NO169071B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-fenyl-3-(1h-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-5-substituerte-2-metylisoxazolidiner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-fenyl-3-(1h-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-5-substituerte-2-metylisoxazolidiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO169071B NO169071B NO873607A NO873607A NO169071B NO 169071 B NO169071 B NO 169071B NO 873607 A NO873607 A NO 873607A NO 873607 A NO873607 A NO 873607A NO 169071 B NO169071 B NO 169071B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- triazol
- compound
- phenyl
- ylmethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 1H-1,2,4-TRIAZOL-1-YLMETHYL Chemical class 0.000 title description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- POSICDHOUBKJKP-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoxybenzene Chemical compound C=CCOC1=CC=CC=C1 POSICDHOUBKJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- BVGQYLXBVNGCIH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-methyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanimine oxide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=[N+]([O-])C)CN1C=NC=N1 BVGQYLXBVNGCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCYAABSQFUDBFC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanimine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]([O-])C)CN1C=NC=N1 KCYAABSQFUDBFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N octadec-1-ene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC=C CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YZRPMXCBCFKNRB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-methyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanimine oxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=[N+](C)[O-])CN1N=CN=C1 YZRPMXCBCFKNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWXDOKLIYYAHJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-prop-2-enoxybenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OCC=C)C=C1 KWXDOKLIYYAHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWVTWJNGILGLAT-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C=C)C=C1 JWVTWJNGILGLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 3
- NJXYTXADXSRFTJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethoxy-4-vinylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C)C=C1OC NJXYTXADXSRFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 1-decene Chemical compound CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRSBERNSMYQZNG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecene Chemical compound CCCCCCCCCCC=C CRSBERNSMYQZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYZVQXIUVGKCBJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=C)=C1 SYZVQXIUVGKCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 5-nitroimidazole Chemical group [O-][N+](=O)C1=CN=CN1 VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWIWHHNFDULWSL-UHFFFAOYSA-N C=1C=C(F)C=CC=1C(=[N+]([O-])C)CN1C=NC=N1 Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=[N+]([O-])C)CN1C=NC=N1 TWIWHHNFDULWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100167280 Caenorhabditis elegans cin-4 gene Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 2
- FZENGILVLUJGJX-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde oxime Chemical compound CC=NO FZENGILVLUJGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- HCIGIOOIISPLTN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)CN2N=CN=C2)=C1 HCIGIOOIISPLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDGXDQYBMSMZLC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 ZDGXDQYBMSMZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIEZOAOPEPPATJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 VIEZOAOPEPPATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZVZZJJVJQZHV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-ethenylbenzene Chemical compound ClC1=CC=C(C=C)C=C1 KTZVZZJJVJQZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARHOUOIHKWELMD-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=C)=C1 ARHOUOIHKWELMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFKWSSQKRKAER-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-prop-2-enoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCC=C)C=C1 AWFKWSSQKRKAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPQBHWOKRGCIPA-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-prop-2-enoxybenzene Chemical compound CC1=CC=CC(OCC=C)=C1 QPQBHWOKRGCIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERJZAHSUZVMCH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1-phenylethanone Chemical compound ClC(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 CERJZAHSUZVMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKRPQZOVEFZODS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2-oxazolidine Chemical class CN1CCCO1 LKRPQZOVEFZODS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOYMMNXCQPRWRZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(4-methylphenyl)-3-phenyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,2-oxazolidine Chemical compound CN1OC(C=2C=CC(C)=CC=2)CC1(C=1C=CC=CC=1)CN1C=NC=N1 MOYMMNXCQPRWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQOOOFJLHITBDY-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(4-chlorophenyl)-2-methyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,2-oxazolidine Chemical compound CN1OC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1(C=1C=CC(Cl)=CC=1)CN1C=NC=N1 AQOOOFJLHITBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGWNCCYAHOAFHU-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(4-fluorophenyl)-2-methyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,2-oxazolidine Chemical compound CN1OC(C=2C=CC(F)=CC=2)CC1(C=1C=CC(F)=CC=1)CN1C=NC=N1 NGWNCCYAHOAFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPCNBXDUGGCVOH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,2-oxazolidine Chemical compound CN1OC(C=2C=CC(F)=CC=2)CC1(C=1C=CC(Cl)=CC=1)CN1C=NC=N1 RPCNBXDUGGCVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCFZEHUHXTVQKV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-decyl-2-methyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,2-oxazolidine Chemical compound CN1OC(CCCCCCCCCC)CC1(C=1C=CC(Cl)=CC=1)CN1N=CN=C1 QCFZEHUHXTVQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSVLTNZONYKPCX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-hexadecyl-2-methyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,2-oxazolidine Chemical compound CN1OC(CCCCCCCCCCCCCCCC)CC1(C=1C=CC(Cl)=CC=1)CN1N=CN=C1 KSVLTNZONYKPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZXAPXSWRLQRW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-5-octyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,2-oxazolidine Chemical compound CN1OC(CCCCCCCC)CC1(C=1C=CC(OC)=CC=1)CN1N=CN=C1 HBZXAPXSWRLQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylstyrene Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=C1 JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPOZFJAEQKNZBB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chloro-3-methylphenoxy)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,2-oxazolidine Chemical compound C1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)(CN2N=CN=C2)N(C)OC1COC1=CC=C(Cl)C(C)=C1 ZPOZFJAEQKNZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHCOJLAFERVEMF-UHFFFAOYSA-N 5-hexyl-2-methyl-3-phenyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,2-oxazolidine Chemical compound CN1OC(CCCCCC)CC1(C=1C=CC=CC=1)CN1N=CN=C1 WHCOJLAFERVEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004958 5-nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 241001480046 Trichophyton schoenleinii Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069096 dodecene Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004285 isoxazolidin-3-yl group Chemical group [H]N1OC([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 150000002546 isoxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004286 isoxazolin-3-yl group Chemical group [H]C1([H])ON=C(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVFMGBISSJHIRW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-prop-2-enoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OCC=C)C=C1 YVFMGBISSJHIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- UVGQOPZEALYXKP-UHFFFAOYSA-N n-(4-prop-2-enoxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OCC=C)C=C1 UVGQOPZEALYXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSHFHMMMHQDFV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(3-methylphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanimine oxide Chemical compound CC1=CC=CC(C(CN2N=CN=C2)=[N+](C)[O-])=C1 ZRSHFHMMMHQDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N succinamic acid Chemical compound NC(=O)CCC(O)=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører generelt fremstillingen av 2-metyl-isoxazolidiner og mer spesielt av 3-fenyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-5-substituerte-2-metylisoxazolidiner som er nyttige som antifungale midler. 5-stillingen er substituert med fenoksymetyl, fenyl eller alkyl.
US patent 3.711.945 og dets avdelte patent 3.915.978 beskriver en serie derivater av"5-nitroimidazoler som er substituert i 1-stilling med alkyl eller hydroksyalkyl og i 2-stilling med isoxazolin-3-yl, A<2->isoxazolin-3-yl eller isoxazolidin-3-yl. 4- og 5-stillingen av isoxazolin- og isoxazolidindelen kan være substituert med alkyl eller fenyl. Forbindelsene er nyttige som midler mot bakterier og protozoer.
Ingen av de beskrevne forbindelser inneholder isoxazolidin-ringer hvor karbonatomet i 3-stilling er substituert med en fenylgruppe og en 1H-1,2,4-triazolin-l-ylmetylgruppe. Alle beskrevne forbindelser inneholder 5-nitroimidazoldelen og kan betraktes som modifikasjoner av det velkjente middel mot bakterier og protozoer, metronidazol [2-metyl-5-nitro-l-(hydroksymetyl) imidazol] som er representativ for en gruppe medisiner hvis aktivitet mot bakterier og protozoer skyldes 5-nitroimidazoldelen.
Således tilhører oppfinnelsens forbindelser og de kjente forbindelser to forskjellige grupper av medisiner med forskjellige terapeutiske egenskaper. Fra ovennevnte skrifter ville man ikke kunne finne frem til å produsere foreliggende oppfinnelses forbindelser som antifungale midler.
I henhold til oppfinnelsen frembringes forbindelser med formel
hvori R<1> er valgt fra hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen med den forutsetning at orto-stillingen er hydrogen, og
R er valgt fra
hvori
b = 1 eller 2, og
R<2> er valgt fra hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkanoylamino, nitro og kombinasjoner derav,
hvori n = 1 til 18, forgrenet eller uforgrenet kjede, og
hvori
b = 1 eller 2, og
R<2> er valgt fra hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl, nitro og kombinasjoner derav i form av deres enantiomere eller blandinger av deres enantiomere som omfatter diastereoisomere par av slike enantiomere, og deres farmasøytisk akseptable salter derav. Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse er nyttige som antifungale midler. De har in vitro aktivitet mot gjær og systemiske mykoser og dermatofytter som bestemt ved buljong og agar forsøksteknikker ((McGinnis, M. R., Laboratory Handbook of Medical Mycology, Academic Press, N.Y., N.Y. (1980)). Forbindelsene har god til moderat hemmende
aktivitet (minimum hemmende konsentrasjoner, MIC, på <0,2 til 70 y<g>/ ml) mot en rekke organismer som omfatter epider-mophyton floccosum, trichophyton rubrum, trichophyton epi-dermophyton floccosum, trichophyton rubrum, trichophyton schoenleinii, candida stellatoidea, microsporum audouini og microsporum canis.
Grunnet den antifungale aktivitet til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan de f.eks. anvendes i egnede flytende, halvfaste og faste bærere i form av oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner, dispersjoner, salver, aerosoler, såper, detergenter og pulvere i mengder som er effektive for å bekjempe systemiske og dermatofyliske fungale infeksjoner i varmblodige dyr (1 til 20% aktivt middel). I definisjonene av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen menes det halogen, klor, brom, fluor eller jod, hvorved klor og fluor er foretrukket. Med lavere alkyl menes Ci til C4 og med lavere alkoksy menes C-| til C4 som i hvert
tilfelle kan ha en forgrenet eller uforgrenet kjede. Forbindelsene som har orto-substitusjon på 3-fenyl-gruppen ble ikke fremstilt sannsynligvis grunnet sterisk hindring.
3-fenyl-3-(1H-1,2,4,triazol-1-ylmetyl)-2-metyl-5-sub-stituerte isoxazolidin-derivatene oppnås som blandinger av cis- og trans-diastereomere grunnet to asymmetriske karbonatomer i isoxazolidinringen. Den diastereomere blandingen separeres hensiktsmessig ved flash kromatografi på silikagel under anvendelse av halogenerte hydrokarboner (fortrinnsvis metylenklorid og kloroform), alkanoler (fortrinnsvis metanol og etanol) og etylacetat som eluenter. Eluentene kan anvendes alene eller i kombinasjon så som omfattende 95-99 volumprosent halogenert hydrokarbon og 1-5 volumprosent alkanol. Stereokjemien til de to asymmetriske karbonatomer i isoxazolidinringen kan bestemmes ved hjelp av konvensjonelle metoder som omfatter røntgenkrystallografi, kjernemagnetisk resonansspektroskopi, sirkulær dikroisme og optisk rotasjonsdispersjon. Både cis- og trans-diastereo-isomerene er oppløselige i deres optiske enantiomere med (+)- og (-)-optiske rotasjoner ved hjelp av standard-teknikker, så som fraksjonert omkrystallisering av de diastereomere.salter med optisk aktive organiske syrer så som ( + )- og (-)- vinsyre , ( + )- og (-) -dibenzoyl vinsyre og lignende.
Forbindelsene kan fremstilles som illustrert i de følgende diagrammer. Syntesen av nitronforløperforbindelsene 1_ ■ oppnås ved å omsette en tilsvarende substituert triazolyl-acetofenonforbindelse med N-metylhydroksylaminhydroklorid i absolutt etanol ved roms- eller forhøyet (70-75°C) tempera-tur i nærvær av en base, f.eks. alkalimetallkarbonater, bikarbonater eller acetater i en nitrogen atmosfære. Triazolylacetofenonene fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter f.eks., Godefroi et al., J. Medicinal Chem. 1_2, 784 (1 969) og Nardi et al., J. Medicinal Chem. 24, 727 (1 981 ).
Omsetning av N-metyl-1-fenyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) etanimin N-oksyd nitron derivatet 1_ med en allyl-(substituert ) f enyl-eter (2_) gir en diastereomer blanding av de ønskede cis- og trans-3-(substituert fenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-2-metyl-5-((substutuert fenoksy)metyl)-isoxazolidin derivater 3_.
. På lignende måte fremstilles andre forbindelser i henhold til oppfinnelsen ved avsetning av nitron forløperforbind-elsene med: (a) 1-alkenes 4_ som har 4 til 21 karbonatomer for å danne forbindelser 5_; eller (b) styren derivater 6_ for å danne forbindelser 7_.
Fremstilling av styrenforbindelser
Styrenderivatene 6_ er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved standard fremgangsmåter så som en Wittig reaksjon av et tilsvarende substituert benzaldehyd med metylentrifenylfosforan (Wittig og Schoellkopf, Chem. Ber. 87, 1318 (1954)).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er alle basiske og kan derfor danne salter med farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer så som f.eks. eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, ravsyremonoamid, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojod-syre, saltpetersyre, svovelsyre og fosforsyre.
Fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
3-( 3- metylfenyl)- 3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1- ylmetyl)- 2- metyl- 5-(( 2- nitrofenoksy) metyl) isoxazolidin ( 3, R1=3- CH^, R2=2- NO?)
En oppløsning av 8,0 g (35 mmol) av N-metyl-1-(3-metyl-fenyl)-2-(1H-1 , 2 , 4-triazol-1-yl) etanimin N-oxid (1_, r<1>=3-CH3) (fremstilt ved å omsette 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3"-metylacetofenon (7,04 g, 0,035 mol) med N-metylhydroksylaminhydroklorid (3,51 g, 0,042 mol) og natriumbikarbonat (3,53
g, 0,042 mol) i 100 ml etanol) og 9,34 g (52 mmol) allyl-3-metylfenyl-eter (2_, R2 = 2-NC>2) i 200 ml toluen ble kokt under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære i 65 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble løsningsmidlet fjernet i redusert trykk hvilket forlot en mørk olje som ble oppløst i etylacetat. Tilsetning av eter forårsaket krystallisering, hvilket ga 8,94 g (62%) av forbindelse 3 (R<1>=3-CH3, R<2>=2-NO2). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av tittelforbindelsen ble flashkromatografert på nøytral silikagel under anvendelse av kloroform-metanol (99:1) volumdeler som eluent.
Isomer A hadde et smeltepunkt på 149-152°C (etylacetat). Anal. Beregnet for C21H23N5<O>4: C, 61,60; H, 5,66; N, 17,10.
Funnet: C, 61,27; H, 5,93; N, 16,94.
EKSEMPEL 2
3- fenyl- 3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1- ylmetyl)- 2- metyl- 5-( fenoksymetyl) isoxazolidin ( 3, R1=R2=H)
Forbindelse 3_ (R^=R<2>=H) ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette N-metyl-1-f enyl-2-(1 H-1 ,2 , 4-triazol-1-yl )etanimin N-oxid (1_, R<1>=H) med allyl-fenyl-eter (2_, R<2>=H). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av tittelforbindelsen ble flash-kromatografert på nøytral silikagel under anvendelse av kloroform-metanol (99:1 volumandeler) som eluent. Isomer A har et smeltepunkt på 68-75°C (etyl acetat-hexan, 1:1 volumandeler).
Anal. Beregnet for C2oH22N4°2: C' 68,55; H, 6,33; N, 15,99.
Funnet: C, 68,70; H, 6,44; N, 15,95.
EKSEMPEL 3
3- fenvl- 3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1- ylmetyl)-2-metyl-5-((4-klorfenoksy) metyl) isoxazolidin ( 3, R<1>=H, R<2>=4-C1).
Forbindelse 3_ (R<1>=H, R2 = 4-C1 ) ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette N-metyl-1 -f enyl-2- (1 H-1 ,2 , 4-triazol-1 -yl) etanimin N-oxid (1_, R<1>=H) med allyl-4-klorfenyl eter (2, R<2>=4-C1). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelse 3_ (R<1>= H, R2=4-C1 ) ble flashkromatografert på nøytral silikagel under anvendelse av kloroform-metanol (98:2 volumandeler) som eluent. Isomer A hadde et smeltepunkt på 144-147°C (etylacetat).
Anal. Beregnet for C2oN21<C>1N4O2: C, 62,42; H, 5,50; N, 14,56; C1, 9,21.
Funnet: C, 62,40; H, 5,54; N, 14,54; C1 , 9,14.
EKSEMPEL 4
3- fenvl- 3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1- ylmetyl)- 2- metyl- 5-(( 4-fluorfenoksy) metyl) isoxazolidin ( 3, R^ =H, R2=4- F).
Forbindelse 3_ (R<1>=H, R2 = 4-F) ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette N-metyl-1-f enyl-2-(1 H-1 ,2 ,4-triazol-1-yl) etanimin N-oxid (1_, R<1>=H) med allyl 4-fluorfenyleter (2_, R2 = 4-F). Den resulterende cis og trans-diastereomere blanding av derivat 3_
(R^=H, R<2>=4-F) ble flashkromatografert på nøytral silikagel under anvendelse av kloroform-metanol (98:2 volumandeler) som eluent. Isomer A hadde et smeltepunkt på 115-120°C (etylacetat).
Anal. Beregnet for C20H21FN4O2: C, 65,20; H, 5,75; N, 15,21; F, 5,16.
Funnet;: C, 65,13; H, 5,79; N, 15,13; F, 5,26.
EKSEMPEL 5
3- fenyl- 3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1- ylmetyl)- 2- metyl- 5-(( 4-acetamidofenoksy) metyl) isoxazolidin ( 3, R<1>=H, R2=4- NHCOCH3).
Forbindelse 3_ (R<1>=H, R2 = 4-NHCOCH3) ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette N-metyl-1-fenyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)etanimin N-oxid (1_, R<1>=H) med 4-acetamidofenyl allyl eter (2_, R2 = 4-NHCOCH3). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelse 3 (R<1>=H, R<2>=4-NHCOCH3) ble flash-kromatograf ert på nøytral silikagel under anvendelse av kloroform-metanol (97:3 volumandeler) som eluent. -Isomer A hadde ét smeltepunkt på 186-189°C (benzen-metanol, 1:1 volumandeler).
Anal. Beregnet for C22<H>25N5O3: C, 64,85; H, 6,18; N, 17,19.
Funnet: C, 64,80; H, 6,26; N, 17,35.
EKSEMPEL 6
3-( 4- klorfenyl)- 3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1- ylmetyl)- 2- metyl- 5-( fenoksymetyl) isoxazolidin ( 3, R1=4- C1, R<2>=H).
Forbindelse 3_ (R<1>=4-C1, R<2>=H) ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette 1-(4-klorfenyl)-N-metyl-2-(1H-1, 2,4-triazol-1-yl)-etanimin N-oxid (1_, R<1>=4-C1) med allyl fenyl eter (2, R2=H) . Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelse 3_ (R<1>=4-C1, R<2>=H) ble f lashkromatograf ert på nøytral silikagel under anvendelse av kloroform-metanol (98:2 volumandeler) som eluent.
Isomer A hadde et smeltepunkt på 135-139°C (etyl acetat-hexan, 1:1 volumandeler).
Anal. Beregnet for <C>20H21C1N4O2: C, 62,42; H, 5,50; N, 1 4,56; C1, 9,21.
Funnet: C, 62,37; H, 4,65; N, 14,47; C1 , 9,54.
Isomer B hadde et smeltepunkt på 97-100°C (etyl-acetat-hexan, 1:1 volumandeler).
Anal. Beregnet for C20N21C1N4O2: C, 62,42; H, 5,50; N, 14,56; C1, 9,21.
Funnet: C, 61,68; H, 5,51; N,_ 14,40; C1 , 10,21.
EKSEMPEL 7
3-( 4- klorfenyl)- 3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1- ylmetyl)-2-metyl-5-(( 4- klorfenoksy) metyl) isoxazolidin ( 3, R^ =R2 = 4- C1).
Forbindelse 3_ (R<1>=R<2>=4-C1) ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette 1-(4-klorfenyl)-N-metyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)etanimin N-oxid (1_, R<1>=4-C1) med allyl 4-klorf enyl eter (2, R2=4-C1 ). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av tittelforbindelsen ble renset ved høytrykk væskekromatografi på nøytral silikagel under anvendelse av kloroform-metanol (98:2 volumandeler) som eluent. Isomer A hadde et smeltepunkt på 125-129°C (etyl acetat).
Anal. Beregnet for C2oH20c12N4°2: C' 57,29; H, 4,81; N, 13,36; C, 16,91.
Funnet: C, 57,30; H, 4,89; N, 13,37; C1 , 16,74. Ovennevnte fremstilling ble gjentatt bortsett fra at nitron 1_ ble fremstilt under anvendelse av natriumacetat i stedet for natriumbikarbonat.
EKSEMPEL 8
3-( 4- klorfenyl)- 3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1- ylmetyl)-2-metyl-5-(( 4- metoksyfenoksy) metyl) isoxazolidin ( 3, R^ =4- C1, R2 = 4-OCHt).
Forbindelse 3_ (R<1>=4-C1, R<2>=4-OCH3) ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette 1-(4-klorfenyl)-N-metyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-etanimin-N-oxid (1_, R<l>=4-C1) med allyl-4-metoksyfenyleter (2_, r2 = 4-OCH3). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelse 3_ (R<1>=4-C1, R2 = 4-OCH3) ble flashkromatografert på nøytral silikagel under anvendelse av kloroform-metanol (98:2 volumandeler) som eluent. Isomer A har et smeltepunkt på 109-111°C (etyl-acetat-hexan, 1:1 volumandeler).
Anal. Beregnet for <C>2iH23CIN4O3: C, 60,79; H, 5,59; N, 13,50; C1, 8,55.
Funnet: C, 60,75; H, 5,69; N, 13,48; C1, 8,59.
EKSEMPEL 9
3-( 4- klorfenyl)- 3-( 1 H- 1 , 2, 4- triazol- 1- ylmetyl)-2-metyl-5-(( 4- klor- 3- metvlfenoksy) metyl) isoxazolidin ( 3, R1=4- C1, R2 = 4-C1 , 3- CHQ .
Forbindelse 3 (R<1>=4-C1, R<2>=4-C1, 3-CH3) ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette 1-(4-klorfenyl)-N-metyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)etanimin N-oxid (1_, R<1>=4-C1) med allyl-4-klor-3-metyl-fenyleter (2_, R2 = 4-C1 , 3-CH3). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding of tittelforbindelsen ble flashkromatografert på nøytral silikagel under anvendelse av kloroform-metanol (98:2 volumandeler) som eluent. Isomer A har et smeltepunkt på 135-139°C (etyl-hexan, 1:1 volumandeler ).
Anal. Beregnet for C21<H>22<CI>2N4°2: C' 58,21; H, 5,12; N, 12,93; C1, 16,36.
Funnet: C, 58,41; H, 5,29; N, 12,89; C1, 21,71.
EKSEMPEL 10
3-( 4- klorfenyl)- 3-( 1 H- 1, 2, 4- triazol- 1- ylmetyl)- 2- metyl- 5-(( 4- acetamidfenoksy) metyl) isoxazolidin ( 3, R<i>=4-C1, R2=4-NHCOCH3
Forbindelse 3_ (r<1>=4-C1, R2 = 4-NHCOCH3) ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette 1-(4-klorfenyl)-N-metyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1 -yl)-etanimin N-oxid (1_, R<1>=4-C1) med 4-acetamidfenyl allyleter (2_, R<2>=4-NHCOCH3). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelse 3_ (R<1>=4-C1, R<2>=4-NHCOCH3) ble flashkromatografert på nøytral silikagel under anvendelse av kloroform-metanol (99:1 volumandeler) som eluent. Isomer A har et smeltepunkt på 150-152°C (benzen).
Anal. Beregnet for <C>22H24CINs03: C, 59,79; H, 5,47; N, 15,85; C1, 8,02.
Funnet: C, 59,68; H, 5,72; N, 15,44; C1, 7,73.
EKSEMPEL 11
3-( 4- metoksyfenyl)- 3-( 1H- 1, 2 , 4- triazol- 1- ylmetyl)- 2- metyl- 5-(( 4- klorfenoksy) metyl) isoxazolidin ( 3, R1=4- OCH^), R2=4- C1).
Forbindelse 3_ (R<1>=4-OCH3, R2 = 4-C1 ) ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette 1 -(4-metoksyfenyl)-N-metyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1 - yl)-etanimin N-oxid (1_, R<1>=4-OCH3) med allyl-4-klorf enyleter (2_, R2=4-C1 ). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av tittelderivatet ble flashkromatografert på nøytral silikagel under anvendelse av kloroform-metanol (98:2 volumandeler) som eluent. Isomer A har et smeltepunkt på 143-146°C (etylacetat).
Anal. Beregnet for <C>21<H>23C1N403: C, 60,79; H, 5,59; N, 13,50; C1, 8,55.
Funnet: C, 60,92; H, 5,67; N, 13,56; C1, 8,64.
EKSEMPEL 12
3-( 4- klorfenyl)- 3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1- ylmetyl)- 2- metyl- 5-(( 4-( metoksykarbonyl) fenoksy) metyl) isoxazolidin ( 3, R1=4- C1, R2 = 4- CC-9CHt ) .
Forbindelse 3_ (R<1>=4-C1, R2 = 4-C02CH3) ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette 1 -(4-klorfenyl)-N-metyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1 -yl)-etanimin N-oxid (1_, R<l>=4-C1) med metyl-4-allyloksy-benzoat (2_, R<2>=4-C02CH3). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av tittelderivatet ble flashkromatografert på nøytral silikagel under anvendelse av kloroform-metanol (98:2 volumandeler) som eluent.
Isomer A har et smeltepunkt på 1.53-1 56°C (etylacetat). Anal. Beregnet for C22H23CIN4O4: C, 59,66; H, 5,23; N, 12,65; C1, 8,00.
Funnet: C, 59,64; H, 5,32; N, 12,58; C1, 8,09.
Isomer B har et smeltepunkt på 145-148°C (etyl-acetat-hexan, 1:1 volumandeler).
Anal. Beregnet for C22H23CIN4O4: C, 59,66; H, 5,23; N, 12,56; C1, 8,00.
Funnet: C, 59,59; H, 5,40; N, 12,53; C1, 5,93.
EKSEMPEL 13
3-( 4- klorfenyl)- 3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1- ylmetyl)- 2- metyl- 5- n-hexadecylisoxazolidin ( 5: R^ = 4- C1, n = 15).
En blanding av 32,8 g (0,131 mol) 1-(4-klorfenyl)-N-metyl-2-(1H-1 ,2,4-triazol-1 -yl)etanimin-N-oxid (1_: R1 = 4-C1 )
(fremstilt ved å omsette 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-4'-kloracetofenon (35,38 g, 0,160 mol) med N-metyl-hydroksy-lamin-hydroklorid (20,0 g, 0,240 mol) og NaHC03 (20,12 g, 0,240 mol) i 500 ml etanol) og 62,8 ml (0,196 mol) 1-octadecen ( 4_ : n = 15) i 400 ml toluen blir kokt under tilbakeløp i 48 timer i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Gjenværende mørke masse samles opp
og vaskes sekvensielt med acetonitril og eter. Krystallisering fra etylacetat ga 9,0 g (14%) isomer A (5_: R<1> = 4-C1, n = 15, smeltepunkt 100-102°C.
Anal. Beregnet for C29H47<C>IN4O: C, 69,22; H, 9,42; N, 11,13; C1, 7,05.
Funnet: C, 69,34; H, 9,33; N, 11,05; C1, 7,39.
EKSEMPEL 14
3- fenyl- 3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1- ylmetyl)-2-metyl-5-n-hexy-lisoxazolidin ( 5: Ri = H, n = 5).
Derivat 5_ (R<1> = H, n = 5) er fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 13 ved å omsette 1-fenyl-N-metyl-2-(1H-1 , 2,4-triazal-1 -yl)etanimin N-oxid (1_: R'' = H) med 1-octen (4_; n = 5). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelse 5_ (R^ = H, n = 5) blir flashkromatografert på nøytral silikagel under anvendelse av en 98:2 volumandeler blanding av kloroform-metanol som eluent. Isomer A har et smeltepunkt på 93-99°C (etylacetat).
Anal. Beregnet for C19H28<N>4O: C, 69,48; H, 8,59; N, 17,06.
Funnet: C, 69,45; H, 8,63; N, 17,08.
EKSEMPEL 1 5
3-( 4- metoksyfenyl)- 3-( 1 H- 1 , 2, 4- triazol- 1- ylmetyl)-2-metyl-5-n- octylisoxazolidin ( 5: R^ = 4- OCH3, n = 7).
Derivat 5_ (R<1> = 4-OCH3, n = 7) er fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 13 ved å omsette 1-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)etanimin N-oxid (1_: R<1> = 4-OCH3) med 1-decen (4_: n= 7). Den resulterende diastereomere blanding av cis- og trans-derivat 5_ (R<1> = 4-OCH3, n = 7) blir f lashkromatograf ert på nøytral silikagel under anvendelse av kloroform-metanol (99:1 volumandeler) som eluent. Isomer A har et smeltepunkt på 89-91°C (etylacetat).
Anal. Beregnet for C22H34N4<O>2: C, 68,36; H, 8,87; N, 14,49.
Funnet C, 68,48; H, 8,76; N, 14,52.
EKSEMPEL 1 6 3-( 4- klorfenyl)- 3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1- ylmetyl)-2-metyl-5-n-decylisoxazolidin ( 5: R<1> = 4- C1 , n = 9)
Derivat 5_ ( R^ = 4-C1 , n = 9) fremstilles ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 13 ved å omsette 1 -
(4-klorfenyl)-N-metyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-etanimin N-oxid (1_: R<1> = 4-C1 ) med 1-dodecen (4_: n = 9). Den resulterende diastereomere blanding av cis- og trans-derivat 5_ (R<1> = 4-C1 , n = 9) renses ved fraksjonert krystallisering under anvendelse av etylacetat som solvent. Isomer A har et smeltepunkt på 91-94°C (etylacetat).
Anal. Beregnet for C23<H>35CIN4O: C, 65, 93; H, 8,42; N, 13,37; C1, 8,46.
Funnet: C, 65,87; H, 8,28; N, 13,29; C1, 8,79.
Derivat 5_ hvor n = 8 fremstilles ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 13 ved å substituere 1-heneicosen for 1-octadecen.
EKSEMPEL 1 7
3-( 4- metoksyfenyl)- 5-( 3- nitrofenyl)- 2- metyl- 3-( 1 H- 1 , 2, 4-triazol- 1- ylmetyl) isoxazolidin ( 7: R<1> = 4- OCH3, R<2> = 3-N9.2.L-
En oppløsning av 10,38 g (0,042 mol) 1-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-2-(1H-1 ,2,4-triazol-1-yDetanimin N-oxid (1_: R<1> = 4-OCH3) (fremstilt ved å omsette 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-4'-metoksyacetofenon (32,15 g, 0,148 mol) med N-metyl-hydroksylamin hydroklorid (19,34 g, 0,232 mol) og NaHC03 (19,45 g, 0,232 mol) i 300 ml etanol) og 8,81 ml (0,063 mol) 3-nitrostyren (6_: R<2> = 3-NO2) i 400 ml toluen kokes under tilbakeløp i 48 timer i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur fjernes oppløsningen in vacuo, hvilket forlot en mørk olje inneholdende den cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelse 7_ (r<1> = 4-OCH3, R<2> = 3-NO2). Fraksjonert krystallisering fra eter ga 6,92 g (42%) av isomer A, med smeltepunkt 147-150°C (etylacetat). Anal. Beregnet for C20H21N5O4: C, 60,75; H, 5,35; N,
I /
17,71 .
Funnet: C, 60,61; H, 5,35; N, 17,52.
EKSEMPEL 18
3, 5- difenyl- 2- metyl- 3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1- ylmetyl)- isoxazolidin ( 7: Ri =R2 =H)
Forbindelse 7_ (r1 = R<2> = H) fremstilles ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 17 ved å omsette N-metyl-1-f enyl-2-(1 H-1 ,2 , 4-triazol-1-yl) etanimin-N-oxid (1_: R^ = H) med styren (6_: R<2> = H). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelse 7_ (R<1> = R<2> = H) renses ved fraksjonert krystallisering under anvendelse av etylacetat. Isomer A har et smeltepunkt på 96-102°C (etylacetat).
Anal. Beregnet for C19H20<N>4O: C, 71,237" H, 6,29; N, 17,49.
Funnet: C, 71,17; H, 6,48; N, 17,41.
EKSEMPEL 19
3- fenyl- 5-( 4- fluorfenyl)- 2- metyl- 3-( 1H- 1 , 2, 4- triazol- 1 - ylmetyl) isoxazolidin ( 7: R<1> = H, R<2> = 4- F).
Forbindelse 7_ (R<*!> = H, R<2> = 4-F) fremstilles ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 17 ved å omsette N-metyl-1-f enyl-2-(1 H-1 ,2 ,4-triazol-1-yl)etanimin-N-oxid (1_: R^ = H) med 4-fluorstyren (6_: R<2> = 4-F). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelse 7_ (r<1> = H, R<2> = 4-F) flashkromatograferes på nøytral silikagel under anvendelse av en blanding av kloroform og metanol (98:2
volumandeler) som eluent. Isomer A har et smeltepunkt på 105-109°C (etylacetat).
Anal. Beregnet for Ci9H19FN40: C, 67,44; H, 5,66; N, 16,56; F, 5,61.
Funnet: C, 67,43; H, 5,48; N, 16,64; F, 5,57.
EKSEMPEL 20
3- fenyl- 5-( 4- metylfenyl)- 2- metyl- 3-( 1 H- 1 , 2, 4- triazol- 1 - ylmetyl) isoxazolidin ( 7: R<1> = H, R<2> = 4- CHQ.
Forbindelse 7 (R<1> = H, R<2> = 4-CH3) fremstilles ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 17 ved å omsette N-metyl-1-fenyl-2-(1 H-1 ,.2, 4-triazol-1-yl)etanimin-N-oxid (1_: R<1> = H) med 4-metylstyren (6_: R<2> = 4-CH3). Den resulterende av cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelse 7_ (r<1> = H, R<2> = 4-CH3) f lashkromatograf eres på nøytral silikagel under anvendelse av blanding av kloroform og metanol (98:2 volumandeler) som eluent. Isomer A har et smeltepunkt på 110-114°C (etylacetat).
Anal. Beregnet for <C>2o<H>22N40: C' 71,83; H, 6,63; N, 16,75.
Funnet: C, 71,64; H, 6,66; N, 16,67.
EKSEMPEL 21
3-( 4- klorfenyl)- 5- fenyl- 2- metyl- 3-( 1H- 1 , 2, 4- triazol- 1-ylmetyl)- isoxazolidin ( 7: R<1> = 4- C1, R<2> = H)
Forbindelse 7 (R<1> = 4-C1, R<2> = H) fremstilles ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 17 ved å omsette 1-klorfenyl)-N-metyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-etanimin N-oxid (1_: R<1> = 4-C1 ) med styren (6_: R<2> = H). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelse 7_ (r<1> = 4-C1 , R<2> = H) f lashkromatograf eres på nøytral silikagel under anvendelse av en blanding av kloroform og etanol (99:1 volumandeler) som eluent. Isomer A har et smeltepunkt på 128-131°C (etyl-acetat-hexan, 1:1 volumandeler).
Anal. Beregnet for C<| gH-| 9CIN4O: C, 64,31; H,m 5,40; N, 15,79; C1, 9,99.
Funnet: C, 64,28; H, 5,42; N, 15,78; C1, 10,11.
Isomer B har et smeltepunkt på 119-122°C (etyl-acetat-hexan, 1:1 volumandeler).
Anal. Beregnet for C<->19<H>19CIN4O: C, 64,31; H, 5,40; N, 15,79; C1, 9,99.
Funnet: C, 64,24; H, 5,49; N, 15,78; C1 , 10,08.
EKSEMPEL 22
3, 5- Bis( 4- klorfenyl)- 2- metyl- 3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1- yl-metyl ) isoxazolidin ( 7: Ri = r2 _= 4- C1).
Forbindelse 7_ (r<1> = r<2> = 4-C1 ) fremstilles ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 17 ved å omsette 1 -
(4-klorfenyl)-N-metyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-etanimin-N-oxid (1_: R<1> = 4-C1 ) med 4-klorstyren (6_: R<2> = 4-C1 ). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelse 7_ (r<1> = R<2> = 4-C1 ) f lashkromatograf eres på nøytral silikagel under anvendelse av en blanding av kloroform og metanol (98:2 volumandeler) som eluent. Isomer A har et smeltepunkt på 117-120°C (etyl-acetat-hexan, 1:1 volumandeler).
Anal. Beregnet for C-| 9H-] 8C12N4O: C, 58,62; H, 4,66; N, 14,39; C1 , 18,21.
Funnet: C, 58,65; H, 4,82; N, 14,21; C1 , 17,85.
Isomer B har et smeltepunkt på 144-147°C (etylacetat). Anal. Beregnet for C-| 9H1 sC12N4O: C, 58,62; H, 4,66; N, 14,39; C1 , 18,21.
Funnet: C, 58,51; H, 4,74; N, 14,33; C1 , 18,26.
EKSEMPEL 23
3- ( 4- klorfenyl)- 5-( 4- fluorfenyl)-2-metyl-3-( 1H- 1, 2, 4-triazol- 1- ylmetyl) isoxazolidin ( 7: R<1> = 4- C1, R<2> = 4- F).
Forbindelse 7_ (R<1> = 4-C1 , R<2> = 4-F) fremstilles ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 17 ved å omsette 1 -(4-klorfenyl)-N-metyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-etanimin-N-oxid (1_: R^ = 4-C1 ) med 4-fluorstyren (6_: R<2> = 4- F). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelse 7_ (r<1> = 4-C1 , R<2> = 4-F) f lashkromatograf eres på nøytral silikagel under anvendelse av en 98:2 volumandeler blanding av kloroform og metanol som eluent.
Isomer A har et smeltepunkt på 138-140°C (etyl acetat-hexan, 1 :1 volumandeler).
Anal. Beregnet for C-| 9H1 qC\ FN4O: C, 61,21; H, 4,87; N, 15,03; C1, 9,51 ; F, 5,10.
Funnet: C, 61,22; H, 4,78; N, 14,95; C1, 9,63; F, 5,00.
EKSEMPEL 24
3-( 4- fluorfenyl)-5-fenyl-2-metyl-3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1 - ylmetyl) isoxazolidin ( 7: R<1> = 4- F, R<2>= H.
Forbindelse 7_ (r<1> = 4-F, R<2> = H) fremstilles ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 17 ved å omsette 1 -
(4-fluorfenyl)-N-metyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-etanimin-N-oxid (1_: R<1> = 4-F) med styren (6_: R<2> = H). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelse 7_ (r1 = 4-F, R<2> = H) f lashkromatograf eres på nøytral silikagel under anvendelse av en 98:2 volumandeler blanding av kloroform og metanol som eluent.
Isomer A har et smeltepunkt på 122-125°C (etylacetat). Anal. Beregnet for <C>19H19FN4O: C, 67,44; H, 5,66; N, 16,56; F, 5,61.
Funnet: C, 67,07; H, 5,59; N, 16,66; F, 5,55.
EKSEMPEL 25
3, 5- Bis( 4- fluorfenyl)- 2- metyl- 3-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1- yl-metyl ) isoxazolidin ( 7: R^ = R2 . = 4- F)
Forbindelse 7_ (r<1> = r<2> = 4-F) fremstilles ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 17 ved å omsette 1 -
(4-fluorfenyl)-N-metyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-etanimin N-oxid (1_: R<1> = 4-F) med 4-fluorstyren (6_: R<2> = 4-F). Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelse 7_ (R^ = R<2> = 4-F) f lashkromatograf eres på nøytral silikagel under anvendelse av en blanding av kloroform og metanol (98:2 volumandeler) som eluent.
Isomer A har et smeltepunkt på 98-103°C (etyl-acetat-hexan, 1:1 volumandeler).
Anal. Beregnet for C-| gH-j sF2N40: c> 64,04; H, 5,09; N, 15,72; F, 10,66.
Funnet: C, 63,93; H, 5,05; N, 15,68; F, 10,59.
EKSEMPEL 26
3- ( 4- metoksyfenyl)- 5-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 2- metyl- 3-( 1H-1, 2, 4- triazol- 1- ylmetyl) isoxazolidin ( 7: R<1> = 4- OCH^, R<2> = 3, 4-( OCH?)?)
Forbindelse 7_ (r<1> = 4-OCH3, R<2> = 3,4-(OCH3)2) fremstilles ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 17 ved å omsette 1-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-etanimin N-oxid (1_: R<1> = 4^0CH3) med 3,4-dimetoksystyren (6_: R<2> = 3,4-(OCH3) 2) • Den resulterende cis- og trans-diastereomere blanding av forbindelse 7_ (r<1 >4- OCH3), renses ved fraksjonert krystallisering under anvendelse av etylacetat.
Isomer A har et smeltepunkt på 177-179°C (etylacetat). Anal. Beregnet for C22<H>26N4°4: C' 64,38; H, 6,38; N,
13,65.
Funnet: C, 64,01; H, 6,51; N, 13,60.
Andre forbindelser fremstilt i oppfinnelsen der R^" omfatter mono-eller di substituering med halogen, lavere alkyl og/eller lavere alkoksy fremstilles ved å starte med nitron 1_ dannet fra triazolylacetofenon så som: 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-4<1->metylacetofenon 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3<1->dikloracetofenon, 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-4'-klor-3<1->metylacetofenon. 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3<1->metoksyacetofenon, 2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-yl)-3'-metylacetofenon.
Forbindelse 7_ i oppfinnelsen der R<2> omfatter trifluormetyl
kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 17 ved å erstatte 3-nitrostyren med
3-(trifluormetyl)styren, bp 55°C/17 mm.
Salter av forbindelsen i oppfinnelsen kan fremstilles som kjent i faget, f.eks. ved å oppløse forbindelsen i en 10:1 volumandelerblanding av etanol og vannsyre så som HC1 eller HNO3, fordampe oppløsningsmiddelet, og deretter omkrystal-lisere råsaltet, f.eks., fra metanol-eter, 1:3 volumandeler i tilfellet for HC1-salter, og etanol i tilfellet for HNO3-salter.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel:hvori R<1> er valgt fra hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen med den forutsetning at orto-stillingen er hydrogen, ogR er valgt frahvorib = 1 eller 2, ogR<2> er valgt fra hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkanoylamino, nitro og kombinasjoner derav, (b) -(CH2)nCH3hvori n = 1 til 18, forgrenet eller uforgrenet kjede, oghvorib = 1 eller 2, ogR<2> er valgt fra hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl, nitro og kombinasjoner derav i form av deres enantiomere eller blandinger av deres enantiomere som omfatter diastereoisomere par av slike enantiomere, og deres farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved å omsette et nitron med formel:i hvilken R<1> er som definert ovenfor, (1) når R er (a) ovenfor, med en allylfenyleter med formeli hvilken (R<2>)^ er som definert i (a) ovenfor, (2) når R er (b) ovenfor, med et 1-alken som har 4 til 21 karbonatomer med formelhvori n = 1 til 18, og (3) når R er (c) ovenfor, med et styren med formel:i hvilken (R<2>)fc er som definert ovenfor under (c), og om ønsket, omdannes forbindelsen med formel (I) til deres farmasøytisk akseptable salter derav, på kjent måte.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/900,857 US4727157A (en) | 1986-08-27 | 1986-08-27 | 3-(Substituted phenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl-2-methyl-5-[(substituted phenoxy)methyl]isoxazolidine derivatives |
| US07/036,838 US4769471A (en) | 1987-04-10 | 1987-04-10 | Substituted 3,5-diphenyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-2-methylisoxazolidines |
| US07/036,831 US4767866A (en) | 1987-04-10 | 1987-04-10 | 3-Phenyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-2-methyl-5-alkylisoxazolidines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873607D0 NO873607D0 (no) | 1987-08-26 |
| NO873607L NO873607L (no) | 1988-02-29 |
| NO169071B true NO169071B (no) | 1992-01-27 |
| NO169071C NO169071C (no) | 1992-05-06 |
Family
ID=27365104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873607A NO169071C (no) | 1986-08-27 | 1987-08-26 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-fenyl-3-(1h-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-5-substituerte-2-metylisoxazolidiner |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0257351A3 (no) |
| KR (1) | KR880002864A (no) |
| AU (1) | AU596681B2 (no) |
| DK (1) | DK444787A (no) |
| FI (1) | FI873708A7 (no) |
| IL (1) | IL83273A0 (no) |
| NO (1) | NO169071C (no) |
| NZ (1) | NZ221116A (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL87797A0 (en) * | 1987-10-02 | 1989-03-31 | Pennwalt Corp | 5-mono or disubstituted-3-(phenyl or 2-naphthalenyl)-3-((1h-imidazol-1-ylmethyl)-and(1h-1,2,4-triazol-1-ylmethyl))-2-(methyl or benzyl)isoxazolidines |
| DE4013723A1 (de) * | 1990-04-28 | 1991-10-31 | Basf Ag | 5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-isoxazoline |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4870094A (en) * | 1984-05-02 | 1989-09-26 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Substituted imidazoles and triazoles |
| DE3681465D1 (no) * | 1985-02-04 | 1991-10-24 | Nihon Bayer Agrochem K.K., Tokio/Tokyo, Jp | |
| IL87797A0 (en) * | 1987-10-02 | 1989-03-31 | Pennwalt Corp | 5-mono or disubstituted-3-(phenyl or 2-naphthalenyl)-3-((1h-imidazol-1-ylmethyl)-and(1h-1,2,4-triazol-1-ylmethyl))-2-(methyl or benzyl)isoxazolidines |
-
1987
- 1987-07-17 NZ NZ221116A patent/NZ221116A/en unknown
- 1987-07-21 IL IL83273A patent/IL83273A0/xx unknown
- 1987-07-31 EP EP87111130A patent/EP0257351A3/en not_active Withdrawn
- 1987-08-03 AU AU76522/87A patent/AU596681B2/en not_active Ceased
- 1987-08-26 KR KR870009310A patent/KR880002864A/ko not_active Withdrawn
- 1987-08-26 FI FI873708A patent/FI873708A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-26 DK DK444787A patent/DK444787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-26 NO NO873607A patent/NO169071C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ221116A (en) | 1990-01-29 |
| EP0257351A2 (en) | 1988-03-02 |
| IL83273A0 (en) | 1987-12-31 |
| NO169071C (no) | 1992-05-06 |
| AU596681B2 (en) | 1990-05-10 |
| DK444787A (da) | 1988-02-28 |
| FI873708A0 (fi) | 1987-08-26 |
| KR880002864A (ko) | 1988-05-12 |
| AU7652287A (en) | 1988-03-03 |
| NO873607L (no) | 1988-02-29 |
| NO873607D0 (no) | 1987-08-26 |
| DK444787D0 (da) | 1987-08-26 |
| FI873708A7 (fi) | 1988-02-28 |
| EP0257351A3 (en) | 1989-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4723021A (en) | Substituted 5-(phenoxyalkyl)-3-phenyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines | |
| US4719306A (en) | Substituted 3,5-diphenyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines | |
| HU194189B (en) | Process for production of triasolile- methil-ketons | |
| Konosu et al. | Triazole antifungals. II.: synthesis and antifungal activities of 3-acyl-4-methyloxazolidine derivatives | |
| FI78693C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicida bis-triazolderivat. | |
| TSURUOKA et al. | Synthesis and antifungal activity of novel thiazole-containing triazole antifungals | |
| EP0841327A1 (en) | Triazole antifungal agent | |
| NO169071B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-fenyl-3-(1h-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-5-substituerte-2-metylisoxazolidiner | |
| JPS6346072B2 (no) | ||
| WO2025232344A1 (zh) | 含有乙炔基的唑醇类化合物及其用途 | |
| NO873606L (no) | Nye alfa-substituerte ketonitron-derivater. | |
| NO884362L (no) | Isoksazolidin-derivater. | |
| JPS6360984A (ja) | ３−フエニル−３−（１ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イルメチル）−５−置換−２−メチルイソオキサゾリジン | |
| CA2200169C (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4727156A (en) | 3-(Substituted phenyl)-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-5-{[(substituted phenyl)thio]me}isoxazolidine derivatives | |
| US4777263A (en) | 5-substituted-3-(2-naphthalenyl)-3-((1H-imidazol-1-ylmethyl) or (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl))-2-methylisoxazolidines | |
| US4749793A (en) | 5-substituted-3-phenyl-3-[1H-imidazol-1-ylmethyl) or (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl]-2-benzylisoxazolidines (ir 3011) | |
| CZ274898A3 (cs) | Azolové sloučeniny, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| EP0257391A2 (en) | 5-Substituted-3-phenyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines | |
| US4835283A (en) | 3,5-diphenyl-3-[(1H-imidazol-1-ylmethyl) or (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)]-2 | |
| US4785117A (en) | 5,5-disubstituted-3-phenyl-3-phenyl-3-[(1H-imidazol-1-ylmethyl) or (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)]-2-methylisoxazolidine derivatives (IR 3012) | |
| US4769471A (en) | Substituted 3,5-diphenyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-2-methylisoxazolidines | |
| US4777264A (en) | 5-carbonyl derivatives of 3-phenyl-3-(1H-imadazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines and related compounds thereof | |
| US4767867A (en) | 5-(alkoxyalkyl)-3-phenyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines | |
| US4754042A (en) | 5-{[naphthyl(or 2-oxo-1,3-benzoxathiol-6-yl)oxy]methyl}-3-phenyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines |