NL193283C - 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen. - Google Patents

4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen. Download PDF

Info

Publication number
NL193283C
NL193283C NL8204970A NL8204970A NL193283C NL 193283 C NL193283 C NL 193283C NL 8204970 A NL8204970 A NL 8204970A NL 8204970 A NL8204970 A NL 8204970A NL 193283 C NL193283 C NL 193283C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compounds
pyrimidinyl
compound
mol
Prior art date
Application number
NL8204970A
Other languages
English (en)
Other versions
NL8204970A (nl
NL193283B (nl
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of NL8204970A publication Critical patent/NL8204970A/nl
Publication of NL193283B publication Critical patent/NL193283B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL193283C publication Critical patent/NL193283C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

1 193283 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6-piperazinedionen
De uitvinding heeft betrekking op verbindingen, gekozen uit de groep verbindingen met formule 5 van het formuleblad.
5 Dergelijke verbindingen zijn bekend uit Wu et al., Journal of Medicinal Chemistry, 15/5, 477-479 (1972).
In dit artikel worden verbindingen beschreven, waarvan R’ en R2 een cyclische structuur vormen en waarin Z bijvoorbeeld een 3-methylgroep voorstelt.
De bekende verbindingen voldoen aan de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin n 4 of 5 is en B een gesubstitueerde of een niet-gesubstitueerde 2-pyrimidylgroep voorstelt. Deze en verwante verbindin-10 gen zijn bereid als psychotroop middel en worden tevens beschreven in US-A-3.717.634, US-A-3.907.801, en US-A-3.976.776.
In US-A-4.182.763 wordt het anxiolytisch gebruik beschreven van een verbinding volgens formule 1 van het formuleblad (n = 4, B = 2-pyrimidyl), welke aangeduid wordt met de naam buspiron. Momenteel worden klinische onderzoeken uitgevoerd om een verzoek aan de US Food & Drug Administration voor het gebruik 15 van buspiron bij de behandeling van angstneurose te ondersteunen.
Zoals in de bovenstaand vermelde publicaties wordt beschreven, heeft buspiron een biologisch profiel van een klinisch werkzaam anxiolytisch middel. In bepaalde biologische modellen echter, zoals 3H-spiperonbindingsonderzoeken en apomorfinestereotypy-inhibitie, geeft buspiron resultaten die een indicatie zijn voor neuroleptische of anti-psychotische werkzaamheid. Een doel van de onderhavige uitvinding is 20 derhalve geweest om een reeks selectievere verbindingen met werkzaamheid op het centrale zenuwstelsel te vinden; dit wil zeggen verbindingen die geen neuroleptische werkzaamheid hebben maar die voor het overige het anxiolytisch profiel van buspiron behouden.
Er is thans gevonden dat het gestelde doel wordt bereikt door R1 en R2 onafhankelijk van elkaar te kiezen uit alkylgroepen met 1 tot en met 4 koolstofatomen en Z te kiezen uit de groep van een waterstof-25 atoom, een hydroxylgroep, een halogeenatoom en een trifluormethylgroep. De uitvinding heeft derhalve een nieuwe verbinding, gekozen uit de groep verbindingen met formule 5 van het formuleblad, met het kenmerk, dat de verbinding een selectieve anxiolytische, maar geen neuroleptische werkzaamheid bezit, welke voor het overige het anxiolytische profiel van buspiron behoudt, waarbij in de formule R1 en R2 onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit alkylgroepen met 1 tot en met 4 koolstofatomen, en Z een waterstofatoom, een 30 hydroxylgroep, een halogeenatoom of een trifluormethylgroep voorstelt, alsmede de niet-toxische, farmaceutisch aanvaardbare zure additiezouten daarvan.
De onderhavige verbindingen verschillen vooral van buspiron en de verwante analoga daarvan doordat hun spirolalkyleengroep vervangen is door een paar alkylgroepen.
Een andere groep aan de onderhavige verbindingen verwante verbindingen, waaronder enkele glutaari-35 miden waarin echter de substituent B een fenylgroep of een gesubstitueerde fenylgroep is, wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.398.151 en in Wu et al., Journal of Medicinal Chemistry, 12/4, 876-881 (1969).
Minder gelijkenis bestaat met de verbindingen met formule 2, die beschreven worden in de Britse octrooiaanvrage nr. 7.921.307 die onder nr. 2.023.594A ter inzage is gelegd. Deze verbindingen met 40 werkzaamheid op het centrale zenuwstelsel worden beschreven als zijnde bruikbaar bij de behandeling van angst en depressie.
Door Pollard, et al. wordt in The Journal of Organic Chemistry, 24/6, 764-767 (1959) een piperidylverbin-ding met formule 3 beschreven, maar er wordt geen toepassing van genoemd.
Tenslotte zijn enkele niet al te zeer verwante 3,3-dialkylglutaarimiden met formule 4 bekend uit Benica, et 45 al., Journal of the American Pharmaceutical Association, 1950, 451-456, in welke formule 4 R1 een alkylgroep met 1 tot en met 4 koolstofatomen en R2 waterstof of een alkylgroep met 1 tot en met 4 koolstofatomen voorstelt. Bij farmacologische proeven met deze glutaarimiden werd geen bruikbare fysiologische werkzaamheid van betekenis gevonden.
Proeven in biologische modelsystemen hebben aangetoond dat de verbindingen volgens de onderhavige 50 uitvinding, vergeleken met de verwante spiro-analogo, bij in vitro uitgevoerde bindings- en gedragsproeven, die predictieve waarde hebben voor anti psychotische werkzaamheid, niet werkzaam zijn, maar voor het overige het unieke anxiolytische werkingsprofiel van buspiron behouden.
Voor de bereiding van verbindingen met formule 5 kan een algemene werkwijze worden gebruikt, die verscheidene uitvoeringsvormen (methoden A, B en C) omvat. Deze methoden kunnen worden gevarieerd 55 om andere verbindingen die door de uitvinding omvat worden maar niet specifiek beschreven worden, te bereiden. Variaties van de methoden voor het bereiden van dezelfde verbindingen op ietwat andere wijze zullen eveneens aan de deskundigen duidelijk zijn. Ter specifieke toelichting zal een aantal voorbeelden 193283 2 worden gegeven. De algemene werkwijze is op het formuleblad weergegeven. Daarbij hebben de symbolen R\ R2 en Z dezelfde betekenissen als genoemd zijn in verband met de verbindingen met formule 5. Het symbool W kan O; of N-(CH2)4X zijn. Het symbool Y kan H2N(CH2)4-; X-(CH2)4- of de groep met formule 7b; of waterstof voorstellen. Het verband tussen W en Y is als volgt: 5 -
Methode no. A B C
wanneer W is O (6a) NH (6b) N-(CH2)4-X (6c) dan is Y H2N-(CH2)4- (7a) X-(CH2)4 of H (7c) 10 (7b) (7b')
Het symbool X duidt op een geschikte vervangingsgroep zoals chloride, bromide, jodide, sulfaat, fosfaat, 15 tosylaat of mesylaat.
De methoden A, B en C worden op het formuleblad weergegeven.
De condensatie van methode A wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten in een droog inert reactiemedium zoals pyridine of xyleen onder terugvloeikoeling te verwarmen. Voor de methoden B en C wordt de werkwijze uitgevoerd onder reactieomstandigheden die geschikt zijn voor de bereiding van tertiaire 20 aminen door alkylering van secundaire aminen. De reactiecomponenten worden in een geschikte organische vloeistof bij temperaturen van ongeveer 60-150°C in tegenwoordigheid van een zuurbindend middel verwarmd. Voorbeelden van organische vloeibare reactiemedia die de voorkeur hebben, zijn benzeen, dimethylformamide, ethanol, acetonitril, tolueen en n-butylalcohol. Als zuurbindend middel gebruikt men bij voorkeur kaliumcarbonaat, maar andere anorganische basen en ook tertiaire organische basen kunnen 25 worden gebruikt, waaronder andere alkalimetaal- en aardalkalimetaalcarbonaten, -waterstofcarbonaten, of -hydriden, en tertiaire aminen. De drie methoden zijn adequaat beschreven door Wu et al. in de bovenstaand genoemde literatuurplaatsen.
Als een voorbeeld van een variatie van een methode voor het bereiden voor dezelfde verbindingen op een ietwat andere wijze, kan een N-gesubstitueerd [4-(1-piperazinyl)-butyl]glutaarimide met formule 9 in 30 reactie worden gebracht met een geschikte pyrimidineverbinding met formule 10 om een verbinding met formule 5 te verkrijgen. Verder kan de groep Z in een verbinding met formule 5 ook een verdere chemische reactie ondergaan (bijvoorbeeld hydrogenolyse) waarbij een andere verbinding met formule 5 wordt verkregen.
De dialkylglutaarzuuranhydride- of imidetussenproducten met formule 6 zijn in de handel verkrijgbaar, 35 worden in de chemische literatuur aangetroffen, of worden in het kader van de onderhavige uitvinding beschreven. De algemene synthese van deze verbindingen wordt in schema 1 op het formuleblad getoond.
In schema 1 hebben de symbolen R1, R2 en X dezelfde betekenis als eerder gedefinieerd. De algemene synthese wordt uitgevoerd door een afgekoeld mengsel van 1 equivalent van het keton met 2 equivalenten ethylcyanoacetaat in een inert organisch oplosmiddel dat opgelost gasvormige ammoniak bevat te voeren.
40 Na roeren van het afgekoelde reactiemengsel gedurende 24 tot 48 uur verkrijgt men het 2,4- dicyanoglutaarimideproduct met formule 12, dat in sterk anorganisch zuur gehydrolyseerd wordt tot het dicarbonzuurproduct met formule 11. Dehydratatie met azijnzuuranhydride geeft het dialkylglutaarzuuranhydride met formule 6a dat op zijn beurt kan worden omgezet in het dialkylglutaarimide met formule 6b door behandeling met ammoniumhydroxide onder dehydraterende omstandigheden. Het N-gesubstitueerde 45 glutaarimide met formule 6c wordt gemakkelijk verkregen door de verbinding met formule 6b te behandelen met een geschikt 1,4-di-gesubstitueerd butaan, bijvoorbeeld 1,4-dibroombutaan.
De piperazinetussenproducten met formule 7 worden beschreven in de bovenstaand genoemde publicaties van Wu et al. en enkele daarin geciteerde publicaties. Hoewel deze procedures gebruikt kunnen worden voor de bereiding van andere piperazinetussenproducten die daarin niet specifiek worden beschre-50 ven, maar als tussenproducten voor de onderhavige uitvinding nodig zijn, wordt een representatieve synthese van verbindingen met formule 7c als werkvoorbeeld ter verdere toelichting gegeven. De tussenproducten met de formules 7a en 7b kunnen gemakkelijk worden verkregen uit de verbindingen met formule 7c onder toepassing van de standaardmethode die door Wu et al. zijn getoond. De bedoelde modelsynthese van verbindingen met formule 7c wordt op het formuleblad getoond.
55 Dit syntheseschema begint met een in de handel verkrijgbaar Z-gesubstitueerd uracil en verloopt via bekende reacties tot het gewenste piperazine-tussenproduct. Hoewel de route via carbethoxypiperazine ingewikkelder is, heeft deze toch de voorkeur, daar deze de verbinding met formule 7c in hogere opbrengst 3 193283 en zonder bijproducten aflevert.
De verbindingen met formule 5 zijn bruikbare psychotrope middelen die een selectieve anxiolytische werking vertonen. In het bijzonder lijken deze verbindingen een voordeel te hebben ten opzichte van buspiron en nauwverwante analoga daarvan, doordat de antipsychotische of neuroleptische werking met zijn 5 mogelijk nadelige neveneffecten aanzienlijk zwakker of afwezig lijkt. Hierdoor wordt een doel van de onderhavige uitvinding, namelijk het verhogen van de selectiviteit voor deze klasse van anxiolytische middelen gerealiseerd. Verscheidene dierproeven in vivo en in vitro bevestigen, dat, terwijl de verbindingen met formule 5 weinig antipsychotische werkzaamheid vertonen, ze voor het overige het anxioselectieve profiel dat vertoond wordt door buspiron en nauwe analoga daarvan, behouden.
10 In het algemeen werken antipsychotische middelen, naar men aanneemt, via postsynaptisch dopamine-receptor-antagonisme in de hersenen. Antipsychotische geneesmiddelen vertonen neveneffecten met variërende graden, die in het algemeen uitbreidingen zijn van aan die klasse geneesmiddelen eigen farmacologische werkingen. Enkele specifieke voorbeelden van neveneffecten die antipsychotische geneesmiddelen als klasse bezitten, zijn sedatieve werking, extrapyramidale reacties (acute torsiedystonie, 15 akathisia, Parkinsonisme, tardieve dyskinesie en autonome zenuwstelseleffecten.
De volgende selectieproeven werden als basis toegepast om het anxiolytische profiel van de onderhavige verbindingen vast te stellen. Deze proeven omvatten: 1. CAR (conditioned avoidance response) in nuchtere ratten die oraal waren behandeld. Deze gegevens werden verkregen volgens de methoden die beschreven zijn in de bovenstaand vermelde publicaties van 20 Wu et al.
2. Dopamine-receptorbinding-analyse, die de antipsychotische werkzaamheid weerspiegelt. (Burt, Crease and Synder, Molecular Pharmacology, 12:800 (1976); Burt, Crease en Synder, Science, 196:326 (1977); Crease, Burt en Synder, Science, 192:481 (1976).) 3. Analyse van door apomorfine geïnduceerd stereotyp gedrag van niet-nuchtere ratten, waardoor het 25 vermogen wordt bepaald van verbindingen die op het centrale zenuwstelsel werken, om door apomorfine geïnduceerd stereotyp gedrag te blokkeren. Deze preclinische proef is een indicatie voor het blokkeren van postsynaptische dopamine-receptoren en mogelijke anti-psychotische werkzaamheid. (Jansen et al., Arzneimittel-Forsch., 17:841 (1966).)
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding vertonen in bovenstaande proef 1 een goede 30 werkzaamheid en dit is een indicatie voor anxiolytische en/of antipsychotische werking zonder uitgesproken sedatieve werkingen. De onderhavige verbindingen vertonen zeer lage activiteiten in de bovenstaand beschreven proeven 2 en 3, hetwelk een aanwijzing is voor een afgenomen anti-psychotische component van de farmacologische werkzaamheid.
Volgens het door de bovenstaand vermelde proeven gevormde farmacologische profiel, hebben de 35 verbindingen met formule 5 veelbelovende mogelijkheden als selectieve anxiolytische middelen. Men kan derhalve verbetering aanbrengen in een toestand van angst in een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, door een systemische toediening aan het zoogdier van een effectieve dosis van ongeveer 0,01 tot 40 mg/kg lichaamsgewicht van een verbinding met formule 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
40 De hier gebruikte term systemische toediening duidt op toediening langs orale, rectale en parenterale weg (dit wil zeggen langs intramusculaire, intraveneuze en subcutane weg). In het algemeen zal worden gevonden dat wanneer een verbinding volgens de onderhavige uitvinding oraal wordt toegediend, hetwelk de weg is die de voorkeur verdiend, een grotere hoeveelheid van de werkzame stof nodig is om hetzelfde effect te verkrijgen als bij een kleinere parenteraal toegediende hoeveelheid. Volgens goed klinisch gebruik 45 heeft het de voorkeur dat de onderhavige verbindingen worden toegediend in een concentratie die effectieve anxiolytische werkingen zal geven zonder enigerlei schadelijke of ongewenste neveneffecten te veroorzaken.
Therapeutisch gezien worden de onderhavige verbindingen in het algemeen toegediend als farmaceutische preparaten die een effectieve anxiolytische hoeveelheid van een verbinding met formule 5 of een 50 farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan alsmede een farmaceutisch aanvaardbare drager omvatten. Farmaceutische preparaten die ongeveer 1 tot 500 mg van de werkzame stof per doserings-eenheid geven hebben de voorkeur en worden op gebruikelijke wijze bereid als tabletten, lozenges, capsules, poeders, waterige of olieachtige suspensies, siropen, elixers en waterige oplossingen.
Orale preparaten hebben bij voorkeur de vorm van tabletten of capsules en kunnen conventionele 55 excipientia bevatten zoals bindmiddelen (bijvoorbeeld siroop, acacia, gelatine, sorbitol, tragecanth of polyvinylpyrrolidon), vulstoffen (bijvoorbeeld lactose, suiker, maïs, zetmeel, calciumfosfaat, sorbitol of glycine), smeermiddelen (bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol of silica), desintegratie- 193283 4 middelen (bijvoorbeeld zetmeel) en bevochtigingsmiddelen (bijvoorbeeld natriumlaurylsulfaat). Oplossingen of suspensies van een verbinding met formule 5 met gebruikelijke farmaceutische dragers worden voor parenterale samenstellingen toegepast, zoals een waterige oplossing voor intraveneuze injectie of een olieachtige suspensie voor intramusculaire injectie. Dergelijke preparaten met de gewenste helderheid, 5 stabiliteit en bruikbaarheid voor parenterale toediening worden verkregen door 0,1 tot 10 gew.% van de werkzame stof op te lossen in water of een drager die bestaat uit een polyhydrische alifatische alcohol zoals glycerine, propyleenglycol, en polyethyleenglycolen of mengsels daarvan. De polyethyleenglycolen bestaan uit een mengsel van niet-vluchtige, normaliter vloeibare polyethyleenglycolen die oplosbaar zijn in zowel water als organische vloeistoffen en molecuulgewichten van ongeveer 200 tot 1500 hebben.
10 De verbindingen volgens de uitvinding en werkwijzen voor het bereiden daarvan, zullen aan de hand van de volgende voorbeelden nader worden toegelicht. Alle temperaturen zijn uitgedrukt in °C.
Synthese van tussenproducten A. Tussenproducten met formule 6 15 3-Methyl-3-n-propylglutaarzuuranhydride (formule 6a) a. 2,4-dicyano-3-methyl-3-n-propylglutaarimide (formule 12)
Een mengsel van 107,8 g (1,25 mol) 2-pentanon, 282,8 g (2,5 mol) ethylcyanoacetaat en 650 ml watervrije ethanol, die ongeveer 45 g opgelost ammoniakgas bevatte werd gedurende 48 uur geroerd, terwijl de temperatuur op 0°C werd gehouden. Het ruwe product werd door filtratie verwijderd, opnieuw opgelost in 20 heet water en aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur, waarbij een witte vaste stof neersloeg die afgefiltreerd werd. Men verkreeg aldus 218,7 g (80%) materiaal dat na omkristallisatie uit ethanol een smeltpunt van 204-205°C had.
b. 3-Methyl-3-n-propylglutaarzuur (formule 11)
Men voegde 225 g (1,02 mol) van het glutaarimide met formule 12 in porties toe aan 480 ml geconcen-25 treerd H2S04. De verkregen oranjekleurige oplossing werd gedurende 12 uur geroerd en daarna verdund door langzame toevoeging van 420 ml H20. Onmiddellijk begon zich kooldioxide te ontwikkelen. Na voltooiing van de toevoeging van water werd het mengsel geleidelijk verwarmd om buitensporige schuim-vorming te minimaliseren, totdat het mengsel onder terugvloeikoeling kookte. Na 5 uur koken onder terugvloeikoeling hield de gasontwikkeling op en werd het reactiemengsel verdund met 1 I water, verzadigd 30 met NaCI, en drie keer geëxtraheerd met 600 ml porties ether. De etherextracten werden boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd tot een overblijvende gele siroop die bij stolling 88 g van het ruwe dicarbonzuurproduct met een smeltpunt van 90-92°C gaf. Een portie van 70 g (0,37 mol) van dit ruwe glutaarzuur met formule 11 werd opgelost in 110 ml azijnzuuranhydride en voorzichtig gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De oplossing werd geconcentreerd tot een donkere olie, die bij destillatie 35 53,2 g (84,5%) van een kleurloze siroop gaf met een kookpunt van 111°C bij 0,1 mm. Bij laten staan van deze siroop kristalliseerde het anhydride met formule 6a uit als een witte vaste stof.
3- Methyl-3-n-propylglutaarimide (formule 6b)
Men voegde een hoeveelheid van 10 g (0,06 mol) van het bereide anhydride met formule 6a in kleine 40 porties toe aan 120 ml geconcentreerd NH4OH. Nadat de toevoeging voltooid was, werd het mengsel verwarmd zodat het rustig onder terugvloeikoeling kookte en gedurende vier uur geroerd. Na afkoeling van het reactiemengsel sloeg een gele olie neer die tot een glas stolde. Kristallisatie van het glas uit isopropylal-cohol gaf 8 g (80%) ruw product met een smeltpunt van 110-112°C (literatuur smeltpunt 115-116°C, zie: N.S. Benica en C.O. Wilson, J. Am. Pharm. Assoc., 39, blz. 451-454 (1950).
45 4- (4-Broombutyl)-2-n-propylglutaarimide (6c)
Een mengsel van het hierboven bereide product met formule 6b (25 g, 0,15 mol), 33,5 g (0,15 mol), 1,4-dibroombutaan en 40,6 g (0,29 mol) K2C03 werd gedurende 16 uur geroerd in 250 ml onder terugvloeikoeling kokende acetonitril. De anorganische vaste stof werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd 50 geconcentreerd tot een olie, die gedestilleerd werd, waarbij 42,5 g (95%) werd verkregen van een lichtgele olie met een smeltpunt van 165-190°C bij 0,09 mm.
B. Tussenproducten met formule 7 1 -(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidyl)piperazine (formule 7a) 55 Men loste 115,7 g (0,5 mol) 4-[4-(2-pyrimidinyl)-2-piperazinyl]butyronitril op in 1,5 I isopropylalcohol. Men voegde ongeveer 50 ml van een suspensie van Raney-nikkel in watervrije ethanol toe en het verkregen reactiemengsel werd onder terugvloeikoeling gekookt en langzaam werd druppelsgewijze 120 g hydrazine 5 193283 toegevoegd. Bij voltooiing van de reactie werd de verbruikte katalysator door filtratie verwijderd, waarna het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd werd tot een gele olie, die gedestilleerd werd, waarbij 80,1 g (60%) product met een kookpunt van 135-145°C bij 0,10 mm werd verkregen (het in deze reactie gebruikte nitril wordt beschreven in Wu et al., Journal of Medicinal Chemistry, 15, biz. 477-479 (1972)).
5 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]decaanbromide (formule 7b')
Een mengsel van 32,8 g (0,2 mol) 1-(2-pyrimidinyl)piperazine, 108 g (0,5 mol) 1,4-dibroombutaan en 21,2 g (0,2 mol) fijnverpoederd natriumcarbonaat in 400 ml isopropylalcohol werd geroerd en onder terugvloei-koeling gekookt gedurende 16 uur. Het hete reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat gaf bij staan bij 10 kamertemperatuur 50,3 g (84% opbrengst) product. Kristallisatie van dit materiaal uit isopropylalcohol gaf analytisch zuiver product met een smeltpunt van 241,5-242,5°C (corr.).
Analyse: berekend voor C12H19N4.Br: C: 48,17; H: 6,40; N: 18,27; Br: 26,71 gevonden C: 48,39; H: 6,53; N: 18,64; Br: 26,60
Het tussenproduct met open keten, 1-(4-broombutyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazine met formule 7b kan 15 worden bereid volgens de methode, beschreven door Wu et al., Amerikaans octrooischrift 3.717.634 of Pollard, et al., Journal of Organic Chemistry, Vol 24, blz. 764-7 (1959).
1 -(5-Fluor-2-pyrimidinyl)piperazine (7c) a. 1-Carbethoxy-4-(5-fluor-4-methylthio-2-pyrimidinyl)piperazine.
20 Een mengsel van 5,5 g (0,03 mol) 2-chloor-5-fluor-4-methylthio-2-pyrimidine; 4,9 g (0,03 mol) N-carbethoxypiperazine; 12,7 g (0,09 mol) fijnverdeeld K2C03; ongeveer 0,1 g KI en 150 ml acetonitril werd gedurende 18 tot 20 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd gefiltreerd terwijl het nog heet was en het filtraat werd geconcentreerd tot een residu, dat in ethanol werd gekristalliseerd, waarbij 6,7 g (72,5%) product werd verkregen met een smeltpunt van 110-112°C.
25 b. 5-Fluoro-2-(4-carbethoxy-1-piperazinyl)pyrimidine.
Een mengsel van 5,24 g (0,017 mol) van het bovenstaande onder a bereide product en een theelepel vol met nat Raney nikkel in 100 ml ethanol werd gedurende ten minste 12 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De nikkelkatalysator werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd omgekristalliseerd uit ethanol waarbij een opbrengst van 62% werd verkregen van een materiaal met een smeltpunt van 100-102°C.
30 Een portie van 3,1 g (0,012 mol) van het onder b bereide carbethoxypiperazine tussenproduct werd opgelost in een 10%-ige ethanoligsche KOH-oplossing (5 g KOH in 50 ml 95%-ige ethanol) en de oplossing werd gedurende 6-8 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Filtratie leidde tot verwijdering van de vaste stof die tijdens het koken onder terugvloeikoeling was gevormd en het filtraat werd geconcentreerd tot een residu. Het residu werd opgenomen in 100 ml diëthylether en gewassen met water. De etherlaag werd 35 gedroogd boven MgS04, gefiltreerd, en geconcentreerd tot 1,9 g overblijvende heldere olie. De olie werd behandeld met ethanoligsch HCI waarbij 1,6 g (61,5%) werd verkregen van het hydrochloridezout van 1-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-piperazine, met een smeltpunt van 250-252°C (ontleding).
Synthese van producten met formule 5 40 Methode A Voorbeeld I
4,4-(Dimethyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6-piperazinedionhydrochloride.
Een oplossing van 17,1 g (0,12 mol) 3,3-dimethylglutaarzuuranhydride en 28,2 g (0,12 mol) 1-(4-aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazine in 200 ml xyleen werd gedurende 20 uur onder terugvloeikoeling 45 gekookt waarbij reactiewater met behulp van een Dean-Stark val werd verzameld. Het reactiemengsel werd gefiltreerd terwijl het nog warm was (ongeveer 80°C) en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd, waarbij 47,2 g residu werd verkregen. Destillatie van het residu gaf 31,8 g base met een kookpunt van 210-230°C/0,01 mm. Het gedestilleerde product kon uit acetonitril worden gekristalliseerd waarbij de vaste base met een smeltpunt van ongeveer 97-99°C werd verkregen, of kon met ethanolische HCI worden 50 behandeld waarbij het hydrochloridezout met een smeltpunt van 203-205°C werd verkregen.
Analyse: berekend voor C19H29N5CI2.HCI: C: 57,64; H: 7,64; N: 17,69 gevonden: C: 57,59; H: 7,48; N: 17,58 NMR (DMSO-d6): 1,00 (6,s); 1,60 (4,m); 2,56 (4,s); 3,09 (4,m); 3,55 (6,m); 4,67 (2, bd [13,3 HZ]); 6,75 (1,t [4,6Hz]); 8,45 (2,d [4,6Hz]); 11,70 (1,bs).
55 IR (KBr): 1120, 1360, 1450, 1555, 1587, 1670, 1720, 2450 en 2960 cm'1.
In dit voorbeeld alsmede in de andere volgende voorbeelden zijn de smeltpunten niet gecorrigeerd, tenzij anders is aangegeven. De kernmagnetische resonantie (NMR) spectraal eigenschappen duiden op 193283 6 chemische verschuivingen (δ) uitgedrukt als delen per miljoen (dpm) versus tetramethylsilaan (TMS) als referentiestandaard. Het voor de verscheidene verschuivingen in de H NMR spectraalgegevens vermelde relatieve oppervlak correspondeert met het aantal waterstofatomen van een bepaald functioneel type in het molecuul. De aard van de verschuivingen wat multipliciteit betreft wordt aangeduid als breed singulet (bs), 5 singulet (s), multiplet (m), doublet (d), triplet (t), quartet (q), of doublet van doubletten (dd). Koppelings-constanten in Hz die het gevolg zijn van piekopsplitsing door naburige protonen, worden tussen haakjes gegeven. Gebruikte afkortingen zijn DMSO-d6 (deuterodimethylsulfoxide), CDCl3 (deuterochloroform), en zijn verder conventioneel. De infrarood (IR) spectraal beschrijvingen omvatten slechts absorptiegolfgetallen (cm'1) met functionele groep identificatiewaarde. De IR-bepalingen werden uitgevoerd met kaliumbromide 10 (KBr) als verdunningsmiddel. De elementaire analyses zijn uitgedrukt in gew.%.
Methode B Voorbeeld II
4-Ethyl-4-methyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl-2,6-piperidinedionhydrochloride.
15 Een mengsel van 2,5 g (0,016 mol) 4-ethyl-4-methylglutaarimide, 4,8 g (0,016 mol) 1-(2-pyrimidinyl)-4-spiropiperazine quaternair zout, bereid zoals hierboven voor de bereiding van de verbinding met de formule 7b' wordt vermeld en 2,6 g (0,019 mol) K2C03 werd in 150 ml dimethylformamide geroerd bij 150°C gedurende 12 tot 16 uur. Het gekoelde reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd tot een residu dat opgenomen werd in chloroform en gewassen werd met twee 20 porties water van 250 ml. Het chloroformextract werd gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een gomachtig residu, dat in een minimale hoeveelheid acetonitril werd opgelost en behandeld werd met 2,6 ml 6,15 N ethanolisch HCI. Het hydrochloridezout werd door filtratie verkregen, waarbij 4,9 g (75% opbrengst) witte vaste stof werd gewonnen. HerkristalIisatie uit acetonitril gaf materiaal met een smeltpunt van 195-197°C.
25 Analyse: berekend voor C20H31N5O2.HCI: C: 58,60; H: 7,87; N: 17,08 gevonden C: 58,42; H: 7,81; N: 17,25.
NMR (DMSO)-d6) 0,81 (3,t [7,2Hz]); 0,93 (3,s); 1,32 (2,q [7,2Hz]); 1,61 (4,m); 2,54 (4,s); 3,07 (4,m); 3,55 (6,m); 4,67 (2,bd [13,0Hz]); 6,73 (1 ,t[4,5Hz]); 8,44 (2,d [4,5Hz]); 11,90 (1,bs).
IR (KBr): 1120, 1365, 1445, 1480, 1555, 1590, 1670, 1720, 2450 en 2960 cm'1.
30
Methode C Voorbeeld III
4-Methyl-4-propyl-1-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidinediondihydrochloride.
Een mengsel van 5 g (0,016 mol) N-(4-broombutyl)-3-methyl-2-n-propylglutaarimide, dat bereid was zoals 35 hierboven voor de bereiding van de verbinding met de formule 6c wordt vermeld, 2,62 g (0,01 mol) 1 -(2-pyrimidinyl)piperazine, 6,6 g (0,048 mol) K2C03 en 0,5 g KI werd in 200 ml onder terugvloeikoeling komend acetonitril geroerd gedurende ongeveer 18 uur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd tot een resterende olie die verdeeld werd over CHCI3 en water. De CHCI3-laag werd gedroogd boven MgS04, gefiltreerd, en geconcentreerd tot een olie die gezuiverd werd als 40 het HCI-zout door omkristallisatie uit isopropylalcohol. Men verkreeg een totaal van 5 g witte stof met een smeltpunt van 188-204°C.
Analyse: berekend voor C21H33N502-2HCI: C: 54,79; H: 7,67; N: 15,22 gevonden C: 54,93; H: 7,69; N: 14,96 NMR (DmSO-d6): 0,86 (3,m); 0,94 (3,s); 1,24 (2,m); 1,55 (6,m): 2,54 (4,s); 3,09 (4,m); 3,60 (6,m); 4,71 45 (2,bd [13,01]); 6,81 (l,t [4,9]); 8,50 (2,d [4,9]; 11,80 (2bs).
IR (KBr): 1117, 1350, 1435, 1540, 1585, 1620, 1670, 1718, 2580 en 2960 cm1.
Voorbeeld IV
4,4-Diëthyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidinediondihydrochloride 50 Onder toepassing van de in voorbeeld III geschetste procedure, waarbij echter uitgegaan werd van N-(4-broombutyl)-3,3-diëthylglutaarimidine als de component met formule 6c, werd een taankleurig hydrochloridezout met een smeltpunt van 181-203°C verkregen.
Analyse: berekend voor C21H35N502.2HCI: C: 54,78; H: 7,66; N: 15,21 gevonden C: 54,77; H: 7,74; N: 14,85 55 NMR (DMSO-d6): 0,77 (6,t [7,3]); 1,31 (4,q [7,3]); 1,62 (4,m); 2,55 (4,s); 3,08 (4,m); 3,59 (6,m); 4,71 (2,bd [13,01]); 6,81 (1,t [4,9]); 8,50 (2,d [4,9]); 9,30 (1 .bs); 9,70 (1,bs).
IR (KBr): 1118, 1355, 1440, 1550, 1620, 1670, 1720, 2440 en 2970 cm'1.
7 193283
Voorbeeld V
4>4-Dimethyl-1-[4-[4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-1-pipera2inyl]butyl]-2,6-pipericlinedionhydrochloride.
Onder toepassing van de in voorbeeld lil getoonde procedure werden equimolaire hoeveelheden van N-(4-broombutyl)-3,3-dimethylglutaarimide en 1-(5-fluor-2-pyrimidinyl)piperazine (bereid zoals hierboven voor 5 de bereiding van de verbinding met de formule 7c wordt vermeld) met elkaar in reactie gebracht. Het hydrochloridezout werd verkregen als een witte vaste stof met een smeltpunt van 241-243°C.
Analyse: berekend voor C19H28FN502.HCI: C: 55,14; H: 7,07; N: 16,92 gevonden C: 54,86; H: 7,08; N: 16,58.
NMR (MSO-d6): 0,98 (6,s); 1,60 (4,m); 2,54 (4,s); 3,07 (4,m); 3,52 (6,m); 4,56 (2,bd [13,2]); 8,51 (2,s); 10 11,75 (1,bs).
IR (KBr): 1115, 1250, 1350, 1490, 1560, 1610, 1670, 1720, 2600 en 2960 cm-1.
Voorbeeld VI
4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(5-hydroxy-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidinedion.
15 a. 2-Methylsulfonyl-5-fenylmethoxypyrimidine.
Een oplossing van 2,72 g (0,012 mol) 2-methylthio-5-fenylmethoxypyrimidine (zie: Chesterfield et al., J. Chem. Soc. 1960, 4590; D.T. Hurst et al., J. Chem. Soc., 1965, 7116) in 25 ml CHCI3 werd druppelsgewijze toegevoegd aan 4,38 g (0,025 mol) m-chloorperbenzoëzuur in CHC3. Het verkregen mengsel werd gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt, gekoeld, gefiltreerd en onder verminderde druk 20 geconcentreerd. Het residu werd fijngewreven met 10% NaHC03-oplossing, gefiltreerd en uit ethanol omgekristalliseerd, waarbij 2,1 g (68%) van een gebroken witte vaste stof met een smeltpunt van 100-102°C werd verkregen.
b. 5-Fenylmethoxy-2-(1 -piperazinyl)pyrimidine.
Een mengsel van 24,5 g (0,09 mol) van het onder a bereide pyrimidine, 77,5 g (0,9 mol) piperazine, en 25 160 ml tolueen werd gedurende 22 uur in een roestvrije stalen bombe bij 150°C verwarmd. Het reactie-mengsel werd gefiltreerd, onder verminderde druk geconcentreerd en het residu gekristalliseerd uit Skelly B waarbij 10,15 g (42%) gebroken witte vaste stof met een smeltpunt van 94-97°C werd verkregen.
c. 4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(5-fenylmethoxy-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidinedion.
Equimolaire hoeveelheden van N-(4-broombutyl)-3,3-dimethylglutaarimide en het onder b bereide 30 piperazinylpyrimidine werden volgens de in voorbeeld III beschreven procedure met elkaar in reactie gebracht. Filtratie van het hete reactiemengsel en concentratie onder verminderde druk van het filtraat gaf een residu dat in CHCI3 kon worden opgelost, met water werd gewassen, boven MgS04 werd gedroogd, en werd verdampt. Het ruwe materiaal kon uit Skelly B worden omgekristalliseerd waarbij het product in zijn basevorm werd verkregen.
35 Dit fenylmethoxyderivaat kon hydrogenolyse ondergaan door een mengsel van 10 g van de base en 1 g 10% palladium op koolstof in 200 ml ethanol gedurende 10 tot 30 min. bij 50°C onder waterstof te schudden. Het reactiemengsel kon worden gefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk worden geconcentreerd, en het residu uit acetonitril worden omgekristalliseerd waarbij het gewenste 5-hydroxyproduct werd verkregen.
40 De volgende producten met formule 5 konden worden bereid onder toepassing van het geschikte glutaarimide met formule 6c en pyrimidinylpiperazine met formule 7c volgens de procedure van voorbeeld III, dat wil zeggen methode C, waarin X broom voorstelt.
Voorbeeld formule 6c formule 7c
45 R1 R2 Z
VII n-Bu Me 5-CI
VIII Me Me 5-CFg IX Et Et 5-CFg
50 X Et Me 5-F
XI n-Pr Et 5-F

Claims (3)

193283 8
1. Verbinding, gekozen uit de groep verbindingen met formule 5 van het formuleblad, met het kenmerk, dat de verbinding een selectieve anxiolytische, maar geen neuroleptische werkzaamheid bezit, welke voor het 5 overige het anxiolytische profiel van buspiron behoudt, waarbij in de formule R1 en R2 onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit alkylgroepen met 1 tot en met 4 koolstofatomen, en Z een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een halogeenatoom of een trifluormethylgroep voorstelt, alsmede de niet-toxische, farmaceutisch aanvaardbare zure additiezouten daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding 4,4-dimethyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-2-10 piperazinyl]butyl]-2,6-piperidinedion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur additiezout daarvan is.
3. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding volgens conclusie 1 of een niet-toxisch, farmaceutisch aanvaardbaar zuur additiezout daarvan. Hierbij 3 bladen tekening
NL8204970A 1981-12-28 1982-12-23 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen. NL193283C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/334,688 US4423049A (en) 1981-12-28 1981-12-28 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US33468881 1981-12-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8204970A NL8204970A (nl) 1983-07-18
NL193283B NL193283B (nl) 1999-01-04
NL193283C true NL193283C (nl) 1999-05-06

Family

ID=23308351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8204970A NL193283C (nl) 1981-12-28 1982-12-23 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4423049A (nl)
JP (2) JPS58118582A (nl)
KR (1) KR870001045B1 (nl)
AT (1) AT382373B (nl)
AU (1) AU555797B2 (nl)
BE (1) BE895504A (nl)
CA (1) CA1244426A (nl)
CH (1) CH656383A5 (nl)
CY (1) CY1379A (nl)
DE (1) DE3248160C2 (nl)
DK (1) DK162389C (nl)
ES (2) ES518510A0 (nl)
FI (1) FI70891C (nl)
FR (1) FR2518993B1 (nl)
GB (1) GB2114122B (nl)
GR (1) GR77045B (nl)
HK (1) HK5288A (nl)
IE (1) IE54619B1 (nl)
IT (1) IT1158039B (nl)
KE (1) KE3709A (nl)
LU (1) LU84561A1 (nl)
NL (1) NL193283C (nl)
PT (1) PT76036B (nl)
SE (1) SE453088B (nl)
SG (1) SG29787G (nl)
ZA (1) ZA828549B (nl)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US4581357A (en) * 1983-02-07 1986-04-08 Mead Johnson & Company Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US5187276A (en) * 1983-06-18 1993-02-16 Troponwerke Gmbh & Co. Kg. 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
CA1250291A (en) * 1984-07-23 1989-02-21 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
NL8601494A (nl) * 1985-06-22 1987-01-16 Sandoz Ag Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
US4826843A (en) * 1985-07-08 1989-05-02 Bristol-Myers Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
NZ216720A (en) * 1985-07-08 1990-09-26 Bristol Myers Co Diazinylpiperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4777254A (en) * 1986-12-02 1988-10-11 American Home Products Corp. Cyclic imides as H1 -antagonists
US4771053A (en) * 1987-03-02 1988-09-13 Bristol-Myers Company Method for alleviation of primary depressive disorders
US4782060A (en) * 1987-07-29 1988-11-01 Bristol-Myers Company Gepirone for alleviation of panic disorders
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
US5242911A (en) * 1988-06-17 1993-09-07 Pfizer Inc. Bridged bicyclic imides as anxiolytics and antidepressants
FI911285A7 (fi) * 1988-09-16 1991-03-15 Pfizer Antipsykoottisia bisyklisiä 4-/4-(3-bentsisotiatsolyyli)-1-piperatsiny yli/butyylisiltaimidejä
FR2654934B1 (fr) * 1989-11-29 1994-09-30 Midy Spa Utilisation de derive [4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyliques pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale.
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
WO1992010200A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-25 New York University Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons
DE4135551A1 (de) * 1991-08-31 1993-03-04 Schering Ag Verwendung von antagonisten oder partiellen agonisten am 5-ht1a-rezeptor zur behandlung und praevention von kognitiven stoerungen
US5824680A (en) * 1991-08-31 1998-10-20 Bayer Aktiengesellschaft Ipsapirone for the treatment of alzheimer's disease by improving memory
GB9223153D0 (en) * 1992-11-05 1992-12-16 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5338738A (en) * 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
HU217129B (hu) * 1993-07-16 1999-11-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis
US5521313A (en) * 1994-05-05 1996-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing certain azapirones
US5478572A (en) * 1994-09-06 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Co. Gepirone dosage form
US6312717B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of anxiety and depression
WO2000006163A1 (en) * 1998-07-30 2000-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Improved method for treatment of sleep-related respiratory disorders
US6566361B2 (en) 1999-06-30 2003-05-20 Laboratories, Upsa Azapirone pain treatment
CN100367965C (zh) * 1999-12-20 2008-02-13 法布瑞－克雷默制药有限公司 吉吡隆代谢物在制备改善哺乳动物不良心理状态的组合物上的应用
US6534507B1 (en) * 1999-12-20 2003-03-18 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating psychological disorders using bioactive metabolites of gepirone
AU780817B2 (en) * 2000-01-19 2005-04-21 Akzo Nobel N.V. Drug combination for the treatment of depression and related disorders comprising mirtazapine and gepirone
AU2001295478A1 (en) * 2000-08-22 2002-03-04 Akzo Nobel N.V. Active metabolite of gepirone
ATE374192T1 (de) * 2000-11-29 2007-10-15 Lilly Co Eli 1-(2-m-methansulfonamidophenylethyl)-4-(m- trifluoromethylphenyl)piperazine und ihre akzeptablen pharmazeutischen salze und solvate und ihre verwendung zur behandlung von inkontinenz
US20040002500A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. Methods for treating attention deficit disorder
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US7456180B2 (en) * 2003-07-30 2008-11-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
CA2585606A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-18 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. High-dosage extended-release formulation of gepirone
US20060099267A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. High-dosage extended-release formulation of gepirone
WO2008121019A1 (ru) * 2007-03-29 2008-10-09 Obschestvo S Ogranishennoi Otvetstvennostu 'farmving' Средство противогистаминного антиаллергического действия и способ его получения
WO2011030139A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
IT201900000657A1 (it) 2019-01-16 2020-07-16 Procos Spa Processo per la sintesi di gepirone
GB202014736D0 (en) * 2020-09-18 2020-11-04 Imperial College Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
CN119409681B (zh) * 2024-03-28 2025-12-16 北京华素制药股份有限公司 一种盐酸丁螺环酮的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
FI791926A7 (fi) 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fenylpiperazinderivat
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
US4423049A (en) 1983-12-27
NL8204970A (nl) 1983-07-18
KR840002827A (ko) 1984-07-21
FI70891B (fi) 1986-07-18
ES8405786A1 (es) 1984-06-16
CY1379A (en) 1987-08-07
HK5288A (en) 1988-01-29
AU555797B2 (en) 1986-10-09
CA1244426A (en) 1988-11-08
JPH06293753A (ja) 1994-10-21
GB2114122B (en) 1985-11-27
ZA828549B (en) 1983-09-28
SG29787G (en) 1987-07-17
FR2518993A1 (fr) 1983-07-01
AU9108382A (en) 1983-07-07
DE3248160A1 (de) 1983-07-07
FI824442A0 (fi) 1982-12-23
IE823067L (en) 1983-06-28
GB2114122A (en) 1983-08-17
JPH0368875B2 (nl) 1991-10-30
GR77045B (nl) 1984-09-04
PT76036A (en) 1983-01-01
BE895504A (fr) 1983-06-28
ES518510A0 (es) 1984-06-16
FI824442L (fi) 1983-06-29
ES8506696A1 (es) 1985-08-01
DK162389B (da) 1991-10-21
ES524945A0 (es) 1985-08-01
DE3248160C2 (de) 1993-12-09
SE453088B (sv) 1988-01-11
KE3709A (en) 1987-04-16
KR870001045B1 (ko) 1987-05-26
LU84561A1 (fr) 1983-09-08
JPS58118582A (ja) 1983-07-14
NL193283B (nl) 1999-01-04
IT8249719A1 (it) 1984-06-22
IE54619B1 (en) 1989-12-20
PT76036B (en) 1985-12-16
AT382373B (de) 1987-02-25
IT8249719A0 (it) 1982-12-22
CH656383A5 (de) 1986-06-30
DK573182A (da) 1983-06-29
DK162389C (da) 1992-03-09
IT1158039B (it) 1987-02-18
FR2518993B1 (fr) 1986-09-05
SE8207425L (sv) 1983-08-12
SE8207425D0 (sv) 1982-12-27
FI70891C (fi) 1986-10-27
ATA469882A (de) 1986-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL193283C (nl) 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen.
DK171990B1 (da) 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater
EP0526434B1 (en) Benzimidazolone derivatives as 5-HT1A and 5-HT2 antagonists
NL8500628A (nl) Antipsychotische 1-fluorfenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl) piperazinederivaten.
HU184989B (en) Process for preparing derivatives of 2-/4-/diphenyl-methyl/-piperazin-1-yl/-acetic acid
NL8201021A (nl) 2-fenoxyalkyl-1,2,4-triazool-3-on verbindingen en derivaten daarvan met antidepressieve werking; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten; werkwijze voor het behandelen van depressie bij zoogdieren.
JPWO1996007641A1 (ja) 複素環誘導体及び医薬
CZ9797A3 (en) Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
NL8204974A (nl) 2-4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl-1-piperazinylpyridines; een werkwijze voor het bereiden daarvan; hun toepassing in farmaceutische preparaten.
SK19272001A3 (sk) Deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínu, farmaceutické kompozície ich obsahujúce a spôsob prípravy účinnej látky
EP0144730B1 (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
JPH09241161A (ja) 医 薬
DK156064B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-(1h,3h)-quinazolindionderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US3819630A (en) 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-quinazolinedione compounds and methods for their production
NL8203035A (nl) Spirothiazolidinylpiperazinederivaten.
JPS6175A (ja) 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体
HU197567B (en) Process for producing heterocyclic carbonyl derivatives of 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazine and pharmaceuticals comprising same as active ingredient
US4581357A (en) Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
JPH05345764A (ja) 新規アゼピン誘導体、その製造法およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

BC A request for examination has been filed
V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20021223