NO342152B1

NO342152B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, ZD6474

Info

Publication number: NO342152B1
Application number: NO20081267A
Authority: NO
Inventors: Zakariya Patel; Jørgen Blixt; Michael David Golden; Philip Hogan; David Michael Glanville Martin; Francis Joseph Montgomery; John David Pittam; George Joseph Sependa; Christopher John Squire; Nicholas Cartwright Alexander Wright
Original assignee: Genzyme Corp
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2008-03-11
Publication date: 2018-04-03
Also published as: ES2335435T3; JP2013063998A; US20160185754A1; JP5213715B2; AR055671A1; KR20080049114A; SG165416A1; HRP20100620T1; CN102503898A; US8163926B2; PL2053048T3; JP5654546B2; CA2624045A1; RU2448102C2; NO20081267L; AU2006296367B2; PL1943240T3; ME01531B; EP2053048B8; CN102503933B

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår kjemisk prosesser for fremstilling av visse kinazolinderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav. Oppfinnelsen angår også prosesser for fremstilling av visse mellomprodukter anvendelige ved fremstilling av kinazolinderivatene og prosesser for fremstilling av kinazolinderivatene ved å anvende nevnte mellomprodukter. Spesielt angår foreliggende oppfinnelse kjemisk prosesser og mellomprodukter anvendelige i fremstillingen av forbindelsen 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin. 1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, ZD6474.

Forbindelsen ZD6474 faller innenfor det brede omfanget til WO 98/13354 og er eksemplifisert i WO 01/32651, i eksempel 2a, 2b og 2c.

Forbindelsen 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin er beskrevet her ved formel I:

og som ZD6474, kodenummeret som forbindelsen er kjent ved. Forbindelsen ZD6474 er også kjent som Vandetanib og som Zactima™.

Normal angiogenese spiller en viktig rolle i en rekke prosesser omfattende embryonisk utvikling, sårheling og mange komponenter av kvinnelig reproduktiv funksjon. Uønsket eller patologisk angiogenese er forbundet med sykdomstilstander omfattende diabetisk retinopati, psoriasis, kreft, revmatoid artritt, aterom, Kaposis sarkom og hemangiom (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci.16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Endring av vaskulær permeabilitet er tenkt å spille en rolle i både normale og patologiske fysiologiske prosesser (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Mange polypeptider med in vitro endotel-cellevekst-fremmende aktivitet er identifisert omfattende sur og basisk fibroblastvekstfaktorer (aFGF & bFGF) og vaskulær endotel-vekstfaktor (VEGF). I kraft av den begrensede ekspresjonen av dens reseptorer, er vekstfaktoraktiviteten til VEGF, i motsetning til den for FGF, relativt spesifikk mot endotel-celler. Nyere bevis indikerer at VEGF er en viktig stimulator av både normal og patologisk angiogenese (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) og vaskulær permeabilitet (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Antagonisme av VEGF-virkning ved sekvestrering av VEGF med antistoff kan resultere i hemning av tumorvekst (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).

Reseptortyrosinkinaser (RTK) er viktige i transmisjonen av biokjemiske signaler gjennom plasmamembranen til celler. Disse transmembranmolekylene består karakteristisk av et ekstracellulært ligandbindingsdomene forbundet gjennom et segment i plasmamembranen til et intracellulært tyrosinkinasedomene. Binding av ligand til reseptoren resulterer i stimulering av den reseptorassosierte tyrosinkinaseaktiviteten som fører til fosforylering av tyrosinrester på både reseptoren og andre intracellulære molekyler. Disse endringer i tyrosinfosforylering initierer en signaliseringskaskade hvilket fører til en rekke cellulære responser. Hittil er minst nitten distinkte RTK-underfamilier, definert ved aminosyresekvenshomologi, identifisert. Én av disse underfamiliene omfattes nå av den fms-lignende tyrosinkinasereseptoren Flt-1 (også referert til som VEGFR-1), den kinaseinsersjonsdomeneinneholdende reseptoren KDR (også referert til som VEGFR-2 eller Flk-1) og en annen fms-lignende tyrosinkinasereseptor Flt-4. To av disse relaterte RTK, Flt-1 og KDR, er vist å binde VEGF med høy affinitet (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm.1992, 187: 1579-1586). Binding av VEGF til disse reseptorene uttrykt i heterologe celler er forbundet med endringer i tyrosinfosforyleringsstatusen til cellulære proteiner og kalsiumvariasjoner.

VEGF er en nøkkelstimulus for vaskulogenese og angiogenese. Dette cytokinet fremkaller en vaskulær spirende fenotype ved å fremkalle endotel-celleproliferasjon, proteaseekspresjon og -migrering og påfølgende organisering av celler for å danne et kapillarrør (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J. og Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A. og Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. og Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996). I tillegg fremkaller VEGF betydelig vaskulær permeabilitet (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L. og Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. og Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), og fremmer dannelse av et hyperpermeabelt, umodent vaskulært nettverk som er karakteristisk for patologisk angiogenese.

Det er vist at aktivering av KDR alene er tilstrekkelig til å fremme alle fenotypiske hovedresponser til VEGF, omfattende endotel-celleproliferasjon, -migrering og -overlevelse og induksjon av vaskulær permeabilitet (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H-J. og Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. og Mukhopadhyay, D., J. Biol.

Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. og Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).

ZD6474 er en kraftig inhibitor av VEGF RTK og har også noe aktivitet overfor epidermal vekstfaktor (EGF) RTK. ZD6474 hemmer virkningene av VEGF og er av interesse for dens antiangiogene og/eller vaskulære permeabilitetseffekter. Angiogenese og/eller en økning i vaskulær permeabilitet er til stede i en vid rekke sykdomstilstander omfattende kreft (omfattende leukemi, multippelt myelom og lymfom), diabetes, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposis sarkom, hemangiom, akutte og kroniske nefropatier, aterom, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon, for høy arrdannelse og adhesjoner, lymfødem, endometriose, dysfunksjonell uterin blødning og okulære sykdommer med retinal karproliferasjon omfattende aldersrelatert makuladegenerering. ZD6474 er vist å fremkalle bredspekter antitumoraktivitet i en rekke modeller med oral administrering én gang daglig (Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M. et al, Proc. Am. Assoc. Canc. Res.2001; 42: sammendrag 3126).

WO 98/13354 beskriver mange mulige ruter for fremstilling av 4-anilinokinazolinforbindelser. Imidlertid er det ingen spesifikk omtale i WO 98/13354 av en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I.

WO 98/10767 beskriver også mange mulige ruter for fremstilling av 4-anilinokinazolin-forbindelser. Imidlertid er det ingen spesifikk omtale i WO 98/10767 av en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I.

WO 01/32651 beskriver mange alternative ruter for fremstilling av en forbindelse med formel I.

Ruten som er beskrevet i eksempel 2a i WO 01/32651 involverer reaksjonen av forbindelsen 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin med vandig formaldehyd, fulgt av natriumcyanoborhydrid i en løsningsmiddelblanding av tetrahydrofuran og metanol. Produktet blir renset ved kromatografi og isolert som den frie basen. Den frie basen blir deretter omdannet til hydrokloridsaltet ved omsetning med hydrogenklorid i en løsningsmiddelblanding av metylenklorid og metanol.

Ruten som er beskrevet i eksempel 2b i WO 01/32651 involverer reaksjonen av forbindelsen 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin med vandig formaldehyd i maursyre, fulgt av omsetning med natriumhydroksid i vann og ekstraksjon av produktet med etylacetat. Produktet er i form av den frie basen.

Ruten som er beskrevet i eksempel 2c i WO 01/32651 involverer reaksjonen av forbindelsen 4-klor-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin med 4-brom-2-fluoranilin og hydrogenklorid i isopropanol. Produktet som blir isolert er i form av hydrokloridsaltet. I et NMR-forsøk blir hydrokloridsaltet oppløst i dimetylsulfoksid og omdannet til den frie basen ved tilsetning av fast kaliumkarbonat. Den frie basen blir deretter omdannet til trifluoracetatsaltet ved tilsetning av trifluoreddiksyre. I et annet forsøk blir hydrokloridsaltet suspendert i metylenklorid og vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat for å gi den frie basen.

WO 01/32651 beskriver også ruter for fremstilling av utgangsmaterialene som blir anvendt i eksempel 2a, 2b og 2c, så som forbindelsene 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-(tertbutoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin og 4-klor-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin. Mange av disse rutene er beskrevet mer detaljert nedenfor.

Rutene beskrevet i WO 01/32651 for fremstilling av ZD6474 (som hydrokloridsaltet eller den frie basen) er også beskrevet og/eller referert til i publikasjoner som omhandler kombinasjonsterapier omfattende ZD6474, så som WO 03/039551, WO 2004/014383, WO 2004/014426, WO 2004/032937, WO 2004/071397 og WO 2005/004870.

De eksisterende rutene for fremstilling av forbindelsen med formel I er tilfredsstillende for syntese av relativt små mengder av forbindelsen. Imidlertid involverer rutene lineær heller enn konvergent syntese, som krever anvendelse av multiple rensningstrinn og isoleringen av et vesentlig antall mellomprodukter. På den måten er ikke det totale utbyttet av syntesen høyt. Det er derfor et behov for en mer effektiv syntese av forbindelsen med formel I egnet for anvendelse til å lage større mengder av den forbindelsen. Det er også et behov for mer effektive synteser av mellomproduktforbindelsene anvendelige i syntesen av forbindelsen med formel I for anvendelse til å lage større mengder av mellomproduktforbindelsene.

Fortrinnsvis bør de nye syntesene minimalisere antallet mellomproduktforbindelser som trenger å isoleres og bør ikke involvere dyre og tidkrevende rensningsprosedyrer. I tillegg bør de nye syntesene danne konsekvent høykvalitetsforbindelser, spesielt for å danne en høykvalitetsforbindelse med formel I for å tilfredsstille de høye renhetskravene for et farmasøytisk produkt. De nye syntesene bør også anvende prosedyrer og reagenser som trygt kan anvendes i en fremstillingsfabrikk og som innfrir miljøretningslinjer.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer vi nå forbedrede prosesser for fremstilling av ZD6474, forbindelsen med formel I.

De nye prosessene er fordelaktige i at de tillater forbindelsene å fremstilles i høy kvalitet og høyt utbytte i en større skala. Prosessene tillater en vesentlig reduksjon i antallet mellomproduktforbindelser som må isoleres og er, generelt, mer konvergent enn de tidligere rutene. Slike endringer gir betydelige fordeler i tid og kostnader.

For å unngå tvil angir betegnelsen “ZD6474” som anvendt nedenfor ZD6474 som fri base, hvis ikke annet er angitt.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av ZD6474:

ZD6474

fra en forbindelse med formelen X:

X

der fremgangsmåten omfatter trinnene:

(n) omsetning av forbindelsen med formelen X med maursyre og formaldehyd eller en polymer av formaldehyd, hensiktsmessig i vann ved en temperatur i området fra 70 til 95°C, hensiktsmessig 70 til 90°C for å danne et maursyresalt av ZD6474;

(o) tilsetning av et inert, organisk løsningsmiddel valgt fra tetrahydrofuran, butyronitril og metanol og en egnet base for å danne den frie basen av ZD6474;

hvoretter ZD6474 oppnådd i form av den frie basen kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt, hvis nødvendig.

I fremgangsmåten over utføres trinn (n) fortrinnsvis i vann ved en temperatur i området fra 70 til 90°C.

I fremgangsmåten over er det inerte, organiske løsningsmidlet anvendt i trinn (o) fortrinnsvis valgt fra tetrahydrofuran, butyronitril og metanol.

I fremgangsmåten over er basen anvendt i trinn (o) fortrinnsvis valgt fra natriumhydroksid og kaliumhydroksid.

I trinn (n) i fremgangsmåten over forløper reaksjonen via et midlertidig mellomprodukt, der mellomproduktet er 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, en forbindelse med formelen XI:

XI

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er fordelaktig i at det tillater ZD6474 å fremstilles i høy renhet og høyt utbytte på en større skala. Typisk forløper hvert av trinnene i fremgangsmåten i følge det syvende aspektet av foreliggende oppfinnelse i høyere enn 90% utbytte.

Forbindelsen med formelen X anvendt i trinn (n) i fremgangsmåten i følge oppfinnelsen kan oppnås ved hvilken som helst litteratur- eller konvensjonell metode (for eksempel som beskrevet i WO 01/32651 beskrevet tidligere). Alternativt blir , forbindelsen med formelen X anvendt i trinn (n) i følge oppfinnelsen fremstilt i henhold til fremgangsmåten i følge det femte eller sjette aspektet ifølge oppfinnelsen, som beskrevet ovenfor.

Trinn (n) blir utført ved en temperatur i området fra 70 til 95°C, hensiktsmessig 70 til 90°C, hensiktsmessig i området fra 75 til 85°C, mer hensiktsmessig ved ca.80°C.

Fortrinnsvis blir trinn (n) utført under en inert atmosfære, for eksempel under en nitrogenatmosfære. Dette er fordelaktig fordi fremgangsmåten i trinn (n) kan produsere hydrogengass og karbonmonoksid som et biprodukt, der hydrogengassen må fjernes fra reaksjonskaret på en sikker og effektiv måte.

I trinn (n) blir maursyresaltet av ZD6474 produsert. Dette saltet blir omdannet til den frie basen av ZD6474 i trinn (o) i fremgangsmåten.

Eksempler på polymerer av formaldehyd i trinn (n) omfatter paraformaldehyd og s-trioksan (1,3,5-trioksan).

Et egnet inert, organisk løsningsmiddel for anvendelse i trinn (o) er valgt fra tetrahydrofuran, butyronitril og metanol (spesielt tetrahydrofuran eller metanol). Det inerte, organiske løsningsmidlet blir tilsatt til reaksjonsblandingen etter fullførelse av reaksjonen i trinn (n). Som fagfolk ville forstå, kan det være nødvendig å avkjøle reaksjonsblandingen før det inerte, organiske løsningsmidlet blir tilsatt.

En egnet base for anvendelse i trinn (o) er natriumhydroksid eller kaliumhydroksid (spesielt kaliumhydroksid). Tilsetning av en base i trinn (o) omdanner maursyresaltet av ZD6474 til den frie basen av ZD6474.

Når det inerte, organiske løsningsmidlet anvendt i trinn (o) er valgt fra tetrahydrofuran og butyronitril, overføres ZD6474-produktet effektivt fra den vandige fasen til den organiske fasen. Dette er fordi, når den først er dannet, er den frie basen av ZD6474 fortrinnsvis oppløselig i det inerte, organiske løsningsmidlet (mens maursyresaltet av ZD6474 er oppløselig i den vandige fasen). Når det inerte, organiske løsningsmidlet anvendt i trinn (o) er metanol, krystalliserer typisk den frie basen av ZD6474 direkte fra reaksjonsblandingen. Når basen er kaliumhydroksid, er dette spesielt fordelaktig siden formiatsaltet er fullstendig oppløselig i metanolløsningsmidlet og forurenser ikke den isolerte forbindelsen ZD6474. Dette gir også en krystallinsk forbindelse med gode filtreringskarakteristika. (Dette kan isoleres som enten anhydratformen, en metanoatform eller et blandet metanoathydrat). Således er trinn (o) i fremgangsmåten fordelaktig fordi det hjelper og forenkler isoleringen og rensningen av ZD6474-produktet, spesielt når fremgangsmåten blir utført på en større skala.

Trinn (o) blir utført ved en temperatur i området fra 30 til 70°C, hensiktsmessig i området fra 40 til 65°C, mer hensiktsmessig i området fra 40 til 60°C.

I ett aspekt kan fremgangsmåten over omfatte trinnet (p) med isolering og/eller rensning av den frie basen av ZD6474. Trinnet (p) kan omfatte hvilke som helst egnede trinn eller prosedyrer for å isolere og/eller rense den frie basen av ZD6474 som er beskrevet i litteraturen og/eller som er kjent for fagfolk. Alternativt, for eksempel når det inerte, organiske løsningsmidlet anvendt i trinn (o) er valgt fra tetrahydrofuran og butyronitril, kan trinnet (p) omfatte trinnene med:

(p-1) separering og fjerning av den vandige fasen fra den organiske fasen;

(p-2) overføring av n-butylacetat til den organiske fasen;

(p-3) vasking av den organiske fasen med vann og separering og fjerning av den vandige fasen fra den organiske fasen;

(p-4) tilsetning av tetrahydrofuran og n-butylacetat til den organiske fasen;

(p-5) destillering av den organiske fasen for å hovedsakelig fjerne vannet og tetrahydrofuranet og for å gi en suspensjon av ZD6474 i hovedsakelig n-butylacetat;

(p-6) å la krystallisasjon av ZD6474 fullføres; og

(p-7) oppsamling av ZD6474.

Trinnene (p-1), (p-2) og (p-3) er fordelaktige fordi de lett og enkelt fjerner maursyresalter og gjenværende formaldehyd eller polymer av formaldehyd fra ZD6474-produkt oppløst i den organiske fasen.

I ett aspekt utføres trinnene (p-1), (p-2), (p-3) og (p-4) hvert ved en temperatur i området fra 50 til 65°C, hensiktsmessig i området fra 55 til 65°C, mer hensiktsmessig på ca. 60°C.

Typisk kan trinn (p-1), (p-2) og (p-3) hver gjentas to ganger før trinn (p-4) blir utført.

Trinn (p-5) fjerner hovedsakelig eventuelt vann og tetrahydrofuran som er til stede i den organiske fasen som er separert fra den vandige fasen i trinn (p-1) og (p-3). Destilleringen blir utført for å gi et løsningsmiddelpreparat som inneholder ca.90% vekt/vekt nbutylacetat. Med andre ord er løsningen av ZD6474 i overveiende n-butylacetat en løsning av ZD6474 i et løsningsmiddelpreparat som inneholder ca.90% vekt/vekt n-butylacetat.

Typisk blir destilleringen utført inntil en indre temperatur i området fra 90 til 110°C, hensiktsmessig blir 90 til 104°C oppnådd, hensiktsmessig i området fra 100-110°C. Destilleringen i trinn (p-5) blir hensiktsmessig utført ved atmosfærisk trykk (eller redusert trykk, men mer hensiktsmessig ved omgivelsestrykk).

For å unngå tvil i (p-6) hvor det angis ‘la krystallisasjon av ZD6474 fullføres’, betyr dette at krystallisasjonsprosessen har fullført ved de anvendte betingelsene, det betyr ikke at 100% av ZD6474 i reaksjonsblandingen har krystallisert.

En alternativt trinn (p) med isolering og/eller rensning av den frie basen av ZD6474, når det inerte, organiske løsningsmiddel anvendt i trinn (o) er tetrahydrofuran, kan omfatte trinnene med:

(p-8) tilsetning av vann til ZD6474-løsningen i den organiske fasen oppnådd etter trinn (p-1) for å la krystallisasjon av ZD6474 skje; og

(p-9) oppsamling av ZD6474.

I hvert av isoleringstrinnene ovenfor kan det krystallinske faste stoffet således dannet oppsamles ved hvilken som helst konvensjonell metode, for eksempel ved filtrering. Det oppsamlede krystallinske, faste stoff kan, hvis nødvendig, deretter renses videre og kan deretter tørkes.

Trinnet (p) med isolering av ZD6474-produktet er fordelaktig fordi det tilveiebringer ZD6474 i et høyt utbytte (for eksempel typisk i høyere enn 90% utbytte) og en høy renhet (for eksempel typisk i større enn 99% renhet). I tillegg tilveiebringer trinnet (p) en form av ZD6474 som er lett filtrerbar på en større skala.

I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse, kan ZD6474 fremstilt i henhold til fremgangsmåten ovenfor renses ytterligere. Den ytterligere rensningen av ZD6474 kan omfatte hvilke som helst egnede trinn eller prosedyrer for å isolere og/eller rense ZD6474 som er beskrevet i litteraturen og/eller som er kjent for fagfolk. Alternativt kan den ytterligere rensningen av ZD6474 omfatte trinnene med oppvarmning av en suspensjon av ZD6474 som fremstilt ved fremgangsmåten over i en blanding av tetrahydrofuran, vann og butylacetat til tilbakeløp, avkjøling den resulterende blandingen til en temperatur i området fra 50 til 65°C (hensiktsmessig på ca.60°C), separering av de vandige og organiske fasene og filtrering av den organiske fasen. Filtratet kan deretter kombineres med ytterligere tetrahydrofuran og butylacetat og den resulterende blandingen oppvarmes til en temperatur i området 90 til 110oC, hensiktsmessig 90 til 110oC (hensiktsmessig i et område på fra 100 til 110°C) før avkjøling til en temperatur i området fra 40 til -10oC, hensiktsmessig 25 til 0oC (hensiktsmessig i området fra 0 til 10°C, mer hensiktsmessig på ca.5°C, i en ytterligere utførelsesform ved en temperatur på ca.25 oC) for å gi en oppslemning av ZD6474. ZD6474 kan deretter oppsamles ved hvilken som helst konvensjonell metode, for eksempel ved filtrering og eventuelt vaskes med etylacetat. Dette er fordelaktig fordi den beskrevne prosessen reduserer nivået av vann ved slutten av destilleringen til under 1% og sikrer således at den vannfrie formen av ZD6474 blir produsert.

Alternativt, for eksempel når det inerte, organiske løsningsmidlet anvendt i trinn (o) er tetrahydrofuran, kan trinnet (p) omfatte trinnene med:

(p-1) separering og fjerning av den vandige fasen fra den organiske fasen;

(p-2) filtrering av den organiske fasen;

(p-3) overføring av n-butylacetat til den organiske fasen;

(p-4) vasking av den organiske fasen med vann og separering og fjerning av den vandige fasen fra den organiske fasen;

(p-5) tilsetning av tetrahydrofuran og n-butylacetat til den organiske fasen;

(p-6) destillering av den organiske fasen for å hovedsakelig fjerne vannet og tetrahydrofuranet og for å gi en suspensjon av ZD6474 i hovedsakelig n-butylacetat;

(p-7) avkjøling og tilsetning av ytterligere tetrahydrofuran; og

(p-8) å la krystallisasjon av ZD6474 fullføres; og

(p-9) oppsamling av ZD6474.

Trinnet (p-7) er fordelaktig fordi det forbedrer kvaliteten av produktet oppnådd ved å løse opp urenhetene i moderlutene. Dette tillater sammenslåing av fremstillingen av urenset API (aktiv farmasøytisk bestanddel) med isoleringen av den rensede API i et enkelt trinn.

Oppfinnelsen er illustrert nedenfor ved hjelp av de følgende eksempler og data hvor, hvis ikke annet er angitt:-(i) inndampninger ble utført ved rotasjonsinndampning under vakuum og opparbeidelsesprosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faste stoffer så som tørkemidler ved filtrering;

(ii) utbytter er gitt bare for illustrasjon og er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåelige;

(iii) smeltepunkter er ukorrigerte og ble bestemt ved anvendelse av en Mettler DSC820e;

(iv) strukturene til sluttproduktene ble bekreftet ved nukleær (generelt proton) magnetisk resonans- (NMR) og massespektralteknikker; kjemiske skiftverdier for protonmagnetisk resonans ble målt på deltaskala og toppmultiplisiteter er vist som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; m, multippelt; br, bred; q, kvartett, kin, kvintett; alle prøver kjørt på en Bruker DPX 400 MHz ved 300K i løsningsmidlet angitt, 16 skan, pulsrepetisjonstid 10 sekunder;

(v) mellomprodukter ble generelt ikke fullstendig karakterisert og renhet ble bedømt ved NMR-analyse;

(vi) kjemiske symboler har sine vanlige betydninger; SI-enheter og -symboler blir anvendt; og

(vii) de følgende forkortelser er anvendt:-THF tetrahydrofuran

IPA isopropanol

DMSO dimetylsulfoksid

TEDA trietylendiamin

DIPEA N,N-diisopropyletylamin

TFA trifluoreddiksyre

NMP N-metylpyrrolidinon

DMF N,N-dimetylformamid

DMA N,N-dimetylacetamid

volum/volum volum/volum-forhold

vekt/vekt vekt/vekt-forhold

vekt/volum vekt/volum-forhold

Eksempel 9

Fremstilling av 7-(1-tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (forbindelsen med formelen X)

7-Hydroksy-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (100 g) og kaliumkarbonat (113,8 g) ble suspendert i N-metylpyrrolidinon (1070 ml) og omrørt i 10 minutter før tilsetning av 1-(tert-butoksykarbonyl)-4-(4-metylfenylsulfonyloksymetyl)piperidin (152,2 g). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 95oC i 4 timer før avkjøling tilbake til 70oC. Vann (1922 ml) ble deretter tilsatt i løpet av en periode på 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 73oC i 1 time før avkjøling til 40°C og produktet isolert ved filtrering. Produktet ble vasket med vann (549 ml), oppslemning vasket med etylacetat (549 ml) ved 50oC i 1 time og deretter vasket med etylacetat (275 ml) og tørket ved 50°C. Utbytte: 137 g, 86%; NMR-spektrum (DMSOd6) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,65-2,9 (m, 2H) 3,95 (s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 4,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H); Massespektrum [ESI] (M+H)+ = 561-563.

Eksempel 10

7-Hydroksy-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (5,0 g) og kaliumkarbonat (5,7 g) ble suspendert i N-metylpyrrolidinon (53,5 ml) og omrørt i 10 minutter.1-(tert-Butoksykarbonyl)-4-(4-metylfenylsulfonyloksymetyl)piperidin (7,6 g) ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 95oC og omrørt ved den temperaturen i 3,5 timer før avkjøling tilbake til 70oC. Isopropanol (25 ml) ble tilsatt, og deretter ble vann (75 ml) tilsatt i løpet av en periode på 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 73oC i 1 time før avkjøling til 40°C og isolering av produktet ved filtrering. Produktet ble vasket med vann (27,4 ml) og tørket ved 50°C. Utbytte: 6,72 g, 87,2%; NMR-spektrum (DMSOd6) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,65-2,9 (m, 2H) 3,95 (s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 4,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H); Massespektrum [ESI] (M+H)+ = 561-563.

Eksempel 11

7-Hydroksy-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (9,7 g), natriumhydroksid (47% vekt/vekt, 5,0 ml) og Adogen® 464 (1,5 g) ble tilsatt til vann (50 ml) med omrøring. 1-(tert-Butoksykarbonyl)-4-(4-metylfenylsulfonyloksymetyl)piperidin (10,0 g) som en løsning i toluen (35 ml) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen og oppvarmet til 70°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 20oC og produktet ble isolert ved filtrering. Produktet ble deretter vasket med toluen (20 ml) og tørket ved 50°C. Utbytte: 8,72 g, 77%; NMR-spektrum (DMSOd6) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,65-2,9 (m, 2H) 3,95 (s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 4,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H); Massespektrum [ESI] (M+H)+ = 561-563.

Eksempel 12

Fremstilling av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (ZD6474)

7-(1-tert-Butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (100 g), vann (80 ml), maursyre (120 ml) og vandig formaldehyd (38% vekt/vekt, 28,2 g) ble tilsatt til et kar utstyrt med overhengende rører, tilbakeløpskjøler og spylt med nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80oC i løpet av en periode på 90 minutter og omrørt ved denne temperaturen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 20oC, og tetrahydrofuran (500 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40oC og natriumhydroksid (47% vekt/vekt, 265 ml) ble tilsatt, fulgt av vann (60 ml). Den vandige fasen ble separert og kastet. Den organiske fasen ble regulert til 60°C og vann (300 ml) og butylacetat (300 ml) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 60°C i 15 minutter, og deretter ble den vandige fasen separert og kastet. Vann (400 ml) ble deretter tilsatt til den organiske fasen, som ble omrørt ved 60°C i 15 minutter, og deretter ble den vandige fasen separert og kastet. Butylacetat (300 ml) og tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt til den organiske fasen og satt til destillering ved omgivelsestrykk. Destilleringen ble stanset når innholdets temperatur nådde 104°C. Oppslemningen ble deretter avkjølt til 20°C og holdt i 2 timer før isolering av produktet ved filtrering. Produktet ble vasket med butylacetat (300 ml) og tørket ved 50°C. Utbytte: 76,7 g, 90,6%; NMR-spektrum (pyridin-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Massespektrum (M+H)+ = 475.

Eksempel 13

7-(1-tert-Butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (35,0 g), vann (28 ml), maursyre (42 ml) og vandig formaldehyd (37% vekt/vekt, 8,2 g) ble tilsatt til et kar utstyrt med overhengende rører, tilbakeløpskjøler og spylt med nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80oC og omrørt ved denne temperaturen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 40oC og tetrahydrofuran (175 ml) ble tilsatt. Natriumhydroksid (47% vekt/vekt, 61,9 ml) ble tilsatt ved 40°C fulgt av vann (21 ml). Den vandige fasen ble deretter separert og kastet. Vann (420 ml) ble tilsatt til den organiske fasen ved 40°C i løpet av en periode på 30 minutter. Oppslemningen ble deretter avkjølt til 20°C før isolering av produktet ved filtrering. Produktet ble vasket med vann (175 ml) og tørket ved 50°C. Utbytte: 27,1 g, 91,4 %; NMR-spektrum (pyridin-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Massespektrum (M+H)+ = 475.

Eksempel 14

7-(1-tert-Butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (100 g), vann (80 ml), maursyre (120 ml) og vandig formaldehyd (37% vekt/vekt, 26,7 g) ble tilsatt til et kar utstyrt med overhengende rører, tilbakeløpskjøler og spylt med nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80oC i løpet av en periode på 90 minutter og omrørt ved denne temperaturen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 60oC og metanol (800 ml) ble tilsatt, fulgt av kaliumhydroksid (49% vekt/vekt, 228 ml) i løpet av 2 timer. Oppslemningen ble avkjølt til 20oC i løpet av 2 timer før isolering av produktet ved filtrering. Produktet ble vasket to ganger med vandig metanol (2:1 metanol: vann, 300 ml) og tørket ved 50°C. Utbytte: 79,6 g, 94%; NMR-spektrum (pyridin-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Massespektrum (M+H)+ = 475.

Eksempel 15

7-(1-tert-Butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (100 g), vann (45 ml), maursyre (120 ml) og vandig formaldehyd (37% vekt/vekt, 101,8 g) ble tilsatt til et kar utstyrt med en overhengende rører og en tilbakeløpskjøler og spylt med nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80oC i løpet av en periode på 90 minutter og omrørt ved denne temperaturen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 60oC og metanol (800 ml) ble tilsatt, fulgt av kaliumhydroksid (49% vekt/vekt, 228 ml) i løpet av 2 timer. Oppslemningen ble avkjølt til 20oC i løpet av 2 timer før isolering av produktet ved filtrering. Produktet ble vasket to ganger med vandig metanol (2:1 metanol: vann, 300 ml) og tørket ved 50°C. Utbytte: 79,6 g, 94%; NMR-spektrum (pyridin-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Massespektrum (M+H)+ = 475.

Eksempel 16

7-(1-tert-Butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (36 g @ 100%vekt/vekt), vann (16 ml), maursyre (44 ml) og vandig formaldehyd (37% vekt/vekt, 36,4 g) ble tilsatt til et kar utstyrt med en overhengende rører og en tilbakeløpskjøler og spylt med nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80oC i løpet av en periode på 90 minutter og omrørt ved denne temperaturen i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 60oC og metanol (376 ml) ble tilsatt, fulgt av kaliumhydroksid (49% vekt/vekt, 86 ml) i løpet av 2 timer. Oppslemningen ble podet med ZD6474 (metanolatform, 300 mg) og avkjølt til 20oC i løpet av 2 timer før isolering av produktet ved filtrering. Produktet ble vasket to ganger med vandig metanol (80:20 metanol: vann, 67 ml) og tørket ved omgivelsestemperatur. Utbytte: 32,4 g, 95%; NMR-spektrum (pyridin-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Massespektrum (M+H)+ = 475.

Eksempel 17

Rensning av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-kinazolin (ZD6474)

4-(4-Brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin fremstilt som beskrevet i eksempel 9 (100 g) ble suspendert i tetrahydrofuran (500 ml), vann (250 ml) og butylacetat (400 ml) og oppvarmet til tilbakeløp for å tillate oppløsning. Blandingen ble deretter avkjølt til 60oC og den vandige fasen separert og kastet. Den organiske fasen ble filtrert. Tetrahydrofuran (50 ml) og butylacetat (600 ml) ble tilsatt til det organiske filtratet og deretter oppvarmet til destillasjon ved omgivelsestrykk inntil en indre temperatur på 106oC ble nådd. Oppslemningen ble deretter avkjølt til 5oC, filtrert og vasket med etylacetat (200 ml). Produktet ble tørket ved 50oC. Utbytte: 91,8 g, 91,8%; NMR-spektrum (pyridin-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Massespektrum (M+H)+ = 475.

Eksempel 18

7-(1-tert-Butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin (40 g), vann (16 ml), maursyre (43 ml) og vandig formaldehyd (37% vekt/vekt, 33 ml) ble tilsatt til et kar utstyrt med overhengende rører, tilbakeløpskjøler og termometer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 81oC og omrørt ved denne temperaturen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 60oC, og tetrahydrofuran (178 ml) ble tilsatt. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble regulert til 40oC, og kaliumhydroksid (49% vekt/vekt, 84 ml) ble tilsatt, fulgt av vann (22 ml). Den vandige fasen ble separert og kastet. Den organiske fasen ble regulert til 60°C og vann (107 ml) og butylacetat (107 ml) ble tilsatt. Den vandige fasen ble separert og kastet. Den organiske fasen ble filtrert, etterfulgt av tetrahydrofuran- (18 ml) vask. Temperaturen på filtratene ble regulert til 60°C, og butylacetat (107 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble satt til destillering ved omgivelsestrykk. Destilleringen ble stanset når innholdets temperatur nådde 106°C. Oppslemningen ble avkjølt til 65°C, og tetrahydrofuran (107 ml) ble tilsatt. Oppslemningen ble avkjølt til 0-5°C og holdt i 1 time før isolering av produktet ved filtrering. Produktet ble vasket med etylacetat (72 ml) og tørket ved 50°C. Utbytte: 24,82 g, 80,3%.

Eksempel 19: - Pulverrøntgendiffraksjon av vannfri ZD6474

Prosessene ifølge foreliggende oppfinnelse syntetiserer den vannfrie formen av ZD6474. Den vannfrie formen av ZD6474 er karakterisert ved pulverrøntgendiffraksjon, og er karakterisert ved å gi minst én av de følgende 2-theta-verdiene målt ved anvendelse av CuK α-stråling: 15,0° og 21,4°. Den vannfrie formen av ZD6474 er karakterisert ved å gi et CuK α-pulverrøntgendiffraksjonsmønster som vist i Figur 1. De ti mest prominente toppene er vist i Tabell 1.

Tabell 1 Ti mest prominente pulverrøntgendiffraksjonstopper for den vannfrie formen av ZD6474

vs = veldig sterk; s = sterk

Tabell 2

* De relative intensitetene er avledet fra diffraktogrammer målt med fikserte spalter. Analytisk instrument: Siemens D5000, kalibrert ved anvendelse av kvarts.

Pulverrøntgendiffraksjonsspektra blir bestemt ved å feste en prøve av det krystallinske ZD6474-materialet på Siemens enkel silisiumkrystall (SSC) oblatfeste og spre ut prøven i et tynt lag ved hjelp av et mikroskop-objektglass. Prøven spinnes ved 30 omdreininger pr. minutt (for å forbedre tellingsstatistikk) og bestråles med røntgen dannet ved et langt, fint fokusrør av kobber operert ved 40kV og 40mA ved anvendelse av CuK α-stråling med en bølgelengde på 1,5406 Ångstrøm. Den kollimerte røntgenkilden føres gjennom en automatisk variabel divergensspalte satt ved V20, og den reflekterte strålingen rettes gjennom en 2mm antispredningsspalte og en 0,2mm detektorspalte. Prøven eksponeres i 1 sekund pr. 0,02 grad 2-theta økning (kontinuerlig skannemodus) gjennom området 2 grader til 40 grader 2-theta i theta-theta-modus. Kjøringstiden er 31 minutter og 41 sekunder. Instrumentet er utstyrt med en scintillasjonsteller som detektor. Kontroll og datafangst er ved hjelp av en Dell Optiplex 686 NT 4,0 arbeidsstasjon som opererer med programvaren Diffract+. Personer kjent på området innen pulverrøntgendiffraksjon vil forstå at den relative intensiteten av topper kan være påvirket av, for eksempel korn over 30 mikron i størrelse og ikke-enhetlige aspektforhold som kan påvirke analyse av prøver. Fagfolk vil også forstå at refleksjonsstillingene kan være påvirket av den nøyaktige høyden der prøven sitter i diffraktometeret og null-kalibreringen av diffraktometeret. Planheten av prøvens overflate kan også ha en liten effekt. Således tas ikke presenterte diffraksjonsmønsterdata som absolutte verdier.

For mer informasjon om pulverrøntgendiffraksjon henvises leseren til Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallograph, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures.

Kort beskrivelse av tegningene

Figur 1: Pulverrøntgendiffraksjonsmønster for vannfri ZD6474 - med 2-theta-verdiene plottet på den horisontale aksen og den relative linjeintensiteten (tellinger) plottet på den vertikale aksen.