NO332182B1

NO332182B1 - 2-alkynyl- og 2-alkenyl-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidin-adenosin A2a-reseptorantagonist, anvendelse derav for fremstilling av et medikament, og farmasoytisk preparat omfattende forbindelsen

Info

Publication number: NO332182B1
Application number: NO20055510A
Authority: NO
Inventors: Bernard R Neustadt; Samuel Chackalamannil; Andrew W Stamford; Craig D Boyle; Jinsong Hao; Hong Liu; Unmesh G Shah
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2003-04-23
Filing date: 2005-11-22
Publication date: 2012-07-23
Also published as: PL1622912T3; SI1622912T1; NO20055510D0; DK1622912T3; TW201144317A; KR20060005379A; US7368449B2; CA2522813C; KR100831107B1; IL171567A; TWI355381B; EP1622912A2; PT1622912E; BRPI0409787B8; AU2004233334B2; ECSP056115A; WO2004094431A2; PL378867A1; ZA200508489B; JP4527712B2

Abstract

Forbindelser med strukturformelen (I) eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, hvori R er R1, R2, R3, R4 og R5 er H, alkyl eller alkoksyalkyl, R6 er H, alkyl, hydroksyalkyl eller-CH2F, R7, R8 og R9 er H, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkoksyalkyl, halo eller -CF3, og Z er om ønskelig substituert aryl, heteroaryl eller heteroarylalkyl beskrives. Videre beskrives anvendelse av forbindelser med formel I i behandling av sykdommer i sentralnervesystemet, nærmere bestemt Parkinsons sykdom, alene eller i kombinasjon med andre midler for behandling av Parkinsons sykdom, og farmasøytiske preparater som omfatter dem.

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Foreliggende oppfinnelse gjelder 2-alkynyl- og 2-alkenyl-pyrazolo-[4,3-e]-l,2,4-triazolo-[l,5-c]-pyrimidin-adenosin A2a-reseptorantagonister, anvendelse av disse forbindelsene ved behandling av sykdommer i sentralnervesystemet, fortrinnsvis Parkinsons sykdom, og farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene.

Adenosin vites å være en endogen modulator av en rekke fysiologiske funksjoner. På hjerte-karsystemnivå er adenosin en kraftig vasodilator og en hjertedepressor. I sentralnervesystemet induserer adenosin sedative, anxiolytiske og antileptiske virkninger. På respirasjonssystemet induserer adenosin bronkokonstriksjon. På nyrenivået har forbindelsen en bifasisk virkning og induserer vasokonstriksjon i lave konsentrasjoner og vasodilasjon i høye doser. Adenosin virker som en lipolyseinhibitor på fettceller og som et antiaggregasjonsmiddel på blodplater.

Virkningen av adenosin formidles ved interaksjonen med forskjellige spesifikke membranreseptorer som tilhører familien av reseptorer som er koblet til G-proteiner. Biokjemiske og farmakologiske undersøkelser har sammen med fremskritt innen molekulærbiologi tillatt påvisning av minst fire undertyper av adenosinreseptorer: Al, A2a, A2b og A3. Al og A3 har høy affinitet og inhiberer aktiviteten av enzymet adenylatsyklase, mens A2a og A2b har lav affinitet og stimulerer aktiviteten av dette enzymet. Analoger av adenosin som kan interagere som antagonister med Al-reseptoren, A2a-reseptoren, A2b-reseptoren og A3-reseptoren har også blitt påvist.

Selektive antagonister av A2a-reseptoren er av farmakologisk interesse, grunnet deres reduserte nivå av bivirkninger. I sentralnervesystemet kan A2a-antagonister ha antidepressive egenskaper og stimulere kognitive funksjoner. Videre foreligger det resultater som viser at A2a-reseptorer foreligger i høy tetthet i de basale ganglier, som vites å være viktige for kontroll av bevegelse. Således kan A2a-antagonister forbedre motorisk svekkelse grunnet nevrodegenerative sykdommer, f.eks. Parkinsons sykdom, senil demens, som i Alzheimers sykdom og psykoser av organisk opphav.

Noen xantinbeslektede forbindelser har blitt vist å være Al-reseptorselektive antagonister, og xantinforbindelser og ikke-xantinforbindelser har blitt vist å ha høy A2a-affinitet med varierende grad av selektivitet av A2a fremfor Al. Triazolopyrimidin-adenosin A2a-reseptorantagonister har tidligere blitt beskrevet, f.eks. i WO 95/01356, US patentskrift nr. 5 565 460, WO 97/05138, WO 98/52568, WO 01/92264 og PCT/US02/32630, innlevert 11. oktober 2002.

Adenosin A2a-reseptorantagonister har blitt beskrevet å være anvendbare ved behandling eller forebyggelse av ekstrapyramidalt syndrom, dystoni, restless leg-syndrom (RLS) eller periodiske beinbevegelser under søvn (PLMS) i PCT/US03/40456, innlevert 17. desember 2003, og har blitt beskrevet å være anvendbare ved behandling av oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetssyndromet (ADHD) i WO 02/055083.

Oppsummering av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse gjelder en forbindelse kjennetegnet ved at den har strukturformel I

eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, hvori

Rer

R<1>,R<2>,R<3>, R<4>ogR<5>uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som består av H, alkyl og alkoksyalkyl;

R<6>er H, alkyl, hydroksyalkyl eller -CH2F;

R , R og R uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som består av H, alkyl, alkoksy, alkyltio, aloksyalkyl, halo og -CF3;

Z er R<10->aryl, R<10->heteroaryl eller

R<10>er fra 1-5 substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl, alkenyl, hydroksy, alkoksy, hydroksyalkyl, hydroksyalkoksy, alkoksyalkyl, alkoksyalkoksy, alkoksy-alkoksy-alkyl-, (di-alkoksy)-alkyl, (hydroksy)-alkoksyalkyl,R15-sykloalkyl, R15-sykloalkylalkyl, sykloalkyl-oksy, sykloalkyl-O-alkoksy, alkyl-S02-, alkyl-SO-, halo, -CN, cyanoalkyl, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -C(0)R<13>, -0-alkylen-C(0)OR<13>, -C(0)0-alkyl,N-(R<u>)(R12), N(R<n>)(R<12>)-alkyl, N(RL 1)(R12)-alkoksy, -C(0)N(R<1>3)(R16),Rn-heteroaryl, R<15->heterosykloalkyl, R<15->heterosykloalkyl-alkyl, R<15->heterosykloalkyl-alkoksy, R<15->heterosykloalkyl-oksy, CF3-alkylen-0-alkyl, CF3-hydroksyalkyl, (CF3)(hydroksy)alkoksy, cyano-alkoksy, -alkylen-C(0)-0-alkyl, -S02-N(alkyl)2, (sykloalkyl)hydroksyalkyl, (hydroksyalkyl)alkoksy, (dihydroksy)alkyl, (dihydroksy)alkoksy, -C(=NOR<17>)-alkyl og -C(=NOR<17>)-CF3; eller hvori R<10->grupper på nabokarbonatomer i ringen sammen danner -0-CH2-O-, -0-(CH2)2-0-, -CH2-0-(CH2)2-0-, -0-(CH2)2-, -(CH2)3-0-, -0-(CH2)3-0-, -(CH2)3-, hvori ringen som dannes av de to R<10->substituentene og ringkarbonatomene som de er bundet til er substituert med R<16>; eller hvori to R<10->grupper på nabokarbonatomer i ringen sammen danner -N(R<n>)-C(0)-0-, -N(R<U>)-C(0)-S-, -(CH2)2CH(OR<18>)-, -CH2CH(OR<18>)CH2-, -(CH2)3CH(OR18)-, -(CH2)2CH(OR<18>)CH2-, -(CH2)2C(0)-, -CH2C(0)CH2-, -(CH2)3C(0)-, -(CH2)2C(0)CH2-, -0(CH2)2CH(OR<18>)- eller -OCH2CH(OR<18>)CH2-, hvori ringen som dannes av to R<10->substituenter og ringkarbonatomene som de er bundet til om ønskelig er substituert på et karbonatom med hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl;

hver R<11>uavhengig av de andre er utvalgt fra gruppen som består av H og alkyl;

hver R uavhengig av de andre er utvalgt fra gruppen som består av H, alkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, -C(0)-alkyl, -C(0)0-alkyl, (alkoksy)hydroksyalkyl, alkoksyalkyl-C(O)-, -S02alkyl, -alkylen-C(0)alkyl og -alkylen-C(0)0-alkyl;

R<13>er H, alkyl eller -CF3;

R<14>er H, alkyl, alkoksyalkyl, alkyl-C(O)- eller alkoksy-C(O)-;

R<15>er fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som består av H, alkyl, -OH, alkoksy, alkoksyalkyl og hydroksyalkyl, eller to R<15->substituenter sammen med karbonatomet som de begge er bundet til danner en -C(=0)-gruppe;

R<16>er H, alkyl, alkoksyalkyl, OH eller hydroksyalkyl;

R<17>er H eller alkyl; og

R<18>er H eller alkyl,

hvori aryl betyr et aromatisk, monosyklisk eller multisyklisk ringsystem som omfatter fra 6 til tilnærmet 14 karbonatomer, fortrinnsvis 6 til ca. 10 karbonatomer, og omfatter fenyl og naftyl;

hvori heteroaryl betyr en énringet, bisyklisk eller benzokondensert heteroaromatisk gruppe med 5 til 10 atomer som omfatter 2-9 karbonatomer og 1-4 heteroatomer; uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av N, O og S, forutsatt at ringene ikke omfatter oksygen- og/eller svovelatomer i nabostilling til hverandre;

hvori alkyl betyr uforgrenede eller forgrenede alifatiske hydrokarbonkjeder med fra 1-6 karbonatomer;

hvori hydroksyalkyl betyr en HO-alkylgruppe hvori alkyl er som definert ovenfor;

hvori alkoksy betyr en alkyl-O-gruppe hvori alkylgruppen er som beskrevet ovenfor; hvori alkyltio betyr en alkyl-S-gruppe hvori alkylgruppen er som beskrevet ovenfor; hvori (di-alkoksy)-alkyl betyr en alkylkjede som er substituert med to alkoksy grupper;

hvori alkenyl betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som inneholder minst én karbon-karbon-dobbeltbinding, som kan være uforgrenet eller forgrenet og som omfatter fra tilnærmet 2 til tilnærmet 6 karbonatomer i kjeden;

hvori alkylen betyr en difunksjonell gruppe erholdt ved at et hydrogenatom er fjernet fra en alkylgruppe som definert ovenfor;

hvori sykloalkyl betyr et ikke-aromatisk, monosyklisk ringsystem som omfatter fra 2 til tilnærmet 6 karbonatomer;

hvori heterosykloalkyl betyr en mettet ring med fra 4-7 atomer, fortrinnsvis 5 eller 6 atomer i ringen, hvori 1 eller 2 av atomene i ringen er utvalgt fra gruppen som består av O, S og NR , mens resten av atomene er karbon, hvori heterosykloalkylringer omfatter for eksempel piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, 1,3-dioksolanyl, 1,4-dioksanyl, oksazolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl og tetrahydrotiopyranyl.

Nok et aspekt av oppfinnelsen er anvendelse av forbindelsene til fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet, f.eks. depresjon, kognitive sykdommer og nevrodegenerative sykdommer som Parkinsons sykdom, senil demens eller psykoser av organisk opphav, og slag.

Oppfinnelsen gjelder også anvendelse av forbindelsene til fremstilling av et medikament for behandling av oppmerksomhetsforstyrrelser, f.eks. oppmerksomhets-sviktforstyrrelse (ADD) og oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD).

Oppfinnelsen gjelder også anvendelse av forbindelsene til fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av ekstrapyramidalt syndrom (f.eks. dystoni, akatisi, pseudoparkinsonisme og tardiv dyskinesi), behandling av primær (idiopatisk) dystoni og behandling eller forebyggelse av dystoni i pasienter som har dystoni som en følge av behandling med et trisyklisk antidepressivt middel, litium eller et antikonvulsivt middel, eller som har anvendt kokain.

Oppfinnelsen gjelder videre anvendelse av forbindelsene til fremstilling av et medikament for behandling av av forstyrrelser som omfatter unormal bevegelse, f.eks. restless leg-syndrom (RLS) eller periodiske beinbevegelser under søvn (PLMS).

Nærmere bestemt er oppfinnelsen rettet mot anvendelse av minst én forbindelse med formel I til fremstilling av et medikament for behandling av Parkinsons sykdom.

Nok et aspekt av oppfinnelsen er anvendelse av en kombinasjon av minst én forbindelse med formel I og ett eller flere midler som er anvendbare ved behandling av Parkinsons sykdom, f.eks. dopamin, en dopaminerg agonist, en inhibitor av monoaminoksidase, type B (MAO-B), en DOPA dekarboksylaseinhibitor (DCI), eller en katechol-O-metyltransferase (COMT)-inhibitor til fremstilling av et medikament for behandling av Parkinsons sykdom.

Et annet aspekt ved oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse med formel I i et farmasøytisk aksepterbart bærestoff.

Detaljert beskrivelse

Foretrukne forbindelser med formel I er forbindelser hvori R er -C=CR<6>, hvori R<6>er H eller Ci-C6-alkyl, mer foretrukket Ci-C6-alkyl, spesielt foretrukket metyl.

R<2>,R3, R<4>og R<5>er alle fortrinnsvis H.

En foretrukket definisjon av Z er R<10->aryl eller R<10->heteroaryl. R<10->aryl er fortrinnsvis R<10->fenyl, og R<10->heteroaryl er fortrinnsvis R<10->benzoksazolyl eller R<10->benzisoksazolyl.

Dersom Z er R<10->fenyl, er R<10>fortrinnsvis 1,2 eller 3 substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som består av H, halo, -C(0)R<13>, alkyl, alkoksy, hydroksyalkyl, (sykloalkyl)hydroksyalkyl, hydroksyalkoksy, alkoksyalkoksy, alkoksyalkyl og cyanoalkyl. Det er fortrinnsvis to eller tre R<10->substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som består av halo, -C(0)R<13>, alkyl, alkoksy, hydroksyalkyl, (sykloalkyl)hydroksyalkyl, hydroksyalkoksy, alkoksyalkoksy, alkoksyalkyl og cyanoalyl, mer foretrukket er én R<10>halo, én R<10>er halo, -C(0)R13, alkyl, alkoksy, hydroksyalkyl, (cykloalkyl)hydroksyalkyl, hydroksyalkoksy, alkoksyalkoksy, alkoksyalyl eller cyanoalkyl. Spesielt foretrukne er forbindelser hvori det foreligger 2 R<10->substituenter, hvori énR10er o-fluor og den andre R<10>er halo, -C(0)R<13>, alkyl, alkoksy, hydroksyalkyl, (sykloalkyl)hydroksyalkyl, hydroksyalkoksy, alkoksyalkoksy, alkoksy-alkyl eller cyanoalkyl. Dersom R in er -C(0)R i % , er R \" X fortrinnsvis alkyl, mer foretrukket metyl.

Dersom Z erR10-heteroaryl, er R<10>fortrinnsvis 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som består av H, halogen og alkyl. Fortrinnsvis foreligger det 1 eller 2 R<10->substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som består av halogen og alkyl. Mer foretrukket er én R<10>fluor og den andre R<10>metyl.

Dersom R<10>omfatter en heterosykloalkylgruppe er foretrukne ringer pyrrolidinyl, oksazolinyl og tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl- og oksazolinylringene er fortrinnsvis bundet til Z via ringnitrogenet. Foretrukne R<15->substituenter på R10-heterosykloalkyl-gruppene er hydrogen, eller to R<15->substituenter som sammen med karbonatomet de begge er bundet til danner en -C(=0)-gruppe.

Som anvendt heri omfatter begrepet alkyl uforgrenede eller forgrenede alifatiske hydrokarbonkjeder med fra 1-6 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, isopropyl og t-butyl.

"Aryl" betyr et aromatisk, monosyklisk eller multisyklisk ringsystem som omfatter fra 6 til tilnærmet 14 karbonatomer, fortrinnsvis fra 6 til tilnærmet 10 karbonatomer. Ikke-begrensende eksempler på egnede arylgrupper omfatter fenyl og naftyl.

Heteroaryl betyr en énringet, bisyklisk eller benzokondensert heteroaromatisk gruppe med fra 5-10 atomer som omfatter fra 2-9 karbonatomer og fra 1-4 heteroatomer, uavhengig av hverandre utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, forutsatt at ringene ikke omfatter oksygen- og/eller svovelatomer i nabostilling til hverandre. N-oksider av ringnitrogenene omfattes også. Eksempler på énringede heteroarylgrupper er pyridyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, furanyl, pyrrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl og triazolyl. Eksempler på bisykliske heteroarylgrupper er naftyridyl (f.eks. 1,5 eller 1,7), imidazopyridyl, pyridopyrimidinyl og 7-azaindolyl. Eksempler på benzokondenserte heteroarylgrupper er indolyl, quinolyl, isoquinolyl, ftalazinyl, benzotienyl (dvs. tianaftenyl), benzimidazolyl, benzofuranylm benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzo-tiazolyl og benzofurazanyl. Alle posisjonsisomerer omfattes, f.eks. 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl. Begrepene R<10->og R15-substituert heteroaryl viser til slike grupper hvori substituerbare ringkarbonatomer har en substituent som definert ovenfor. Dersom heteroarylgruppen er en benzokondensert ring kan substituentene være bundet til enten fenylringdelen, den heteroaromatiske ring eller til begge, og heteroarylgruppen kan være bundet til resten av molekylet via enten fenylringdelen eller den heteroaromatiske ring.

Heterosykloalkyl betyr en mettet ring med fra 4-7 atomer, fortrinnsvis 5 eller 6 atomer i ringen, hvori 1 eller 2 av atomene i ringen er utvalgt fra gruppen som består av O, S og NR<13>, mens resten av atomene er karbon. Det foreligger ingen oksygen- og/eller svovelatomer i nabostilling til hverandre i ringene. Ikke-begrensende eksempler på heterosykloalkylringer er piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, 1,3-dioksolanyl, 1,4-dioksanyl, oksazolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl og tetrahydrotiopyranyl.

"Hydroksyalkyl" betyr en HO-alkylgruppe hvori alkyl er som definert tidligere. Ikke-begrensende eksempler på egnede hydroksyalkylgrupper omfatter hydroksymetyl og 2-hydroksyetyl.

"Alkoksy" betyr en alkyl-O-gruppe hvori alkylgruppen er som beskrevet tidligere. Ikke-begrensende eksempler på egnede alkoksygrupper omfatter metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy og n-butoksy. Bindingen til utgangsgruppen er via eteroksygenatomet.

"Alkyltio" betyr en alkyl-S-gruppe hvori alkylgruppen er som beskrevet tidligere. Ikke-begrensende eksempler på egnede alkyltiogrupper omfatter metyltio, etyltio og isopropyltio. Bindingen til utgangsgruppen går via svovelatomet.

"Sykloalkyl" betyr et ikke-aromatisk, monosyklisk ringsystem som omfatter fra 2 til tilnærmet 6 karbonatomer. Ikke-begrensende eksempler på egnede monosykliske

sykloalkylgrupper omfatter syklopropyl, syklopentyl og sykloheksyl. "Sykloalkyloksy" betyr følgelig en sykloalkyl-O-gruppe.

Halo er fluor, klor, brom eller jod.

"Alkenyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som inneholder minst én karbon-karbon-dobbeltbinding, som kan være uforgrenet eller forgrenet og som omfatter fra tilnærmet 2 til tilnærmet 6 karbonatomer i kjeden. Forgrenet betyr at én eller flere lavere alkylgrupper, f.eks. metyl, etyl eller propyl, er bundet til en uforgrenet alkenylkjede. Ikke-begrensende eksempler på egnede alkenylgrupper omfatter etenyl, propenyl, n-butenyl, 3-metylbut-2-enyl og n-pentenyl.

"Alkylen" betyr en difunksjonell gruppe erholdt ved at et hydrogenatom er fjernet fra en alkylgruppe som definert ovenfor. Ikke-begrensende eksempler på alkylen omfatter metylen, etylen og propylen.

Begrepet "(di-alkoksy)-alkyl" betyr en alkylkjede som er substituert med to alkoksygrupper. På tilsvarende måte betyr "(hydroksy)-alkoksyalkyl" en alkylkjede som er substituert med en hydroksygruppe og en alkoksygruppe, (CF3)(hydroksy)alkoksy betyr en alkoksygruppe som er substituert med en CF3-gruppe og en hydroksygruppe, (sykloalkyl)hydroksyalkyl betyr en hydroksyalkylgruppe som er substituert med en sykloalkylgruppe, (dihydroksy)alkyl betyr en alkylkjede som er substituert med to hydroksygrupper, og (dihydroksy)alkoksy betyr en alkoksygruppe substituert med to hydroksygrupper. I alle disse substituentene kan alkylkj edene være forgrenet.

Eksempler på grupper som dannes når to R<10->grupper i nabostilling danner en ring sammen med karbonatomene på fenylringen eller heteroarylringen som de er bundet til er:

Begrepet "om ønskelig substituert" betyr valgfri substituering med de angitte gruppene, radikalene eller restene i én eller flere tilgjengelige posisjoner.

Med henvisning til antall rester (f.eks. substiutenter, grupper eller ringer) i en forbindelse betyr dersom ikke annet er angitt begrepene "én eller flere" og "minst én" at det kan være så mange rester som kjemien tillater, og bestemmelse av det maksimale antall av slike rester ligger godt innenfor kunnskapsområdet til fagfolk.

Som anvendt heri er begrepet "preparat" ment å omfatte et produkt som omfatter de angitte bestanddeler i de angitte mengder, så vel som ethvert produkt som direkte eller indirekte oppstår ved sammenblanding av de spesifiserte bestanddeler i de spesifiserte mengder.

Linjer tegnet inn i ringsystemene, f.eks.:

angir at den angitte linje (binding) kan være bundet til hvilket som helst av de substituerbare karbonatomene i ringen.

Som velkjent innen faget viser dersom ikke annet er angitt en binding trukket fra et bestemt atom, hvori ingen rest er vist i enden av bindingen, en metylgruppe bundet via denne bindingen til atomet. F.eks.:

Det bør også bemerkes at ethvert karbonatom eller heteroatom med uoppfylte valenser i teksten, reaksjonsskjemaene, eksemplene, strukturformlene og alle tabeller heri antas å ha det eller de hydrogenatomene som er nødvendige for å oppfylle valensen.

Promedikamenter og solvater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfattes også heri. Begrepet "promedikament" som benyttet heri betegner en forbindelse som er en medikamentforløper og som etter tilførsel til et individ gjennomgår kjemisk omdanning ved metabolske eller kjemiske prosesser, slik at det dannes en forbindelse med formel I eller et salt og/eller solvat derav. En diskusjon vedrørende promedikamenter gis i T. Higuchi og V. Stella, Pro- drugs as Novel Delivery Systems (1987) bind 14 i A.C.S. Symposium Series, og i Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, red. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press.

"Solvat" betyr en fysisk assosiasjon mellom en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og ett eller flere løsemiddelmolekyler. Denne fysiske assosiasjonen omfatter varierende grad av ionisk og kovalent binding, innbefattet hydrogenbinding. I disse tilfeller vil solvatet kunne isoleres, f.eks. dersom ett eller flere løsemiddelmolekyler innføres i krystallgitteret til det krystallinske faste stoff. "Solvat" omfatter både solvater i løsning og isolerbare solvater. Ikke-begrensende eksempler på egnede solvater omfatter etanolater, metanolater og lignende. "Hydrat" er et solvat hvori løsemiddelmolekylet er H20.

Polymorfe former av forbindelsene med formel I og av saltene, solvatene og promedikamentene av forbindelsene med formel I er ment å omfattes av foreliggende oppfinnelse.

"Effektiv mengde" eller "terapeutisk effektiv mengde" er ment å beskrive en mengde av en forbindelse eller et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse som er effektiv som en adenosin A2a-reseptorantagonist og som følgelig gir den ønskede terapeutiske virkning i en egnet pasient.

"Pasient" omfatter både mennesker og dyr.

"Pattedyr" betyr mennesker og andre pattedyr.

Forbindelsene med formel I danner salter som også ligger innenfor foreliggende oppfinnelses område. Henvisning til en forbindelse med formel I heri skal dersom ikke annet er angitt forstås å omfatte henvisning til salter av denne. Begrepet "salt" eller "salter" som anvendt heri betegner syresalter dannet med uorganiske og/eller organiske syrer, så vel som basiske salter dannet med uorganiske og/eller organiske baser. Dersom en forbindelse med formel I inneholder både en basisk gruppe, f.eks., men ikke begrenset til, et pyridin eller imidazol, og en sur gruppe, f.eks., men ikke begrenset til, en karboksylsyre, kan zwitterioner ("indre salter") dannes, og disse omfattes av begrepet "salt" eller "salter" som anvendt heri. Farmasøytisk aksepterbare (dvs. ikke-toksiske, fysiologisk aksepterbare) salter foretrekkes, selv om andre salter også er anvendbare. Salter av forbindelser med formel I kan f.eks. dannes ved å la en forbindelse med formel I reagere med en mengde av syre eller base, f.eks. en ekvivalent mengde, i et medium, f.eks. et medium hvori saltet utfelles, eller i et vandig medium, fulgt av frysetørking.

Eksempler på syreaddisjonssalter omfatter acetater, adipater, alginater, askorbater, aspartater, benzoater, benzensulfonater, bisulfater, borater, butyrater, sitrater, kamferater, kamfersulfonater, syklopentanpropionater, diglukonater, dodecylsulfater, etansulfonater, fumarater, glukoheptanoater, glyserofosfater, hemisulfater, heptanoater, hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, 2-hydroksyetansulfonater, laktater, maleater, metansulfonater, 2-naftalensulfonater, nikotinater, nitrater, oksalater, pektinater, persulfater, 3-fenylpropionater, fosfater, pikrater, pivalater, propionater, salicylater, suksinater, sulfater, sulfonater (f.eks. de som nevnes heri), tartrater, tiocyanater, toluensulfonater (også betegnet tosylater), undekanoater og lignende. I tillegg kjennes syrer som generelt anses å være egnede for dannelse av farmasøytisk anvendbare salter av basiske farmasøytiske forbindelser.

Eksempler på basiske salter omfatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter, f.eks. natrium-, litium- og kaliumsalter, alkaliske jordmetallsalter, f.eks. kalsium- og magnesiumsalter, salter med organiske baser (f.eks. organiske aminer), f.eks. benzatiner, disykloheksylaminer, hydrabaminer (dannet med N,N-bis(dehydroabietyl)etylendiamin), N-metyl-D-glukaminer, N-metyl-D-glukamider, t-butylaminer og salter med aminosyrer, f.eks. arginin, lysin og lignende. Basiske nitrogenholdige grupper kan faterniseres med midler, f.eks. lavere alkylhalider (f.eks. metyl-, etyl-, propyl- og butylklorider, -bromider og -jodider), dialkylsulfater (f.eks. dimetyl-, dietyl-, dibutyl- og diamylsulfater), langkjedede halider (f.eks. decyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider, -bromider og

-jodider), aralkylhalider (f.eks. benzyl- og fenetylbromider) og andre.

Alle slike syresalter og basesalter menes å være farmasøytisk aksepterbare salter innenfor oppfinnelsens område, og alle syre- og basesalter anses ekvivalente til de frie formene av de tilsvarende forbindelsene for oppfinnelsens formål.

Forbindelser med formel I og salter, solvater og promedikamenter derav kan foreligge i sin tautomere form (f.eks. som en amid- eller iminoeter). Alle slike tautomere former omfattes heri som en del av foreliggende oppfinnelse.

Alle stereoisomerer (f.eks. geometriske isomerer, optiske isomerer og lignende) av de foreliggende forbindelsene (innbefattet stereoisomerer av saltene, solvatene og promedikamentene av forbindelsene, så vel som saltene og solvatene av promedikamentene), f.eks. slike som kan foreligge grunnet asymmetriske karbonatomer på forskjellige substituenter, innbefattet enantiomere former (som kan foreligge selv i fravær av asymmetriske karbonatomer), rotamere former, atropisomerer og diastereomere former, omfattes innen foreliggende oppfinnelses område. Enkeltvise stereoisomerer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan f.eks. være i det vesentlige frie for andre isomerer, eller de kan være sammenblandet, f.eks. som racemater eller alle andre eller andre utvalgte stereoisomerer. De kirale sentrene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha S- eller R-konfigurasjonen, definert ut fra IUPAC 1974-anbefalingene. Anvendelse av begrepene "salt", "solvat", "promedikament" og lignende er ment å i like stor grad gjelde saltet, solvatet og promedikamentet av enantiomerer, stereoisomerer, rotamerer, tautomerer, racemater eller promedikamenter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Forbindelser med formel I kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter fra utgangsmaterialer som enten er kjente innen faget eller er fremstilt ved fremgangsmåter som er kjente innen faget, se f.eks. WO 95/01356, J. Med. Chem., 39 (1996) 1164-1171, og WO 01/92264.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved flere forskjellige fremgangsmåter. Et ikke-begrensende eksempel på en egnet fremgangsmåte er illustrert i reaksjonsskjema 1.

Aldehyd 2 far reagere med hydrazin for erholdelse av 3, fortrinnsvis i DMF ved romtemperatur. Reaksjonen mellom 3 og et alkyleringsreagens, f.eks. bromid 4, gir klorid 5. Denne omdanningen utføres i nærvær av en base, f.eks. NaH, i et løsemiddel, f.eks. DMF, ved romtemperatur. En reaksjon mellom 5 og 6, en beskyttet form av hydrazin, gir 7. Reaksjonen utføres best i DMF ved en forhøyet temperatur på 80-100°C. Beskyttelsesgruppen Q er fortrinnsvis t-butoksykarbonyl (Boe). Forbindelse 7 omdannes til 9 ved reaksjon med et piperazin 8. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i DMF ved forhøyet temperatur på 80-100°C med katalytisk Kl. Dersom beskyttelsesgruppen Q i 9 er Boe, gir behandling med HCl/dioksan hydrazinet 10. Acylering av 10 med en karboksylsyre oppnås f.eks. med syren og et karbodiimid eller med et allerede foreliggende blandet anhydrid, f.eks. anhydridet med isopropylklorformiat. Hydrazid 11 sykliseres til I. Denne sykliseringen kan oppnås med N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid i DMF ved 120°C, eller man kan benytte andre kjente sykliseringsfremgangsmåter.

I visse tilfeller kan den innledende R-gruppe inneholde en beskyttelsesgruppe, f.eks. trimetylsilyl for et acetylen eller t-butyldimetylsilyl for en alkohol. Beskyttelsesgruppen kan fjernes etter overføring til formel I ved benyttelse av velkjente fremgangsmåter.

En alternativ reaksjonsvei er vist i reaksjonsskjema 2.

Forbindelse 7 avbeskyttes som for 9, og 12 acyleres som for 10. Hydrazid 13 sykliseres som for 11. Aminering av 14 for erholdelse av I finner sted ved temperaturer på 100-160°C, fortrinnsvis i DMF og i nærvær av Kl. Oppvarming kan også oppnås ved mikrobølgestråling i et forseglet kar, noe som gir temperaturer på 190-210°C.

En annen fremgangsmåte er illustrert i reaksjonsskjema 3.

Et hydroksyalkylpyrazol 15, fremstilt ved fremgangsmåter som er velkjente innen faget, amineres med 8. Amineringen omfatter aktivering av alkoholen med et reagens, f.eks. metansulfonylklorid eller tionylklorid, og en base, typisk et amin. En reaksjon mellom den aktiverte alkohol og 8 gir piperazin 16. En reaksjon mellom 16 og trialkyl-ortoformiat i nærvær av en syre, f.eks. metansulfonsyre, gir 17. Oppvarming av 17 med hydrazid 18 i et løsemiddel, f.eks. anisol, i nærvær av en syre, f.eks. isosmørsyre, gir den trisykliske forbindelse 19. Behandling av 19 med en vandig syre, typisk saltsyre, gir amin 20. Syklisering av 20 med cyanogenbromid, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator som 4-dimetylaminopyridin og et løsemiddel som vandig acetonitril, gir I.

I reaksjonsskjemaene ovenfor kan en forbindelse med formel I omdannes til en annen forbindelse med formel I ved velkjente fremgangsmåter, f.eks. reduksjon av et keton til en alkohol med NaBH4.

Andre synteseveier som kan anvendes for fremstilling av disse materialene er beskrevet i WO 01/92264, som tilsvarer US patentskrift nr. 09/865071, publikasjons-nummer 2002/0099061.

Forkortelser som anvendes i beskrivelsen er som følger: Me (metyl), Bu (butyl), Et (etyl), Boe (t-butoksykarbonyl), DMF (dimetylformamid), THF (tetrahydrofuran), DIPEA (diisopropyletylamin), RT (romtemperatur), BSA (N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid), BINAP (2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl), PLC (preparativ sjikt-kromatografi), TFA (trifluoreddiksyre), HOBt (hydroksybenzotriazol), DAST (dietylaminosvoveltrifluorid), EDC1 (1 -(3-dimetylaminopropyl)-3 -etyl-karbodiimid-hydroklorid), Ms (metansulfonat), TBAF (tetrabutylammoniumfluorid), og TBS (t-butyldimetylsilyl).

Trinn 1: 2-amino-4,6-diklorpyrimidin-5-karboksaldehyd (25,0 g, 130 mmol) i DMF (100 ml) tilsettes DIPEA (28,4 ml, 163 mmol) og så hydrazinhydrat (6,32 ml, 130 mmol). Etter den innledende temperaturøkningen omrøres blandingen i 24 timer og oppkonsentreres under vakuum til~50 g. Vann tilsettes (50 ml), og utfelt materiale frafiltreres, vaskes med vann og tørkes for erholdelse av monokloridet som et brunt fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (15,0 g, 88 mmol) i DMF (150 ml) tilsettes 60 % NaH i mineralolje (4,25 g, 106 mmol). l-brom-2-kloretan (22,1 ml, 265 mmol) tilsettes langsomt. Blandingen omrøres ved RT i 2 timer, oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av dikloridet som et gråhvitt fast stoff.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (12,2 g, 52,5 mmol) blandes med t-butylkarbazat (8,33 g, 63 mmol) i DMF (70 ml). Blandingen oppvarmes til 80°C i 24 timer, avkjøles, oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av karbazatet som et hvitt fast stoff.

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 1 (6,04 g, 18,4 mmol), l-(4-(2-metoksyetoksy)fenyl)piperazin (8,71 g, 37 mmol) og Kl (3,06 g, 18 mmol) blandes i DMF (60 ml). Blandingen oppvarmes til 90°C i 72 timer, avkjøles og oppkonsentreres. Blandingen fordeles mellom CH2C12og vann, og den organiske fase vaskes med IN NaOH og så med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres. Kromatografi på silikagel gir karabazatet som et brunt fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (6,0 g, 11,4 mmol) oppløses i 1:1 CH30H-CH2C12(70 ml). 4,0M HCl/dioksan (35 ml, 140 mmol) tilsettes, og blandingen inkuberes i 24 timer. En løsning av NaOH (7,0 g) i vann (20 ml) tilsettes. Blandingen oppkonsentreres, behandles med vann, tørkes med vann og så med EtOAc, og tørkes for erholdelse av hydrazinet som et grått fast stoff.

På tilsvarende måte som for fremstilling 2 benyttes l-(2,4-difluorfenyl)piperazin for fremstilling av hydrazinet som et lysebrunt fast stoff.

Trinn 1: 2-butynsyre (7,26 g, 86 mmol) i EtOAc (100 ml) tilsettes N-metylmorfolin (9,5 ml, 86 mmol), fulgt av isopropylklorformiat (1,0M i toluen, 86 ml, 86 mmol). Etter 4 timer vaskes blandingen med vann, og så med mettet NaHC03. Blandingen tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av det blandede anhydrid som en lysebrun olje.

Trinn 2: Produktet fra fremstilling 1 (5,0 g, 15 mmol) løses i 1:1 CH30H-CH2C12(80 ml). Blandingen tilsettes 4,0M HCl/dioksan (20 ml, 80 mmol) og inkuberes i 18 timer. Blandingen gjøres alkalisk med vandig NH3til pH 11, oppkonsentreres, behandles med vann (50 ml), filtreres, vaskes med vann og tørkes for erholdelse av hydrazinet som et gult fast stoff.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (6,28 g, 25,6 mmol) suspendert i DMF (45 ml) tilsettes dråpevis en løsning av produktet fra trinn 1 (5,63 g, 33,1 mmol) i DMF (15 ml). Blandingen omrøres i 1 time, adsorberes til kiselgel og kromatograferes for erholdelse av hydrazidet som et gult fast stoff.

Trinn 4: Produktet fra trinn 3 (6,17 g, 21,0 mmol) blandes med BSA (60 ml). Blandingen oppvarmes til 120°C i 24 timer og avkjøles så. Blandingen oppkonsentreres, og restmaterialet behandles med CH3OH. Blandingen adsorberes til kiselgel og kromatograferes for erholdelse av det trisykliske produkt 4-1 som et hvitt fast stoff.

På tilsvarende måte erholdes med utgangspunkt i 2-klorakrylsyre fremstilling 4-2:

På tilsvarende måte erholdes med 2-fluorakrylsyre som utgangspunkt fremstilling 4-3: Fremstilling 5

2-brom-l-fluor-3,5-dimetoksybenzen (2,0 g, 8,5 mmol), piperazin (4,4 g, 51 mmol), NaO-t-Bu (1,14 g, 11,9 mmol) + BINAP (0,32 g, 0,51 mmol) og Pd2(dba)3sammenblandes i toluen (15 ml). Blandingen oppvarmes til refluks i 18 timer, avkjøles og ekstraheres med IN HC1 (4x). Den vandige fasen gjøres basisk med NaOH til pH 13 og ekstraheres med CH2C12. Den organiske fasen vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av aminet 5-1 som en mørk væske.

På tilsvarende måte erholdes fremstillingene 5-2, 5-3, 5-4 og 5-5. For fremstilling 5-6 benyttes Cs2C03i stedet for NaO-tBu, og dioksan anvendes som løsemiddel. For fremstilling 5-7 benyttes klorpyridinet, med Cs2C03i stedet for NaO-tBu og DMSO som løsemiddel. Fra brom-pyridinet med K2C03i DMSO erholdes fremstilling 5-8. Fremstilling 5-9 fremstilles som et lysegrønt fast stoff på tilsvarende måte som fremstilling 5.

Fremstilling 6

Trinn 1: 4-brom-3-klorfenol (2,00 g, 9,64 mmol), 2-brometylmetyleter (1,28 g, 9,20 mmol) og K2C03(1,86 g, 13,5 mmol) blandes i DMF (20 ml). Blandingen oppvarmes til 90°C i 24 timer og avkjøles. Blandingen fordeles mellom 0,2N NaOH og eter. Etersjiktet vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av aryleteren som en gul olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 behandles med piperazin som i fremstilling 5 for erholdelse av den ønskede forbindelse, 6-1, som en gul olje.

På tilsvarende måte fremstilles fra den tilsvarende fenol og substituert alkyl-bromid den intermediære eter og omdannes til arylpiperazinet. Fremstilling 7

Trinn 1: l-acetyl-4-(4-hydroksyfenyl)piperazin (2,45 g, 11,1 mmol), syklobutyl-bromid (1,00 g, 7,4 mmol), Cs2C03(3,62 g, 11,1 mmol), og Kl (1,23 g, 7,4 mmol) sammenblandes i DMF (20 ml). Blandingen oppvarmes til 110°C i 96 timer og avkjøles. Blandingen fordeles mellom IN NaOH og eter. Etersjiktet vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres. Kromatografi på kiselgel gir aryleteren som et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (0,95 g, 3,5 mmol) blandes med 6N HC1 (10 ml) og EtOH (10 ml). Blandingen oppvarmes til refluks i 1,5 timer, avkjøles og fordeles mellom eter og vann. Det vandige sjikt gjøres basisk med NaOH og ekstraheres med eter, som tørkes (MgS04) og oppkonsentreres. Kromatografi på kiselgel gir den ønskede forbindelse som et gult fast stoff.

Fremstilling 8

Trinn 1: l-acetyl-4-(4-hydroksyfenyl)piperazin (2,00 g, 9,1 mmol), metylklorid-fluoracetat (1,44 g, 9,99 mmol) og CS2CO3(3,55 g, 10,9 mmol) sammenblandes i DMF (25 ml). Blandingen oppvarmes til 90°C i 20 timer og avkjøles. Blandingen oppkonsentreres og fordeles mellom 5 % sitronsyre og EtOAc. Det organiske sjikt vaskes med IN NaOH og så med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres. Rensing ved PLC gir aryleteren som en gul olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (0,355 g, 1,3 mmol) blandes med 6N HC1 (5 ml). Blandingen oppvarmes til 80°C i 1 time, avkjøles og gjøres basisk til pH 13 med 6N NaOH. Blandingen ekstraheres med CH2C12, som vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres. Rensing ved PLC gir den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 9

Trinn 1: En løsning av 2-(syklopropyloksy)etanol (1,57 g, 15,4 mmol) fremstilt ifølge Tetrahedron Letters 1999, 8647) og Et3N (2,57 ml, 18,5 mmol) i CH2C12(15 ml) ved 0°C tilsettes dråpevis CH3S02C1 (1,94 g, 16,9 mmol). Blandingen oppvarmes til RT, omrøres i 1 time og vaskes med mettet NaHC03. Løsningen tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av mesylatet som en gul olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 behandles med 4-brom-3-fluorfenol ifølge fremstilling 6, trinn 1, for erholdelse av aryleteren som en gul olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 behandles med piperazin ifølge fremstilling 5 for erholdelse av arylpiperazinet som en gul olje.

Fremstilling 10

Trinn 1: 4-brom-3-fluorfenol behandles med benzyl-(2-brometyl)eter ifølge fremstilling 6, trinn 1, for erholdelse av eteren som en gul olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 behandles med piperazin ifølge fremstilling 5 for erholdelse av arylpiperazinet som en svart olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (2,62 g, 7,9 mmol) i 1:1 CH3OH-EtOAc (40 ml) tilsettes 5 % Pd/C (1,4 g) og IN HC1 (8 ml). Blandingen hydrogeneres ved 414 kPa i 16 timer. Blandingen filtreres gjennom Celie og nøytraliseres med IN NaOH. Blandingen oppkonsentreres, behandles med EtOH (200 ml), filtreres og oppkonsentreres for erholdelse av den ønskede forbindelse som en brun olje.

Fremstilling 11

Trinn 1: En løsning av 2-metoksypropanol (1,73 g, 19,2 mmol, fremstilt ved LiAlH4-reduksjon av metyl-2-metoksypropionat) i pyridin (6 ml) ved 0°C tilsettes dråpevis toluensulfonylklorid (4,57 g, 24,0 mmol) i pyridin (12 ml). Blandingen omrøres i 1 time, oppvarmes til RT og omrøres i 18 timer. Blandingen fordeles mellom vann og CH2C12, vaskes med IN HC1 og tørkes (MgS04). Oppkonsentrering gir tosylatet som en gul olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (1,53 g, 6,3 mmol), 4-brom-3-fluorfenol (1,00 g, 5,3 mmol) og 60 % NaH i mineralolje (0,31 g, 7,9 mmol) sammenblandes i DMF (8 ml). Blandingen oppvarmes til 60°C i 40 timer og avkjøles. Blandingen fordeles mellom 5 % sitronsyre og EtOAc. Det organiske sjikt vaskes med IN NaOH, og så med saltlake. Løsningen tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av aryleteren som en gul olje.

Fremstilling 12

Trinn 1: En løsning av metyl (+)-2-benzyloksypropionat (3,5 g, 18 mmol, fremstilt ifølge Aust. J. Chem., 1995,1778) i THF (30 ml) tilsettes dråpevis LiAlH4(1,0M i THF, 10,8 ml, 10,8 mmol). Blandingen oppvarmes til 60°C i 1,5 timer og avkjøles. Vann (411 ml) tilsettes, fulgt av 15 % NaOH (411 ml), og så vann (3x411 ml). Blandingen filtreres og oppkonsentreres for erholdelse av alkoholen som en fargeløs væske.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 overføres til tosylatet, en gul olje, ifølge fremgangsmåten i fremstilling 11, trinn 1.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 overføres til aryleteren, en gul olje, ifølge fremgangsmåten i fremstilling 11, trinn 2.

Trinn 4: Produktet fra trinn 3 overføres til arylpiperazinet, en brun olje, ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5.

Trinn 5: Produktet fra trinn 4 hydrogeneres ifølge fremgangsmåten i fremstilling 10, trinn 3, for erholdelse av den ønskede forbindelse, 12-1, som et brunt fast stoff.

På tilsvarende måte erholdes med utgangspunkt i 3-brom-4-fluorfenol og benzyl-2-brometyleter fremstilling 12-2:

På tilsvarende måte fremstilles monotosylatet av 3-metyl-l,3-butandiol, som får reagere med 3-brom-4-fluorfenol, fulgt av piperazin for erholdelse av fremstilling 12-3: Fremstilling 13

Trinn 1: 3,4-difluornitrobenzen (4,00 g, 25 mmol), piperazin (10,8 g, 125 mmol) og K2CO3(4,17 g, 30 mmol) sammenblandes i toluen (30 ml). Blandingen oppvarmes til refluks i 24 timer, avkjøles og ekstraheres med IN HC1. Det vandige sjikt gjøres basisk med NaOH til pH 13 og ekstraheres med CH2CI2. Ekstraktet vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av arylpiperazinet som et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (1,51 g, 6,7 mmol) i CH2C12(20 ml) tilsettes Et3N (1,12 ml, 8,1 mmol), fulgt av Boc20 (1,47 g, 6,7 mmol). Blandingen omrøres i 1 time og vaskes med mettet NaHC03, og så med saltlake. Løsningen tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av karbamatet som et gult fast stoff.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (2,18 g, 6,7 mmol) løses i 1:1 CH3OH/EtOAc (40 ml) og tilsettes 5 % Pd/C (0,50 g). Blandingen hydrogeneres ved 379 kPa i 1,5 timer, filtreres gjennom Celite og oppkonsentreres for erholdelse av arylaminet som en brun olje.

Trinn 4: Produktet fra trinn 3 (0,63 g, 2,1 mmol) i CH2C12(10 ml) tilsettes DIPEA (0,56 ml, 3,2 mmol), fulgt av AcCl (0,18 ml, 2,6 mmol). Blandingen omrøres i 0,5 timer, oppkonsentreres og renses ved PLC for erholdelse av amidet som en brun olje.

Trinn 5: Produktet fra trinn 4 (0,70 g, 2,1 mmol) løses i CH2C12(10 ml) og tilsettes TFA (5 ml). Blandingen omrøres i 0,5 timer, oppkonsentreres og fordeles mellom CH2C12og IN NaOH mettet med NaCl. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres. Ved rensing på PLC erholdes den ønskede forbindelse som et hvitt fast stoff.

Fremstilling 14

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 13, trinn 3 (0,64 g, 2,2 mmol) i CH2C12(10 ml) tilsettes DIPEA (0,57 ml, 3,3 mmol), fulgt av EtOCOCl (0,26 ml, 2,6 mmol). Blandingen omrøres i 0,5 timer, oppkonsentreres og renses ved PLC for erholdelse av dikarbamatet som en brun olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (0,87 g, 2,4 mmol) oppløses i CH2C12(10 ml) og tilsettes TFA (6 ml). Blandingen omrøres i 1 time, oppkonsentreres og fordeles mellom CH2C12og IN NaOH mettet med NaCl. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres. Rensing ved PLC gir den ønskede forbindelse som et hvitt fast stoff.

Fremstilling 15

Trinn 1: 4-bromanilin (4,30 g, 25 mmol) i eter (15 ml) tilsettes Et3N (2,70 g, 27 mmol). 2-kloretylklorformiat (3,82 g, 27 mmol) i eter (10 ml) tilsettes dråpevis under avkjøling på isbad. Blandingen omrøres i 0,5 timer og filtreres. Eteren vaskes med IN HC1 og så med saltlake. Løsningen tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av et fast stoff. Dette oppvarmes i heksan og avkjøles, og karbamatet oppsamles som et kremaktig fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (4,18 g, 15 mmol) tilsettes til en løsning av KOH (1,19 g, 85 %, 18 mmol) i EtOH (28 ml) og vann (12 ml) avkjølt i isbad. Isbadet erstattes med et vannbad, og blandingen omrøres i 1,5 timer, oppkonsentreres og fortynnes med vann (10 ml). Oksazolinonet erholdes ved filtrering som et kremaktig fast stoff.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 overføres til arylpiperazinet, et gult fast stoff, ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5.

Fremstilling 16

Trinn 1: Etyl-3,4-difluorbenzoat (2,00 g, 10,7 mmol), t-butylpiperazin-1-karboksylat (2,20 g, 11,8 mmol) og K2C03(1,80 g, 13,1 mmol) sammenblandes i DMF (10 ml). Blandingen oppvarmes til 100°C i 72 timer og avkjøles. Oppkonsentrering og kromatografering på kiselgel gir arylpiperazinet som en gul olje.

Trinn 2: En løsning av produktet fra trinn 1 (3,1 g, 8,8 mmol) i THF (20 ml) avkjøles til 0°C. LiAlH4(1,0M i THF, 5,3 ml, 5,3 mmol) tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres ved 0°C i 2 timer. Isvann og sitronsyre (3,0 g) tilsettes. Blandingen ekstraheres med eter, og den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av alkoholen som en gul olje.

Trinn 3: En løsning av produktet fra trinn 2 (1,47 g, 4,8 mmol) i CH2CI2(20 ml) ved 0°C tilsettes Et3N (0,80 ml, 5,7 mmol), fulgt av CH3S02C1 (0,65 g, 5,7 mmol). Blandingen omrøres ved 0°C i 2 timer og så ved RT i 1 time. Løsningen oppkonsentreres for erholdelse av det urene mesylat.

Trinn 4: Hele porsjonen med urent mesylat fra trinn 2 oppløses i CH3OH (20 ml). NaOCH3(0,77 g, 14,2 mmol) tilsettes. Blandingen oppvarmes til 60°C i 1,5 timer, avkjøles og fortynnes med vann (30 ml). Blandingen ekstraheres med eter, og den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av metyleteren som en gul olje.

Trinn 5: Produktet fra trinn 4 (1,00 g, 3,1 mmol) oppløses i CH2C12(4 ml), avkjøles til 0°C og tilsettes langsomt TFA (20 ml). Blandingen omrøres ved 0°C i 2,5 timer, oppkonsentreres og fordeles mellom CH2C12og IN NaOH. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 17

3',4'-difluoracetofenon (2,00 g, 12,8 mmol), piperazin (5,52 g, 64 mmol) og K2C03(2,12 g, 15,4 mmol) sammenblandes i toluen (20 ml). Blandingen oppvarmes til 110°C i 20 timer og avkjøles. Blandingen ekstraheres med IN HC1, og det vandige sjikt gjøres basisk med NaOH til pH 13. Blandingen ekstraheres med CH2C12, og den organiske fase vaskes med vann, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av den ønskede forbindelse, 17-1, som et gult fast stoff.

På tilsvarende måte fremstilles fremstilling 17-2, en gul olje, fra 2',4'-difluoracetofenon, fremstilling 17-3, et gult fast stoff, fra 5-fluor-l-indanon, og fremstilling 17-4, et gult fast stoff, fra 2'-metoksy-4'-fluoracetofenon. Fremstilling 17-5, et hvitt fast stoff, fremstilles fra 2-klorbenzoksazol med Et3N i CH2C12. Fremstilling 18

Trinn 1: 3,4-epoksytetrahydrofuran (1,00 g, 11,6 mmol), 4-brom-3-fluorfenol (2,66 g, 13,9 mmol) og NaO-t-Bu (0,22 g, 2,3 mmol) sammenblandes i DMF (10 ml). Blandingen oppvarmes til 105°C i 24 timer og så til 120°C i 2 timer. Blandingen avkjøles og tilsettes IN NaOH (20 ml). Blandingen ekstraheres med CH2C12, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av aryleteren som en gul olje.

Trinn 2: En løsning av produktet fra trinn 1 (1,80 g, 6,5 mmol) i DMF (10 ml) avkjøles til 0°C. NaH (60 % i mineralolje, 0,311 g, 7,8 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres i 15 min. og tilsettes CH3I (1,01 g, 7,1 mmol) i DMF (3 ml). Blandingen omrøres ved 0°C i 3 timer og så ved RT i 18 timer. Blandingen fordeles mellom eter og vann, og den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonstrueres for erholdelse av metyleteren som en gul olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 overføres til arylpiperazinet, en gul olje, ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5.

Fremstilling 19

Trinn 1: 5-brom-2-hydroksybenzylalkohol (3,00 g, 14,8 mmol) og TsOH-H20 sammenblandes i etylenglykol (15 ml). Blandingen oppvarmes til 80°C i 3 timer, avkjøles og fordeles mellom vann og EtOAc. Den organiske fase vaskes med vann, og så med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av benzyleteren som en gul olje.

Trinn 2: En løsning av produktet fra trinn 1 (3,52 g, 14,3 mmol) i CH2C12 (25 ml) avkjøles til 0°C. Pyridin (1,73 ml, 21 mmol) tilsettes, fulgt av SOCl2 (1,14 ml, 15,7 mmol). Blandingen oppvarmes til RT, omrøres i 3 timer, tilsettes pyridin (1,73 ml) og SOCl2(1,14 ml) og omrøres i 20 timer. Blandingen vaskes med vann, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres. Kromatografi på kiselgel gir kloridet som en gul olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (2,64 g, 9,9 mmol), K2C03(1,65 g, 11,9 mmol) og Kl (0,83 g, 5,0 mmol) sammenblandes i DMF (25 ml). Blandingen omrøres i 120 timer og oppkonsentreres. Blandingen fordeles mellom CH2C12 og vann, og den organiske fase vaskes med vann, fulgt av saltlake og tørkes (MgS04). Oppkonsentrering gir benzo-dioksepinet som en gul olje.

Trinn 4: Produktet fra trinn 3 overføres til arylpiperazinet, 19-1, en lysebrun olje, ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5.

For fremstilling 19-2 bromeres og reduseres etyl-4-fluorsalicylat ifølge fremgangsmåtene i fremstilling 65, trinnene 2 og 3. Ved å fortsette på tilsvarende måte som i fremstilling 19 erholdes arylpiperazinet som et gult fast stoff.

For fremstilling 19-3 reduseres 4-bromsalicylsyre ifølge fremgangsmåten i fremstilling 65, trinn 3, og arylpiperazinet erholdes som en gul olje ved å fortsette på tilsvarende måte. Fremstilling 20

Trinn 1: 3-hydroksybenzylalkohol (6,2 g, 150 mmol) oppløses i vann (700 ml). Br2(8,8 g, 55 mmol) i vann (1000 ml) tilsettes dråpevis over et tidsrom på 45 min. under omrøring. Blandingen omrøres i 18 timer, filtreres, tilsettes NaCl (100 g) og ekstraheres med CH2C12. Den vandige fase ekstraheres med EtOAc, og det organiske sjikt vaskes med saltlake (MgS04) og oppkonsentreres. Det klebrige faste stoff oppvarmes med vann (7 ml), avkjøles, filtreres og vaskes med vann for erholdelse av bromidet som et svakt orange fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (1,08 g, 5,3 mmol) oppløses i DMF (15 ml) og avkjøles til 0°C. NaO-t-Bu (0,51 g, 5,3 mmol) tilsettes, og blandingen omrøres i 20 min. 2-brometylmetyleter (0,50 ml, 5,3 mmol) tilsettes. Blandingen oppvarmes til 40°C og omrøres ved denne temperatur i 18 timer. Blandingen avkjøles og fordeles mellom 0,5N NaOH og eter. Det organiske sjikt tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av eteralkoholen som en fargeløs olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (1,31 g, 5,3 mmol) løses i CH2C12(15 ml) og avkjøles til 0°C. Et3N (0,96 ml, 6,9 mmol) tilsettes, fulgt av MsCl (0,73 g, 6,4 mmol). Blandingen omrøres i 1 time, oppvarmes til RT og omrøres i 4 timer. Blandingen oppkonsentreres, og restmaterialet løses i CH3OH (20 ml). NaOCH3(0,86 g, 15,9 mmol) tilsettes. Blandingen oppvarmes til 65°C i 18 timer, avkjøles og fordeles mellom vann og eter. Det organiske sjikt tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av dieteren som en gul olje.

Trinn 4: Produktet fra trinn 3 overføres til arylpiperazinet, en gul olje, ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5.

Fremstilling 21

Trinn 1: 2-allyl-4-bromfenol (3,13 g, 14,6 mmol) i 1,2-dikloretan (250 ml) tilsettes m-klorperbenzosyre (70 %, 3,59 g, 14,5 mmol). Blandingen oppvarmes til 70°C og omrøres i 4 timer, og mer persyre (2,50 g) tilsettes. Blandingen oppvarmes i ytterligere 2 timer, avkjøles, oppkonsentreres og fordeles mellom eter og IN NaOH. Det organiske sjikt tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av alkoholen som en gul olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (2,40 g, 10,5 mmol) i DMF (20 ml) tilsettes NaH (60 % i olje, 0,59 g, 14,8 mmol). Blandingen omrøres i 15 min., avkjøles til 0°C og tilsettes CH3I (1,78 g, 12,5 mmol). Blandingen omrøres i 2 timer, oppvarmes og fordeles mellom eter og 0,5N NaOH. Det organiske sjikt tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av metyleteren som en gul olje som inneholder en liten mengde mineralolje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 overføres til 21-1, en gul olje, ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5.

På tilsvarende måte overføres produktet fra trinn 1 til TBS-eteren ifølge fremstilling 48, trinn 1, og denne får reagere med piperazin ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5 for erholdelse av arylpiperazinet 21-2 som en gul olje.

Fremstilling 22

Trinn 1: 4-(2-hydroksyetoksy)brombenzen (2,50 g, 11,5 mmol) og Et3N (1,93 ml, 13,8 mmol) sammenblandes i CH2C12(20 ml) og avkjøles til 0°C. CH3S02C1 (0,98 ml, 12,7 mmol) tilsettes, og blandingen omrøres i 2 timer, oppvarmes og fordeles mellom eter og mettet NaHC03. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av mesylatet som et hvitt fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (3,45 g, 11,7 mmol) blandes med 2M CH3NH2i metanol (45 ml) i et forseglet rør. Blandingen oppvarmes til 60°C i 8 timer, avkjøles, oppkonsentreres og fordeles mellom CH2C12og 0,5N NaOH. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av aminet som en gul olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (2,64 g, 11,5 mmol) og Et3N (1,91 ml, 13,8 mmol) sammenblandes i CH2C12(30 ml) og avkjøles til 0°C. Boc20 (2,76 g, 12,6 mmol) tilsettes, og blandingen omrøres i 2 timer, oppvarmes og omrøres i 5 dager. Blandingen vaskes med mettet NaHC03. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av det urene karbamat som en gul olje.

Trinn 4: Råproduktet fra trinn 3 overføres til den ønskede forbindelse, en brun olje, ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5.

Fremstilling 23

Trinn 1: 3,4-difluorbenzoylklorid (1,01 f, 5,7 mmol) og Et3N (0,57 g, 5,6 mmol) sammenblandes i EtOAc (10 ml) og avkjøles til 0°C. N-(2-metoksyetyl)-metylamin (0,62 g, 7,2 mmol) tilsettes dråpevis, og blandingen omrøres i 0,5 timer, oppvarmes og vaskes med IN HC1, fulgt av IN NaHC03. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av amidet som en gul olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (1,20 g, 5,2 mmol), piperazin (2,24 g, 26 mmol) og K2C03sammenblandes i vannfri DMF (10 ml). Blandingen oppvarmes til 120°C under N2i 20 timer og avkjøles. Blandingen fortynnes med EtOAc, filtreres og oppkonsentreres. Restmaterialet fordeles mellom EtOAc og IN HC1. Det vandige sjikt gjøres basisk med Na2C03, NaCl (5 g) tilsettes og blandingen ekstraheres med EtOAc/EtOH (9:1). Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av den ønskede forbindelse som en tykk gul olje.

Fremstilling 24

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 13, trinn 3 (1,00 g, 3,3 mmol) og DIPEA (0,88 ml, 5,1 mmol) i CH2CI2(15 ml) tilsettes trifluoreddiksyreanhydrid (0,57 ml, 4,1 mmol). Blandingen omrøres i 2 timer og tilsettes en ny porsjon av DIPEA og anhydrid. Blandingen omrøres i 1 time og vaskes med mettet NaHC03, fulgt av vann. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av amidet som et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (0,70 g, 1,8 mmol) og K2C03(0,37 g, 1,27 mmol) sammenblandes i vannfri DMF (8 ml). CH3I (0,12 ml, 2,0 mmol) tilsettes, og blandingen omrøres i 18 timer og oppvarmes til 60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen oppkonsentreres og fordeles mellom eter og vann. Det organiske sjikt vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av metylamidet som en gul olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (1,01 g, 2,5 mmol) oppløses i CH3OH (5 ml). K2C03(0,34 g, 2,5 mmol) i vann (3,5 ml) tilsettes. Blandingen omrøres i 1 time, oppkonsentreres og fordeles mellom CH2C12og vann. Den organiske fase vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av aminet som et gult fast stoff.

Trinn 4: Produktet fra trinn 3 (0,77 g, 2,5 mmol) og DIPEA (0,65 ml, 3,7 mmol) i CH2C12(10 ml) tilsettes AcCl (0,22 ml, 3,0 mmol). Blandingen omrøres i 1 time, oppkonsentreres og fordeles mellom CH2C12og vann. Den organiske fase vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av amidet som en gul olje.

Trinn 5: Produktet fra trinn 4 (0,90 g, 2,5 mmol) oppløses i CH2C13(10 ml). TFA (6,0 ml) tilsettes. Blandingen omrøres i 1 time, oppkonsentreres og fordeles mellom CH2C12og IN NaOH. Den organiske fase vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

På tilsvarende måte, men ved å benytte etylklorformiat i trinn 4, erholdes fremstilling 24-2 som en gul olje: Fremstilling 25

Trinn 1: 3'-brom-4'-fluoracetofenon (2,17 g, 10,0 mmol) og 3-klorperbenzosyre (70 %, 2,46 g, 10 mmol) sammenblandes i 1,2-dikloretan (20 ml). Blandingen oppvarmes til 75°C i 5 timer, og mer persyre tilsettes (0,82 g). Blandingen oppvarmes i ytterligere 24 timer, avkjøles og filtreres. Mer persyre (1,64 g) tilsettes, og blandingen oppvarmes til 85°C i 20 timer. Blandingen avkjøles og filtreres, og filtratet vaskes med IN NaHCC>3. Blandingen oppkonsentreres og fordeles mellom eter og IN NaOH. Den organiske fase vaskes med saltlake, trøkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av esteren som et lysegult fast stoff, smp. 48-51°C.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (2,05 g, 8,8 mmol) i EtOH (20 ml) tilsettes IN NaOH (17,5 ml). Blandingen omrøres i 20 timer, nøytraliseres med IN HC1, oppkonsentreres og fordeles mellom CH2C12 og vann. Den organiske fasen vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av fenolen som en gul olje.

Trinnene 3- 4: Produktet fra trinn 2 overføres til den ønskede forbindelse, en brun olje, ved anvendelse av fremgangsmåtene i fremstilling 6, trinnene 1-2.

Fremstilling 26

Trinn 1: l-(4-cyano-2-fluorfenylpiperazin (1,57 g, 7,6 mmol) og Et3N (1,28 ml, 9,2 mmol) sammenblandes i CH2CI2(10 ml), og B0C2O (1,67 g, 7,6 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres i 1 time og vaskes med mettet NaHC03. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av det urene karbamat som et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (2,73 g, 8,9 mmol) oppløses i CH3OH (30 ml). HOAc (2,6 ml) tilsettes, fulgt av Pt02(0,60 g). Blandingen hydrogeneres ved 414 kPa i 18 timer. Blandingen filtreres gjennom Celite, og IN NaOH (6 ml) tilsettes. Blandingen oppkonsentreres og fordeles mellom CH2C12og vann. Den organiske fasen vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av aminet som en fargeløs olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (1,25 g, 4,0 mmol) og DIPEA (1,06 ml, 6,1 mmol) sammenblandes i CH2CI2(5 ml). AcCl (0,35 ml, 4,8 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres i 1 time, oppkonsentreres og fordeles mellom CH2C12og vann. Den organiske fasen vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av amidet som en gul olje.

Trinn 4: Produktet fra trinn 3 (1,38 g, 3,9 mmol) oppløses i CH2C12(1 ml). TFA (8,0 ml) tilsettes. Blandingen omrøres i 0,5 timer, oppkonsentreres og fordeles mellom CH2C12og IN NaOH mettet med NaCl. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres. Piperazinet erholdes som en gul olje ved rensing ved PLC.

På tilsvarende måte benyttes etylklorformiat i trinn 3 for erholdelse av fremstilling 26-2 som en gul olje: Fremstilling 27

Trinn 1: 5-bromindolin (3,56 g, 18 mmol) og Et3N (1,92 g, 19 mmol) sammenblandes i CH2C12(40 ml). Blandingen avkjøles i isbad og tilsettes Boc20 (4,14 g, 19 mmol). Blandingen oppvarmes, omrøres i 2 timer og tilsettes mer Boc20 (0,50 g). Bladningen omrøres i 2 timer og vaskes med IN HC1, fulgt av IN NaHC03. Den organiske fasen tørkes (MgS04) og oppkonsentreres. Det faste restmaterialet oppvarmes med heksan, avkjøles og filtreres for erholdelse av karbamatet som gråhvite krystaller, smp. 124-6°C.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 overføres til den ønskede forbindelse, en gul olje, ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5.

Fremstilling 28

Trinn 1: En løsning av produktet fra fremstilling 16, trinn 3 (fra 1,40 g, 45 mmol av utgangsalkoholen) tilsettes KCN (1,03 g, 15,8 mmol). Blandingen oppvarmes til 60°C i 1 time, avkjøles og fordeles mellom eter og 0,5N NaOH. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres, og nitrilet erholdes som en gul olje ved kromatografi på kiselgel.

Trinn 2: Produktet fra trinn 3 (0,63 g, 2,0 mmol) oppløses i CH2C12(2 ml) og avkjøles til 0°C. TFA (10 ml) tilsettes. Blandingen omrøres i 2 timer, oppkonsentreres og gjøres basisk med 7N NH3i metanol. Blandingen oppkonsentreres og renses ved PLC for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff.

Fremstilling 29

Produktet fra fremstilling 16, trinn 1 (1,70 g, 6,7 mmol) oppløses i CH2C12 (5 ml) og avkjøles til 0°C. TFA (20 ml) tilsettes. Blandingen omrøres i 2 timer, oppkonsentreres og fordeles mellom eter-CH2Cl2og NH4OH. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.

Fremstilling 30

Trinn 1: 4-brom-3-fluorfenol behandles med benzylbromid ifølge fremstilling 6, trinn 1 (reaksjonstemperatur 60°C) for erholdelse av eteren som en gul olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 behandles med piperazin ifølge fremstilling 6, trinn 2, for erholdelse av arylpiperazinet som et gult fast stoff etter kromatografi.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 overføres til Boc-derivatet, en brun olje, ifølge fremgangsmåten i fremstilling 13, trinn 2.

Trinn 4: Produktet fra trinn 3 (2,55 g, 6,6 mmol) tilsettes til Pd/C (0,60 g) i CH3OH (30 ml). Blandingen hydrogeneres ved 400 kPa i 20 timer. Blandingen filtreres gjennom Celite og oppkonsentreres for erholdelse av fenolen som et hvitt fast stoff.

Trinn 5: Produktet fra trinn 4 behandles med etylkloracetat ifølge fremgangsmåten i trinn 1 for erholdelse av esteren som en brun olje.

Trinn 6: 3,0 M CH3MgBr i eter (2,3 ml, 6,9 mmol) fortynnes med et er (6 ml) og avkjøles i is. En løsning av produktet fra trinn 5 (1,04 g, 2,7 mmol) i eter (6 ml) tilsettes dråpevis. Blandingen oppvarmes til RT, og ytterligere 2,3 ml Grignard-reagens tilsettes. Blandingen omrøres i 2 timer, fortynnes med NH4C1 og vaskes med vann, fulgt av saltlake. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av alkoholen som en gul olje.

Trinn 7: Boc-gruppen fjernes fra produktet fra trinn 6 ifølge fremgangsmåten i fremstilling 13, trinn 5, for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff.

Fremstilling 31

Trinn 1: En løsning av produktet fra fremstilling 13, trinn 3 (1,50 g, 5,1 mmol) i THF (40 ml) avkjøles på is. DIPEA (1,08 ml, 6,2 mmol) tilsettes, fulgt av 2-kloretylklorformiat (0,76 g, 5,3 mmol). Blandingen omrøres i 3 timer og fordeles mellom eter og mettet NaHCC>3. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av karbamatet som et brunt fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (2,05 g, 5,1 mmol) oppløses i THF (150 ml). NaH (60 % i olje, 0,25 g, 6,1 mmol) tilsettes. Blandingen oppvarmes til 60°C i 18 timer, avkjøles og fordeles mellom eter og vann. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av det urene oksazolinon som et gult fast stoff.

Trinn 3: Boc-gruppen fjernes fra produktet fra trinn 2 ifølge fremgangsmåten i fremstilling 13, trinn 5 for erholdelse av den urene ønskede forbindelse som et gult fast stoff.

Fremstilling 32

Trinn 1: En løsning av produktet fra fremstilling 13, trinn 3 (1,53 g, 5,2 mmol) og DIPEA (1,10 ml, 6,2 mmol) i THF (40 ml) avkjøles på is. 4-brombutyrylklorid (1,01 g, 5,4 mmol) tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres i 2 timer og fordeles mellom eter og mettet NaHC03. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av karbamatet som et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (2,30 g, 5,2 mmol oppløses i DMF (100 ml). NaH (60 % i olje, 0,25 g, 6,1 mmol) tilsettes. Blandingen oppvarmes til 90°C i 18 timer, avkjøles, oppkonsentreres og fordeles mellom eter og vann. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av det urene laktam som et gult fast stoff.

Fremstilling 33

Trinn 1: En løsning av 3-brom-4-fluorbenzaldehyd (1,20 g, 5,9 mmol) i EtOH (20 ml) tilsettes NaBH4 (0,103 g, 2,7 mmol). Blandingen omrøres i 2 timer, oppkonsentreres og fordeles mellom eter og vann tilsatt NH4C1 (0,6 g). Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av alkoholen som en fargeløs olje.

Trinn 2: En løsning av produktet fra trinn 1 (1,20 g, 5,9 mmol) i THF (50 ml) avkjøles på is, og NaH (60 % i olje, 0,33 g, 8,2 mmol) tilsettes, fulgt av CH3I (1,00 ml, 7,1 mmol). Blandingen omrøres i 3 timer og fordeles mellom eter og vann. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av den urene metyleter som en gul olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 behandles med piperazin ifølge fremstilling 6, trinn 2, for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 34

Trinn 1: A1C13(4,43 g, 33 mmol) i 1,2-difluorbenzen (10, 0 ml, 101 mmol) tilsettes CH3S02C1 (4,00 g, 2,7 mmol). Blandingen oppvarmes til 90°C i 18 timer, avkjøles og tilsettes isvann. Blandingen ekstraheres med eter, og det organiske sjikt tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av sulfonet som et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (2,32 g, 12,1 mmol), piperazin (6,24 g, 72 mmol) og K2C03(3,34 g, 24 mmol) sammenblandes i DMF (20 ml). Blandingen oppvarmes til 90°C i 5 timer, avkjøles og oppkonsentreres. Restmaterialet fordeles mellom CH2C12og vann, og den organiske fase vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff.

Fremstilling 35

Boc-gruppen fjernes fra produktet fra fremstilling 30, trinn 5 ifølge fremgangsmåten i fremstilling 13, trinn 5, for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 36

Boc-gruppen fjernes fra produktet fra fremstilling 16, trinn 2 ifølge fremgangsmåten i fremstilling 13, trinn 5, for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 37

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 17 overføres til Boc-derivatet, et gult fast stoff, ifølge fremgangsmåten i fremstilling 13, trinn 2.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (0,77 g, 2,4 mmol) i EtOH (15 ml) tilsettes NaBH4(0,046 g, 1,2 mmol). Blandingen omrøres i 2 timer, tilsettes NaBH4 (0,023 g, 0,6 mmol), omrøres i 1 time og tilsettes den samme mengde NaBH4. Blandingen omrøres i 1 time, oppkonsentreres og fordeles mellom CH2C12 og vann. Den organiske fase vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av alkoholen som et lysegult fast stoff.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (0,61 g, 1,9 mmol) i THF (10 ml) tilsettes NaH (60 % i olje, 0,12 g, 3,0 mmol). Blandingen omrøres i 10 min. og tilsettes CH3I (0,32 g, 2,3 mmol). Blandingen omrøres i 72 timer og tilsettes CH3I (0,16 g, 1,2 mmol). Blandingen omrøres i 24 timer og tilsettes NaH (60 % i olje, 0,062 g, 1,5 mmol) og CH3I (0,16 g, 1,2 mmol). Blandingen omrøres i 24 timer og tilsettes NaH (60 % i olje, 0,034 g, 0,8 mmol). Blandingen omrøres i 24 timer, uthelles i isvann og ekstraheres med eter. Den organiske fase vaskes med saltlake (tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av den urene metyleter som et gult fast stoff.

Trinn 4: Produktet fra trinn 2 omdannes ifølge fremgangsmåten i fremstilling 13, trinn 5, for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje etter PLC-rensing.

Fremstilling 38

Trinn 1: Konsentrert H2S04(0,10 ml) tilsettes til CH3OH (10 ml) avkjølt på is. (4-bromfenyl)oksiran (3,14 g, 15,8 mmol) i CH3OH (5 ml) tilsettes dråpevis. Blandingen oppvarmes til 65°C i 18 timer, 4N HCl/dioksan (5 ml) tilsettes, og blandingen avkjøles. Blandingen fordeles mellom eter og vann, og den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av råproduktet som en gul olje som inneholder små mengder av den isomere benzylalkohol.

Fremstilling 39

Trinn 1: En løsning av råproduktet fra fremstilling 38, trinn 1 (1,70 g, 8,0 mmol) i THF (20 ml) avkjøles på is. NaH (60 % i olje, 0,38 g, 9,6 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres i 10 min., tilsettes CH3I (1,36 g, 9,6 mmol) og omrøres i 2 timer. Blandingen fordeles mellom eter og saltlake, og den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av råproduktet som en gul olje som inneholder mindre mengder av benzylalkoholen.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 overføres til arylpiperazinet ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5. Den ønskede forbindelse isoleres som en gul olje ved kromatografi, og et biprodukt, benzylalkohol-monoeteren, erholdes som et gult fast stoff.

Fremstilling 40

Trinn 1: Konsentrert H2S04(0,08 ml) tilsettes til etylenglykol (1,40 g, 22,6 mmol) avkjølt på is. (4-bromfenyl)oksiran (3,00 g, 15,1 mmol) tilsettes. Blandingen oppvarmes til 135°C i 2,5 timer og avkjøles. Blandingen fordeles mellom eter og vann, og den organiske fase vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres. Kromatografi på kiselgel gir dioksanet som et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 overføres til den ønskede forbindelse, et gult fast stoff, ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5.

Fremstilling 41

Trinn 1: 5-brom-2-hydroksybenzylalkohol (1,97 g, 9,7 mmol) i DMF (10 ml) tilsettes NaH (60 % i olje, 0,81 g, 20,4 mmol). Blandingen omrøres i 10 min., CH3I (1,39 ml, 22,3 mmol) tilsettes, og blandingen omrøres i 1 time. Blandingen oppkonsentreres og fordeles med EtOAc og 5 % sitronsyre. Den organiske fase vaskes med IN NaOH, og så med saltlake. Løsningen tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av den urene dieter som en gul olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 overføres til den ønskede forbindelse, et brunt fast stoff, ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5.

Fremstilling 42

3-brom-4-fluorbenzonitril overføres til den ønskede forbindelse, et gult fast stoff, ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5.

Fremstilling 43

3,4-difluorbenzaldehyd overføres til den ønskede forbindelse ifølge fremgangsmåten i fremstilling 17.

Fremstilling 44

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 43 overføres til Boc-derivatet ifølge fremgangsmåten i fremstilling 13, trinn 2.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (0,40 g, 1,3 mmol) og pyrrolidin (0,22 ml, 2,6 mmol) i CH2C12(15 ml) tilsettes Na(OAc)3BH (0,56 g, 2,6 mmol). Blandingen omrøres i 8 timer, tilsettes NH4C1 og vaskes med IN NaOH. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av det substituerte pyrrolidin.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 omsettes ifølge fremgangsmåten i fremstilling 13, trinn 5, for erholdelse av den ønskede forbindelse, 44-1, som en olje.

På tilsvarende måte erholdes fremstilling 44-2:

På tilsvarende måte erholdes fremstilling 44-3 og fremstilling 44-4.

Trinn 1: Etyl-l,4-dibenzylpiperazin-2-karboksylat (10,0 g, 30 mmol) i THF (50 ml) ved 0°C tilsettes LiAlH4(1,0M i THF, 30 ml, 30 mmol). Blandingen omrøres i 1 time, oppvarmes og omrøres i 2 timer. Blandingen behandles gradvis med 20 % NaOH. Blandingen filtreres og vaskes med CH2C12. Løsningen tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av alkoholen som en gul olje.

Trinn 2: En løsning av produktet fra trinn 1 (8,40 g, 28 mmol) i DMF (35 ml) avkjøles til 0°C. NaH (60 % i mineralolje, 1,36 g, 0,82 g NaH, 34 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres i 10 min. og tilsettes CH3I (4,03 g, 28 mmol). Blandingen omrøres i 1 time, fordeles mellom eter og vann, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av eteren som en gul olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (8,30 g, 27 mmol) i MeOH (35 ml) blandes med 5 % Pd/C (1,50 g), og konsentrert HC1 (5,0 ml). Blandingen hydrogeneres ved 414 kPa i 3 dager, filtreres gjennom Celite og oppkonsentreres. Det faste restmaterialet løses i EtOH og tilsettes NaOH (2,2 g). Blandingen filtreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av aminet som en fargeløs olje.

Trinn 4: Produktet fra trinn 3 behandles med 2,4-difluorbrombenzen ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5 for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff.

Fremstilling 46

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 33, trinn 1 (1,50 g, 7,3 mmol) i DMF (20 ml) ved 0°C tilsettes NaH (60 % i olje, 0,35 g, 0,21 g NaH, 8,8 mmol). Blandingen omrøres i 10 min. og tilsettes 2-brometylmetyleter (1,22 g, 8,8 mmol). Blandingen oppvarmes til 60°C i 18 timer og tilsettes K2C03(1,40 g), Kl (1,21 g) og ytterligere brometer 1,22 g). Blandingen oppvarmes til 100°C i 18 timer, avkjøles og fordeles mellom eter og vann. Den organiske fase tørkes (MgSC^) og oppkonsentreres for erholdelse av råproduktet som en gul olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 behandles piperazin ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5 for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 47

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 26, trinn 1 (3,0 g, 9,8 mmol) i 2M CH3NH2i metanol (50 ml) tilsettes Raney-nikkel (~0,5 g). Blandingen hydrogeneres ved 414 kPa i 18 timer, filtreres gjennom Celite og oppkonsentreres. Restmaterialet fordeles mellom CH2C12og vann. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av råproduktet som en fargeløs olje.

Trinnene 2 og 3: Produktet fra trinn 1 behandles ifølge fremstilling 26, trinnene 3 og 4 for erholdelse av 47-1 som en fargeløs olje.

På tilsvarende måte som i fremstilling 26-2 overføres produktet fra trinn 1 til fremstilling 47-2.

Preparation 48

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 33, trinn 1 (5,4 g, 26 mmol) i DMF (20 ml) ved 0°C tilsettes t-butyldimetylsilylklorid (4,17 g, 28 mmol) og imidazol (2,69 g, 40 mmol). Blandingen omrøres i 2 timer og fordeles mellom 1:1 eter-heksan og vann. Det organiske sjikt vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av produktet som en fargeløs olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 behandles med piperazin ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5 for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff.

Fremstilling 49

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 24, trinn 3 (0,85 g, 2,7 mmol) og DIPEA (0,72 ml, 4,1 mmol) i CH2C12(15 ml) tilsettes CH3S02C1 (0,26 ml, 3,3 mmol). Blandingen omrøres i 1 time og oppkonsentreres. Restmaterialet fordeles mellom CH2C12og vann, vasket med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av produktet som et lysegult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 behandles som i fremstilling 24, trinn 5 for erholdelse av forbindelse 49-1 som en gul olje.

På tilsvarende måte, men ved anvendelse av metoksyacetylklorid i stedet for CH3S02C1 i trinn 1, erholdes fremstilling 49-2. Fremstilling 50

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 48 omdannes til en løsning av Boc-derivatet ifølge fremstilling 13, trinn 2.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 overføres til en løsning av det urene metansulfonat, en olje, på tilsvarende måte som i fremstilling 49, trinn 1.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 behandles med 3 ekvivalenter KCN i 5:1 EtOH-vann. Blandingen reflukseres i 18 timer og oppkonsentreres, og restmaterialet fordeles mellom eter og vann. Det organiske sjikt vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres, og restmaterialet kromatograferes på kiselgel for erholdelse av produktet som en gul olje.

Trinn 4: Produktet fra trinn 3 avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4 for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 51

Trinn 1: En løsning av hydroksymetylbenzodioksol (3,0 g, 13 mmol, fremstilt ifølge J. Org. Chem. 1991, 5964) i DMF (20 ml) tilsettes NaH (60 % i mineralolje, 0,68 g, 0,41 g NaH, 17 mmol). Blandingen omrøres i 10 min. og tilsettes CH3I (2,4 g, 17 mmol). Blandingen omrøres i 2 timer og fordeles mellom 1:1 heksan-eter og vann, og den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av eteren som en gul olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 behandles med piperazin ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5 for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 52

Trinn 1: En løsning av diesteren (3,0 g, 1 mmol) i THF (20 ml) avkjøles til 0°C og tilsettes dråpevis 1,0M LiAlH4i THF (13,2 ml, 13,2 mmol). Blandingen oppvarmes til 60°C i 2 timer, avkjøles og tilsettes vann (0,50 ml), fulgt av 15 % NaOH (0,50 ml) og så vann (0,50 ml). Blandingen filtreres og oppkonsentreres for erholdelse av diolen som et hvitt fast stoff.

Trinn 2: Diolen overføres til dieteren, en fargeløs olje, på tilsvarende måte som i fremstilling 51, trinn 1.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 behandles med piperazin ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5 for erholdelse av 52-1 som en brun olje.

På tilsvarende måte erholdes fremstilling 52-2 fra 4-bromftalsyreanhydrid.

Metyl-4-fluor-2-metoksybenzoat behandles med piperazin ifølge fremgangsmåten i fremstilling 17 for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 54

Trinn 1: En løsning av 2-metoksyetanol (2,77 ml, 35 mmol) i DMF (20 ml) avkjøles til 0°C og tilsettes NaH (60 % i mineralolje, 1,40 g, 0,84 g NaH, 35 mmol). Blandingen omrøres i 15 min. og tilsettes 4-brom-2-fluorbenzonitril (5,0 g, 25 mmol). Blandingen oppvarmes til 100°C i 18 timer, avkjøles og fordeles mellom eter og vann. Den organiske fasen tørkes (MgS04), oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av eteren som et hvitt fast stoff.

Fremstilling 55

Trinn 1: Alkoholen (erholdt ved fremgangsmåten i Synthesis 1997, 23) overføres til metyleteren ifølge fremstilling 51, trinn 1.

Fremstilling 56

Trinn 1: En løsning av sulfonylkloridet (1,02 g, 4,4 mmol) i CH2CI2(10 ml) tilsettes dråpevis til 2M dimetylamin i metanol (7,0 ml, 14 mmol) avkjølt på is. Blandingen omrøres i 30 min. og fordeles mellom CH2CI2og vann. Den organiske fase vaskes med IN HC1, og så med IN NaHC03. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av amidet som kremaktige flak, smp. 80-2°C.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 behandles med piperazin ifølge fremgangsmåten i fremstilling 34, trinn 2, for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gråhvitt fast stoff.

Fremstilling 57

Trinn 1: 2,4,5-trifluorbenzonitril (2,50 g, 15,9 mmol), N-Boc-piperazin (2,96 g, 15,9 mmol) og K2C03(2,63 g, 19,1 mmol) sammenblandes i DMF (20 ml). Blandingen omrøres i 18 timer og fordeles mellom eter og vann. Den organiske fase vaskes med saltlake, tørkes (MgS04), oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av piperazinet som et hvitt fast stoff.

Trinn 2: 2-metoksyetanol (0,73 g, 19,6 mmol) blandes med produktet fra trinn 1 (2,82 g, 8,7 mmol) i DMF (15 ml). KO-t-Bu (1,37 g, 12,2 mmol) tilsettes gradvis. Blandingen omrøres i 3 timer, fordeles mellom eter og vann, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av eteren som et hvitt fast stoff.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, for erholdelse av forbindelse 57-1 som en gul olje.

På tilsvarende måte fremstilles fremstilling 57-2, en fargeløs olje.

På tilsvarende måte, men med utgangspunkt i 2,3,4-trifluorbenzonitril, erholdes fremstillingene 57-3 og 57-4 som gule oljer.

Trinn 1: En løsning av 4-brom-3-fluoranilin (2,76 g, 14,5 mmol) i THF (30 ml) avkjøles på is. DIPEA (3,1 ml, 17,4 mmol) tilsettes, fulgt av allylklorformiat (1,67 ml, 15,2 mmol). Blandingen omrøres i 2 timer og fordeles mellom eter og mettet NaHC03. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av karbamatet som en gul olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (4,00 g, 14,6 mmol) i CH2C12(40 ml) behandles med m-klorpenzosyre (~70 %, 5,38 g, -20 mmol). Blandingen omrøres i 18 timer og vaskes med mettet NaHC03(+2g Na2S203). Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av et gult fast stoff. Dette vaskes med 2:1 heksan-CH2Cl2for erholdelse av epoksidet som et gult fast stoff.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (3,52 g) oppvarmes i pyridin (30 ml) til refluks i 10 min. Løsningen oppkonsentreres og fordeles mellom CH2C12og IN HC1. Den organiske fase vaskes med IN NaHC03, tørkes (MgS04), oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av alkoholen som et gult fast stoff.

Trinn 4: Produktet fra trinn 3 behandles med CH3I ifølge fremstilling 51, trinn 1 for erholdelse av eteren som et gult fast stoff.

Trinn 5: Produktet fra trinn 4 behandles med piperazin ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5. Produktene separeres ved kromatografi for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff.

Fremstilling 59

Trinnene 1 og 2: 3'-brom-4'-fluoracetofenon reduseres og alkyleres ifølge fremgangsmåten i fremstilling 33, trinnene 1 og 2.

Trinn 3: Produktet fra trinn 1 behandles med piperazin ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5 for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 60

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 13, trinn 3 (2,2 g, 6,7 mmol) og 2-kloretyl-isocyanat (0,64 ml, 7,4 mmol) sammenblandes i DMF (30 ml). Blandingen oppvarmes til 60°C i 18 timer, avkjøles og fordeles mellom CH2C12og vann. Den organiske fase tørkes (MgSC^) og oppkonsentreres for erholdelse av den urene urea som et gult fast stoff.

Trinn 2: Råproduktet fra trinn 1 ovenfor i DMF (100 ml) tilsettes NaH (60 % i olje, 0,38 g, 0,23 g NaH, 9,5 mmol). Blandingen oppvarmes til 60°C i 72 timer, avkjøles, oppkonsentreres og vaskes med vann for erholdelse av den sykliske urea som et gult fast stoff.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff.

Fremstilling 61

Trinn 1: En løsning av glycidol (0,63 g, 8,5 mmol) i eter (30 ml) avkjøles på is. DIPEA (1,6 ml, 8,5 mmol) og fosgen (1,85M i toluen, 5,8 ml, 10,8 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres i 2 timer, filtreres og oppkonsentreres. Restmaterialet løses i eter (50 ml) og tilsettes produktet fra fremstilling 13, trinn 3 (2,50 g, 7,7 mmol) og DIPEA (1,6 ml, 8,5 mmol). Blandingen omrøres i 2 timer, vaskes med mettet NaHC03, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av karbamatet som et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 behandles som i fremstilling 58, trinn 3, og kromatografi på kiselgel gir alkoholen som et gult fast stoff.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 behandles som i fremstilling 58, trinn 4 for erholdelse av eteren som en gul olje.

Trinn 4: Produktet fra trinn 3 avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4 for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff.

Fremstilling 62

Produktet fra fremstilling 61, trinn 2, avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff.

Fremstilling 63

Med utgangspunkt i 3-brom-4-fluorfenol anvendes fremgangsmåten ifølge fremstilling 30 for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 64

Trinn 1: 2,4,5-trifluoracetofenon behandles som i fremstilling 57, trinn 1, for erholdelse av Boc-piperazinet som et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, for erholdelse av 64-1 som et gult fast stoff.

Fremstilling 64-2 fremstilles på tilsvarende måte som en fargeløs olje.

Trinn 1: Esteren (1,42 g, 7,7 mmol) behandles i DMF (20 ml) med NaH (60 % i olje, 0,46 g, 0,28 g NaH, 12 mmol) og CH3I (0,62 ml, 10 mmol). Blandingen omrøres i 18 timer og fordeles mellom EtOAc og 5 % sitronsyre. Den organiske fase vaskes med IN NaOH, og så med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av eteren som en gul olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (1,43 g, 7,2 mmol) og jernpulver (0,018 g) sammenblandes i CH2C12(15 ml). Det Br2(0,44 ml, 8,7 mmol) i CH2C12(5 ml) tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres i 18 timer og vasket med vann, deretter IN NaOH. Tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for å oppnå bromidet som et gult fast stoff.

Trinn 3: En løsning av produktet i trinn 2 (1,15 g, 4,1 mmol) blir avkjølt på is i THF (15 ml). BH3-Me2S (2,0M i THF, 4,2 ml, 8,4 mmol) blir tilsatt dråpevis. Blandingen blir oppvarmet til 60°C i 18 timer, avkjøles, tilsettes metanol, konsentreres og fordeles mellom EtOAc og mettet NaHC03. Den organiske fase vaskes med vann, og så med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av alkoholen som en gul olje.

Trinn 4: Produktet fra trinn 3 omdannes til TBS-eteren ifølge fremstilling 48, trinn 1, for erholdelse av en fargeløs olje.

Trinn 5: Produktet fra trinn 4 behandles med piperazin ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5 for erholdelse av 65-1 som et gult fast stoff.

For fremstilling 65-2 metyleres etyl-5-bromsalicylat og reduseres med BH3-Me2S. Den resulterende alkohol behandles ifølge fremstilling 65, trinnene 4 og 5, for erholdelse av arylpiperazinet som en brun olje.

Trinn 1: Fluoroveratrol bromeres som i fremgangsmåten i fremstilling 65, trinn 2.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (11,7 g, 50 mmol) i CH2C12(50 ml) ved 0°C tilsettes dråpevis BBr3(7,5 ml, 79 mmol). Blandingen reflukseres i 2 timer, avkjøles og fordeles mellom eter og vann. Den organiske fase tørkes (MgS04), oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av katecholen som en gul olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (5,0 g, 24 mmol) blandes med bromklormetan (4,7 g, 36 mmol) og Cs2C03(11,8 g, 36 mmol) i DMF (60 ml). Blandingen oppvarmes til 110°C i 2 timer, avkjøles, filtreres og fordeles mellom EtOAc og vann. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av eteren som en gul olje.

Trinn 4: Produktet fra trinn 3 behandles med piperazin ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5 for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 67

Trinn 1: 5-fluor-2-metoksyfenol bromineres ifølge fremgangsmåten i fremstilling 65, trinn 2, for erholdelse av et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (2,00 g, 9,1 mmol) blandes med 2-brometylmetyleter (1,02 ml, 10,9 mmol) og K2C03 i DMF (15 ml). Blandingen oppvarmes til 90°C i 18 timer, avkjøles og fordeles mellom eter og vann. Den organiske fase vaskes med IN NaOH, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av eteren som et gult fast stoff.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 behandles med piperazin ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5 for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 68

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 30, trinn 4 (1,60 g, 5,4 mmol) blandes med l,l,l-trifluor-2,3-epoksypropan i DMF (3,0 ml) og oppvarmes i et forseglet rør ved 95°C i 20 timer. Løsningen avkjøles, oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av eteren som et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, for erholdelse av 68-1 som en gul olje.

På tilsvarende måte, men ved å benytte kloracetonitril og K2C03i det første trinn, erholdes fremstilling 68-2.

Produktet fra fremstilling 64 reduseres som i fremstilling 33, trinn 1, for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff.

Fremstilling 70

Trinn 1: På tilsvarende måte som i fremstilling 67, trinn 2, behandles produktet fra fremstilling 30, trinn 4, med etyl-2-bromisobutyrat for erholdelse av esteren som en gul olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 reduseres ifølge fremstilling 12, trinn 1, for erholdelse av alkoholen som en fargeløs olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 1 avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, og renses ved PLC for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 71

Trinn 1: 2-brom-5-fluorfenol metyleres ifølge fremgangsmåten i fremstilling 33, trinn 2, for erholdelse av eteren som en fargeløs olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (5,36 g, 26,1 mmol) avkjøles i eter (100 ml) til -40°C og tilsettes dråpevis n-BuLi (2,5M i heksan, 14,6 ml, 37 mmol). Blandingen omrøres i 1 time, tilsettes Cul (2,48 g, 13,1 mmol), oppvarmes til 0°C og omrøres i ytterligere 2 timer. Allylbromid (3,80 g, 31 mmol) tilsettes. Blandingen oppvarmes, omrøres i 18 timer og filtreres gjennom Celite. Løsningen vaskes med mettet NH4C1, og så med saltlake. Løsningen tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av allylforbindelsen som en gul olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 avmetyleres ifølge fremstilling 66, trinn 2, for erholdelse av fenolen som en gul olje.

Trinnene 4- 5: Produktet fra trinn 3 behandles ifølge fremgangsmåten i fremstilling 21, trinnene 1 og 2 for erholdelse av eteren som en fargeløs olje etter kromatografi på kiselgel.

Trinn 6: Produktet fra trinn 5 bromeres ifølge fremgangsmåten i fremstilling 65, trinn 2, for erholdelse av bromidet som en gul olje.

Trinn 7: Produket fra trinn 2 behandles med piperazin ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5 for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 72

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 13, trinn 3 (2,90 g, 8,5 mmol) og bis(2-kloretyleter (1,33 g, 9,3 mmol) i EtOH (20 ml) tilsettes KOH (0,95 g,~14 mmol) i vann (15 ml). Blandingen oppvarmes til 95°C i 5 dager, avkjøles og fordeles mellom eter og vann. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av morfolinet som et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4 for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff.

Fremstilling 73

Alkoholen (erholdt ifølge fremgangsmåten i Syntesis 1997,23) omsettes ifølge fremstilling 48 for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 74

Alkoholen (erholdt ifølge fremgangsmåten til Bioorg. Med. Chem. Letters 2001, 2783) behandles ifølge fremstilling 48 for erholdelse av 74-1 som et gult fast stoff.

For fremstilling 74-2 Boc-beskyttes 74-1 ifølge fremstilling 13, trinn 2 og metyleres ifølge fremstilling 33, trinn 2. Det resulterende materialet avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, for erholdelse av fremstilling 74-2 som et gult fast stoff.

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 37, trinn 1 (2,95 g, 9,2 mmol) blandes med Et3N (1,53 ml, 11,0 mmol) i CH2C12(15 ml). Blandingen avkjøles til 0°C og tilsettes t-butyldimetylsilyltriflat (2,21 ml, 9,6 mmol). Blandingen omrøres i 2 timer, oppkonsentreres og fordeles mellom eter og vann. Den organiske fase vaskes med mettet NaHC03, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av enoleteren som en gul olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (4,00 g, 9,2 mmol) løses i CH2C12(25 ml). Løsningen avkjøles til 0°C og tilsettes w-klorbenzosyre (70-75 %, 2,00 g,~9 mmol). Blandingen omrøres i 4 timer, vaskes med mettet NaHC03, tørkes (MgS04), oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av ketonet som et hvitt fast stoff.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (1,07 g, 2,4 mmol) i THF (15 ml) tilsettes NaBFL, (0,090 g, 2,4 mmol). Blandingen omrøres i 3 timer og fordeles mellom eter og vann. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av råalkoholen som en gul olje.

Trinn 4: Råproduktet fra trinn 3 ovenfor oppløses i DMF (5 ml). NaH (60 % i olje, 0,133 g, 0,080 gNaH, 3,3 mmol), tilsettes, og blandingen omrøres i 10 min. og tilsettes CH3I (0,16 ml, 2,5 mmol). Blandingen omrøres i 1 time og fordeles mellom eter og vann. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av den urene eter som en gul olje.

Trinn 5: Råproduktet fra trinn 4 ovenfor løses i TFA (15 ml) ved 0°C. Løsningen omrøres i 0,5 timer og oppkonsentreres. Produktet gjøres basisk med vandig ammoniakk og ekstraheres med CH2C12. Det organiske sjikt tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 76

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 30, trinn 4 behandles med metallylbromid ifølge fremgangsmåten i fremstilling 6, trinn 1, for erholdelse av eteren som en brun olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (1,75 g, 5,0 mmol) i t-BuOH (40 ml) tilsettes N-metylmorfolin-N-oksid (4,1 g, 35 mmol), pyridin (2,1 ml, 26 mmol) og vann (3 ml). OSO4(2,5 % i t-BuOH, 0,188 ml, 0,18 mmol) tilsettes. Blandingen oppvarmes til 75°C i 20 timer, avkjøles og tilsettes 20 % NaHS03(12 ml). Blandingen oppkonsentreres og fordeles mellom EtOAc og saltlake. Den organiske fase tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av diolen som en brun olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, for erholdelse av den ønskede forbindelse som en brun olje.

Fremstilling 77

Trinn 1: 3'-brom-4'-fluoracetofenon (2,60 g, 12,0 mmol), etylenglykol (3,3 ml, 59 mmol) og TsOH-H20 (0,23 g, 1,2 mmol) sammenblandes i toluen (60 ml). Blandingen reflukseres under fjerning av vann (Dean-Stark) i 4 timer, avkjøles og fordeles mellom heksan og IN NaHC03. Den organiske fase vaskes med vann, og så med saltlake, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av ketalet som en fargeløs olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 behandles med piperazin ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5 for erholdelse av 77-1 som rosetter, smp. 53-6°C.

På tilsvarende måte overføres 3'-bromacetofenon til fremstilling 77-2.

Trinn 1: Oksetan-3-ol (fremstilt ifølge J. Org. Chem. 1983, 2953, 3,64 mg, 52 mmol) blandes med p-toluensulfonylklorid (1,9 g, 62 mmol) i vann (10 ml) og tilsettes NaOH (3,3 g, 83 mmol) i vann (4 ml). Blandingen omrøres i 2 timer ved RT og så i 0,5 timer ved 65°C. Blandingen filtreres, og det faste materialet kromatograferes på kiselgel for erholdelse av tosylatet som et hvitt fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 behandles med produktet fra fremstilling 30, trinn 4, ifølge fremstilling 6, trinn 1 (120°C i 18 timer) for erholdelse av eteren som en gul olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, og renses ved PLC for erholdelse av 78-1 som et gult fast stoff.

På tilsvarende måte overføres l-(3-hydroksyfenyl)piperazin til Boc-derivatet ifølge fremstilling 13, trinn 2, og behandles så som i trinnene 2 og 3 ovenfor for erholdelse av fremstilling 78-2 som en gul olje.

Produktet fra fremstilling 17-3 behandles med NaBH4 ifølge fremstilling 33, trinn 1, for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff.

Fremstilling 80

l-(3-bromfenyl)etanol behandles ifølge fremstilling 48 for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gråhvitt fast stoff.

Fremstilling 81

Trinn 1: (R)-2-metyl-CBS-oksazaborolidin (1,0M i toluen, 7,1 ml, 7,1 mmol) tilsettes BH3-Me2S (2,0M i THF, 3,0 ml, 6,0 mmol). Blandingen omrøres i 0,5 timer og avkjøles til -78°C. 3'-brom-4'-fluoracetofenon (1,50 g, 6,9 mmol) tilsettes. Blandingen oppvarmes til -20°C og omrøres i 5 timer ved denne temperatur. MeOH (20 ml) tilsettes langsomt. Blandingen oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av alkoholen som en fargeløs olje.

Trinnene 2 og 3: Produktet fra trinn 1 overføres til 81-1 ifølge fremstilling 48, idet opparbeidelsen av piperazinreaksjonen modifiseres ved oppkonsentrering, fordeling mellom CH2C12og vann, tørking (MgS04) og oppkonsentrering for erholdelse av produktet, TBS-eter 81-1, som en gul olje.

På tilsvarende måte, men ved anvendelse av (S)-2-metyl-CBS-oksazaborolidin, erholdes enantiomeren, fremstilling 81-2, som en gul olje.

Med utgangspunkt i 3'-bromacetofenon erholdes på tilsvarende måte enantiomerparet fremstilling 81-3 og 81-4 som gule oljer. Fremstilling 8Z

Trinn 1: l-(3-bromfenyl)etanol overføres til metansulfonatesteren, en lys orange olje, ifølge fremstilling 50, trinn 2.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (3,33 g, 11,9 mmol) blandes med morfolin (3,31 g, 38 mmol) i CH3CN (10 ml). Blandingen oppvarmes til 80°C i 4 timer, avkjøles, oppkonsentreres og fordeles mellom eter og vann. Den organiske fase ekstraheres med IN HC1, og det vandige sjikt gjøres basisk med Na2C03og ekstraheres med CH2C12. Det organiske sjikt tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av den ønskede forbindelse som en lys orange olje.

Fremstilling 83

Trinn 1: Metyl-3-brom-4-fluorbenzoat (3,02 g, 13,0 mmol) i eter (30 ml) ved 0°C tilsettes dråpevis MeMgBr (3,0 M i eter, 11 ml, 33 mmol). Blandingen omrøres i 1 time og uthelles på is. Blandingen surgjøres med IN HC1, og eteren separeres, vaskes med IN NaHC03, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av produktet som en fargeløs olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 behandles med piperazin ifølge fremgangsmåten i fremstilling 5 for erholdelse av 83-1 som gråhvite krystaller, smp. 171-4°C.

På tilsvarende måte erholdes fremstilling 83-2, et gult fast stoff, fra 3'-bromacetofenon. Fremstilling 84

Produktet fra fremstilling 71, trinn 4 behandles ifølge fremgangsmåten i fremstilling 48 for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 85

4-brom-l-indanon (fremstilt ifølge Synth. Comm. 1994, 2277) reduseres ifølge fremstilling 33, trinn 1. Produktet omdannes til TBS-eteren og får reagere med piperazin ifølge fremstilling 81, trinnene 2 og 3. Det TBS-beskyttede arylpiperazin avbeskyttes ifølge eksempel 18, trinn 2, for erholdelse av den ønskede forbindelse som en brun olje.

Fremstilling 86

Trinn 1: Diisopropylamin (6,26 ml, 45 mmol) i THF (80 ml) ved -78°C tilsettes n-BuLi (2,5M i heksan, 15,1 ml, 30,2 mmol). Blandingen omrøres i 0,5 timer og tilsettes dråpevis 2-bromfluorbenzen (6,00 g, 34,3 mmol) i THF (5 ml). Blandingen omrøres i 2 timer og tilsettes trimetylsilylklorid (4,92 ml, 37,7 mmol). Blandingen omrøres i 2 timer, oppvarmes og omrøres i 18 timer. Blandingen oppkonsentreres, fordeles mellom heksan og vann, vaskes med saltlake, tørkes (MgSC^) og oppkonsentreres for erholdelse av silanet som en gul olje.

Trinn 2: En suspensjon av A1C13(4,57 g, 34,3 mmol) i CH2C12(30 ml) avkjøles til 0°C og tilsettes acetylklorid (2,44 ml, 34,3 mmol). Blandingen omrøres i 10 min. og tilsettes produktet fra trinn 1 (7,70 g, 31,1 mmol) i CH2C12(10 ml). Blandingen omrøres i 5 timer og tilsettes IN HC1. CH2Cl2-fasen tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av ketonet som en gul olje.

Trinnene 3 og 4: Produktet fra trinn 2 overføres til silylenoleteren ifølge fremstilling 75, trinn 1, og for så å reagere med piperazin ifølge fremstilling 5 for erholdelse av 86-1 som et gult fast stoff.

På tilsvarende måte, men med utgangspunkt i 2,6-difluorbrombenzen, erholdes fremstilling 86-2, et gult fast stoff.

Fremstilling 87 l-(3-bromfenyl)-2-propanon reduseres ifølge fremstilling 33, trinn 1, og alkoholen behandles ifølge fremstilling 48 for erholdelse av 87-1 som en gul olje.

På tilsvarende måte overføres l-(4-bromfenyl)-2-propanon til fremstilling 87-2, et gult fast stoff, og 3-brom-5-acetylpyridin omdannes til fremstilling 87-3, en gul olje. Fremstilling 88

Trinnene 1- 4: 3'-brom-4'-fluoracetofenon behandles ifølge fremstilling 75, trinnene 1-4 for erholdelse av bromidet.

Trinn 5: Produktet fra trinn 4 får reagere med piperazin ifølge fremstilling 5 for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 89

Trinn 1: 2,4-dibromfluorbenzen (6,00 g, 31 mmol) og A1C13(10,4 g, 34,3 mmol) sammenblandes og oppvarmes til 60°C. Acetylklorid (3,66 g, 47 mmol) tilsettes dråpevis. Blandingen oppvarmes til 95°C i 1,5 timer, avkjøles til 0°C og tilsettes isvann, og så konsentrert HC1 (15 ml). Blandingen ekstraheres med eter, og den organiske fase tørkes (MgS04), oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av ketonet som en brun olje.

Trinnene 2 og 3: Produktet fra trinn 1 behandles ifølge fremstilling 86, trinnene 3 og 4, for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 90

1,3-dibrombenzen behandles med 1,1 ekvivalenter morfolin under betingelsene beskrevet i fremstilling 5. Det resulterende arylmorfolin behandles med piperazin under betingelsene beskrevet i fremstilling 5 for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 91

3-brom-4-fluorbenzaldehyd får reagere med EtMgBr under betingelsene beskrevet i fremstilling 30, trinn 6, og den resulterende alkohol behandles ifølge fremstilling 48 for erholdelse av 91-1 som en gul olje.

På tilsvarende måte får 3-brom-6-fluorbenzaldehyd reagere med MeMgBr, og den resulterende alkohol omdannes til fremstilling 91-2, et klebrig fast stoff.

Trinn 1: 3-bromtioanisol behandles med 1,2 ekvivalenter N-Boc-piperazin under betingelsene beskrevet i fremstilling 5 for erholdelse av Boc-piperazinet som en brun olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (1,50 g, 4,9 mmol) i CH2C12(25 ml) tilsettes m-klorperbenzosyre (~70 %, 1,68 g,~10 mmol). Blandingen omrøres i 2 timer, vaskes med mettet NaHCC>3, tørkes (MgSC^), oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av sulfoksidet som en gul olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, og renses ved PLC for erholdelse av 92-1 som en gul olje.

For det tilsvarende sulfon behandles produktet fra trinn 1 med 3,5 ekvivalenter m-klorperbenzosyre for erholdelse av sulfon-N-oksidet som en brun olje. Dette behandles med TFA ifølge trinn 3 for erholdelse av fremstilling 92-2 som en brun olje. Fremstilling 93

3-brom-4-benzaldehyd får reagere med syklopropylmagnesiumbromid under betingelsene beskrevet i fremstilling 30, trinn 6, og den resulterende alkohol behandles ifølge fremstilling 81, trinnene 2 og 3 for erholdelse av 93-1 som en svart olje.

På tilsvarende måte erholdes fremstilling 93-2 som en gul olje.

Fremstilling 94

Produktet fra fremstilling 89 behandles med NaBH4 ifølge fremgangsmåten i fremstilling 33, trinn 1, for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 95

Produktet fra fremstilling 88, trinn 2, behandles med MeMgBr ifølge fremstilling 30, trinn 6, og så med piperazin under betingelsene beskrevet i fremstilling 81, trinn 3, for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 96

Trinn 1: 3'-brom-4'-fluoracetofenon (3,00 g, 13,8 mmol) i CH2C12(15 ml) og eddiksyre (0,5 ml) ved 10°C tilsettes dråpevis brom (2,43 g, 15,2 mmol) i CH2C12(20 ml). Blandingen omrøres i 15 min. og oppkonsentreres for erholdelse av det urene bromid som en gul olje.

Trinn 2: En suspensjon av samariumpulver (6,24 g, 41,5 mmol) i THF (40 ml) avkjøles til 0°C. Råproduktet fra trinn 1 ovenfor blandes med CH2I2(11,1 g, 41,5 mmol) i THF (60 ml) og tilsettes dråpevis til suspensjonen. Blandingen omrøres i 0,5 timer og tilsettes langsomt IN HC1 (200 ml). Blandingen ekstraheres med eter, tørkes (MgS04), oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av syklopropanolen som en gul olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 får reagere med piperazin ifølge fremstilling 5, og produktet kromatograferes på kiselgel for erholdelse av det ønskede propiofenon som en gul olje.

Fremstilling 97

Trinn 1: Den oksiderende blanding AD-mix-p (reagens for Sharpless Asymmetric Dihydroxylation, erholdt fra Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) (15,3 g) i 1:1 vandig f-BuOH (100 ml) avkjøles til 0°C. w-bromstyren (2,00 g, 10,9 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres ved 0°C i 8 timer og oppvarmes så over et tidsrom på 18 timer. Na2S03(16,0 g) og EtOAc (100 ml) tilsettes. Blandingen omrøres i 0,5 timer, og den organiske fase separeres, tørkes (MgS04), oppkosentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av diolen som en gul olje.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 behandles med 1,0 ekvivalent TBS-C1 ifølge fremstilling 48, trinn 1, for erholdelse av TBS-eteren som en gul olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 metyleres ifølge fremstilling 33, trinn 2, for erholdelse av metyleteren som en gul olje.

Trinn 4: Produktet fra trinn 2 får reagere med piperazin ifølge fremstilling 5 og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av 97-1 som en mørk olje.

På tilsvarende måte benyttes AD-mix-a (også erholdt fra Aldrich) for erholdelse av enantiomeren, fremstilling 97-2, som en mørk olje. Fremstilling 98

Produktet fra fremstilling 96, trinn 2, behandles ifølge fremstilling 48, trinn 1, for erholdelse av TBS-eteren, og behandles så med piperazin under betingelsene beskrevet i fremstilling 81, trinn 3, for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff.

Fremstilling 99

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 5-5 omdannes ifølge fremstilling 13, trinn 2, til Boc-derivatet.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 reduseres med BH3-Me2S ifølge fremstilling 65, trinn 3, og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av aminet som en gul olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (2,00 g, 6,9 mmol) og Et3N (1,15 ml, 8,3 mmol) i THF (15 ml) avkjøles til 0°C. Metylklorformiat (0,53 ml, 6,9 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres ved 0°C i 2 timer, fordeles mellom EtOAc og mettet NaHC03, tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av karbamatet som en gul olje.

Trinn 4: Produktet fra trinn 3 avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, for erholdelse av 99-1 som en gul olje.

På tilsvarende måte erholdes fremstilling 99-2, en gul olje med utgangspunkt i produktet fra fremstilling 42.

Fremstilling 100

Trinn 1: Syklopropylkarbinolen fra fremstilling 93 (4,90 g, 20 mmol) blandes med vinylacetat (9,26 ml, 100 mmol) og amanolipase C-II (2,50 g) i isopropyleter (200 ml). Blandingen omrøres ved 27°C i 18 timer. Blandingen filtreres, oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av (R)-acetatet (analyse ved HPLC på Chiralcel OD) som en fargeløs olje.

Trinn 2: Acetatet fra trinn 1 får reagere med piperazin ifølge fremstilling 5 og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 101

(S)-alkoholen som erholdes ved kromatografi i fremstilling 100, trinn 1, behandles ifølge fremgangsmåten i fremstilling 81, trinnene 2 og 3, for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 102

Produktet fra fremstilling 5-7 Boc-beskyttes ifølge fremstilling 13, trinn 2, og reduseres ifølge fremstilling 33, trinn 1, hvoretter Boc-gruppen fjernes ifølge fremstilling 13, trinn 5, for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 103

5-amino-2-metylbenzotiazol (0,50 g, 3,04 mmol) og bis(2-kloretyl)amin-hydroklorid (540 mg, 3,04 mmol) sammenblandes i klorbenzen (6 ml) og oppvarmes til 138°C i 15 timer i et forseglet rør. Blandingen avkjøles, oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av den ønskede forbindelse. Fremstilling 104

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 17-6 overføres til Boc-derivatet ifølge fremstilling 13, trinn 2.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (0,35 g) i CH2C12(7 ml) tilsettes DAST (0,315 ml). Blandingen omrøres i 6 timer, tilsettes dråpevis vandig NaHC03, ekstraheres med CH2C12, tørkes (K2C03) og oppkonsentreres. Restmaterialet renses ved PLC for erholdelse av difluorforbindelsen.

Trinn 3: Produktet fra trinn 3 avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 105

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 104, trinn 1, reduseres ifølge fremstilling 33, trinn 1, for erholdelse av alkoholen.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (0,31 g) og ADDP (0,51 g) i benzen (40 ml) tilsettes Bu3P (0,5 ml). Blandingen omrøres i 10 min. og tilsettes dråpevis CF3CH2OH (0,72 ml). Etter 1 time vaskes blandingen med vann, tørkes (K2C03), oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av eteren.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, for erholdelse av 105-1 som en gul olje.

På tilsvarende måte erholdes fremstilling 105-2 og fremstilling 105-3:

Fremstilling 105-2:

Fremstilling 105-3: Fremstilling 106

En løsning av produktet fra fremstilling 104, trinn 1 (1,5 g) i THF (50 ml) ved 0°C tilsettes trifluormetyltrimetylsilan (1,1 ml), fulgt av TBAF (0,4 ml). Etter 1 time tilsettes 0,5N HC1 (10 ml). Blandingen omrøres i 15 min., tilsettes EtOAc, vaskes med mettet NaHC03, tørkes (K2C03) og oppkonsentreres for erholdelse av alkoholen som et gult fast stoff. Denne avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, for erholdelse av 106-1 som en gul olje.

På tilsvarende måte erholdes fremstilling 106-2 som en gul olje fra 4-fluorbenzaldehyd via N-Cbz-piperazinet som i fremstilling 109. Fremstillin p 10/

Trinn 1: En suspensjon av 60 % NaH (0,24 g) i THF (20 ml) tilsettes dietoksy-fosforyleddiksyre-etylester (1,2 ml). Etter 0,5 timer avkjøles blandingen til 0°C og tilsettes produktet fra fremstilling 104, trinn 1 (0,93 g) i THF (5 ml). Blandingen oppvarmes, omrøres i 2 timer og tilsettes mettet NH4C1. Blandingen ekstraheres med EtOAc, tørkes (K2C03), oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av esteren.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (1,3 g) i EtOAc (60 ml) tilsettes 10 % Pd-C (0,15 g). Blandingen hydrogeneres ved 1 atm i 1 time, filtreres gjennom Celite og oppkonsentreres for erholdelse av den reduserte ester som en olje.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 108

Boc-intermediatet fra fremstilling 106 oksideres med Dess-Martin-perjodinan i CH2C12, og det resulterende keton avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 109

Trinn 1: En blanding av 3,4-difluoracetofenon (0,25 g), piperazin-1-karboksylsyre-benzylester (1,84 ml) og K2C03(1,32 g) i toluen (4 ml) oppvarmes med mikrobølger til 150°C i 0,5 timer. Blandingen avkjøles og fordeles mellom EtOAc og vann. Den organiske fase tørkes (K2C03), oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av arylpiperazinet.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (0,35 g) i 10 ml CH2C12(10 ml) tilsettes pyrrolidin (0,37 g), fulgt av natriumtriacetoksyborhydrid (1,1 g). Blandingen omrøres i 48 timer, tilsettes mettet NaHC03og ekstraheres med CH2C12. Den organiske fase tørkes (K2C03), oppkonsentreres og renses ved PLC for erholdelse av aminet.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 hydrogeneres ifølge eksempel 107, trinn 2 (16 timer) for erholdelse av 109-1 som en olje.

Med utgangspunkt i 2,4,5-trifluorbenzonitril og ved benyttelse av DMF som løsemiddel i trinn 1, fremstilles et N-Cbz-arylpiperazin og avbeskyttes ifølge trinn 3 for erholdelse av fremstilling 109-2. Fremstilling 110

3-brom-4-fluorbenzaldehyd behandles med trifluormetyltrimetylsilan ifølge fremstilling 106, men uten opparbeidelse med HC1, for erholdelse av trimetylsilyleteren. Eteren får reagere med piperazin ifølge fremstilling 5 for erholdelse av den ønskede forbindelse.

Fremstilling 111

5-klor-2-metylbenzoksazol får reagere med piperazin ifølge fremstilling 5 for erholdelse av den ønskede forbindelse som en olje.

Fremstilling 112

Trinn 1: Acetonoksim (0,48 g) i THF (7 ml) tilsettes KO<T>iu (0,32 g). Blandingen omrøres i 1 time og tilsettes produktet fra fremstilling 57, trinn 1 (1,15 g) i DMF (3 ml). Blandingen omrøres i 2 timer og fordeles mellom EtOAc og vann. Den organiske fase tørkes (K2C03) og oppkonsentreres for erholdelse av eteren.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (1,15 g) løses i 1:1 EtOH-lN HC1 (60 ml). Blandingen oppvarmes til 80°C i 2 timer, avkjøles og fordeles mellom EtOAc og mettet K2C03. Den organiske fase tørkes (K2C03) og oppkonsentreres for erholdelse av benzisoksazolen.

Trinn 4: Produktet fra trinn 2 avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, for erholdelse av 112-1 som et gult fast stoff.

På tilsvarende måte fremstilles fremstilling 112-2 med utgangspunkt i 2,4,5-trifluoracetofenon. Fremstilling 113

Trinn 1: 6-fluor-2-metylbenzoksazol (1,0 g) tilsettes til konsentrert H2S04(15,5 ml) ved 0°C. Blandingen omrøres i 0,5 timer og tilsettes dråpevis konsentrert HN03(0,5 ml). Blandingen omrøres i 2 timer, uthelles på is og omrøres i 0,5 timer. Utfelt materiale frafiltreres og vaskes med mettet NaHC03, og så med vann, og tørkes for erholdelse av nitroforbindelsen som et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 hydrogeneres ifølge eksempel 107, trinn 2 (5 timer) og renses ved PLC for erholdelse av anilinet.

Trinn 3: En løsning av produktet fra trinn 2(0,30 g) i klorbenzen (7 ml) tilsettes bis-(2-kloretyl)amin-hydroklorid (0,360 g). Blandingen oppvarmes til 130°C i 24 timer, avkjøles, oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel ved eluering med NH3/MeOH/CH2Cl2for erholdelse av 113-1.

På tilsvarende måte, men med utgangspunkt i 5-fluor-2-metylbenzoksazol, erholdes fremstilling 113-2. FremstiUin p 114

Trinn 1: 5-fluor-2-nitrofenol behandles med N-Boc-piperazin ifølge fremstilling 16, trinn 1, for erholdelse av arylpiperazinet.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 hydrogeneres ifølge fremstilling 113, trinn 2, og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av anilinet.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (0,22 g) blandes med trietylortoacetat (0,7 ml) i toluen (3 ml). Blandingen oppvarmes med mikrobølger (120°C, 0,5 timer), avkjøles og fordeles mellom EtOAc og vann. Den organiske fase tørkes (K2C03), oppkonsentreres og renses ved PLC for erholdelse av benzoksazolen.

Trinn 4: Produktet fra trinn 3 avbeskyttes ifølge fremstilling 26, trinn 4, for erholdelse av 114-1 som en gul olje.

På tilsvarende måte erholdes fremstilling 114-2 med utgangspunkt i 2,3-difluor-6-nitrofenol.

Fremstillin g 11S

Trinnene 1 og 2: 3'-brom-4'-fluoracetofenon overføres til 2-(2,4-dinitrobenzensulfonyloksy)-derivatet ifølge fremgangsmåten i Synth. Comm. 2003,1611 og får reagere med acetamid i CH3CN (refluks i 18 timer) for etter kromatografi på kiselgel erholdelse av oksazolen som et hvitt fast stoff.

Trinn 3: Produktet fra trinn 2 får reagere med piperazin ifølge fremstilling 5 for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 116

Trinn 1: 2,3'-dibrom-4'-fluoracetofenon (3,4 g, 11,5 mmol) blandes med tioacetamid (1,00 g, 13,2 mmol) i dioksan og oppvarmes til 80°C i 2 timer. Blandingen avkjøles, oppkonsentreres og fordeles mellom eter og mettet NaHC03. Den organiske fase tørkes (MgS04), oppkonsentreres og kromatograferes på kiselgel for erholdelse av tiazolen som et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn får reagere med piperazin ifølge fremstilling 5 for erholdelse av den ønskede forbindelse som en gul olje.

Fremstilling 117

Trinn 1: 60 % NaH (1,12 g) i THF (70 ml) tilsettes 6-nitro-3H-benzoksazol-2-on (2,0 g). Blandingen omrøres i 40 min., avkjøles til 0°C og tilsettes dråpevis dimetylsulfat

(1,26 ml). Blandingen omrøres i 3 timer, tilsettes is og filtreres for erholdelse av den metylerte forbindelse som et brunt fast stoff.

Trinnene 2 og 3: Produktet fra trinn 1 hydrogeneres og sykliseres ifølge fremstilling 13, trinnene 2 og 3, for erholdelse av 117-1.

På tilsvarende måte erholdes fremstilling 117-2 fra 6-nitro-3H-benzotiazol-2-on. Fremstilling 118

6-aminobenzotiazol behandles ifølge fremstilling 113, trinn 3, for erholdelse av den ønskede forbindelse.

Eksempel 1

Trinn 1: Krotonsyre (0,024 g, 0,28 mmol) i DMF (3 ml) tilsettes EDC1 (0,055 g, 0,28 mmol), HOBt-H20 (0,038 g, 0,28 mmol) og N-metylmorfolin (0,031 ml, 0,28 mmol). Så tilsettes produktet fra fremstilling 2 (0,100 g, 0,23 mmol). Blandingen omrøres i 18 timer, oppkonsentreres og renses ved PLC for erholdelse av hydrazidet som et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (0,062 g, 0,13 mmol) blandes med BSA (6,0 ml). Blandingen oppvarmes til 120°C i 18 timer, oppkonsentreres og behandles med CH3OH (20 ml) og vann (1,0 ml). Blandingen reflukseres i 30 min. og inndampes. Restmaterialet renses ved PLC for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt fast stoff, MS: m/e 478 (M+l).

På tilsvarende måte og ved benyttelse av den tilhørende karboksylsyre fremstilles følgende:

På tilsvarende måte, med utgangspunkt i produktet fra fremstilling 3 og ved benyttelse av den tilhørende karboksylsyre fremstilles følgende:

Eksempel 2

Trinn 1: 3-trimetylsilyl-2-propynsyre (0,20 g, 86 mmol) i EtOAc (10 ml) tilsettes N-metylmorfolin (0,15 ml, 1,4 mmol), fulgt av isopropylklorformiat (1,0M i toluen, 1,4 ml, 1,4 mmol). Etter 2 timer vaskes blandingen med vann, og så med mettet NaHC03. Løsningen tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av det blandede anhydrid som en lysebrun olje. Denne oljen (0,30 g, 1,3 mmol) blandes med produktet fra frem stilling 3 (0,51 g, 1,3 mmol) i THF (15 ml). Blandingen omrøres i 1 time, oppkonsentreres og renses ved PLC for erholdelse av hydrazidet som et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (0,25 g, 0,49 mmol) blandes med BSA (6,0 ml). Blandingen oppvarmes til 120°C i 2 timer og oppkonsentreres. Restmaterialet oppvarmes med CH2OH (20 ml) i 20 min. og oppkonsentreres. Restmaterialet løses i EtOH (30 ml) og tilsettes K2CO3(0,20 g, 1,5 mmol). Blandingen oppvarmes til 40°C i 40 min. Blandingen avkjøles og tilsettes CH2C12(30 ml). Blandingen filtreres for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff, MS: m/e 424 (M+l).

På tilsvarende måte fremstilles eksempel 2-2, et hvitt fast stoff, fra 2-klorakrylsyre, men med utelatelse av K2C03-behandlingen i trinn 2. MS: m/e 460,462 (M+l).

Eksempel 2- 2:

På tilsvarende måte fremstilles fra 2-fluorakrylsyre eksempel 2-3, et gråhvitt fast stoff, MS: m/e 444 (M+l).

Eksempel 2- 3:

På tilsvarende måte fremstilles fra akrylsyre eksempel 2-4, et hvitt fast stoff, MS: m/e 426 (M+l).

¥?lrCfkTYlTU»1 ^- A '

Plr€3j»TTirw»] ^

Trinn 1: 4-(/-butyldimetylsilyl)-2-butynsyre overføres til det blandede anhydrid og blandes med produktet fra fremstilling 3 ifølge fremgangsmåten i eksempel 2, trinn 1, for erholdelse av det urene hydrazid som et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (0,50 g, 0,85 mmol) blandes med BSA (6,0 ml). Blandingen oppvarmes til 120°C i 2 timer og oppkonsentreres. Restmaterialet oppvarmes med CH3OH i 20 min. Blandingen oppkonsentreres og produktet renses ved PLC for erholdelse av den silylerte form av det endelige produkt som et hvitt fast stoff. En løsning av dette materialet (0,062 g, 0,11 mmol) i THF (3 ml) tilsettes TBAF (1,0M i THF, 0,13 ml, 0,13 mmol). Blandingen omrøres i 1 time, oppkonsentreres og behandles med CH3OH (5 ml). Blandingen filtreres for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt fast stoff, MS: m/e 454 (M+l).

Eksempel 4

Trinn 1: 2-(2-propynyloksy)tetrahydropyran (5,00 g, 35,7 mmol) i THF (40 ml) ved -78°C tilsettes dråpevis «-BuLi (2,5M i heksan, 17,1 ml, 42,8 mmol). Blandingen omrøres i 20 min. ved -78°C og tilsettes dråpevis etylklorformiat (3,41 ml, 35,7 mmol). Blandingen oppvarmes til 0°C, omrøres i 1,5 timer og tilsettes vann (50 ml). Blandingen ekstraheres med Et20, tørkes (MgS04) og filtreres gjennom en kiselgelpute. Løsningen oppkonsentreres og destilleres ved 100-110°C/0,5 mm for erholdelse av esteren som en fargeløs olje. Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (5,45 g, 25,7 mmol) blandes med TsOH-H20 (0,15 g) i EtOH (30 ml). Blandingen oppvarmes til refluks i 2 timer, avkjøles og oppkonsentreres. Restmaterialet fordeles mellom CH2C12og mettet NaHC03. Den organiske fase tørkes (MgS04), oppkonsentreres og Kugelrohr-destilleres ved 70-90°C/0,5 mm for erholdelse av esteralkoholen som en fargeløs olje. Trinn 3: En løsning av DAST (3,57 g, 22,1 mmol) i CH2C12(6 ml) avkjøles til -78°C og tilsettes dråpevis produktet fra trinn 2 (2,83 g, 22,1 mmol) i CH2C12(2 ml). Blandingen omrøres ved -78°C i 45 min., og så ved RT i 2 timer. Vann (15 ml) tilsettes langsomt. Blandingen ekstraheres med CH2CI2, tørkes (MgSC^), oppkonsentreres og Kugelrohr-destilleres ved 50-80°C/7 mm for erholdelse av fluoresteren som en fargeløs olje.

Trinn 4: Produktet fra trinn 3 (0,21 g, 1,6 mmol) blandes med trimetylsilyljodid (0,30 ml, 1,9 mmol) i et trykkrør, og røret forsegles og oppvarmes til 70°C i 18 timer. Blandingen avkjøles og tilsettes vann (20 ml) og NaHC03(0,6 g). Blandingen vaskes med Et20, og det vandige sjikt surgjøres med sitronsyre (17 g). Blandingen ekstraheres med Et20, og det organiske sjikt tørkes (MgS04) og oppkonsentreres for erholdelse av syren som en gul olje, forurenset med HI-addisjonsprodukt.

Trinn 5: Råproduktet fra trinn 4 (0,19 g,~2 mmol) overføres til det blandede anhydrid ifølge fremgangsmåten i eksempel 2, trinn 1. Det urene blandede anhydrid (0,26 g,~1,5 mmol) i THF (20 ml) tilsettes produktet fra fremstilling 3 (0,40 g, 1,0 mmol). Etter 1 time oppkonsentreres blandingen og renses ved PLC for erholdelse av det urene hydrazid, forurenset med 4-fluor-3-jodbutenoylhydrazidet.

Trinn 6: Råproduktet fra trinn 5 (0,15 g,~0,2 mmol) blandes med BSA (6 ml) og oppvarmes til 120°C i 18 timer. Blandingen oppkonsentreres, og restmaterialet oppvarmes med CH3OH (20 ml) og vann (1 ml) i 20 min. Blandingen oppkonsentreres og renses ved PLC for erholdelse av råproduktet. Dette løses i THF, avkjøles til 0°C og tilsettes KO- t-Bu (0,05 g). Blandingen omrøres i 30 min., tilsettes vann (0,1 ml), oppkonsentreres og renses ved PLC for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt fast stoff, MS: m/e 456 (M+l).

Eksempel 5

Produktet fra fremstilling 4 (0,100 g, 0,36 mmol), blandes med l-(3,4-difluorfenyl)piperazin (0,144 g, 0,72 mmol) og Kl (0,060 g, 0,36 mmol) i DMF (5 ml). Blandingen oppvarmes til 90°C i 48 timer. Blandingen oppkonsentreres og renses ved PLC for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff, MS: m/e 438 (M+l).

På tilsvarende måte og ved benyttelse av enten kjente arylpiperaziner eller arylpiperazinene som er beskrevet i fremstillingsseksjonen fremstilles følgende forbindelser:

Eksempel 6

Reaksjonen utføres som i eksempel 5, bortsett fra at oppvarmingen utføres i et forseglet mikrobølgekar i 8 min. ved 200°C. Reaksjonsblandingen opparbeides som i eksempel 5 for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt fast stoff, MS: m/e 454, 456 (M+l).

På tilsvarende måte fremstilles følgende forbindelser:

Eksempel 7

Reaksjonen utføres som i eksempel 5, bortsett fra at oppvarmingen utføres i et oljebad ved 170°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen opparbeides som i eksempel 5 for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff, MS: m/e 510, 512 (M+l).

Eksempel 8

Produktet fra eksempel 7-10 (0,128 g, 0,27 mmol) oppløses i THF (30 ml).

NaBH4(0,053 g, 1,4 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres ved RT i 3 timer og så ved 60°C i 2 timer. Blandingen oppkonsentreres og tilsettes CH3OH (10 ml). Blandingen filtreres for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff, MS: m/e 464 (M+l).

Eksempel 9

Produktet fra eksempel 5-10 (0,243 g, 0,42 mmol) oppløses i CH2C12(1,0 ml) og TFA (8 ml). Løsningen omrøres i 2 timer og oppkonsentreres, og restmaterialet behandles med konsentrert NH4OH. Blandingen filtreres og vaskes med vann for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff, MS: m/e 475 (M+l).

Eksempel 10

Produktet fra eksempel 9 (0,100 g, 0,21 mmol) oppløses i DMF (4 ml). DIPEA (0,045 ml, 0,25 mmol) og Ac20 (0,024 ml, 0,25 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres i 2 timer, oppkonsentreres og renses ved PLC for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt fast stoff, MS: m/e 517 (M+l).

Eksempel 11

Produktet fra eksempel 5-12 (0,200 g, 0,37 mmol) oppløses i TFA (8 ml) avkjølt i isbad. Løsningen omrøres i 1 time og oppkonsentreres, og restmaterialet behandles med 7N NH3i metanol. Blandingen oppkonsentreres og renses ved PLC for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff, MS: m/e 443 (M+l).

Eksempel 12

Produktet fra eksempel 11 behandles ifølge fremgangsmåten i eksempel 10 for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt fast stoff, MS: m/e 485 (M+l).

Eksempel 13

På tilsvarende måte som i eksempel 5 overføres materialet fra fremstilling 4-2 til den ønskede forbindelse, et gult fast stoff, MS: m/e 516, 518 (M+l).

På samme måte fremstilles eksempel 13-2, et gult fast stoff, MS: m/e 498, 500 (M+l):

Eksempel 13- 2:

På tilsvarende måte, men ved benyttelse av produktet fra fremstilling 4-3, fremstilles eksempel 13-3, et gult fast stoff, MS: m/e 482 (M+l), og eksempel 13-4, et gult fast stoff, MS: m/e 500 (M+l):

Eksempel 13- 3:

Eksempel 13- 4: Eksempel 14

Produktet fra eksempel 7-24 (0,033 g, 0,06 mmol) løses i EtOH (5 ml) og tilsettes 1,0N NaOH (0,13 ml, 0,13 mmol). Blandingen oppvarmes til 60°C i 1 time, tilsettes 1,0N HC1 (0,13 ml), oppkonsentreres, behandles med vann, filtreres og tørkes for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt fast stoff, MS: m/e 494 (M+l).

Eksempel 15

Produktet fra fremstilling 4 blandes med produktet fra fremstilling 37 ifølge fremgangsmåten i eksempel 5 for isolering av den ønskede vinylforbindelse som et hvitt fast stoff, MS: m/e 446 (M+l).

På tilsvarende måte og ved benyttelse av produktet fra fremstilling 79, fremstilles eksempel 15-2, et gult fast stoff, MS: m/e 440 (M+l).

Eksempel 15- 2: Eksempel 16

Produktet fra eksempel 7-10 (0,010 g, 0,022 mmol) i THF (5 ml) avkjøles på is. CH3MgBr (3M i eter, 0,03 ml, 0,09 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres i 2 timer og tilsettes ytterligere CH3MgBr (0,06 ml). Blandingen omrøres, tilsettes mettet NH4C1 og ekstraheres med CH2CI2. Den organiske fase tørkes (MgS04), oppkonsentreres og renses ved PLC for erholdelse av den ønskede forbindelse som et fast stoff, MS: m/e 478 (M+l).

Eksempel 17

Produktet fra fremstilling 4 blandes med produktet fra fremstilling 45 ifølge fremgangsmåten i eksempel 7 for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff, MS: m/e 482 (M+l).

Eksempel 18

Trinn 1: Produktet fra fremstilling 4 behandles med produktet fra fremstilling 81-1 ifølge fremgangsmåten i eksempel 5, for erholdelse av silyleteren som et gult fast stoff.

Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (0,20 g, 0,35 mmol) i THF (5 ml) tilsettes TBAF (1,0M i THF, 0,43 ml, 0,43 mmol). Blandingen omrøres i 2 timer, oppkonsentreres og renses ved PLC for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt fast stoff, MS: m/e 464 (M+l).

På tilsvarende måte fremstilles fra fremstilling 81-2 enantiomeren, eksempel 18-2, også som et hvitt fast stoff, MS: m/e 464 (M+l).

Eksempel 18- 2:

Fra fremstilling 81-3 fremstilles eksempel 18-3, et gult fast stoff, MS: m/e 446 (M+l).

Eksempel 18- 3:

På tilsvarende måte fremstilles fra fremstilling 81-4 enantiomeren, eksempel 18-4, også et gult fast stoff, MS: m/e 446 (M+l).

Eksempel 18- 4:

Fra fremstilling 93-1 fremstilles eksempel 18-5, et hvitt fast stoff, MS: m/e 490 (M+l).

Eksempel 18- 5:

Fra fremstilling 95 fremstilles eksempel 18-6, et hvitt fast stoff, MS: m/e 494 (M+l).

Eksempel 18- 6:

Fra fremstilling 98 fremstilles eksempel 18-7, et gult fast stoff, MS: m/e 476 (M+l).

Eksempel 18- 7:

Fra produktet fra fremstilling 93-2 fremstilles eksempel 18-8, et gult fast stoff, MS: m/e 472 (M+l).

bksempel 18- 8:

Fra produktet fra fremstilling 81 fremstilles eksempel 18-9, et gult fast stoff, MS: m/e 490 (M+l).

Eksempel 18-9: Eksempel

Eksempel 5-96 reduseres ifølge fremstilling 30, trinn 1. Reaksjonsblandingen renses ved PLC for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt fast stoff, MS: m/e 464 (M+l).

På tilsvarende måte erholdes fra produktet fra eksempel 5-110 eksempel 19-2 som et gult fast stoff, MS: m/e 482 (M+l).

Eksempel 19- 2:

På tilsvarende måte erholdes fra produktet fra eksempel 5-133 eksempel 19-3 som et hvitt fast stoff, MS: m/e 447 (M+l).

Eksempel 19- 3:

Eksempel 20:

Eksempel 5-111 behandles med etylmagnesiumbromid ifølge fremstilling 30, trinn 6, og renses ved PLC for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff, MS: m/e 478 (M+l).

På tilsvarende måte fremstilles eksempel 20-2, et gult fast stoff, MS: m/e 492 (M+l).

Eksempel 20- 2:

På tilsvarende måte behandles eksempel 5-49 med metylmagnesiumbromid ifølge fremstilling 30, trinn 6, og renses ved PLC for erholdelse av eksempel 20-3, et gult fast stoff, MS: m/e 534 (M+l).

Eksempel 20- 3:

På tilsvarende måte behandles eksempel 5-53 med metylmagnesiumbromid ifølge fremstilling 30, trinn 6, og renses ved PLC for erholdelse av eksempel 20-3, et gult fast stoff, MS: m/e 532 (M+l).

Eksempel 20- 3:

På tilsvarende måte behandles eksempel 5-111 med

syklopropylmagnesiumbromid og renses ved PLC for erholdelse av eksempel 20-4, et gult fast stoff, MS: m/e 532 (M+l).

Eksempel 20- 4: Eksempel 21

Hydroksylamin-hydroklorid (0,020 g) tilsettes til eksempel 5-53 (0,015 g) i pyridin (2 ml). Blandingen oppvarmes til 60°C i 16 timer, avkjøles, oppkonsentreres og fordeles mellom mettet NaHC03og 5 % MeOH-CH2Cl2-løsning. Den organiske fase tørkes (K2C03), oppkonsentreres og renses ved PLC for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff, MS: m/e 531 (M+l).

På tilsvarende måte fremstilles ved anvendelse av O-metylhydroksylamin eksempel 21-2 som et gult fast stoff, MS: m/e 545 (M+l).

Eksempel 21- 2:

Eksempel 22 enantiomerer av

Enantiomerene fra eksempel 5-35 separeres ved kromatografi på en Chiralcel OD-kolonne med 20 % etanol/heksan som elueringsmiddel. Enantiomer 1 og enantiomer 2 erholdes, begge som et gult fast stoff, MS: m/e 518 (M+l).

Eksempel 23

Produktet fra eksempel 5-88 oksideres med Dess-Martin-periodat i CH2C12, og det resulterende keton behandles med hydroksylamin som i eksempel 21. Reaksjonsblandingen renses ved PLC for erholdelse av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff, MS: m/e 531 (M+l).

Grunnet deres adenosin A2a-reseptorantagonistaktivitet er forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse anvendbare ved behandling av depresjon, sykdommer som omfatter den kognitive funksjon og nevrodegenerative sykdommer, f.eks. Parkinsons sykdom, senil demens som i Alzheimers sykdom, psykoser av organisk opphav, oppmerksomhetssviktforstyrrelser, EPS, dystoni, RLS og PLMS. Nærmere bestemt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forbedre motorisk svekkelse grunnet nevrodegenerative sykdommer, f.eks. Parkinsons sykdom.

De andre midlene som vites å være anvendbare i behandling av Parkinsons sykdom og som kan tilføres i kombinasjon med forbindelsene med formel I omfatter: L-DOPA, dopaminerge agonister, f.eks. kinpirol, ropinirol, pramipeksol, pergolid og bromokriptin, MAO-B-inhibitorer som deprenyl og selegilin, DOPA-dekarboksylase- inhibitorer som karbidopa og benserazid, og COMT-inhibitorer som tolkapon og etakapon.

I den foreliggende beskrivelse betyr begrepet "minst én forbindelse med formel I" at fra én til tre forskjellige forbindelser med formel I kan anvendes i et farmasøytisk preparat eller en behandlingsfremgangsmåte. Fortrinnsvis anvendes en forbindelse med formel I. På tilsvarende måte betyr "ett eller flere midler som er anvendbare ved behandling av Parkinsons sykdom" at ett til tre forskjellige midler, fortrinnsvis ett middel, kan anvendes i et farmasøytisk preparat eller en behandlingsfremgangsmåte. Fortrinnsvis anvendes ett middel i kombinasjon med én forbindelse med formel I.

Den farmakologiske aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved følgende in vitro- og in vivo-analyser for måling av A2a-reseptoraktivitet.

Fremgangsmåte for en kompetitiv bindingsanalyse av human adenosin A^- og Ar-reseptor

Membrankilder:

A2a: Humane A2a-adenosinreseptormembraner, katalog nr. RB-HA2a, Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD. Fortynnes til 17 p,g/100 \ il i membranfortynningsbuffer (se nedenfor).

Analysebuffere:

Membranfortynningsbuffer: Dulbeccos fosfatbufrede saltvann (Gibco/BRL) +10 mM MgCl2.

Forbindelsefortynningsbuffer: Dulbeccos fosfatbufrede saltvann (Gibco/BRL) + 10 mM MgCl2tilsatt 1,6 mg/ml metylcellulose og 16 % DMSO. Fremstilles frisk daglig. Ligander: A2a[3H]-SCH 58261, spesialsyntese, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ. En lagerløsning fremstilles i en konsentrasjon på 1 nM i membranfortynningsbuffer. Den endelige konsentrasjon i analysen er 0,5 nM.

Ai: [3H]-DPCPX, Amesham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ. Lagerløsningen fremstilles i en konsentrasjon på 2 nM i membranfortynningsbuffer. Den endelige konsentrasjon i analysen er 1 nM.

Uspesifikk binding:

A2a: For bestemmelse av uspesifikk binding tilsettes 100 nM CGS 15923 (RBI, Natick, MA). Arbeidsløsningen fremstilles i en konsentrasjon på 400 nM i forbindelsesfortynningsbuffer.

Ai: For bestemmelse av uspesifikk binding tilsettes 100 \ iM NEC A (RBI, Natick, MA). Arbeidsløsningen fremstilles i en konsentrasjon på 400^iM i forbindelse fortyn-ningsbuffer.

Fortynning av forbindelser:

1 mM lagerløsninger av forbindelser fremstilles i 100 % DMSO. Disse fortynnes i forbindelsesfortynningsbuffer. Forbindelsene analyseres i 10 konsentrasjoner i området fra 3 pM til 30 pM. Arbeidsløsninger fremstilles med 4X sluttkonsentrasjon i forbindelsesfortynningsbuffer.

Analysefremgangsmåte:

Analysene utføres i 96-brønners plater med dype brønner. Det totale analyse-volum er 200 50 pl forbindelsesfortynningsbuffer (total ligandbinding) eller 50 pl CGS 15923-arbeidsløsning (A2a, uspesifikk binding) eller 50 pl NECA-arbeidsløsning (Ai-uspesifikk binding) eller 50 pl medikamentarbeidsløsning. 50 pl ligandlagerløsning ([3H]-SCH 58261 for A2a, [3H]-DPCPX for A0 tilsettes. 100 pl fortynnede membraner inneholdende den angjeldende reseptor tilsettes. Reaksjonsløsningene blandes og inkuberes ved romtemperatur i 90 min. Reaksjonsblandingene høstes til Packard GF/B-filterplater ved anvendelse av en Brandel cellehøster. 45 pl Microscint 10 (Packard) tilsettes, og radioaktiviteten måles ved anvendelse av en Packard TopCount mikro-scintillasjonsteller. IC50-verdier bestemmes ved å tilpasse forskyvningskurvene ved anvendelse av et iterativt kurvetilpassingsprogram (Excel). Ki-verdier bestemmes ved anvendelse av Cheng-Prusoff-ligningen.

Haloperidolindusert katalepsi hos rotte

Sprague-Dawley-hannrotter (Charles River, Calco, Italia) med kroppsvekt 175-200 g anvendes. Den kataleptiske tilstand induseres ved subkutan tilførsel av dopaminreseptorantagonisten haloperidol (1 mg/kg, sc), 90 min. før analyse av dyrene ved vertikalt gitter-analyse. For denne analysen plasseres rottene på nettinglokket av et 25x43 pleksiglassbur plassert i en vinkel på tilnærmet 70° relativt til bordplaten. Rotten plasseres på gitteret med alle fire bein ut fra kroppen og utstrukket ("froskeposisjon"). Bruk av en slik unaturlig stilling er avgjørende for denne analysens spesifisitet for katalepsi. Tidsrommet fra potene plasseres til den første fullstendige fjerning av en pote (nedstigningslatensen) måles i maksimalt 120 sek.

De selektive A2A-adenosinantagonistene som skulle evalueres tilføres oralt i doser på mellom 0,03 og 3 mg/kg 1 og 4 timer før dyrene analyseres.

I separate eksperimenter ble de antikataleptiske virkningene av referanse-forbindelsen, L-DOPA (25, 50 og 100 mg/kg, ip) bestemt.

6- OHDA- lesion i den midtre forhjernebunt hos rotter

Voksne Sprauge-Dowley-hannrotter (Charles River, Calco, Como, Italia) med kroppsvekt 275-300 g anvendes i alle eksperimenter. Rottene oppstalles i grupper på 4 rotter pr. bur med fri tilgang på for og vann under kontrollert temperatur og en 12 timers lys/mørke-syklus. Dagen før det kirurgiske inngrep fastes rottene over natten med vann ad libitum.

En unilateral 6-hydroksydopamin (6-OHDA)-lesjon i den midtre forhjernebunt utføres ifølge fremgangsmåten som beskrives av Ungestedt et al. ( Brain Research, 1971,

6-OHDA og Cathecolamine Neurons, North Holland, Amsterdam, 101-127), med mindre endringer. Kort beskrevet bedøves dyrene med kloralhydrat (400 mg/kg, ip) og behandles med desipramin (10 mpk, ip) 30 min. før injeksjon av 6-OHDA for blokkering av opptak av toksinet i de noradrenerge terminaler. Dyrene plasseres så i en stereotaktisk ramme.

Huden over hodeskallen trekkes tilbake, og de stereotaktiske koordinatene (-2,2 posterior for bregma (AP), +1,5 lateralt for bregma (ML), 7,8 ventralt for dura (DV) benyttes, ut fra atlaset til Pellegrino et al., (Pellegrino L.J., Pellegrino A.S. og Cushman A.J., A Stereotaxic Atalas of the Rat Brain, 1979, New York: Plenum Press). Et hull drilles i hodeskallen over lesjonssetet, og en kanyle koblet til en Hamilton-sprøyte føres ned i venstre MFB. Så oppløses 8 [ Lg 6-OHDA-HC1 i 4 [ lI saltvann med 0,05 % askorbinsyre som antioksidant og infiseres med en konstant hastighet på 1 pl/min. ved anvendelse av en infusjonspumpe. Kanylen tilbaketrekkes etter ytterligere 5 min., kirurgiske sår lukkes og dyrene får komme seg i 2 uker.

To uker etter lesjonen tilføres rottene L-DOPA (50 pg/kg, ip) pluss benserazid (25 mg/kg, ip) og utvelges basert på antall fullstendige kontralaterale rotasjoner utført i løpet av et 2 timers analysetidsrom med automatiserte rotametere (primingsanalyse). Rotter som ikke viste minst 200 fullstendige rotasjoner/2 timer inngår ikke i undersøkelsen.

De utvalgte rottene gis analysemedikamentet tre dager etter primingsanalysen (maksimal dopaminreseptorsupersensitivitet). De nye A2A-reseptorantagonistene tilføres oralt i et doseringsnivå på mellom 0,1 og 3 mg/kg på forskjellige tidspunkter (dvs. 1, 6 og 12 timer) før injeksjon av en dose under terskelverdien av L-DOPA (4 mpk, ip) pluss benserazid (4 mpk, ip) og evaluering av rotasjonsadferden.

Ved anvendelse av de ovenfor beskrevne analysefremgangsmåtene ble følgende resultater erholdt for foretrukne og/eller representative forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Resultatene fra bindingsanalysen av forbindelser ifølge oppfinnelsen viste A2a-Ki-verdier på fra 0,3-57 nM, hvor foretrukne forbindelser viser Ki-verdier på mellom 0,3 og 5,0 nM. Forbindelse 1-17 hadde en Ki på 2,2 nM, forbindelse 5-4 hadde en Ki på 2,3 nM, forbindelse 5-117 hadde en Ki på 0,5 nM og forbindelse 5-124 hadde n Ki på 0,6 nM.

Selektiviteten bestemmes ved å dividere Ki for Arreseptoren med Ki for A2a-reseptoren. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen har en selektivitet i området fra tilnærmet 100 til tilnærmet 2000.

Foretrukne forbindelser viste en 50-75 % reduksjon av nedstigningslatensen ved oral analyse med 1 mg/kg for antikataleptisk aktivitet i rotte.

I 6-OHDA-lesjonsanalysen gjennomførte rotter dosert oralt med 1 mg/kg av de foretrukne forbindelsene 170-440 rotasjoner i løpet av analysetiden på 2 timer.

I analysen av haloperidolindusert katalepsi viste en kombinasjon av en mengde under terskelverdien av en forbindelse med formel I og en mengde under terskelverdien av L-DOPA en signifikant inhibisjon av katalepsien, noe som viser en synergistisk virkning. I 6-OHDA-lesjonsanalysen viste forsøksdyr tilført en kombinasjon av en forbindelse med formel I og en mengde under terskelverdien av L-DOPA signifikant høyere kontralateral rotasjon.

For fremstilling av farmasøytiske preparater av forbindelsene som beskrives i foreliggende oppfinnelse kan det benyttes enten faste eller flytende, inerte, farmasøytisk aksepterbare bærestoffer. Preparater i fast form omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granulater, kapsler og stikkpiller. Pulverne og tablettene kan omfatte fra tilnærmet 5 til tilnærmet 70 % aktiv bestanddel. Egnede faste bærestoffer er kjente innen faget, f.eks. magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker og laktose. Tabletter, pulvere og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer som er egnet for oral tilførsel.

For fremstilling av stikkpiller smeltes først en voks med lavt smeltepunkt, f.eks. en blanding av fettsyreglyserider eller kakaosmør, hvoretter den aktive bestanddel fordeles homogent i voksen, f.eks. ved omrøring. Den smeltede, homogene blanding uthelles så i former med egnet størrelse og avkjøles slik at den blir fast.

Preparater i væskeform omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. F.eks. kan nevnes vann- eller vann-propylenglykolløsninger for parenteral injeksjon.

Preparater i væskeform kan også omfatte løsninger for intranasal tilførsel.

Aeorosolpreparater som er egnet for inhalering kan omfatte løsninger og faste stoffer i pulverform som kan være kombinert med et farmasøytisk aksepterbart bærestoff, f.eks. en inert, komprimert gass.

Videre omfattes preparater i fast form som kort tid før bruk skal overføres til preparater i væskeform for enten oral eller parenteral tilførsel. Slike væskeformer omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også tilføres transdermalt. De transdermale preparatene kan være utformet som kremer, lotioner, aerosoler og/eller emulsjoner og kan inngå i et transdermalt plaster av matriks- eller reservoartype, som vanlig innen faget for dette formål.

Forbindelsen tilføres fortrinnsvis oralt.

Det farmasøytiske preparat foreligger fortrinnsvis i enhetsdoseform. I en slik form er preparatet oppdelt i enhetsdoser som inneholder egnede mengder av den aktive bestanddel, f.eks. en effektiv mengde for oppnåelse av det ønskede formål.

Mengden av aktiv forbindelse med formel I i en enhetsdose av preparatet kan variere eller justeres fra tilnærmet 0,1 mg til 1000 mg, mer foretrukket fra tilnærmet 1 mg til 300 mg, ut fra den påtenkte anvendelse.

Den faktiske dosen som benyttes kan variere ut fra pasientens behov og omfanget av tilstanden som behandles. Bestemmelse av en egnet dose for en gitt situasjon ligger innenfor teknikkens stand. Generelt innledes behandlingen med lavere doser, som er lavere enn den optimale dosen av forbindelsen. Deretter økes dosen gradvis inntil den optimale virkning under de rådende omstendigheter nås. For enkelthets skyld kan om ønskelig den totale daglige dose oppdeles og tilføres i porsjoner i løpet av dagen.

Mengden av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og de farmasøytisk aksepterbare saltene derav som tilføres og tilførselshyppigheten vil justeres ut fra den behandlende leges vurderinger, idet det tas i betraktning faktorer som pasientens alder, tilstand og størrelse, så vel som omfanget av symptomene som behandles. Et typisk, anbefalt doserings skjema for forbindelser med formel I er oral tilførsel av fra 10 mg til 2000 mg/dag, fortrinnsvis fra 10-1000 mg/dag, i fra 2-4 oppdelte doser for å oppnå lindring av sykdommer i sentralnervesystemet, f.eks. Parkinsons sykdom eller de andre sykdommene eller tilstandene som er opplistet ovenfor.

Dose og doseringsskjema for de dopaminerge midlene vil bestemmes av den behandlende lege ut fra de anbefalte doser og doseringsskjemaer angitt i pakkeinnlegget, idet det tas i betraktning pasientens alder, kjønn og tilstand og omfanget av sykdommen. Det forventes at dersom en kombinasjon av en forbindelse med formel I og et dopaminergt middel tilføres vil lavere doser av bestanddelene være effektive, sammenlignet med dosene av bestanddelene tilført som enmedikamentsbehandling.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har strukturformelen

eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, hvori Rer

R<1>,R<2>,R<3>, R<4>ogR<5>uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som består av H, alkyl og alkoksyalkyl; R<6>er H, alkyl, hydroksyalkyl eller -CH2F; R<7>,R<8>og R<9>uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som består av H, alkyl, alkoksy, alkyltio, aloksyalkyl, halo og -CF3; Z er R<10->aryl, R<10->heteroaryl eller

R<10>er fra 1-5 substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl, alkenyl, hydroksy, alkoksy, hydroksyalkyl, hydroksyalkoksy, alkoksyalkyl, alkoksyalkoksy, alkoksy-alkoksy-alkyl-, (di-alkoksy)-alkyl, (hydroksy)-alkoksyalkyl,R15-sykloalkyl, R15-sykloalkylalkyl, sykloalkyl-oksy, sykloalkyl-O-alkoksy, alkyl-S02-, alkyl-SO-, halo, -CN, cyanoalkyl, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -C(0)R<13>, -0-alkylen-C(0)OR<13>, -C(0)0-alkyl,N-(R<u>)(R12), N(R<n>)(R<12>)-alkyl, N(RJ 1)(R12)-alkoksy, -C(0)N(R13)(R16), R<n->heteroaryl, R<15->heterosykloalkyl, R<15->heterosykloalkyl-alkyl, R<15->heterosykloalkyl-alkoksy, R<15->heterosykloalkyl-oksy, CF3-alkylen-0-alkyl, CF3-hydroksyalkyl, (CF3)(hydroksy)alkoksy, cyano-alkoksy, -alkylen-C(0)-0-alkyl, -S02-N(alkyl)2, (sykloalkyl)hydroksyalkyl, (hydroksyalkyl)alkoksy, (dihydroksy)alkyl, (dihydroksy)alkoksy, -C(=NOR<17>)-alkyl og -C(=NOR<17>)-CF3; eller hvori R<10->grupper på nabokarbonatomer i ringen sammen danner -0-CH2-O-, -0-(CH2)2-0-, -CH2-0-(CH2)2-0-, -0-(CH2)2-, -(CH2)3-0-, -0-(CH2)3-0-, -(CH2)3-, hvori ringen som dannes av de to R<10->substituentene og ringkarbonatomene som de er bundet til er substituert med R<16>; eller hvori to R<10->grupper på nabokarbonatomer i ringen sammen danner -N(R<n>)-C(0)-0-, -N(R<U>)-C(0)-S-, -(CH2)2CH(OR<18>)-, -CH2CH(OR<18>)CH2-, -(CH2)3CH(OR18)-, -(CH2)2CH(OR<18>)CH2-, -(CH2)2C(0)-, -CH2C(0)CH2-, -(CH2)3C(0)-, -(CH2)2C(0)CH2-, -0(CH2)2CH(OR<18>)- eller -OCH2CH(OR<18>)CH2-, hvori ringen som dannes av to R<10->substituenter og ringkarbonatomene som de er bundet til om ønskelig er substituert på et karbonatom med hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl; hver R<11>uavhengig av de andre er utvalgt fra gruppen som består av H og alkyl; hver R uavhengig av de andre er utvalgt fra gruppen som består av H, alkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, -C(0)-alkyl, -C(0)0-alkyl, (alkoksy)hydroksyalkyl, alkoksyalkyl-C(O)-, -S02alkyl, -alkylen-C(0)alkyl og -alkylen-C(0)0-alkyl; R<13>er H, alkyl eller -CF3; R<14>er H, alkyl, alkoksyalkyl, alkyl-C(O)- eller alkoksy-C(O)-; R<15>er fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som består av H, alkyl, -OH, alkoksy, alkoksyalkyl og hydroksyalkyl, eller to R<15->substituenter sammen med karbonatomet som de begge er bundet til danner en -C(=0)-gruppe; R<16>er H, alkyl, alkoksyalkyl, OH eller hydroksyalkyl; R<17>er H eller alkyl; og R<18>er H eller alkyl, hvori aryl betyr et aromatisk, monosyklisk eller multisyklisk ringsystem som omfatter fra 6 til tilnærmet 14 karbonatomer, fortrinnsvis 6 til ca. 10 karbonatomer, og omfatter fenyl og naftyl; hvori heteroaryl betyr en énringet, bisyklisk eller benzokondensert heteroaromatisk gruppe med 5 til 10 atomer som omfatter 2-9 karbonatomer og 1-4 heteroatomer; uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av N, O og S, forutsatt at ringene ikke omfatter oksygen- og/eller svovelatomer i nabostilling til hverandre; hvori alkyl betyr uforgrenede eller forgrenede alifatiske hydrokarbonkjeder med fra 1-6 karbonatomer; hvori hydroksyalkyl betyr en HO-alkylgruppe hvori alkyl er som definert ovenfor; hvori alkoksy betyr en alkyl-O-gruppe hvori alkylgruppen er som beskrevet ovenfor; hvori alkyltio betyr en alkyl-S-gruppe hvori alkylgruppen er som beskrevet ovenfor; hvori (di-alkoksy)-alkyl betyr en alkylkjede som er substituert med to alkoksy grupper; hvori alkenyl betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som inneholder minst én karbon-karbon-dobbeltbinding, som kan være uforgrenet eller forgrenet og som omfatter fra tilnærmet 2 til tilnærmet 6 karbonatomer i kjeden; hvori alkenyl betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som inneholder minst én karbon-karbon-dobbeltbinding, som kan være uforgrenet eller forgrenet og som omfatter fra tilnærmet 2 til tilnærmet 6 karbonatomer i kjeden; hvori alkylen betyr en difunksjonell gruppe erholdt ved at et hydrogenatom er fjernet fra en alkylgruppe som definert ovenfor; hvori sykloalkyl betyr et ikke-aromatisk, monosyklisk ringsystem som omfatter fra 2 til tilnærmet 6 karbonatomer; hvori heterosykloalkyl betyr en mettet ring med fra 4-7 atomer, fortrinnsvis 5 eller 6 atomer i ringen, hvori 1 eller 2 av atomene i ringen er utvalgt fra gruppen som består av O, S og NR , mens resten av atomene er karbon, hvori heterosykloalkylringer omfatter for eksempel piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, 1,3-dioksolanyl, 1,4-dioksanyl, oksazolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl og tetrahydrotiopyranyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat R er -C=CR6.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert vedat R6 er H eller alkyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat R2, R3, R4 og R5 alle er H.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedatZer R<10->aryl, R<10->heteroaryl eller

hvori aryl betyr en fenylgruppe, og heteroaryl betyr en gruppe som er; (i) et pyridin; (ii) et imidazopyridin; (iii) et benzooksazolon; (iv) et benzooksatiolon; (v) et benzotiazol; (vi) et benzodioksepin; (vii) et benzoksazol; (viii) et benzisoksazol; (ix) et dihydroinden; (x) et dihydroindenon; (xi) et dihydrobenzofuran; (xii) et dihydrobenzodioksepin; (xiii) et dihydrobenzodioksin; (xiv) et benzodioksol; (xv) et kroman; eller (xvi) et benzodioksol.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert vedatZerR10-fenyl.

7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert vedat R10 er 1, 2 eller 3 substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som består av H, halo, -C(0)R<13>, alkyl, alkoksy, hydroksyalkyl, (sykloalkyl)hydroksyalkyl, hydroksyalkoksy, alkoksyalkoksy, alkoksyalkyl og cyanoalkyl.

8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert vedat den omfatter to R<10->substituenter hvori én R10er halo og den andre R<10>er halo, -C(0)R<13>, alkyl, alkoksy, hydroksyalkyl, (sykloalkyl)hydroksyalkyl, hydroksyalkoksy, alkoksyalkoksy, alkoksyalkyl eller cyanoalkyl.

9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert vedat den omfatter to R<10->substituenter hvori én R<10>er o-fluor og den andre R<10>er halo, -C(0)R13, alkyl, alkoksy, hydroksyalkyl, (sykloalkyl)hydroksyalkyl, hydroksyalkoksy, alkoksyalkoksy, alkoksyalkyl eller cyanoalkyl.

10. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert vedatZerR<10->heteroaryl.

11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert vedatZer R10-benzoksazolyl eller R10-benzisoksazolyl og R10 er 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som består av H, halo og alkyl.

12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert vedat én R10 er fluor og én R10 er metyl.

13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat R er -OCR6, R2, R3, R4 og R5 er alle H og Z er R10-aryl ellerR10-heteroaryl.

14. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert vedatZer R<10->fenyl og R<10>er to substituenter hvori én R<10>er halo og den andre R<10>er halo, -C(0)R<13>, alkyl, alkoksy, hydroksyalkyl, (sykloalkyl)-hydroksyalkyl, hydroksyalkoksy, alkoksyalkoksy, alkoksyalkyl eller cyanoalkyl.

15. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert vedatZerR10-ben<z>oksazolyl eller R<10->benzisoksazolyl og R<10>er 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som består av H, halo og alkyl.

16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat den er utvalgt fra gruppen som består av

17. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 16, for fremstilling av et medikament for behandling av Parkinsons sykdom.

18. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for behandling av sentralnervesystemsykdommer eller slag.

19. Anvendelse ifølge krav 18 for behandling av depresjon, kognitive sykdommer eller nevrodegenerative sykdommer.

20. Anvendelse ifølge krav 18 for behandling av Parkinsons sykdom, senil demens, psykoser av organisk opphav, oppmerksomhetssviktsforstyrrelse, ekstrapyramidalt syndrom, dystoni, restless leg-syndrom eller periodiske beinbevegelser under søvn.

21. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en kombinasjon av en forbindelse ifølge krav 1, og 1-3 andre midler som er anvendbare ved behandling av Parkinsons sykdom, i et farmasøytisk aksepterbart bærestoff.

22. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for behandling av Parkinsons sykdom, i kombinasjon med 1-3 andre midler som er anvendbare for behandling av Parkinsons sykdom.

23. Anvendelse ifølge krav 22, hvori de andre midlene er utvalgt fra gruppen som består av L-DOPA, dopaminerge agonister, MAO-B-inhibitorer, DOPA-dekarboksylase-inhibitorer og COMT-inhibitorer.