NO178133B - Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasöytisk doseringsform med kontrollert frigivelse, som har minst tre overtrekk - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasöytisk doseringsform med kontrollert frigivelse, som har minst tre overtrekk Download PDF

Info

Publication number
NO178133B
NO178133B NO893677A NO893677A NO178133B NO 178133 B NO178133 B NO 178133B NO 893677 A NO893677 A NO 893677A NO 893677 A NO893677 A NO 893677A NO 178133 B NO178133 B NO 178133B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
layers
microgranules
drug
stated
controlled release
Prior art date
Application number
NO893677A
Other languages
English (en)
Other versions
NO893677D0 (no
NO893677L (no
NO178133C (no
Inventor
Giancarlo Santus
Roberto Golzi
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of NO893677D0 publication Critical patent/NO893677D0/no
Publication of NO893677L publication Critical patent/NO893677L/no
Publication of NO178133B publication Critical patent/NO178133B/no
Publication of NO178133C publication Critical patent/NO178133C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Management Or Editing Of Information On Record Carriers (AREA)
  • Indexing, Searching, Synchronizing, And The Amount Of Synchronization Travel Of Record Carriers (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk doseringsform med kontrollert frigivelse. Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Doseringsformen fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter:
a) mikrogranuler inneholdende en aktive substans, særlig teofyllin, med størrelser slik at de lett kan holdes i
suspensjon i et flytende medium og som passende er behandlet på en slik måte at de utviser egenskaper som er
særlig egnet for filmbelegning,
b) en film eller belegg omfattende flere lag som dekker slike mikrogranuler og tillater kontrollert frigivelse i
løpet av en forhåndsbestemt tid av den aktive substans inneholdt i granulene, og som samtidig er utformet til å opprettholde frigivelsesegenskapene over lange tidsperioder,
c) en vehikkel for administrering i en flytende doseringsform som er klar til bruk eller som må tilberedes, og som
er kjennetegnet ved at den inneholder en umiddelbart tilgjengelig mengde av den aktive substans.
Et viktig aspekt ved tilførsel av medikamenter i vanlige anvendte former er svingningen mellom høye og lave plasma-konsentrasjoner av medikamentet i perioden mellom inntak av to påfølgende doser. Det kan faktisk hende, dersom medikamentene absorberes for raskt, at de kan gi for høye plasmanivåer, noe som fører til uønskede og til og med giftige bivirkninger.
På den annen side elimineres de medikamenter som har en kort halveringstid alt for raskt og krever derfor hyppig tilførsel. I begge tilfeller må pasienten være forsiktig fordi særlig tilsyn og konstans ved administreringen er påkrevet under terapien og nevnte betingelser kan ikke alltid lett oppnås.
Innen farmasøytiske forskning har man derfor gjort en rekke anstrengelser i forsøket på å fremstille farmasøytiske preparater som er velegnet til å forhale, over tid, varigheten av den aktive substans i organismen ved optimale plasmanivåer, idet man reduserer antall tilførsler og forbedrer således pasientens respons på behandlingen.
Fremstillingen av farmasøytiske preparater som er velegnet til å gi en jevn og kontrollert frigivelse, over tid, av den aktive.bestanddel er vel kjent innen området vedrørende den farmasøytiske teknologi.
Man kjenner systemer som omfatter tabletter, kapsler, mikro-kapsler, mikrokuler og preparater generelt hvori den aktive bestanddel frigis gradvis ved hjelp av en rekke mekanismer.
Det er også kjent at oral tilførsel er hyppigst anvendt innen terapien og også mest gunstig for pasienten, særlig når gjen-tatte tilførsler er nødvendig. Blant preparatene for oral til-førsel, har de flytende preparater den fordel at de lett kan tilføres til pasienten i den dose som lettere aksepteres av pasientene, særlig av barn og eldre mennesker. Pga dette, synes et flytende preparat med kontrollert frigivelse å være mer fordelaktig sammenlignet med et tilsvarende fast preparat med kontrollert frigivelse.
Ved fremstilling av flytende farmasøytiske preparater med kontrollert frigivelse vil man støte på en rekke problemer.
Et av disse består av at det er nødvendig at selve formule-ringene med kontrollert frigivelse er av en slik størrelse at de lett kan suspenderes og holdes i suspensjon i den flytende vehikkel, videre må dårlig eller ikke-homogen fordeling i vehikkelen unngås så mye som mulig og det er også fordelaktig å unngå deri ubehagelige fornemmelse som man kan ha når man inntar en suspensjon som inneholder et faststoff i form av grove partikler (sandvirkning). Dette kan oppnås ved at man passende reduserer størrelsen på substansene som skal suspenderes, men på den annen side, kan anvendelsen av partikler med redusert størrelse, som øker overflatearealet som er tilgjengelig for diffusjon, gjøre det vanskelig å oppnå en konstant og forlenget kontroll av frigivelsen, som i de substanser med større dimensjoner.
Et ytterligere problem er vanskeligheten med å oppnå flytende preparater med kontrollert frigivelse som er velegnet til å opprettholde de frigivende egenskaper for den farmasøytiske substans inneholdt deri over lange tidsperioder. Løsningen på de nevnte problemer er viktig både kommersielt og terapeutisk, både for nødvendigheten av å ha flytende dosepreparater som er klar til bruk og som så langt som mulig er stabile over tid, og for nødvendigeheten av å ha flytende preparater som, når de fremstilles i anvendelsesøyeblikket, vil forbli stabile i en lang tidsperiode når dispersjon av det terapeutiske middel har funnet sted i doseringsvæsken.
Alle de ovennevnte vanskeligheter kan forklare, så langt man vet, hvorfor bare noen få flytende systemer med kontrollert frigivelse til nå er kjent, og hvoriblant bare ett virkelig er kommersielt tilgjengelig.
Som eksempler på kjente flytende preparater med kontrollert frigivelse, kan man nevne dem som er beskrevet i følgende patenter: BE 903.540, WO 85/03000, WO 87/07833, US 4.221.778 og US 4.717.713.
Det er derfor et behov for et system som tillater tilførsel av substanser i en flytende doseringsform for oral tilførsel på en slik måte at frigivelsen, over tid, av de nevnte substanser kan gjennomføres på den best mulige måte i henhold til allerede fastsatte programmer. Et slikt system bør kunne justeres i henhold til de spesielle terapeutiske egenskaper til den aktive bestanddel som skal tilføres, det bør være homogent slik at man får en korrekt dosering og dets egenskaper bør holdes uforandret i den utvalgte vehikkel over en lang tidsperiode selv etter påbegynt behandling.
*
Man har nå funnet at det er mulig å oppnå et terapeutisk system med kontrollert frigivelse for farmasøytiske flytende preparater med de ovennevnte egenskaper. Et slik system består i alt vesentlig av mikrogranuler som inneholder den aktive substans, særlig teofyllin og dets farmasøytisk tålbare salter, såvel som passende eksipienser, og som er belagt med en rekke alternerende lag av passende utvalgte materialer, i en vehikkel som inneholder en umiddelbar tilgjengelig dose av den samme aktive substans som er inneholdt i mikrogranulene.
Når man i den foreliggende beskrivelse angir teofyllin, vil alltid dets farmasøytisk tålbare salter være innbefattet.
For å oppnå et system med de ønskede egenskaper, er det nød-vendig å oppnå mikrogranuler som har en overflate som er velegnet til å gi jevn filmdannelse og som kan garantere en konstant frigivelse.
Det er således nødvendig at den aktive substans først granuleres og at granulene har en homogen glatt overflate. Videre, for å oppnå optimale suspensjonsbetingelser og for å begrense uønsket virkning av granulene på ganen, er det, straks belegningen er gjennomført, nødvendig at de endelige dimensjoner av de belagte granuler er mellom 50 og 500 |lm.
De således belagte mikrogranuler kan blandes med passende suspensjons- og aromatiseringsmidler og tilsetningsstoffer og lagres på denne måte, idet de utgjør preparater som kan oppløses i vandige vehikler.
Alternativt kan de belagte mikrogranuler dispergeres og holdes i en dispersjon i den passende flytende vehikkel som inneholder suspensjons- og aromatiseringsmidler osv, slik at man oppnår en doseringsform som er umiddelbar tilgjengelig.
Begge preparater har den egenskap at de forblir stabile ved romtemperatur i lange perioder som kan være opp til flere måneder.
En øyeblikkelig terapeutisk respons vil oppnås gjennom at det foruten granulene med kontrollert frigivelse samtidig er til-stede, i doseringspreparatet, en forhåndsbestemt mengde av den samme aktive bestanddel som er inneholdt i granulene, en mengde som hovedsakelig er en funksjon av oppløseligheten av den aktive bestanddel inneholdt i granulene og som hovedsakelig er en funksjon av oppløseligheten av den aktive bestanddel i væsken valgt som vehikkel. En slik mengde av aktiv substans kan være oppløst eller innført i væskeformen på en ekstemporert måte.
En dose av den aktive substans er således umiddelbart tilgjengelig og den dekker den tid som behøves før granulene med kontrollert frigivelse kan utvise sin virkning.
Doseringsformen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes for en rekke forskjellige medikamenter med forskjellige egenskaper og kan, særlig i form av ekstemporerte suspensjoner, anvendes for slike medikamenter som har en tendens til å være ustabile i løsning. Særlig interessante resultater ble oppnådd ved anvendelse av teofyllin som den aktive substans.
Teofyllin har lenge vært betraktet som det foretrukne medikament for behandling av akutte og kroniske bronkiekonstrik-sjons-syndromer, og i terapi behøves hyppig tilførsel av medikamentet i løpet av døgnet og over lange tidsperioder, inntil symptomene er forsvunnet.
Et farmasøytisk preparat som tillater kontrollert frigivelse av teofyllin har derfor den dobbelte fordel med at det opp-rettholder plasmanivåene i området av terapeutiske konsen-trasjoner i så stor grad som mulig og begrenser antall daglige tilførsler, noe som er bedre for pasienten, og dette kommer således i tillegg til de ovenfor beskrevne fordeler vedrørende dosering og praktisk anvendelse.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører som nevnt således en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk doseringsform med kontrollert frigivelse, som er kjennetegnet ved at den omfatter følgende trinn: i) et legemiddel granuleres først ved våtknaing med eksipienser,
ii) mikrogranuler belegges med flere lag,
iii) de belagte mikrogranuler innføres i en flytende
administreringvehikkel, og
iv) en umiddelbart tilgjengelig mengde legemiddel oppløses
eller innføres ekstemporert i den flytende form,
idet de nevnte mikrogranuler omfatter et legemiddel og eksipienser og har, før de belegges, en homogen glatt overflate som tillater en ensartet avsetning av lag og er uten egenskaper som kontrollert frigivelse,
idet mikrogranulene omfatter minst tre lag derpå hvor minst ett av lagene gir egenskaper som kontrollert frigivelse til mikrogranulene,
idet det første av de nevnte lag omfatter en blanding, i varierende forhold, av en første komponent valgt blant cellu-losederivatene eller akryl- og metakrylsyrederivatene, med en annen komponent omfattende hydrogenerte eller delvis hydrogenerte vegetabilske oljer og passende myknere og utgjør en barriere som tillater å kontrollere frigivelsen av legemiddelet, og hvor de ytterligere lag, som alternerer med hverandre, omfatter minst ett polymert hydrofilt lag og minst et hydrofobt lag og hvor materialene som utgjør laget eller lagene med hydrofob karakter velges blant lipider som fett-syre, mono-, di- og triglyserider, vokser, fettalkoholer og fettsyrer,
idet mikrogranulene med de nevnte lag derpå har størrelser mellom 50 og 500 |im, særlig mellom 125 og 250 |Xm som gir stabil suspensjon derav i den flytende administreringsvehikkel, og hvor denne administreringsvehikkel eventuelt inneholder en ytterligere mengde av det nevnte legemiddel i en form som er umiddelbar tilgjengelig ved inntak derav.
Den aktive substans eller legemiddel er passende omformet ved hjelp av eksipienser til en mikrogranulær kjerne som har vel definerte teknologiske og morfologiske egenskaper som er viktige for å sikre reproduserbarheten og den jevne fordeling av de påfølgende lag.
Det første lag i kontakt med nevnte mikrogranulære kjerne utgjør som nevnt en barriere og påvirkes ikke av pH-for-andringer. En slik barriere, som virker som en diffusjons-membran, tillater en regulering av frigivelsen av medikament inneholdt i kjernen og, takket være dens interne egenskaper, gjør den det samtidig mulig å opprettholde de forhånds-etablerte dimensjonelle grenser.
En rekke påfølgende lag dekker det første lag og utgjør alternerende lag av hydrofil og hydrofob karakter som kan endres i antall og rekkefølge for å tilpasses de farmakologiske egenskaper for den anvendte aktive substans mens størrelsen på granulene holdes innenfor de forhåndsbestemte grenser. Den terapeutiske respons optimaliseres således og samtidig oppnås fullstendig dispergerbarhet av de belagte mikrogranuler i den flytende vehikkel når de suspenderes deri.
Et bærersystem for ovennevnte form med kontrollert frigivelse kan alternativt bestå av: 1) En tørr blanding av suspensjonsmidler, søtemidler og av granuler med kontrollert frigivelse som er beskrevet over slik at man oppnår et preparat som kan rekonstitueres i bruksøyeblikket. Slike preparater har reologiske egenskaper som er velegnet til å holde de belagte mikrogranuler i suspensjon etter innføring av disse i det vandige oppløsningsmiddel, og til å holde frigivelsesegenskapene uforandret over lange tidsperioder. 2) En vandig oppløsning av ovennevnte suspensjons- og søte-midler hvori granuler med kontrollert frigivelse som beskrevet over kan suspenderes og holdes ved optimale frigivelsesbetingelser i lange tidsperioder.
En forhåndsbestemt mengde av den aktive bestanddel er tilsatt til blandingen angitt i 1) over eller oppløst i oppløsningen angitt i 2) over, for å oppnå en terapeutisk dose som har umiddelbar effekt på tidspunktet for tilførsel.
I henhold til den foreliggende oppfinnelse har man således funnet at når man våtknar den aktive substans med eksipienser, er det mulig, i henhold til kjente teknikker, å oppnå granuler med et høyt innhold av aktiv substans og som, etter endt be-legning, har størrelser fra 50 til 500 Jim, særlig fra 125 til 300 nm, en jevn, nesten sfærisk overflate, en tilsynelatende tetthet mellom 300 og 800 g/l og foretrukket fra 500 til 600 g/l og som har en svært lav sprøhet.
Foreliggende metode kan anvendes for aktive substanser som er forskjellige både i deres fysisk-kjemisk egenskaper og som tilhører forskjellige terapeutiske grupper. Systemet er anvendbart for tilførsel av en rekke forskjellige aktive substanser, av sur, basisk eller nøytral karakter.
Som et eksempel, kan systemet anvendes i forbindelse med anti-inflammatoriske, anti-histamin, diuretiske, gastriske og anti-astma medikamenter.
Systemet er særlig passende for tilførsel av teofyllin.
De anvendte eksipienser kan velges blant dem som vanligvis anvendes ved våtknaing, slik som f. eks dibasisk kalsium-fosfatlaktose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, talkum, sukkere, polyvinylpyrrolidon, polyviniylpyrrolidon-vinyl-acetatkopolymer, natriumfosfat, hydrogenert ricinusolje, sitronsyre og ravsyre. Væsken anvendt for knaing kan være vann eller et oppløsningsmiddel som er blandbart med vann, f. eks etylalkohol og andre vanlig anvendte alkoholer, eller en vann-alkoholblanding.
I henhold til fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse belegges deretter alltid granulatet suksessivt og i henhold til kjente belegningsteknikker med lag av forskjellig sammensetning .
Som et eksempel er det i det etterfølgende angitt de materialer som kan danne de tre forskjellige typer lag som anvendes .
Første lag på qranulen
Blanding, i forskjellige forhold, av en første komponent bestående av cellulosederivater slik som hydroksypropyl-celluloseftalat, etylcellulose, karboksymetylcelluloseacetat, karboksymetylcelluloseacetatbutyrat og lignende, eller kopolymerer av estere av metakryl- og akrylsyre, metylakrylater og lignende, med en annen komponent bestående av hydrogenert eller delvis hydrogenert bomullsfrøolje, soyaolje, arakinolje, lakserolje og lignende, med tilsetning av et passende myk-ningsmiddel slik som dietylftalat, monoglyserylacetat, poly-etylenglykol og alkylcitrater.
Påfølgende lag
Hydrofobt komponentlag:
Fettsubstanser slik som mono-, di-, triglycerider av fettsyrer med fra 6-32 karbonatomer, karnaubavoks, bivoks, kandelilla-voks, alkoholer, fettsyrer og lignende.
Hydrofilt komponentlag:
Substanser som eventuelt har gastroresistente egenskaper, slik som: celluloseacetoftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, hydroksypropylcellulose, hydroksypropyImetylcellulose, kopolymerer av metakryl-, akryl- og metylmetakrylsyreestere og lignende.
For denne type materialer kan den samtidige tilstedeværelse av myknere være nyttig. Som myknere kan man f. eks anvende dietylftalat, dibutylsebacat, traicetin, trialkylcitrater, acetylerte vegetabilske oljer og glyserider, polyetylen-glykoler, propylenglykol og andre. Utvelgelsen av den mest passende mykner avhenger av om den skal anvendes når man opererer i et vandig medium eller ved hjelp av organiske løsningsmidler eller blandinger av disse. Som løsningsmidler, kan man, foruten vann, anvende klorerte løsningsmidler slik som kloroform og andre, og alkoholer slik som etanol, metanol, isopropylalkohol og andre, såvel som ketoner slik som aceton, metyletylketon og andre.
Belegningen består av at et første lag avsettes på granulatet, etterfulgt av påfølgende belegning av et eller flere lag som legges oppå hverandre som hos en løk, bestående av passende hydrofobe og hydrofile alternerende lag. Bortsett fra nød-vendigheten av alternerende hydrofobe og hydrofile lag, er sekvens og antall lag hovedsakelig bestemt ved egenskapene til den aktive substans som skal tilføres og ved de ønskede frigivelsesegenskaper. Som et eksempel, er det i det følgende angitt en rekke kombinasjoner av mulige belegningssekvenser: a) etylcellulose og hydrogenert ricinusolje etterfulgt av celluloseacetoftalat og mykner, b) etylcellulose og hydrogenert ricinusoljer etterfulgt av celluloseacetoftalat og mykner, deretter alternerende lag
av vokser og celluloseacetoftalat, og til slutt et lag av
celluloseacetoftalat og mykner som et ytre lag,
c) etylcellulose og hydrogenert ricinusolje etterfulgt av et lag bestående av en blanding av: glyserylmonostearat,
bivoks, cetyl- og stearylalkohol, etterfulgt av et lag av celluloseacetoftalat og mykner. Om nødvendig, kan den alternerende sekvens av hydrofobe og hydrofile lag
gjentas en rekke ganger.
d) etylcellulose og hydrogenert ricinusolje etterfulgt av et lag bestående av en blanding av glyserylmonostearat, bivoks, cetyl- og stearylalkhol, alternerende med lag av
celluloseacetoftalat og mykner,
e) lagsekvenser som er lik dem som er beskrevet i punkt a), b) og c) hvori den hydrogenerte ricinusolje er erstattet
med dietyleacetoftalat eller andre myknere.
Granulatet belagt som beskrevet over kan deretter innføres i en vehikkel som kan ha følgende former:
a) suspensjon som er klar til bruk,
b) fast blanding som kan suspenderes ekstemporert i bruks- øyeblikket. I tillegg til mengden belagte mikrogranuler som inneholder dosen av den aktive substans og som har kontrollert frigivelse, er bestanddelene som utgjør vehikkelen for formen a): 1 - en dose av aktiv bestanddel i løsning og som danner en lett absorberbar fraksjon 2 - suspensjonsmidler og strukturdannende midler slik som celluloseestere, mikrokrystallinsk cellulose, alginsyre-derivater, polyvinylpyrrolidon-derivater.
3 - sukkere, slik som sukrose og sorbitol.
4 - buffere slik som sitronsyre og natriumcitrat, glysin og saltsyre, natrium og kaliumfosfater. 5 - konserveringsmidler og bakteriostatiske midler slik som p-hydroksybenzosyreestere. 6 - aromatiserings- og søtningsmidler slik som sakkarin og andre. 7 - vann eller blandinger av vann og oppløsningsmidler slik som glykoler, alkoholer, glyserin.
Form b) består på den annen side av en blanding av det belagte granulat inneholdende den aktive substans og som har kontrollert frigivelse og en blanding bestående av en fraksjon av medikamentet som frigis øyeblikkelig sammen med hjelpestoffer som er beskrevet under punktene 2 - 6, og som kan granuleres i henhold til vanlig anvendte metode.
Formålet med den farmasøytiske form i den ekstemporerte suspensjon b) er å gjøre det mulig også å anvende en vehikkel for de aktive bestanddeler som, i en vandig vehikkel, kan gi problemer med henhold til kjemisk stabilitet i tiden forut for den terapeutiske anvendelse.
I det følgende er det angitt metoder, tabeller og eksempler for bedre å illustrere den foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
A. Fremstilling av mikrogranulatet
Den aktive bestanddel og eksipient innføres i et kar beregnet for knaing, pulvrene blandes i en tidsperiode som er tilstrek-kelig til å oppnå en homogen blanding og deretter tilsettes en væske som anvendes for knaing.
Væsken fordeles i den homogene pulverblanding ved at den for-støves gjennom en dyse med en diameter som kan variere mellom 0,5 og 2 mm, avhengig både av forstøvningstrykket som variere mellom 0,5 og 6 Bar, og typen anvendt oppløsning for fukting.
Ved å variere størrelsen på dysen kan man oppnå mer eller mindre underinndelt forstøvning, i den hensikt å justere væskefordelingen under fuktetrinnet i henhold til betingelser eller krav.
Væsken anvendt for fukting kan bringes til diffusjonsdysen ved hjelp av en peristaltisk pumpe eller et lignende system, med en fluks som kan variere mellom 20 og 80 ml/min, avhengig av den valgte væske, og ved en hastighet som er slik at man oppnår en jevn fordeling av væsken i pulverblandingen.
På slutten av fukteprosedyren, omformes granulatet til kuleform, idet blanding av massen opprettholdes i en tid på mellom 5 og 20 minutter, avhengig av de operative betingelser og de materialene som anvendes i de foregående trinn. Straks dannelsen av kulene er avsluttet, tørkes produktet i en statisk ovn eller på et fluidisert sjikt i henhold til kjente teknikker, og man oppnår således et granulat som er egnet for filmbelegning og som har et høyt innhold av den aktive substans, en størrelse mellom 50 og 500 |im og en kuleform som ikke har en markert eller diskontinuerlig overflate. Pulver-fraksjonen med størrelse under 50 [lm, og den grovere fraksjon med en størrelse over 500 Jim separeres og pulveriseres ved hjelp av en mølle, og anvendes på nytt i påfølgende opera-sjoner. I det etterfølgende angis noen sammensetninger for 100 g granulat oppnådd ved hjelp av den ovennevnte teknikk:
B. Belegning av mikrogranulatet
For påføring av filmbelegget kan man anvende kjente teknikker, slik som konvensjonelle kar, systemer med fluidiserte sjikt og andre lignende metoder.
Belegningsmaterialet kan påføres ved at de filmdannende materialer oppløses i organiske oppløsningsmidler eller man anvender vandige dispersjoner av materialene, eller ved at materialene påføres direkte i smeltet tilstand.
I det følgende gis noen eksempler på sammensetningen av belegningslaget for 100 ml filmdannende oppløsning.
a) første filmdannende lag i kontakt med granulet
Metode for å danne filmlaq
Granulatkulene innføres i et apparat av typen Glatt med fluidisert sjikt som er utstyrt med en dyse på 1,2 mm og apparatet forvarmes til 35°C. Belegningsoppløsningen a) forstøves idet dysen forsynes ved hjelp av en peristaltisk pumpe og en konstant strømningshastighet og forstøvning opprettholdes ved hjelp av luft som injiseres ved et trykk på 2 Bar. Straks belegningen med oppløsning a) er ferdig, gjennomføres belegning av påfølgende alternerende lag ved anvendelse av oppløs-ningene b) og c) på lignende måte. Om nødvendig og ønskelig kan filmbelegging med materialer av oppløsningene b) og c) gjentas flere ganger.
Generelt består det siste belegningslag av oppløsning b). Når belegning av det siste lag er fullstendig, tørkes det belagte granulat ved at det f. eks holdes i Glatt-apparatet ved 40°C i minst 30 minutter, hvoretter det belagte produkt er klart til å dispejrgeres i den flytende vehikkel. C. Fremstilling av et flytende preparat klart til anvendelse I noe av det vann som er nødvendig for preparatet, oppløses konserveringsmidlene og de strukturdannende materialer dispergeres inntil svelling, hvorpå den aktive substans som ut-gjør dosen som øyeblikkelig kan anvendes og de nødvendige hjelpestoffer og søtningsmidler, tilsettes. Etter tilsetning av buf-feren og granulatet med kontrollert frigivelse som inneholder den aktive bestanddel, tilsettes aromatiseringssubstansen og det hele bringes t-il ønsket volum.
I det følgende beskrives et eksempel på en sammensetning for fremstilling av 100 ml av en flytende dosering tilsvarende 3 g vannfri teofyllin.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av et flytende preparat som skal rekonstitueres.
I det følgende beskrives et eksempel på en sammensetning for 100 ml av en ekstemporert suspensjon:
Granulatet med tilbakeholdt frigivelse fremstilt som beskrevet i eksempel 1 og belagt med påfølgende filmlag i henhold til metoden som beskrevet i punkt B., blandes i et passende forhold med et granulat bestående av den aktive substans som straks frigis. Dette siste fremstilles ved at en blanding bestående av teofyllin, sukrose, natriumalginat, natrium-sakkarinat, natriumcitrat, sitronsyre, natriummetyl- og propyl-p-hydroksybenzoat knaes i vann. Etter granulering på en sikt med porestørrelse 0,300 mm, tørkes produktet til konstant fuktighetsinnhold og blandes deretter med aromastoffet i pulverform.
Friqivelseskontroll
Frigivelseskontroll gjennomføres ved anvendelse av pulverap-paratet II (skovl) fra The United States Pharmacopea XXI Ed., idet man opererer ved 50 omdreininger/minutt ved anvendelse av 900 ml av en fosfatbuffer med pH 7,4 og med følgende sammensetning :
Bestemmelsen av frigitt aktiv bestanddel gjennomføres spektro-fotometrisk eller ved HPLC i overensstemmelse med kjente metoder.
Frigivelsestestene gjennomføres på mikrogranuler med filmlag som varierer i type og sammensetning, og anvendt i en slik mengde at man ikke når metningsgrensene for oppløsnings-mediumet for de forskjellige målte aktive bestanddeler (synke-betingelser).
Forskjellige typer filmlag fremstilles for oppløsningstestene in vitro.
Følgende tabell for oppløsning vil vise fordelene med den foreliggende oppfinnelse i henhold til mulige belegningsalter-nativer.
TABELL 1
Oppløsning av granuler med dimensjoner på 125 - 250 nm og med belegg omfattende flere lag som kun er forskjellige fra hverandre med hensyn på tykkelsen av det første lag.
Tykkelsen av det første belegningslag = A: ikke-belagt, B:
10 - 13 (im, C: 9 - 10 Hm, D: 6 - 8 Hm, E: 5 - 6 pm-
Jo større tykkelsen av det første lag er, desto mindre er frigivelsen av medikamentet.
TABELL 2
Sammenligning med hensyn til oppløsning mellom granuler med to-lags belegning av de samme materialer.
I disse tilfeller ble mikrogranulene ikke belagt med det første etylcellulose-hydrogenerte ricinusoljelag. (F) : belegning med et vokslag av celluloseacetoftalat (CAP). (G) : be-legning med flere voks- og CAP-alternerende lag.
Pga de reduserte dimensjoner av de partikler som skal belegges, må man i tilfellet (F) for å oppnå frigivelsesverdier som kan sammenlignes med tilfellet (G), fordele en stor mengde vokser (50 - 60 % av total granulvekt) og man går således utover de forhåndsbestemte dimensjonsgrenser for den belagte mikrogranul.
TABELL 3
Sammenligning av oppløsningen mellom et fullstendig multilag belegg (E) og et multilag belegg inneholdende kun vokser og CAP (G) og intet første etylcellulose-hydrogenert ricinusolj elag.
Fordelen med det fullstendige multilag belegg (E) består i at man beholder de reduserte granuldimensjoner mens man opprett-holder virkningen med hensyn på forsinket frigivelse, til tross for det store overflateareal av partiklene.
TABELL 4
Sammenligning av oppløsningen av multilag belegg som bare varierex med hensyn til antall lag etter det første. Beskrivelse av lagene: a: etylcellulose-hydrogenert ricinusoljeblanding b: CAP
c: vokser
Preparater og belegg:
(H) = a/b, (I) = a/b/c/b, (L) = a/b/c/b/c/b.
Det er klart hvordan man, ved hjelp av alternerende hydrofile
og hydrofobe lag, fordelaktig kan endre hastigheten av opp-løsning, slik at den også gjøres mer konstant over tid.
TABELL 5
Oppløsning av belagte mikrogranuler inneholdende naproksen (M), ketorolac-trometamin (0) og teofyllin (Q) med multilag, sammenlignet med oppløsning av ikke-belagte granuler som inneholder henholdsvis de samme aktive substanser (N, P, R). Tabellen viser muligheten for anvendelse av multilag belegg for substanser med forskjellige fysisk-kjemiske egenskaper.
Frigivelsestester ble også gjennomført på belagte mikrogranuler suspendert i en passende aromatisert vehikkel inneholdende 20 % teofyllin som dose klar til bruk, i en mengde slik at man ikke når metningsgrensene for oppløsningsmediumet (synke-betingelser).
For oppløsningstestene in vitro, ble forskjellige preparat-typer fremstilt, idet hovedsakelig to parametre ble tatt hensyn til: sammensetningen av mikrogranulatene og beleggtype.
I tabell 6 er det gitt noen eksempler. I alle eksemplene er det første filmlag, som regulerer frigivelsen av den aktive substans, etterfulgt av fem alternerende hydrofile og hydrofobe lag.
TABELL 6
Oppløsning av suspensjoner inneholdende granuler med dimensjoner mellom 125 og 250 (Xm og multilag belegg, og som er forskjellige fra hverandre ved mikrogranulatets egenskaper eller ved egenskapene til det første belegningslag.
A = mikrogranulat uten belegg
S = mikrogranulat bestående av en blanding av teofyllin, kal-siumfosfat, talkum, polyvinylpyrrolidonvinylacetat, som er belagt med et første lag bestående av etylcellulose og dietylftalat og med fem alternerende hydrofobe og hydrofile lag.
T = mikrogranulat bestående av en blanding av teofyllin,
hydrogenert ricinusolje, talkum, polyvinylpyrrolidonvinylacetat, som er belagt med et første lag bestående av etylcellulose og dietylftalat og med fem alternerende
hydrofobe og hydrofile lag.
U = mikrogranulat bestående av en blanding av teofyllin, kal-siumfosfat, talkum, polyvinylpyrrolidonvinylacetat, som er belagt med et første lag bestående av etylcellulose og hydrogenert ricinusolje og med fem alternerende hydrofobe
og hydrofile lag.
V = mikrogranulat bestående av en blanding av teofyllin,
sitronsyre, natriumfosfat, talkum, polyvinylpyrrolidonvinylacetat, som er belagt med et første lag bestående av etylcellulose og dietylftalat og med fem alternerende hydrofobe og hydrofile lag.
Ut fra dataene gitt i tabell 6 ser man klart hvordan belegning av granulene kan tillate en regulering av frigivelsen av en aktiv substans.
Stabilitet
Stabilitetskontroller ble gjennomført ved at man evaluerer preparatenes opptreden over tid, hvor preparatene er fremstilt i henhold til beskrivelsen i eksempel 1 (flytende preparat klar til bruk) og i eksempel 2 (preparat som skal rekonstitueres i flytende form).
Stabiliteten over tid av medikamentets frigivelsesegenskaper ble bekreftet ved hjelp av oppløsningstester gjennomført i henhold til det som tidligere er beskrevet i avsnittet ved-rørende frigivelseskontroll.
TABELL 7
Stabilitet ved romtemperatur for flytende preparater klar til bruk (W: initial, X: etter seks måneder) og rekonstituerte preparater (Y: initial, Z: etter seks måneder), idet begge inneholder teofyllin som aktiv substans.
Relativ biotilgjengelighetskontroll
Den relative biotilgjengeligheten for teofyllinpreparatene som beskrevet i tabell 6 ble bekreftet ved hjelp av en farmako-kinetisk undersøkelse gjennomført på Beagle-hunder. Hunder av begge kjønn med vekt mellom 12 og 14 kg ble behandlet i to "crossover"-utformede undersøkelser med flytende teofyllinpreparater gitt i en enkel oral dose og hver inneholdende 300 mg aktiv substans. Et teofyllinpreparat med kontrollert frigivelse i tablettform (THEO-DUR<R> 300) ble anvendt som referansestandard. Blodprøver ble tatt 0, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 11, 24, 28 og 32 timer etter tilførsel og ble deretter analysert for å bestemme, ved hjelp av HPLC, konsen-trasjonene av teofyllin i plasma. Biotilgjengelighetspara-meterne er oppsummert i tabellene 8-9. For preparatene og standarden er det gitt gjennomsnittsverdier i forhold til: areal under kurvene for plasmakonsentrasjon/tid mellom 0 og 32 timer (AUC0_32)/ tid for oppnåelse av høyeste konsentrasjon (Tmaks) og den høyeste oppnådde konsentrasjon (Cmaks), S.E. er standard avvik og CV representerer variasjonskoeffisienten.
TABELL 8
Biotilgjengelighetsparametre for to teofyllinpreparater med kontrollert frigivelse som beskrevet i tabell 6, sammenlignet med et THEO-DUR<R> 300 preparat.
TABELL 9
Biotilgjengelighetsparametre for to teofyllinpreparater med kontrollert frigivelse som beskrevet i tabell 6, sammenlignet med et THE0-DUR<R> 300 preparat.
Dataene i tabellene viser at det er mulig, ved en passende variasjon i sammensetningen av preparatene, å oppnå en god biotilgjengelighet for den aktive substans, og som er sammen-lignbar med biotilgjengeligheten for et fast preparat inneholdende den samme aktive substans med velkjente terapeutiske egenskaper.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk doseringsform med kontrollert frigivelse, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn: i) et legemiddel granuleres først ved våtknaing med eksipienser, ii) mikrogranuler belegges med flere lag, iii) de belagte mikrogranuler innføres i en flytende administreringvehikkel, og iv) en umiddelbart tilgjengelig mengde legemiddel oppløses eller innføres ekstemporert i den flytende form, idet de nevnte mikrogranuler omfatter et legemiddel og eksipienser og har, før de belegges, en homogen glatt overflate som tillater en ensartet avsetning av lag og er uten egenskaper som kontrollert frigivelse, idet mikrogranulene omfatter minst tre lag derpå hvor minst ett av lagene gir egenskaper som kontrollert frigivelse til mikrogranulene, idet det første av de nevnte lag omfatter en blanding, i varierende forhold, av en første komponent valgt blant cel-lulosederivatene eller akryl- og metakrylsyrederivatene, med en annen komponent omfattende hydrogenerte eller delvis hydrogenerte vegetabilske oljer og passende myknere og utgjør en barriere som tillater å kontrollere frigivelsen av legemiddelet, og hvor de ytterligere lag, som alternerer med hverandre, omfatter minst ett polymert hydrofilt lag og minst et hydrofobt lag og hvor materialene som utgjør laget eller lagene med hydrofob karakter velges blant lipider som fett-syre-, mono-, di- og triglyserider, vokser, fettalkoholer og fettsyrer idet mikrogranulene med de nevnte lag derpå har størrelser mellom 50 og 500 \ im, særlig mellom 125 og 250 Hm som gir stabil suspensjon derav i den flytende administreringsvehikkel, og hvor denne administreringsvehikkel eventuelt inneholder en ytterligere mengde av det nevnte legemiddel i en form som er umiddelbar tilgjengelig ved inntak derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at legemiddelet som anvendes er teofyllin og/eller dets farmasøytisk tålbare salter.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at mikrogranulene har et høyt innhold av legemiddel, en jevn overflate, tilnærmet kuleform, tilsynelatende tetthet mellom 3 00 og 800 g/l og lav sprøhet.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at blandingen av de to komponenter er i et forhold som varierer resiprokt mellom 20 og 80 %.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at materialene som utgjør laget eller lagene med hydrofil natur velges alternativt blant polymerer avledet fra cellulose og fra akryl-syrer og metakrylsyrer.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at materialene som utgjør laget eller lagene med hydrofil natur anvendes i nærvær av myknere.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 5 og 6, karakterisert ved at lagene med hydrofob og hydrofil natur fordeles vekslende, idet rekkefølgen og antallet derav avhenger av diffusjonsegenskapene og de fysisk-kjemiske egenskaper til det valgte legemiddel.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at vehikkelen inneholder, i tillegg til legemiddelet som umiddelbar tilgjengelig dose, suspensjonsmidler, strukturdannende midler, søtningsmidler, buffere, konserveringsmidler og aromatiseringsmidler .
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-7, karakterisert ved at komponentblandingen suspenderes i vann eller i en blanding av vann og løsnings-midler som er blandbare med vann, for å oppnå et flytende doseringspreparat kan anvendes umiddelbart.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-8, karakterisert ved at mikrogranulene suspenderes i et vandig oppløsningsmiddel i øyeblikket for terapeutisk anvendelse.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, karakterisert ved at preparatet som ut-gjøres av en fast blanding inneholder et legemiddel med liten stabilitet i et vandig medium.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-11, karakterisert ved at mikrogranulene inneholder et legemiddel med sur, basisk eller nøytral karakter.
NO893677A 1988-09-16 1989-09-14 Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasöytisk doseringsform med kontrollert frigivelse, som har minst tre overtrekk NO178133C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8821961A IT1226940B (it) 1988-09-16 1988-09-16 Sistema terapeutico a rilascio controllato per formulazioni farmaceutiche liquide

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO893677D0 NO893677D0 (no) 1989-09-14
NO893677L NO893677L (no) 1990-03-19
NO178133B true NO178133B (no) 1995-10-23
NO178133C NO178133C (no) 1996-01-31

Family

ID=11189446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO893677A NO178133C (no) 1988-09-16 1989-09-14 Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasöytisk doseringsform med kontrollert frigivelse, som har minst tre overtrekk

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0359195B1 (no)
JP (1) JP2719835B2 (no)
KR (1) KR0133531B1 (no)
CN (1) CN1043508C (no)
AT (1) ATE98485T1 (no)
AU (1) AU616562B2 (no)
CA (1) CA1338569C (no)
DE (1) DE68911439T2 (no)
DK (1) DK456789A (no)
ES (1) ES2060708T3 (no)
FI (1) FI103014B (no)
IL (1) IL91611A0 (no)
IT (1) IT1226940B (no)
NO (1) NO178133C (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5527545A (en) * 1989-09-18 1996-06-18 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition
IT1256651B (it) * 1992-12-11 1995-12-12 Giancarlo Santus Composizione farmaceutica a rilascio controllato in sospensione liquida
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
EP0923312A1 (en) * 1996-04-29 1999-06-23 K.U. Leuven Research & Development Oral delivery form having a high absorption efficiency and method for making same
US6274592B1 (en) * 1997-02-04 2001-08-14 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for stabilizing arylcarboxylic acid, stabilizer thereof and aqueous solution containing stabilized arylcarboxylic acid
IL128043A (en) * 1997-05-30 2004-08-31 Osmotica Corp Multi-layered osmotic device for controlled delivery of active agents
JP2000128774A (ja) 1998-10-26 2000-05-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 薬物を含有する球形微粒子の製法
DE19856149C1 (de) * 1998-12-04 2000-06-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Agglomeraten mit Kern-Schale-Struktur
CZ20022294A3 (cs) * 1999-12-28 2002-11-13 Ajinomoto Co., Inc. Antidiabetický preparát k orálnímu uľití
CA2480826C (fr) * 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
JP2010510320A (ja) * 2006-11-21 2010-04-02 マクニール−ピーピーシー・インコーポレーテツド 改変型放出鎮痛性懸濁液

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921883A (en) * 1957-05-03 1960-01-19 Smith Kline French Lab Novel coating material for medicaments
NZ210785A (en) * 1984-01-13 1987-11-27 Battelle Development Corp Liquid dispersions of layered controlled release dosage forms
WO1987007833A1 (en) * 1986-06-20 1987-12-30 Shacknai Jonah Oral sustained release medicament
IT1200217B (it) * 1986-09-30 1989-01-05 Valducci Roberto Membrana per uso farmaceutico ed industriale

Also Published As

Publication number Publication date
EP0359195A2 (en) 1990-03-21
DE68911439T2 (de) 1994-04-14
CN1043508C (zh) 1999-06-02
JP2719835B2 (ja) 1998-02-25
DE68911439D1 (de) 1994-01-27
FI103014B1 (fi) 1999-04-15
FI894272L (fi) 1990-03-17
IL91611A0 (en) 1990-04-29
EP0359195A3 (en) 1991-04-24
AU4135789A (en) 1990-03-22
JPH02121918A (ja) 1990-05-09
NO893677D0 (no) 1989-09-14
ATE98485T1 (de) 1994-01-15
NO893677L (no) 1990-03-19
EP0359195B1 (en) 1993-12-15
IT1226940B (it) 1991-02-22
DK456789D0 (da) 1989-09-15
AU616562B2 (en) 1991-10-31
IT8821961A0 (it) 1988-09-16
KR0133531B1 (ko) 1998-04-23
DK456789A (da) 1990-03-17
KR900004328A (ko) 1990-04-12
CA1338569C (en) 1996-09-03
FI894272A0 (fi) 1989-09-11
ES2060708T3 (es) 1994-12-01
FI103014B (fi) 1999-04-15
CN1041104A (zh) 1990-04-11
NO178133C (no) 1996-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5296236A (en) Controlled release therapeutic system for a liquid pharmaceutical formulations
US5670171A (en) Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition
US5674533A (en) Pharmaceutical composition for the controlled release of moguisteine in a liquid suspension
US5196203A (en) Theophylline dosage form
CA2141582C (en) Pelletised pharmaceutical composition
EP0619733B1 (en) System for delivering an active substance for sustained release
JP2558396B2 (ja) 放出制御型製剤
CA2304110C (en) Theophylline sustained release tablet
US5246714A (en) Drug preparation
US4935247A (en) Composition for the oral administration of pharmaceuticals
IE862493L (en) Controlled release pharmaceutical preparations
EP0601508B1 (en) Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition
JPH09500645A (ja) 制御放出タクリン薬物送達システムおよびその製造方法
JP2003524592A (ja) 持続放出薬物製剤
JPS6238323B2 (no)
NZ232030A (en) Sustained release pharmaceutical pellet composition; theophylline compound core, coated to allow faster release rate in intestine
HU204201B (en) Coating materialdetermining delivery of active components from pharmaceutical compositions, and process for producing phrmaceutical compositions containing this coating material
NO178133B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasöytisk doseringsform med kontrollert frigivelse, som har minst tre overtrekk
EP0862421B1 (en) Prompt-release pharmaceutical compositions
JP2001500150A (ja) ［Ｒ―（Ｚ）］―α―（メトキシイミノ）―α―（１―アザビシクロ［２．２．２］オクト―３―イル）アセトニトリル一塩酸塩の制御放出投与形態
EP1830815A1 (en) Enteric coated azithromycin multiparticulates
CZ277593A3 (en) Pharmaceutical preparation for peroral administration
JP3412899B2 (ja) 徐放性細粒剤およびその製造方法
WO1999001129A1 (en) Process for preparing controlled-release dihydropyridine compositions
JP2621259B2 (ja) 持効性製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN MARCH 2003