaron diez aminoácidos, cinco de los cuales se probaron a altas concentraciones: G, S, V, P y A a una concentración final de 10%, H y M a concentración final de 2%, I a concentración final de 0.1%, F a concentración final de 0.2% y T a concentración final de 5%. Como se ve en la Tabla 10, Pro mostró la mayor reducción en viscosidad, con H, M, T, y V que también reduce la viscosidad de la solución Rituximab en comparación con una solución de Rituximab sin aminoácidos adicionales agregados.
Ejemplo 15. Formulación con Inflixima Prolina y glicina se evaluaron por su capacidad para proporcionar estabilidad a Infliximab a concentraciones crecientes de cada aminoácido. La concentración de prolina y glicina estuvo en el intervalo desde 2.5% (p/v) a 20% (p/v) . Infliximab se formuló en ampolletas de un solo uso como una formulación liquida estéril que contiene 50 mg de sacarosa, 0.05 mg de polisorbato 80, 0.22 mg de fosfato de sodio monobásico monohidrato y 0.61 mg de fosfato de sodio dibásico dihidrato a pH de 7.2 y una concentración de Infliximab de 150-200 mg/ml a una concentración final probada de 150 mg/ml-200 mg/ml. Cada formulación se evaluó por 3 días a 45 grados C. Muestras después de incubación se diluyeron diez veces en PBS antes de medir la turbidez a A650. Como se ve en la Figura 25, a medida que aumenta la concentración de glicina en la formulación, la estabilidad de Infliximab en solución aumenta. Un resultado similar no se ve con P, que no estabiliza la proteina nada mejor que el control que no agrega un aminoácido a la formulación de Infliximab, incluso a altas concentraciones.
La capacidad de altas concentraciones de G y P en una formulación con alta concentración de Infliximab se prueba para determinar el efecto de cada una en la viscosidad en la solución de proteina. Se midió viscosidad por inyección de 50 µ? de muestra con una velocidad de émbolo ajustada a 50 mm/min. La inyección se hizo por compresión de aire desde una jeringa de 1 mi vacia a través de una aguja calibre 30 y midió en cP. El control se calculó con base en una curva estándar basada en la viscosidad de una solución de glicerol a través de una aguja del mismo calibre bajo la misma presión. Infliximab se formuló a una concentración probada final de 150 mg/ml. Como se ve en la Figura 26, a medida que la concentración de P aumenta desde 2.5% (p/v) a 20% (p/v) , la viscosidad de la solución de proteina disminuye. El beneficio de Prolina también se demostró a pH 5 como se ilustra en la Tabla 11, en donde muestra que la viscosidad de la solución de Infliximab disminuyó de 106 cP para el control a 40cP para la formulación final de P 10% (p/v) que contiene 200 mg/ml de Infliximab. Un resultado similar no se ve con G.
Adicionales evaluaciones se realizaron para la habilidad de una formulación que comprende una combinación de G y P para estabilizar la proteina y reducir la viscosidad. La concentración de Infliximab para esta evaluación fue 150 itig/ml. Como se ve en la Figura 27, la combinación de P y G a una concentración de 10% (p/v) evaluado después de incubación de la solución de Infliximab a 45 grados C por 3 dias, fue mejor para estabilizar Infliximab en comparación con Infliximab formulado con cualquiera de P o G solo o sin aminoácido. Como se ve en la Figura 28, la adición de G a una formulación que contiene P no afecta la capacidad de P para reducir la viscosidad de la formulación de Infliximab y la combinación redujo la viscosidad a un grado mayor que cualquiera de G solo o control sin aminoácido.
Ejemplo 16. Formulación con Tratsuzumab P y G se evalúan independientemente y después en combinación por su capacidad para proporcionar estabilidad a Tratsuzumab a concentraciones crecientes de cada aminoácido. La concentración de P y G estuvo en el intervalo de 2.5% (p/v) a 20% (p/v) . Tratsuzumab se formuló en 20 mg/ml de trehalosa, 0.5 mg de HC1 L-histidina, 0.32 mg/ml de L-histidina y 0.09 mg/ml de polisorbato 20 a un pH de 6.0 y una concentración de Tratsuzumab de 200 mg/ml. Cada formulación se evaluó por 20 horas a 55 grados C. La estabilidad se midió al evaluar el por ciento de agregados por SEC-HPLC. Como se ve en la Figura 29, a medida que la concentración de glicina aumenta de 2.5% (p/v) a 20% (p/v) en la formulación, la estabilidad de Tratsuzumab en solución aumentó. La combinación de glicina y prolina a concentraciones crecientes en general fue mejor para estabilizar Tratsuzumab en comparación con Tratsuzumab formulado ya sea con P o G solo o sin aminoácido. A menores concentraciones, P solo no estabiliza Tratsuzumab nada mejor que el control, aunque a superiores concentraciones P estabiliza Tratsuzumab mejor que el control sin aminoácido, pero no tanto como G solo o la combinación de P y G.
Como se ve en la Figura 30, la adición de G a una formulación que contiene P no afecta la capacidad de prolina para reducir la viscosidad de la formulación de Tratsuzmab y la combinación redujo la viscosidad a un grado mayor que ya sea la glicina sola o el control sin aminoácido, aunque ambos G y P solos reducen la viscosidad de la formulación de Tratsuzumab en una mayor proporción que el control sin aminoácido.
Ejemplo 17. Formulación con Rituximab La capacidad de S y P para estabilizar una formulación de Rituximab se evaluó. La turbidez se midió después de 20 horas a 55 grados C. Rituximab se formula en amortiguador citrato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 0.153 M y polisorbato 80 a 0.07% a un pH de 6.5. La concentración de Rituximab final como se probó fue 200 mg/ml. Antes de la medición de turbidez a 650 nm, las muestras incubadas se diluyeron cien veces. Como se ve en la Figura 31, a medida que la concentración de S aumenta de 2.5% (p/v) a 20% (p/v) en la formulación, la estabilidad de Rituximab aumentó. La combinación de S y P a concentraciones crecientes también estabilizó Rituximab. P solo no estabiliza Rituximab nada mejor que el control en donde no se agregaron aminoácidos a la formulación de Rituximab, incluso a superiores concentraciones de aminoácidos.
Como se ve en la Figura 32, la adición de S a una formulación que contiene P no afecta la capacidad de P para reducir la viscosidad de la formulación de Rituximab y la combinación redujo la viscosidad a un mayor grado que cualquiera de S solo o control sin aminoácido, aunque ambos ¦ S y P solos redujeron la viscosidad de la formulación de Rituximab en una mayor proporción que el control sin aminoácido .
E emplo 18. Formulación con Palivizumab Palivizumab es un anticuerpo monoclonal empleado en la prevención de infecciones de virus sincitial respiratorio. Palivizumab se formula en ampolletas de un solo uso como una formulación liquida estéril que contiene 0.5 mg/ml de cloruro de sodio, 0.1 mg/ml de glicina y 3.9 mg/ml de histidina. La concentración de formulación final de Palivizumab probada fue 250 mg/ml. La capacidad de S y P para estabilizar una formulación de Palivizumab se evaluó al medir el por ciento de agregados por SEC-HPLC. Como se ve en la Figura 33, a medida que la concentración de S aumenta de 2.5% (p/v) a 20% (p/v) en la formulación, la estabilidad de Palivizumab aumentó. La combinación de S y P a concentraciones crecientes también estabilizó Palivizumab y a un mayor grado que serina solo. P solo también estabilizó Palivizumab, pero en un menor grado que cualquiera de serina o la combinación de S y P, pero a una mayor proporción que el control sin aminoácido agregado.
Como se ven la Figura 34, la adición de serina a una formulación que contiene P no afecta la habilidad de P para reducir la viscosidad de la formulación de Palivizumab y la combinación redujo la viscosidad a un mayor grado que cualquiera de S solo o control sin aminoácido, aunque ambos S y P solos reducen la viscosidad de la formulación de Palivizumab en una mayor proporción que el control sin aminoácido .
Ejemplo 19. Formulación de Rituximab Rituximab se formuló en ampolletas de un solo uso como una formulación liquida estéril que contiene amortiguador citrato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 0.153 M, glicina 0.1 M y polisorbato 80 a 0.07% a un pH de 6.5 y una concentración de Rituximab de 5 mg/ml. Para análisis, un aminoácido adicional se agregó a la formulación de Rituximab con la formulación probada que tiene una concentración final de Rituximab de 10 mg/ml. Los aminoácidos se agregaron a una concentración de 3% (p/v) . Cada formulación se evaluó por 12 horas a 63 grados C y evaluó por el por ciento de agregados solubles por SE-HPLC a A650. Los resultados se ilustran en la Figura 35. Con base en pruebas realizadas, se determinó que los siguientes aminoácidos proporcionan el mayor grado de estabilidad a la proteina de Rituximab seguido por incubación a alta temperatura, S, G, R, T, A, K y H, aunque P, V, Q, N, I, M, L, D, E, W e Y mejoran la estabilidad cuando se comparan con la formulación de Cetuximab sin ningún aminoácido adicional .
La presente invención también incluye lo siguiente: 1. Una formación farmacéutica estable que comprende uno o más aminoácidos para estabilizar una proteina en la formulación farmacéutica y uno o más aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica . 2. La formulación de la modalidad 1, en donde un primer aminoácido estabiliza la proteina y un segundo aminoácido diferente reduce la viscosidad de la solución de proteína. 3. La formulación de la modalidad 1, en donde el mismo aminoácido estabiliza la proteína y reduce la viscosidad de la solución de proteína. 4. La formulación de la modalidad 1, en donde la formulación farmacéutica comprende dos o más diferentes aminoácidos para estabilizar la proteína. 5. La formulación de la modalidad 1, en donde la formulación farmacéutica comprende dos o más aminoácidos diferentes para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica. 6. La formulación de la modalidad 1, en donde la formulación farmacéutica comprende dos o más aminoácidos diferentes para estabilizar una proteína en la formulación farmacéutica y dos o más aminoácidos diferentes para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica, en donde los dos o más aminoácidos diferentes para estabilizar una proteina en la formulación farmacéutica son los mismos que los dos o más aminoácidos diferentes para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica. 7. La formulación de la modalidad 1, en donde la formulación farmacéutica comprende dos o más diferentes aminoácidos para estabilizar una proteina en la formulación farmacéutica y dos o más diferentes aminoácido para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica, en donde los dos o más aminoácidos diferentes para estabilizar una proteína en la formulación farmacéutica no son los mismos que los dos o más aminoácidos diferentes para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica. 8. La formulación de conformidad con cualquiera de las modalidades 1-4 y 6-7, en donde el aminoácido para estabilizar la proteina se elige de G, S, T, A, R, M, K, P y N. 9. La formulación de conformidad con cualquiera de las modalidades 1-3 y 5-7, en donde el aminoácido para reducir la viscosidad de la formulación es Prolina o Glicina . 10. La formulación de conformidad con la modalidad 9, en donde Prolina es L-Prolina. 11. La formulación de conformidad con cualquiera de las modalidades 1-7, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral cargada positivamente . 12. La formulación de conformidad con cualquiera de las modalidades 1-7, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral cargada negativamente . 13. La formulación de conformidad con cualquiera de las modalidades 1-7, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral hidrofóbica. 14. La formulación de conformidad con cualquiera de las modalidades 1-7, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral sin carga polar. 15. La formulación de conformidad con cualquiera de las modalidades 1 y 6-7, en donde uno de los dos aminoácidos diferentes contiene una cadena lateral sin carga polar y uno de los dos aminoácidos diferentes contiene una cadena lateral hidrofóbica. 16. La formulación de conformidad con cualquiera de las modalidades 1 y 6-7, en donde uno de los dos aminoácidos diferentes contiene una cadena lateral sin carga polar y el otro se elige del grupo que consiste de G Y P. 17. La formulación de conformidad con cualquiera de las modalidades 1-2, en donde el uno o más aminoácidos se seleccionan del grupo que consiste de I, M, P, S, R, K, E, y N, y en donde cada uno está presente a una concentración mayor a aproximadamente 0.1 mg/mL. 18. La formulación de conformidad con la cualquiera de las modalidades 1-2, en donde uno o más aminoácidos se eligen del grupo que consiste de S, T, N, G, A, K, F, V, L, H, I, y P, y en donde cada uno está presente a una concentración mayor a aproximadamente 0.1 mg/mL. 19. La formulación de cualquier modalidad precedente, en donde la proteina se elige del grupo que consiste de una enzima, una citocina, un factor neurotrópico, un anticuerpo, un péptido, una hormona, una proteina de enlace de DNA, vacuna, toxina o un aptámero. 20. La formulación de conformidad con la modalidad 19, en donde la proteina se elige del grupo que consiste de factor de estimulo de colonia-1 (CSF-1) , factor de estímulo de colonia de macrófagos, glucocerobrosidasa, tirotropina, factor de células madre, factor de estímulo de colonia de macrófagos granulocitos, factor de estímulo de colonia de granulocitos (G-CSF) , EPO, interferona-a (IFN-a), interferona consenso-ß (IFN-ß), interferona-? (IFN-? ), interferona-O (IFN-O) , tromboproyetina (TPO) , Angiopoyetina-1 (Ang-1) , Ang-2, Ang-4, Ang-Y, polipéptido tipo angioproyetina-1 (ANGPTL1) , polipéptido tipo angioproyetina-2 (ANGPTL2) , polipéptido tipo angioproyetina-3 (ANGPTL3 ) , polipéptido tipo angioproyetina-4 (ANGPTL4), polipéptido tipo angioproyetina-5 (ANGPTL5) , polipéptido tipo angioproyetina-6 (ANGPTL6) , polipéptido tipo angioproyetina-7 (ANGPTL7), vitronectina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , angiogenina, activina A, activina B, activina C, proteina morfogénica de huesos-1, proteina morfogénica de huesos-2, proteina morfogénica de huesos-3, proteina morfogénica de huesos-4, proteina morfogénica de huesos-5, proteina morfogénica de huesos-6, proteina morfogénica de huesos-7, proteina morfogénica de huesos-8, proteina morfogénica de huesos-9, proteina morfogénica de huesos-10, proteina morfogénica de huesos-11, proteina morfogénica de huesos-12, proteina morfogénica de huesos-13, proteina morfogénica de huesos-14, proteina morfogénica de huesos-15, receptor de proteína morfogénica de huesos IA, receptor de proteína morfogénica de huesos IB, receptor de proteína morfogénica de huesos II, factor neurotropico derivado de cerebro, cardiotrofina-1, factor neurotrófico ciliar, receptor de factor neutrófico ciliar, cripto, críptico, factor quimiotáctico neutrófilo inducido por citoquina 1, neutrófilo inducido por citoquina, factor quimiotáctico 2a, vacuna de hepatitis B, vacuna de hepatitis C, drotrecogina a, factor quimiotáctico neutrófilo inducido por citocina 2ß, factor de crecimiento celular endotelial, endotelina 1, factor de crecimiento epidérmico (EGF) , epigen, epiregulina, atrayente de neutrófilo derivado epitelial, factor de crecimiento de fibroblastos 4, factor de crecimiento de fibroblastos 5, factor de crecimiento de fibroblastos 6, factor de crecimiento de fibroblastos 7, factor de crecimiento de fibroblastos 8, factor de crecimiento de fibroblastos 8b, factor de crecimiento de fibroblastos 8c, factor de crecimiento de fibroblastos 9, factor de crecimiento de fibroblastos 10, factor de crecimiento de fibroblastos 11, factor de crecimiento de fibroblastos 12, factor de crecimiento de fibroblastos 13, factor de crecimiento de fibroblastos 16, factor de crecimiento de fibroblastos 17, factor de crecimiento de fibroblastos 19, factor de crecimiento de fibroblastos 20, factor de crecimiento de fibroblastos 21, factor de crecimiento de fibroblastos acidico, factor de crecimiento de fibroblastos básico, receptor de factor neutrófico derivado de linea de células gliales al, factor de crecimiento de fibroblastos básico, receptor de factor neutrófico derivado de linea de células gliales a2, proteina relacionada a crecimiento, proteina relacionada a crecimiento a, IgG, IgE, IgM, IgA, y IgD, a-galactosidasa, ß-galactosidasa, DNAsa, fetuina, hormona luteinizante, alteplasa, estrógenos, insulina, albúmina, lipoproteinas , fetoproteina, transferrina, trombopoyetina, uroquinasa, integrina, trombina, factor IX (FIX), factor VIII (FVIII), factor Vlla (FVIIa), factor de Von illebrand (FVW), Factor de FV (FV), factor X (FX) , factor XI (FXI), factor XII (factor XII), Factor XIII (FXIII), trombina (FII) , proteína C, proteina S, tPA, PAI-1, factor tisular (TF) , de ADAMTS 13 proteasa, proteína relacionada con el crecimiento ß, proteína relacionada con el crecimiento ? , factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina, factor de crecimiento de hepatocitos, receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, factor de crecimiento derivado de hepatoma, factor de crecimiento tipo la insulina I, receptor del factor de crecimiento tipo insulina, factor de crecimiento tipo insulina II, proteína de unión a factor de crecimiento tipo insulina, factor de crecimiento de queratinocitos , factor inhibidor de Leucemia, somatropina, factor antihemofílico, pegaspargasa, Orthoclone OKT 3, adenosina desaminasa, alglucerasa, imiglucerasa, receptor de factor inhibidor de leucemia OÍ, receptor de factor de crecimiento de nervios, factor de crecimiento de nervios, neuropoyetina, neurotrofina-3 , neurotrofina-4 , oncostatina M (OSM) , factor de crecimiento de placenta, factor de crecimiento de placenta 2, factor de crecimiento de células endoteliales derivado de plaquetas, factor de crecimiento derivado de plaquetas, cadena de factor de crecimiento derivado de plaquetas A, factor de crecimiento derivado de plaquetas AA, factor de crecimiento derivado de plaquetas AB, cadena de factor de crecimiento derivado de plaquetas B, factor de crecimiento derivado de plaquetas BB, receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas a, receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas ß, factor de estimulo de células pre-B, factor de células madre (SCF) , receptor del factor de células madre, TNF, TNFO , TNF1, TNF2, factor de crecimiento transformante alfa, linfopoyetina estromal himica (TSLP) , receptor de factor de necrosis de tumor tipo I, receptor de factor de necrosis de tumor tipo II, receptor del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa, activador de proteina fosfolipasa (PUP), insulina, ricina lectina, prolactina, gonadotropina coriónica, hormona estimulante de folículo, hormona estimulante de tiroides, activador de plasminógeno tisular (tPA) , leptina, o Enbrel (etanercept) . 21. La formulación de la modalidad 19, en donde la proteina es un anticuerpo. 22. La formulación de la modalidad 21, en donde el anticuerpo se elige del grupo que consiste de Infliximab, Bevacizumab, Ranibizumab, Cetuximab, Ranibizumab, Palivizumab, Abagovomab, Abciximab, Actoxumab, Adalimumab, Afelimomab, Afutuzumab, Alacizumab, Alacizumab pegol, ALD518, Alemtuzumab, Alirocumab, Alemtuzumab, Altumomab, Amatuximab, Anatumomab mafenatox, Anrukinzumab, Apolizumab, Arcitumomab, Aselizumab, Altinumab, Atlizumab, Atorolimiumab, tocilizumab, Bapineuzumab, Basiliximab, Bavituximab, Bectumomab, Belimumab, Benralizumab, Bertilimumab, Besilesomab, Bevacizumab, Bezlotoxumab, Biciromab, Bivatuzumab, Bivatuzumab mertansina, Blinatumomab, Blosozumab, Brentuximab vedotina, Briakinumab, Brodalumab, Canakinumab, Cantuzumab mertansina, Cantuzumab mertansina, Caplacizumab, Capromab pendetida, Carlumab, Catumaxomab, CC49, Cedelizumab, Certolizumab pegol, Cetuximab, Citatuzumab bogatox, Cixutumumab, Clazakizumab, Clenoliximab, Clivatuzumab tetraxetan, Conatumumab, Crenezumab, CR6261, Dacetuzumab, Daclizumab, Dalotuzumab, Daratumumab, Demcizumab, Denosumab, Detumomab, Dorlimomab aritox, Drozitumab, Duligotumab, Dupilumab, Ecromeximab, Eculizumab, Edobacomab, Edrecolomab, Efalizumab, Efungumab, Elotuzumab, Elsilimomab, Enavatuzumab, Enlimomab pegol, Enokizumab, Enokizumab, Enoticumab, Enoticumab, Ensituximab, Epitumomab cituxetan, Epratuzumab, Erlizumab, Ertumaxomab, Etaracizumab, Etrolizumab, Exbivirumab, Exbivirumab, Fanolesomab, Faralimomab, Farletuzumab, Fasinumab, FBTA05, Felvizumab, Fezakinumab, Ficlatuzumab, Figitumumab, Flanvotumab, Fontolizumab, Foralumab, Foravirumab, Fresolimumab, Fulranumab, Futuximab, Galiximab, Ganitumab, Gantenerumab, Gavilimomab, Gemtuzumab ozogamicina, Gevokizumab, Girentuximab, Glembatumumab vedotina, Golimumab, Gomiliximab, GS6624, Ibalizumab, Ibritumomab tiuxetan, Icrucumab, Igovomab, Imciromab, Imgatuzumab, Inclacumab, Indatuximab ravtansina, Infliximab, Intetumumab, Inolimomab, Inotuzumab ozogamicina, Ipilimumab, Iratumumab, Itolizumab, Ixekizumab, Keliximab, Labetuzumab, Lebrikizumab, Lemalesomab, Lerdelimumab, Lexatumumab, Libiviruraab, Ligelizumab, Lintuzumab, Lirilumab, Lorvotuzumab mertansine, Lucatumumab, Lumiliximab, Mapatumumab, aslimomab, Mavrilimumab, Matuzumab, Mepolizumab, Metelimumab, Milatuzumab, Minretumomab, Mitumomab, Mogamulizumab, Morolimumab, Motavizumab, Moxetumomab pasudotox, Muromonab-CD3 , Nacolomab tafenatox, Namilumab, Naptumomab estafenatox, Narnatumab, Natalizumab, Nebacumab, Necitumumab, Nerelimomab, Nesvacumab, Nimotuzumab, Nivolumab, Nofetumomab merpentan, Ocaratuzumab, Ocrelizumab, Odulimomab, Ofatumumab, Olaratumab, Olokizumab, Omalizumab, Onartuzumab, Oportuzumab monatox, Oregovomab, Orticumab, Otelixizumab, Oxelumab, Ozanezumab, Ozoralizumab, Pagibaximab, Palivizumab, Panitumumab, Panobacumab, Parsatuzumab, Pascolizumab, Pateclizumab, Patritumab, Pemtumomab, Perakizumab, Pertuzumab, Pexelizumab, Pidilizumab, Pintumomab, Placulumab, Ponezumab, Priliximab, Pritumumab, PRO 140, Quilizumab, Racotumomab, Radretumab, Rafivirumab, Ramucirumab, Ranibizumab, Raxibacumab, Regavirumab, Reslizumab, Rilotumumab, Rituximab, Robatumumab, Roledumab, Romosozumab, Rontalizumab, Rovelizumab, Ruplizumab, Samalizumab, Sarilumab, Satumomab pendetide, Secukinumab, Sevirumab, Sibrotuzumab, Sifalimumab, Siltuximab, Simtuzumab, Siplizumab, Sirukumab, Solanezumab, Solitomab, Sonepcizumab, Sontuzumab, Stamulumab, Sulesomab, Suvizumab, Tabalumab, Tacatuzumab tetraxetan, Tadocizumab, Talizumab, Tanezumab, Taplitumomab paptox, Tefibazumab, Telimomab aritox, Tenatumomab, Tefibazumab, Telimomab aritox, Tenatumomab, Teneliximab, Teplizumab, Teprotumumab, TGN1412, tremelimumab, Ticilimumab, Tildrakizumab, Tigatuzumab, TNX-650, Tocilizumab, Toralizumab, Tositumomab, Tralokinumab, Trastuzumab, TRBS07, Tregalizumab, Tremelimumab, Tucotuzumab celmoleukin, Tuvirumab, Ublituximab, Urelumab, Urtoxazumab, Ustekinumab, Vapaliximab, Vatelizumab, Vedolizumab, Veltuzumab, Vepalimomab, Vesencumab, Visilizumab, Volociximab, Vorsetuzumab mafodotin, Votumumab, Zalutumumab, Zanolimumab, Zatuximab, Ziralimumab y Zolimomab aritox. 23. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-7, en donde la concentración de un aminoácido es al menos aproximadamente 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.075%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 1 · 75% f 2% r 2.25% r .5% 2.75%/ 3% / 3.25%/ 3.5%/ 3.75%/ 4%/ .25%, 4.5%, 4.75%/ 5% / 5 · 25% jf 5.5%/ 5. 5%^ 6% ,6.25%, 6.5%, 6.75%, 7 % / 7.25%/ 7.5%/ 7.75% f 8% i 8 •25%/ 8.5%/ 8*75% , Q)2o- , 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10%, : L0.25%, 10.5%, 10.75%, 11%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13%, 13.25% 13.5%/ 13.75%, 14%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15%, 15.25%, 15 · 5% 15.75%, 16%, 16.25%, 16.5%, 16.75%, 17%, 17.25%, 17.5%, 17.75%, 18%, 18.25%, 18.5%, 18.75%, 19%, 19.25%, 19.5%, 19.75%, 20%, 20.25%, 20.5%, 20.75%, 21%, 21.25%, 2 X · 5 ? 21.75%, 22%, 2 .25~5 f 22 · 5"6 / ? 22.75%, 23%, 23.25%, 23.5%, 23.75%, 24%, 24.25%, 24.5%, 24.75%, 25%, 26%, 27%, 28% , 29%, 30%, 31% / 32% f 33%/ 34%/ 35%, 40%, o más (p/v) . 24. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-7, en donde la concentración de un aminoácido es aproximadamente 0.1% (p/v) a aproximadamente 40%, o en forma alterna a aproximadamente 0.01% a aproximadamente 25%, 0.02% a aproximadamente 25%, 0.05% a aproximadamente 25%, 0.075% a aproximadamente 25%, 0.2% a aproximadamente 25%, 0.3% a aproximadamente 25%, 0.4% a aproximadamente 25%, 0.5% a aproximadamente 25%, 0.6% a aproximadamente 25%, 0.7% a aproximadamente 25%, 0.8% a aproximadamente 25%, 0.9% a aproximadamente 25%, 1% a aproximadamente 25%, 1.5% a aproximadamente 25%, 1.75% a aproximadamente 25%, 2% a aproximadamente 25%, 2.25% a aproximadamente 25%,, 2.5% a aproximadamente 25%,, 2.75% a aproximadamente 25%,, 3% a aproximadamente 25%, 3.25% a aproximadamente 25%, 3.5% a aproximadamente 25%, 3 .75% a aproximadamente 25%, 4% a aproximadamente 25%, 4. 25% a aproximadamente 25%, 4.5% a aproximadamente 25%, 4 .75% a aproximadamente 25%, 5% a aproximadamente 25%/ 5. 25% a aproximadamente 25%, 5.5% a aproximadamente 25%, 5 .75% a aproximadamente 25%, 6% a aproximadamente 25% 6. 25% a aproximadamente 25%, 6.5% a aproximadamente 25%, 6 .75% a aproximadamente 25%, 7% a aproximadamente 25%, 7. 25% a aproximadamente 25%, 7.5% a aproximadamente 25%, 7 .75% a aproximadamente 25%, 8% a aproximadamente 25%, 8. 25% a aproximadamente 25%, 8.5% a aproximadamente % 8 .75% a aproximadamente 25%, 9% a aproximadamente 5% 9. 25% a aproximadamente 25%, 9.5% a aproximadamente 25%, 9. 75% a aproximadamente 25%, 10% a aproximadamente 25"o 10. 25% a aproximadamente 25%, 10.5% a aproximadamente 25%, 10 .75% a aproximadamente 25%, 11% a aproximadamente 25¾ 11. 25% a aproximadamente 25%, 11.5% a aproximadamente 25 / 11 .75% a aproximadamente 25%, 12% a aproximadamente 25%/ 12. 25% a aproximadamente 25%, 12.5% a aproximadamente 25%, 12 .75% a aproximadamente 25%, 13% a aproximadamente 25%, 13. 25% a aproximadamente 25%, 13.5% a aproximadamente 25"6 13 .75% a aproximadamente 25%, 14% a aproximadamente 25%, 14. 25% a aproximadamente 25%, 14.5% a aproximadamente 25%, 14 .75% a aproximadamente 25%, 15% a aproximadamente 25%, 15. 25% a aproximadamente 25%, 15.5% a aproximadamente 25¾ t 15.75% a aproximadamente 25 16% a aproximadamente 25%, 16.25% a aproximadamente 25"o 16.5% a aproximadamente 25%, 16.75% a aproximadamente 25%, 17% a aproximadamente 25%, 17.25% a aproximadamente 25% 17.5% a aproximadamente 25"6 17.75% a aproximadamente 25%^ 18% a aproximadamente 25%, 18.25% a aproximadamente 25 / 18.5% a aproximadamente 25%, 18.75% a aproximadamente 25% 19% a aproximadamente 25%, 19.25% a aproximadamente 25%, 19.5% a aproximadamente 25%, 19.75% a aproximadamente 25-o 20% a aproximadamente 25%/ 20.25% a aproximadamente 25%, 20.5% a aproximadamente 25"o 20.75% a aproximadamente 25% a aproximadamente 20%, 6% a aproximadamente 20%, 7% a aproximadamente 20%, 8% a aproximadamente 20%, 9% a aproximadamente 20%, 10% a aproximadamente 20%, 11% a aproximadamente 20%, 12% a aproximadamente : 20%, 13%, a aproximadamente 20%, 14% a aproximadamente 20%, 15% a aproximadamente 20%, 5% a aproximadamente 15%, 6% a aproximadamente 15%, 7% a aproximadamente 15%, 8% a aproximadamente 15%, 9% a aproximadamente 15%, 10% a aproximadamente 15%, 11% a aproximadamente 15%, 12% a aproximadamente 15%, 13%, i aproximadamente 15%, 14% a aproximadamente 15% (p/v) . 25. La formulación de conformidad con cualquiera de las modalidades I a 4 y 6 a 8, en donde la estabilidad se determina por inspección visual, SDS-PAGE, IEF, cromatografía líquida con exclusión de tamaño (SEC-HPLC) , cromatografía líquida en fase inversa (RP-HPLC) , HPLC con intercambio de iones, electroforesis capilar, dispersión de luz, conteo de partículas, turbidez, RFFIT, bioensayos y ELISA kappa/lambda . 26. La formulación de conformidad con cualquiera de las modalidades I a 4 y 6 a 8, en donde una proteína se considera estable cuando la proteína en la formulación: (a) retiene su estabilidad física; (b) retiene su estabilidad química; y/ o (c) retiene su actividad biológica. 27. La formulación de la modalidad 26, en donde una proteína retiene su estabilidad física en una formulación cuando la proteína en la formulación: (a) no se agrega; (b) no se precipita; (c) no se desnaturaliza. 28. La formulación de la modalidad 27, en donde la estabilidad física de una proteína en una formulación se determina por: (a) examen visual de color y/o claridad; (b) dispersión de luz UV; (c) cromatografía con exclusión de tamaño; y/o (d) electroforesis . 29. La formulación de la modalidad 26, en donde la estabilidad química de una proteína en una formulación se determina por: (a) cromatografía con exclusión de tamaño; (b) SDS-PAGE; y/o (c) desorción/ionización láser asistida por matiz/espectrometría de masas de tiempo de vuelo. 30. La formulación de cualquiera de las modalidades 1 a 8 y 22 a 26, en donde una proteina en una formulación tiene una actividad biológica de entre aproximadamente 50% y aproximadamente 200%, entre aproximadamente 60% y aproximadamente 170%, entre aproximadamente 70% y aproximadamente 150, aproximadamente 80% y aproximadamente 125%, o entre aproximadamente 90% y aproximadamente 110% en comparación con una copia nativa, no modificada de la proteina. 31 La formulación de cualquiera de las modalidades 1 a 8 y 22 a 26, en donde una proteina en una formulación tiene una actividad biológica de al menos 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100% en comparación con una copia nativa no modificada de la proteina. 32. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-2, en donde un aminoácido contiene una cadena lateral sin carga polar y el otro se selecciona de G y P. 33. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-2, en donde los dos aminoácidos diferentes se eligen de S, T, N, G, P y A. 34. La formulación de la modalidad 21, en donde el anticuerpo se elige del grupo que consiste de infliximab, bevacizumab, y ranibizumab, y al menos uno de los dos aminoácidos diferentes se elige del grupo que consiste de S, T, N, G, P, Q, V, P y A. 35. La formulación de la modalidad 21, en donde el anticuerpo es cetuximab y al menos uno de los dos aminoácidos diferentes se elige del grupo que consiste de I, M, P, S, R, K, E, P y N. 36. La formulación de la modalidad 21, en donde el anticuerpo es rituximab y al menos uno de los dos aminoácidos diferentes se elige del grupo que consiste de H, R, M, K, P y F. 37. La formulación de la modalidad 21, en donde el anticuerpo es trastuzumab y al menos uno de los dos aminoácidos diferentes se elige del grupo que consiste de K, M, G, H, R, P y N. 38. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-3, que además comprende un tercer aminoácido diferente . 39. La formulación de cualquiera de la modalidad 1-3, que además comprende un cuarto aminoácido diferente. 40. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-3 y 11, en donde un aminoácido contiene una cadena lateral de carga positiva y se selecciona de R, H y K. 41. La formulación de cualquiera modalidades 1-2 y 12, en donde un aminoácido contiene una cadena lateral de carga negativa y se elige de D y E. 42. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-3 y 13, en donde un aminoácido contiene una cadena lateral hidrofóbica y se elige de A, F, I, L, , V, W y Y. 43. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-3, 5-7 y 9, en donde la viscosidad de la solución es menor que 250 mpas, 200 mpas, 150 mpas, 100 mpas, 90 mpas, 80 mpas, 70 mpas, 60 mpas, 50 mpas, 40 mpas, 30 mpas, 25 mpas, 24 mpas, 23 mpas, 22 mpas, 21 mpas, 20 mpas, 19 mpas, 18 mpas, 17 mpas, 16 mpas, 15 mpas, 14 mpas, 13 mpas, 12 mpas, 11 mpas, 10 mpas, 9 mpas, 8 mpas, 7 mpas, 6 mpas, 5 mpas, 4 mpas, 3 mpas, 2 mpas o 1 mpas. 44. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-3 y 14, en donde un aminoácido contiene una cadena lateral sin carga polar y se elige de S, T, N P y Q. 45. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-3, en donde un aminoácido se elige de A, N, D, Q, E, I, L, K, F, P, S, T, , Y y V. 46. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-3, en donde el primer aminoácido es elige de A y el segundo aminoácido se elige de S, G, N, M, P, S, o T. 47. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-2, en donde el primer aminoácido es F y el segundo aminoácido se elige de S, P, G y T. 48. La formulación de -cualquiera de las modalidades 1-2, en donde el primer aminoácido es G y el segundo aminoácido se elige de A, F, M, N, P, Q, S y T. 49. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-2, en donde el primer aminoácido es I y el segundo aminoácido se elige de R y K. 50. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-2, en donde el primer aminoácido es K y el segundo aminoácido se elige de R, I, M y P. 51. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-2, en donde el primer aminoácido es L y el segundo aminoácido es S. 52. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-2, en donde el primer aminoácido es M y el segundo aminoácido se elige de A, G, K, N, P, R, S y T. 53. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-2, en donde el primer aminoácido es N y el segundo aminoácido se elige de A, G, M, P, Q, S, y T. 54. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-2, en donde el primer aminoácido es P y el segundo aminoácido se elige de K y R. 55. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-2, en donde el primer aminoácido es Q y el segundo aminoácido se elige de A, N, G, S, T y W. 56. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-2, en donde el primer aminoácido es S y el segundo aminoácido se elige de A, F, G, L, M, N, P, Q, R, T y V. 57. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-2, en donde el primer aminoácido es T y el segundo aminoácido se elige de A, F, G, M, N, Q, V, W y S. 58. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-2, en donde el primer aminoácido es V y el segundo aminoácido se elige de S, y T. 59. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-2, en donde el primer aminoácido es y el segundo aminoácido se elige de H, Q y R. 60. La formulación de la modalidad 1, en donde el primer aminoácido es A y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de F, G, L, M, N, Q, S, T y V. 61. La formulación de la modalidad 1, en donde el primer aminoácido es F y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de A, G, S y T. 62. La formulación de la modalidad 1, en donde el primer aminoácido es G y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de A, M, N, Q, S y T. 63. La formulación de la modalidad 1, en donde el primer aminoácido es I y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de R y K. 64. La formulación de la modalidad 1, en donde el primer aminoácido es K y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de R, I, M y . 65. La formulación de la modalidad 1 , en donde el primer aminoácido es A y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de A, G, S y T. 66. La formulación de la modalidad 1, en donde el primer aminoácido es M y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de A, G, K, N, R, S y T. 67. La formulación de la modalidad 1, en donde el primer aminoácido es N y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de A, G, M, Q, S y T. 68. La formulación de la modalidad 1, en donde el primer aminoácido es P y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de G, S, T, A, V, R, M, K, y N. 69. La formulación de la modalidad 1, en donde el primer aminoácido es Q y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de A, N, G, S y T. 70. La formulación de la modalidad 1, en donde el primer aminoácido es R y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de I, K, M, P, S y W. 71. La formulación de la modalidad 1, en donde el primer aminoácido es S y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de A, F, G, L, N, P, Q, R, T, V y M. 72. La formulación de la modalidad 1, en donde el primer aminoácido es T y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de A, F, G, M, N, Q, S y V. 73. La formulación de la modalidad 1, en donde el primer aminoácido es V y el segundo y el tercer aminoácido se eligen de A, S y T. 74. La formulación de la modalidad 1, en donde el primer aminoácido es W y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de H, Q y R. 75. La formulación de la modalidad 1, en donde la formulación farmacéutica comprende cuatro aminoácidos. 76. La formulación de la modalidad 1, en donde la formulación farmacéutica comprende cinco aminoácidos. 77. La formulación de la modalidad 1, en donde la formulación farmacéutica comprende seis aminoácidos. 78. La formulación de la modalidad 1, en donde la formulación farmacéutica comprende uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis diferentes aminoácidos y uno o más agentes bioactivos. 79. La formulación de cualquiera modalidad precedente en donde el pH de la formulación farmacéutica es cuando menos aproximadamente 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 5, 5.25, 5.5, 5.75, 6, 6.25, 6.5, 6.75, 7, 7.25, 7.5, 7.75, 8, 8.25, 8.5, 8.75, 9, 9.25, 9.5, 9.75, 10, 10.25, 10.5, 10.75, 11, 11.25, 11.5, 11.75, 12. 80. La formulación de cualquiera de las modalidades 1- '8, en donde el pH de la formulación farmacéutica es de aproximadamente 2 a aproximadamente 12, aproximadamente 3 a aproximadamente 11, aproximadamente 4 a aproximadamente 10, aproximadamente 5 a aproximadamente 9, aproximadamente 6 a aproximadamente 8, aproximadamente 6 a aproximadamente 7, aproximadamente 6 a aproximadamente 9, aproximadamente 6 a aproximadamente 10, aproximadamente 5 a aproximadamente 6, aproximadamente 5 a aproximadamente 7, aproximadamente 5 a aproximadamente 8, aproximadamente 4 a aproximadamente 9, aproximadamente 4 a aproximadamente 8, aproximadamente 4 a aproximadamente 7, aproximadamente 4 a aproximadamente 6, aproximadamente 4 a aproximadamente 5, aproximadamente 3 a aproximadamente 10, aproximadamente 3 a aproximadamente 9, aproximadamente 3 a aproximadamente 8, aproximadamente 3 a aproximadamente 7, aproximadamente 3 a aproximadamente 6, aproximadamente 3 a aproximadamente 5, aproximadamente 3 a aproximadamente 4, aproximadamente 2 a aproximadamente 11, aproximadamente 2 a aproximadamente 10, aproximadamente 2 a aproximadamente 9, aproximadamente 2 a aproximadamente 8, aproximadamente 2 a aproximadamente 7, aproximadamente 2 a aproximadamente 6, aproximadamente 2 a aproximadamente 5, aproximadamente 2 a aproximadamente 4, aproximadamente 2 a aproximadamente 3, aproximadamente 7 a aproximadamente 8, aproximadamente 7 a aproximadamente 9, aproximadamente 7 a aproximadamente 10, aproximadamente 7 a aproximadamente 11, aproximadamente 7 a aproximadamente 12, aproximadamente 8 a aproximadamente 9, aproximadamente 8 a aproximadamente 10, aproximadamente 8 a aproximadamente 11, aproximadamente 8 a aproximadamente 12, aproximadamente 9 a aproximadamente 10, aproximadamente 9 a aproximadamente 11, aproximadamente 9 a aproximadamente 12, aproximadamente 10 a aproximadamente 11, aproximadamente 10 a aproximadamente 12 o aproximadamente 11 a aproximadamente 12. 81. La formulación de la modalidad 1, en donde la concentración de proteina es 1% (p/v) , 2% (p/v) , 3% (p/v), 4% (p/v), 5% (p/v), 6% (p/v), 7% (p/v), 8% (p/v), 9% (p/v) , 10% (p/v) , 11% (p/v) , 12% (p/v) , 13% (p/v) , 14% (p/v) , 15% (p/v) , 16% (p/v) , 17% (p/v) , 18% (p/v) , 19% (p/v) , 20% (p/v) , 21% (p/v) , 22% (p/v) , 23% (p/v) , 24% (P/v) , 25% (p/v) , 26% (p/v) , 27% (P/v) , 28% (p/v) , 29% (p/v) , 30% (p/v) , 31% (p/v) , 32% (p/v) , 33% (p/v) , 34% (p/v) , 35% (p/v) , 36% (p/v) , 37% (p/v) , 38% (p/v) , 39% (p/v) , 40% (p/v) , 45% (p/v) o 50% (p/v) . formulación de la modalidad 1, en donde la concentración de proteina es al menos aproximadamente 0.001 mg/ml, 0.005 mg/ml, 0.01 mg/ml, 0.05 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 2.5 mg/ml, 3 mg/ml, 3.5 mg/ml, 4 mg/ml, 4.5 mg/ml, 5 mg/ml, 5.5 mg/ml, 6 mg/ml, 6.5 mg/ml, 7 mg/ml, 7.5 mg/ml, 8 mg/ml, 8.5 mg/ml, 9 mg/ml, 9.5 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml , 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/mL, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml , 125 mg/ml , 130 mg/ml , 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml , 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml, 165 mg/ml, 170 mg/ml, 175 mg/ml, 180 mg/ml, 185 mg/ml, 190 mg/ml, 195 mg/ml, 200 mg/ml, 205 mg/ml, 210 mg/ml, 215 mg/ml , 220 mg/ml, 225 mg/ml , 230 mg/ml, 235 mg/ml, 240 mg/ml , 245 mg/ml , 250 mg/ml, 250 mg/ml, 255 mg/ml, 260 mg/ml , 265 mg/ml , 270 mg/ml , 275 mg/ml, 280 mg/ml, 285 mg/mi , 290 mg/ml , 295 mg/ml , 300 mg/mL 305 mg/ml, 310 mg/ml , 315 mg/ml, 320 mg/ml, 325 mg/ml, 330 mg/ml, 335 mg/ml, 340 mg/ml , 345 mg/ml, 350 mg/ml, 355 mg/ml, 360 mg/ml , 365 mg/ml , 370 mg/ml , 375 mg/ml, 380 mg/ml, 385 mg/ml, 390 mg/ml , 395 mg/ml o 400 mg/ml . 83. La formulación de la modalidad 1, en donde la concentración de proteina está en el intervalo desde aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 55 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 60 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 65 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 65 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 70 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 75 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 80 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 85 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 90 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 95 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 100 mg/mL a aproximadamente 400 mg/ml, 105 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 110 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 115 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 120 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 125 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 130 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 135 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 140 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 145 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 155 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 160 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 165 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 170 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 175 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 180 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 185 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 190 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 195 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 200 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 205 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 210 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 215 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 220 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 225 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 230 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 235 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 240 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 245 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 255 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 260 mg/m a aproximadamente 400 mg/ml 1, 265 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 270 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 275 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 280 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 285 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 290 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 295 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 300 mg/mL a aproximadamente 400 mg/ml, 305 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 310 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 315 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 320 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 325 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 330 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 335 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 340 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 345 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 350 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 355 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 360 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 365 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 370 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 385 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 390 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 395 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml o 400 mg/ml. 84. La formulación de la modalidad 1, en donde la concentración de proteina es al menos 100 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 200 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 300 mg/mL, 150 mg/ml a aproximadamente 250 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml o 200 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml . 85. La formulación de la modalidad 1, en donde la formulación farmacéutica comprende dos o más diferentes proteínas . 86. La formulación de la modalidad 85, en donde las dos o más diferentes proteínas tiene una concentración de al menos aproximadamente 100 mg/ml, o al menos aproximadamente 130 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml, 250 mg/ml, 300 mg/mL o al menos 400 mg/ml y todavía es estable como se estima por uno o más de los métodos discutidos anteriormente. En modalidades específicas, la concentración de cada proteína es al menos aproximadamente 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/mL, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml, 165 mg/ml, 170 mg/ml, 175 mg/ml, 180 mg/ml, 185 mg/ml, 190 mg/ml, 195 mg/ml, 200 mg/ml, 205 mg/ml, 210 mg/ml, 215 mg/ml, 220 mg/ml, 225 mg/ml, 230 mg/ml, 235 mg/ml, 240 mg/ml, 245 mg/ml, 250 mg/ml, 250 mg/ml, 255 mg/ml, 260 mg/ml, 265 mg/ml, 270 mg/ml, 275 mg/ml, 280 mg/ml, 285 mg/ml, 290 mg/ml, 295 mg/ml, 300 mg/mL 305 mg/ml, 310 mg/ml, 315 mg/ml, 320 mg/ml, 325 mg/ml, 330 mg/ml, 335 mg/ml, 340 mg/ml, 345 mg/ml, 350 mg/ml, 355 mg/ml, 360 mg/ml, 365 mg/ml, 370 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml, 385 mg/ml, 390 mg/ml, 395 mg/ml o 400 mg/ml. 87. La formulación de la modalidad 85, en donde las dos o más diferentes proteínas tienen una concentración en el intervalo desde aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 55 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 60 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 65 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 65 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 70 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 75 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 80 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 85 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 90 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 95 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 100 mg/mL a aproximadamente 400 mg/ml, 105 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 110 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 115 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 120 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 125 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 130 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 135 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 140 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 145 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 155 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 160 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 165 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 170 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 175 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 180 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 185 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 190 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 195 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 200 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 205 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 210 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 215 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 220 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 225 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 230 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 235 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 240 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 245 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 255 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 260 mg/m a aproximadamente 400 mg/ml 1, 265 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 270 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 275 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 280 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 285 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 290 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 295 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 300 mg/mL a aproximadamente 400 mg/ml, 305 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 310 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 315 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 320 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 325 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 330 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 335 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 340 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 345 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 350 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 355 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 360 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 365 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 370 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 385 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 390 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 395 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml o 400 mg/ml. 88. La formulación de la modalidad 85, en donde las dos o más diferentes proteínas tiene una concentración de al menos 100 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 200 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 300 mg/mL, 150 mg/ml a aproximadamente 250 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml o 200 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml. 89. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-78, en donde la concentración de cada aminoácido es aproximadamente 0.01% a aproximadamente 25%, 0.02% a aproximadamente 25%, 0.05% a aproximadamente 25%, 0.075% a aproximadamente 25%, 0.2% a aproximadamente 25%, 0.3% a aproximadamente 25%, 0.4% a aproximadamente 25%, 0.5% a aproximadamente 25%, 0.6% a aproximadamente 25%, 0.7% a aproximadamente 25%, 0.8% a aproximadamente 25%, 0.9% a aproximadamente 25%, 1% a aproximadamente 25%, 1.5% a aproximadamente 25%, 1.75% a aproximadamente 25%, 2% a aproximadamente 25%, 2.25% a aproximadamente 25%,, 2.5% a aproximadamente 2 %, , 2, .1 ~o a aproximadamente 25%,, 3% a aproximadamente 5%, 3. 25% a aproximadamente 25%, 3.5% a aproximadamente 25%, 3 .75% a aproximadamente 25%, 4% a aproximadamente 25"5 , 4. 25% a aproximadamente 25%, 4.5% a aproximadamente 25*o , 4 .75% a aproximadamente 25%, 5% a aproximadamente 25%, 5. 25% a aproximadamente 25%, 5.5% a aproximadamente %, 5 .75% a aproximadamente 25%, 6% a aproximadamente 5%, 6. 25% a aproximadamente 25%, 6.5% a aproximadamente 25%, 6 .75% a aproximadamente 25%, 7% a aproximadamente 25%, 7. 25% a aproximadamente 25%, 7.5% a aproximadamente 25%, 7 .75% a aproximadamente 25%, 8% a aproximadamente 25%, 8. 25% a aproximadamente 25%, 8.5% a aproximadamente 25%, 8. .75% a aproximadamente 25%, 9% a aproximadamente 25-o f 9. 25% a aproximadamente 25%, 9.5% a aproximadamente 25"Ó 9. 75% a aproximadamente 25%, 10% a aproximadamente 5% 10. 25% a aproximadamente 25%, 10.5% a aproximadamente 25%, 10 .75% a aproximadamente 25%, 11% a aproximadamente 25%, 11. 25% a aproximadamente 25%, 11.5% a aproximadamente 25%/ 11 .75% a aproximadamente 25%, 12% a aproximadamente 25%, 12. 25% a aproximadamente 25%, 12.5% a aproximadamente 25% ^ 12 .75% a aproximadamente 25%, 13% a aproximadamente 2 %/ 13. 25% a aproximadamente 25%, 13.5% a aproximadamente 25% 13 .75% a aproximadamente 25%, 14% a aproximadamente 25%, 14. 25% a aproximadamente 25%, 14.5% a aproximadamente 25~5 14 .75% a aproximadamente 25%, 15% a aproximadamente 25%, 15.25% a aproximadamente 25%, 15.5% a aproximadamente 25%, 15.75% a aproximadamente 25%, 16% a aproximadamente 25%, 16.25% a aproximadamente 25%, 16.5% a aproximadamente 25%, 16.75% a aproximadamente 25%, 17% a aproximadamente 25"o 17.25% a aproximadamente 25%, 17.5% a aproximadamente 25%, 17.75% a aproximadamente 25%, 18% a aproximadamente 25%, 18.25% a aproximadamente 25%, 18.5% a aproximadamente 25%, 18.75% a aproximadamente 5% 19% a aproximadamente 25%, 19.25% a aproximadamente 25%, 19.5% a aproximadamente 25¦¾ 19.75% a aproximadamente 25%, 20% a aproximadamente 25%, 20.25% a aproximadamente 25%, 20.5% a aproximadamente 25%, 20.75% a aproximadamente 25% f 5% a aproximadamente 20%, 6% a aproximadamente 20%, 7% a aproximadamente 20%, 8% a aproximadamente 20%, 9% a aproximadamente 20%, 10% a aproximadamente 20%, 11% a aproximadamente 20%, 12% a aproximadamente 20%, 13%, a aproximadamente 20%, 14% a aproximadamente 20%, 15% a aproximadamente 20%, 5% a aproximadamente 15%, 6% a aproximadamente 15%, 7% a aproximadamente 15%, 8% a aproximadamente 15%, 9% a aproximadamente 15%, 10% a aproximadamente 15%, 11% a aproximadamente 15%, 12% a aproximadamente 15%, 13%, a aproximadamente 15%, 14% a aproximadamente 15% (p/v) . 90. La formulación de cualquiera modalidades 1-78, en donde la concentración aminoácido está entre aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, o entre aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, o entre aproximadamente 1.5 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, o entre aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, o entre aproximadamente 3 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml, tales como entre 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, o entre 1 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, o entre 1.5 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, o entre 2 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, o entre 3 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml. 91. La formulación de conformidad con cualquiera de las modalidades 1-78, en donde la concentración de cada aminoácido está entre aproximadamente 0.13 a aproximadamente 30 mg/ml. 92. La formulación de conformidad con cualquiera de las modalidades 1-78, en donde la concentración de cada aminoácido es al menos aproximadamente 0.01 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml, 92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ral, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml, 165 mg/ml, 170 mg/ml, 175 mg/ml, 180 mg/ml, 185 mg/ml, 190 mg/ml, 195 mg/ml, 200 mg/ml, 210 mg/ml, 220 mg/ml, 225 mg/ml, 230 mg/ml, 240 mg/ml, 250 mg/ml, 260 mg/ml, 270 mg/ml, 280 mg/ml, 290 mg/ml, 300 mg/ml, 325 mg/ml, 350 mg/ml, 375 mg/ml o 400 ing/ml. 93. La formulación de cualquiera de las modalidades 1 o 85, en donde la proteina tiene al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90% o al menos 95% de actividad biológica respecto a la proteina no modificada nativa. 94. La formulación de cualquiera de las modalidades 1 y 85, en donde la proteína tiene aproximadamente 10% a aproximadamente 100%, aproximadamente 20% a aproximadamente 100%, aproximadamente 30% a aproximadamente 100%, aproximadamente 40% a aproximadamente 100%, aproximadamente 50% a aproximadamente 100%, aproximadamente 60% a aproximadamente 100%, aproximadamente 70% a aproximadamente 100%, aproximadamente 80% a aproximadamente 100%, aproximadamente 10% a aproximadamente 90%, aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, aproximadamente 30% a aproximadamente 90%, aproximadamente 40% a aproximadamente 90%, aproximadamente 50% a aproximadamente 90%, aproximadamente 60% a aproximadamente 90%, aproximadamente 70% a aproximadamente 90%, aproximadamente 10% a aproximadamente 80%, aproximadamente 20% a aproximadamente 80%, aproximadamente 30% a aproximadamente 80%, aproximadamente 40% a aproximadamente 80%, aproximadamente 50% a aproximadamente 80%, o aproximadamente 60% a aproximadamente 80%, aproximadamente 10% a aproximadamente 70%, aproximadamente 20% a aproximadamente 70%, aproximadamente 30% a aproximadamente 70%, aproximadamente 40% a aproximadamente 70%, o aproximadamente 50% a aproximadamente 70% de actividad biológica respecto a proteína no modificada nativa. 95. La formulación de cualquiera de las modalidades 1 o 85, en donde la proteína se administra a un humano o animal a un intervalo de dosis de al menos 0.001 mg/kg/día, al menos 0.01 mg/kg/día, al menos 0.1 mg/kg/día, al menos 1.0 mg/kg/día, al menos 5.0 mg/kg/día, al menos 10 mg/kg/día, al menos 15 mg/kg/día, al menos 20 mg/kg/día, al menos 25 mg/kg/día, al menos 30 mg/kg/día, al menos 35 mg/kg/día, al menos 40 mg/kg/día, al menos 45 mg/kg/día, o al menos 50 mg/kg/día o en el intervalo de aproximadamente 0. 001 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día o en el intervalo de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 15 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 25 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 35 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 40 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 45 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 75 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día. 96. La formulación de cualquiera de las modalidades 1 o 85, en donde la proteína se administra a un humano o animal a una concentración de al menos 0.001 mg, 0.005 mg, 0.001 mg, 0.05 mg, 0.01 mg, 0.5 mg, 0.1 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg,29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg,75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 10 8 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 1 36 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, v92 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 329 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 250 mg, 251 mg, 252 mg, 253 mg, 254 mg, 255 mg, 256 mg, 257 mg, 258 mg, 259 mg, 260 mg, 261 mg, 262 mg, 263 mg, 264 mg, 265 mg, 266 mg, 267 mg, 268 mg, 269 mg, 270 mg, 271 mg, 272 mg, 273 mg, 274 mg, 275 mg, 276 mg, 277 mg, 278 mg, 279 mg, 280 mg, 281 mg, 282 mg, 283 mg, 284 mg, 285 mg, 286 mg, 287 mg, 288 mg, 289 mg, 290 mg, 291 mg, 292 mg, 293 mg, 294 mg, 295 mg, 296 mg, 297 mg 298 mg, 299 mg, 300 mg , 310 mg, 320 mg, 33C I mg, 340 mg, 350 img, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg io 500 mg. formulación de cualquiera de modalidades 1 o 85, en donde la una o más proteínas se tienen vida media extendida o son formas de prolongada acción de la proteína. 98. La formulación de cualquiera de las modalidades 1 o 85, en donde la una o más proteínas se enlazan con un polímero soluble en agua. 99. La formulación de la modalidad 98, en donde el enlace es un enlace liberable o estable. 100. La formulación de la modalidad 98, en donde el polímero soluble en agua se elige de un carbohidrato, polisacáridos , pululano, quitosana, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, dermatan sulfato, almidón, dextrano, carboximetil-dextrano, polialquilen óxido (PAO) , polialquilen glicol (PAG), polipropilen glicol (PPG), polioxazolina, poliacriloilmorfolina, polivinil alcohol (PVA), polietilen glicol (PEG), PEG ramificado, PoliPEG . RTM, ácido polisiálico (PSA), almidón, hidroxialquil almidón (HAS), hidroxiletil almidón (HES) , policarboxilato, polivinilpirrolidona, polifosfazeno, polioxazolina, anhídrido de ácido polietilen-co-maleico, anhídrido de ácido poliestireno-co-maleico, poli(l-hidroximetiletilen hidroximetilformal) (PHF), 2-metacriloiloxi-2 ' -etiltrimetilamoniofosfato (MPC) . 101. La formulación de la modalidad 98, en donde el conjugado soluble en agua-proteína tiene una actividad biológica de al menos 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140% o 150% actividad biológica respecto a una proteína no modificada nativa. 102. La formulación de cualquiera de las modalidades 98 y 100, en donde el polímero soluble en agua es de aproximadamente 1,000 kD a aproximadamente 150,000 kD, de aproximadamente 2,000 kD a aproximadamente 125,000 kD, de aproximadamente 3,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 4,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 5,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 10,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 15,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 20,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 25,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 30,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 35,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 40,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 50,000 kD a aproximadamente 1000,000 kD. 103. La formulación de cualquiera de la modalidad 98 y 100, en donde el polímero soluble en agua es de al menos 250 kD, 500 kD, 750 kD, 1000 kD, 1,250 kD, 1500 kD, 1,750 kD, 2,000 kD, 2, 500 kD, 3,000 kD, 3, 500 kD , 4,000 kD, 4,500 kD, 5,000 kD 5,500 kD, 6,000 kD, 6,500 kD, 7,000 kD, 7,500 kD, 8,000 kD, 8,500 kD, 9,000 kD, 9500 kD, 10,000 kD, 11,000 kD, 12,000 kD, 13,000 kD, 14,000 kD, 15,000 kD, 16, 000 kD, 17,000 kD, 18, 000 kD, 19, 000 kD, 20, 000 kD, 25,000 kD, 30,000 kD, 35,000 kD, 40,000 kD, 45,000 kD, 50,000 kD, 60,000 kD, 70,000 kD, 80,000 kD, 90,000 kD, 100,00 kD, 110,000 kD, 120,000 kD, 130,000 kD, 140,000 kD o 150,000 kD. 104. La formulación de cualquiera de la modalidad 98 y 100, en donde el polímero soluble en agua es de al menos 250 kD, 500 kD, 750 kD, 1000 kD, 1,250 kD, 1500 kD, 1, 750 kD, 2, 000 kD, 2, 500 kD, 3, 000 kD, 3, 500 kD , 4,000 kD, 4,500 kD, 5,000 kD 5,500 kD, 6,000 kD, 6,500 kD, 7,000 kD, 7,500 kD, 8,000 kD, 8,500 kD, 9,000 kD, 9500 kD, 10,000 kD, 11,000 kD, 12,000 kD, 13,000 kD, 14,000 kD, 15,000 kD, 16,000 kD, 17,000 kD, 18,000 kD, 19,000 kD, 20,000 kD, 25,000 kD, 30,000 kD, 35,000 kD, 40,000 kD, 45,000 kD, 50,000 kD, 60,000 kD, 70,000 kD, 80,000 kD, 90,000 kD, 100,00 kD, 110,000 kD, 120,000 kD, 130,000 kD, 140,000 kD o 150,000 kD. 105. La formulación de cualquiera de las modalidades 1-3, en donde la concentración de una proteína puede aumentarse en la formulación farmacéutica en 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105110%, 115%, 120%, 125%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300%, 310%, 320%, 330%, 340%, 350%, 360%, 370%, 380%, 390%, 400%, 410%, 420%, 430%, 440%, 450%, 460%, 470%, 480%, 490%, 500%, 525%, 550%, 575%, 600%, 625%, 650%, 675%, 700% o más que la dosis de esa proteína en un agente terapéutico o comercialmente disponible . 106. La formulación de cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la formulación comprende uno o más excipientes. 107. La formulación de la modalidad 106, en donde el uno o más excipientes se eligen de amortiguadores, modificadores de tonicidad, agentes espesantes, iones metálicos, agentes quelantes, surfactantes , estabilizantes, polímero, agentes reductores de viscosidad, sales y carbohidratos . 108. La formulación de cualquiera modalidad precedente, en donde la formulación se administra a un paciente en forma oral, rectal, vaginal, pulmonar, parenteral, sublingual y/o intranasal. 109. La formulación de cualquiera modalidad precedente, en donde la formulación está en la forma de un sólido o líquido. 110. La formulación de cualquiera modalidad precedente, en donde la formulación está en la forma de una tableta, una cápsula, un gel tab, una pastilla, una tira disuelta oralmente, jarabe, una suspensión oral, una emulsión, un gránulo, un residuo y un precipitado. 111. La formulación de cualquier modalidad precedente, en donde la formulación es una composición farmacéutica que comprende un agente bioactivo formulado en una formulación farmacéutica. 112. Un equipo que comprende la composición de la modalidad 111. 113. El equipo de la modalidad 112, en donde el equipo comprende un empaque que contiene la composición farmacéutica e instrucciones. 114. El equipo de conformidad con la modalidad 112, en donde el equipo comprende un empaque que contiene la composición farmacéutica y un dispositivo para administrar la composición a un humano o animal. 115. El equipo de la modalidad 114, en donde el dispositivo es un dispositivo inyectable. 116. El equipo de conformidad con la modalidad 115, en donde el dispositivo inyectable se elige de jeringa de seguridad, bombas de inyección, bombas de infusión, jeringas de vidrio llenas previamente, jeringas de plástico llenas previamente, inyector de pluma, auto inyector e inyectores libres de agujas. 117. El equipo de conformidad con la modalidad 116, en donde el inyector libre de agujas es una jeringa. 118. El equipo de conformidad con la modalidad 116, en donde la jeringa se llena previamente con un liquido. 119. El equipo de conformidad con la modalidad 117, en donde la jeringa tiene una sola cámara. 120. El equipo de la modalidad 117, en donde la jeringa tiene cámaras duales. 121. El equipo de cualquiera de las modalidades 116-120, en donde composición está liofilizada. 122. La formulación de la modalidad 1, en donde la proteina es Factor de Coagulación IX y al menos uno de los dos aminoácidos diferentes se elige del grupo que consiste de G, P, A, S, T, V y . 123. La formulación de conformidad con la modalidad 1, en donde la proteina es Inhibidor Cl Esterasa y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de K, R, G, A, E, S, T, D, P, V y N. 124. La formulación de conformidad con la modalidad 21, en donde el anticuerpo es basiliximab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de N, , G, I, D, E, V, S, K, P y Q. 125. La formulación de conformidad con la modalidad 21, en donde el anticuerpo es panitumumab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de G, A, Y, V, P, D y M. 126. La formulación de conformidad con la modalidad 1, en donde la proteina es a-galactosidasa A y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de A, G, P, S, T y V. 127. La formulación de conformidad con la modalidad 1, en donde la proteina es ß-glucocerebrosidasa y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de G, A, P, S, T, V, W, R, N, D, Q, E, I, L, K, M y F. 128. La formulación de conformidad con la modalidad 21, en donde el anticuerpo es cetuximab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de K, T, V, R, G, M, A, N, D, Q< E, H, I, L, F, P, S, W e Y. 129. La formulación de conformidad con la modalidad 21, en donde el anticuerpo es ritixumab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de S, G, R, T, A, K, P, V, Q, N, I, M, L, D, E, W e Y. 130. La formulación de conformidad con la modalidad 1, en donde la viscosidad de una formulación que contiene rituximab se reduce por la adición de un aminoácido seleccionado de P, H, M, T y V. 131. Una composición farmacéutica que comprende un agente bioactivo formulado en una formulación farmacéutica que comprende uno o más aminoácidos para estabilizar una proteina en la formulación farmacéutica y uno o más aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica. 132. La composición de la modalidad 131, en donde un primer aminoácido estabiliza la proteina y un segundo aminoácido diferente reduce la viscosidad de la solución de proteína. 133. La composición de la modalidad 131, en donde el mismo aminoácido estabiliza la proteína y reduce la viscosidad de la solución de proteína. 134. La composición de la modalidad 131, en donde la formulación farmacéutica comprende dos o más diferentes aminoácidos para estabilizar la proteína. 135. La composición de la modalidad 131, en donde la formulación farmacéutica comprende dos o más aminoácidos diferentes para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica. 136. La composición de la modalidad 131, en donde la formulación farmacéutica comprende dos o más diferentes aminoácidos para estabilizar una proteína en la formulación farmacéutica y dos o más diferentes aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica, en donde los dos o más diferentes aminoácidos para estabilizar una proteína en la formulación farmacéutica son los mismos que los dos o más diferentes aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica. 137. La composición de la modalidad 131, en donde la formulación farmacéutica comprende dos o más diferentes aminoácidos para estabilizar una proteina en la formulación farmacéutica y dos o más diferentes aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica, en donde los dos o más diferentes aminoácidos para estabilizar una proteina en la formulación farmacéutica no son los mismos que los dos o más diferentes. 138. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-134 y 136-137, en donde el aminoácido para estabilizar la proteina se elige de G, S, T, A, R, M, K, P y N. 139. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-133 y 135-137, en donde el aminoácido para reducir la viscosidad de la formulación es Prolina o Glicina. 140. La composición de la modalidad 139, en donde la Prolina es L-Prolina. 141. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-137, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral cargada positivamente . 142. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-137, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral cargada negativamente. 143. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-137, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral hidrofóbica . 144. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-137, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral sin carga polar. 145. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131 y 136-137, en donde uno de los dos diferentes aminoácidos contiene una cadena lateral sin carga polar y uno de los dos diferentes aminoácidos contiene una cadena lateral hidrofóbica. 146. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131 y 136-137, en donde uno de los dos diferentes aminoácidos contiene una cadena lateral sin carga polar y el otro se elige del grupo que consiste de G y P. 147. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-132, en donde el uno o más aminoácidos se eligen del grupo que consiste de I, M, P, S, R, K, E, y N, y en donde cada uno está presente a una concentración mayor que aproximadamente 0.1 mg/mL. 148. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-132, en donde el uno o más aminoácidos se elige del grupo que consiste de S, T, N, G, A, K, F, V, L, H, I, y P, y en donde cada uno está presente a una concentración mayor a aproximadamente 0.1 mg/mL. 149. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-148, en donde la proteina se elige del grupo que consiste de una enzima, una citoquina, un factor neurotrópico, un anticuerpo, un péptido, una hormona, una proteina de enlace de DNA, vacuna, toxina o un aptámero. 150. La composición de la modalidad 149, en donde la proteina se elige del grupo que consiste de factor de estimulo de colonia-1 (CSF-1) , factor de estimulo de colonia de macrófagos, glucocerobrosidasa, tirotropina, factor de células madre, factor de estimulo de colonias de granulocitos y macrófagos, factor de estimulo de colonias de granulocitos (G-CSF) , EPO, interferona-a (IFN- ) , interferona de consenso-ß (IFN-ß) , interferona-y (IFN-? ), interferona-O (IFN-O), trombopoyetina (TPO) , angiopoyetina-1 (Ang-1) , Ang-2, Ang-4 , Ang-Y, polipéptido tipo angiopoyetina 1 (ANGPTLl), polipéptido tipo angiopoyetina 2 (ANGPTL2 ) , polipéptido tipo angiopoyetina 3 (ANGPTL3) , polipéptido tipo angiopoyetina 4 (ANGPTL4 ) , polipéptido tipo angiopoyetina 5 (ANGPTL5), polipéptido tipo angiopoyetina 6 (ANGPTL6) , polipéptido tipo angiopoyetina 7 (ANGPTL7), vitronectina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , angiogenina, activina A, activina B, activina C, proteina morfogénica ósea-1, proteina morfogénica ósea-2 , proteina morfogénica ósea-3, proteina morfogénica ósea-4, proteina morfogénica ósea-5, proteina morfogénica ósea-ß, proteina morfogénica ósea-7, proteina morfogénica ósea-8, proteina morfogénica ósea-9, proteina morfogénica ósea-10, proteina morfogénica ósea-11, proteina morfogénica ósea-12, proteina morfogénica ósea-13, proteina morfogénica ósea-14, proteina morfogénica ósea-15, receptor de proteina morfogénica ósea-IA, receptor de proteina morfogénica ósea-IB, receptor de proteina morfogénica ósea II, factor neurotrófico derivado del cerebro, cardiotrofina-1 , factor neurotrófico ciliar, receptor del factor neurotrófico ciliar, cripto, críptico, factor quimiotáctico de neutrófilo inducido de citoquina 1, factor quimiotáctico de neutrófilo inducido de citoquina 2a, vacuna contra hepatitis B, vacuna contra hepatitis C, drotrecogina , factor quimiotáctico de neutrófilos inducida de citoquina 2ß, factor de crecimiento de células endoteliales, endotelina 1, factor de crecimiento epidérmico (EGF) , epigen, epirregulina, atrayente de neutrófilos derivado epitelial, factor de crecimiento de fibroblastos 4, factor de crecimiento de fibroblastos 5, factor de crecimiento de fibroblastos 6, factor de crecimiento de fibroblastos 7, factor de crecimiento de fibroblastos 8, factor de crecimiento de fibroblastos 8b, factor de crecimiento de fibroblastos 8c, factor de crecimiento de fibroblastos 9, factor de crecimiento de fibroblastos 10, factor de crecimiento de fibroblastos 11, factor de crecimiento de fibroblastos 12, factor de crecimiento de fibroblastos 13, factor de crecimiento de fibroblastos 16, factor de crecimiento de fibroblastos 17, factor de crecimiento de fibroblastos 19, factor de crecimiento de fibroblastos 20, factor de crecimiento de fibroblastos 21, factor de crecimiento de fibroblastos ácido, factor de crecimiento de fibroblastos básico, receptor del factor neurotrofico derivado de la linea celular glial al, receptor del factor neurotrofico derivado de la linea celular glial a2, proteína relacionada con el crecimiento, proteína relacionada con el crecimiento a, IgG, IgE, IgM, IgA, e IgD, a-galactosidasa, ß-galactosidasa, DNAsa, fetuina, hormona luteinizante, alteplasa, estrógeno, insulina, albúmina, lipoproteínas , fetoproteína, transferrina, trombopoyetina, uroquinasa, integrina, trombina, Factor IX (FIX), Factor VIII (FVIII), Factor Vlla (FVIIa), factor de Von illebrand (VWF) , Factor FV (FV), Factor X (FX), factor XI (FXI), Factor XII (factor XII), factor XIII (FXIII), trombina (FII), proteína C, proteína S, tPA, PAI-1, factor tisular (TF) , ADAMTS 13 proteasa, proteina relacionada con el crecimiento ß, proteína relacionada con el crecimiento ? , factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina, factor de crecimiento de hepatocitos, receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, factor de crecimiento derivado de hepatoma, factor de crecimiento similar a la insulina I, receptor del factor de crecimiento similar a la insulina, factor de crecimiento tipo insulina II, factor de crecimiento tipo insulina de unión a proteínas, factor de crecimiento de queratinocitos, Factor inhibidor de leucemia, somatropina, factor antihemofílico, pegaspargasa, Orthoclone TRO 3, adenosina deaminasa, alglucerasa, imiglucerasa, receptor del factor de inhibición de leucemia a, receptor del factor de crecimiento nervioso, factor de crecimiento nervioso, neuropoyetina, neurotrofina-3 , neurotrofina- , oncostatina M (OSM) , factor de crecimiento de placenta, factor de crecimiento de placenta 2, factor de crecimiento de células endoteliales derivado de plaquetas, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento derivado de plaquetas, cadena A de factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento derivado de plaquetas AA, factor de crecimiento derivado de plaquetas AB, cadena de factor de crecimiento derivado de plaquetas B, factor de crecimiento derivado de las plaquetas BB, factor de crecimiento derivado de plaquetas , factor de crecimiento derivado de plaquetas ß, factor estimulante de crecimiento de células pre-B, factor de células madre (SCF) , receptor del factor de células madre, TNF, TNFO, TNF1, TNF2, factor de crecimiento transformante a, linfopoyetina estromal himica (TSLP) , receptor de factor de necrosis de tumor tipo I, receptor de factor de necrosis tumoral de tipo II, receptor del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa, proteina de activación de fosfolipasa-(PUP), insulina, ricina lectina, prolactina, gonadotropina coriónica, hormona estimulante de folículos, hormona estimulante de la tiroides, activador tisular del plasminógeno (tPA) , leptina o Enbrel (etanercept) . 151. La composición de la modalidad 149, en donde la proteína es un anticuerpo. 152. La composición de la modalidad 151, en donde el anticuerpo se elige del grupo que consiste de Infliximab, Bevacizumab, Ranibizumab, Cetuximab, Ranibizumab, Palivizumab, Abagovomab, Abciximab, Actoxumab, Adalimumab, Afelimomab, Afutuzumab, Alacizumab, Alacizumab pegol, ALD518, Alemtuzumab, Alirocumab, Alemtuzumab, Altumomab, Amatuximab, Anatumomab mafenatox, Anrukinzumab, Apolizumab, Arcitumomab, Aselizumab, Altinumab, Atlizumab, Atorolimiumab, tocilizumab, Bapineuzumab, Basiliximab, Bavituximab, Bectumomab, Belimumab, Benralizumab, Bertilimumab, Besilesomab, Bevacizumab, Bezlotoxumab, Biciromab, Bivatuzumab, Bivatuzumab mertansine, Blinatumomab, Blosozumab, Brentuximab vedotin, Briakinumab, Brodalumab, Canakinumab, Cantuzumab mertansine, Cantuzumab mertansine, Caplacizumab, Capromab pendetide, Carlumab, Catumaxomab, CC49, Cedelizumab, Certolizumab pegol, Cetuximab, Citatuzumab bogatox, Cixutumumab, Clazakizumab, Clenoliximab, Clivatuzumab tetraxetan, Conatumumab, Crenezumab, CR6261, Dacetuzumab, Daclizumab, Dalotuzumáb, Daratumumab, Demcizumab, Denosumab, Detumomab, Dorlimomab aritox, Drozitumab, Duligotumab, Dupilumab, Ecromeximab, Eculizumab, Edobacomab, Edrecolomab, Efalizumab, Efungumab, Elotuzumab, Elsilimomab, Enavatuzumab, Enlimomab pegol, Enokizumab, Enokizumab, Enoticumab, Enoticumab, Ensituximab, Epitumomab cituxetan, Epratuzumab, Erlizumab, Ertumaxomab, Etaracizumab, Etrolizumab, Exbivirumab, Exbivirumab, Fanolesomab, Faralimomab, Farletuzumab, Fasinumab, FBTA05, Felvizumab, Fezakinumab, Ficlatuzumab, Figitumumab, Flanvotumab, Fontolizumab, Foralumab, Foravirumab, Fresolimumab, Fulranumab, Futuximab, Galiximab, Ganitumab, Gantenerumab, Gavilimomab, Gemtuzumab ozogamicin, Gevokizumab, Girentuximab, Glembatumumab vedotin, Golimumab, Gomiliximab, GS6624, Ibalizumab, Ibritumomab tiuxetan, Icrucumab, Igovomab, Imciromab, Imgatuzumab, Inclacumab, Indatuximab ravtansine, Infliximab, Intetumumab, Inolimomab, Inotuzumab ozogamicin, Ipilimumab, Iratumumab, Itolizumab, Ixekizumab, Keliximab, Labetuzumab, Lebrikizumab, Lemalesomab, Lerdelimumab, Lexatumumab, Libivirumab, Ligelizumab, Lintuzumab, Lirilumab, Lorvotuzumab mertansine, Lucatumumab, Lumiliximab, Mapatumumab, Maslimomab, Mavrilimumab, Matuzumab, Mepolizumab, Metelimumab, Milatuzumab, Minretumomab, Mitumomab, Mogamulizumab, Morolimumab, Motavizumab, Moxetumomab pasudotox, Muromonab-CD3, Nacolomab tafenatox, Namilumab, Naptumomab estafenatox, Narnatumab, Natalizumab, Nebacumab, Necitumumab, Nerelimomab, Nesvacumab, Nimotuzumab, Nivolumab, Nofetumomab merpentan, Ocaratuzumab, Ocrelizumab, Odulimomab, Ofatumumab, Olaratumab, Olokizumab, Omalizumab, Onartuzumab, Oportuzumab monatox, Oregovomab, Orticumab, Otelixizumab, Oxelumab, Ozanezumab, Ozoralizumab, Pagibaximab, Palivizumab, Panitumumab, Panobacumab, Parsatuzumab, Pascolizumab, Pateclizumab, Patritumab, Pemtumomab, Perakizumab, Pertuzumab, Pexelizumab, Pidilizumab, Pintumomab, Placulumab, Ponezumab, Priliximab, Pritumumab, PRO 140, Quilizumab, Racotumomab, Radretumab, Rafivirumab, Ramucirumab, Ranibizumab, Raxibacumab, Regavirumab, Reslizumab, Rilotumumab, Rituximab, Robatumumab, Roledumab, Romosozumab, Rontalizumab, Rovelizumab, Ruplizumab, Samalizumab, Sarilumab, Satumomab pendetide, Secukinumab, Sevirumab, Sibrotuzumab, Sifalimumab, Siltuximab, Simtuzumab, Siplizumab, Sirukumab, Solanezumab, Solitomab, Sonepcizumab, Sontuzumab, Stamulumab, Sulesomab, Suvizumab, Tabalumab, Tacatuzumab tetraxetan, Tadocizumab, Talizumab, Tanezumab, Taplitumomab paptox, Tefibazumab, Telimomab aritox, Tenatumomab, Tefibazumab, Telimomab aritox, Tenatumomab, Teneliximab, Teplizumab, Teprotumumab, TGN1412, tremelimumab, Ticilimumab, Tildrakizumab, Tigatuzumab, TNX-650, Tocilizumab, Toralizumab, Tositumomab, Tralokinumab, Trastuzumab, TRBS07, Tregalizumab, Tremelimumab, Tucotuzumab celmoleukin, Tuvirumab, Ublituximab, Urelumab, Urtoxazumab, Ustekinumab, Vapaliximab, Vatelizumab, Vedolizumab, Veltuzumab, Vepalimomab, Vesencumab, Visilizumab, Volociximab, Vorsetuzumab mafodotin, Votumumab, Zalutumumab, Zanolimumab, Zatuximab, Ziralimumab y Zolimomab aritox. 153. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-137, en donde la concentración de un aminoácido es al menos aproximadamente 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.075%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 1.75%, 2%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13%, 13.25%, 13.5 % / 13.75%, 14%, 14.5%, c. o. 14.25%, 14.75%, 15%, 15.25% 15. D ¾ 15.75%, 16%, c 9. 16.25%, 16.5%, 16.75%, 17%, 17.25%, 17. D o / 17.75%, 18%, 18.25%, 18.5 % , 18.75%, 19%, 19.25%, 19 19.75%, 20%, 20.25%, 20.5%, 20.75%, 21%, 21.25%^ 21 21.75%, 22%, 22.25%, 22.5%, r 22.75 % r 23%, 23.25%/ 23 • D o / 23.75%, 24%, 24.25%, 24.5%, 24.75%, 25%, 2 6%, 27% , 28 %, 29%, 30%, 31%, 32%, 33% , 34%, 35%, 40%, o más (p/v) . 154. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-137, en donde la concentración de un aminoácido es aproximadamente 0.1% (p/v) a aproximadamente 40%, o en forma alterna aproximadamente 0.01% a aproximadamente 25%, 0.02% a aproximadamente 25%, 0.05% a aproximadamente 25%, 0.075% a aproximadamente 25%, 0.2% a aproximadamente 25%, 0.3% a aproximadamente 25%, 0.4% a aproximadamente 25%, 0.5% a aproximadamente 25%, 0.6% a aproximadamente 25%, 0.7% a aproximadamente 25%, 0.8% a aproximadamente 25%, 0.9% a aproximadamente 25%, 1% a aproximadamente 25%, 1.5% a aproximadamente 25%, 1.75% a aproximadamente 25%, 2% a aproximadamente 25%, 2.25% a aproximadamente 25%, , 2.5% a aproximadamente 25%, , 2.75% a aproximadamente 25%, , 3% a aproximadamente 25%, 3.25% a aproximadamente 25%, 3.5% a aproximadamente 25%, 3.75% a aproximadamente 25%, 4% a aproximadamente 25%, 4.25% a aproximadamente 25%, 4.5% a aproximadamente 25%, 4.75% a aproximadamente 25%, 5% a aproximadamente 25%, 5. 25% a aproximadamente 25%, 5.5% a aproximadamente 25%, 5 .75% a aproximadamente 25%, 6% a aproximadamente 25%, 6. 25% a aproximadamente 25%, 6.5% a aproximadamente 25%, 6 .75% a aproximadamente 25%, 7% a aproximadamente 25%, 7. 25% a aproximadamente 25%, 7.5% a aproximadamente 2 %, 7 .75% a aproximadamente 25%, 8% a aproximadamente 25%, 8. 25% a aproximadamente 25%, 8.5% a aproximadamente 25%, 8 .75% a aproximadamente 25%, 9% a aproximadamente 25%, 9. 25% a aproximadamente 25%, 9.5% a aproximadamente 25% f 9. 75% a aproximadamente 25%, 10% a aproximadamente 25% 10. ,25% a aproximadamente 25%, 10.5% a aproximadamente 25%, 10 .75% a aproximadamente 25%, 11% a aproximadamente 25%, 11. 25% a aproximadamente 25%, 11.5% a aproximadamente 25%, 11 .75% a aproximadamente 25%, 12% a aproximadamente 25%, 12. 25% a aproximadamente 25%, 12.5% a aproximadamente 25% , 12 .75% a aproximadamente 25%, 13% a aproximadamente 25"S , 13. 25% a aproximadamente 25%, 13.5% a aproximadamente 25%, 13 .75% a aproximadamente 25%, 14% a aproximadamente 25%, 14. 25% a aproximadamente 25%, 14.5% a aproximadamente 2 %, 14 .75% a aproximadamente 25%, 15% a aproximadamente 25%, 15. 25% a aproximadamente 25%, 15.5% a aproximadamente 25%, 15 .75% a aproximadamente 25%, 16% a aproximadamente 25%, 16. 25% a aproximadamente 25%, 16.5% a aproximadamente 25 16 .75% a aproximadamente 25%, 17% a aproximadamente 25%, 17.25% a aproximadamente 25%, 17.5% a aproximadamente 25%, 17.75% a aproximadamente 25%, 18% a aproximadamente 25%, 18.25% a aproximadamente 25%, 18.5% a aproximadamente 25%, 18.75% a aproximadamente 25%/ 19% a aproximadamente 25%, 19.25% a aproximadamente 25%, 19.5% a aproximadamente 25%, 19.75% ,a aproximadamente 25%, 20% a aproximadamente 25% 20.25% a aproximadamente 25"Ó 20.5% a aproximadamente 25% 20.75% a aproximadamente 25% , O o a aproximadamente 20%, 6% a aproximadamente 20%, 7% a aproximadamente 20%, 8% a aproximadamente 20%, 9% a aproximadamente 20%, 10% a aproximadamente 20%, 11% a aproximadamente 20%, 12% a aproximadamente 20%, 13%, a aproximadamente 20%, 14% a aproximadamente 20%, 15% a aproximadamente 20%, 5% a aproximadamente 15%, 6% a aproximadamente 15%, 7% a aproximadamente 15%, 8% a aproximadamente 15%, 9% a aproximadamente 15%, 10% a aproximadamente 15%, 11% a aproximadamente 15%, 12% a aproximadamente 15%, 13%, a aproximadamente 15%, 14% a aproximadamente 15% (p/v) . 155. La composición de cualquiera de las modalidades 131-134 y 136-138, en donde la estabilidad se determina por inspección visual, SDS-PAGE, IEF, cromatografía líquida con exclusión de tamaño (SEC-HPLC) , cromatografía líquida en fase inversa (RP-HPLC) , HPLC de intercambio de iones, electroforesis capilar, dispersión de luz, conteo de partículas, turbidez, RFFIT, bioensayos y ELISA kappa/lambda . 156. La composición de cualquiera de las modalidades 131-134 y 136-138, en donde una proteína se considera estable cuando la proteína en la formulación: (a) retiene su estabilidad física; (b) retiene su estabilidad química; y/o (c) retiene su actividad biológica. 157. La composición de la modalidad 156, en donde una proteína retiene su estabilidad física en una formulación cuando la proteína en la formulación: (a) no se agrega; (b) no se precipita; (c) no se desnaturaliza. 158. La composición de la modalidad 157, en donde la estabilidad física de una proteína en una formulación se determina por: (a) examen visual de color y/o claridad; (b) dispersión de luz UV; (c) cromatografía de exclusión de tamaño; y/o (d) electroforesis . 159. La composición de la modalidad 156, en donde la estabilidad química de una proteína en una formulación se determina por: (a) cromatografía de exclusión de tamaño; (b) SDS-PAGE; y/o (c) deserción/ionización láser asistida por matriz/espectrometría de masas de tiempo de vuelo. 160. La composición de cualquiera de las modalidades 131-138 y 152-156, en donde una proteína en una formulación tiene una actividad biológica entre aproximadamente 50% y aproximadamente 200%, entre aproximadamente 60% y aproximadamente 170%, entre aproximadamente 70% y aproximadamente 150, aproximadamente 80% y aproximadamente 125%, o entre aproximadamente 90% y aproximadamente 110% en comparación con una copia no modificada nativa de la proteina. 161. La composición de cualquiera de las modalidades 131-138 y 152-156, en donde una proteina en una formulación tiene una actividad biológica de al menos 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100% en comparación con una copia no modificada nativa de la proteina. 162. La composición de cualquiera de las modalidades 131-132, en donde un aminoácido contiene una cadena lateral sin carga polar y el otro se elige de G y P. 163. La composición de cualquiera de las modalidades 131-132, en donde los dos diferentes aminoácidos se eligen de S, T, N, G, P y A. 164. La composición de la modalidad 151, en donde el anticuerpo se elige del grupo que consiste de infliximab, bevacizumab, y ranibizumab, y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se selecciona del grupo que de S, T, N, G, P, Q, V, P y A. 165. La composición de la modalidad 151, en donde el anticuerpo es cetuximab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de I, M, P, S, R, K, E, P y N. 166. La composición de la modalidad 151, en donde el anticuerpo es rituximab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de H, R, M, K, P y F. 167. La composición de la modalidad 151, en donde el anticuerpo es trastuzumab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de K, M, G, H, R, P y N. 168. La composición de cualquiera de las modalidades 131-133, además comprende un tercer aminoácido diferente . 169. La composición de cualquiera de las modalidades 131-133, además comprende un cuarto aminoácido diferente . 170. La composición de cualquiera de las modalidades 131-133 y 141, en donde un aminoácido contiene una cadena lateral con carga positiva y se elige de R, H y K. 171. La composición de cualquiera de las modalidades 131-132 y 142, en donde un aminoácido contiene una cadena lateral de carga negativa y se elige de D y E. 172. La composición de cualquiera de las modalidades 131-133 y 143, en donde un aminoácido contiene una cadena lateral hidrofóbica y se elige de A, F, I, L, M, V, W e Y. 173. La composición de cualquiera de las modalidades 131-133 y 144, en donde un aminoácido contiene una cadena lateral sin carga polar y se elige de S, T, N y Q. 174. La composición de cualquiera de las modalidades 131-133 y 144, en donde un aminoácido contiene una cadena lateral sin carga polar y es N. 175. La composición de cualquiera de las modalidades 131-133, en donde un aminoácido se elige de A, N, D, Q, E, I, L, K, F, P, S, T, W, Y y V. 176. La composición de cualquiera de las modalidades 131-133, en donde un aminoácido se elige de A con S, G, N, M, P, S, o T. 177. La composición de cualquiera de las modalidades 131-132, en donde el primer aminoácido es F y el segundo aminoácidos se elige de S, P, G y T. 178. La composición de cualquiera de las modalidades 131-132, en donde el primer aminoácido es G y el segundo aminoácido se elige de A, F, M, N, P, Q, S y T. 179. La composición de cualquiera de las modalidades 131-132, en donde el primer aminoácido es I y el segundo aminoácido se elige de P, R y K. 180. La composición de cualquiera de las modalidades 131-132, en donde el primer aminoácido es K y el segundo aminoácido se elige de R, I, M y P. 181. La composición de cualquiera de las modalidades 131-132, en donde el primer aminoácido es L y el segundo aminoácido es S. 182. La composición de cualquiera de las modalidades 131-132, en donde el primer aminoácido es M y el segundo aminoácido se elige de A, G, K, N, P, R, S y T. 183. La composición de cualquiera de las modalidades 131-132, en donde el primer aminoácido es N y el segundo aminoácido se elige de A, G, M, P, Q, S, y T. 184. La composición de cualquiera de las modalidades 131-132, en donde el primer aminoácidos es P y el segundo aminoácido se elige de S, T, N, G, A, K, F, V, L, H, I, M, K y R. 185. La composición de cualquiera de las modalidades 131-132, en donde el primer aminoácido es Q y el segundo aminoácido se elige de A, N, P, G, S, T y W. 186. La composición de cualquiera de las modalidades 131-132, en donde el primer aminoácido es S y el segundo aminoácido se elige de A, F, G, L, M, N, P, Q, R, T y V. 187. La composición de cualquiera de las modalidades 131-132, en donde el primer aminoácido es T y el segundo aminoácido es A, F, G, M, N, P, Q, V, y S. 188. La composición de cualquiera de las modalidades 131-132, en donde el primer aminoácido es V y el segundo aminoácido se elige de P, S, y T. 189. La composición de cualquiera de las modalidades 131-132, en donde el primer aminoácido es W y el segundo aminoácido se elige de P, H, Q y R. 190. La composición de la modalidad 131, en donde el primer aminoácido es A y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de F, G, L, M, N, P, Q, S, T y V. 191. La composición de la modalidad 131, en donde el primer aminoácido es F y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de A, G, P, S y T. 192. La composición de la modalidad 131, en donde el primer aminoácido es G y el segundo y tercer aminoácidos se eligen de A, M, N, P, Q, S y T. 193. La composición de la modalidad 131, en donde el primer aminoácido es I y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de P, R y K. 194. La composición de la modalidad 131, en donde el primer aminoácido es K y el segundo y tercer aminoácidos se eligen de R, I, M y P. 195. La composición de la modalidad 131, en donde el primer aminoácido es A y el segundo y tercer aminoácidos se eligen de A, G, P, S y T. 196. La composición de la modalidad 131, en donde el primer aminoácido es M y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de A, G, K, N, P, R, S y T. 197. La composición de la modalidad 131, en donde el primer aminoácido es N y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de A, G, , P, Q, S y T. 198. La composición de la modalidad 131, en donde el primer aminoácido es P y el segundo y tercer aminoácidos se eligen de G, S, T, A, V, R, M, K y N. 199. La composición de la modalidad 131, en donde el primer aminoácido es Q y el segundo y tercer aminoácidos se eligen de A, N, G, P, S y T. 200. La composición de la modalidad 131, en donde el primer aminoácido es R y el segundo y tercer aminoácidos se eligen de I, K, M, P, S y W. 201. La composición de la modalidad 131, en donde el primer aminoácido es S y el segundo y tercer aminoácidos se eligen de A, F, G, L, N, P, Q, R, T, V y M. 202. La composición de la modalidad 131, en donde el primer el aminoácido es T y el segundo y el tercer aminoácidos se eligen de A, F, G, M, N, P, Q, S y V. 203. La composición de la modalidad 131, en donde el primer aminoácido es V y el segundo y tercer aminoácidos se eligen de P, A, S y T. 204. La composición de la modalidad 131, en donde el primer aminoácidos es W y el segundo y tercer aminoácidos son seleccionados de P, H, Q y R. 205. La composición de la modalidad 131, en donde la formulación farmacéutica comprende cuatro aminoácidos . 206. La composición de la modalidad 131, en donde la formulación farmacéutica comprende cinco aminoácidos . 207. La composición de la modalidad 131, en donde la formulación farmacéutica comprende seis aminoácidos. 208. La composición de la modalidad 131, en donde la formulación farmacéutica comprende uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis diferentes aminoácidos y uno o más agentes bioactivos. 209. La composición de cualquiera de las modalidades 131-208, en donde el pH de la formulación farmacéutica es al menos aproximadamente 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 5, 5.25, 5.5, 5.75, 6, 6.25, 6.5, 6.75, 7, 7.25, 7.5, 7.75, 8, 8.25, 8.5, 8.75, 9, 9.25, 9.5, 9.75, 10, 10.25, 10.5, 10.75, 11, 11.25, 11.5, 11.75, 12. 210. La composición de cualquiera de las modalidades 131-208, en donde el pH de la formulación farmacéutica es de aproximadamente 2 a aproximadamente 12, aproximadamente 3 a aproximadamente 11, aproximadamente 4 a aproximadamente 10, aproximadamente 5 a aproximadamente 9, aproximadamente 6 a aproximadamente 8, aproximadamente 6 a aproximadamente 7, aproximadamente 6 a aproximadamente 9, aproximadamente 6 a aproximadamente 10, aproximadamente 5 a aproximadamente 6, aproximadamente 5 a aproximadamente 7, aproximadamente 5 a aproximadamente 8, aproximadamente 4 a aproximadamente 9, aproximadamente 4 a aproximadamente 8, aproximadamente 4 a aproximadamente 7, aproximadamente 4 a aproximadamente 6, aproximadamente 4 a aproximadamente 5, aproximadamente 3 a aproximadamente 10, aproximadamente 3 a aproximadamente 9, aproximadamente 3 a aproximadamente 8, aproximadamente 3 a aproximadamente 7, aproximadamente 3 a aproximadamente 6, aproximadamente 3 a aproximadamente 5, aproximadamente 3 a aproximadamente 4, aproximadamente 2 a aproximadamente 11, aproximadamente 2 a aproximadamente 10, aproximadamente 2 a aproximadamente 9, aproximadamente 2 a aproximadamente 8, aproximadamente 2 a aproximadamente 7, aproximadamente 2 a aproximadamente 6, aproximadamente 2 a aproximadamente 5, aproximadamente 2 a aproximadamente 4, aproximadamente 2 a aproximadamente 3, aproximadamente 7 a aproximadamente 8, aproximadamente 7 a aproximadamente 9, aproximadamente 7 a aproximadamente 10, aproximadamente 7 a aproximadamente 11, aproximadamente 7 a aproximadamente 12, aproximadamente 8 a aproximadamente 9, aproximadamente 8 a aproximadamente 10, aproximadamente 8 a aproximadamente 11, aproximadamente 8 a aproximadamente 12, aproximadamente 9 a aproximadamente 10, aproximadamente 9 a aproximadamente 11, aproximadamente 9 a aproximadamente 12, aproximadamente 10 a aproximadamente 11, aproximadamente 10 a aproximadamente 12 o aproximadamente 11 a aproximadamente 12. 211. La composición de la modalidad 131, en donde la concentración de proteina es 1% (p/v) , 2% (p/v) , 3% (p/v), 4% (p/v), 5% (p/v), 6% (p/v), 7% (p/v), 8% (p/v), 9% (p/v), 10% (p/v), 11% (p/v), 12% (p/v), 13% (p/v), 14% (p/v), 15% (p/v), 16% (p/v), 17% (p/v), 18% (p/v), 19% (p/v), 20% (p/v), 21% (p/v), 22% (p/v), 23% (p/v), 24% (p/v), 25% (p/v), 26% (p/v), 27% (p/v), 28% (p/v), 29% (p/v), 30% (p/v), 31% (p/v), 32% (p/v), 33% (p/v), 34% (p/v), 35% (p/v), 36% (p/v), 37% (p/v), 38% (p/v), 39% (p/v), 40% (p/v), 45% (p/v) o 50% (p/v). 212. La composición de la modalidad 131, en donde la concentración de proteina es al menos aproximadamente 0.001 mg/ml, 0.005 mg/ml, 0.01 mg/ml, 0.05 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 2.5 mg/ml, 3 mg/ml, 3.5 mg/ml, 4 mg/ml, 4.5 mg/ml, 5 mg/ml, 5.5 mg/ml, 6 mg/ml, 6.5 mg/ml, 7 mg/ml, 7.5 mg/ml, 8 mg/ml, 8.5 mg/ml, 9 mg/ml, 9.5 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/mL, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml , 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml, 165 mg/ml, 170 mg/ml, 175 mg/ml, 180 mg/ml, 185 mg/ml, 190 mg/ml, 195 mg/ml, 200 mg/ml, 205 mg/ml , 210 mg/ml, 215 mg/ml, 220 mg/ml, 225 mg/ml, 230 mg/ml, 235 mg/ml, 240 mg/ml, 245 mg/ml, 250 mg/ml, 250 mg/ml, 255 mg/ml, 260 mg/ml, 265 mg/ml, 270 mg/ml, 275 mg/ml, 280 mg/ml , 285 mg/ml , 290 mg/ml , 295 mg/ml, 300 mg/mL 305 mg/ml, 310 mg/ml, 315 mg/ml, 320 mg/ml, 325 mg/ml, 330 mg/ml, 335 mg/ml, 340 mg/ml, 345 mg/ml, 350 mg/ml, 355 mg/ml , 360 mg/ml , 365 mg/ml, 370 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml , 385 mg/ml , 390 mg/ml , 395 mg/ml o 400 mg/ml . 213. La composición de la modalidad 131, en donde la concentración de proteina está en el intervalo desde aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 55 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 60 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 65 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 65 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 70 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 75 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 80 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 85 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 90 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 95 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 100 mg/mL a aproximadamente 400 mg/ml, 105 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 110 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 115 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 120 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 125 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 130 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 135 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 140 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 145 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 155 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 160 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 165 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 170 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 175 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 180 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 185 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 190 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 195 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 200 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 205 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 210 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 215 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 220 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 225 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 230 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 235 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 240 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 245 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml to aproximadamente 400 mg/ml, 255 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 260 mg/m a aproximadamente 400 mg/ml 1, 265 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 270 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 275 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 280 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 285 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 290 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 295 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 300 mg/mL a aproximadamente 400 mg/ml, 305 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 310 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 315 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 320 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 325 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 330 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 335 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 340 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 345 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 350 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 355 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 360 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 365 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 370 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 385 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 390 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 395 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml o 400 mg/ml. 214. La composición de la modalidad 131, en donde la concentración de proteina es al menos 100 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 200 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 300 mg/mL, 150 mg/ml a aproximadamente 250 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml o 200 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml. 215. La composición de la modalidad 131, en donde la formulación farmacéutica comprende dos o más diferentes proteínas. 216. La composición de la modalidad 215, en donde dos o más diferentes proteínas tienen una concentración de al menos aproximadamente 100 mg/ml, o es al menos aproximadamente 130 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml, 250 mg/ml, 300 mg/mL o al menos 400 mg/ml y es todavía estable como se estima por uno o más de los métodos discutidos anteriormente. En modalidades específicas, la concentración de cada proteína es al menos aproximadamente 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, S 15 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/mL, 105 mg/ml, 110 mg/ml , 115 mg/ml, 120 mg/ml , 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml , 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml, 165 mg/ml , 170 mg/ml , 175 mg/ml, 180 mg/ml, 185 mg/ml, 190 mg/ml , 195 mg/ml, 200 mg/ml, 205 mg/ml, 210 mg/ml, 215 mg/ml, 220 mg/ml , 225 mg/ml , 230 mg/ml, 235 mg/ml , 240 mg/ml, 245 mg/ml , 250 mg/ml, 250 mg/ml, 255 mg/ml , 260 mg/ml , 265 mg/ml, 270 mg/ml, 275 mg/ml, 280 mg/ml , 285 mg/ml, 290 mg/ml , 295 mg/ml, 300 mg/mL 305 mg/ml , 310 mg/ml, 315 mg/ml, 320 mg/ml, 325 mg/ml, 330 mg/ml, 335 mg/ml, 340 mg/ml, 345 mg/ml, 350 mg/ml, 355 mg/ml, 360 mg/ml , 365 mg/ml , 370 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml, 385 mg/ml , 390 mg/ml, 395 mg/ml o 400 mg/ml. 217. La composición de la modalidad 215, en donde dos o más diferentes proteínas tienen una concentración en el intervalo desde aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 55 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 60 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 65 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 65 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 70 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 75 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 80 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 85 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 90 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 95 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 100 mg/mL a aproximadamente 400 mg/ml, 105 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 110 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 115 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 120 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 125 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 130 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 135 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 140 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 145 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 155 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 160 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 165 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 170 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 175 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 180 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 185 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 190 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 195 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 200 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 205 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 210 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 215 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 220 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 225 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 230 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 235 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 240 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 245 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 255 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 260 mg/m a aproximadamente 400 mg/ml 1, 265 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 270 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 275 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 280 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 285 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 290 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 295 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 300 mg/mL a aproximadamente 400 mg/ml, 305 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 310 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 315 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 320 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 325 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 330 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 335 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 340 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 345 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 350 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 355 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 360 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 365 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 370 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 385 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 390 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, 395 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml o 400 mg/ml. 218. La composición de la modalidad 215, en donde las dos o más diferentes proteínas tienen una concentración de al menos 100 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 200 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 250 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 300 mg/mL, 150 mg/ml a aproximadamente 250 mg/ml, 150 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml o 200 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml. 219. La composición de cualquiera de las modalidades 131-208, en donde la concentración de cada aminoácido es aproximadamente 0.01% a aproximadamente 25%, 0.02% a aproximadamente 25%, 0.05% a aproximadamente 25%, 0.075% a aproximadamente 25%, 0.2% a aproximadamente 25%, 0.3% a aproximadamente 25%, 0.4% a aproximadamente 25%, 0.5% a aproximadamente 25%, 0.6% a aproximadamente 25%, 0.7% a aproximadamente 25%, 0.8% a aproximadamente 25%, 0.9% a aproximadamente 25%, 1% a aproximadamente 25%, 1.5% a aproximadamente 25%, 1.75% a aproximadamente 25%, 2% a aproximadamente 25%, 2.25% a aproximadamente 25%,, 2.5% a aproximadamente 25%,, 2.75% a aproximadamente 25%,, 3% a aproximadamente 25%, 3.25% a aproximadamente 25%, 3.5% a aproximadamente 25%, 3.75% a aproximadamente 25%, 4% a aproximadamente 25%, 4. 25% a aproximadamente 25%, 4.5% a aproximadamente 25%, 4 .75% a aproximadamente 25%, 5% a aproximadamente 25% , 5. 25% a aproximadamente 25%, 5.5% a aproximadamente 25%, 5 .75% a aproximadamente 25%, 6% a aproximadamente 5% 6. 25% a aproximadamente 25%, 6.5% a aproximadamente 25%, 6 .75% a aproximadamente 25%, 7% a aproximadamente 2 %, 7. 25% a aproximadamente 25%, 7.5% a aproximadamente 25%, 7 .75% a aproximadamente 25%, 8% a aproximadamente 25%, 8. 25% a aproximadamente 25%, 8.5% a aproximadamente 25%, 8 .75% a aproximadamente 25%, 9% a aproximadamente 25%, 9. 25% a aproximadamente 25%, 9.5% a aproximadamente 25%, 9. 75% a aproximadamente 25%, 10% a aproximadamente 25%, 10. ,25% a aproximadamente 25%, 10.5% a aproximadamente 25%, 10 .75% a aproximadamente 25%, 11% a aproximadamente 25%, 11. 25% a aproximadamente 25%, 11.5% a aproximadamente 25%, 11 .75% a aproximadamente 25%, 12% a aproximadamente 25"6 , 12. 25% a aproximadamente 25%, 12.5% a aproximadamente %, 12 .75% a aproximadamente 25%, 13% a aproximadamente 25%, 13. 25% a aproximadamente 25%, 13.5% a aproximadamente 25%, 13 .75% a aproximadamente 25%, 14% a aproximadamente 25%, 14. 25% a aproximadamente 25%, 14.5% a aproximadamente 25%, 14 .75% a aproximadamente 25%, 15% a aproximadamente 25 15. 25% a aproximadamente 25%, 15.5% a aproximadamente 25%, 15 .75% a aproximadamente 25%, 16% a aproximadamente 25%, 16.25% a aproximadamente 25%, 16.5% a aproximadamente 25%, 16.75% a aproximadamente 25% 17% a aproximadamente 25% 17.25% a aproximadamente 25%, 17.5% a aproximadamente 25 17.75% a aproximadamente 25%, 18% a aproximadamente 25%/ 18.25% a aproximadamente 25%, 18.5% a aproximadamente 25%, 18.75% a aproximadamente 25%, 19% a aproximadamente 2 %/ 19.25% a aproximadamente 25%, 19.5% a aproximadamente 25% 19.75% a aproximadamente 25% 20% a aproximadamente 25%/ 20.25% a aproximadamente 25%, 20.5% a aproximadamente 25%, 20.75% a aproximadamente 25% a aproximadamente 20%, 6% a aproximadamente 20%, 7% a aproximadamente 20%, 8% a aproximadamente 20%, 9% a aproximadamente 20%, 10% a aproximadamente 20%, 11% a aproximadamente 20%, 12% a aproximadamente 20%, 13%, a aproximadamente 20%, 14% a aproximadamente 20%, 15% a aproximadamente 20%, 5% a aproximadamente 15%, 6% a aproximadamente 15%, 7% a aproximadamente 15%, 8% a aproximadamente 15%, 9% a aproximadamente 15%, 10% a aproximadamente 15%, 11% a aproximadamente 15%, 12% a aproximadamente 15%, 13%, i aproximadamente 15%, 14% a aproximadamente 15% (p/v) . 220. La composición de cualquiera de las modalidades 131-208, en donde la concentración de cada aminoácido está entre aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, o entre aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, o entre aproximadamente 1.5 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, o entre aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, o entre aproximadamente 3 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml, tal como entre 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, o entre 1 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, o entre 1.5 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, o entre 2 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, o entre 3 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml. 221. La composición de cualquiera de las modalidades 131-208, en donde la concentración de cada aminoácido está entre aproximadamente 0.13 a aproximadamente 30 mg/ml. 222. La composición de cualquiera de las modalidades 131-208, en donde la concentración de cada aminoácido es al menos aproximadamente 0.01 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml , 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml , 14 mg/mi , 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml , 38 mg/ml , 39 mg/ml , 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml , 54 mg/ml, 55 mg/ml , 56 mg/ml, 57 mg/ml , 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml, 92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml, 165 mg/ml, 170 mg/ml, 175 mg/ml, 180 mg/ml, 185 mg/ml, 190 mg/ml, 195 mg/ml, 200 mg/ml, 210 mg/ml, 220 mg/ml, 225 mg/ml, 230 mg/ml, 240 mg/ml, 250 mg/ml, 260 mg/ml, 270 mg/ml, 280 mg/ml, 290 mg/ml, 300 mg/ml, 325 mg/ml, 350 mg/ml, 375 mg/ml o 400 mg/ml. 223. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131 o 215, en donde la proteina tiene al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90% o al menos 95% de actividad biológica respecto a la proteina no modificada nativa. 224. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131 y 215, en donde la proteina tiene aproximadamente 10% a aproximadamente 100%, aproximadamente 20% a aproximadamente 100%, aproximadamente 30% a aproximadamente 100%, aproximadamente 40% a aproximadamente 100%, aproximadamente 50% a aproximadamente 100%, aproximadamente 60% a aproximadamente 100%, aproximadamente 70% a aproximadamente 100%, aproximadamente 80% a aproximadamente 100%, aproximadamente 10% a aproximadamente 90%, aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, aproximadamente 30% a aproximadamente 90%, aproximadamente 40% a aproximadamente 90%, aproximadamente 50% a aproximadamente 90%, aproximadamente 60% a aproximadamente 90%, aproximadamente 70% a aproximadamente 90%, aproximadamente 10% a aproximadamente 80%, aproximadamente 20% a aproximadamente 80%, aproximadamente 30% a aproximadamente 80%, aproximadamente 40% a aproximadamente 80%, aproximadamente 50% a aproximadamente 80%, o aproximadamente 60% a aproximadamente 80%, aproximadamente 10% a aproximadamente 70%, aproximadamente 20% a aproximadamente 70%, aproximadamente 30% a aproximadamente 70%, aproximadamente 40% a aproximadamente 70%, o aproximadamente 50% a aproximadamente 70% de actividad biológica respecto a la proteina no modificada nativa. 225. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131 o 215, en donde la proteina se administra a un humano o animal a un intervalo de dosis de al menos 0.001 mg/kg/dia, al menos 0.01 mg/kg/dia, al menos 0.1 mg/kg/dia, al menos 1.0 mg/kg/día, al menos 5.0 mg/kg/día, al menos 10 mg/kg/día, al menos 15 mg/kg/día, al menos 20 mg/kg/día, al menos 25 mg/kg/día, al menos 30 mg/kg/día, al menos 35 mg/kg/día, al menos 40 mg/kg/día, al menos 45 mg/kg/día, o al menos 50 mg/kg/día o en el intervalo de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día o en el intervalo de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 15 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 25 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 35 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 40 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 45 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día, aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 75 mg/kg/día, o aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día. 226. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131 o 215, en donde la proteína se administra a un humano o animal a una concentración de al menos 0.001 mg, 0.005 mg, 0.001 mg, 0.05 mg, 0.01 mg, 0.5 mg, 0.1 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg,29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg,' 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg,75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 10 8 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 1 36 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, v92 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 329 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 250 mg, 251 mg, 252 mg, 253 mg, 254 mg, 255 mg, 256 mg, 257 mg, 258 mg, 259 mg, 260 mg, 261 mg, 262 mg, 263 mg, 264 mg, 265 mg, 266 mg, 267 mg, 268 mg, 269 mg, 270 mg, 271 mg, 272 mg, 273 mg, 274 mg, 275 mg, 276 mg, 277 mg, 278 mg, 279 mg, 280 mg, 281 mg, 282 mg, 283 mg, 284 mg, 285 mg, 286 mg, 287 mg, 288 mg, 289 mg, 290 mg, 291 mg, 292 mg, 293 mg, 294 mg, 295 mg, 296 mg, 297 mg, 298 mg, 299 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg o 503 mg. 227. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131 o 215, en donde la una o más proteínas son formas de vida media prolongada o de acción prolongada de la proteína. 228. La composición de cualquiera de las modalidades 1 o 215, en donde la una o más proteínas se enlazan a un polímero soluble en agua. 229. La composición de la modalidad 228, en donde el enlace es un enlace liberable o estable. 230. La composición de la modalidad 228, en donde el polímero soluble en agua se elige de un carbohidrato, polisacáridos , pululano, quitosana, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, dermatan sulfato, almidón, dextrano, carboximetil-dextrano, polialquilen óxido (PAO) , polialquilen glicol (PAG), polipropilen glicol (PPG), polioxazolina, poliacriloilmorfolina, polivinil alcohol (PVA), polietilen glicol (PEG), PEG ramificado, PoliPEG. RTM, ácido polisiálico (PSA) , almidón, hidroxialquil almidón (HAS) , hidroxiletil almidón (HES) , policarboxilato, polivinilpirrolidona, polifosfazeno, polioxazolina, anhídrido de ácido polietilen-co-maleico, anhídrido de ácido poliestiren-co-maleico, poli(l-hidroximetiletilen hidroximetilformal ) (PHF) , 2-metacriloiloxi-2 ' -etiltrimetilamoniofosfato (MPC) . 231. La composición de la modalidad 228, en donde el conjugado soluble en agua-proteína tiene una actividad biológica de al menos 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%,57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140% o 150% de actividad biológica respecto a la proteína no modificada nativa. 232. La composición de cualquiera de las modalidades 228 y 230, en donde el polímero soluble en agua es de aproximadamente 1,000 kD a aproximadamente 150,000 kD, de aproximadamente 2,000 kD a aproximadamente 125,000 kD, de aproximadamente 3,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 4,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 5,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 10,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 15,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 20,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 25,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 30,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 35,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 40,000 kD a aproximadamente 100,000 kD, de aproximadamente 50,000 kD a aproximadamente 1000,000 kD. 233. La composición de cualquiera de la modalidades 228 y 230, en donde el polímero soluble en agua es de al menos 250 kD, 500 kD, 750 kD, 1000 kD, 1,250 kD, 1500 kD, 1,750 kD, 2,000 kD, 2,500 kD, 3,000 kD, 3,500 kD , 4,000 kD, 4,500 kD, 5,000 kD 5,500 kD, 6,000 kD, 6,500 kD, 7,000 kD, 7,500 kD, 8,000 kD, 8,500 kD, 9,000 kD, 9500 kD, 10,000 kD, 11,000 kD, 12,000 kD, 13,000 kD, 14,000 kD, 15,000 kD, 16,000 kD, 17,000 kD, 18,000 kD, 19,000 kD, 20,000 kD, 25,000 kD, 30,000 kD, 35,000 kD, 40,000 kD, 45,000 kD, 50,000 kD, 60,000 kD, 70,000 kD, 80,000 kD, 90,000 kD, 100,00 kD, 110,000 kD, 120,000 kD, 130,000 kD, 140,000 kD o 150,000 kD. 234. La composición de la modalidad 227, en donde la proteina de vida media prolongada es una proteina de fusión, una proteina con reemplazos de aminoácido, una proteina con proteínas truncadas de carbohidratos modificados . 235. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-133, 135-137 y 139, en donde la viscosidad de la solución es menor a 250 mpas, 200 mpas, 150 mpas, 100 mpas, 90 mpas, 80 mpas, 70 mpas, 60 mpas, 50 mpas, 40 mpas, 30 mpas, 25 mpas, 24 mpas, 23 mpas, 22 mpas, 21 mpas, 20 mpas, 19 mpas, 18 mpas, 17 mpas, 16 mpas, 15 mpas, 14 mpas, 13 mpas, 12 mpas, 11 mpas, 10 mpas, 9 mpas, 8 mpas, 7 mpas, 6 mpas, 5 mpas, 4 mpas, 3 mpas, 2 mpas o 1 mpas . 236. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-133, 135-137 y 139, en donde la viscosidad de la solución es menor a 250 cP, 200 cP, 150 cP, 100 cP, 90 cP, 80 cP, 70 cP, 60 cP, 50 cP, 40 cP, 30 cP, 25 cP, 24 cP, 23 cP, 22 cP, 21 cP, 20 cP, 19 cP, 18 cP, 17 cP, 16 cP, 15 cP, 14 cP, 13 cP, 12 cP, 11 cP, 10 cP, 9 cP, 8 cP, 7 cP, 6 cP, 5 cP, 4 cP, 3 v, 2 cP, o 1 cP. 237. La composición de cualquiera de las modalidades 131-133, en donde la concentración de la proteina puede incrementarse en la formulación farmacéutica por 1%, 2% , 3% f 4 % , 5% , 6% , % , 8%, 9% , 10%, 11%, 1 % , 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105110%, 115%, 120%, 125%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300%, 310%, 320%, 330%, 340%, 350%, 360%, 370%, 380%, 390%, 400%, 410%, 420%, 430%, 440%, 450%, 460%, 470%, 480%, 490%, 500%, 525%, 550%, 575%, 600%, 625%, 650%, 675%, 700%, 800%, 900%, 1000% o más de la dosis de esa proteina en un agente terapéutico comercialmente disponible. 238. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-237, en donde la formulación comprende uno o más excipientes. 239. La composición de la modalidad 238, en donde el uno o más excipientes se eligen de amortiguadores, modificadores de tonicidad, agentes -espesantes, iones de metal, agentes quelantes, surfactantes, estabilizantes, polímero, agentes reductores de viscosidad, sales y carbohidratos . 240. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-239, en donde la formulación se administra en forma oral, rectal, vaginal, parenteral, pulmonar, sublingual, y/o intranasal a un paciente. 241. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-240, en donde la formulación está en la forma de un sólido o liquido. 242. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-241, en donde la formulación está en la forma de tabletas, cápsulas, qel tabs, pastillas, tiras disuelta oralmente, jarabe, suspensión oral, emulsión, gránulos, rocíos y pelotillas. 243. La composición de conformidad con cualquiera de las modalidades 131-242, en donde la composición es una farmacéutica composición que comprende un agente bioactivo formulado en una formulación farmacéutica. 244. Un equipo que comprende la composición de la modalidad 243. 245. El equipo de la modalidad 244, en donde el equipo comprende un empaque que contiene la composición farmacéutica e instrucciones. 246. El equipo de la modalidad 244, en donde el equipo comprende un empaque que contiene la composición farmacéutica y un dispositivo para administrar la composición a un humano o animal. 247. El equipo de la modalidad 246, en donde el dispositivo es un dispositivo inyectable. 248. El equipo de la modalidad 247, en donde el dispositivo inyectable se elige de jeringas de seguridad, bombas de inyección, bombas de infusión, jeringas de vidrio llenas previamente, jeringas de plástico llenas previamente, inyector de pluma, auto inyector e inyectores sin agujas. 249. El equipo de la modalidad 248, en donde el inyector libre de agujas es una jeringa. 250. El equipo de la modalidad 248, en donde la jeringa está llena previamente con un liquido. 251. El equipo de la modalidad 249, en donde la jeringa tiene una sola cámara. 252. El equipo de la modalidad 249, en donde la jeringa tiene cámaras duales. 253. El equipo de la modalidad 248, en donde la jeringa tiene tres o más cámaras. 254. El equipo de cualquiera de las modalidades 248-253, en donde composición está liofilizada. 255. La composición de la modalidad 131, en donde la proteina es Factor de Coagulación IX y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de G, P, A, S, T, V y N. 256. La composición de la modalidad 131, en donde la proteina es Inhibidor de Cl Esterasa y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de K, R, G, A, E, S, T, D, P, V y N. 257. La composición de la modalidad 151, en donde el anticuerpo es basiliximab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de N, M, G, I, D, E, V, S, K, P y Q. 258. La composición de la modalidad 151, en donde el anticuerpo es panitumumab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de G, A, Y, V, P, D y M. 259. La composición de la modalidad 131, en donde la proteina es -galactosidasa A y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de A, G, P, S, T y V. 260. La composición de la modalidad 131, en donde la proteina es ß-glucocerebrosidasa y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de G, A, P, S, T, V, W, R, N, D, Q, E, I, L, K, M y F. 261. La composición de la modalidad 151, en donde el anticuerpo es cetuximab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de K, T, V, R, G, M, A, N, D, Q< E, H, I, L, F, P, S, W y Y. 262. La composición de la modalidad 151, en donde el anticuerpo es ritixumab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos se elige del grupo que consiste de S, G, R, T, A, K, P, V, Q, N, I, M, L, D, E, W y Y. 263. La composición de la modalidad 131, en donde la viscosidad de una formulación que contiene rituximab se reduce por la adición de un aminoácido seleccionado de P, H, M, T y V. 264. Una formulación farmacéutica estable que comprende una proteina y uno o más aminoácidos capaces de estabilizar la proteina en la formulación, en donde la proteina está presente en una concentración que es mayor que de la dosis de esa proteina en un agente terapéutico comercialmente disponible que contiene la proteina. 265. La formulación de la modalidad 264, en donde la formulación farmacéutica comprende dos o más diferentes aminoácidos para estabilizar la proteina. 266. La formulación de cualquiera de las modalidades 264-265, en donde el aminoácido para estabilizar la proteina se elige de G, S, T, A, R, , K, P y N. 267. La formulación de cualquiera de las modalidades 264-265, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral cargada positivamente . 268. La formulación de cualquiera de las modalidades 264-265, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral cargada negativamente. 269. La formulación de cualquiera de las modalidades 264-265, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral hidrofóbica. 270. La formulación de cualquiera de las modalidades 264-265, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral sin carga polar. 271. La formulación de cualquiera de las modalidades 264-265, en donde uno de los dos diferentes aminoácidos contiene una cadena lateral sin carga polar y uno de los dos diferentes aminoácidos contiene una cadena lateral hidrofóbica. 272. La formulación de cualquiera de las modalidades 264-265, en donde el uno o más aminoácidos se elige del grupo que consiste de I, , P, S, R, K, E, y N, y en donde cada uno está presente a una concentración mayor a aproximadamente 0.1 mg/mL. 273. La formulación de cualquiera de las modalidades 264-272, en donde la proteína se elige del grupo que consiste de una enzima, una citocina, un factor neurotrópico, un anticuerpo, un péptido, una hormona, una proteína de enlace de DNA, vacuna, toxina o un aptámero. 274. La formulación de la modalidad 264, en donde la formulación farmacéutica comprende uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis diferentes aminoácidos y uno o más agentes bioactivos. 275. La formulación de la modalidad 264, en donde el uno o más proteínas son formas de vida media prolongada o de acción prolongada de la proteína. 276. La formulación de la modalidad 264, en donde la concentración de la proteina puede aumentarse en la formulación farmacéutica por 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8 % , 9 % , 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105110%, 115%, 120%, 125%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300%, 310%, 320%, 330%, 340%, 350%, 360%, 370%, 380%, 390%, 400%, 410%, 420%, 430%, 440%, 450%, 460%, 470%, 480%, 490%, 500%, 525%, 550%, 575%, 600%, 625%, 650%, 675%, 700%, 800%, 900%, 1000% o más que la dosis de esa proteina en un agente terapéutico comercialmente disponible . 277. La formulación de la modalidad 264, en donde la concentración de un aminoácido es al menos aproximadamente 0.01%, 0.02%, , 0.05% ;, 0 .075%, 0.2%, , o • "5 S- 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8% , 0.9%, J_ o z 1.5 "6 / 1.75%/ O 9· f 2.25%, .5%/ 2. 75%, 3% z 3. "6 / 3. D o / 3.75%/ 4%, 4. 25%, 4.5%, 4.75%, 5%, 5.25%, 5.5%/ 5.75%, 6%, 6.25%, 6.5%, 6. 75%, 7%, 7. 5%; 7.5%/ 7.75%, 8 % / S 1.25%, i . % r 8.75%, 9%, 9. 25%/ 9.5%, 9.75%, 10%, 10.25%, 10.5%, 10. 75%, 11%, 11. 25%, 11.5%, 11.75%, 12%, 12 .25%, 1 .5%/ 12 .75%/ 13%, 13. 25%, 13.5 % f 13.75%, 14%, 14 .25%, 14.5%, 14 . 5%/ 15%, 15. 25% 15.5 % r 15.75%, 16%, 16 a 5 16.5%, 16 .75% 17%, 17. 25%, 17.5%, 17.75%, 18%, 18 . 5% 18.5%, 18 .75% 19%, 19. 25%, 19.5%, 19.75%, 20%, 20.25%, 20.5%, 20.75%, 21%, 21.25%, 21.5%, 21.75%, 22%, 22.25%, 22.5%,, 22.75%, 23%, 23.25%, 23.5%, 23.75%, 24%, 24.25%, 24.5%, 24.75%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 40% o más (p/v) . 278. La formulación de cualquiera de las modalidades 264-277, en donde la formulación comprende uno o más excipientes. 279. La formulación de cualquiera de las modalidades 264-277, en donde la formulación se administra a un paciente en forma oral, rectal, vaginal, parenteral, pulmonar, sublingual y/o intranasal. 280. La formulación de cualquiera de las modalidades 264-279, en donde la formulación está en la forma de un sólido o liquido. 281. La formulación de cualquiera de las modalidades 263-277, en donde la formulación es una composición farmacéutica que comprende un agente bioactivo formulado en una formulación farmacéutica. 282. Un equipo que comprende la formulación de la modalidad 281, en donde el equipo comprende un empaque que contiene la composición farmacéutica, instrucciones y un dispositivo . 283. El equipo de la modalidad 282, en donde el dispositivo es un dispositivo inyectable. 284. El equipo de la modalidad 283, en donde el dispositivo inyectable se elige de jeringas de seguridad, bombas de inyección, bombas de infusión, jeringas de vidrio llenas previamente, jeringas de plástico llenas previamente, inyector de pluma, auto inyector e inyectores sin agujas. 285. El equipo de cualquiera de las modalidades 282-284, en donde la composición está liofilizada. 286. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende uno o más aminoácidos para estabilizar una proteína en la formulación farmacéutica y uno o más aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica, en donde el uno o más aminoácidos para estabilizar una proteína y el uno o más aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica se identifican a través de los siguientes métodos: (a) caracterización de preformulación; (b) criba de alto rendimiento; y (c) confirmación de estabilidad a largo plazo; en donde, los aminoácidos identificados se incluyen en la formulación farmacéutica para proporcionar estabilidad y reducir viscosidad de la formulación farmacéutica. 287. El método de la modalidad 286, en donde la formulación farmacéutica comprende dos o más diferentes aminoácidos para estabilizar la proteína. 288. El método de cualquiera de las modalidades 286-287, en donde el aminoácido para estabilizar la proteina se elige de G, S, T, A, R, M, K, P y N. 289. El método de cualquiera de las modalidades 286-287, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral cargada positivamente. 290. El método de cualquiera de las modalidades 286-287, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral cargada negativamente. 291. El método de conformidad con cualquiera de las modalidades 286-287, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral hidrofóbica. 292. El método de cualquiera de las modalidades 286-287, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral sin carga polar. 293. El método de cualquiera de las modalidades 286-287, en donde uno de los dos diferentes aminoácidos contiene una cadena lateral sin carga polar y uno de los dos diferentes aminoácidos contiene una cadena lateral hidrofóbica . 294. El método de cualquiera de las modalidades 286-287, en donde el uno o más aminoácidos se eligen del grupo que consiste de I, M, P, S, R, K, E, y N, y en donde cada uno está presente a una concentración mayor a aproximadamente 0.1 mg/mL. 295. El método de cualquiera de las modalidades 286-292, en donde la proteína se elige del grupo que consiste de una enzima, una citocina, un factor neurotrópico, un anticuerpo, un péptido, una hormona, una proteína de enlace de DNA, vacuna, toxina o un aptámero. 296. El método de la modalidad 286, en donde la formulación farmacéutica comprende uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis diferentes aminoácidos y uno o más agentes bioactivos . 297. El método de la modalidad 286, en donde la una o más proteínas son formas de vida media prolongada o de prolongada acción de la proteína. 298. El método de la modalidad 286, en donde la concentración de una proteína puede incrementarse en la formulación farmacéutica por 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105110%, 115%, 120%, 125%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300%, 310%, 320%, 330%, 340%, 350%, 360%, 370%, 380%, 390%, 400%, 410%, 420%, 430%, 440%, 450%, 460%, 470%, 480%, 490%, 500%, 525%, 550%, 575%, 600%, 625%, 650%, 675%, 700%, 800%, 900%, 1000% o más que la dosis de esa proteína en un agente terapéutico comercialmente disponible . 299. El método de cualquiera de las modalidades 286-298, en donde la formulación comprende uno o más excipientes . 300. El método de cualquiera de las modalidades 286-299, en donde la formulación se administra a un paciente en forma oral, rectal, vaginal, parenteral, pulmonar, sublingual y/o intranasal. 301. El método de cualquiera de las modalidades 286-300, en donde la formulación está en la forma de un sólido o liquido. 302. El método de cualquiera de las modalidades 286-301, en donde la formulación es una composición farmacéutica que comprende un agente bioactivo formulado en una formulación farmacéutica. 303. Un equipo que comprende el método de la modalidad 302, en donde el equipo comprende un paquete que contiene la composición farmacéutica, instrucciones y un dispositivo . 304. El equipo de la modalidad 303, en donde el dispositivo es un dispositivo inyectable. 305. El equipo de la modalidad 304, en donde el dispositivo inyectable se elige de jeringas de seguridad, bombas de inyección, bombas de infusión, jeringas de vidrio llenas previamente, jeringas de plástico llenas previamente, inyector de pluma, auto inyector e inyectores sin agujas. 306. El equipo de cualquiera de las modalidades 303-305, en donde la composición está liofilizada. 307. Un método para tratar un humano o animal que sufre de una condición, el método comprende administrar un agente bioactivo para tratar la condición formulada en una formulación farmacéutica que comprende uno o más aminoácidos para estabilizar una proteina en la formulación farmacéutica y uno o más aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica. 308. La formulación de la modalidad 307, en donde la formulación farmacéutica comprende dos o más diferentes aminoácidos para estabilizar la proteina. 309. La formulación de cualquiera de las modalidades 307-308, en donde el aminoácido para estabilizar la proteina se elige de G, S, T, A, R, , K, P y N. 310. La formulación de cualquiera de las modalidades 307-308, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral cargada positivamente. 311. La formulación de cualquiera de las modalidades 307-308, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral cargada negativamente . 312. La formulación de cualquiera de las modalidades 307-308, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral hidrofóbica. 313. La formulación de cualquiera de las modalidades 307-308, en donde al menos uno de los aminoácidos contiene una cadena lateral sin carga polar. 314. La formulación de cualquiera de las modalidades 307-308, en donde uno de los dos diferentes aminoácidos contiene una cadena lateral sin carga polar y el otro de los dos diferentes aminoácidos contiene una cadena lateral hidrofóbica. 315. La formulación de cualquiera de las modalidades 307-308, en donde uno o más aminoácidos se eligen del grupo que consiste de I, M, P, S, R, K, E, y N, y en donde cada uno está presente a una concentración mayor a aproximadamente 0.1 mg/mL. 316. La formulación de cualquiera de las modalidades 307-315, en donde la proteina se elige del grupo que consiste de una enzima, una citoqucina, un factor neurotrópico, un anticuerpo, un péptido, una hormona, una proteina de enlace de DNA, vacuna, toxina o un aptámero. 317. La formulación de la modalidad 307, en donde la formulación farmacéutica comprende uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis diferentes aminoácidos y uno o más agentes bioactivos. 318. La formulación de la modalidad 307, en donde una o más proteínas son formas de acción prolongada o de vida media prolongada de la proteína. 319. La formulación de la modalidad 307, en donde la concentración de una proteína puede incrementarse en la formulación farmacéutica en 1 9- 09- TQ. o r ? o r o r 4%, 5% , 6%, 7 % , 8 % 9% , 10*6 ll'o 12¾ ^ 13"ó/ 14%, 15%, 20% 25% 30%, 35%, 40%, 45 %, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80! ¾, 85%, 90%, 95%, 100%, 105110%, 115%, 120%, 125%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210% , 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300%, 310% , 320%, 330%, 340%, 350%, 360%, 370%, 380%, 390%, 400%, 410% , 420%, 430%, 440%, 450%, 460%, 470%, 480%, 490%, 500%, 525%, 550%, 575%, 600%, 625%, 650%, 675%, 700%, 800%, 900%, 1000% o más que la dosis de esa proteína en un agente terapéutico comercialmente disponible. 320. La formulación de cualquiera de las modalidades 307-319, en donde la formulación comprende uno o más excipientes. 321. La formulación de cualquiera de las modalidades 307-320, en donde la formulación se administra a un paciente en forma oral, rectal, vaginal, parenteral, pulmonar, sublingual y o intranasal. 322. La formulación de cualquiera de las modalidades 307-321, en donde la formulación está en la forma de un sólido o líquido. 323. La formulación de cualquiera de las modalidades 307-322, en donde la formulación es una composición farmacéutica que comprende un agente bioactivo formulado en una formulación farmacéutica. 324. Un equipo que comprende la formulación de la modalidad 323, en donde el equipo comprende un empaque que contiene la composición farmacéutica, instrucciones y un dispositivo. 325. El equipo de conformidad con la modalidad 324, en donde el dispositivo es un dispositivo inyectable. 326. El equipo de la modalidad 325, en donde el dispositivo inyectable se elige de jeringas de seguridad, bombas de inyección, bombas de infusión, jeringas de vidrio llenas previamente, jeringas de plástico llenas previamente, inyector de pluma, auto inyector e inyectores sin agujas. 327. El equipo de conformidad con cualquiera de las modalidades 324-326, en donde la composición está liofilizada .
A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos aquí empleados tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por una persona con destreza ordinaria en la especialidad a la cual pertenece esta descripción.
Las descripciones mostradas de manera ilustrativa aquí pueden practicarse convenientemente en la ausencia de cualquier o cualesquiera elementos, limitación o limitaciones, no descritos específicamente aquí. De esta manera, por ejemplo los términos "comprende", "incluye", "contiene", etc., deberán ser leídos en forma expansiva y sin limitación. Adicionalmente, los términos y expresiones aquí empleados se han utilizado como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención en el uso de estos términos y expresiones para excluir cualesquiera equivalentes de las características mostradas y descritas o sus porciones, pero se reconoce que diversas modificaciones son posibles dentro del alcance de la descripción reivindicada.
De esta manera, habrá de entenderse que aunque la presente descripción se ha descrito específicamente por modalidades preferidas y opcionales características, modificación, mejora y variación de las descripciones aquí incorporadas aquí descritas, pueden ser consideradas de antemano por aquellos con destreza en la técnica y que dichas modificaciones, mejoras y variaciones se consideran dentro del alcance de esta descripción. Los materiales, métodos y ejemplos que aquí se proporcionan son representativos de modalidades preferidas, son ejemplares y no se pretenden como limitaciones del alcance de la descripción.
La descripción será ilustrada en forma amplia y genérica aquí. Cada una de las especies más estrechas y agrupamientos subgenéricos que caen dentro de la descripción genérica también forma parte de la descripción. Esto incluye la ilustración genérica de la descripción con la condición o limitación negativa que retire cualquier materia del género, independientemente de si o no el material recortado se describe específicamente aquí.
Además, cuando características o aspectos de la descripción se describen en términos de los grupos Markush, aquellos con destreza en la técnica reconocerán que la descripción también de esta manera ilustra en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush.
Todas las publicaciones, solicitudes de patentes, patentes y otras referencias aquí mencionadas, se incorporan expresamente por referencia en su totalidad, en la misma media como si cada una sea incorporada por referencia individualmente. En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo definiciones, controlará.
Habrá de entenderse que mientras que la descripción se ha ilustrado en conjunto con las modalidades anteriores, que los anteriores descripción y ejemplos se pretenden que ilustren y no limitan el alcance de la descripción. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la descripción serán aparentes para aquellos con destreza en la técnica a la cual pertenece la descripción .

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica estable que comprende uno o más aminoácidos para estabilizar una proteina en la formulación y uno o más aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación.
2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque un primer aminoácido estabiliza la proteina y un segundo aminoácido diferente reduce la viscosidad de la formulación.
3. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque un mismo aminoácido estabiliza la proteina y reduce la viscosidad de la formulación .
. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende dos o más diferentes aminoácidos para estabilizar la proteina.
5. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende dos o más diferentes aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación.
6. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los dos o más diferentes aminoácidos para estabilizar una proteina en la formulación son los mismos que los dos o más diferentes aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación.
7. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los dos o más diferentes aminoácidos para estabilizar una proteina en la formulación no son los mismos que los dos o más diferentes aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación.
8. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el uno o más aminoácidos para estabilizar la proteina son G, S, T, A, R, M, K, P o N.
9. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el uno o más aminoácidos para reducir la viscosidad de la formulación farmacéutica son P o G.
10. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos un aminoácido del uno o más aminoácidos comprende una cadena lateral cargada positivamente.
11. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos un aminoácido es R, H o K.
12. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos un aminoácido del uno o más aminoácidos comprende una cadena lateral cargada negativamente.
13. La formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque al menos un aminoácido es D o E.
14. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos un aminoácido del uno o más aminoácidos comprende una cadena lateral hidrofóbica.
15. La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque al menos un aminoácido es A, F, I, L, M, V, o Y.
16. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos un aminoácido del uno o más aminoácidos comprende una cadena lateral sin carga polar.
17. La formulación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque al menos un aminoácido es S, T, N o Q.
18. La formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque uno de los dos diferentes aminoácidos comprende una cadena lateral sin carga polar y uno de los dos diferentes aminoácidos comprende una cadena lateral hidrofóbica.
19. La formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque uno de los dos diferentes aminoácidos comprende una cadena lateral sin carga polar y uno de los dos diferentes aminoácidos es G o P.
20. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el uno o más aminoácidos incluyen I, M, P, S, R, K, E, o N, y en donde cada uno está presente a una concentración mayor que aproximadamente 0.1 mg/mL.
21. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el uno o más aminoácidos incluyen S, T, N, G, A, K, F, V, L, H, I, o P, y en donde cada uno está presente a una concentración mayor a aproximadamente 0.1 mg/mL.
22. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la proteina es una enzima, una citocina, un factor neurotrópico, un anticuerpo, un péptido, una hormona, una proteina de enlace de DNA, una vacuna, una toxina o un aptámero.
23. La formulación de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el anticuerpo es Infliximab, Bevacizumab, o Ranibizumab, y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos es S, T, N, G, P, Q, V, P o A.
24. La formulación de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el anticuerpo es Cetuximab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos es I, M, P, S, R, K, E, P o N.
25. La formulación de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el anticuerpo es Rituximab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos es H, R, M, K, P o F.
26. La formulación de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el anticuerpo es Trastuzumab y al menos uno de los dos diferentes aminoácidos es K, M, G, H, R, P o N.
27. Un equipo que comprende una formulación como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-26.
28. Uso de una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26 en la fabricación de un medicamento.
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