NO179914B

NO179914B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive bis[4-(2,6-dialkyl)fenolÅsilanderivater

Info

Publication number: NO179914B
Application number: NO912629A
Authority: NO
Inventors: Roger Alan Parker; Simon Jen Tan Mao
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1990-07-05
Filing date: 1991-07-04
Publication date: 1996-09-30
Also published as: HU210695B; ES2084062T3; FI913253A0; CN1029614C; DK0464844T3; CN1057842A; CA2046050A1; CA2046050C; FI101704B1; US5281738A; NO912629L; HUT58748A; ATE132154T1; AU639807B2; AU8011491A; EP0464844B1; FI913253L; PT98219A; IL98711A0; DE69115771D1

Description

Arteriosklerose som manifestert i dens hovedkliniske komplikasjon, ischemisk hjertesykdom, fortsetter å være en hovedårsak for død i industrialiserte land. Det er nå vel akseptert at arteriosklerose kan begynne med lokal skade på det arteriale endothelium, etterfølgt av proliferering av arteriale glattmuskelceller fra det mediale lag til det intimale lag sammen med avsettelse av lipid og akkumulering av skumceller i lesjonen. Ettersom arteriosklerotisk plakk utvikles, okkluderer det progressivt mere og mere det angrepne blodkar og kan eventuelt lede til ischemia eller infarkt. Derfor er det ønskelig å tilveiebringe metoder for inhibering av forløpet av arteriosklerose i pasienter med behov for dette.

Det er nå en stor mengde bevis som demonstrerer at hyperkolesterolemi er en viktig risikofaktor assosiert med hjertesykdom. Eksempelvis konkluderte National Institute og Health Consensus Development Conference Panel i desember 1984 med at en definitiv nedsettelse av forhøyet blodkolesterolnivå

(spesifikt blodnivåer av lavdensitet lipoproteinkolesterol) vil redusere risikoen for hjerteanfall på grunn av koronar hjertesykdom.

Typisk bæres kolesterol i blodet av varmblodige

dyr i visse lipid-proteinkomplekser slik som chylomikroner, meget lav-densitets lipoprotein (VLDL), lav-densitets lipoprotein (LDL), og høy-densitets lipoprotein (HDL). Det er vidt akseptert at LDL virker på en måte som direkte resulterer i avsettelse av LDL-kolesterol i blodkarveggen, og at HDL virker på en måte som resulterer i HDL-opptagelse av kolesterol fra karveggen og transport av dette til leveren hvor det metaboliseres [Brown and Goldstein, Ann.Rev.Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann.Rev.Med. 31, 97 (1980)]. I for eksempel forskjellige epidemiologiske studier korrelerer LDL-kolesterolnivåer godt med risiko for koronar hjertesykdom, mens HDL-kolesterolnivåer er omvendt assosiert med koronar hjertesykdom [Patton et al., Clin.Chem. 29, 1890 (1983)]. Det er generelt akseptert av fagmannen at reduksjon av unormalt høye LDL-kolesterolnivåer er effektiv terapi ikke bare ved behandling av hyperkolesterolemia, men også ved behandling av arteriosklerose.

Ennvidere er det bevis basert på dyre- og laboratorieobservasjoner at peroxydasjon av LDL-lipid, slik som de umettede fettsyredeler av LDL-kolesterylestere og fosfolipider, letter akkumulering av kolesterol i monocytt/- makrofagene som eventuelt omdannes til skumceller og blir avsatt i det sub-endoteliale rom i karveggen. Akkumuleringen av skumceller i karveggen erkjennes som en tidlig hendelse ved dannelse av arteriosklerotisk plakk. Således er det antatt at-peroxydasjon av LDL-lipid er en viktig forutsetning for å lette akkumulering av kolesterol i karveggen og den etterfølgende dannelse av arteriosklerotisk plakk. Eksempelvis er det blitt vist at monocytt/makrofagene tar opp og ned-bryter naturlig LDL ved relativt lave grader og uten markert akkumulering av kolesterol. Derimot taes oxydert LDL opp ved disse monocytt/makrofager i meget større grad og med markert akkumulering av kolesterol [Parthasarathy et al., J.Clin.Invest. 77, 641 (1986)]. Det er derfor ønskelig å tilveiebringe metoder for inhibering av LDL-lipidperoxydasjon i en pasient med behov for dette.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen

hvori

Rlr R2, R3 og R4 uavhengig er en C^-Cg-alkylgruppe;

Z er -S-, -0- eller -CH2-, og

A er en C^-C^-alkylengruppe.

Som anvendt her angir uttrykket "C^-Cg-alkyl" et mettet hydrocarbylradikal med rettkjedet, forgrenet eller cyklisk konfigurasjon utgjort av fra ett til seks carbonatomer. Innbefattet innen rammen for dette uttrykk er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert»-butyl, n-pentyl, n-hexyl, cyklohexyl og lignende.

Likeledes angir, uttrykket "C^-C^-alkylen" et mettet hydrocarbyldiylaradikal med rettkjedet eller forgrenet konfigurasjon utgjort av fra ett til fire carbonatomer. Innbefattet innen rammen for dette uttrykk er methylen, 1,2-ethan-diyl, 1,1-ethan-diyl, 1,3-propan-diyl, 1,2-propan-diyl, 1,3-butan-diyl, 1,4-butan-diyl og lignende.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at

A. for fremstilling av forbindelser hvori Z er -S-eller -0-, at en forbindelse av formel

hvori Rlf R2 og Z har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en ikke-nukleofil base og 0,5 ekvivalenter av det egnede bis-haloalkylensilan i et egnet aprotisk løsningsmiddel,

B. for fremstilling av forbindelser

hvori Z er -CH2- og

Rlr R2, R3, R4 og A er som ovenfor angitt ved at

(a) et egnet bis-haloalkylsilan omsettes med magnesium-metall i et egnet aprotisk løsningsmiddel under dannelse av bis(magnesiumhalogenid)-saltet; (b) bis(magnesiumhalogenid)-saltet omsettes med 2 ekvivalenter av det egnede 3,5-dialkyl-4-hydroxy-benzaldehyd under dannelse av den tilsvarende diol; og

(c) diolen reduseres, eller

C.

(a) et egnet bis-haloalkylsilan omsettes med magnesium-metall i et egnet aprotisk løsningsmiddel under dannelse av bis(magnesiumhalogenid)-salt; og (b) bis(magnesiumhalogenid)-saltet omsettes med 2 ekvivalenter av det egnede 3,5-dialkyl-4-hydroxy-benzylhalogenid.

Et generelt synteseskjerna for fremstilling av forbindelser av formel (1) hvori Z er svovel eller oxygen, er angitt i reaksjonsskjema A, hvori alle substituenter med mindre annet er angitt, er som tidligere definert.

Reaksjonsskjema A

Z<1> = 3 eller 0

X = klor eller brom

Generelt kan en bis-fenol av struktur la fremstilles ved omsetning av den egnede 2,6-dialkyl-4-mercaptofenol eller 2,6-dialkylhydrokinon med struktur 2 (eller egnede beskyttede derivater) med en ikke-nukleofil base, slik som natriumhydrid eller kaliumcarbonat, og 0,5 ekvivalenter av det egnede bis-haloalkylensilan av struktur 3 i et egnet aprotisk løsnings-middel slik som dimethylformamid eller dimethylacetamid.

Utgangsmaterialer for anvendelse ved den generelle synteseprosedyre vist i Reaksjonsskjema A er lett tilgjengelige innen faget. Eksempelvis er visse fenolutgangsmaterialer for forskjellige forbindelser av formel (1) hvori Z er svovel, slik som 2,6-di-tert.butyl—4-mercaptofenol, beskrevet i US-patentskrifter nr. 3 576 883, 3 952 064 og 3 479 407 og i japansk patentsøknad 73-28425. Silylutgangsmaterialer for de forskjellige forbindelser av formel (1) er lett tilgjengelige og kan fremstilles i henhold til standard teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget.

I de tilfeller hvori 1-fenolfunksjonaliteten av en forbindelse av struktur 2 kan omsettes med forbindelsene av struktur 3 under reaksjonsbetingelsene, kan 1-fenolfunksjonaliteten av forbindelsene av struktur 2 blokkeres med standard fenol-blokkerende midler som er vel kjent innen faget. Valg

og anvendelse av bestemte blokkerende grupper hører til fagmannens -kunnskap. Generelt skal blokkerende grupper velges

som riktig beskytter den angjeldende fenol under de etter-følgende syntetesetrinn, og som lett kan fjernes under betin-gelser som ikke vil forårsake nedbrytning av det ønskede produkt.

Eksempler på egnede fenol-beskyttende grupper er ethere, slik som methoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, tetra-hydropyranyl, t-butyl og benzyl; silylethere slik som tri-methylsilyl og t-butyldimethylsilyl; estere slik som acetat og benzoat; carbonater slik som methylcarbonat og benzylcarbonat; såvel som sulfonater slik som methansulfonat og toluensulfonat.

I de tilfeller hvori R-^ og R2 hver er t-butyl, utføres reaksjonen ifølge Reaksjonsskjema A hensiktsmessig uten blokkering av 1-fenol-funksjonaliteten.

De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i Reaksjonsskjema A.

Eksempel 1

4, 4'-[( dimethylsilylen) bis( methylenthio) 3- bis[ 2, 6- di- t-butyl] fenol

Bland 2,4 g (10 mmol) 2,6-di-t-butyl-4-mercaptofenol, 1,4 g (10 mmol) kaliumcarbonat, 0,8 g (5 mmol) bis(klormethyl)-dimethylsilan og 50 ml dimethylformamid og omrør over natten ved romtemperatur under argonatmosfære. Fortynn med ethylether, hell over på is-vann og separer lagene. Vask etherlaget med vann, deretter saltvann, filtrer gjennom fluorosil-Na2S04 og fordamp til en gul olje (2,8 g). Rens først ved destillasjon (180 - 220° C 0,15 mmHg), og underkast deretter produktet silicagelkromatografi (CCl^) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale (2,0 g); sm.p. 116 - 118° C (hexxan).

Analyse beregnet for C^H^O-S-Si:

Eksmepel 2

4, 4'-[( dimethylsilylen) bis( methylenoxy)] bis-[ 2, 6- dimethyl] fenol

Bland 2,8 g (20 mmol) 2,6-dimethylhydrokinon, 2,8 g (20 mmol) kaliumcarbonat, 1,6 g (10 mmol) bis(klormethyl)-dimethylsilan og 100 ml dimethylformamid. Omrør ved romtemperatur under en inert atmosfære inntil reaksjonen er fullført. Fortynn med ethylether, hell over på is-vann og separer lagene. Vask etherlaget med vann, deretter saltvann og filtrer gjennom fluor.sil-Na2S04, og fordamp under dannelse av tittelforbindelsen. Rens ved silicagelkromatografi.

Et generelt synteseskjema for fremstilling av forbindelser av formel 1 hvori Z er methylen, er angitt i Reaksjonsskjema B, hvori alle substituenter med mindre annet er angitt, er som tidligere definert.

Generelt kan en bis-fenol av struktur lb fremstilles

i henhold til Reaksjonsskjema B i en to-trinnsprosess. I

trinn a omsettes det egnede bis-haloalkylensilan av struktur 3 med magnesium-metall i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som ethylether, under dannelse av bis(magnesiumhalogenid)-saltet. Bis(magnesiumhalogenid)-saltet (Grignard-reagens) omsettes deretter med to ekvivalenter av det egnede 3,5-dialkyl-4-hydroxy-benzaldehyd av struktur 4 (eller et egnet beskyttet

derivat) under dannelse av diolen av struktur 5. I trinn fr kan diolen av struktur 5 reduseres til den ønskede bisfenol av struktur lb ved et utall reduksjonsteknikker og prosedyrer vel kjent innen faget. Eksempelvis kan diolen av struktur 5 reduseres ved hjelp av en Birch-reduksjon ved omsetning av dette med natrium i flytende ammoniakk.

Utgangsmaterialer for anvendelse i disse generelle synteseprosedyrer angitt i Reaksjonsskjema B, er lett tilgjengelige og kan lett fremstilles i henhold til standard teknikker og prosedyrer. Hvor det er nødvendig å forhindre uønskede bireaks joner, kan 1-fenolfunks jonaliteten av 3 ,5-dialkyl-4-hydroxy-benzaldehydet av struktur 4 i Reaksjonsskjema B blokkeres før Grignard-reaksjonen med et standard fenol-blokkerende middel som tidligere beskrevet for Reaksjonsskjema A.

Det etterfølgende eksempel representerer en typisk syntese som beskrevet i Reaksjonsskjema B.

Eksempel 3

4 f 4'-[( dimethylsilylen) di- 2, 1— :ethandiyl] bis-[ 2, 6-dimethyl] fenol

Trinn a: Bland 480 mg (20 mmol) magnesiumringer og vannfri ethylether under en inert atmosfære. Tilsett en løsning av 1,9 g (10 mmol) bis(klormethyl)-dimethylsilan i vannfri ethylether. Omrør inntil magnesiummetallet er oppløst.

Tilsett en løsning av 3,0 g (20 mmol) 3,5-dimethyl-4-hydroxy-benzaldehyd i vannfri ether. Omrør inntil reaksjonen er fullført. Avkjøl reaksjonsblandingen til 0° C og tilsett deretter mettet ammoniumkloridløsning. Separer etherlaget, vask med vann og tørk (MgSO^). Fordamp og rens ved silicagel-kromatograf! under dannelse av a,a<1->[(dimethylsilylen)-bis-(methylen)]-bis[4-hydroxy-3,5-dimethyl]benzenmethanol.

Trinn b: Bland 1,4 g (61 mmol) natriummetall og 26 ml flytende ammoniakk. Tilsett til denne reaksjonsblanding dråpevis en løsning av 3,6 g (10 mmol) a,a 1-[(dimethylsilylen)bis-(methylen)]bis[4-hydroxy-3,5-dimethyl]benzenmethanol i 0,5 g ethylalkohol og 5 ml ethylether. Tilsett forsiktig vann etter at den blå farve forsvinner, ekstraher med ethylether, tørk (MgS04) og fordamp under dannelse av tittelforbindelsen. Rens ved silicagelkromatografi.

Alternativt kan forbindelser av formel (1) hvori Z er methylen, fremstilles i henhold til prosedyrene vist i Reaksjonsskjema C, hvori alle substituenter med mindre annet er angitt, er som tidligere beskrevet.

Reaksjonsskjema C

Generelt kan en bis-fenol av struktur lb fremstilles ved først å omsette det egnede bis-haloalkylensilan av struktur 3 med to ekvivalenter magnesiummetall i et egnet aprotisk løs-ningsmiddel slik som ethylether, for å danne det tilsvarende bis(magnesiumhalogenid)-salt. Bis(magnesiumhalogenid)-saltet (Grignard-reagens) omsettes deretter med to ekvivalenter av det egnede 3,5-dialkyl-4-hydroxy-benzylhalogenid av struktur 6 (eller et egnet beskyttet derivat) under dannelse av den ønskede bis-fenol av struktur lb.

Utgangsmaterialer for anvendelse ved den generelle synteseprosedyre vist i Reaksjonsskjema C, er lett tilgjengelig og kan lett fremstilles i henhold til standard teknikker og prosedyrer. Fremstillingen av for eksempel 3,5-dimethyl-4-

acetoxy-benzylbromid er beskrevet i Tetrahedron 33, 3097 -

103 (1977). 3,5-dimethyl-4-acetoxy-benzylbromid kan omdannes til det tilsvarende fenoliske utgangsmateriale ved standard hydrolyttiske prosedyrer.

Hvor det er nødvendig å forhindre uønskede bireak-sjoner, kan 1-fenolfunksjonaliteten av 3,5-dialkyl-4-hydroxybenzylhalogenidet av struktur 6 i Reaksjonsskjema C blokkeres før Grignard-reaksjonen med standard fenol-blokkerende middel som tidligere beskrevet i Reaksjonsskjema A.

Det etterfølgende eksempel representerer en typisk syntese som beskrevet i Reaksjonsskjema C.

Eksempel 4

4, 4'-[( dimethylsilylen) di- 2, 1- ethandiyl]- bis[ 2, 6- diethyl] fenol

Bland 480 mg (20 mmol) magnesiumringer og vannfri ethylether under en inert atmosfære. Tilsett en løsning av 1,9 g (10 mmol) bis(klormethyl)-dimethylsilan i vannfri ethylether. Omrør inntil magnesiummetallet er oppløst. Tilsett en løsning av 4,86 g (20 mmol) 4-brommethyl-2,6-diethylfenol i vannfri ethylether og kok blandingen under tilbakeløpskjøling inntil reaksjonen er fullført. Hell over på en blanding av is/saltsyre og separer lagene. Vask etherlaget med vann, tørk (MgS04) og fordamp under dannelse av tittelforbindelsen. Rens ved silicagelkromatografi.

Som anvendt her, angir uttrykket " pasient" varmblodige dyr eller pattedyr, innbefattende gnagere og mennesker, som har behov for behandling for arteriosklerose.

Arteriosklerose er en sykdomstilstand karakterisert ved utvikling og vekst av arteriosklerotiske lesjoner eller plakk. Identifiseringen av de pasienter som har behov for behandling for arteriosklerose/ hører til fagmannens kunnskap. Eksempelvis er individer som enten lider av klinisk signifikant arteriosklerose eller som har risiko for å utvikle klinisk signifikant arteriosklerose, pasienter med behov for behandling for arteriosklerose. En lege kan lett bestemme, ved anvendelse av kliniske tester, fysikalsk eksaminasjon eller medisinsk/familiehistorie, dersom et individ er en pasient med behov for behandling for arteriosklerose.

XX

En effektiv antiarteriosklerotisk mengde av en forbindelse av formel (1) er en mengde som er effektiv til å inhibere utvikling eller vekst av arteriosklerose i en pasient med behov for dette. Som sådan skal en vellykket behandling av en pasient for arteriosklerose forståes å innbefatte effektiv nedsettelse, avbrytelse eller stansing av arteriosklerotisk lesjon eller plakkdannelse eller vekst, og indikerer ikke nød-vendigvis en total eliminering av arteriosklerose. Det skal videre forståes av fagmannen at vellykket behandling av arteriosklerose kan innbefatte profylakse ved å forhindre arteriosklerotisk lesjon eller plakkdannelse.

Peroxydasjon av LDL-lipid, slik som de umettede fettsyredeler av LDL-kolesterylestere og fosfolipider, er kjent for å lette avsettelsen av kolesterol i makrofager som deretter avsettes i karveggen og omdannes til skumceller. Identifi-sering av de pasienter som har behov for inhibering av peroxydasjon av LDL-lipid/ hører til fagmannens kunnskap. Eksempelvis er de individer som har behov for behandling av arteriosklerose som definert ovenfor, også pasienter sora har behov for inhibering av peroxydasjon av LDL-lipid. En effektiv antioxydantmengde av en forbindelse av formel (1) er en mengde som effektivt vil inhibere peroxydasjon av LDL-lipid i pasien-tens blod.

En effektiv antiarteriosklerotisk eller antioxydant-dose kan lett bestemmes under anvendelse av konvensjonelle teknikker og ved observasjon av resultatene erholdt under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den effektive do§© taes et utall av faktorer i betraktning, innbefattende, men ikke begrenset til: arten av pasient, dens størrelse, alder og generelle helse; den spesifikke sykdom som er involvert; graden av eller innbefatteIsen av strengheten av sykdommen; responsen av den individuelle pasient; den bestemte forbindelse som administreres; administreringsmåte; biotilgjengelighets-karakteristika av det administrerte preparat; det valgte dose-regime; og anvendelse av ledsagende medikamentering.

En effektiv antiarteriosklerotisk eller antioxyderende mengde av en forbindelse av formel (1) vil generelt variere fra ca. 1 milligram pr. kg kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til ca.

5 gram pr. kg kroppsvekt pr. dag (g/kg/dag). En daglig dose

på fra 1 mg/kg til 500 mg/kg foretrekkes.

En forbindelse av formel (1) kan administreres i en hvilken som helst form eller måte som gjør forbindelsen bio-tilgjengelig i effektive mengder, innbefattende oral og parenteral administrering. Eksempelvis kan forbindelsen administreres oralt, subcutant, intramuskulært, intravenøst, trans-dermalt, intranasalt, rektalt og lignende. Oral administrering foretrekkes generelt. Fagmannen vedrørende fremstilling av formuleringer kan lett velge den riktige form og administreringsmåte avhengig av den sykdomstilstand som skal behandles, graden av sykdommen og andre relevante omstendigheter.

En forbindelse av formel (1) kan administreres i form av farmasøytiske preparater eller medikamenter som fremstilles ved å kombinere en forbindelse av formel (1) med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter, hvis mengde og art bestemmes av den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis.

Farmasøytiske preparater eller medikamenter kan fremstilles som velkjent innen faget. Bæreren eller eksipienten kan være et f ast-,'-halv fast eller væskeformig materiale som kan tjene som en bærer eller medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienter er vel kjent innen faget.

Det farmasøytiske preparat kan være tilpasset for oral eller parenteral bruk og kan administreres til pasienten i form av

tabletter, kapsler, stikkpiller, løsninger, suspensjoner eller lignende.

De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, for eksempel med et inert fortynningsmiddel eller med en spise-lig bærer. De kan være innelukket i gelatinkapsler eller pres-ses til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan en forbindelse med formel (1) inkorporeres med eksipienter og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, tyggegummi og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 4 % av en forbindelse av formel (1), den aktive bestanddel, men kan varieres avhengig av den bestemte form, og kan hensiktsmessig være mellom 4 og 70 vekt% av enheten. Mengden av aktiv bestanddel tilstedeværende i preparater, er slik at en enhetsdoseringsform egnet for administrering vil bli erholdt.

-LO

Tabletter, piller, kapsler, pastiller og lignende kan også inneholde Qtt eller flere av de følgende adjuvanser: Bindemidler, slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragant eller gelatin; eksipienter slik som stivelse eller laktose, oppbrytende midler slik som alginsyre, "Primogel", maisstivelse og lignende; smøremidler slik som magnesiumstearat eller "sterotex"; glidemidler slik som kolloidalt siliciumdioxyd;

og søtningsmidler slik som sucrose eller sakkarin kan tilsettes, eller smaksgivende midler slik som peppermynte, methylsalicylat eller orange smaksstoff kan tilsettes. Hvor den faste dose-ringsform er en kapsel, kan den i tillegg til materialene av den ovenfor angitte type inneholde en væskeformig bærer slik som polyethylenglykol eller en fettolje. Andre doseringsenhets-former kan inneholde andre forskjellige materialer som modifi-serer den fysiologiske form av doseringsenheten, for eksempel som belegg. Således kan tabletter eller piller være belagt

med sukker,_ skjellac "eller andre enteriske belegningsmidler.

En sirup kan i tillegg til den ovenfor angitte aktive bestanddel inneholde sucrose som søtningsmiddel og visse konserverings-midler, farvestoffer og smaksgivende midler. Materialer anvendt ved fremstilling av disse forskjellige preparater; skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder.

For parenteral administrering kan en forbindelse av formel (1) inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1 % av en forbindelse som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen, men kan varieres til å være mellom 0,1 og 50 vekt% derav.

Løsninger eller suspensjoner kan også innbefatte ett eller flere av de følgende adjuvanser: Sterile fortynnings-midler slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, låste oljer, polyethylenglykoler, glyserol, propylenglykol eller andre syntetiske løsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller methylparaben;. antioxydanter slik som ascorbinsyre eller natriumbisulfitt;cnelatiserende midler slik som ethylendiaminotetraeddiksyre; buffere slik som acetater, citrater eller fosfater og midler for å justere tonisiteten slik som natriumklorid eller dextrose. Det parenterale preparat kan være innelukket i ampuller, engangssprøyter eller multiple doseampuller fremstilt av glass eller plast.

Det etterfølgende illustrerer anvendelsen av forbindelsene av formel (1).

Inhibering av LDL- 3- ipidperoxydasjort

Graden av inhibering av LDL-lipid-peroxydasjon ble bestemt ved metoden ifølge Yagi et al. [Vitamins 39, 105 (1968)].

En 0,5 ml løsning inneholdende 250 mikrogram (ug) av humant LDL ble inkubert med testforbindelsen, i mengder varie-rende fra 0 til 30 ug, i 30 minutter ved 42° C. Til denne blanding ble tilsatt 1 ml kobbersulfatløsning (sluttkonsentra-sjon 12,5 um), og blandingen ble inkubert ved 37° C i 2,5 timer. Mengden av peroxydasjon av LDL-lipid ble bestemt ved thiobarbi-tursyreanalysen. Konsentrasjonen av testforbindelse som var nødvendig for å inhibere 50 % av LDL-lipid-peroxydasjon (ID5Q)/ ble bestemt.

Forbindelse A = 4,4<1->[(dimethylsilylen)bis(methylenthio)]-bis[2,6-di-t-butyl]fenol

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen hvori Rlr R2, R3 og R4 uavhengig er en C^-Cg-alkylgruppe; Z er -S-, -0- eller -CH2-, og A er en C^-C^-alkylengruppe, karakterisert vedA. for fremstilling av forbindelser hvori Z er -S- eller -0-, at en forbindelse av formel hvori Rx, R2 og Z har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en ikke-nukleofil base og 0,5 ekvivalenter av det egnede bis-haloalkylensilan i et egnet aprotisk løsningsmiddel, B. for fremstilling av forbindelser hvori z er -CH2- og Rlr R2, R3, R4 og A er som ovenfor angitt ved at (a) et egnet bis-haloalkylsilan omsettes med magnesium-metall i et egnet aprotisk løsningsmiddel under dannelse av bis(magnesiumhalogenid)-saltet; (b) bis(magnesiumhalogenid)-saltet omsettes med 2 ekvivalenter av det egnede 3,5-dialkyl-4-hydroxy-benzaldehyd under dannelse av den tilsvarende diol; og (c) diolen reduseres, eller C. (a) et egnet bis-haloalkylsilan omsettes med magnesium-metall i et egnet aprotisk løsningsmiddel under dannelse av bis(magnesiumhalogenid)-salt; og (b) bis(magnesiumhalogenid)-saltet omsettes med 2 ekvivalenter av det egnede 3,5-dialkyl-4-hydroxy-benzylhalogenid.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4,4'-[ (dimethylsilylen)-bis(methylenthio)]-bis[2,6-di-t-butyl]-fenol, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.