NO326875B1 - Anvendelse av enkelte eller en blanding av fumarsyrederivater ved behandling av mitokondriesykdommer - Google Patents
Anvendelse av enkelte eller en blanding av fumarsyrederivater ved behandling av mitokondriesykdommer Download PDFInfo
- Publication number
- NO326875B1 NO326875B1 NO20022175A NO20022175A NO326875B1 NO 326875 B1 NO326875 B1 NO 326875B1 NO 20022175 A NO20022175 A NO 20022175A NO 20022175 A NO20022175 A NO 20022175A NO 326875 B1 NO326875 B1 NO 326875B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fumarate
- fumaric acid
- methyl
- ethyl
- use according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 52
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims abstract description 8
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 8
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 8
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010058799 Mitochondrial encephalomyopathy Diseases 0.000 claims description 4
- WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L calcium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L 0.000 claims description 4
- YRPQEKFZVJEVNK-SFRQHTGFSA-L calcium;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O YRPQEKFZVJEVNK-SFRQHTGFSA-L 0.000 claims description 4
- IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N diethyl fumarate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L magnesium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L 0.000 claims description 4
- LZSWAZSVVKHFFY-SFRQHTGFSA-L magnesium;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O LZSWAZSVVKHFFY-SFRQHTGFSA-L 0.000 claims description 4
- DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L zinc;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Zn+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L 0.000 claims description 4
- SUGQOEANPAQNDQ-SFRQHTGFSA-L zinc;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Zn+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O SUGQOEANPAQNDQ-SFRQHTGFSA-L 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ISOTYEICVLHPLY-SYWGCQIGSA-L (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O ISOTYEICVLHPLY-SYWGCQIGSA-L 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- NEDLXJJFZBSQQP-SFRQHTGFSA-L iron(2+);(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Fe+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O NEDLXJJFZBSQQP-SFRQHTGFSA-L 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 claims 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 abstract description 9
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 abstract description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 abstract 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001966 cerebroprotective effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 abstract 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940074369 monoethyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010060159 Apolipoprotein E4 Proteins 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000009564 MELAS Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- NWIIWBQGYVVMHT-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[Ti+6] Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Ti+6] NWIIWBQGYVVMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 229930195730 Aflatoxin Natural products 0.000 description 1
- XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N Aflatoxin G Chemical compound O=C1OCCC2=C1C(=O)OC1=C2C(OC)=CC2=C1C1C=COC1O2 XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000012737 Electron-Transferring Flavoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010079426 Electron-Transferring Flavoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048804 Kearns-Sayre syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000001140 Night Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000013234 Pearson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000005409 aflatoxin Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000027721 electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000008811 mitochondrial respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 208000001749 optic atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører anvendelse av enkelte eller en blanding av fumarsyrederivater for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ved behandling av mitokondriske sykdommer, spesielt hvor den mitokondriske sykdom er Parkinsons syndrom, Alzheimers sykdom, Chorea-Huntington-sykdom, retinopati pigmentosa eller mitokondrisk encefalomyopati.
Mitokondriene har et selvstendig genetisk system av DNA (mtDNA) og RNA, og kan derfor syntetisere visse proteiner selv. Både gener i cellekjernen og det mitokondriske genom koder for komponentene av den oksidative fosforylasjon samt citratsyklusen. En genetisk defekt i mtDNA kan dermed for-styrre den oksidative fosforylasjon og/eller citratsyklusen og føre til feilfunksjoner. Slike defekter eller feilfunksjoner er blitt brakt i forbindelse med de såkalte mitokondriske sykdommer.
Genetiske defekter i mtDNA kan opptre ved punktmutasjoner, hvor én base erstattes med en annen. Disse punktmutasjoner bringes i forbindelse med f.eks. neurogenetisk muskelsvinn, ataksi og retinopati pigmentosa.
Genetiske defekter i mtDNA kan også forårsakes ved innføy-elses- eller delesjonsmutasjoner, hvor ett eller flere nukleotidpar innføyes i DNA eller fjernes derfra. Denne mutasjonsmekanisme diskuteres i sammenheng med Kearns-Sayre-syndrom og Pearson-syndrom.
En mutasjon av mtDNA spiller også en rolle ved neurodegene-rative sykdommer så som Parkinsons syndrom, Alzheimers sykdom eller Chorea-Huntington-sykdom (Encyclopedia of Molecular Biology and Molecular Medicine, vol. 4, utg. R.A. Meyers). Imidlertid har det hittil ikke vært mulig å til-ordne disse sykdommer entydig til de forårsakende mutasjoner. Man diskuterer f.eks. også en akkumulasjon av mutasjoner som grunnlag for patogenesen.
Parkinsons syndrom oppviser flere symptomer, som kan deles opp i tre grupper. Motoriske forstyrrelser ytrer seg ved plus-symptomene rigor (tonusøkning i den tverrstripede mus-kulatur) og middels til grov tremor (raskt påfølgende ryk-ninger) samt minus-symptomet hypokinese eller akinese (utarming av den samlede motorikk, tap av stårefleksene). Videre observeres vegetative symptomer (økt spytt- og tårestrøm, salveansikt) og psykiske forstyrrelser (vanskeligheter med å bestemme seg, depressiv stemning osv.).
Lidelsen grunner seg i en undergang av nerveceller i de motoriske kjerneområder av hjernestammen. I Tyskland lider ca. 200.000 pasienter derav. På molekylært nivå bringes Parkinsons syndrom bl.a. i sammenheng med mutasjoner i det mitokondriske genom. Hos Parkinson-pasienter kunne man påvise mtDNA-delesjoner. Videre finner det i Parkinsons syndrom sted en utarming av dopamin i visse hjerneområder. De observerte symptomer er et uttrykk for den forstyrrede likevekt mellom de neurohumorale transmittersubstanser ace-tylkolin og dopamin.
Utgangspunkter for en legemiddelterapi er for tiden en hem-ning av den kolinergiske neurotransmisjon med sentralt vir-kende antikolinergika, en heving av dopaminkonsentrasjonen ved å gi dopamin-fortrinnet levodopa, eller en stimulering av de sentrale dopaminreceptorer med direkte dopaminergiske agonister.
Konkrete terapier omfatter derfor å gi antikolinergika eller levodopa. For å kunne påvirke både plus-symptomene og minus-symptomet hos Parkinson-pasienter på gunstig måte, er det vanligvis nødvendig med en kombinasjonsterapi, som i tillegg kompletteres med ikke-legemiddelbaserte terapier.
På den andre side er en terapi med antikolinergika kontra-indikert hos Parkinson-pasienter som allerede lider under tydelige psykoorganiske forstyrrelser eller eksogen-psyko-tiske symptomer, fordi man må regne med en forsterkning av symptomatikken.
Ved en terapi med levodopa opptrer motoriske symptomer (hyperkinesi, dyskinesi), vegetative forstyrrelser (bl.a. mage-tarm-lidelser) og kardiovaskulære forstyrrelser (f.eks. ortostatiske lidelser) som bivirkninger og inn-skrenker den terapeutiske anvendelse.
Alzheimers sykdom er en irreversibelt fremskridende pre-senil eller senil demens som kjennetegnes ved en ødeleg-gelse av områder i hjernen. Foruten innvirkningen av mitokondriske gendefekter, viser nylige undersøkelser at en økt presens av apolipoprotein E4 (apo E4) står i sammenheng med opptreden av Alzheimers sykdom. I den arvelige form for denne sykdom er det tilsvarende gen for apo E4 ofte defekt. Til forskjell fra Parkinsons syndrom finnes det for Alzheimers sykdom for tiden ingen terapi annet enn en behandling med indometacin. Indometacin forårsaker imidlertid også alvorlige bivirkninger.
Retinopati pigmentosa er en som regel arvelig, sjeldnere pådratt, degenerativ prosess som er forbundet med en innsnevring av blodkarene i netthinnen, optikusatrofi, undergang av de nervale elementer av netthinnen og en avleiring av pigmenter. Som symptomer opptrer nyktalopi, betydelig innsnevring av siktfeltet og blindhet.
Ved mitokondrisk encefalomyopati dreier det seg om en sykdom hvor det foreligger forstyrrelser i den mitokondriske pustekjede. Typiske symptomer er myopati (såkalt "ragged red fibres myopathy"), veksthemning, demens, epileptiske anfall, ataksi, forstyrrelser i det neurologiske sentrum og MELAS (mitokondrisk encefalomyopati, laktat-acidose og slaganfall).
Chorea-Huntington er en autosomalt dominant arvelig sykdom med en defekt i den korte arm av kromosom 4, som som regel manifesterer seg mellom det 30. og 50. leveår og som er forbundet med progressiv demens. Som årsak kan nevnes en skade eller atrofi i nucleus candatus og eventuelt i nucleus lentiformis. En forstyrrelse i neurotransmitter-stoffskiftet og en innvirkning av mtDNA-defekter diskuteres .
Et formål med oppfinnelsen er derfor å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning for behandling av mitokondriske sykdommer, spesielt de ovennevnte sykdommer, og dermed å muliggjøre en delvis, hittil ikke mulig, legemiddelbasert behandling av disse sykdommer. Et ytterligere formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning for behandling av de nevnte sykdommer, som nedsetter de legemiddelforbundne bivirkninger av tidligere terapier og som ikke krever noen kombinasjonsterapi.
Løsningen på dette er ifølge oppfinnelsen anvendelse av enkelte eller en blanding av fumarsyrederivater for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ved behandling av mitokondriske sykdommer, hvor fumarsyrederivatene er de valgt fra gruppen omfattende fumarsyredialkylestere og fumarsyremonoalkylestere i form av sin frie syre eller et salt derav;
hvor fumarsyredialkylesteren tilsvarer formel
hvor Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, hver uavhengig av hverandre betyr en rettkjedet, forgrenet, cyklisk, mettet Ci-24-alkylrest; og
hvor fumarsyremonoalkylesteren tilsvarer formel
hvor
Ri har betydningen som angitt ovenfor,
A betyr hydrogen eller et alkali- eller jordalkalimetallkation eller et fysiologisk akseptabelt overgangsmetallkation, fortrinnsvis valgt fra Li<+>, Na<+>, K<+>,
Mg<2+>, Ca<2+,> Z<n2+>, Fe<2+>, Mn<2+> og
n er lik 1 eller 2 og tilsvarer valensen av A.
Gjenstandene ved oppfinnelsen er kjennetegnet i detalj i de vedlagte krav.
Det er kjent at farmasøytiske sammensetninger som etter administrasjon og under sin biologiske spaltning havner inn i, eller tilhører, sitronsyresyklusen, stadig vinner mer terapeutisk verdi, som regel i høy dosering, fordi det med deres hjelp er mulig å lindre eller helbrede kryptogenetisk betingede sykdommer.
Således hemmer fumarsyre veksten av Ehrlich-Ascites-svul-ster i mus, mindrer de toksiske virkninger av Mitomycin C og Aflatoxin, og har en antipsoriatisk og antimikrobiell virkning. Generelt er en behandling av psoriasis med forskjellige fumarsyrederivater allerede blitt beskrevet i et antall patenter, se f.eks. EP 188 749, DE 25 30 372, DE 26 21 214 eller EP 312 697.
En ytterligere anvendelse av bestemte fumarsyrederivater, nemlig alkylhydrogenfumaratene, beskrives i DE 197 21 099.6 og DE 198 53 487.6, hvor det beskrives en anvendelse av disse bestemte fumarsyrederivatene for behandling av auto-immune sykdommer så som spesielt polyartritt, multippel sklerose og graft-vs.-host-reaksjoner. Videre beskriver DE 198 53 487.6 og DE 198 39 566.3 anvendelse av alkylhydro-genfumarater og dialkylfumarater innen transplantasjons-medisinen .
Man har nå overraskende funnet at enkelte fumarsyrederivater eller blandinger derav med fordel kan brukes til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av mitokondriske sykdommer, spesielt for behandling av Parkinsons syndrom, Alzheimers sykdom, Chorea-Huntington-sykdom, retinopati pigmentosa eller mitokondrisk encefalomyopati .
Fortrinnsvis brukes ifølge oppfinnelsen én eller flere fumarsyredialkylestere og/eller fumarsyremonoalkylestere i form av sin frie syre eller i saltform for fremstilling av den farmasøytiske sammensetning.
Fumarsyredialkylesterne tilsvarer fortrinnsvis formel
hvor Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, hver uavhengig av hverandre betyr en rettkjedet, forgrenet, mettet Ci-24-alkylrest.
Fortrinnsvis er restene Ri og R2 metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-etylheksyl, heksyl, cykloheksyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroksyetyl, 2- og/eller 3-hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, metoksymetyl eller 2- eller 3-metoksypropyl.
Fumarsyremonoalkylesterne tilsvarer fortrinnsvis formelen hvor Ri betyr en rest som definert ovenfor; A betyr hydrogen eller et alkali- eller jordalkalimetallkation eller et fysiologisk akseptabelt overgangsmetallkation, fortrinnsvis valgt fra Li<+>, Na<+>, K<+>, Mg2+, Ca2+, Zn<2>+, Fe<2>+, Mn<2>+ og n er lik 1 eller 2 og tilsvarer valensen av A.
Fortrinnsvis brukes fumarsyrederivatene ifølge oppfinnelsen i en slik mengde at den farmasøytiske sammensetning per doseenhet inneholder en mengde av ett eller flere fumarsyrederivater som tilsvarer eller er ekvivalent med en mengde fra 1-500 mg, fortrinnsvis 10-300 mg og mest foretrukket 10-200 mg fumarsyre.
Foretrukket er anvendelser hvor den farmasøytiske sammensetning administreres oralt, parenteralt, rektalt, trans-dermalt eller oftalt (i form av øyedråper), hvor den orale administrasjon foretrekkes. Sammensetningen foreligger da i en form som er egnet for den aktuelle administrasjonsform.
Hvis det finner sted en oral administrasjon, foreligger en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis i form av enhetsdosetabletter, eventuelt innkapslede eller pose-fylte mikrotabletter (mikropelleter) hhv. granulat, kapsler eller drikkeoppløsninger. Når det dreier seg om faste doseringsformer hhv. administrasjonsformer, forsynes disse i en foretrukken utførelse med et magesaftresistent belegg. Belegget kan også påføres på doseringsformene som fylles på kapsler eller poser.
Fortrinnsvis brukes ifølge oppfinnelsen ett eller flere fumarsyrederivater som er valgt fra gruppen omfattende fumarsyredimetylester, fumarsyredietylester, fumarsyremetyletylester, metylhydrogenfumarat, etylhydrogenfumarat, magnesiummetylfumarat, magnesiumetylfumarat, sinkmetylfumarat, sinketylfumarat, jernmetylfumarat, jernetylfumarat, kalsiummetylfumarat og/eller kalsiumetylfumarat.
Den farmasøytiske sammensetning ifølge oppfinnelsen kan fortrinnsvis inneholde 10-500 mg dialkylfumarat, spesielt dimetylfumarat og/eller dietylfumarat, 10-500 mg kalsiumalkylfumarat, spesielt kalsiummetylfumarat og/eller kalsiumetylfumarat, 0-250 mg sinkalkylfumarat, spesielt sinkmetylfumarat og/eller sinketylfumarat, 0-250 mg alkylhydrogenfumarat, spesielt metylhydrogenfumarat og/eller etylhydrogenfumarat, og 0-250 mg magnesiumalkylfumarat, spesielt magnesiummetylfumarat og/eller magnesiumetylfumarat, hvor summen av de ovennevnte mengder tilsvarer 500 mg, fortrinnsvis 300 mg og mest foretrukket 200 mg fumarsyre.
Foretrukne sammensetninger ifølge oppfinnelsen omfatter utelukkende metylhydrogenfumarat eller dimetylfumarat, i en mengde fra 10-300 mg.
Fumarsyrene som foreligger i sammensetningene ifølge oppfinnelsen, kan f.eks. fremstilles slik det beskrives i EP
0 312 679. 1 det følgende angis forskjellige eksempler på fremstilling av foretrukne legemidler for å nærmere beskrive anvendelsen ifølge oppfinnelsen:
Eksempel 1
Fremstilling av filmtabletter med magesaftresistent belegg som inneholder 100,0 mg monometylfumarat-Ca-salt, tilsvarende 78 mg fumarsyre.
10,000 kg monometylfumarat-Ca-salt males, blandes intensivt og homogeniseres under anvendelse av tilsvarende forsiktig-hetsregler (ansiktsmaske, hansker, beskyttelsesdrakt osv.) med en sil 800. Deretter fremstilles en hjelpestoffblanding med den følgende sammensetning: 21,000 kg stivelsesderivat ("STA-RX 1500"), 2,000 kg mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel PH 101"), 0,600 kg polyvinylpyrrolidon (PVP, "Kollidon" 25), 4,000 kg "Primogel", 0,300 kg kolloidal kiselsyre ("Aerosil").
Til den samlede pulverblanding tilsettes virkemidlet, det hele blandes, homogeniseres ved bruk av en sil 200 og opparbeides med en 2% vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon (PVP, "Kollidon" 25) på vanlig måte til et bindemiddelgranulat og blandes i tørr tilstand med den ytre fase. Denne består av 2,000 kg av et såkalt FST-kompleks inneholdende 80% talkum, 10% kiselsyre og 10% magnesiumstearat.
Deretter presses på vanlig måte til konvekse tabletter med 400 mg vekt og 10,0 mm diameter. Istedenfor denne klassiske
tabletteringsmetode kan man også bruke andre metoder for fremstilling av tabletter, så som direktetablettering, samt faste dispersjoner ved smeltemetoden og sprøytetørke-metoden.
Magesaftresistens
En oppløsning av 2,250 kg hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HPMCP, "Pharmacoat HP" 50) løses opp i en løsemid-delblanding av 2,50 1 avmineralisert vann, 13,00 1 aceton Ph. Heiv. VII og 13,00 1 etanol (94 vekt%), og til oppløs-ningen tilsettes 0,240 kg ricinusolje (Ph. Eur. II). Opp-løsningen helles eller sprøytes i en dragéringskjele på tradisjonelt vis porsjonsvis på tablettkjernene, eller påføres i en virvelsjiktanordning av tilsvarende konstruk-sjon .
Etter tilsvarende tørking påføres deretter filmbelegget. Dette er sammensatt av en oppløsning av "Eudragit E" 12,5%: 4,800 kg; talkum Ph. Eur. II: 0,340 kg; titan(VI)oksid "Cronus RN 56": 0,520 kg; fargelakk ZLT-2 blå (Siegle): 0,210 kg; og polyetylenglykol 6000 Ph. Heiv. VII: 0,120 kg, i en løsemiddelblanding av 8,200 kg 2-propanol Ph. Heiv. VII, 0,060 kg glyceroltriacetat ("Triacetin") og 0,200 kg avmineralisert vann. Etter en homogen fordeling i en dragéringskjele eller et virvelsjiktleie, blir tablettene tørket og polert på vanlig måte.
Eksempel 2
Fremstilling av magesaftresistente kapsler som inneholder 86,5 mg monoetylfumarat-Ca-salt og 110,0 mg dimetylfumarat, tilsvarende til sammen 150 mg fumarsyre.
8,650 kg monoetylfumarat-Ca-salt og 11,000 kg dimetylfumarat blandes intensivt med en blanding av 15,000 kg sti-velse, 6,000 kg laktose Ph. Heiv. VII, 2,000 kg mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel"), 1,000 kg polyvinylpyrrolidon ("Kollidon" 25) og 4,000 kg "Primogel", og det hele homogeniseres under anvendelse av tilsvarende forsiktighets-regler (ansiktsmaske, hansker, beskyttelsesdrakt osv.) med en sil 800.
Den samlede pulverblanding opparbeides med en 2% vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon ("Kollidon" 25) på vanlig måte til et bindemiddelgranulat og blandes i tørket tilstand med den ytre fase. Denne består av 0,350 kg kolloidal kiselsyre ("Aerosil"), 0,500 kg magnesiumstearat og 1,500 kg talkum Ph. Heiv. VII. Den homogene blanding fylles deretter på tilsvarende kapsler, i porsjoner på 500,0 mg, som deretter forsynes på vanlig måte med et magesaftresistent belegg bestående av hydroksypropyletylcelluloseftalat og ricinusolje som mykningsmiddel. Istedenfor å fylle på hardgelatinkapsler, kan blandingen også fylles på tilsvarende magesaftresistente kapsler bestående av en blanding av celluloseacetatftalat (CAP) og hydroksypropyletylcelluloseftalat (HPMCP).
Eksempel 3
Fremstilling av magesaftresistente mikrotabletter i kapsler, inneholdende 87,0 monoetylfumarat-Ca-salt, 120 mg dimetylfumarat, 5,0 mg monoetylfumarat-Mg-salt og 3,0 mg monoetylfumarat-Zn-salt, til sammen tilsvarende 164 mg fumarsyre ("Forte"-tabletter).
8,700 kg monoetylfumarat-Ca-salt, 12,000 kg dimetylfumarat, 0,500 kg monoetylfumarat-Mg-salt, 0,30 kg monoetylfumarat-Zn-salt males, blandes intensivt og homogeniseres ved bruk av en sil 800 under anvendelse av tilsvarende forsiktig-hetsregler (ansiktsmaske, hansker, beskyttelsesdrakt osv.). Det fremstilles en hjelpestoffblanding med den følgende sammensetning: 18,00 kg stivelsesderivat ("STA-RX 1500"), 0,30 kg mikrokrystallinsk cellulose ("Acivel PH" 101), 0,75 kg PVP ("Kollidon" 120), 4,00 kg "Primogel", 0,25 kg kolloidal kiselsyre ("Aerosil"). Den samlede pulverblanding
blandes med virkemiddelblandingen og homogeniseres ved bruk av en sil 200 og opparbeides med en 2% vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon ("Kollidon" K25) på vanlig måte til et bindemiddelgranulat og blandes i tørket tilstand med den ytre fase. Denne består av 0,50 kg magnesiumstearat og 1,50 kg talkum. Pulverblandingen presses deretter på vanlig måte til konvekse mikrotabletter med 10,0 mg bruttomasse og 2,0 mm diameter. Istedenfor denne klassiske tabletteringsmetode kan man også bruke andre metoder for fremstilling av tabletter, så som direktetablettering, samt faste dispersjoner ved smeltemetoden og sprøytetørkemetoden.
Det magesaftresistente belegg kan helles eller sprøytes på i en klassisk dragéringskjele eller påføres i en virvelsjiktanordning. For å oppnå magesaftresistens løses en opp-løsning av 2,250 kg hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HPMCP, "Pharmacoat" HP 50) porsjonsvis opp i en blanding av de følgende løsemidler: aceton: 13,00 1; etanol 94 vekt%, denaturert med 2% keton: 13,50 1; og avmineralisert vann: 2,50 1. Til den ferdige oppløsning tilsettes 0,240 kg ricinusolje som mykningsmiddel, og det hele påføres på vanlig måte porsjonsvis på tablettkjernene.
Filmbelegg: Etter avsluttet tørking påføres i den samme anordning en suspensjon med følgende sammensetning som filmbelegg: talkum: 0,340 kg; titan(VI)oksid "Cronus RN 56": 0,400 kg; fargelakk L-Rotlack 86837: 0,324 kg; Eudragit E 12,5%: 4,800 kg og polyetylenglykol 6000 pH 11 XI: 0,120 kg, i en løsemiddelblanding satt sammen av 8,170 kg 2-propanol, 0,200 kg avmineralisert vann og 0,600 kg glyceroltriacetat ("Triacetin").
De magesaftresistente mikrotabletter fylles deretter på hardgelatinkapsler med 500,0 mg nettovekt, og lukkes inn.
Eksempel 4
Eksempel 4 viser den stimulerende virkning av fumarsyrederivater på enzymaktiviteten av suksinatdehydrogenase.
Suksinatdehydrogenase er en bestanddel av mitokondrie-membranen, og katalyserer innen citratsyklusen dehydrerin-gen av rav til fumarsyre. Hydrogenet ledes via elektron-overførings-flavoprotein videre til pustekjeden. Dermed kan man via aktiviteten av suksinatdehydrogenase påvirke elek-tronstrømmen i elektrontransportkjeden. Denne står i sammenheng med den oksidative fosforylasjon, hvis forstyrrelse anses å være en årsak til mitokondriske sykdommer. En påvirkning av aktiviteten av suksinatdehydrogenase kan dermed innvirke på den oksidative fosforylasjon.
Den følgende tabell 1 viser en bedømmelse av den stimulerende virkning av fumarsyrederivater på enzymaktiviteten av suksinatdehydrogenase.
Claims (9)
1. Anvendelse av enkelte eller en blanding av fumarsyrederivater for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ved behandling av mitokondriske sykdommer, hvor fumarsyrederivatene er de valgt fra gruppen omfattende fumarsyredialkylestere og fumarsyremonoalkylestere i form av sin frie syre eller et salt derav;
hvor fumarsyredialkylesteren tilsvarer formel
hvor Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, hver uavhengig av hverandre betyr en rettkjedet, forgrenet, cyklisk, mettet Ci-24-alkylrest; og
hvor fumarsyremonoalkylesteren tilsvarer formel
hvor
Ri har betydningen som angitt ovenfor,
A betyr hydrogen eller et alkali- eller jordalkalime
tallkation eller et fysiologisk akseptabelt overgangsmetallkation, fortrinnsvis valgt fra Li<+>, Na<+>, K<+>, Mg<2+>, Ca<2+,> Z<n2+>, Fe<2+>, Mn<2+> og
n er lik 1 eller 2 og tilsvarer valensen av A.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor restene Ri og R2 er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-etylheksyl, heksyl, cyklo-heksyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroksyetyl, 2- og/eller 3-hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, metoksymetyl eller 2- eller 3-metoksypropyl.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor én doseenhet av den farmasøytiske sammensetning inneholder en mengde av fu-marsyrederivat(er) som tilsvarer 1-500 mg, fortrinnsvis 10-300 mg og mest foretrukket 10-200 mg fumarsyre.
4. Anvendelse ifølge et av de forutgående krav, for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for oral, paren-teral, rektal, transdermal eller oftal administrasjon, fortrinnsvis for oral administrasjon.
5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor den farmasøytiske sammensetning for oral administrasjon foreligger i form av enhetsdosetabletter, mikrotabletter eller mikrotabletter eventuelt forkapslet eller fylt i poser [(mikropelleter) eller granulat], kapsler eller drikkeoppløsninger.
6. Anvendelse ifølge krav 5, hvor de faste doseringsformer er forsynt med et magesaftresistent belegg.
7. Anvendelse ifølge et av de forutgående krav, hvor fumarsyrederivatet eller fumarsyrederivatene er valgt fra gruppen omfattende fumarsyredimetylester, fumarsyredietylester, fumarsyremetyletylester, metylhydrogenfumarat, etylhydrogenfumarat, kalsiummetylfumarat, kalsiumetylfumarat, magnesiummetylfumarat, magnesiumetylfumarat, sinkmetylfumarat, sinketylfumarat, jernmetylfumarat og jernetylfumarat.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor doseenhetene av den farmasøytiske sammensetning fortrinnsvis inneholder
10-500 mg dialkylfumarat, spesielt dimetylfumarat og/eller dietylfumarat,
10-500 mg kalsiumalkylfumarat, spesielt kalsiummetylfumarat og/eller kalsiumetylfumarat,
0-250 mg sinkalkylfumarat, spesielt sinkmetylfumarat og/eller sinketylfumarat,
0-250 mg alkylhydrogenfumarat, spesielt metylhydrogenfumarat og/eller etylhydrogenfumarat, og
0-250 mg magnesiumalkylfumarat, spesielt magnesiummetyl
fumarat og/eller magnesiumetylfumarat,
alene eller blandet, hvor summen av de nevnte mengder tilsvarer en ekvivalent på 500 mg, fortrinnsvis 300 mg og mest foretrukket 200 mg fumarsyre.
9. Anvendelse ifølge et av de forutgående krav, hvor den mitokondriske sykdom er Parkinsons syndrom, Alzheimers sykdom, Chorea-Huntington-sykdom, retinopati pigmentosa eller mitokondrisk encefalomyopati.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10000577A DE10000577A1 (de) | 2000-01-10 | 2000-01-10 | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
| PCT/EP2000/012504 WO2001051047A1 (de) | 2000-01-10 | 2000-12-11 | Verwendung von fumarsäurederivaten zur behandlung mitochondrialer krankheiten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20022175D0 NO20022175D0 (no) | 2002-05-07 |
| NO20022175L NO20022175L (no) | 2002-05-07 |
| NO326875B1 true NO326875B1 (no) | 2009-03-09 |
Family
ID=7627026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20022175A NO326875B1 (no) | 2000-01-10 | 2002-05-07 | Anvendelse av enkelte eller en blanding av fumarsyrederivater ved behandling av mitokondriesykdommer |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6858750B2 (no) |
| EP (1) | EP1248606B1 (no) |
| JP (1) | JP2003529556A (no) |
| CN (1) | CN1433303A (no) |
| AT (1) | ATE329590T1 (no) |
| AU (1) | AU772409B2 (no) |
| BG (1) | BG65468B1 (no) |
| BR (1) | BR0016935A (no) |
| CA (1) | CA2390886C (no) |
| CY (1) | CY1105462T1 (no) |
| CZ (1) | CZ303680B6 (no) |
| DE (2) | DE10000577A1 (no) |
| DK (1) | DK1248606T3 (no) |
| EE (1) | EE05051B1 (no) |
| ES (1) | ES2265367T3 (no) |
| HU (1) | HU229138B1 (no) |
| IL (2) | IL150516A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02006695A (no) |
| NO (1) | NO326875B1 (no) |
| NZ (1) | NZ518781A (no) |
| PL (1) | PL223342B1 (no) |
| PT (1) | PT1248606E (no) |
| RS (1) | RS50185B (no) |
| RU (1) | RU2218918C1 (no) |
| SI (1) | SI1248606T1 (no) |
| SK (1) | SK286719B6 (no) |
| WO (1) | WO2001051047A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200205481B (no) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10000577A1 (de) | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
| HU230252B1 (hu) | 2001-01-12 | 2015-11-30 | Biogen Idec International Gmbh | Fumársav-amid származékok |
| DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| DE10217314A1 (de) | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| US7224426B2 (en) * | 2002-07-31 | 2007-05-29 | Dai Nippon Printing Co., Ltd. | Optical element |
| SI1663197T1 (sl) * | 2003-09-09 | 2008-06-30 | Biogen Idec Internat Gmbh | Uporaba derivatov fumarne kisline za zdravljenje sräśne insuficience in astme |
| LT2801354T (lt) * | 2004-10-08 | 2017-06-26 | Forward Pharma A/S | Kontroliuojamo atpalaidavimo farmacinės kompozicijos, apimančios fumaro rūgšties esterį |
| EP1915334A2 (en) * | 2005-07-07 | 2008-04-30 | Aditech Pharma AB | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
| ATE455783T1 (de) * | 2005-07-07 | 2010-02-15 | Aditech Pharma Ag | Neue glucopyranoseester und glucofuranoseester von fumarsäurealkylestern und deren pharmazeutische verwendung |
| ATE554769T1 (de) * | 2006-12-06 | 2012-05-15 | Cornell Res Foundation Inc | Neuromuskuläre blocker mit mittlerer dauer und antagonisten advon |
| EP2680006A1 (en) | 2007-02-08 | 2014-01-01 | Biogen Idec MA Inc. | Treatment for Amyotrophic Lateral Sclerosis |
| SI2139467T1 (sl) * | 2007-02-08 | 2017-01-31 | Biogen Ma Inc. | Zaščita živčevja pri demielinizacijskih obolenjih |
| HRP20140640T1 (hr) | 2008-08-19 | 2014-11-21 | Xenoport, Inc. | Prolijekovi monometil estera fumarne kiseline, farmaceutski sastavi iz toga i postupci njihove uporabe |
| JP2012514623A (ja) * | 2009-01-09 | 2012-06-28 | フォーワード・ファルマ・アクティーゼルスカブ | １またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬組成物 |
| WO2010079222A1 (en) * | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Forward Pharma A/S | Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix |
| US8592451B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-11-26 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
| US9220700B2 (en) | 2009-08-19 | 2015-12-29 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
| CA2865316A1 (en) * | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Gino Cortopassi | Agents useful for treating friedreich's ataxia and other neurodegenerative diseases |
| SMT201800098T1 (it) | 2011-06-08 | 2018-03-08 | Biogen Ma Inc | Processo per la preparazione di dimetilfumarato cristallino e con purezza elevata |
| EP2782561A1 (en) | 2011-11-24 | 2014-10-01 | Synthon BV | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| NZ627980A (en) * | 2012-02-07 | 2016-12-23 | Biogen Ma Inc | Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate |
| MX2014009511A (es) | 2012-02-07 | 2014-10-24 | Xenoport Inc | Compuestos de fumarato de morfolinoalquilo, composiciones farmaceuticas y metodos de uso. |
| AU2013305684B2 (en) | 2012-08-22 | 2016-11-24 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
| US10945984B2 (en) | 2012-08-22 | 2021-03-16 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| AR094277A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-22 | Biogen Idec Inc | Derivados de fumarato sustituidos con deuterio |
| BR112015022854A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-07-18 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | pró-farmacos de fumaratos e uso do mesmo no tratamento de várias doenças |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| WO2014205392A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| EP3041467A1 (en) | 2013-09-06 | 2016-07-13 | XenoPort, Inc. | Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
| JP6337135B2 (ja) | 2014-02-24 | 2018-06-06 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | フマル酸エステルのスルホンアミドプロドラッグ及びスルフィンアミドプロドラッグ並びに種々の疾患の治療におけるその使用 |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| HUE055210T2 (hu) | 2015-02-08 | 2021-11-29 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Monometilfumarát prodrug készítmények |
| EP3273951B1 (en) | 2015-03-27 | 2020-07-29 | Symbionyx Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating psoriasis |
| CA2987895A1 (en) | 2015-06-01 | 2016-12-08 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2017060420A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases |
| IT201700087376A1 (it) | 2017-07-28 | 2019-01-28 | Professional Dietetics Spa | Composizioni comprendenti amino acidi per l'uso nel trattamento di malattie associate a disfunzione mitocondriale |
| IT201700087359A1 (it) | 2017-07-28 | 2019-01-28 | Professional Dietetics Spa | Composizioni comprendenti amino acidi per l'uso nel trattamento di malattie associate a disfunzione mitocondriale |
| RU2674286C1 (ru) * | 2018-03-20 | 2018-12-07 | Исмагилов Искандар Халиуллович | Средство для лечения заболевания, обусловленного нарушением окислительного стресса |
| IT201800006725A1 (it) | 2018-06-27 | 2019-12-27 | Composizioni comprendenti aminoacidi per l'uso nella prevenzione e nel trattamento di malattie epatiche | |
| IT201900002109A1 (it) | 2019-02-13 | 2020-08-13 | Professional Dietetics Spa | Composizioni comprendenti amminoacidi per l'uso nel trattamento di lesioni del sistema nervoso centrale |
| RU2742745C1 (ru) * | 2019-09-24 | 2021-02-10 | Акционерное общество "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" | Лекарственная форма в виде капсулы, содержащая таблетки с диметилфурмаратом |
| IT202000000442A1 (it) | 2020-01-13 | 2021-07-13 | Professional Dietetics Spa | Composizioni comprendenti amino acidi per l'uso nella prevenzione e nel trattamento di effetti collaterali della chemioterapia |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2248955A1 (en) * | 1997-05-20 | 1997-05-20 | Fumapharm Ag | The use of fumaric acid derivatives |
| WO1999021565A1 (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Cornell Research Foundation, Inc. | Nutritional supplement for cerebral metabolic insufficiencies |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3832287A (en) | 1972-03-02 | 1974-08-27 | Lilly Co Eli | Dipeptide antibiotic and method for the production thereof |
| DE2530372A1 (de) | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214C3 (de) | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
| DE3127432A1 (de) | 1981-07-11 | 1983-02-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester |
| US5149695A (en) | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| CH664150A5 (de) | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
| JPS61194020A (ja) * | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 網膜症治療剤 |
| IL83775A (en) | 1987-09-04 | 1991-12-15 | Dexter Chemical Corp | Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis |
| US5242905A (en) | 1987-09-04 | 1993-09-07 | Dexter Chemical Corporation | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis |
| US5214196A (en) | 1987-09-04 | 1993-05-25 | Dexter Chemical Corporation | Diethyl ester of di-glycyl fumaramide |
| US5424332A (en) * | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
| US4959389A (en) | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| DE3834794A1 (de) | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
| AU1271592A (en) | 1991-01-18 | 1992-08-27 | Dexter Chemical Corporation | Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis |
| IT1251166B (it) * | 1991-08-09 | 1995-05-04 | Chiesi Farma Spa | Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| CA2164837A1 (en) | 1993-06-08 | 1994-12-22 | Raymond K. Brown | Therapeutic compositions and methods of use |
| US5407772A (en) | 1993-11-30 | 1995-04-18 | Xerox Corporation | Unsaturated polyesters |
| WO1995025102A1 (en) * | 1994-03-16 | 1995-09-21 | Novo Nordisk A/S | Acid addition salts of 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine compounds |
| IL110380A0 (en) | 1994-07-20 | 1994-10-21 | Agis Ind 1983 Ltd | Antiviral topical pharmaceutical compositions |
| US5589504A (en) | 1994-07-26 | 1996-12-31 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment of newborn jaundice |
| HU221138B1 (en) | 1994-08-30 | 2002-08-28 | Sankyo Co | Condensed isoxazolyloxy- and -thioalkylamine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US6011000A (en) | 1995-03-03 | 2000-01-04 | Perrine; Susan P. | Compositions for the treatment of blood disorders |
| HU9502843D0 (en) | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| RU2165415C2 (ru) | 1996-02-27 | 2001-04-20 | Санкио Компани Лимитед | Производные изоксазола и фармацевтическая композиция на их основе |
| US6046180A (en) | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
| WO1997048405A1 (fr) | 1996-06-21 | 1997-12-24 | Jury Evgenievich Belyaev | Produit semi-fini permettant d'obtenir des bases de medicaments, bases de medicaments obtenues a l'aide ce dernier et variantes, et medicament faisant appel a ces bases et variantes |
| EP1886677A1 (en) | 1996-07-26 | 2008-02-13 | Susan P. Perrine | Use of an inducing agent for the treatment of blood, viral and cellular disorders |
| AU5474198A (en) | 1996-12-24 | 1998-07-17 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
| US5972363A (en) | 1997-04-11 | 1999-10-26 | Rohm And Haas Company | Use of an encapsulated bioactive composition |
| RU2136291C1 (ru) | 1998-02-02 | 1999-09-10 | Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии | Полифункциональный кровезаменитель для лечения кровопотери и шока |
| DE19814358C2 (de) | 1998-03-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
| DE19839566C2 (de) | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
| DE19848260C2 (de) | 1998-10-20 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäure-Mikrotabletten |
| RU2132187C1 (ru) | 1998-11-12 | 1999-06-27 | Антипов Борис Геннадиевич | Способ лечения заболеваний кожи и слизистых оболочек и магнитоактивное органическое соединение железа, используемое в нем |
| DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10000577A1 (de) | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
| RU2160589C1 (ru) | 2000-05-18 | 2000-12-20 | Алекс Кашлинский | Средство для снижения алкогольного опьянения, предупреждения и снятия алкогольной интоксикации и похмельного синдрома и способ снижения алкогольного опьянения, предупреждения и снятия алкогольной интоксикации и похмельного синдрома с использованием этого средства |
| US6812248B2 (en) * | 2000-07-05 | 2004-11-02 | John Hopkins University School Of Medicine | Prevention and treatment of degenerative diseases by glutathione and phase II detoxification enzymes |
-
2000
- 2000-01-10 DE DE10000577A patent/DE10000577A1/de not_active Withdrawn
- 2000-12-11 EP EP00991160A patent/EP1248606B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 CA CA002390886A patent/CA2390886C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-11 CZ CZ20021522A patent/CZ303680B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-11 BR BR0016935-8A patent/BR0016935A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-11 JP JP2001551471A patent/JP2003529556A/ja active Pending
- 2000-12-11 IL IL15051600A patent/IL150516A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-11 HU HU0204182A patent/HU229138B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-12-11 WO PCT/EP2000/012504 patent/WO2001051047A1/de not_active Ceased
- 2000-12-11 EE EEP200200333A patent/EE05051B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-11 AT AT00991160T patent/ATE329590T1/de active
- 2000-12-11 DE DE50013000T patent/DE50013000D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 SI SI200030869T patent/SI1248606T1/sl unknown
- 2000-12-11 AU AU31566/01A patent/AU772409B2/en not_active Ceased
- 2000-12-11 US US10/148,858 patent/US6858750B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 RU RU2002121493/15A patent/RU2218918C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-11 DK DK00991160T patent/DK1248606T3/da active
- 2000-12-11 PL PL356714A patent/PL223342B1/pl unknown
- 2000-12-11 NZ NZ518781A patent/NZ518781A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-11 SK SK652-2002A patent/SK286719B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-11 RS YUP-514/02A patent/RS50185B/sr unknown
- 2000-12-11 CN CN00818784A patent/CN1433303A/zh active Pending
- 2000-12-11 PT PT00991160T patent/PT1248606E/pt unknown
- 2000-12-11 MX MXPA02006695A patent/MXPA02006695A/es active IP Right Grant
- 2000-12-11 ES ES00991160T patent/ES2265367T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-07 NO NO20022175A patent/NO326875B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-09 BG BG106685A patent/BG65468B1/bg unknown
- 2002-07-02 IL IL150516A patent/IL150516A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 ZA ZA200205481A patent/ZA200205481B/xx unknown
-
2006
- 2006-08-11 CY CY20061101141T patent/CY1105462T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2248955A1 (en) * | 1997-05-20 | 1997-05-20 | Fumapharm Ag | The use of fumaric acid derivatives |
| WO1999021565A1 (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Cornell Research Foundation, Inc. | Nutritional supplement for cerebral metabolic insufficiencies |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO326875B1 (no) | Anvendelse av enkelte eller en blanding av fumarsyrederivater ved behandling av mitokondriesykdommer | |
| JP2012508765A (ja) | ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を使用するタンパク症の治療 | |
| WO2002055067A2 (de) | Fumarsäurederivate als nf-kappab-inhibitor | |
| EP2167098B1 (en) | Allopregnanolone in a method for enhancing neurological function (alzheimer disease) | |
| JP2004501130A (ja) | ５−ｈｔ３受容体及び神経細胞のニコチン性受容体に対するアンタゴニストとしての１−アミノ−アルキルシクロヘキサン | |
| US9023859B2 (en) | Composition and method for treating or preventing skeletal muscle fibrosis | |
| QIN et al. | Development of novel therapies for Huntington's disease: hope and challenge 1 | |
| CN114874220B (zh) | 一种8-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物及其制备和应用 | |
| CN111566084B (zh) | 中枢神经系统疾病的新疗法 | |
| HK1057176A (en) | Use of fumaric acid derivatives for treating mitochondrial diseases | |
| CN121758402A (zh) | 一类3-(胺烷硫基)苄氧基苯酞及其制备方法和用途 | |
| HK40090134A (zh) | 中枢神经系统疾病的新疗法 | |
| CN120204225A (zh) | Pi3k激活剂在治疗阿尔茨海默症中的应用 | |
| CN117143074A (zh) | 3-苄氧基-6-吡啶基哒嗪类化合物及其制备方法和用途 | |
| EA022309B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 2-(1-ГИДРОКСИПЕНТИЛ)БЕНЗОАТ КАЛИЯ (dl-PHPB) ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА | |
| NZ732044B2 (en) | Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis | |
| HK1076276B (en) | 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-ht3 and neuronal nicotinicreceptor antagonists | |
| JP2017039645A (ja) | 網膜疾患の予防又は治療のための医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: BIOGEN INTERNATIONAL GMBH, CH |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |