NO136360B

NO136360B -

Info

Publication number: NO136360B
Application number: NO1764/73A
Authority: NO
Inventors: W Kummer; H Staehle; H Koeppe; W Hoefke
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1972-04-28
Filing date: 1973-04-27
Publication date: 1977-05-16
Also published as: ES430119A1; AU5494373A; ES414159A1; FR2183729B1; NO136360C; NL7305823A; JPS4941374A; AT322547B; DE2220906A1; CH594629A5; GB1425846A; US3872121A; BE798885A; CH601289A5; FR2183729A1

Description

Oppfinnelsen gjelder analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 2-fenylamino-imidazolin-(2)-er med den generelle formel:

såvel som deres syreaddisjonssalter.

I formel I betyr R^, R2 og R, som kan være like eller forskjellige, et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom eller en

metyl-, etyl-, metoksy-, trifluormetyl- eller cyanogruppe og R. og R,., som må være forskjellige fra hverandre, betyr enten et hydrogenatom eller en guanidinrest med delformelen: eller en heterocyklisk ring med delformelen:

I de ovenstående delformler betyr restene R^ og R? som kan være like eller forskjellige, et hydrogenatom, en metylgruppe eller en diklorfenylgruppe eller r 6 og R7 sammen betyr en etylen- eller propylenbro. Restene Rg og Rg som kan være like eller forskjellige, betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en metyl- eller nitrogruppe, A betyr et nitrogenatom eller en CH-gruppe og n = 0 feller 1.

De følgende fremstillingsmåter har vist seg særlig for-delaktige: a) Omsetning av et fenylamino-imidazolin med den generelle formel: hvor R^, R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel:

hvor Rg, R^, Rg, Rg, A og n er som ovenfor angitt, og X betyr en lett utskiftbar elektrofil gruppe, fortrinnsvis et klor-, brom-

eller jodatom eller en alkylmerkaptogruppe med 1-3 karbonatomer.

Omsetningen skjer hensiktsmessig ved oppvarming av reaksjonsdeltagerne til forhøyede temperaturer, som fortrinnsvis ligger mellom 50 og 180°C. Nærvær av løsningsmidler er ikke nødvendig ved omsetningen, men det kan i noen tilfeller avhengig av aktiviteten til reaksjonsdeltagerne være hensiktsmessig å

anvende et løsningsmiddel. I mange tilfeller er det videre gunstig å anvende et syrebindende middel.

Omsetningen kan prinsipielt foregå ved bro-nitrogenatomet

eller imidazolinringnitrogenatomet. Påvisningen av hvilken av de to nitrogenatomene som er blitt substituert, kan gjennomføres ved hjelp av NMR-spektroskopi. I tilfelle av substitusjon av bronitrogenatomet opptrer de 4 metylprotonene i midazolringen som singulett ved ca. 6,5 ppm (T-skala), hvorimot i tilfelle av en substitusjon av imidazolringnitrogenatomet viser NMR-spektrum istedenfor en singulett en kompleks multiplett ved 6-7 ppm. Gjennomføres omsetningen med forbindelser med formler Illa og

Illb hvor X betyr en alkylmerkaptogruppe, skjer substitusjonen bare ved imidazolinnitrogenatomet, dvs. det oppnås forbindelser med den generelle formel I hvor R^ er et hydrogenatom.

b) Fremstilling av spesielle forbindelser med formelen:

hvor R^, R2# R3, Rg- og Rg har den ovenfor angitte betydning, kan

skje ved omsetning av et l-amino-2-fenylamino-imidazolin med

formelen: hvor R^ til R3 har den ovenfor angitte betydning, med et 1,4-diketon med formelen:

hvor Rq og Rg har ovenfor angitte betydning eller acetalet derav.

Fenylaminoimidazolinene med formel II er for det meste kjente fra det belgiske patent 623.305. De kan fremstilles ved omsetning av et N-fenyl-S-alkyl-isotiourea henh. det tilsvarende isotiuroniumsaltet med etylendiamin.

Forbindelser med formel VII er hittil ikke beskrevet i litteraturen. De kan f.eks. fremstilles ved nitrosering av substituerte fenylimidazoliner til l-nitroso-2-fenylaminoimida-zolinene og derpå følgende reduksjon, f.eks. med komplekse metall-hydrider.

Forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen kan på vanlig måte overføres i sine fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter. Syrer som egner seg til saltdannelse er eksempel-vis mineralsyrer, som f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre eller organiske syrer, som f.eks. eddiksyre, propion-syre, smørsyre, kapronsyre, kaprinsyre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, p-hydroksybenzoesyre, p-aminobenzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, 8-klorteofyllin eller lignende.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I såvel som deres syreaddisjonssalter utmerker seg ved verdifulle terapeutiske egenskaper. De har spesielt en blodtrykksenkende virkning og finner derfor anvendelse ved behandling av hypertoni.

Forbindelsene med formel I såvel som deres syreaddisjonssalter -kan anvendes enteralt eller også parenteralt. Doseringen for den orale anvendelse ligger ved 0,1 til 80, fortrinnsvis 1-30 mg. Forbindelsene med formel I henh. deres syreaddisjonssalter kan også anvendes sammen med andre aktive stoffer.

De følgende eksempler forklarer oppfinnelsen.

Eksempel 1

1-( imidazolin- 2- yl)- 2-( 2, 6- diklorfenylamino)- 2- imidazolin

( fremgangsmåte a)

2,3 g (0,01 mol) 2-(2,6-diklorfenylamino)-2-imidazolin oppvarmes sammen med 2,4 g (0,01 mol) 2-métylmerkapto-imidazolinium-jodid i 10 ml amylalkohol i 2 timer på tilbakeløp. Etter avkjøling

avsuges det utskilte bunnfallet. For overføring til basen opp-

løses hydrojodidet i metanol og løsningen tilsettes under is-avkjøling med kald 50%ig kalilut. Basen avsuges, vaskes med vann og tørkes. Det oppnås 1 g substans tilsvarende 33,4% av teorien med sm.p.: 248-250 C. I tynnskiktskrornatogram viser den nye forbindelsen seg som ren.

(System: Benzen:dioksan:kons. ammoniakk:etanol = 50:40:5:5, kaliumjodplatinat).

Eks empel 2

1-( 1, 4, 5, 6- tetrahydropvrimidin- 2- yl)- 2-( 2, 6- djklorfenylamino)- 2-imidazolin ( fremgangsmåte a)

6,9 g (0,03 mol) 2-(2,6-diklorfenylamino)-2-imidazolin oppvarmes sammen med 8,5 g (110%) 2-metylmerkapto-l,4,5,6-tetrahydropyrimidiniumjodid på oljebad i 30 minutter under om-

røring til 150°C. Metylmerkaptan unnviker. Etter avkjøling løses den stivnede massen i litt fortynnet ca. ln saltsyre og løsningen ekstraheres for rensing flere ganger med eter (Eterekstraktene kastes). Etter behandling av den saltsure løsningen med aktivkull blir den alkalisert fraksjonert og ekstrahert fraksjonert med eter ved forskjellige pH-verdier. Eterekstraktene som inneholder substansen (kontroll med tynnskiktskromatogram), renses og tørkes over "Drierite". Over natten krystalliserer den nye forbindelse fra den konsentrerte eterløsning i ren form. Den avsuges, vaskes med eter og tørkes.

Utbytte: 2,1 g, tilsvarende 22,4% av teorien. Sm.p. 243-245°C.

(Dc-system: Etylacetat:isopropanol:kons. ammoniakk =

70:50:20.

Påvisning: Kaliumjodplatinat).

Analogt eksemplene 1 og 2 syntetiseres de i tabellen

oppførte nye forbindelser.

Eksempel 18

( 2, 6- diklorfenyl)-( 4, 6- dimetylpyrimidinyl- 2-)-( imidazolin- 2- yl)-amin- hydroklorid ( fremgangsmåte a)

9,2 g (0,04 mol) 2,6-diklorfenylamino-imidazolin-(2) opp-

varmes med 6 g (0,042 mol) 2-klor-4,6-dimetylpyrimidin på oljebad i 5 timer ved 150°C og videre 4 timer ved 180°C. Den kalde stivnede reaksjonsmasse løses i 50 ml metanol og tilsettes eter så lenge at oljeutskillingen er fullstendig. Eteren avdekanteres, oljen løses i 80 ml vann og basen utfelles med konsentrert ammoniakkoppløsning. Den avsuges, vaskes godt med vann og om-krystalliseres fra metanol. For videre rensing oppløses igjen i metanol, noe eterisk saltsyre tilsettes og felles med eter.

Det oppnås 2,7 g av det ønskede produkt, tilsvarende 18,1% av

teorien. Smeltepunktet oppgår etter skarp tørking i vakuum 248°C.

Eksempel 19

( 2, 6- diklorfenyl)-( 2, 4- dimetylpyrimidinyl- 6-)-( imidazolin- 2- yl)-amin- fumarat ( fremgangsmåte a)

9,2 g (0,04 mol) 2,6-diklorfenylamino-imidazolin-(2) opp-

varmes med 5,7 (0,04 mol) 6-klor-2,4-dimetylpyrimidin i 4 timer ved 150°C. Den stivnede smelte oppkokes med aceton til fullstendig oppløsning og tilsettes eter. De utfelte klebrige krystallene løses med vann etter en forrensing med metanol-eter. Ved tilsetning av fortynnet natronlut utfelles basen. Den avsuges, vaskes godt med vann og tørkes ved 20°C i vakuum. Det oppløses nå i aceton, tilsettes metanolisk fumarsyre og det ønskede salt utfelles med eter.

Det oppnås 4,2 g (23,3% av teorien) med et spaltningspunkt på 222°C.

Eksempel 20

( 2, 6- diklorfenyl)- pyrimidinyl-( 2)-[ imidazolin- 2- yl-( 2)]-amin-hydrobromid ( fremgangsmåte a)

9,2 g (0,04 mol) 2,6-diklorfenylamino-imidazolin-(2) og

6,7 g (0,042 mol) 2-brompyridin sammensmeltes på oljebad ved 120 til 140 C. Etter 4 timers oppvarming løses den stivnede smelte i etanol og felles fraksjonert med eter. Oljefraksjonene kastes, krystallene underkastes ennå en gang samme rensemetode. Det oppnås 1,0 g renprodukt (6,5% av teorien) med et spaltningspunkt på 245 til 250°C.

Eksempel 21

4- klorfenyl-( 4, 6- dimetylpyrimidinyl- 2)-( imidazolin- 2- vl)-aminohydroklorid ( fremgangsmåte a).

19,5 g (0,1 mol) 4-klorfenylamino-imidazolin-(2) sammensmeltes på oljebad ved 160 til 170°C i 5 timer med 14,2 g (0,1 mol) 2-klor-4,6-dimetylpyrimidin. Det oppkokes kort med 100 ml etanol, noen forurensninger avfiltreres og basen felles ut fra filtratet med fortynnet natronlut. Produktet som er tungt løselig i alkohol og vann, renses ved behandling med begge disse løsningsmidler. Derpå løses basen under tilsetning eterisk saltsyre i etanol og hydrokloridet utfelles med eter. Det oppnås 3,1 g (9,1% av teorien) rensubstans med et spaltningspunkt på 262 til 263°C.

Eksempel 22 2, 6- diklorfenyl-( 3- nitropyridyl- 2-)-( imidazolin- 2- yl- 2-)- amin

( fremgangsmåte a)

9,2 g (0,04 mol) 2,6-diklorfenylamino-imidazolin-(2) og

6,4 g (0,04 mol) 2-klor-5-nitropyridin kokes under tilsetning av 5 ml trietylamin i 100 ml isopropanol i 16 timer på tilbakeløp. Derpå inndampes løsningen til begynnende krystallutskillelse, avsuges kaldt og vaskes med eter og vann. For videre rensing om-krystalliseres fra metanol-eter. Det oppnås 8,5 g (60% av teorien) gullgule krystaller med et smeltepunkt på 185 til 187°C.

Eksempel 23

l-[ 2, 5- dimetylpyrrolyl-( 1)]- 2-( 4- kloranilino)- imidazolin-( 2)-fumarat ( fremgangsmåte b)

9,8 g (0,03 mol) l-amino-2-(4-kloranilino)-imidazolin-(2)-fumarat (sm.p.: 194°C) og 4,33 g (0,038 mol) acetonylaceton kokes i 80 ml etanol i 6 timer på tilbakeløp. Det avsuges varmt og resten kastes. Fra filtratet krystalliseres over natten ved 20°c

l-[2,5-dimetylpyrrolyl-(1)]-2-(4-kloranilino)-imidazolin-(2)-

fumarat. Det renses ved omkrystallisering fra etanol og metanol og oppnås to fraksjoner med sammenlagt 5,2 g (sm.p.: 193°C).

Utbyttet oppgår til 43% av teorien.

Eksempel 24

l-[ 2, 5- dimetylpyrrolyl-( 1)]- 2-( 2- kloranilino)- imidazolin-( 2)-

fumarat ( fremgangsmåte b)

Fra l-amino-2-(2-kloranilino)-imidazolin-(2)-fumarat

(sm.p.: 189°C) oppnås analogt eksempel 23 i 35,6%ig utbytte l-[2,5-dimetylpyrrolyl-(1)]-2-(2-kloranilino)-imidazolin-(2)-

fumarat med et smeltepunkt på 190°c.

Eks empel 2 5

1-[ 2, 5- dimetylpyrrolyl-( 1)-]- 2-( 2, 4- dikloranilino)- imidazolin-( 2)-fumarat ( fremgangsmåte h )

10,8 g (0,03 mol) l-amino-2-(2,4-dikloranilino)-imidazolin-(2)-fumarat med smeltepunktet 188°C og 4,33 g (0,038 mol) acetonylaceton kokes i 80 ml etanol i 4 timer på tilbakeløp. Det avkjøles og fortynnes med eter 1:4. Krystallene og det fnokkete bunnfallet avsuges og kastes, filtratet inndampes etter behandling med aktivkull til begynnende krystallisasjon. Etter avkjøling avsuges l-[2,5-dimetylpyrrolyl-(1)-]-2-(2,4-dikloranilino)-imidazolin-(2)-fumarat og utkrystalliseres fra etanol. Det oppnås 5,1 g analyserent produkt med et smeltepunkt på 164-165°C.

Utbyttet oppgår til 38,8% av teorien.

Eksempel 26

1- pvrrolo-( 1)- 2-( 4- kloranilino) imidazolin-( 2)- fumarat ( fremgangsmåte b)

9,8 g (0,03 mol) l-amino-2-(4-kloranilino)-imidazolin-(2)-fumarat og 4 g (0,03 mol) 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran blandes i 80 ml etanol og tilsettes eterisk saltsyre til alt er oppløst. Det kokes i 4 timer på tilbakeløp og løsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Resten løses i vann og utetres ved forskjellige pH. Fraksjonen fra pH 8 og 9 tilsettes alkoholisk fumarsyre og det dannede salt utfelles med bensin. Ved to gangers omkrystallisering fra aceton oppnås 1,2 g (14,5% av teorien) l-pyrrolo-2-(4-kloranilino) -imidazolin- (2) -fumarat med et smeltepunkt på 182°C.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel

Ri

HM. V-1-

<R>3<R>5hvor R^, R^ og R^ som kan være like eller forskjellige, betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom eller en metyl-, etyl-, metoksy-, trifluormetyl- eller cyanogruppe; og og Rj., som må være forskjellige fra hverandre, betyr enten et hydrogenatom eller en guanidinrest med delformelen<\>N R'—-'

H hvor Rc D og R_7, som kan være like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom, en metylgruppe eller en diklorfenylgruppe, eller R og R^ sammen betyr en etylen- eller propylenbro, eller en heterocyklisk ring med delformelen hvor A betyr et nitrogenatom eller en CH-gruppe, n er tallet 0 eller 1, og RQ og R , som kan være like eller forskjellige, betyr ét hydrogen- eller halogenatom eller en metyl- eller.nitrogruppe, bg syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at a) et fenylamino-imidazolin-(2) med formelen

hvor R1# R2 og R3 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formelen

eller

hvor R,., R_, RQ, R_, A og n er som ovenfor angitt, og X betyr en lett utskiftbar elektrofil gruppe, fortrinnsvis et "klor-, brom- eller jodatom eller en alkylmerkaptogruppe med 1-3 karbonatomer; eller b) for fremstilling av en forbindelse med formelen

hvor R,, R„, R / R0 og RQ har den ovenfor angitte betydning, 1230 ?

omsettes et l-amino-2-fenylamino-imidazolin-(2) med formelen hvor R^, R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, med et 1,4-diketon med formelen

hvor Rq og Rg er som ovenfor angitt, eller acetalet derav, og eventuelt overføres den erholdte forbindelse til et syre-addisj onssalt.