NO132865B - - Google Patents

Description

Denne oppfinnelsen vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstillingen .av nye, terapeutisk aktive aminoalkoholer og salter herav.

De nye amino-alkoholene fremstilt ifolge oppfinnelsen re-presenteres av formelen

hvor betyr RS eller RS02, hvor

R er en rett eller forgrenet C^-C^Qalkylgruppe, og

hvor R2 og R^ er forskjellige og betyr hydrogen, halogen, en C^- C^ alkyl-, C^- C^ karbalkoksy- eller C^-C^ alkoksygruppe,

R^ betyr hydrogen eller en rett eller forgrenet C^-

C 4 alkylgruppe,

R^ og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, en rett eller forgrenet C-^-Cj^q alkyl-, en C5-C6 cykloalkyl-, en C-j-C4 alkenyl-, eller en eventuelt med ett eller flere kloratomer eller hydroksylgrupper substituert C^-c5 alkylfenylgruppe, eller R^ og Rg kan sammen med det tilstotende nitrogenatom danne en eventuelt med en C^-C^ alkyl-, benzyl-, eller hydroksylgruppe substituert piperdinring, en morfolin-ring, en eventuelt med en C^-C^ alkylfenylgruppe substituert piperazinring eller en 3-azabicyklo [3.2.1.]-oktylring, og når R^ betegner hydrogen og R& en C4-C10 alkylgruppe, kan R2 og R3 begge være hydrogen eller metylgruppér,

såvel som salter av disse forbindelser.

Amino-alkoholer som omfattes av den nevnte formel I er senere omtalt i eksemplene og fSigende "amino-alkoholer er av spesiell interesse på grunn av deres gunstige effekt.

1-(2-klor-4-metyltiofenyl)-2-N-piperidinoetanol-hydroklorid, 1-(3-klor-4-metyltiofenyl)-2-sek.butylaminopentanol-hydrbklorid, 1- (3-metyl-4-isopropyltiofenyl)-2-n-oktylaminopropanol-hydroklorid, 1- (4-isopropyltiofenyl)-2-n-oktylaminopropanol,

1-(3-metyl-4-nætyltiofenyl)-2-n-oktylaminoetanol-hydroklorid, 1- (4-etyltiofenyl)-2-n-oktylaminopropanol-hydroklorid,

1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-isopropylaminoetanol-hydroklorid.

Noen amino-alkoholer er allerede tidligere kjent og er beskrevet i de fSigende publikasjoner: 1. Nederlandsk patentsøknad nr. 67/0984, tilsvarende fransk patent nr. 1.573.832 (Pratesi, Villa, Grana) 2. Farmaco Edizione Scientifica, vol.24 (3), sidene 329-340 (1969) 3. Farmaco Edizione Scientifica, vol.22(8), sidene 573-581 (1967) (Chemical Abstracts, vol. 67, 80849 - 1967) 4. Fransk patent nr. 1.503.517 (Bayer), tilsvarende U.S. patent nr. 3.334.188 (Wollweber) 5. Osterriksk patent nr. 252.215 (P.Somani, J. Med. Chem. 9, 823 - 1966)

Som spesielle tidligere kjente forbindelser, ifolge ovennevnte publikasjoner, kan fSigende nevnes:

1-(4-metyltiofenyl)-2-isopropylaminoetanol-hydroklorid,

(kalt forbindelse "A" heretter og kjent fra alle de ovennevnte publikasjoner),

1-(4-metylsulfonylfenyl)-2-isopropylaminoetanol-hydroklorid,

(kalt forbindelse "B" heretter og kjent fra publikasjon nr. 5) , 1- (3,4-dimetyltiofényl)-2-isopropylaminoetanol-hydroklorid (kalt forbindelse "C" heretter og indirekte kjent fra publikasjon nr. 5)

Nevnte kjente forbindelser har mindre interessante egenskaper

i forhold-til de ovennevnte spesielt nevnte forbindelser ifSlge oppfinnelsen, hvilket vil bli vist i det etterfSigende.

Oppfinnelsen omfatter også fremstillingen av ikke-toksiske salter av amino-alkoholer med formel 1, slik som hydroklorider, hydrobromider, fosfater, sulfater, oksalater, laktater, tartar-ater, acetater, sitrater og maleater.

Det er kjent at l-aryl-2-aminoetanol-derivatene har den egen-skapen å blokkere (3-adrenerg-reseptorene.

Det er funnet at selv om forbindelsene med den generelle formel I alltid har nevnte egenskap, vil de, selvom de er frie fra sympatikomimetiske virkninger, dessuten oppvise .andre farmakologiske aktiviteter, som skiller dem fra kjente produkter .

Således vi produktene fremstilt ifolge nærværende oppfinnelse ha en markert periferisk vasodilatorisk virkning, som viser seg ved meget små doser.

Det er også bemerket at nevnte produkter kan medfore en oksygensparing i hoyde med myokardium.

På grunn av at de "blokkerende stoffer" for adrenerg-reseptorene ofte administreres når det er mangel på hjerte-oksygen (angina pectoris), er den til aktiviteten ledsagende okningen av hjertets virksomme ydeévne med nevnte P-lytiske virkning av åpenbar terapeutisk interésse.

Produktene fremstilt ifblge oppfinnelsen viser også en anti-arrytmisk og hypotensiv virkning. De nevnte produkters farmakologiske egenskaper gjor dem derfor anvendbare ved behandling og forebyggingav kransekar-lidelser, og ved behandling av hjerteforstyrrelser, som periferisk vasodilatator og som anti-hypertensor.

Deres blokkerende virkning av (3-adrenerg-reseptorene gir i forhold til kjente nærliggende forbindelser en metabolisk virkning av adrenergiske aminer og spesielt mobiliseres glu-kose og frie fettsyrer. Dessuten viser de nevnte forbindelser lav toksisitet, som tillater en langvarig og forsvarlig tera-pi.

Nevnte forbindelser fremstilles slik at de kan administreres oralt, rektalt eller parenteralt.

Således kan f.eks. forbindelsene for oral administrasjon være flytende eller faste. De kan fremstilles som tabletter, kapsler, granulater, pudder, siruper eller suspensjoner. Slike forbindelser inneholder additiver og eksipienser, som vanligvis anvendes i galenisk farmasi, inerte tilsetnings-stoffer, desintegrasjons-midler, bindemidler og mykgjorings-midler, som f.eks. laktose, stivelse, talkum, gelatin, stea-rinsyre, kiselsyre, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, kalsiumfosfat og kalsiumkarbonat.

De nye amino-alkoholer og salter av disse fremstilles ved at

a) en forbindelse med formel II

reduseres, eller

b) en forbindelse med formel II, hvor Q er

hvor X betyr et halogenatom,

omsettes med et amin med formel NHR^Rg,

og for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ betyr hydrogen

c) omsettes en forbindelse med formel II, hvor Q er CO-CO-R^ samtidig med et amin med formel NH2R5 eller

et hydroksylamin med formel MH(OH)R5 og et. reduksjonsmiddel , eller

d) en forbindelse med formel II, hvor Q er <:> omsettes under reduserende betingelser med en forbindelse med formel hvor R» og Rg har slike betydninger, at gruppen R^-CH-Rg får de for R^ foran angitte betydninger med unntak av hydrogen. e) redusere en forbindelse med formel II, hvori Q er

hvor Rg er en ved reduksjon avspaltbar gruppe.

Noen av de i krav 1 nevnte alternative fremgangsmåter er beskrevet i det folgende, og for letthets skyld er de defi-nert som fremgangsmåtene A til E.

Fremgangsmåte.. A

Ifolge denne fremgangsmåte reduseres et oc-aminoketon med formel (II) , hvor Q betegner gruppen

hvor R, til Rg har den foran nevnte betydning.

Denne reduksjon kan utfores på vanlig måte, f.eks. ved .

hydrering i nærvær av en katalysator, som f .eks. palladium på karbon, Raney-nikkel eller platina, i nærvær av et opplosningsmiddel som metanol eller etanol ved vanlig eller okt trykk. Reduksjonen kan også utfores med alkalimetallhydrider,

som natriumborhydrid, og i en opplosning som metanol eller etanol, fortrinnsvis ved lavere temperatur, eller ved innvirkning av aluminium og litiumhydrid i eter eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis ved lav temperatur, eller videre under innvirkning av aluminiumalkoksyd, som aluminiumisopropoksyd i en opplosning som isopropanol, og da helst ved tilbakelop av den sistnevnte. Det bor legges merke til at reduksjonen eventuelt kan utfores

med et salt av forbindelse II (hydroklorid eller

oksalat) i tilfelle av en fremstilling av et amino-alkohol-

salt.

Utgangsforbindelser med den generelle formel II, hvor Q har

den ovennevnte betydning, kan lett erholdes ved f.eks. inn-

virkning av et amin R^R^NH eller et a-halogenketon i inerte opplosningsmidler, som eter, benzen, kloroform, dioksan, en lavere alkohol som metanol, etanol eller isopropanol, eller også acetonitriler. Herved anvendes vanlig romtemperatur eller en lavere temperatur. Nevnte utgangsforbindelser kan også

erholdes ved Houben-Hoesch-reaksjonen av et aminoalkylnitril

av typen CN-CH(R4)

og av passende substituerte benzen-

forbindelsér. H.D. Moed Ree. Trav.Chim. 71 933 (1952).

Fremgangsmåte B

Ifolge denne modifiserte fremgangsmåten reagerer en forbin-deise med formel (II), hvor Q betegner en av gruppene

I med et amin av typen Rj-RgNH. I disse formler har til Rg ! og X deh samme betydning som tidligere nevnt.

1

i Denne spesielle modifiserte fremgangsmåten kan bedre vises ! ved hjelp av folgende réaksjonsskjerna:

Reduksjonen av forbindelsene med formel III kan utfores ifolge konvensjonelle fremgangsmåter som er beskrevet tidligere.

Det er kjent fra litteraturen at man kan erholde enten forbindelse IV eller en blanding av forbindelsene IV og V, når reduksjonene utfores ved hjelp av metallhydrider. En av de nevnte forbindelser eller begge kan direkte reagere med et aminderivat R^R^NH. Det er likeledes vel kjent fra litteraturen at ved å la et amin innvirke på en forbindelse av typen IV for å oppnå forbindelse I, vil reaksjonen gå

via et intermediært epoksyd av typen V. Av praktiske grunner er det imidlertid.noen ganger lettere å danne epoksyd V kvantitativt ved behandling av produktet IV méd et basiskt middel, som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller et natrium-alkoksyd.

Ved fremstilling av det forste epoksydet ble som opplosning smiddel anvendt f.eks. metanol, etanol, isopropanol, dioksan, benzen, dimetylformamid. Ved fremstillingen kan man i stedet for opplosningsmidler anvende et overskudd av amin-derivater. Reaksjonen foretaes ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakelopstemperaturen for det valgte opplosningsmidlet. Reaksjonen kan også med fordel utfores under trykk i en autoklav og et kondensasjons-middel, som natriumhydroksyd eller acetat, kan anvendes.

Forbindelser med formel I kan også erholdes ved å utgå fra forbindelse IV, og la denne reagere med et amin R^RgNH i et opplosningsmiddel, som dioksan, kloroform, etanol, isopropanol eller diglym. Det letteste er å utfore reaksjonen ved tilbakelopstemperaturen for det valgte opplosningsmidlet. Denne reaksjonen kan utfores i nærvær av et produkt som binder det frigjorte hydrogenhalogenidet, f.eks. en mineralbase eller et overskudd av det anvendte aminet.

Utgangsproduktene med formel III er lettest å erholde ved halogenering av de tilsvarende ketoner, eller også ved Friedel-Crafts-reaksjonen ved å utgå fra en passende substituert benzenforbindelse og fra syrehalogenider av typen X-CH(R^)-COX

(X halogen).

En epoksyd av typen V kan erholdes ved at et passende substituert benzaldehyd reagerer med et dimetylsulfoksonium eller dimetylsulfoniummetylid.

I E.J. Corey J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965)

! A.Z. Britten Chem. & Ind. 771 41968).

i

i Fremgangsmåte C : " I Ifolge denne fremgangsmåten fremstilles de nye aminoalkohoiene j ved å omdanne én dikarbonylf orbindelse méd f ormél II, hvor Q I betegner gruppen

i

I og R har den tidligere nevnte betydning,

: ved samtidig innvirkning av et amin R^RgNH eller av et hydroksyl-jamin RgR^NOH, hvor R^ til Rj. har den tidligere nevnte .betydning mens R^ betegner hydrogen og et reduksjonsmiddel.

I Reduksjonen utfores ved katalytisk hydrering i nærvær åv :platina eller Raney-nikkel i f.eks. en "opplosning, som metanol feller etanol, ved enten atmosfærisk trykk eller ved forhoyet jtrykk. Reduksjonen kan også utfores ved hjelp av alkali-• metallhydrider, f.eks. natriumborhydrid, og i en losning av !metanol og fortrinnsvis ved lavere temperatur.

:Det bor legges merke til at reduksjonen kan utfores ved hjelp ,av bisulfit-derivater, hydrater eller acetalderivater av tidligere nevnt dikarbonylforbindelse. Nevnte forbindelse jenholdes enklest av tilsvarende acetofenon, når R^ = H,

jved innvirkning av et oksydasjonsmiddel, som selendioksyd

i en opplosning av dioksan eller vann, eller ved innvirkning av dimetylsulf oksyd på en oc-halogenacetof enon av typen ifolge iformel III [N. Kornblum J. Am. Chem. Soc. Jl 6562 (1957)], ;eller også av oc-dihalogenacetofenoner [F. Venien CR. Acad. Sei. 266 1950 (1968)] eller ved hjelp av andre konvensjonelle fremgangsmåter som er vel kjente i litteraturen [Org. Synth.

II 511 et 48 109] .

i

Fremgangsmåte D Ifolge en annen modifikasjon av fremgangsmåten, erholdes de

nye aminoalkohoiene ifolge oppfinnelsen ved å omsette en utgangsforbindelse med formel II, hvor Q betegner gruppen

Y betegner enten et radikal - CO - eller

radikalet - CHOH- og R . har den tidligere nevnte betydning, under reduserende betingelser med en karbonylforbindelse av typen R"7RgC = 0, hvor R^ og Rg har slike betydninger at gruppen R7 - CH - Rg får de for R^ foranangitte betydninger med untak av hydrogen.

Den reduserende alkyleringen av en utgangsforbindelse av nevnte type utfores i nærvær av hydrogen og en hydrerings-katalysator, som platina, platinaoksyd eller palladium på

kull i et opplosningsmiddel, som metanol, etanol, etylacetat eller iseddik. Alkyleringen skjer ved vanlig trykk eller med fordel ved hoyere trykk, og videre med et alkalimetallhydrid som natrium-borhydrid i et opplosningsmiddel, som metanol, eller med aluminium og litiumhydrid i et opplosningsmiddel, som eter eller tetrahydrofuran. Man kan også arbeide uten opplosningsmiddel i nærvær av et overskudd av ketonforbind- " eisen.

Nevnte utgangsforbindelse kan dannes in situ av forbindelser ifolge formlene VI og VII:

! Y = CO A = CN, -N3, = N2, = NOH

!y = CHOH A = .N02, -CN, - N^

Ia-cyanofenylketoner (VI: Y = CO, A = CN) erholdes, f.eks. ved 'omsetning av et egnet substituert benz<p>ylklorid med et kupro-: cyanid [G. Zolss Sei. Pharm. 32 76 (1964)]; a-azido-og oc-diazo-!alkylketonene (VI: Y .= CO, A = N^ og = N2) fremstilles ifolge i i litteraturen velkj ente metoder (Houben-Weyl; Methoden der 'Organischen Chemie "Stickstoff Verbindingen I Vol 10/3); iisonitroketonene (VI: Y = CO, A = NOH) erholdes f.eks. av i egnede substituerte acetofenoner (R4 = H), propiofenoner (R^ = CH^) og lignende ved å la disse reagere med et alkylnitritt, som metyl, butyl eller amylnitritt i surt eller basiskt miljo;

|l-fenyl-2-nitroalkanoler (VK: Y = CHOH, A = - N02) erholdes Jf.eks. ved å omsette et egnet substituert benzaldehyd med et nitroalkan (nitrometan, nitroetan); cyanohydriner (VI; Y = CHOH; A = CN) erholdes av et egnet substituert benzaldehyd

og en cyanohydrogensyre eller et salt av en slik med et alkali-metall; 1-fenyl-2-azidoalkanoler (VI: Y = CHOH, A = N3) erholdes f.eks. ved å omsette et epoksyd av typen V med hatriumazid [CA. Vanderwerf. J. Am. Chem. Soc 76 1231 (1954)];

et oksazolidon av typen VII erholdes f.eks. av en forbindelse

av typen Ar -

av Curtius-omleiring.

Den ovennevnte utgangsforbindelse kan også erholdes av et halogenketon av typen III under innvirkning av ftalimid, heksametylentetramin eller ammoniakk, eller også fra et epoksyd av typen V under innvirkning av ammoniakk.

Et halogenid av typen R'X kan også anvendes, hvor X betegner et halogen og R' et alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, alkenyl eller alkynylradikal.

Fremgangsmåte E

Ifolge denne fremgangsmåten erholdes aminoalkoholer ifolge

oppfinnelsen ved å redusere en utgangsforbindelse med formel

(II) hvor Q betegner - CHOH - CO -

gruppen, og R^

og Rg har den tidligere nevnte betydning.

Reduksjonen av en slik utgangsforbindelse foretaes enklest

ved hjelp av et alkalimetallhydrid, som litiumaluminiumhydrid i en opplosning av dietyleter eller tetrahydrofuran, ved lavere temperaturer eller fortrinnsvis ved tilbakelopstemperaturen for det anvendte opplosningsmidlet.

Salter av amino-alkoholer kan fremstilles ifolge oppfinnelsen, og som tidligere nevnt ved hjelp av den tidligere beskrevne generelle fremgangsmåten.

Nevnte prosess omfatter flere varianter. Generelt kan de nevnte salter fremstilles ved hjelp av velkjente metoder ifolge den nevnte generelle fremgangsmåten, som f.eks.

ved reaksjon av ekvimolare mengder av amino-alkoholen med en syre i et egnet opplosningsmiddel som f.eks. en alkohol. Saltet utfelles ved å tilsette et annet opplosningsmiddel,

som er blandbart med det forstnevnte og i hvilket saltet er uloselig. Et slikt opplosningsmiddel er f.eks. eter. Utfellingen kan også foretaes ved nøytralisering med en

base eller syre av en eteropplosning av syren eller basen. Anvendte syrer er enten uorganiske syrer eller organiske syrer. Som uorganiske syrer anvendes fortrinnsvis saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre og perklbr-.syre. Av organiske syrer anvendes karboksylsyrer, eller sulfonsyrer, som maursyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre,

melkesyre, sitronsyre-, askorbinsyre-, fumarsyre, maleiirsyrer, pamoinsyre,, ravsyre^ vinsyrer,, fenyleddrksyre, benzosyre:, p-aminobenzosyre, antranilsyre, p-hydroksybenzosy^e.^: salicyl-syre, metransulf onsyre og. etandisulf onsyrev

En annen variant av den generelle: fremgangsmåten" for: fremstilling av salter, hvor Q- i. formel II betegner en: av gruppene

grupper, Y og R4 til

Rg har den tidligere angitte betydning, består i en direkte reduksjon til et salt av utgangsforbindelsen. Således erholdes et salt som tilsvarer en amino-alkqhol med formel (I).

Hver enkelt av de nevnte varianter av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen illustreres i det folgende ved hjelp av relativt detaljerte fremstillings-eksempler av en serie forbindelser. De nevnte eksemplene ledsages av en tabell som viser egen-skapene til en viktig gruppe forbindelser, som ble fremstilt ifolge de nevnte modifikasjonene av fremgangsmåten ved fremstillingen.

Eksempel 1

1- ( 3- metvl- 4- metyltiofenvl)- 2- t- butvlaminobutanol

a) 160 g aluminiumklorid i 650 ml kloroform tilsettes ved en temperatur på 0 - 5°C 125 g butyrylklorid og deretter

langsomt 138 g l-metyl-2-metyltiobenzen. Blandingen omrores 2 timer ved romtemperatur, og deretter helles blandingen til is og saltsyre. Blandingen ekstraheres med. eter og torkes over magnesiumsulfat. Etter å ha avdampet opplosningsmidlet

destilleres inndampningsresten i vakuum. Man erholder 166 g 3-metyl-4^metyltidbutyrofenon. Kokepunkt (k.p.) =132 137°C

(0,1 mm); smeltepunkt (s.p.: 45 - 46°C; utbytte 80%.

b) 165 g 3-métyl-4-metyltiobutyrofenon i 500 ml eteranhydrid tilsettes sakte under omroring 128 g brom. Temperaturen

holdes ved 10°C. Efter tilsetningen får blandingen innta romtemperatur, og den behandles med en 10%'ig vandig NaHCO^-losning inntil en misfargning av den organiske fasen viser seg. Den organiske fasen torkes over magnesiumsulfat og opplosningsmidlet avdampes i vakuum. Man erholder 160 g 3-metyl-4-metyltio-a-brombutyrofenon. S.p. (°C): 86,5 - 88,5; utbytte: 71%.

c) 8,64 g 3-metyl-4-metyltio-a-brombutyrofenon i 100 ml acetonitrilanhydrid tilsettes 8,76 g t-butylamin, og blandingen

omrores 24 timer ved romtemperatur. Derefter tilsettes 200

ml eter og t-butylaminhydrobromidet avfiltreres og vaskes med eter.

Den organiske fasen vaskes med vann, torkes over magnesium-

sulf at og inndampes i vakuum. Den resterende rode oljen,

hvis homogenitet proves ved tynnfilms-kromatografi, anvendes som sådan ved de efterfSigende arbeidsoperasjoner.

d) Til det erholdte produkt fra den forangående arbeids-

operasjon og 100 ml metanol tilsettes langsomt 2,3 g natrium-borhydrid under omroring. Temperaturen holdes ved 10°C.

Omroringen fortsetter ytterligere 2 timer ved romtemperatur, , og derefter avdampes opplosningsmidlet i vakuum. Residumet taes opp med vann og ekstraheres med eter. Den organiske fasen tSrkes over magnesiumsulfat, og hydroklorid erholdes ved en gjennomstrSmning av torr HCl-gass. 4,9 g av produktet erholdes. Totalt utbytte ved arbeidsoperasjonene c og d: 51%.

En analytisk prove rekrystalliseres flere ganger i metanol-eter-blånding. S.p. (°C): 235 - 237°.

I Analyser ' Beregnet (%): C: 66,45 H: 8,88 N: 4,41

Funnet (%): C: 60,25 H-s": 8,80 N:.4,21

i

j Eksempel 2

j 1- ( 3- metvl- 4- metvltiofenvi)- 2^ N- ( 4- benzylpiperidino) efeanol

I a) 116 g aliiminiumklorid i 600 ml kloroform tilsettes- 65 g ace-j tylklorid. Derefter tilsettes;; langsomt ved en temperatur på

jo - 5°c, 105 g l-metyl-2-metyltiobenzen. Blandingen-omrbres '2,5 timer ved romtemperatur, bg derefter helles den til is ! og saltsyre. Den ekstraheres med eter og torkes over magnesium-i , ■ -

j sulfat. Efter avdampning av opplosningsmidlet destilleres ! inndampnings-resten i vakuum. Man erholder 109 g 3-metyl-4-jmetyltioacetofenon. Kp.: 125° (1 mm)5 n^ (refraksjonsindeks) 1,61205 utbytte: 80%.

ib) 600 g 3-métyl-4-metyltibacetofenon (3.3 M) i 2000 ml ! vannfri eter tilsettes dråpevis 169 mi brom (3.3 M). Efter \tilsetningen fortsettes omrbringen 1,5 timer ved romtemperatur. Derefter behandler man blandingen med 500 ml 10%'ig ibikarbonatopplbsning. Den organiske fasen avskilles, torkes !over magnesiumsulfat og avdampes inntil 1/3 av det opprinnelige 'volumet gjenstår. Det tilsettes 300 ml petroleumetér og det 1 erholdte bunnfallet filtreres. Man erholder 790 g 3-metyl-4-[ metyltio-oc-bromacetof enon. S.p. (°C) : 66 - 68°; utbytte: 92%.

jc). 13,5 g 3-metyl-4-metyltio-a-bromoacetofenon (0,05 M) i

100 ml vannfri eter tilsettes 17,5 g 4-benzylpiperidin (0,1 M). • Dette omrbres over natten ved romtemperatur. Hydrobromidet filtreres fra utgangsaminet og opplosningsmidlet avdampes i vakuum. Det erholdte produktet anvendes direkte ved den 'efterfolgende arbeidsoperasjon.

d) 16 g 3-metyl-4-metyltio-a-N-(4-benzylpiperidino)acetofenon 'i 75 ml metanol og 6 ml 0,02 N natriumhydroksyd tilsettes langsomt under kjbling ved hjelp av isbad 1,5 g natriumborhydrid. Blandingen omrbres 90 minutter ved romtemperatur, derefter surgjores den med 2-N HC1 og fortynnes med det samme volum vann. Derefter vaskes den vandige f-asen med eter. -Man gjor alkalisk med 20%'ig NaOH og ekstraherer med eter. Den organiske fasen torkes over magnesiumsulf at og hydr oklor idet: erholdes ved gjennomstrømning av torr HCl-gass. Man erholder 14 g av produktet (utbytte: 87%). En prove rekrystalliseres for analyse i metanol-eter-blanding. S.p. (°C): 234 - 235.

Analyser

% beregnet: C: 67,40 H: 7,71 N: 3,57

% funnet: C: 67,47 H: 7,55 N: 3,55

Eksempel 3

1- ( 3- karbometoksv- 4- metyltiofenyl)- 2- N- piperidinoetanol

a) 3- karbometoksv- 4- metyltioacetofenon

Produktet erholdes ved Friedel-Crafts-reaksjonen av 1-karbometoksy-2-metyltiobenzen (CH^COCl, CS, AlCl^; under tilbakelop 4 timer på vann-bad).

Utbytte: 43%; s.p. (°C): 99 - 102 {isopropanol).

b) 3- karbometoksy- 4- metyltio- a- bromacetofenon Erholdt ved bromering av det foregående produktet med brom

(opplosningsmiddel: eter-dioksan 2/1, romtemperatur).

Utbytte: 73%, s.p. (°C): 145 - 146 (benzen-etyl-acetat).

Analyser

% beregnet: C: 43,58 H: 3,66

% funnet: C: 43,71 H: 3,85

c) 3- karbometoksv- 4- metvltio- oc- N- piperidino- acetof enon Erholdt ved omsetning av piperidin med det foran—nevnte produkt

(opplosningsmiddel: acetonitril, 24 timer ved romtemperatur). Produktet er ikke rengjort; dets homogenitet proves ved tynnsjiktskromatograf i. d) 1-( 3- karbometoksy- 4- metyltiofenyl)- 2- N- piperidinoetanol Erholdt ved reduksjon av det foran-nevnte produkt med natrium-borhydrid (opplosningsmiddel: metanol, temperatur: 10°C. Utbytte: 63%; s.p. (°C): 199,5 - 201,5 (metanol-eter).

I Fremstilling av det tilsvarende hydrokloridet ifolge tidligere eksempler.

! Analyser

beregnet: C: 55,56 H: 6,99 N: 4,05

J % funnet: C: 55,40 H: 6,90 N: 3,90'

i

, Eksempel 4

' 1-( 4- n- butyltio- 3- metvlfenyl)- 2- piperidinoetanol i a) Til en godt omrort blanding av 283 aluminiumklorid i 1150 'ml vannfri kloroform tilsettes langsomt ved en temperatur pa 0 - 10°C 180 g acetylklorid og derefter 520 g 4-n-butyltio-3-metylbenzen. Blandingen får innta romtemperatur og ;hydrolyseres derefter ved tilsetning av is og saltsyre. Efter vanlig behandling erholdes 324 g 4-n-butyltio-3-métylaceto-. i fenon. iK.p.: 164 - 166° (2 mm)5 n£<5> = 1,5763; utbytte: 82%..

1b) Ved bromering av foregående produkt med brom i vannfri eter, erholdes 4-n butyltio-3-metyl-a-bromacetofenon.

S.p. (°C): 59,5 - 60,5 (isopropanol).

c) Det erholdte produkt fra foregående arbeidsoperasjon ,behandles med to ekvivalente mengder piperidin (opplosnings-imiddel: vannfri eter; 18 timer ved romtemperatur). Piperidinhydrobromid avfiltreres og vaskes med eter. Efter ;avdampning av opplosningsmidlet proves homogeniteten av det erholdte oc-piperidino-4-n-butyltio-3-metylacetofenon ved hjelp av tynnsjiktskromatografering, og det nevnte produktet anvendes som sådant ved den efterfolgende arbeidsoperasjon. d) Reduksjonen av det foregående produkt med natriumborhydrid 1 metanol ved 0°C gir 1-(4-n-butyltio-3-metylfenyl)-2-piperidinoetanol .

S.p. (°C): 157 - 159 (MeOH-eter).

Analyser

% beregnet: C: 62,86 H: 8,79 N: 4,07

% funnet: C: 62,98 H: 8,77 N: 3,90

Eksempel 5

1- ( 3- metvl- 4- metyltiofenyl)- 2- isopropylaminoetanol 11,8 g a-isopropylamino-3-metyl-4-metyltioacetofenon (0,05 mol)

i 100 ml metanol tilsettes ved å holde temperaturen på 0 - 10° 3,8 g NaBH^ (0,2 mol). Omroringen fortsetter en time ved denne temperatur, og derefter avdampes opplosningsmidlet i vakuum. Blandingen behandles med vann, og derefter eks-

traheres den med eter. Den organiske fasen torkes over magnesiumsulfat og avdampes. 9,6 g (utbytte på 81,3%) av den frie basen erholdes, og denne kan rekrystalliseres i en blanding av eter-petroleter. S.p: 89,5 - 90,5°. l-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-isopropylaminoetanol-hydroklorid erholdes ved gjennomstrømning av torr HCl-gass i en eterholdig losning av den frie basen og ved rekrystallisering i metanol-eter-blanding. S.p.: 154,5 - 155,5°C.

Analyser

% beregnet: C: 56,58 H: 8,04 N: 5,08

% funnet: C: 56,52 H: 8,04 N: 5,28

Eksempel 6

1-( 4- n- butyltio- 3- metylfenyl)- 2- cvkloheksylaminoetanol 5,7 g (0,0158 mol) a-cykloheksylamino-4-n-butyltio-3-metyl-acetofenon-hydroklorid i 50 cc metanol tilsettes langsomt ved en temperatur på 0 - 10° 1,2 g NaBH^. Omroringen fortsetter to timer ved romtemperatur, og derefter avdampes opplosningsmidlet i vakuum. Det tilsettes vann og ekstra-

heres med eter. Eterfasen torkes over magnesiumsulfat og efter filtrering og gjennomstromning av torr HCl-gass. erholdes 4,2 g 1-(4-n-butyltio-3-metylfenyl)-2-cykloheksylaminoetanol HC1. Dette rekrystalliseres i etylacetat. S.p.: 135,5 - 136,5°C.

Analyser

% beregnet: C: 63,75 H: 9,01 N: 3,91

% funnet: C: 63,78 H: 8,90 N: 8,83

Eksempel 7

I 1-( 3- metvl- 4- metvltiofenvl)- 2- N. N- dipropylaminoetanol

j a) 55 g 3-metyl-4-metyltio-a-bromacetofenon i 200 ml iso-j propanol og 125 g aluminiumisopropoksyd i 300 ml isopropanol

.-j kokes under tilbåkelop "hver for seg.

i

i

i Begge lbsningene blandes og kokes under tilbåkelop 15 minutter. I Derefter avkjbler man og surgjor med 50% saltsyre i nærvær av is. Det erholdte presipitatet filtreres og vaskes med vann. jEfter tbrking erholdes 50,8 g 1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-ibrometanol. S.p. (°C): 74 - 76; utbytte 92%. Produktet <!>kan rekrystalliseres i cykloheksan. S.p. ( C): 78 - 79.

1 Analyser

1% beregnet: C: 45,99 H: 5,02

\% funnet: C: 45,95 H: 5,05

i

<j>b) 13 g 1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-brometanol i 50 ml etanol i tilsettes en opplosning av 4,2 g KOH i 25 ml etanol. Blan-;dingen omrores 30 minutter ved romtemperatur, og derefter Iavfiltreres det dannede saltet.

jUtspedning foretaes med det samme volum vann, og ekstraksjon I foretaes med eter. Den organiske fasen torkes over magnesium-I sulfat og inndampes. Den oljelignende inndampningsresten

i

..anvendes som sådan ved den efterfolgende arbeidsoperasjon.

:c) 6,5 g 3-metyl-4-metyltiofenyletylenoksyd i 50 ml etanol tilsettes 15 g di-n-propylamin, og dette kokes under tilbåkelop natten over. Opplosningsmidlet og overskudd av amin avdampes i vakuum. Den" oljelignende inndampnings-resten taes opp med eter og behandles med torr HCl-gass. •Den erholdte oljen behandles med aceton, derefter med etyl-acetat. Det erholdte produktet rekrystalliseres i isopropanol.

S.p,' (°C) : 161 - 162.

Analyser

% beregnet: C: 60,44 H: 8,88 N: 4,41

% -funnet: C: 60,30 H: 8,85 N: 4,28

Eksempel 8

1-( 3- metyl- 4- metyltiofenyl)- 2- ( ococ- dimetvlfenvletylamino) etanol

a) 20 g 1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-brometanol i 100 ml metanol behandles med 1,5 ekvivalente deler av NaOH i 30 ml

metanol. Blandingen omrbres 30 minutter ved romtemperatur og fortynnes derefter med vann. Produktet ekstraheres med eter, torkes over magnesiumsulfat og opplosningsmidlet avdampes i vakuum. Det erholdte epoksydet, hvis homogenitet proves ved hjelp av tynnsjiktskromatografering, anvendes som sådan ved den efterfolgende arbeidsoperasjon.

b) Den erholdte oljen fra den foregående arbeidsoperasjonen, 50 ml metanol og 20 g a,oc-dimetylfenyletylamin kokes 48 timer

under tilbåkelop. Opplosningsmidlet og overskudd av amin avdampes i vakuum. Den oljelignende inndampningsresten taes opp med eter og ekstraheres med 20%'ig HC1. Den vandige fasen gjores basisk med 50%'ig NaOH og ekstraheres med eter. Eterfasen torkes over magnesiumsulfat og avdampes. Den oljelignende inndampnings-resten krystalliserer i kjoleskap. Dette behandles med diisopropyleter og 5 g produkt isoleres. S.p. (°C): 99 - 100; hydroklorid: s.p. (°C): 144 - 145,5.

Analyser (fri base)

% beregnet: C: 72,90 H: 8,26 N: 4,25

% funnet: C: 72,70 H: 8,30 N: 4,05

Eksempel 9

1-( 4- etyltio- 3- metylfenyl)- 2- cyklopentylaminoetanolhydroklorid a) 4-etyltio-3-metylacetofenon fremstilles ved å omsette acetylklorid og aluminiumklorid i kloroform med l-etyltio-2-metylbenzen ifolge allerede beskrevne fremgangsmåter.

K.p.: 117 - 119°C (0,25 mm). b) 4-etyltio-3-metyl-a-bromacetofenon erholdes ved bromering av det foregående produkt med brom i vannfri eter.

I S.p. (°C): 72 - 73°.

] c) 1-(4-etyltio-3-metylfenyl)-2-brometanol erholdes ved I reduksjon av det foregående produkt med aluminiumisopropoksyd

' ', i isopropanol. S.p. ( oC) : 74 - 75.

i

! d) 5,5 g (0,02 M) 1-(4-etyltio-3-metylfenyl)-2-brometanol og ! 13,2 g (0,12 M) cyklopentylamin opploses i 100 ml absolutt ! etanol. Opplosningen kokes 24 timer under tilbåkelop. I Opplosningen inndampes til 1/4 av dets opprinnelige volum

\ og helles derefter til 1-N saltsyre-lbsning. Den vandige i fasen ekstraheres med eter ( 3 x 15 ml ) og gjores alkalisk ; med en mettet losning av natriumkarbonat, og ekstraheres på i nytt med eter (3 x 30 ml).

i

;i Eterfasen torkes over magnesiumsulfat og avdampes. Overskudd I av cyklopentylamin avdriver under redusert trykk, og residumet [opptaes i vannfri eter. 4,5 g 1-(4-etyltib-3-métylfenyl)-2-•cyklopentylaminetanol-hydroklorid erholdes ved gjennomstrom-;ning av vannfri hydrogenklorid.

;Utbytte: 75%; s.p. (°C): 123 - 124.

!Dette derivat krystalliserer i metanol-eter.

■ Analyser

beregnet: :C: 60,80 H: 8,30 N: 4,40

funnet: C: 60,60 H: 8,15 N: 4,30

t Eksempel 10

1-( 3- klor- 4- metyltiofenyl)- 2- isopropylaminoetanol 1. 13,9 g (0,05 mol) a-brom-3-klor-4-metyltioacetofenon ;i 150 cc isopropanol og 30,6 g aluminiumisopropoksyd (0,15 mol) !i 200 cc isopropanol kokes hver for seg under tilbåkelop.

De to losningene blandes og kokes under tilbåkelop 30 minutter. Efter avkjoling helles produktet til en blanding av vann og is og surgjores med 20% HC1. Presipitåtet avfiltreres og torkes. Man erholder 10 g 1-(3-klor-4-metyltiofenyl)-2-brometanol. Utbytte: 71,4%; s.p.: 86 - 87°C.

2. 7 g 1-(3-klor-4-metyltiofenyl)-2-brometanol (0,025 mol)

i 50 cc etanol behandles med 1,4 g natri.umhydroksyd (0,035

mol). Produktet omrores 10 minutter og utspedes derefter med vann. Man ekstraherer med eter og torker over magnesiumsulfat. Opplosningsmidlet avdampes i vakuum og det oljelignende residumet behandles med 100 cc EtOH og 5,9 g isopropylamin (0,1 mol). Produktet omrores ved 50° natten over. Opplosningsmidlet og overskudd av isopropylamin avdampes i vakuum. Det oljelignende residumet krystalliserer efter noen tid (s.p. 111 - 112°C

efter rekrystallisering i cykloheksan). Den frie basen opploses i eter. Ved gjennomstrømning av torr HCl-gass erholdes 4,88 g 1-(3-klor-4-metyltiofenyl)-2-isopropylaminoetanol-hydroklorid, som rekrystalliseres i metanol-eter-blanding. Smeltepunkt: 139 - 141°C.

Analyser

% beregnet: C: 55,48 H: 6,98 N: 5,39

% funnet: C: 55,47 H: 6,91 N-: 5,27

Eksempel 11

1-( 3- metyl- 4- metyltiofenyl)- 2- isopropylaminoetanol 1. 26,1 g (0,1 mol) 1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-brometanol i 150 cc etanol, tilsettes 7,8 g (0,15 mol) kaliumhydroksyd i 100 cc etanol. Blandingen omrores 15 minutter . ved. romtemperatur og det dannede saltet avfiltreres. Blandingen utspedes med vann og ekstraheres flere ganger med eter. Den organiske fasen torkes over magnesiumsulfat og opplosningsmidlet avdampes i vakuum. Den erholdte gule oljen anvendes direkte ved den efterfblgende arbeidsoperasjonen. 2. 5,7 g 3-metyl-4-metyltiofenyletylenoksyd i 30 cc isopropanol tilsettes 7,6 g isopropylamin. Opplosningen kokes under tilbåkelop over natten. Opplosningsmidlet og overskudd av aminet avdampes i vakuum. Den erholdte oljen krystalliserer litt senere. Man erholder 12,1 g 1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-isopropylaminoetanol som rekrystalliseres i cykloheksan. S.p.: 89,5 - 90,5°. Hydrokloridet blir rekrystallisert i metanoi-eter-blanding. S.p.: 154 - 155,5°C.

• Analyser

% beregnet: C: 56,58 H: 8,04 N: 5,08

i% funnet: C: 56,52 H: 8,04 N: 5,28

i

1 Eksempel 12 1-( 3- metyl- 4- isopropyltiofenyl)- 2- n- oktylaminoetan61- hydroklorid

a) 3-metyl-4-isopropyltioacetofenon erholdes ved å omsette acetylklorid og aluminiumklorid i kloroform med l-metyl-2-

i

; isopropyltiobenzen ifolge en tidligere beskrevet konvensjonell I fremgangsmåte. |K.p.: 111 - 114°C (0,5 mm).

jb) 3-metyl-4-isopropyltio-a-bromacetofenon erholdes ved ;'brommering av det foregående produkt med trimetylanilihtribromid i o

ji tetrahydrofuran ved 0 C.

S. p. (°C): 40 - 41°.

i

i

; Analyser !% beregnet:' C: 50,20 H: 5^25

\% funnet: C: 50,05 H: 5,15

c) 3-metyl-4-isopropyltiofenylglyoksal erholdes ved å omsette ,dimetylsulfoksyd med det foregående produkt (36 timer ved

•romtemperatur). Homogeniteten av den erholdte forbindelsen

;proves ved hjelp av tynnsjiktskromatografering for den anvendes

..jvedden efterfolgende arbeidsoperasjonen.

d) 240 g (1 M) 3-metyl-4-isopropyltiofenyl-glyoksal, 780 g : (6 M) n-oktylaitiin og 1 liter vannfri metanol omrbres 1/2

Itime ved romtemperatur. Opplosningen avkjoles til 0°c og 114 g (3 M) natriumborhydrid tilsettes i lopet av 1/2 time. Opplosningen holdes derefter 3 timer ved 20°C.

Losningen inndampes til 1/10 av dets opprinnelige volum og helles til 1 N saltsyre-ldsnihg. Den vandige fasen ekstraheres med eter (3 x 40 ml), derefter gjores alkalisk med 1 N natriumhydroksyd-16sning og siden ekstraheres igjen med eter (3 x ÉO ral).

Eterfasen torkes over"magnesiumsulfat og inndampes til torrhet. Overskudd av n-oktylamin avdampes ved redusert trykk. Residumet tåes opp i vannfri eter. Ved gjennomstrømning av torr HCl-gass'erholder^man 153 g 1-(3-metyl-4-isoprppyltio-fenyl)-2-n-oktylaminoetanol-hydroklorid.

Utbytte: 40%; s.p. (°C): 169.

Analyser

% beregnet: C: 64,30 H: 9,70 N: 3,75,

% funnet: C: 64,20 H: 9,70 N: 3,60 ....

Eksempel 13 r ■ • ■...• _ 1- ( 3- metoksy- 4- metyltiofenyl)- 2- tert. butylaminoetanol- hydroklorid a) 3-metoksy-4-metyltioacetofenon erholdes ved å omsette acetylklorid og aluminiumklorid med :l-mGtoksy.-2-rmetyltio-benzen (opplosningsmiddel CHCl^ - 2 timer ved romtemperatur). K.p.: 160° (2 mm).

Analyser

% beregnet: C: 61,20 H: 6,15

% funnet: C: 60,90 H: 5,95

Stedet for acétylering bestemmes ved hjelp av det magnetiske

•atomresonans-spekteret.

b) 3-metoksy-4-metyltio-a-brpmacetofenon erholdes-ved bromering av det foregående produkt i eter ifolge allerede

beskrevet teknikk. .

S.p. (°C): 67 - 68..

Analyser

% beregnet: C: 43,65 H: 4,05 ■ • • % funnet: C: 43,35 H: 3,95.

c) 3-metoksy-4-metyltiofenylglypksar erholdes ved å omsette dimetylsulfoksyd med det foregående produkt (48 timer ved

romtemperatur). Produktets -renhet-proves ved hjelp av tynnsjiktskromatograf ering1, og» produktet anvendes , som sådant

ved dén efterfSigende arbeidsoperasjonen.

d) 13,2 g (0,06 M) 3-metoksy-4-metyltiofenyl-glyoksal, 27 g (0,36 M) tert.butylamin og 50 ml vannfri . metanol omrores 30 minutter ved romtemperatur. Opplosningen avkjoles til 0°C og en liten porsjon på 6,8 g (0,18 M) av natriumborhydrid tilsettes. Opplosningen får innta romtemperatur og holdes 2 timer ved denne temperatur. Derefter inndampes den til 1/10 av.dens opprinnelige volum og helles i 1 N saltsyre-losning.

i Den vandige fasen ekstraheres med eter (3x 15 ml). Derefter ; gjores den alkalisk med en 1 N natriumhydroksyd-lSsning i og ekstraheres på nytt med eter (3 x 35 ml). Eterfasen ; torkes over magnesiumsulfat og inndampes til tqrrhet. I Residumet opploses i vannfri eter og ved gjennomstrømning av I vannfri HC1 erholdes 12,3 g 1-(3-metoksy-r4-metyltiofenyl)-2-j tert.butylaminoetanol-hydroklorid. Dette blir rekrystal-

' lisert i metanol-eter-blanding.

Utbytte: 60%; s.p. (°C): 192 - 193.

1 Analyser

!% beregnet: C: 54,95 H: 7,90 N: 4,55

% funnet: C: 54,90 H: 7,85 N: 4,45

i

i

Eksempel 14

1 1- ( 3- metvl- 4- metylsulfonylfenyl)- 2- isopropvlaminoetanol

<:> a) 3- metyl- 4- metylsulfonylacetofenon

Dette produkt erholdes ved oksydasjon av 3-metyl-4-metyltioacetofenon med hydrogenperoksyd i eddiksyre.

Utbytte: 90%; s.p. (°C): 67 - 68 (cykloheksan).

;b) 3- metvl- 4- metylsulfonyl- a- bromacetofenon

■ Erholdes ved bromering av det foregående produkt med brom i eddiksyre.

Utbytte: 88%; s.p. (°C): 102 - 104 (benzen),

c) 3- metyl- 4- metylsulfonylfenylglyoksal

Erholdes ved å omsette dimetylsulfoksyd med det foregående produkt. (48 timer ved r.omtemperatur) . Produktets homogenitet proves ved hjelp av tynnsjiktskromatografering.

d) 1-( 3- metyl- 4- metylsulfonylfenyl)- 2- isopropy1ami noetanol 7 g av det .foregående produkt (0,03 M) og 10,8 g isopropylamin

(0,18 M) i lOO ml metanol tilsettes, langsomt under omroring ved en temperatur på 0 - 10°C .3 g... natriumborhydrid. Omroringen fortsettes ennå 3 timer ved denne temperatur. Derefter avdampes opplosningsmidlet og overskudd av amin i vakuum. Residumet behandles med vann og ekstraheres med eter. Den organiske fasen torkes over magnesiumsulfat, og ved gjennom-strømning av torr HCl-gass erholdes 3,2 g av produktet som renses ved rekrystallisering i isopropanol. S.p. (°C): 182 - 183.

Analyser

% beregnet: C: 50,72 H: 7,20 N: 4,55

% funnet: C: 50,55 H: 7,30 N: 4,35

Eksempel 15 1-( 3- klor- 4- metyltiofenyl)- 2- N-( 1- fenyl- 2- aminopropanol) etanol a) 93 g aluminiumklorid i 380 ml vannfri kloroform tilsettes 60 g acetylklorid, og derefter tilsettes langsomt 92 g o-klortioanisol ved en temperatur som holdes ved 10°. Produktet omrores ennå 2 timer ved romtemperatur., Derefter erholdes efter vanlig behandling 97,2 g 3-klor-4-metyltioacetofenon. K.p. = 142 - 146 (0,7 mm). S.p. (°C): 49,5 - 50,5; utbytte: 83,6%. b) 52 g 3-klor-4-metyltioacetofenon i 250 ml vannfri eter tilsettes 41,6 g brom. Tilsetningen skjer ved 20°C og ved

en langsom strom av nitrogen gjennom losningen. Derefter tilsettes 200 ml petroleter, og det erholdte presipitåtet avfiltreres og vaskes med en 10%'ig vandig bikarbonatlosning. Efter torking erholdes 60,4 g 3-klor-4-metyltio-a-bromacetofenon. S.p. (°C): 84-86; utbytte: 83,5%.

c) 28 g 3-klor-4-metyltio-a-bromacetofenon og 215 ml dimetylsulfoksyd omrores 36. timer ved.romtemperatur. Opplos-i hingén helles til is og ekstraheres med eter. Den organiske

fasen torkes over magnesiumsulfat, og derefter avdampes ! opplosningsmidlet i vakuum. 22,1 g gul olje erholdes og I denne krystalliserer raskt.

, i ...

i • i 3-klor-4-metyltiofénylglyoksal, hvis homogenitet proves ved ! hjelp av tynnsjiktskromatografering, anvendes som sådan

j ved den efterfolgende arbeidsoperasjonen.

; d) 7 g 3-klbr-4-metyltiofenylglyoksal (0,033 M) i 50 ml etanol Stilsettes 37,4 g 1-fenyl-2-aminopropanol-hydroklorid (0,2 M). SDerefter tilsettes langsomt 4,4 g natriumborhydrid under omror-; ing og avkjoling i vanribad. Produktet omrores ytterligere over j natten ved romtemperatur. Derefter avdampes alkohol og ;overskudd av amin i vakuum. Residumet taes opp i vann og

■ekstraheres med eter. Den organiske fasen vaskes med vann og Itorkes over magnesiumsulfat. Ved gjennomstromning av torr iHCl-gass erholdes 2,7 g hydroklorid.

Utbytte: 33%. En analytisk prove rekrystalliseres i metanol-'eter-blanding.

;S.p. (°C): 212,5 - 213,5.

' Analyser

,% beregnet: C: 55,67 H: 5,97 N: 3,61

<!>% funnet: C: 55,85 H: 5,75 N: 3,45

t

■ Eksempel 16

^ 1- ( 3- metyl- 4- metyltiofenyl)- 2- sek. butylaminoetanol

<12,7 g (0,06 M) 3-metyl-4-metyltiofénylglyoksal og 21,9 g sek.-butylamin i lOO ml metanol avkjbles til 10°C og tilsettes langsomt 6,8 g natriumborhydrid. Opplosningen blir derefter bragt til romtemperatur og holdt 2 timer ved nevnte temperatur. Opplosningen inndampes til 1/4 av dets opprinnelige voluum

og surgjbres med IN HC1. Den vandige fasen vaskes med eter og gjbres alkalisk med 20%'ig NajSO^'-. Produktet ekstraheres med eter, torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oljelignende rest taes opp med vannfritt eter og man erholder 1- (3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-sek.butyiaminoetanol-hydroklorid ved gjennomstrømning av torr HCl-gass.

S.p. (°C): 123 124 (MeOH-eter)

Analyser

% beregnet:. C: 58,00 H: 8,20 N: 4,65

% funnet: C: 57,90 H: "8,20 N: 4,55

Eksempel 17

1-( 3- etvl- 4- metyltlofenyl)- 2- i sopropylaminoetanol 20,6 g 3-etyl-4-metyltiofénylglyoksal (0,1 M) og 17,7 g isopropylamin i 100 ml metanol hydreres i nærvær av 0,1 g platinaoksyd (normalt trykk og temperatur). Opplosningsmidlet og overskudd av amin avdampes i vakuum. Residumet taes opp

i vannfri eter og hydrokloridet erholdes ved gjennomstrømning av torr HCl-gass.

S.p. (°C).: 109 - 110 (MeOH-eter).

Analyser

% beregnet: C: 58,05 H: 8,35 N: 4,80

% funnet: C: 58,05 H: 8,40 N: 4,75

Eksempel 18

l-( 3- etyl- 4- metylti ofenyl)- 2- s ek. butylami noetanol 10,3 g 3-etylr4-metyltiofénylglyoksal (0,05.M)

og 10,95: g sek>butylamin i 100 ml absolutt etanol hydreres ved normalt trykk og temperatur i nærvær av 0,1.g platinoksyd. Opplosningsmidlet og overskudd av amin avdampes i vakuum. Residumet taes opp i vannfri eter og 10,6 g hydroklorid erholdes ved gjennomstromning av HCl-gass (utbytte: 71%). S.p. (°C): 108 - 109 (MeOH-eter).

Analyser ...

% beregnet:: C: 59,30. H: 8,60 N: 4,60

% funnet: C: 59,15 H: 8,65 N: 4,50

Eksempel 19 1-( 4- n- butyltio- 3- metylfenyl)- 2- ( 3- metoksypropylamino) etanol 11,8 g 4-n-butyltio-3-metylfénylglyoksal (0,05 M) og. 26,5 g 3-metoksypropylamin i 80.ml metanol tilsettes langsomt ved en temperatur på O - 5°C. 4,8 g natriumborhydrid. Efter tilsethin-! gen får produktet innta romtemperatur, og det omrores ytter-ii ligere 2 timer. Avskilling av produktet gjores ifolge I tidligere beskrevne måte. Man erholder 10,4 g hydroklorid (utbytte: 62%). S.p. (°C): 109 -110 (benzen-petroleter).

! Analyser

|% beregnet: C: 58,87 H: 8,69 N: 4,02

i !% funnet: C: 58,59 H: 8,55 N: 3,,95

- Eksempel 20

j 1- ( 3- metvl- 4- metyltiofenyl) - 2- ( 1, 2- dimetylpropylamino) etanol-I hydroklorid ..... a) 259 g (1 M) a-brom-3-metyl-4-metyltio-acetofenon opploses •i 1500 ml kloroform. 140 g (1 M) heksametylen-tetramin til-i settes og opplosningen omrores 2 timer ved vanlig temperatur, i Bunnfallet filtreres og vaskes med vann og derefter med ; aceton. 248 g erholdes. Utbytte: 60%.

; b) 411 g (1 M) av det foregående bunnfall opploses i 900 ml 'etanol som inneholder 450 ml konsentrert saltsyre.. ■ Opp-ilosningen omrores natten over ved vanlig temperatur. I Ammoniumkloridet avfiltreres og vaskes med etylalkohol. Filtratet inndampes til torrhet. 186 g oc-amino-3-metyl-4-I metyltioacetofenon-hydroklorid (utbytte: 80%) isoleres,

.som rekrystalliseres i metanol-eter-blanding.

' c) 116 g (0,5 M) oc-amino-3-metyl-4-metyltio-acetofenon-jhydroklorid opploses i 1 liter metanol. Opplosningen avkjoles i til 0°C og 39 g (1 M) natriumborhydrid tilsettes i lopet av

15 minutter. Opplosningen omrores to timer ved vanlig I temperatur. Opplosningen inndampes til en tiendedel av dets '.opprinnelige volum og helles til vann, derefter gjor man ilosningen alkalisk med I N natriumhydroksyd-ldsning og '■■ ekstraherer med eter. • Eterfasen torkes over magnesiumsulfat og, inndampes til torrhet. ;Man isolerer 54 g 1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-amihoetanol.

Hydrokloridet fåes ved gjennomstromning av torr HCl-gass

i en eter-losning av basen. Hydrokloridet rekrystalliseres 1 -metanol-eter—blanding.

S.p. (°C) 187 - 188°.

Analyser

% beregnet: C: 51,40 H: 6,90 N: 6,00

funnet: C: 51,30 H: 6,85 N: 5,80

d) 19,7 g 1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-aminoetanol (0,1 M) opploses i 50 ml metylisopropylketon. Opplosningen oppvarmes

under tilbåkelop 5 timer. Overskudd av keton destilleres og residumet opploses i 30 ml metanol. Denne losningen avkjoles til 0°C og tilsettes i lopet av 15 minutter 0,8 g (0,2 M) natrium-borhydrid. Losningen bringes til normal temperatur, og efter 2 timer inndampes den til en fjerdedel av dets opprinnelige volum og resten helles til vann. Man gjor alkalisk med en 20%'lg NaOH-losning og ekstraherer med eter. Eterfasen torkes over magnesiumsulfat. Ved gjennomstromning av torr HCl-gass fåes 15 g 1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-(1,2-dimetylpropylamino) etanol-hydroklorid.

S.p. (°C): 177 - 178 (metanol-eter).

Analyser

% beregnet: C: 59.30 H: 8,60 N: 4,60

% funnet: C: 59,OO H: 8,45 N: 4,45

Eksempel 21

1-( 3- metvl- 4- metyltiofenyl)- 2- isopropylaminoetanol- hydroklorid 19,7 g (0,1 M) 1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-aminoetanol opploses i 50 ml aceton. Opplosningen oppvarmes under tilbåkelop 5 timer. Acetonet avdestilleres pg residumet opploses i 30 ml metanol. Denne opplosningen avkjoles til 0°C,og tilsettes i lopet av 15 minutter 0,8 g (0,2 M) natriumborhydrid. Losningen bringes til romtemperatur og holdes 2 timer ved denne temperatur. Losningen inndampes til 1/4 av dens opprinnelige volum og helles til vann. Den vandige fasen gjores alkalisk med natriumhydroksyd-losning og ekstraheres

med eter. Eterfasen torkes over magnesiumsulfat. Ved gjennomstromning iav torr HCl-gass erholdes 11 g 1-(3-metyl-4-

metyltiofenyl)-2-isoprbpylaminoétanol-hydroklorid.

Utbytte: 40%; s.p. (°C) : 154,5 - 155,5.

i

I Analyser

I % beregnet: C: 56,58 H: 8,04 N: 5,08

„! % funnet: C: 56,60 H: 8,10 N: 5,IO

i ........

j

I Eksempel 22

1- ( 4- n- butvltio- 3- metylf enyl) - 2- N, N- dipropylamihoetanol i 3,8 g litiumaluminiumhydrid (0,1 M) i 50 ml vannfri eter , tilsettes langsomt under omroring 3,37 g N,N-dipropyl-4-n-

I

i butyltio-3-metylmandelamid (O,1 M) i 50 ml vannfri eter. ,| Efter tilsetningen omrores produktet ytterligere 30 minutter I ved romtemperatur. Derefter tilsettes langsomt 3,3 ml vann og 3,3 imi vandig opplosning av natriumhydroksyd og derefter ytterligere j 10 ml vann. Efter filtrering torkes den organiske fasen over I magnesiumsulfat. Ved gjennomstromning av torr HCl-gass jerholdes 2,44 g 1- (4-n-butyltio-3-metylfenyl)-2-N,N-dipropylaminoetanol-hydroklorid. Utbytte: 72%. S.p. (°C): 144 - 145 (aceton-petroleter).

I

i Analyser

,% beregnet: C: 63,39 H: 9,52 N: 3,89

!% funnet: C: 63,21 H: 9,62 N: 3,67

i

Eksempel 23 ] 1-( 3- metvl- 4- metyltiofenyl)- 2- isopropylaminoetanoloksalat !l,20 g 1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-isopropylaminoetanol i 40 ml eter tilsettes dråpevis under omroring 0,45 g oksalsyre i 50 ml eter. Presipitatet avfiltreres og vaskes med eter,

■derefter krystalliseres i metanol-eter-blanding.

is.p. (°C): 165,5 - 167,5.

1-( 3- metyl- 4- metyltiofenyl)- 2- isopropylaminoetanolglukonat 1,20 g 1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-isoprbpylaminoetanol i 40 ml vann tilsettes 1,96 ml av en 50%'ig glukonsyre-lbsning. Blandingen varmes på vannbad 1 time ved 70°. Derefter gjores

losningen lyofil (2.,18 <j av det. erholdte saltet er loselig i 5 ml vann og gi r et -pH på 4,6).

Eksempel 24

1- ( 3- metyl-" 4- me ty lti of enyl) - 2— isopropylaminoetanollaktat 1,2 g 1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-isopropylaminoetanol i 32 inl vann tilsettes 0,53 g av en 85%'ig vandig melkesyre-opplosning. Produktet oppvarmes på vannbad i 2 timer ved 50°. Derefter gjores opplosningen lyofil. (1,55 g av det erholdte saltet er opploselig i 5 ml vann).

0

Eksempel 25

1-( 4- isopropyltiofenyl- 2- n- oktylaminopropanol 57 g av a-brom-4-isopropyltiopropiofenon (0,2M), 26 g n-oktylamin (0,2 M) og 300 ml metanol tilbakelopsbehandles i

3 timer. Opplosningen kjoles til ca. 0°C og under omroring

tilsettes det en opplosning av 8 g NaBH^ i 100 ml "vann. Omroringen fortsettes over natten ved romtemperatur og metanolen fordampes. Resten fortynnes _med 200 ml vann og ekstraheres med metylenklorid. Den oxganiske fase torkes på MgS04, resten omkrystalliseres i. n-pentan eller i en metanol-vann-blanding..40,2 g oppnås. Utbytte: 60%. Smeltepunkt (°C):

62-63 og 232-234 for hydrokloridet.

Prosent analyse:

Beregnet % -C 71,46, H 10,45, N 4,15 Funnet % C 71,40, H 10,30, "N 4,20.

Erytrokonfigurasjonen av produktet vises ved undersøkelser av det nukleare, magnetiske resonans-spektrum.

Eksempel 26

1-( 4- isopropyltiofenyl)- 2- n- oktylaminopropanol

a) . Til 28,7 g cc-brom-4-isopropyltiopropiofenon (0,1 M) i 100 ml isopropanol tilsettes hurtig 14,2 g n-oktylamin under

omroring, og blandingen holdes ved 80°C i 1 time. Opplosningsmidlet fordampes under vakuum, resten fortynnes med 1 liter

eter og får henstå over natten i kjoleskap. Fel-^

lingen som oppnås filtreres og torkes. Det oppnås således 25 g a-n-oktylamino-4-isopropyltioprdpiofénonhydrobromid. Utbytte:

60%-Smeltepunkt (°C) : 162-164.

Prosent analyse:

% beregnet: C 57,70, H 8,25, N 3,35

% funnet: C 57,85 H 8,05 N 3,10

Reaksjonen kan likeledes utfores i acetonitril og metanol. b) 41,6 g av forannevnte produkt (0,1 M) i 200 ml metanol kjoles "i et isbad til 0°C. Det tilsettes dråpevis under omroring en opplosning av 4,1 g NaBH^ i 50 ml vann pg 2 ml 5%'s NaOH, og derpå rores det om i 2 timer ved romtemperatur. Metanolen fordampes under vakuum, den fortynnes med 200 ml vann, den ekstraheres med metylenklorid ellér eter, den organiske fase torkes over MgSO^ og opplosningsmidlet fordampes under vakuum. Den oljeaktige rest som oppnås storknér hurtig og omkrystalliseres i pentan. 33,2 g oppnås på denne måte. Utbytte: 90% - Smeltepunkt (°C): 62-63.

Eksempel 27 1-( 4- metyltiofenyl)- 2- n- oktylaminopropanol Til 52 g ct-brom-4-metyltiopropiofenon (0,2 M) i 200 ml etanol tilsettes hurtig under omroring 26 g n-oktylamin (0,2 M) og det tilbakelopsbehandles i 4 timer. Blandingen kjoles til 0°C og.8 g NaBH^ tilsettes gradvis idet temperaturen holdes mellom 0 og 5°C. Omroring utfores over natten ved romtemperatur og opplosningsmidlet fordampes under vakuum. Resten fortynnes med 200 ml vann,.surgjqres med .20 % HC1, vaskes to ganger med 100 ml eter, alkaliseres med 20% NaOH og ekstraheres med eter. Den organiske fase torkes over MgS04 og filtreres. En strom av torr gassholdlg saltsyre fores gjennom den eteriske opplosning og den oppnådde felling filtreres. Denne sistnevnte omkrystalliseres i en blanding av aceton og metanol. 43 g l-(4-metyltiofenol)-2-n-oktylaminopropanolhydroklorid oppnås.

Utbytte: 62% - Smeltepunkt (°C): 231-232.

Elemeritæranalyse:

%~beregnet: C 62,49, H 9,32, N 4,05

% funnet: C 62,70, H 9,40, N 3,95.

Eksempel 28

1-( 4- isopropyltiofenyl)- 2- n- oktyiaminopropanol

..29 g a-brom-4-isopropyltiopropiof enon iO ,1 M)., 43r8 g benzyl-oktylamiri (0-, 2 M) og 300 ml vannfritt acetonitril rores om i 20 timer ved-romtemperatur. Fellingen filtreres og den organiske fase fordampes;. Den oppnådde oljeaktige rest tas opp i 200 ml -vannfri eter og det tilsettes dråpevis en opplosning av 4 g H^LiAl i 150 ml vannfri eter. Blandingen tilbakelopsbehandles i 2 timer og det "overskytende hydrrd odelegges ved tilsetningen av "4 ml vann. Den organiske fase filtreres ved å fores gjennom en torr gassholdig strom av saltsyre og det oppnås 38 g 1- (4-isopropyltiof enyl) - 2-benzyloktyl-aminopropanol. Smeltepunkt (0°C)^ 104-105.

Prosent analyse

% beregnet: C 69,86., H 9,12, N 3,02 56<T>funnét: -C 69,64, H 8,92., N 2,8-7 10 g av forannevnte produkt, 100 ml etanol, 1 g palladium på 10 % karbon og ml konsentrert HC1 hydrogeneres ved romtemperatur og normalt trykk..

Opplosningen filtreres og fordampes under vakuum. Etter omkrystallisasjon i metanoleter oppnås således: 7,8 g 4-(isopropyltiofenyl)-2-n-oktylaminopropanolhydrokloricl. Smeltepunkt (0°<C>) :

222-224 (under spaltning}.

Prosent analyse:

% beregnet: C 64-, 22, H 5,.70., N 3,74

% funnet: X: 64,20, H 9,50, N 3,60.

Produktets treokonfigurasjon vises ved undersokelser av det nukleare, magnetiske resonans-spektrum.

Eksempel 29

1-( 4- i sopropylt io fenyl)- 2- n- oktylami nopropano1

a) Til 15 g a-brom-4-isopropyltiopropiofenon i 200 ml metanol kjolt til 0°C tilsettes gradvis under omroring 4,5 g NaBH^.

Omroring utfores i 30 minutter ved romtemperatur og derpå fortynnes det med 200 ml vann og surgjores med 45 % HBr. Ekstraksjon med eter utfores og den organiske fase torkes over MgSO^ og fordampes. 15,6 g av en olje oppnås, hvis homogenitet be-kreftes av CCM og hvilken olje anvendes ved den folgende ar-beidsgang. b) 15 g av forannevnte produkt, 75 ml n-oktylamin og 100 ml absolutt eter bringes til tilbakelopskjbling i 20 timer. Opplosningsmidlet og overskytende amin fordampes under vakuum. Resten behandles med 200 ml 5 % HCl, fellingen filtreres og vaskes med vann bg med diisopropyleter. Omkrystallisasjon utfores i aceton og man oppnår således 10 g 1-(4-isopropyltiofenyl)-2-n-oktylaminopropanolhydroklorid. Utbytte: 51 % (trinn a og b). Smeltepunkt: 222-224°C (under spaltning). Den frie base omkrystalliseres i pentan. Smeltepunkt (°C): 51-52.

Prosent analyse:

% beregnet C 71,46, H 10,45, N 4,15

% funnet C 71,50, H 10,45, N 4,30.

Treokonfigurasjonen for produktet vises ved undersokelser av det kjerne-magnetiske resonans-spektrum.

Eksempel 30

8,4 g (0,03 M) I, 5,1 g (0,06 M) piperidin og 100 ml vannfri eter ble rort om over natten ved romtemperatur. Man filtrerer og fordamper filtratet. Oljen som oppnås opploses i 100 ml metanol og man tilsetter etterhvert 2,3 g NaBH4 ved en temperatur på

10°C. Etter tilsetning -rbrer man om 2 til 3 timer ved omgivelsestemperatur og deretter fordamper man opplosningsmidlet. Resten fortynnes med vann (lOO ml) og ekstraheres med eter. Den organiske fase torkes over MgSO^ og filtreres. Man forer gjennom gassformet torr HC1 og man oppnår 8,3 g av III som omkrystalliseres fra metanol—eter og deretter fra aceton. Smeltepunkt: 218 - 219°C.

Anallyse;

% Beregnet: C 52,17; H 6,57; N 4,35

% Funnet: C 52,30;. H 6,70; -N 4,15.

Eksempel 31

34 g (Q.,11 M) I, 32 g sek-butylamin 44 M) og 250 ml -acetonitril ro res -om i 24 timer ved omgivelsestemperatur. Man til--setter deretter 250 ml eter og filtrerer. Filtratet fordampes. Den oppnådde olje opploses i 100 ml metanol og man tilsetter etterhvert 8,3 g (0,22 M) NaBH4 ved en temperatur på 0-5°C, og rorer deretter om i 2 timer ved romtemperatur.. Man fordamper opplosningsmidlet, fortynner resten med 200 ml vann og ekstraherer med eter. Den organiske fase torkes over MgSO^ og filtreres. Man forer gjennom torr gassformet HC1 og man får 14,4 g av III som omkrystalliseres fra metanol-eter og deretter fra isopropanol. Smeltepunkt: .193-194., 5°C .

- Analyse:

% Beregnet: C 54,54? H 7,7 2; N 3,98.; % Funnet: C 5 4,51; H 7,76; N 3,-73. Eksempel 32 8 g I (0,025 M)', 4,1 g n-oktylamin (0,025 M) og 25 ml acetonitril tilbakelopsbehandles i 3 timer. Man fordamper deretter opplosningsmidlet og fortynner resten med 25 ml metanol. Man tilsetter etterhvert 1,9 g NaBH^ ved en temperatur på - 5°C, hvoretter man rorer om over natten ved romtemperatur. Man fordamper opplosningsmidlet og fortynner resten med 100 ml vannfri eter.

Man surgjor med en eterisk saltsyreopplosning og filtrerer fellingen som omkrystalliseres fra metanol-eter. Man oppnår således 3 g av III. Smeltepunkt: 2lO-212°C.

Analyse:

% Beregnet: C 64,99; H 9,87; N 3,61;

% Funnet: C 65,10; H 9,95; N 3,45.

Eksempel 33

55 g I (0,2-M) , 26 g n-oktylamin \ Q_, 2 M) og 200 ml etanol tilbakelopsbehandles i 4 -timer-.: Man kjoler av op<p>losningen til +5°C og tilsetter etterhvert 8 g NaBH^ og-rorer deretter om i 12 timer ved -romtemperatur. Man fordamper -opplosningsmidlet og fortynner resten med 200 :ml -vann og ekstraherer med -eter. ^en eteriske fase torkes over MgSQ^, filtreres og .etter gjennom-foring av torr gassformet HCl oppnår man 35 g av III som omkrystalliseres fra metanol-aceton. • -Smeltepunkt: 230-232 oC. Analyse: % Beregnet: C 63,39; :H 9,52; N 3,89;

% Funnet: -C 63,70; H 9,75; ■ N 3,85.

Eksempel 34

1-( 3- metyl-4- metyltiofenyl)- 2- n- oktylaminoetano1 (CP 365 S)

260 g - 3-met<y>l-4-jnet<y>ltio-a-brQmacetof enon., 150 ml n-oktylamin og 500 ml metanol 'tilbakelopsbehandles under omroring i 1 time. Man kjoler av blandingen til oa. 5°C og tilsetter etterhvert en opplosning av 37 g NaBH^ i 12o ml vann pg 3 ml 8N NaOH. Etter tilsetning rorer man-om-over natten ved vanlig temperatur og fordamper opplosningsmidlet.

Til resten tilsetter man 50 ml 8N NaOH,og man ekstraherer 3 ganger med 200 ml eter. Den organiske fase vaskes suksessivt med en vandig opplosning av natr ium-kalium-tar t-rat., en vandig opplosning av -NaCl og deretter med vann. Man torker over MgSO^ og filtrerer. Til den -oppnådde eteriske opplosning tilsetter man 130 ml av en opplosning av HCl -2,5 M i eter.

Fellingen filtreres, vaskes med aceton og omkrystalliseres fra en blanding av isopropanol og metyletylketon

Man får på denne måte _205 g ay hydrokloridet av .1— (3-rnetyl- 4-metyltiofenyl)-2-n-oktylaminoetanol. Smeltepunkt: 198-200°C. Analyse:

% Beregnet: C 62,50; H 9,30; H 4,05

% Funnet: C 62,42; H 9,40; H 4,10 1 Den tidligere omtalte tabeller, som vedrbrer forbindelser framstilt på samme måte som de forbindelser som er behandlet detaljert i forestående eksempler, vises nedenfor som tabell I og II.

Tabell I viser forbindelser med den generelle formel I, .hvor R3 og R. betegner hydrogenatom, mens tabell II viser forbindelser, hvor R^ 'og/eller R^ ikke betegner hydrogen. Tabell VI viser forbindelser, hvor R2 = R^ = H og tabell VII viser farmakologiske resultater for forbindelsene ifolge tabell VI.

jHeretter angis en hel del farmakologiske resulteter for produkter ifolge oppfinnelsen, sammenlignet med kjente produkter. LD^0-verdien ble erholdt ifolge Campbell og Richters teknikk (Acta pharmacol,. et toxicol. 1967, 25, 345).

Det er uventet blitt konstatert at 1-(4-isopropyltiofenyl)-2-n-oktylaminopropanol (CP 556S) har en storre grad av aktivitet enn 1-(4-isopropyltio-3-metyl}fenyl-2-n-oktylaminopropanol (b) og enn 1-(4-isoprdpyltiofenyl)-2-n-oktylaminoetanol (c) hva angår periferisk vasodilatorisk aktivitet..

Disse erkjennelser er basert på tabell VIII som folger nedenfor:

I de etterfolgende tabeller IX og X er vist ytterligere sammenligning seksempler mellom dsen terapeutiske aktivitet for forbindelser i henhold til oppfinnelsen og kjente forbindelser, og i tabell IX er gjengitt en sammenligning mellom de fblgende forbindelser:

CP 236 S = 1-(4-metyltiofenyl)-2-isopropylaminoetanol

CP 237 S = hydroklorid av CP 236 S

CP 240 S = 1(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-isopropylaminoetanol CP 366 S = 1-(3-metyl-4-isopropyltiofenyl)-2-n.oktylamino-etanol

CP 365 S = 1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)rr2-n.oktylaminoetanol.

hvorav de to forstnevnte er kjente forbindelser.

I den etterfolgende tabell XI er det vist sammenlignende aktivitet for to kjente forbindelser, nemlig CP 527 S og CP 237 S, og en spesielt foretrukket forbindelse som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse, nemlig.CP 556 S [vi- (4-isopropyltiofenyl)-2-n-oktylaminopropanol] j Perifer-~ vasodllatori sk. aktivitet i.-

Betegnelser, O = ikke aktiv

+ - lav aktivitet " "-

++ = middels aktivitet

+++ = virkning er lik virkningen for papavérin

(30 mcg/kg intra-arterielt) r-++++ = virkning overlegen virkningen for ~

papaverin.

B- lvtisk aktivitet.

Aktivitet for 1 dose på 1.10-6 g/ml produkt.

Betegnelse: O = hemning av den kronotrope effekt av 1,10 — 8g/ml noradrenalin < 50%

+ - hemning av den kronotrope effekt av 1,10 _7g/-

ml noradrenalin < 50%

++ - hemning av den kronotrope.effekt av l,10~<6>g/-

ml noradrenalin <. 75%

Antispasmodisk aktivitet;

lav hemning (+)

delvis hemning (+)

fullstendig hemning (++)

ved en bestemt dose antagonist, kontraksjoner ved histamin, acetylcholin Og BaCl2 eller ved lavare doser av et multipel av tre (+++).

j I det etterfolgende er vist ytterligere terapeutiske data j for en del av de spesielt foretrukkede forbindelser som fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse, nemlig: CP 422 S; 1-(2-klor-4-metyltibfenyl)-2-N-piperidinoetanol-hydroklorid

CP 545 S: 1-(3-klor-4-metyltiofenyl)-2-sek.-butylaminopentanol-hyd roki ori d

CP 453 S; 1- (3-metyl-4-isopropyltibfenyl)-2-n.oktylaminopropanol-hydroklorid

CP 556 S; 1-(4-isopropyltiofenyl)-2-n-oktylaminopropanol

CP 365 S; 1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-n.oktylaminoetanol-hydroklorid

CP 579 S; 1-(4-etyltiofenyl)-2-r .tylairiinopropanol-hydroklorid

CP 240 S; 1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-isopropylaminoetanol-hydroklorid.

som er sammenlignet med de kjente forbindelser "A", "B" og "C", omtalt på side 3 i foreliggende beskrivelse.

Symboler anvendt i tabellene XII - XIV

Vasodilasjon:

O: ikke aktivitet

+: meget lav aktivitet

++: ca. halvparten av papaverins aktivitet +++: aktivitet lik papaverins

++++: -aktivitet som overgår papaverins.

Antispasmodisk aktivitet:

0: ikke aktivitet med 15 ug/ml konsentrasjon +_:_: , svak inhibering av spasmogenenes respons ved 15 ^g/ml

konsentrasjon

+: delvis inhibering av spasmogenenes respons ved 15 p<g>/ ml

konsentrasj on

++: total inhibering av spasmogenenes respons ved 15 ug/ml konsentrasjon; dette nivå av antispasmodisk aktivitet tilsvarer papaverins

+++: total inhibering av spasmogens respons ved 5 ug/ml konsentrasjon

I ++++: total inhibering av spasmogens respons med. 1,5 ug/ml ■

konsentrasjon. v

t

[ 3- blokkerings- aktivitet

O: inhibering av den kronotrope effekt på 1,10~ —8g/ml av

norepinephrin mindre enn 50%_7

+: inhibering av den kronotrope effekt på 1,10 g/ml av

norepinephrin mindre enn 50%.

++: inhibering av den kronotrope effekt på 1,10<->^ g/ml av norepinephrin mindre, enn 75% -5

+++: inhibering av den kronotrope effekt på 1,10 g/ml av

norephrin mer eller til 60

++++: total inhibering av effektene til disse konsentrasjoner av norepinephrin. Dette er aktivitetsnivået til propranolol, en standard [3-blokkerer.

Den etterfolgende tabell XV viser vasodilatorisk virkning i perfusert hundelabb for den spesielt foretrukkede forbindelse CP 556 S og flere k nte periferisk vasodilatoriske virksomme forbindelser, administrert i.a. ved en dose på 30 ug/kg.

Kommentarer til tabellene XII XV

Fra tabelleXII kan det ses at forbindelsene CP 453 S og CP

556 S utviser betydelig bedre egenskaper enn forbindelsene "A", "B" og "C" med hensyn til deres vasodilatoriske og antispasmodiske egenskaper. Med hensyn til deres vasodilatcriske egenskaper er CP 453 S og CP 556 S meget mer virksomme enn papaverin, en meget velkjent referanseforbindelse, mens "A", "B" og "C" er uaktive eller meget mindre aktive enn papaverin, og kan derfor ikke forventes å ha noen klinisk interesse. Disse forbindelsene "A", "B" og "C" kan normalt ikke betraktes som poten-sielle f orbindelser.. På den annen side er de verdifulle egenskaper for CP 556 S ytterligere blitt underbygget ved å sam-menligne denne forbindelse med andre velkjente forbindelser og i så henseende er CP 556 S funnet å være overlegent bedre enn alle de andre referanse-forbindelser, hvilket fremgår av tabell XV.

Med hensyn til antispasmodisk aktivitet utviser igjen CP 453 S og CP 556 S overlegent bedre egenskaper enn forbindelsene "A",

"B" og "C", idet aktivitetsnivået for "A", "B" og "C" er for lavt.til at deres aktivitetsforhold kan beregnes. K6mbinas-jonen av de meget viktige aktiviteter for CP 453 S og CP

556 S, nemlig vasodilatering og antispasmodisk effekt, er av den storste betydning for deres terapeutiske anvendelse ved blokkerende vaskulær-sykdommer. Det kan også bemerkes med hensyn til CP 556 S at disse konklusjoner allerede er underbygget ved forskjellige kontrollerte kliniske forsok ved claudicatio

intermittens og ved cerebrovaskulær mangel. F.eks. er CP i 556 S funnet å være overlegent bedre enn placebo, cinnerazin og "Hyde* rgin R!.'. på den: annen side er den adrenergiske (3-blokkerende effekt for forbindelsene "A", "B" og "C", som er fraværende for CP 453 S og CP 556 S, å anse som en uonsket sideeffekt for en slik medisinsk anvendelse. Ytterligere synes toksisiteten for CP 453 S og CP 556 S å være meget svak.

o

Fra tabell XIII kan det konkluderes at forbindelsene CP 365 S og CP 579 S er vesentlig bedre enn forbindelsene "A", "B" og "C" med hensyn til deres antihypértensive aktivitet, idet forbindelsene "B" og "C" er fullstendig uten aktivitet, mens forbindelsen "A" er noe aktiv, men utviser også en adrenergisk P-blokkerende effekt, som er uonsket. CP 365 S og CP 579 S er på mg/kg-dosebasis ca. 13 ganger mer effektiv enn metyldopa. De to forbindelsene viser også viktige vasodilatoriske og antispasmodiske egenskaper som kun er meget liten for forbindelsene "A", "B" og "C" som angitt ovenfor, egenskaper som imidlertid er nyttige ved behandling av hyper-tensjon. Det bor også bemerkes at de forste kontrollerte kliniske forsok med CP 365 S underbygger dets viktighet ved kontroll av hypertensive sykdommer hos mennesker.

Fra tabell XIV kan det sluttes at forbindelsene CP 422 S,

CP 454 S og CP 240 S er vesentlig bedre enn forbindelsene "A", "B" og "C" med hensyn til deres beskyttende virkning mot anoxia i hjertemuskelen, idet forbindelsene "B" og "C" ikke utviser noen aktivitet i =å henseende, mens for-bindélsen: "A" var noe aktiv. Det er.også av interesse å bemerke at for CP 240 S er den beskyttende effekt assosiert med en adrenergisk (3-blokkerende effekt, på samme måte som for forbindelse "A" , imidlertid er i denne henseende CP 240 S mer enn 5 ganger så aktiv som forbindelse "A". Kombinasjonen av disse to egenskaper er av teoretisk interesse for behandling- av hjertelidelser som angor. Imidlertid for tilfeller med en tilhorende hjertesvikt er den adrenergiske P-bl-okkerende aktivitet kontra-indikert, og dette forklarer-.interessen for i CP 422 S og 454 S som utviser en beskyttende effekt mot anoxia uten en Ø-blokkerende effekt.

Claims (11)

1. Analogifremgancsmåte for fremstilling av amino- alkoholer med farmasoytiske- egenskaper og med den generelle formel hvor R betyr RS eller RS02, hvor R er en rett eller forgrenet ci~ c^ 0 alkylgruppe, og hvor R2 og R^ er forskjellige og betyr hydrogen, halogen, enC^-C^ alkyl-, C^-C3 karbaikoksy-eller C^-C-j alkoksygruppe, R^ betyr hydrogen eller an rett eller forgrenet C^-C^ alkylgruppe, Rg og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, en rett eller forgrenet C^-C^q alkyl-, en Cg-C^ cykloalkyl-, en C3~C4 alkenyl-, eller en eventuelt med en eller flere kloratomer eller hydroksylgrupper substituert C-^-Cg alkylfenylgruppe , eller Rg og Rg kan sammen med det tilstotende nitrogenatom danne en eventuelt med en C^~ C^ alkyl-, benzyl- eller hydroksylgruppe substituert piperidinring, en morfolin-ring, en eventuelt med en C^- C^ alkylfenylgruppe substituert piperazinring eller en 3-azabicyklo [3.2.1.]-oktylring, og når Rg betegner hydrogen og R^ en C4_c10 alkylgruppe, kan R2 og R^ begge være hydrogen eller metylgrupper, såvel som salter av disse forbindelser, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II hvor Q er reduseres, eller b) en forbindelse med formel II, hvor Q er og hvor X betyr et halogenatom, omsettes med et amin med formel NHRgR^, og for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ betyr hydrogen. c) omsettes en forbindelse med formel II, hvor Q er CO-CO-R4 samtidig med et amin med formel N^Rg, eller et hydroksylamin med formel NH (OH)Rg og et reduksjonsmiddel, eller d) en forbindelse med formel II, hvor Q er omsettes under reduserende betingelser med en forbindelse med formel hvor R7 og Rg har slike betydninger at gruppen Rj - CH - Rg får de- for Rg foran angitte betydninger med unntak av hydrogen, eller e) redusere en forbindelse med formel II hvori Q er hvor Rg er en ved reduksjon avspaltbar gruppe, hvoretter produktet eventuelt omsettes med en syre til et salt.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 1-(2-klor-4-metyltiofenyl)-2-N-piperidinoetanoi, karakterisert ved at cc-N-piperidino-2-klor-4-metyltioacetofenon reduseres.

3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 1-(3-klor-4-metyltiofenyl)-2-sek0-butylaminopentanol, karakterisert ved at oc-sek„ -butylarnino- (3-klor-4-metyltiofenyl)-n-butylketon reduseres,

4. Fremgangsmåte ifolge krav i ved fremstilling av 1-(3-metyl-4-isopropyltiofenyl)-2-n-oktylaminopropanol, karakterisert ved at a-n-oktylamino-3-metyl-4-isopropyltio-propiofenon reduseres.

5. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 1-(4-etyltiofenyl)-2-n-oktylaminopropanol, karakterisert ved at a-n-oktylamino-4-etyltiopropiofenon reduseres.

6. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 1 -(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-n-oktylaminoetanol, karakterisert ved at <x-n-oktylamino-3-metyl-4-metyltioacetofenon reduseres.

7. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-isopropylaminoetanol, karakterisert ved at oc-isopropylamino-3-metyl-4-metyltioacetofenon reduseres.

8;± Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av l-S(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-isopropylaminoetanol, kara k-terisert ved at 3-metyl-4-metyltiofenyletylenoksyd omsettes med isopropylamin.

9. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 1- (3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-isopropylaminoetanol, karakterisert ved at 1-(3-metyl-4-metyltiofenyl)-2-aminoetanol omsettes under reduserende betingelser med aceton.

10. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 1- (4-isopropyltiofenyl)-2-n-oktylaminopropanol, karakterisert ved at a-n-oktylamino-4-isopropyltiopro-piofenon reduseres.

11. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 1_ (4-isopropyltiofenyl)-2-n-oktylaminopropanol, karakterisert ved at a-N-benzyl-N-oktylamino-4-iso-propyltiopropiofenon reduseres.