NO312461B1 - Krystallinsk form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4- yl]benzensulfonamid - Google Patents

Abstract

En stabil krystallinsk form av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensiilfonarnid er beskrevet. Denne krystallstrukturen, betegnet Form B, er mer stabil, har fordelaktige bruksegenskaper og er kjennetegnet ved dens smeltepunkt, røntgen og andre fysiske kjennetegn.

Description

Foreliggende oppfinnelse er på området antiinflammatoriske farmasøytiske midler og angår spesielt en krystallinsk form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid, fremgangsmåter for fremstilling av den krystallinske formen, farmasøytiske sammensetninger og fremgangsmåter for behandling av cyklooksygenase-2 (COX-2) i forbindelse med sykdom, inkludert inflammasjon.

Prostaglandiner spiller en viktig rolle i inflammasjonsprosessen og inhiberingen av prostaglandinproduksjonen, særlig produksjon av PGG2, PGH2 og PGE2, har blitt et vanlig siktemål ved antiinflammasjonslegemiddeloppdagelse. Imidlertid er vanlige ikke-steroide antiinflammasjonslegemidler (NSAIDs) som er effektive ved redusering av den prostaglandin-induserte smerten og svelling i forbindelse med inflammasjonsprosessen også effektive til å påvirke andre prostaglandin-regulerende prosesser som ikke har å gjøre med inflammasjonsprosessen. Således kan anvendelse av høye doser av vanlige NSAIDs gi alvorlige bivirkninger, inkluderende livstruende sår, som begrenser deres behandlingspotensial. Et alternativ til NSAIDs er anvendelsen av kortikosteroider, som har enda mer alvorlige bivirkninger, særlig når langtidsbehandling er aktuelt.

Tidligere NSAIDSs har vist seg å forebygge produksjonen av prostaglandiner ved å inhibere enzymer i den menneskelige arachidonsyre/prostaglandinbanen, inkluderende enzymet cycklooksygenase (COX). Den nylige oppdagelsen av et induserbart enzym i forbindelse med inflammasjon (kalt "cyklooksygenase-2 (COX-2)" eller "prostaglandin G/H syntase II") tilveiebringer et mulig mål for inhibering som på en mer effektiv måte reduserer inflammasjon og gir feber og mindre alvorlige bivirkninger i forbindelse med inhibering av cyklooksygenase-1 (COX-1).

En gruppe av substituerte isoksazoler er beskrevet i US patent nr. 5.633.272 til Talley et al., og internasjonal søknad WO96/25405. Forbindelsene blir beskrevet å være anvendelige for behandlingen av inflammasjon og inflammasjonassosierte sykdommer. 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid viser potensial som en selektiv inhibitor av COX-2 i forhold til COX-1.

Med alle farmasøytiske forbindelser og sammensetninger er den kjemiske og fysiske stabiliteten til en legemiddelforbindelse viktig ved den kommersielle utviklingen av legemidlet. Slik stabilitet inkluderer stabilitet ved bruksbetingelser, særlig overfor fuktighet og ved lagringsbetingelser. Forbedret stabilitet ved forskjellige betingelser av lagring er nødvendig for å ta i betraktning de forskjellige mulige lagringsbetingelsene i løpet av et kommersielt produkts levetid. Et stabilt legemiddel unngår anvendelsen av spesielle lagringsbetingelser så vel som hyppig erstatning av lagerbeholdningen. En legemiddelforbindelse må også være stabil i løpet av fremstillingsprosessen som ofte krever maling av legemidlet for å oppnå legemiddelmateriale med ensartet partikkelstørrelse og overflateareal. Ustabile materialer gjennomgår ofte polymorfe forandringer. Derfor tilveiebringer enhver modifisering av en legemiddelsubstans som øker dets stabilitetsprofil en betydelig fordel i forhold til mindre stabile substanser.

Det er nå blitt oppdaget at 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid kan fremstilles i forskjellige krystallinske former. Et tidligere materiale (Form "A") blir ustabilt etter mekanisk knusing (maling) og er også termisk ustabilt. En nylig bestemt krystallinsk form (Form "B") er beskrevet som mere stabil og har forbedrede fysiske egenskaper. Fig. 1 viser en differensiert scanning kalorimetri (DSC) profil av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid Form A. Fig. 2 viser en differensiert scanning kalorimetri (DSC) profil av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid Form B. Fig. 3a viser et infrarødt spekter av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid Form B. Fig. 3b viser et infrarødt spekter av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid Form A. Fig. 4 viser et røntgendiffraksjonsmønster av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yljbenzensulfonamid Form A. Fig. 5 viser et røntgendiffraksjonsmønster av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yljbenzensulfonamid Form B.

Det er blitt oppdaget at 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid kan fremstilles i en krystallinsk form betegnet "Form B". Form B kan bli kjennetegnet på følgende måter.

Smeltepunktene ble utført enten på et Thomas Hoover smeltepunktapparat eller et Mettler FP900 Thermosystem smeltepunktapparat. Smeltepunktsområder ble bestemt ved differensiert scanning kalorimetri på et TA Instruments Differential Scanning Calorimeter (modell 2100 kontroller, modell 912 dual kalorimeter). Prøven (1-2 mg) ble plassert i en uforseglet aluminiumssform og varmet opp ved 10°C/minutt.

Form A viste en begynnende smelting ved 160,2°C med en innebygd eksoterm ved 170,9°C på grunn av krystallomleiring (se Fig. 1). Form B viste en begynnende smelting ved 170,9°C (topp 172,5°C). Et eksempel på DSC av form B er vist i Fig. 2.

Infrarød spektroskopi

Infrarøde spektre ble tatt opp med et Nicolet DRIFT ("diffused reflectance infrared fourier transform") Magna System 550 spektrofotometer. Et Spectra-Tech kollektorsystem og en 3 mm prøvebeholder ble anvendt. Prøver (2%) ble analysert i KBr og scannet fra 400 til 4000 cm"<1>. Et eksempel på et infrarødt absorpsjonsspekter av Form B er vist i Fig. 3 a, og spekter av Form A er vist i Fig. 3b. Y-aksen svarer til korrekt reflektans i Kubella-Munk enheter.

Det infrarøde spekteret av Form B er kjennetegnet ved absorpsjoner ved ca. 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729 og 534 cm"<1> som er forskjellig fra det som ble funnet i Form A spektrene. Det infrarøde spekteret av Form A er kjennetegnet delvis ved absorpsjon ved ca. 723 cm"<1> som er forskjellig fra det som ble observert i Form B spektrene. Form B krystaller av den foreliggende oppfinnelsen viser foretrukket et infrarødt spekter som i det vesentlige er det samme som det som er vist i Fig. 3a.

Røntgen pulverdiffraksjon

Analyser ble utført med et Siemens D5000 pulverdiffraktometer. Rådata ble målt for 20 verdier fra 2 til 50, med trinn på 0,020 og trinnintervaller på 2 sekunder.

Tabell I viser de signifikante parametere av hovedtoppen i form av 20 verdier og intensiteter av Form B. Et eksempel på røntgendiffraksjonsmønsteret for Form A er vist i Fig. 4. Et eksempel på røntgendiffraksjonsmønsteret for Form B er vist i Fig. 5. Signifikante forskjeller mellom Form A og Form B er tydelig ved 12,221, 15,447, 17,081, 19,798 og 23,861.

Form B kan bli fremstilt ved rekrystallisering av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yljbenzensulfonamid fra et egnet løsemiddel. For å fremstille Form B ble 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid oppløst i et volum av et løsemiddel og avkjølt til det ble dannet krystaller. Foretrukket ble forbindelsen tilsatt et løsemiddel ved en temperatur på minst ca. 25°C. Mere foretrukket er temperaturen av løsemidlet mellom 30°C og kokepunktet på løsemidlet. En enda mer foretrukken temperatur er i området på ca. 65-75°C.

Alternativt kan varmt løsemiddel bli tilsatt til forbindelsen og blandingen kan avkjøles til krystaller dannes. Foretrukket er løsemidlet ved en temperatur på ca. minst 25°C. Mer foretrukket er temperaturen på løsemidlet i området på ca. 50-80°C. Enda mer foretrukket er temperaturen i området på ca. 65-75°C.

Foretrukket blir forbindelsen blandet med en løsemiddelmengde som er over 3 ganger vekten av forbindelsen. Mer foretrukket er forholdet mellom løsemiddel og forbindelse 7 til 10 ganger.

Foretrukket blir løsningen avkjølt langsomt for å presipitere Form B. Mer foretrukket blir løsningen avkjølt i en hastighet som er langsommere enn ca. 0,5°C/minutt. Enda mer foretrukket blir løsningen avkjølt i en hastighet på ca. 0,3°C/minutt eller langsommere.

Et egnet løsemiddel er et løsemiddel eller en blanding av løsemidler som løser opp forbindelsen og urenheter ved en høy temperatur, men ved kjøling presipiterer foretrukket Form B. Et egnet løsemiddel er utvalgt fra en alkohol, metyl ter/-butyleter, metyletylketon og en kombinasjon av løsemidler utvalgt fra alkohol, metyl tert-butyleter, acetonitril, vann, aceton, tetrahydrofuran og metyletylketon. En alkohol eller vandig alkohol er foretrukket. Et mer foretrukket løsemiddel er utvalgt fra metanol, vandig metanol, etanol, vandig etanol, isopropylalkohol og vandig isopropylalkohol. Enda mer foretrukket er vandig metanol, metanol, etanol 3A, vandig etanol og

en blanding av isopropanol/metanol.

Alternativt kan forbindelsen bli oppløst i et løsemiddel og et ko-løsemiddel blir tilsatt for å hjelpe ved krystallisasjonen til den ønskede form.

Krystallene av Form B dannet på denne måten blir separert fra løsemidlet slik som ved filtrering eller sentrifugering. Foretrukket blir krystallene tørket, og mer foretrukket ved en temperatur i området fra ca. 30°C til ca. 100°C. Enda mer foretrukket blir krystallene tørket i vakuum.

Alternativt kan Form B bli fremstilt ved oppvarming av Form A ved en temperatur tilstrekkelig til å omdanne til Form B. Foretrukket blir Form A varmet ved en temperatur i området fra 50°C til ca. 140°C.

Følgende eksempler inneholder detaljerte beskrivelser av fremgangsmåter ved fremstilling av Form B. Disse detaljerte beskrivelsene faller innenfor området, og tjener til å eksemplifisere oppfinnelsen. Disse detaljerte beskrivelsene er bare gitt med den hensikt å illustrere og er ikke ment å være restriktive på omfanget av oppfinnelsen. Alle deler er vektdeler og temperaturer er i grader celsius hvis ikke annet er indikert.

4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av følgende fremgangsmåte hvor etanol 3A er en vandig etanol (5% vann) denaturert med metanol:

Eksempel 1

Trinn 1. Fremstilling av deoks<y>benzoinoksim

Natriumacetattrihydrat (152,5 g, 1,12 mol, 1,1 eq.) ble tilsatt til deoksybenzoin (200 g, 1,02 mol) og oppløst med etanol (3A, 0,8 1) og vann (0,24 1) i en 5 1 beholder med mekanisk rører, reflukskjøler og termometer. Løsningen ble rørt og varmet til 70 ± 1°C. Vann (0,1 1) ble tilsatt til hydroksylaminhydroklorid (78,0 g, 1,12 mol, 1,1 eq.) i en separat 500 ml beholder med røring. Hydroksylaminhydrokloridløsningen ble overført til deoksybenzoinløsningen, mens reaksjonsblandingen ble holdt ved ca. 70°C. Blandingen ble varmet til koking (ca. 84°C) og holdt ved denne temperaturen i 40 minutter. Blandingen ble avkjølt til 40°C i løpet av to timer og tilsatt vann (10,5 1) til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20°C over en time med røring. Krystaller av dannet rent oksim som ble isolert ved filtrering (Buchner funnel, No. 1 Whatman filterpapir) ved anvendelse av husvakuum, vasket med en blanding av 50 ml av 3 A etanol og 100 ml vann, og med vann (11). Det faste stoffet ble tørket med vakuum i 2 timer og ved 55°C ved husvakuum i 12 timer som ga rent deoksybenzoinoksim (213,2 g, 99%).

Trinn 2. Fremstilling av 5- hvdroksv- 5- metvl- 3. 4- difenylisoksazolin

Deoksybenzoinoksimet (trinn 1) ble oppløst i vannfri THF (565 ml) under en nitrogenatmosfære. Løsningen ble avkjølt til -20°C. Løsningen ble behandlet med lithiumdiisopropylamid (2 M, 800 ml, 1,60 mol) mens reaksjonstemperaturen ble varmet opp til 10-15°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -10°C til -20°C og vannfri etylacetat (218 ml) ble tilsatt til løsningen mens reaksjonstemperaturen steg til maksimum 25°C og holdt i 30 minutter ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 0°C. Vann ble tilsatt til en kjølebeholder og kjølt ned til 0-5°C. Den forkjølte reaksjonsblandingen ble overført fra reaksjonsbeholderen til kjølebeholderen samtidig som temperaturen av kjøleblandingen ble holdt under 25°C. Kjøleblandingen ble kjølt til 0-5°C. Saltsyre (12 M) ble tilsatt til blandingen, og temperaturen ble holdt under 25°C i løpet av tilsetningen ved kontroll av tilsetningshastigheten og rørt til alt det faste stoffet var oppløst (ca. 5 minutter). pF<F>en til den rørte blandingen ble målt til å være pH 3-4. Sjiktene ble separert og det organiske sjiktet ble fjernet. Heptan ble tilsatt til det organiske sjiktet med røring. Det organiske sjiktet ble destillert til flasketemperaturen nådde 90-91°C. Løsningen ble avkjølt til 5°C og filtrert. Det faste stoffet ble vasket med to 300 ml porsjoner av etylacetat-heptan (20/80), avkjølt til 5°C. Produktet i form av et fast stoff ble tørket i et rør i flere timer og tørket ved romtemperatur under vakuum med en nitrogenstrøm over weekend'en som ga isoksazolinet (108,75 g, 57,7 %).

Trinn 3. Fremstilling av 4- f( 5- metvl- 3- fenvl)- 4- isoksazolyllbenzensulfonamid

5-hydroksy-5-metyl-3,4-difenylisoksazolin (trinn 2) (142 g, 0,56 mol) ble oppløst i diklorometan (568 ml) i en 3 liters rundbunnet kolbe utstyrt med en varmemantel, mekanisk rører, kaldtvannskjøler, J-KEM temperaturmåler og termokobling, som dannet en slurry. Slurry'en ble rørt og avkjølt til < 10°C. Klorosulfonsyre (335 ml, 586,3 g, 5,04 mol) ble tilsatt til slurry'en mens temperaturen på flasken ble holdt under 20°C ved å kontrollere tilsetningen. Blandingen ble varmet til refluks (ca. 40°C) og holdt ved denne temperaturen i 5 timer, og deretter avkjølt til 0-5°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble forsiktig overført til en 3 liters 3-halset rundbunnet kolbe (mekanisk rører og termokobling) inneholdende vann (1000 ml) på forhånd avkjølt til 0-5°C, ved anvendelse av sterk røring og ved å holde kolbetemperaturen under 10°C. Blandingen ble rørt i ytterligere 5 minutter. Sjiktene ble separert. I en separat 3 liters kolbe (mekanisk rører, eksternt is/saltbad, termokobling) ble 28% ammoniumhydroksid (700 ml) avkjølt til 0-5°C. Meylenkloirdløsningen ble overført til den rørte ammoniumhydroksidløsningen, og temperaturen ble holdt under 10°C. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 60 minutter. Den resulterende slurry'en ble filtrert og det faste stoffet ble vasket med vann (200 ml) og tørket, som ga 4-[(5-metyl-3-fenyl)-4-isoksazolyljbenzensulfonamidet som et hvitt fast stoff (94,3 g, 53,5 %).

Trinn 4. Rekrystallisering av 4-[( 5- metvl- 3- fenyl)- 4- isoksazolyl] benzensulfonamid

4- [(5-metyl-3-fenyl)-4-isoksazolyl]benzensulfonamid fra trinn 3 ble oppløst i 300 ml av kokende metyletylketon (2-butanon) og fortynnet med 10% vandig isopropylalkohol (300 ml, (270 ml vannfri isopropylalkohol og 30 ml vann)). Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, hvoretter krystaller ble dannet. Krystallene ble isolert ved filtrering og tørking i en vakuumtørkeovn (10 mm Hg, 100°C) som ga ren Form B (112,95 g, 65%): smp. 172-173°C.

Eksempel 2

5- metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid (Eksempel 1, trinn 3) (3 g) ble blandet sammen med 80% etanol 3 A/20% vann (9 ml) og varmet til det faste stoffet ble løst opp. Kolben ble avkjølt med et tappevannbad og holdt i 1 time for å danne et presipitat. Det faste stoffet ble filtrert fra og vasket med etanol 3 A. Stoffet ble varmet til tørrhet under vakuum (50-60°C, 20 in Hg). Det dannede stoffet ble identifisert som Form B.

Eksempel 3

5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid (Eksempel 1, trinn 3) (10 g) ble kommbinert med etanol 3 A (100 ml) og varmet til det faste stoffet ble oppløst (ca. 70°C). Kolben ble avkjølt til 20-25°C i løpet av 1,5 time og holdt i 30 minutter for å danne et presipitat. Det faste stoffet ble filtrert fra (Whatman #1 filterpapir) og vasket med vann. Produktet ble varmet i tørrhet under vakuum (90°C, 50-100 mm Hg). Produktet som ble dannet ble identifisert som Form B.

Eksempel 4

5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid (Eksempel 1, trinn 3) (9,8 g), metanol (73,5 ml) og vann (24,5 ml) ble blandet og varmet til 65-70°C. Blandingen ble holdt i ca. 10 minutter og filtrert varm for å fjerne eventuelt partikulært materiale. Blandingen ble avkjølt langsomt til 50°C (ca. 0,3°C/min) og holdt ved 50°C i 1 time (krystallisering starter i løpet av denne timen). Løsningen ble videre avkjølt til 5°C (ca. 0,3°C/min) og holdt ved 5°C i 1 time. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med 10 ml av kald metanol/vann (75/25). Produktet ble tørket ved 95-100°C i 4 timer som ga 8,55 g av Form B.

Eksempel 5

Metanol/isopropanol (80/20,120 ml) ble tilsatt til 5-metyl-3-fenylisokskazol-4-yl]benzensulfonamid (Eksempel 1, trinn 3) (25 g) og varmet til ca. 68°C. Løsningen ble holdt i ca. 15 minutter og filterert med en glassfiltertrakt mens den fremdeles var varm for å fjerne eventuelt partikulært materiale. Blandingen ble avkjølt sakte til 5°C i løpet av 3,3 timer (ca. 0,3°C/min) og holdt ved 5°C i 2 timer. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med 10 ml av kald metanol/isopropanol (80/20). Produktet ble tørket ved 95-100°C i 3 timer som ga 11 g av Form B.

Sammenligningseksempel 6

5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid (Eksempel 1, trinn 3) (10 g) ble blandet med 20 ml vannrmetanol (25:75), og varmet til det faste stoffet ble løst opp. Kolben som inneholdt løsningen ble satt ned i is og blandingen ble avkjølt raskt til

<10°C med ingen krystallisasjon observert på grunn av kjølingen. Noen krystaller ble dannet på bunnen av kolben og straks skjedde krystallisasjonen raskt. Etter henstand i ca. 10 minutter ble det faste stoffet filtrert fra og vasket med 75% vandig metanol. Produktet ble varmet til tørrhet under vakuum med nitrogenstrøm (50-60°C, 20 in Hg). Produktet som ble dannet ble identifisert som Form A.

Således angår foreliggende oppfinnelse en krystallinsk form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid, kjennetegnet ved at den har et smeltepunkt på ca. 170-174°C.

Form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid vil være anvendelig for, men ikke begrenset av, behandling av inflammasjon hos individet og for behandling av andre cyklooksygenase-2-formidlede sykdommer, slik som, som smertestillende middel ved behandling av smerte og hodepine, eller som et febernedsettende middel for behandling av feber. For eksempel vil Form B være anvendelig ved behandling av arthritis, inkluderende, men ikke begrenset til, reumatoid arthritis, spondyloarthropathies, gikt arthritis, osteoarthritis, systemisk lupus erythematosus og juvenil arthritis. Form B vil være anvendelig ved behandling av astma, bronkitt, menstruasjonskrampe, "preterm labor", tendinitis, bursitis, leversykdom inkluderende hepatitt, hudrelaterte tilstander slik som psoriasis, eksem, brannsår og dermatitis, og fra etteroperative inflammasjoner inkluderende fra oftalmisk kirurgi slik som katarakt kirurgi og refraktiv kirurgi. Form B vil også være anvendelig for behandling av gastrointestinale tilstander slik som tarmsykdommer, Crohns sykdom, gastritis, irritert tarmsyndrom og ulcerativ colitis. Form B vil være anvendelig for forebygging eller behandling av kreft, slik som tykktarmkreft og kreft i brystet, lungen, prostata, blæren, livmorhalsen og huden. Form B vil være anvendelig ved behandling av glaucoma, angiogenesis og retinopathies. Form B vil være anvendelig ved behandling av inflammasjon i forbindelse med slike sykdommer som vaskulære sykdommer inkluderende atherosclerosis, migrenehodepiner, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastisk anemi, Hodgkins sykdom, sclerodoma, reumatisk feber, type I diabetes, neuromuskulær leddsykdom inkluderende myasthenia gravis, hvitsubstanssykdommer inkluderende multippel sklerose, sarcoidosis, nevrotisk syndrom, Behcets syndrom, polymyositis, gingivitis, nephritis, hypersensitivitet, svelling som forekommer etter skade, myokardial ischemi og lignende. Form B vil også være anvendelig ved behandling av oftalmiske sykdommer, slik som retinitt, konj unktivitt, retinopatitt, uveitis, okular fotofobi og akutt skade på øyevevet. Form B vil også være anvendelig ved behandlingen av pulmonal inflammasjon, slik som den som er tilknyttet virale infeksjoner og cystiske fibroser. Form B vil også være anvendelig for behandling av visse sentralnervesystemsykdommer, slik som kortikale demenser inkluderende Alzheimers sykdom, og sentralnervesystemskadei resulterende fra slag, ischemi, slagtilfeller og traumer. Form B er anvendelig som antiinflammasjonsmiddel, slik som ved behandling av arthritis, med den ytterligere fordelen av å ha signifikant mindre skadelige bivirkninger. Form B vil også være anvendelig ved behandling av allergisk rhinitt, åndenødssyndrom, endotoksin sjokksyndrom, osteoporose og inhibering av benresorpsjon. Form B vil også være anvendelig ved behandling av smerte, men ikke begrenset til postoperativ smerte, dentalsmerte, muskelsmerte og smerte på grunn av kreft. Form B vil også være anvendelig ved forebygging av kardiovaskulære sykdommer, slik som atherosklerose, leversykdom og demens, slik som Alzheimers sykdom.

Ved siden av å være anvendelig for menneskelig behandling, er denne formen også anvendelig for veterinærbehandling av ledsagende dyr, eksotiske dyr og husdyr, inkluderende pattedyr, gnagere og lignende. Mer foretrukne dyr inkluderer hester, hunder og katter.

Foreliggende Form B kan også bli anvendt ved tilleggsbehandling, delvis eller fullstendig, i stedet for andre vanlige antiinflammasjonsmidler slik som sammen med steroider, NSAIDs, 5-lipoksygenaseinhibitorer, LTB4 reseptorantagonister og LTA4 hydrolaseinhibitorer.

Egnede LTA4 hydrolaseinhibitorer inkluderer RP-64966, (S,S)-3-amino-4-(4-benzyloksyfenyl)-2-hydroksysmørsyrebenzylester (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(cykloheksylmetyl)-3-(hydroksykarbamoyl)propionyl)-L-alanin (Searle), 7-(4-(4-ureidobenzyl)fenyl)heptansyre (Rhone-Poulenc Rorer) og 3-(3-(lE,3E-tetradecadienyl)-2-oksiranyl)benzosyre lithiumsalt (Searle).

Egnede LTB4 reseptorantagonister inkluderer blant andre ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy forbindelse CGS-25019C, Leo Denmark forbindelse . ETH-615, Merck forbindelse MAFP, Terumo forbindelse TMK-688, Tanabe forbindelse T-0757, Lilly forbindelser LY-213024, LY-210073, LY223982, LY233469 og LY255283, LY-293111, 264086 og 292728, ONO forbindelser ONO-LB457, ONO-4057 og ONO-LB-448, Shionogi forbindelse S-2474, kalsitrol, Lilly forbindelser Searle forbindelser SC-53228, SC-41930, SC-50605 og SC-51146, Warner Lambert forbindelse BPC 15, SmithKline Beecham forbindelse SB-209247 og SK&F forbindelse SKF-104493. Foretrukket er LTB4 reseptorantagonister utvalgt fra kalsitrol, ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy forbindelse CGS-25019C, Leo Denmark forbindelse ETH-615, Lilly forbindelse LY-293111, Ono forbindelse ONO-4057 og Terumo forbindelse TMK-688.

Egnede 5-LO inhibitorer inkluderer blant andre Abbott forbindelser A-76745, 78773 og ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, flobufen, linasolast, lonapolene, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, flezelastinhydroklorid, enazadremfosfat og bunaprolast.

Den foreliggende formen kan også bli anvendt i kombinasjonsterapier med opioider og andre analgesia, inkluderende narkotiske analgesia, Mu reseptorantagonister, Kappa reseptorantagonister, ikke-narkotiske (dvs. ikke-tilvennelige) analgesia, monoamin-opptakinhibitorer, adenosinregulerende midler, cannabinoid-derivater, substans P antagonister, neurokinin-1 reseptorantagonister og natriumkanalblokkerere, blant andre. Mer foretrukket vil være kombinasjoner med forbindelser utvalgt fra morfin, meperidin, kodein, pentazocin, buprenorfin, butorfanol, dezocin, meptazinol, hydrokodon, oksykodon, metadon, Tramadol [(+) enantiomer], DuP 747, Dynorphine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofen (paracetamol), propoksyfen, nalbufin, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptylin, DuP631, Tramadol [(-) enantiomer], GP-531, acadesin, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadol racemat, Dynorphin A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 og CP-99, 994.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter en farmasøytisk sammensetning innbefattende en terapeutisk effektiv mengde av krystallinsk Form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yljbenzensulfonamid sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller fortynningsmiddel.

Også omfattet av denne oppfinnelsen er en gruppe av farmasøytiske sammensetninger innbefattende krystallinsk Form B sammen med en eller flere ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere og/eller fortynningsmidler og/eller adjuvanter (samlet referert til heri som "bærer"materialer) og, hvis ønskelig, andre aktive ingredienser. Form B i den foreliggende oppfinnelsen kan være administrert på en egnet måte, foretrukket i form av farmasøytiske sammensetninger tilpasset en slik måte og i en dose effektiv for den tiltenkte behandlingen. Den aktive Form B og sammensetningene kan for eksempel bli administrert oralt, intravaskulært, intraperitonealt, subkutant, intramuskulært eller topisk.

Oppfinnelsen angår også anvendelse av en krystallinsk Form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av en cyklooksygenase-2-tilknyttet sykdom hos et subjekt.

I tillegg omfatter forbindelsen en fremgangsmåte for fremstilling av krystaller ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at den innbefatter rekrystallisering av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid ved anvendelse av et alkoholbasert løsemiddelsystem.

For oral administrasjon kan den farmasøytiske sammensetningen være i form av for eksempel en tablett, kapsel, suspensjon eller væske. Den farmasøytiske sammensetningen blir fortrinnsvis laget i form av en doseringsenhet inneholdende en bestemt mengde av den aktive ingrediensen. Eksempler på slike doseringsenheter er tabletter eller kapsler. Den aktive ingrediensen kan også bli administrert ved injeksjon som en sammensetning hvori for eksempel saltvann, dekstrose eller vann kan bli anvendt som en egnet bærer.

Mengden av terapeutisk aktiv forbindelse som blir administrert og doseregime for behandling av sykdomstilfeller med forbindelsen og/eller sammensetningene ifølge oppfinnelsen avhenger av et mangfold av faktorer, inkluderende alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand av subjektet, alvorligheten av sykdommen, administrasjonsmåten og administrasjonsfrekvensen, og den spesielle forbindelsen anvendt, og kan således variere sterkt. De farmasøytiske sammensetningene kan inneholde aktive ingredienser i området fra ca. 0,1 til 2000 mg, foretrukket i området fra ca. 0,5 til 500 mg og mest foretrukket mellom ca. 1 og 100 mg. En daglig dose på ca. 0,01 til til 100 mg/kg kroppsvekt, foretrukket mellom ca. 0,5 og ca. 20 mg/kg kroppsvekt og mest foretrukket mellom ca. 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt, kan være hensiktsmessig. Den daglige dosen kan bli administrert i en eller fire doser per dag.

I tilfelle av psoriasis og andre hudtilstander kan det være foretrukket å anvende en topisk sammensetning av Form B på det berørte område to til fire ganger daglig.

Ved inflammasjoner på øyet eller annet eksternt vev, dvs. munn og hud, blir formuleringene foretrukket påført som en topisk salve eller krem, eller som en stikkpille, inneholdende de aktive ingrediensene i en totalmengde av for eksempel 0,075 til 30% w/w, foretrukket 0,2 til 20% w/w og mest foretrukket 0,4 til 15% w/w. Ved formulering av en salve kan de aktive ingrediensene bli anvendt med enten en parafinsk eller en vannløselig salvebase. Alternativt kan de aktive ingrediensene bli formulert i en krem med en olje-i-vann krembase. Hvis ønskelig, kan den vandige fasen i krembasen inkludere for eksempel 30% w/w av en flerhydroksyalkohol slik som propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol, polyetylenglykol og blandinger derav. Den topiske formuleringen kan mest ønskelig inkludere en forbindelse som øker absorpsjon eller penetrering av den aktive ingrediensen gjennom huden eller andre berørte områder. Eksempler på slike dermale penetreringsøkere inkluderer dimetylsulfoksid og beslektede analoger.

Form B kan også bli administrert ved en transdermal anordning. Foretrukken topisk administrasjon vil bli utført ved å anvende et plaster enten av reservoar- og porøsmembrantypen eller av en faststoff matriksvariant. I begge tilfeller blir det aktive midlet levert kontinuerlig fra reservoaret eller mikrokapsler gjennom en membran til det permeable limet som inneholder aktiv ingrediens som er i kontakt med huden eller slimet hos mottakeren. Hvis det aktive midlet blir absorbert gjennom huden, blir det administrert en kontrollert og forhåndsbestemt strøm av den aktive ingrediensen til mottakeren. I tilfelle mikrokapsler, fungerer innkapslingsmidlet også som membranen. Oljefasen av emulsjonen ifølge oppfinnelsen kan utgjøres av kjente ingredienser på en kjent måte. Så lenge som fasen kun kan innbefatte en emulgator, kan den innbefatte en blanding av minst en emulgator med et fettstoff eller en olje eller med både et fettstoff og en olje. Foretrukket er en hydrofil emulgator inkludert sammen med en lipofil emulgator som tjener som et stabiliseringsmiddel. Det er også foretrukket å inkludere både en olje og et fettstoff. Sammen utgjør emulgatoren(e) med eller uten stabiliseringsmiddel (-midler) den såkalte emulgatorvoksen, og voksen sammen med oljen og fettstoffet utgjør den såkalte emulgeringssalvebasen som danner den oljeaktige disperse fasen av kremformuleringene. Emulgatorer og emulsjonsstabiliserere anvendelige for anvendelse i formuleringen i den foreliggende oppfinnelsen inkluderer Tween 60, Span 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glycerylmonostearat og natriumlaurylsulfat, blant andre.

Valget av egnede oljer eller fettstoffer for formuleringen er basert på å oppnå de ønskede kosmetiske egenskapene, siden løseligheten av den aktive forbindelsen i de fleste oljer som vanligvis anvendes i farmasøytiske emulsjonsformuleringer er svært lav. Følgelig bør kremen fortrinnsvis være et ikke-oljeaktig, ikke-misfarvet og vaskbart produkt med hensiktsmessig konsistens for å unngå lekkasje fra tuber og andre beholdere. Rette eller forgrenede, mono- eller dibasiske alkylestere slik som diisoadipat, isocetylstearat, propylenglykoldiester av kokosnøttfettsyrer, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2-etylheksylpalmitat eller en blanding av forgrenede estere kan anvendes. Disse kan anvendes alene eller i kombinasjon avhengig av de ønskede egenskaper. Alternativt kan lipider med høyt smeltepunkt slik som hvite myke parafiner og/eller flytende parafiner eller andre mineraloljer bli anvendt.

Formuleringer egnede for topisk administrering til øyet inkluderer også øyedråper hvori den aktive ingrediensen er oppløst eller suspendert i egnede bærere, særlig i vandig løsemiddel for de aktive ingrediensene. De antiinflammatoriske aktive ingrediensene er foretrukket tilstedeværende i slike formuleringer i en konsentrasjon på 0,5 til 20%, foretrukket 0,5 til 10% og særlig ca. 1,5 % w/w.

For terapeutiske formål blir Form B vanligvis kombinert ved en eller flere adj uvanter hensiktsmessige i forhold til indikert administrasjonsmåte. Hvis forbindelsen blir administrert gjennom munnen, kan den blandes med laktose, sukrose, stivelsespulver, celluloseestere av alkansyrer, cellulosealkylestere, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, magnesiumoksid, natrium- og kalsiumsalter av fosfor- og svovelsyrer, gelatin, acacia-gummi, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon og/eller polyvinylalkohol og deretter fremstilt til tabletter eller innkapslet for egnet administrasjon. Slike kapsler eller tabletter kan inneholde en kontrollert avgivelsesformulering som kan tilveiebringes i en dispersjon av aktiv forbindelse i hydroksypropylmetylcellulose. Formuleringer for parenteral administrasjon kan være i form av vandige eller ikke-vandige isotoniske sterile injeksjonsløsninger eller suspensjoner. Disse løsningene eller suspensjonene kan fremstilles fra sterile pulvere eller granulater som har en eller flere av bærerne eller fortynningsmidlene som er nevnt for anvendelse ved formuleringer for oral administrasjon. Den krystallinske Form B kan oppløses i vann, polyetylenglykol, propylenglykol, etanol, maisolje, bomullsfrøolje, peanøttolje, sesamolje, benzylalkohol, natriumklorid og/eller forskjellige buffere. Andre adjuvanter og administrasjonsmåler er godt kjente i farmasøytisk litteratur.

Alle nevnte referanser er inkorporert ved referanse som om de var skrevet her.

Selv om denne oppfinnelsen har blitt beskrevet med hensyn til spesielle utførelsesformer, er detaljene vedrørende disse utførelsesformene ikke ment som begrensninger.

Claims (13)

1. En krystallinsk form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid, karakterisert ved at den har et smeltepunkt på ca. 170-174°C.

2. En krystallinsk form B ifølge krav 1, karakterisert ved at den har et IR-spektrum med følgende topper: 1170, 925, 844 og 729 cm"<1>.

3. En krystallinsk form B ifølge krav 1, karakterisert ved at den har et IR-spektrum uten en betydningsfull topp ved 723 cm"<1>.

4. En krystallinsk form B ifølge krav 1, karakterisert ved at den har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster i det vesentlige som vist i Fig. 5.

5. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder en terapeutisk effektiv mengde av krystallinsk Form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller fortynningsmiddel.

6. Anvendelse av en krystallinsk Form B av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av en cyklooksygenase-2-tilknyttet sykdom hos et subjekt.

7. Anvendelse ifølge krav 6 for anvendelse ved behandling av inflammasjon.

8. Anvendelse ifølge krav 6 for anvendelse ved behandling av artritt.

9. Anvendelse ifølge krav 6 for anvendelse ved behandling av smerte.

10. Anvendelse ifølge krav 6 for anvendelse ved behandling av feber.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av krystaller ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter rekrystallisering av 4-[5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl]benzensulfonamid ved anvendelse av et alkoholbasert løsemiddelsystem.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at løsemiddelsystemet innbefatter en eller flere løsemidler utvalgt fra metanol, isopropanol, vandig metanol og vandig etanol.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at krystallene blir rekrystallisert fra en blanding av isopropanol og metanol.