MXPA06007734A - Agente preventivo para carcinogenesis de cancer de higado que contiene un compuesto basado en quinona como ingrediente activo. - Google Patents
Agente preventivo para carcinogenesis de cancer de higado que contiene un compuesto basado en quinona como ingrediente activo.Info
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Abstract
La presente invencion proporciona un farmaco seguro y efectivo para prevenir la carcinogenesis de cancer de higado derivada, sobre todo, de cirrosis de virus de hepatitis C. La presente invencion proporciona un agente preventivo para la carcinogenesis de cancer de higado que contiene menatetrenona como un ingrediente activo, y es efectivo en prevenir la carcinogenesis de cancer de higado mediante la administracion de tal agente preventivo.
Description
AGENTE PREVENTIVO PARA CARCINOGENESIS DE CÁNCER DE HÍGADO QUE CONTIENE UN COMPUESTO BASADO EN QUINONA COMO INGREDIENTE
ACTIVO Campo Técnico La presente invención se relaciona a un agente preventivo para carcinogénesis de cáncer de hígado que contiene un compuesto basado en quinona como un ingrediente activo, y más particularmente, la presente invención se relaciona a un agente preventivo para carcinogénesis de cáncer de hígado que contiene menatetrenona como un ingrediente activo. Técnica Antecedente Aproximadamente 90% de pacientes con cáncer de hígado en Japón son ocasionados por los virus de hepatitis, más notablemente, aproximadamente 70% de estos pacientes son ocasionados por el virus de hepatitis C (por ejemplo, ver la Literatura No de Patente 1: Liver, Vol. 41, p799-811, 2000). El porcentaje acumulativo de carcinogénesis en pacientes cirróticos con virus de hepatitis C dentro de 5 años es 27%, dentro de 10 años es 52.4%, y dentro de 15 años es 70.6% (por ejemplo, ver la Literatura No de Patente 2: Liver, Vol. 35, p772-773, 1994) . La terapia con interferona, que tiene el objetivo para combatir el .virus de hepatitis, es bien conocida como una terapia para prevenir la transición de la hepatitis viral crónica a cáncer de hígado (por ejemplo, ver la Literatura No de Patente 3: Nishiguchi N. y colaboradores, Lancet 346, p 1051-1055, 1995) . Sin embargo, es conocido que la interferona tiene problemas con efectos secundarios tales como neumonía intersticial, depresión y diabetes (por ejemplo, ver la Literatura No de Patente 4: Liver, Gall Blader y Páncreas, Vol. 32, pl01-127, 1996). Por una parte, la vitamina K es una co-enzima de ?-glutamil carboxilasa que carboxila los residuos de glutamato de una proteína dependiente de vitamina K en una N terminal . Ejemplos de proteínas dependientes de vitamina K incluyen factores coagulantes de sangre II (protrombina) , VII, IX, X y los similares. La familia de la vitamina K comprende Kl y K2 que ocurren naturalmente, así como K3 sintética. Sobre todo, la vitamina K2 (término genérico "menatetrenona") se comercializa como un fármaco terapéutico para osteoporosis . Por otra parte, la menatetrenona es conocida por tener una actividad de inducción de diferenciación en las células de leucemia (por ejemplo, ver la Literatura de Patente 1 : Publicación de Solicitud de Patente No Examinada Japonesa No. H6-305955) . Sin embargo, la literatura mencionada en lo anterior describe solamente efectos in vitro y no describe efectos preventivos clínicos sobre la carcinogénesis de células hepáticas. Por otra parte, el geranilgeraniol está presente sobre una parte de la cadena lateral de la menatetrenona, y también es conocido por ser un potente inductor de apoptosis en las células tumorales (por ejemplo, ver la Literatura No de Patente 5: Ohizumi H, Masuda Y, Nakajo S., Sakai I., Ohsawa S., y Nakaya: Geranylgeraniol is a potent inducer of apoptosis in tumor cells. J. Biochem. 1995, 117:11-13). Sin embargo, en la literatura citada en lo anterior, no hay sugerencia para prevenir clínicamente la carcinogénesis en las células de hígado normales de la misma manera. Además, recientemente ha llegado a ser conocido que la menatetrenona suprime la recurrencia de cáncer de hígado que ha sido tratado, y mejora el porcentaje de supervivencia (por ejemplo, ver la Literatura No de Patente 6: Liver, Vol 43, suppl. (1), A64, 2002; y la Literatura No de Patente 7; Proceedings of the 38th Japan Liver Cáncer Research Society, p. 135, 2002) . Sin embargo, los pacientes objetivos de las literaturas mencionadas anteriormente quienes ya han contraído cáncer, y no indican el efecto de prevención de la carcinogénesis para pacientes cirróticos en quienes no se ha desarrollado cáncer. Descripción de la Invención Problemas que son Resueltos por la Invención Como es mencionado en lo anterior, actualmente, un fármaco seguro y efectivo para prevenir la carcinogénesis de cáncer de hígado todavía no ha sido ofrecido, y tal fármaco es deseable. Consecuentemente, un objetivo de la presente invención es proporcionar un fármaco seguro y efectivo para prevenir la carcinogénesis de cáncer de hígado. Medios para Resolver los Problemas En vista de lo anterior, como resultado del estudio asiduo, el presente inventor ha completado la presente invención al descubrir que la menatetrenona tiene un efecto preventivo de la carcinogénesis de cáncer de hígado. Específicamente, en el primer aspecto, la presente invención proporciona: 1) un agente apreventivo para la carcinogénesis de cáncer de hígado, que comprende menatetrenona como un ingrediente activo; 2) un agente apreventivo para la carcinogénesis de cáncer derivada de la enfermedad de hígado crónica, que comprende menatetrenona como un ingrediente activo; 3) un agente preventivo para la carcinogénesis de cáncer de hígado derivada de la cirrosis, que comprende menatetrenona como un ingrediente activo; 4) un agente preventivo para la 'carcinogénesis de cáncer de hígado derivada de la cirrosis de virus de la hepatitis, que comprende menatetrenona como un ingrediente activo; 5) un agente preventivo para la carcinogénesis de cáncer de hígado derivada de la cirrosis de virus de la hepatitis C, que comprende menatetrenona como un ingrediente activo . En el segundo aspecto, la presente invención también proporciona: 6) un método para prevenir la carcinogénesis de cáncer de hígado, que comprende la administración de menatetrenona; 7) un método para prevenir la carcinogénesis de cáncer derivada de la enfermedad de hígado crónica, que comprende la administración de menatetrenona; 8) un método para prevenir la carcinogénesis de cáncer de hígado, derivada de la enfermedad de hígado crónica, que comprende la administración de menatetrenona; 9) un método para prevenir la carcinogénesis de cáncer de hígado, derivada de la cirrosis de virus de hepatitis, que comprende la administración de menatetrenona; 10) un método para prevenir la carcinogénesis de cáncer de hígado, derivada de la cirrosis de virus de hepatitis C, que comprende la administración de menatetrenona. En el tercer aspecto, la presente invención también proporciona: 11) un uso de menatetrenona para la fabricación de un agente preventivo para la carcinogénesis de cáncer de hígado; 12) un uso de menatetrenona para la fabricación de un agente preventivo para la carcinogénesis de cáncer de derivada de la enfermedad de hígado crónica; 13) un uso de • menatetrenona para la fabricación de un agente preventivo para la carcinogénesis de cáncer de hígado, derivada de la cirrosis; 14) un uso de menatetrenona para la fabricación de un agente preventivo para la carcinogénesis de cáncer de hígado derivada de la cirrosis de virus de hepatitis; 15) un uso' de menatetrenona para la fabricación de un agente preventivo para la carcinogénesis de cáncer de hígado derivada de la cirrosis de virus de hepatitis C. El término "cáncer de hígado" utilizado en la presente invención significa principalmente carcinoma hepatocelular. Además, el término "enfermedad de hígado crónica" utilizado en la presente invención significa hepatitis y cirrosis. Además, el término "cirrosis" utilizado en la presente invención significa enfermedades clasificadas F4 en el sistema de clasificación Inuyama. Por otra parte, el término "cirrosis de virus de hepatitis" utilizado en la presente invención significa principalmente cirrosis derivada de los virus de hepatitis B y hepatitis C. Además, el término "carcinogénesis" utilizado en la presente invención significa detección inicial de células cancerosas en pacientes quienes no han desarrollado todavía un cáncer. Efectos Ventajosos de la Invención El agente preventivo para la carcinogénesis que contiene menatetrenona de acuerdo a la presente invención proporciona un efecto extremadamente superior que se relaciona a la prevención de. la carcinogénesis de cáncer de hígado en pacientes con cirrosis, específicamente, en pacientes con cirrosis derivada del virus de hepatitis C. Breve Descripción del Dibujo La FIG. 1 indica el porcentaje ' de incidencia acumulativa de cáncer de hígado. El HCC en esta figura es una abreviación de "carcinoma hepatocelular". Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención Las siguientes modalidades son ejemplares para explicar la presente invención, y no se proponen para limitar la presente invención a estas modalidades. La presente invención puede ser implementada en una variedad de modos mientras que no se aparte del espíritu y alcance de la presente invención. La menatetrenona utilizada en la presente invención tiene el nombre químico 2-metil-3-tetraprenil-l, 4-naftoquinona. La fórmula estructural de la menatetrenona se indica enseguida. [Fórmula 1]
La menatetrenona es un cristal amarillo o sustancia aceitosa, sin olor y sin sabor, y está propensa a la fotodegradación. La menatetrenona también es casi insoluble en agua. La menatetrenona por sí misma utilizada en la presente invención se puede fabricar mediante métodos bien conocidos, y, como un ejemplo representativo, se fabrica fácilmente mediante el método divulgado en la Publicación de Solicitud de Patente Japonesa No. S49-55650; la menatetrenona también puede ser fácilmente disponible comercialmente de fabricantes sintéticos. La menatetrenona utilizada en la presente invención se puede formar en un anhídrido o un hidrato. Por otra parte, la menatetrenona también está presente como un polimorfo de cristal, y puede ser una forma de cristal sola o una mezcla de formas de cristal. Además, los metabolitos producidos por la descomposición de la menatetrenona en el cuerpo viviente se incluyen en el alcance de las reivindicaciones de la presente invención. Un medicamento de la presente invención puede utilizar menatetrenona tal como se encuentra, o la menatetrenona se puede fabricar utilizando métodos convencionales al mezclarla con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos (por ejemplo: rellenadores, aglutinantes, agentes de desintegración, lubricantes, colorantes, saborizantes, fragancias, estabilizadores, emulsificadores, promotores de absorción, surfactantes, ajustadores de pH, conservadores, y antioxidantes, etc.), y al mezclarla con componentes generalmente utilizados como ingredientes en bruto de preparaciones farmacéuticas. Por otra parte, los componentes tales como vitaminas y aminoácidos se pueden mezclar como sea necesario. Ejemplos de formas de dosificación para la preparación farmacéutica incluyen tabletas, polvos, granulos finos, granulos, cápsulas, jarabes, supositorios, agentes inyectables, pomadas, parches para la piel y las similares. Además, el modo para la administración de la menatetrenona no se limita particularmente en -la presente invención, pero es preferible la administración oral. La menatetrenona se puede adquirir como cápsulas bajo los nombres comerciales de cápsula Kaytwo (fabricada por Eisai Co . Ltd) y cápsula Glakay (fabricada por Eisai Co . , Ltd.); como jarabe bajo el nombre comercial de jarabe Kaytwo
(fabricado por Eisai Co. Ltd.); y como un agente inyectable bajo el nombre comercial de Kaytwo N para inyección
(fabricado por Eisai Co., Ltd.). En general, una dosificación de un agente que contiene menatetrenona es preferiblemente de 10 a 200 mg/día, y más preferentemente, de 30 a 135 mg/día. Ejemplos de prueba de la presente .invención se describen enseguida, pero estos son ejemplares, y la presente invención no se limita a estos ejemplos de prueba. Además los ejemplos de prueba se indican enseguida, una persona experta en la técnica puede hacer una variedad de modificaciones dentro del alcance de la presente invención, y tales modificaciones también se incluyen en el alcance de las reivindicaciones de la presente invención.
Ejemplo de Prueba 1 Método Una prueba primaria se condujo dirigiéndose a 50 pacientes mujeres con virus de cirrosis. La diagnosis • de la cirrosis se basó en la examinación histológica de especímenes de hígado obtenidos mediante la laparoscopía o biopsia de aguja realizada bajo la guía ultrasónica. Aunque los resultados del CT dinámico abdominal y la ultrasonografía abdominal sugirieron la presencia de carcinoma hepatocelular, se realizó una biopsia de hígado. A la mitad se les asignó aleatoriamente recibir 45 mg/día de vitamina K2 (Glakay; Eisai Co. Tokio, Japón) p.o., y la otra mitad se asignaron al grupo de control. La aleatoriedad se realizó al colocar los asignamientos del tratamiento en sobres sellados. Al final del primer estudio, 21 pacientes en el grupo de tratamiento y 19 pacientes en el grupo de control accedieron a participar en un experimento más largo. Estos pacientes se infectaron con el virus de hepatitis C excepto por un paciente en cada grupo que tuvo hepatitis B. Siete pacientes, 4 en el grupo de control y 3 en el grupo de tratamiento, habían sido tratados previamente con la interferona (IFN)-a para su infección de HCV, pero ninguno había demostrado una respuesta sostenida. Tres pacientes en el grupo de control temprano se encontraron que tienen HCC durante el estudio, aun cuando la examinación cuidadosa en la entrada no había detectado la lesión. El experimento clínico se condujo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y se aprobó por el comité de ética de los inventores. El análisis estadístico se llevó a cabo con el software SAS (versión 8.12). La prueba ?2 se utilizó para estimar la homogeneidad de los grupos. Las incidencias acumulativas se graficaron mediante el método Kaplan Meier, y la significancia estadística de las diferencias se analizó mediante la prueba de clasificación log. El análisis de regresión de Cox se utilizó para el análisis univariado y multivariado. En ambos estudios, los dos grupos fueron similares con respecto a la edad, la etapa Child-Pugh, y los otros descubrimientos clínicos (Ver Tabla 1) . Tabla 1 Tabla 1. Características de la línea base Tratamiento Control Valor P (n = 21) (n = 19) Edad promedio 59.8 + 8.7 61.4 + 7.1 ns (yo) HBV/HCV 1/20 1/18 Ns Albúmina 3.9 + 0.3 3.9 + 0.3 Ns (g/dl) Plaquetas 14.7 + 5.4 12.1 + 5.2 Ns (loVmm3) Bilirrubina 0.8 + 0.2 0.9 + 0.4 Ns total (mg/dl) ALT (IU/ml) 81.7 ± 42.7 70.4 + 33.4 Ns AFP (µ g/dl) 13.4 + 17.7 13.3 + 8.7 Ns La prueba U de Mann-Whitney para edad, suero de albúmina, plaquetas, bilirrubina total, ALT y AFP; prueba chi-square para HBV/HCV. Resultados '5 Como se muestra en la FIG. 1, conforme a los resultados de un estudio de seguimiento de 7 años, mientras que el número acumulativo de pacientes con el principio de cáncer de hígado incrementado en el grupo de control, conduciendo finalmente a cáncer de hígado en 9 de 19
pacientes, solamente 2 de 21 pacientes en el grupo de tratamiento desarrolló cáncer de hígado. De esta manera, el porcentaje de incidencia acumulativa de los pacientes con cáncer de hígado en el grupo de tratamiento fue mucho más pequeño que aquel en el grupo de control . 5 De acuerdo al análisis univariado, las relaciones de desigualdad del grupo de tratamiento al grupo de control para desarrollar cáncer de hígado fue 0.195 (de 0.042 a 0.913) (Ver Tabla 2) . Tabla 2 Tabla 2. Relaciones de Desigualdad Imperfectas para desarrollo Relaciones de 95%CI Valor P desigualdad VK2/Control 0.195 00.042-0.913 0.038 Bilirrubina 1.231 0.326-4.643 0.760 total (1.0+/<1.0) Albúmina de 3.800 0.800-18.059 0.093 suero (<3.5/3.5+) Conteo de 1.547 0.461-5.187 0.480 plaquetas (<100/100+) ALT(<80/80) 0.624 0.165-2.356 0.487 AFP(20+/<20) 1.673 0.359-7.786 0.512 IFN(+/-) 1.000 0.215-4.646 1.000 Cuando se conduce el análisis multivariado que se compensa por edad, actividad de la aminotransferasa de alanina (ALT) , albúmina de plasma, bilirrubina total, conteo de plaquetas, a-fetoproteína (AFP) , e historial de tratamiento mediante la IFN-a, la relación diferente del grupo de tratamiento al grupo de control para desarrollar cáncer de hígado fue 0.126 (0.016 a 0.992) (Ver Tabla 3). Tabla 3 Relaciones de 95%C1 Valor P desigualdad VK2/Control 0.126 0.016-0.992 0.0491 Bilirrubina 0.294 0.042-2.044 0.2161 total (1.0+/<1.0) Albúmina de 33.434 2.362-473.352 0.0094 suero (<3.5/3.5+) Conteo de 2.235 0.458-10.900 0.3200 plaquetas (<100/100+) ALT(<80/80) 0.393 0.071-2.164 0.2831 AFP(20+/<20) 1.689 0.306-9.335 0.5477 IFN(+/~) 1.260 0.201-7.903 0.8053 Ajustada para edad y todas las otras variables en esta tabla. Se debe mencionar que el término "Cl" en las Tablas 2 y 3 es una abreviación de intervalo confidencial, y significa el "intervalo de confidencia". Campo de Aplicación Industrial Con el agente preventivo para la carcinogénesis que contiene menatetrenona como el ingrediente activo de acuerdo a la presente invención, se pueden mostrar efectos superiores en la prevención de cáncer de hígado de pacientes que sufren de cirrosis, en particular, pacientes que sufren cirrosis de virus de hepatitis C.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES 1. Un agente preventivo para la carcinogénesis de cáncer de hígado, caracterizado porque comprende menatetrenona como un ingrediente activo.
- 2. Un agente preventivo para la carcinogénesis de cáncer derivada de la enfermedad de hígado crónica, caracterizado porque comprende menatetrenona como un ingrediente activo.
- 3. Un agente preventivo para la carcinogénesis de cáncer de hígado derivada de la cirrosis, caracterizado porque comprende menatetrenona como un ingrediente activo.
- 4. Un agente preventivo para la carcinogénesis de cáncer de hígado derivada de la cirrosis de virus de hepatitis, caracterizado porque comprende menatetrenona como un ingrediente activo.
- 5. Un agente preventivo para la carcinogénesis de cáncer de hígado derivada de la cirrosis de virus de hepatitis C, caracterizado porque comprende menatetrenona como un ingrediente activo.
- 6. Un método para prevenir la carcinogénesis de cáncer de hígado, caracterizado porque comprende la administración de menatetrenona.
- 7. Un método para prevenir la carcinogénesis de cáncer derivada de la enfermedad de hígado crónica, caracterizado porque comprende la administración de menatetrenona .
- 8. Un método para prevenir la carcinogénesis de cáncer de hígado derivada de la enfermedad de hígado crónica, caracterizado porque comprende la administración de menatetrenona.
- 9. Un método para prevenir la carcinogénesis de cáncer de hígado derivada de la cirrosis de virus de hepatitis, caracterizado porque comprende la administración de menatetrenona.
- 10. Un método para prevenir la carcinogénesis de cáncer de hígado derivada de la cirrosis del virus de hepatitis C, caracterizado porque comprende la administración de menatetrenona.
- 11. Un uso de menatetrenona para la fabricación de un agente preventivo para la carcinogénesis de cáncer de hígado.
- 12. Un uso de menatetrenona para la fabricación de un agente preventivo para la carcinogénesis de cáncer derivada de una enfermedad de hígado crónica.
- 13. Un uso de menatetrenona para la fabricación de un agente preventivo para la carcinogénesis de cáncer hígado derivada de cirrosis.
- 14. . Un uso de menatetrenona para la fabricación de un agente preventivo para la carcinogénesis de cáncer hígado derivada de cirrosis de virus de hepatitis.
- 15. Un uso de menatetrenona para la fabricación de un agente preventivo para la carcinogénesis de cáncer hígado derivada de cirrosis del virus de hepatitis C.
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