NO780835L - Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater

Info

Publication number
NO780835L
NO780835L NO780835A NO780835A NO780835L NO 780835 L NO780835 L NO 780835L NO 780835 A NO780835 A NO 780835A NO 780835 A NO780835 A NO 780835A NO 780835 L NO780835 L NO 780835L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
formula
lower alkyl
acid
compound
Prior art date
Application number
NO780835A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe D Treuner
Hermann Breuer
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/776,400 external-priority patent/US4113943A/en
Priority claimed from US05/789,467 external-priority patent/US4096330A/en
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO780835L publication Critical patent/NO780835L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

"Analogifremgangsmåte for fremstilling av
antibakterielt aktive cefalosporinderivater"
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 7(3- [ (2-amino-1,2-dioksb-etyl)amino]acyl-cefalosporin-derivater som har formelen:
R betyr hydrogen, lavere alkyl, fenyl-lavére alkyl, difenyl-lavere alkyl, tri(lavere alkyl)silyl, tri(lavere alkyl)-stannyl, trihalogenetyl eller et saltdannende ion.
betyr hydrogen, lavere alkyl, mettet eller umettet cykloalkyl, fenyl, fenyl-lavere alkyl, substituert fenyl eller visse heterocykliske grupper.
R2betyr hydrogen eller metoksy. R2-substituenten er i a-konfigurasjon som angitt ved den brutte linje.
R^betyr hydrogen>lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl eller cykloalkyl.
Rg betyr hydrogen eller -CR4R5~CN.
R4og R^betyr hver hydrogen eller lavere alkyl.
X betyr hydrogen, lavere r.lkanoyloksy, karbamoyloksy > lavere alkoksy, lavere alkyltio, visse heterotiogrupper,
Når X er pyridinium eller karbamoyl-substituert pyridinium, kan forbindelsene representeres strukturelt med formelen:
hvor Z er hydrogen eller karbamoyl.
Stjernene betegner asymmetriske karbohatomer.
De forskjellige grupper betegnet med symbolene har de nedenfor angitte betydninger, og disse definisjoner gjelder for hele denne beskrivelse.
De lavere alkylgrupper omfatter lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper inneholdende 1 til 7 karbonåtomer, fortrinnsvis 1 til 4 karbonåtomer, og særlig 1 eller 2 karbonåtomer.
Eksempler på de grupper det her tas sikte på er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og t-butyl. De lavere alkoksy- og lavere alkyltiogrupper omfatter slike lavere alkylgrupper bundet til henholdsvis et oksygen- eller svovelatom, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, metyltio, etyltio og propyltio. Fenyl-lavere alkyl og difenyl-lavere alkyl-grupperie omfatter slike lavere alkylgrupper bundet til en eller to fenyiringer, fortrinnsvis benzyl, fenetyl og difenylmetyl.
De mettede og umettede cykloalkylgrupper er de alicykliske grupper som har opptil 7 karbonåtomer. og opptil 2 dobbeltbindinger i ringen, f.eks. cykloalkylgruppene cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopenty1, cykloheksyl og cykloheptyl, cykloalkenylgruppene med opptil 7 karbonåtomer med en dobbelt-bihding, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl og cyklo-heptenyl, og cykloalkadienylgruppene méd opptil 7 karbonåtomer med to dobbeltbindinger anordnet i forskjellige stillinger, så som 1,4-cykloheksadienyl som er særlig foretrukket.
De substituerte fenylgrupper inneholder en eller to substituenter valgt fra halogen (fortrinnsvis klor eller brom), lavere alkyl (fortrinnsvis med 1 til 4 karbonåtomer, særlig metyl eller etyl), lavere alkoksy (fortrinnsvis med 1 til 4 karbonåtomer, særlig metoksy eller etoksy) og hydroksy, f.eks. 2-, 3- eller 4-klorfenyl, 2-, 3-'eller 4-bromfenyl>2-, 3- eller 4-hydroksy-fenyl, 3,5-diklorfenyl, 2-, 3- eller 4-metylfenyl, 2-, 3- eller 4-etoksyfenyl.
De saltdannende ioner betegnet med R er metallioner, f.eks. aluminium, alkalimetailioner så som natrium eller kalium, jordalkalimetallioner så som kalsium eller magnesium, eller et amin-saltion, hvorav en rekke er kjent for dette formål, f.eks. fenyl-lavere alkylaminer så som dibenzylamin, N,N-dibenzyletylen-diamin, lavere alkylaminer så som metylamin, trietylamin, og N-lavere alkylpiperidiner så som N-etylpiperidin. Natrium og kalium er de foretrukne saltdannende ioner.
Halogenene er de fire vanlige halogener, av hvilke klor
og brom foretrekkes. Når det gjelder trihalogenetylgruppen betegnet med R, foretrekkes 2,2,2-trikloretyl.
Trimetylsilyl er den foretrukne tri(lavere alkyl)silyl-gruppe.
De heterocykliske grupper betegnet med R^er tienyl,
furyl eller pyridyl, dvs. 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl>3-pyridyl eller 4-pyridyl.
Lavere alkanoyloksy- betegner en gruppe med formelen -OCO-lavere alkyl, fortrinnsvis hvor den lavere alkylgruppe er metyl. De lavere alkanoyloksygrupper har opptii 7 karbonåtomer,
og de som har opptil 4 karbonåtomer foretrekkes, og acetyloksy
er særlig foretrukket.
Heterotiogruppene betegnet med X er
hvor Rg er hydrogen eller lavere alkyl (fortrinnsvis med 1 til 4 karbonåtomer, særlig metyl eller etyl). Rg er fortrinnsvis hydrogen.
R'7er karbbksy (COOH) eller C00~ ion<+>, -COO-lavere alkyl,
-SO^H, -SC^-lavere alkyl eller cyano.
De nye forbindelser med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved acylering av en cefemforbindeise med formelen
med en syre med formelen
eller et aktivert derivat derav så som et syrehalogenid, en aktivert ester så som nitrofenylesteren eller dinitrofenylesteren, eller et blandet anhydrid, og/eller i nærvær av et koblings-middel så som dicykloheksylkarbodiimid.
Forbindelsen med formel II er fortrinnsvis i form av en ester, dvs. R er en gruppe som'lett kan fjernes, så som difenylmetyl, som foretrekkes, t-butyl og trimetylsilyl.
En foretrukket syntese omfatter at syren med formel III først omsettes med klormaursyre-alkylester i nærvær av en base så som trietylamin og derefter med difenylmetylesteren av forbindelsen med formel II. Den resulterende ester hydirolyseres derefter med •trifluoreddiksyre og anisol for å danne den frie karboksylgruppe i 4-stilling. Et salt kan erholdes fra syren ved omsetning med en base med det ønskede kation.
Denne omsetning kan f.eks. utføres ved oppløsning
eller suspendering av syren i et ineirt organisk oppløsningsmiddel så som kloroform, tetrahydrofuran, metylenklorid, dioksan, benzen
eller lignende, og tilsetning, ved en redusert temperatur på ca. 0-5°C, av en ekvimolar mengde av forbindelsen med formel II. Reaksjonsproduktet isoleres derefter ved vanlige metoder, f.eks. ved konsentrering eller avdampning av oppløsningsmidlet.
I henhold til en alternativ fremgangsmåte blir en forbindelse med formelen
fortrinnsvis i form av et salt så som trifluoreddiks;yresaltet, oppløst eller suspendert i et organisk oppløsningsmiddel så som acetonitril, metylenklorid, kloroform, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, benzen eller lignende, og omdannes til en ester, f.eks. ved å danne trimetylsilylestereri ved omsetning med bis-(trimetylsilyl)acetamid. Produktet bringes derefter til å
reagere med en forbindelse med formelen
hvor hal betyr et halogenatom,fortrinnsvis klor, i et organisk oppløsningsmiddel så som det ovenfor nevnte, ved redusert temperatur, f.eks. ca. 0°C, og i nærvær av et nøytralt syre-oppfangende middel så som propylenoksyd, butylenoksyd eller lignende.
Forbindelsene med formel I hvor X er pyridinium eller karbamoylsubstituert pyridinium, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel i hvor X er acetoksy, med pyridin eller karbamoyl-substituert pyridin i et polart oppløsningsmiddel så som vann, og i nærvær av en katalysator så som et alkalimetall-tiocyanat ved fremgangsmåten beskrevet i US-patent 3.792.047 og tysk offentliggjørelsesskrift 2.234.280.
Forbindelser med formel I hvor X er et heterotiogruppe, kan også fremstilles ved først å fremstille en forbindelse med formel I hvor X er acetoksy og derefter omsettes dette produkt med et merkaptan med formelen
elier et alkalimetall- (fortrinnsvis natrium) salt med formelen ved fremgangsmåtene beskrevet i US-patenter 3.855.213, 3.890.309 og 3.892.737. Utgangsmaterialet med formel III hvor Rg er hydrogen, fremstilles fra en a-aminosyreester med formelen hvor R-^har den ovenfor angitte betydning og Y er en gruppe som lett kan fjernes, f.eks. difenylmetyl, nitroferiyl, dinitrofenyl, t-butyl eller trimetylsilyl, som omsettes med et oksalsyre-derivat med formelen hvor hal betyr halogen, fortrinnsvis klor, og Z er lavere alkyl, i nærvær av en base så som trietylamin. Denne omsetning gir et mellomprodukt med formelen Behandling av dette mellomprodukt med en syre, f.eks. trifluoreddiksyre og anisol, gir den frie syre med formelen
Behandling av produktet med formel IX med ammoniakk eller et amin NHR^ og derefter surgjøring gir acyleringsmidlet III. Aktiverte derivater derav fremstilles ved omsetning med tionylklorid, forestringsmiddel, anhydrid e.l. på vanlig måte.
Alternativt kart en a-aminosyreester med formel VII, fortrinnsvis difenylmetylesteren, nitroferiylesteren eller dinitrbfenylesteren, omsettes med et oksalylhalogenid så som oksalylkloirid, for å danne én forbindelse med formelen
hvor hal betyr halogen, fortrinnsvis klor, og Y er en av de foregående estergrupper så som difénylmetyl, p-nitrofenyl eller 2,4-dinitrofenyl. Omsetning av dette derivat med ammoniakk eller et amin HNR^gir et produkt med formelen
Når Y er nitrofenyl eller dinitrofenyl, kan mellomproduktet med formel XI omsettes med forbindelsen med formel II.
Når Y er difenylmetyl i formel XI, foretrekkes det å omsette dette mellomprodukt med eri syre, f.eks. saltsyre i iseddik, for å danne en forbindelse med formelen
som derefter omsettes med forbindelsen med formel II, fortrinnsvis i form av sin difenylmetylester, idet estergruppen derefter fjernes som beskrevet.
Karboksylatsaltene av forbindelsen med formel I dannes ved omsetning av karboksylgruppen i cefalosporansyredelen, dvs. R er hydrogen, med et hvilket som helst av de ovenfor angitte saltdannende ioner.
Utgangsmateriaiet med formel III hvor Rg er forskjellig fra hydrogen; fremstilles fra en a-aminosyreester med formelen
hvor R^har den ovenfor angitte betydning og Y er en gruppe som lett kan fjernes, f.eks. difenylmetyl, nitrofenyl, dinitrofenyl, t-butyl, trimetylsilyl eller lignende, som omsettes med et oksalylhalogenid så som oksalylklorid . for å danne et mellomprodukt med formelen hvor hal betyr halogen, fortrinnsvis klor, i et oppløsningsmiddel så som dioksan. Dette mellomprodukt omsettes derefter med en forbindelse med formelen
f.eks. i et organisk oppløsningsmiddel så som de ovennevnte i nærvær av en organisk base så som dimetylanilin ved redusert temperatur, f.eks. ca. -20°C, og behandling av dette mellomprodukt med en syre, f.eks. trifluoreddiksyre og anisol, gir den frie syre med formel III. Ved omsetning av forbindelsen med formel X med et oksalylhalogenid, så som oksalylklorid i et oppløsningsmiddel så som dioksan ved forhøyet temperatur, f.eks. 60 til 70°C, dannes en forbindelse med formel V.
Alternativt kan utgangsmateriaiet med formel III fremstilles fra utgangsmateriaiet med formel VII ved omsetning av sistnevnte med en forbindelse med formelen
Karboksylatsaltene av forbindelsen med formel I dannes ved omsetning av karboksylgruppen i cefalosporansyredelen,
dvs. R er hydrogen, med et hvilket som helst av dé ovenfor beskrevne saltdannende ioner.
Det vil sees at forbindelsene med formel I er optisk aktive på grunn av tilstedeværelsen av asymmetriske karbonåtomer betegnet med stjernene. Ved valg av det passende utgangsmaterialé er det mulig å oppnå forbindelsene med'formel I som en blanding av optisk aktive isomerer eller isolert som en enkel isomer.
De forskjellige isomerer såvel som deres blandinger kan fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er syrene og alkalimetallsaltene med formel I (dvs. R er hydrogen, natrium eller kalium) hvor X er acetoksy eller heterotio, særlig l-metyl-lH-tetrazol-5-yl-tio, R^er cykloheksadienyl,
fenyl eller en heterocyklisk gruppe valgt fira 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl; R2er hydrogen eller metoksy, særlig hydrogen; og R^, R. og R,- er hver hydrogen eller lavere alkyl, særligOhydrogen, og spesielt D-isomerene derav.
De mest foretrukne forbindelser med formel I er syrene
og alkalimetallsaltene hvor R^er 2-tienyl eller fenyl, spesielt 2-tienyl; R,,, R^, R 4 og R^er hver hydrogen; og X er heterotio,
særlig
De nye forbindelser med formel I har et bredt spektrum for antibakteriell aktivitet mot både gram-positive og gram-negative organismer så som Staphylococcus aureiis, Salmonella schottmuelleri, Psudomonas aeruginosa, Protéus rettgeri, Escherichia coli, Enterobacter hafniae, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescehs, etc. De kan anvendes som antibakterielle midler for bekjempelse av sykdommer som skyldes
organismer så som de ovennevnte; og generelt kan de anvendes
på samme måte som cefradin og andre cefalosporiner. F.eks. kan
en forbindelse med formel I eller et fysiologisk godtagbart salt derav anvendes i forskjellige dyrearter i en mengde på ca. 1 til 100 mg/kg daglig, oralt eller parenteralt, i en enkelt dose eller to til fire oppdelte doser, for å behandle infeksjoner av bakterieopprinnelse, f.eks. 5,0 mg/kg for mus.
Opptii ca. 600 mg av en forbindelse med formel I eller
et fysiologisk godtagbart salt derav kan innføres i en oral doseringsform så som en tablett; kapsel eller eliksir eller i en injiserbar form i et sterilt, vandig bæremiddel, fremstilt i henhold til vanlig farmasøytisk praksis .
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
[ D- a-[( 2- etoksy- l, 2- dioksoetyl) amino]- 2- tiofeneddiksyre-d ifenyImetylester
3,2 g (20 mM) 2-D-tienylglycin-difenylmetylester oppløses i 50 ml metylenklorid. 1 g trietylamin tilsettes, og 1,3 g (20 mM) oksalsyreklorid-etylester i 20 ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved -20°. Efter 2 timer ristes reaksjonsoppløsningen med vann, tørres over natriumsulfat og oppløsniirgsmidlet avdestilleres i vakuum. Den gjenværende sirup er det rene produkt, [D-a-[(2-etoksy-1,2-dioksoetyl)amino]-2-tiofeneddiksyre-difenylmetylester.
Eksempel 2
D- a- [ ( 2- etoksy- l, 2- dioksoetyl) amino]- 2- tiofeneddiksyre
Til 9,5 g D-a-[(2-etoksy-l,2-dioksoetyl)amino]-2-tiofeneddiksyre-difenylmetylester settes 50 ml av en blanding av trifluoreddiksyre og anisol (4:1) ved -10°. Trifluoreddiksyren og anisolen avdestilleres for å gi et oljeaktig residuum som opptas i 100 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning. Denne ekstraheres to ganger med 20 ml eter, og den vandige fase surgjøres med saltsyre. Gjentatt ekstraksjon med etylacetat og avdampning av etylacetatoppløsningen gir D-a-[(2-etoksy-l,2-dioksoetyl)-amino]-2-tiofeneddiksyre som en grunaktig sirup som ikke krystalliserer, utbytte 6,5 g.
Eksempel 3
D- a-[( 2- amino- l, 2- dioksoetyl) amino]- 2- tiofenéddiksyre
6,5 g D-a-[ (2-etoksy-l, 2-dioksoetyl) amino]-2-tio.fen-eddiksyre oppløses i 100 ml 5N alkoholisk ammohiakkoppløsnihg og holdes i en glassautoklav ved 40-50° i 10 timer. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet oppløses i vann og surgjøres for å gi D-a-[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]-2-tiofeneddiksyre i form av hvite krystaller som omkrystalliseres fra vann, utbytte 4,8 g; sm.p. 173-175°.
Eksempel 4
7- 3-[[ D-[( 2- amino- l, 2- dioksoetyl) amino]- 2- tienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- difenylmetylester
1.2 g (5 mM) D-a-[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]-2-tiofenéddiksyre oppløses i 50 ml absolutt tetrahydrofuran, og 0,5 ml trietylamin tilsettes. 0,55 g (6 mM) klormaursyreetylester i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved -10°. Efter 30 minutter settes denne reaksjonsoppiøsning dråpevis til en opp-løsning av 2,5 g (5 mM) 7-amino-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]-metyl]cefalosporansyre-difenylmetylester i 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 3 timer ved 5°. Reaksjonsoppløsningen filtreres, og filtratet inndampes for å gi et brunt, fast skum som oppløses i 25 ml metylenklorid og behandles med trekull. 200 ml eter tilsettes, hvorpå 7-3-[[D-[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]-2- tienylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yi)tio]metyl]-8- okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester utfelles som et beige pulver, utbytte 3,2 g, sm.p. 106° (spaltn.).
Eksempel 5
73~[[ D~[( 2- amino- l, 2- dioksoetyl) amino]- 2- tienylacetyl]- amino]-3- [[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiojmetyl]- 8- okso- 5- tia- l-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksyisyre
2.3 g av produktet fra eksempel 4 omrøres i 10 minutter ved 0° i en blanding av trifluoreddiksyre og anisol (4:1). Efter avdampning av tri fluoreddiksyren og anisolen i vakuum, settes eter til den gjenværende olje som derefter stivner. Det faste stoff oppløses i 3N natriumbikarbonatoppløsning, filtreres og surgjøres .
med 2N saltsyre til pH 3. Produktet, 70-[[D-[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]-2-tienylacetyl]amino]- 3-[[(1-mety1-lH-tetrazol-5-yl)tip]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, utfelles som et brunt pulver som tørres, oppløses i tetrahydrofuran, behandles med trékull, og syren utfelles med eter som et lyst beige pulver, utbytte 0,78 g, sm.p. 158-l6i°.
Eksempel 6
D- a-[( 2- amino- l, 2- dioksoetyl) amino]- 2- tiofenacetylklorid
2,3 g O-a-[(2-amino-l,2-dioksoetyi)amino]-2-tiofeneddiksyre suspenderes i 80 ml acetonitril, og 1,2 g tionylklorid tilsettes alt på en gang ved -20°. Temperaturen får stige til romtemperatur, og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Det klebrige, brunaktige residuum behandles med eter for å gi et lyst beige, fast pulver. Det infrarøde spektrum viser det ønskede syreklorid som anvendes umiddelbart eftersom spaltning finner sted ved lagring.
Eksempel 7
73~[[ D-[( 2- amino- l, 2- dioksoetyl) amino]- 2- tienylacetyl] amino]-3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyi]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre
2,2 g (7,5 mM) D-a-[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]-2-tiofenacetylklorid settes ved -10° til en oppløsning av 2,5 g (7,5 mM) 7-amino-3-f[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-cefalosporansyre og 3,7 g bis-trimetylsilyl-acetamid i 100 ml acetonitril. Blandingen omrøres i 1 time, og oppløsningsmidlet avdestilleres derefter. Residuet opptas i 50 ml metanol og 1 ml 2N saltsyre og behandles med trekull; Råproduktet 7f3-[ [D-[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre erholdes som et beige pulver som utfelles påny fra tetrahydrofuran/eter, sm.p. 156-158°, og er identisk med produktet ifølge eksempel 5.
E ksempel 8
7 3-[[ D-[( 2- amino- l, 2- dioksoetyl) amino]- 2- tienylåcetyl] amino]-3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l-azabicyklo [ 4. 2 . 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- kaliumsalt
Produktet fra eksempel .5 omsettes med en ekvimolar vandig oppløsning av kaliumbikarbonat for å gi 73~t[D-[(2-amino-1,2-dioksoetyl)amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-kaliumsalt som et brunaktig pulver,
sm.p. 174-175°.
Eksempel 9
73~ amino- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso-5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre
Til en omrørt suspensjon av 27,2 g 7-aminocefalosporansyre (0,1 mol) i 150 ml aceton og 100 ml H20 ved 0-5° settes 50 ml
2N NaOH, idet man er omhyggelig med å holde pH under 8,5. En oppløsning av 12,7 g (0,11 mol9 1-mety1-5-merkapto-lH-tetrazol i 50 ml 2N NaOH tilsettes, og blandingen oppvarmes til romtemperatur. Den omrørte blanding holdes derefter ved 60° (indre temperatur) under nitrogen i 3 timer ved pH 7-7,5 ved periodisk tilsetning av fortynnet vandig NaOK. Blandingen avkjøles i et is-vann-bad, og under omrøring tilsettes 3N HC1 for å regulere pH til 3,9. Omrøring fortsettes i 15 minutter, og bunnfallet oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og derefter aceton og tørres til slutt for å gi det ønskede produkt som et pulver (18,4 g).
Eksempel 10
73- amino- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yj) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia-1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- difenylmetylester
En blanding av 16,4 g (0,05 mol) av syreproduktet fra eksempel 9, 10,3 g (O,o54 mol) p-tolunesulfonsyre-monohydrat, 350 ml dioksan (tørret ved å bli ført gjennom basisk aluminium-oksyd) og tørr CH^OH omrøres ved romtemperatur under nitrogen i 30 minutter. Den klare oppløsning inndampes til et residuum,
og vann ocj CH^OH fjernes ved fire avdampninger av 100 ml dioksan. Frisk dioksan (300 ml) settes derefter til residuet, fulgt av.en
oppløsning av krystallinsk difenyldiazoraetan (19,4 g, 0,10 mol)
i 150 ml tørr dimetoksyetan. Blandingen ristes først kraftig i 10-15 minutter og omrøres derefter ved romtemperatur i 3 timer. Metanol (25 ml) tilsettes, og deri røde oppløsning omrøres inntil
den er blitt guloransje. Oppløsningsmidlene fjernes i vakuum,
og residuet behandles med 400 ml Cf^C^ og en oppløsning av 20 g K^ WPO^ i 250 ml vann. CH^^-laget vaskes med vann og mettet NaCl og tørres til slutt (MgSO^) for å gi et residuum efter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum. Behandling av residuet med Ét20 gir et fast stoff (2 7 g). Kblonnekromatografi av dette faste stoff på silikagel ved eluering med CHCl^ og derefter EtOAc-CHCl-j (4:1) gir det ønskede produkt som et residuum (12,9 g) . Behandling med EtOAc gir derefter 8,0 g av det ønskede produkt
som et blekgult pulver.
Eksempel 11
DL- g-[( 2- etoksy- l, 2- dioksoetyl) amino] fenyleddiksyre- difenylmetylester Ved å anvende DL-a-aminobenzeneddiksyre-difenylmetylester istedenfor 2-D-tienylgycin-difenylmetylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, får man DL-a-[(etoksy-1,2-dioksoetyl)amino]-fenyleddiksyre-difenylmetylester som en tykk, farveløs olje. Eksempel 12 DL- a-[( 2- amino- l, 2- dioksoetyl) amino] fenyleddiksyre- difenylmetylester En blanding av 10 mM DL-a-[(2-etoksy-l,2-dioksoetyl)-amino]fenyleddiksyre-difenylmetylester i 50 ml etanol inneholdende 13 mM ammoniakk omrøres i 15 minutter. Efter kort tid dannes en tykk oppslemning. Produktet, DL-a-[(2-amino-l,2-dioksoetyl)-amino]fenyleddiksyre-difenylmetylester frafiltreres og omkrystalliseres fra toluen i form av hvite filamenter, sm.p. 168°.
Eksempel 13
DL- g-[( 2- amino- l, 2- dioksoetyl) amino] fenyleddiksyre
13 g av produktet fra eksempel 12 settes til 250 ml av
en 6N oppløsning av saltsyre i iseddik. Efter omrøring i
15 minutter er alt oppløst. Reaksjonsoppløshingén inndampes til romtemperatur, og det hvite, krystallinske residuum utgnies med eter, filtreres under sugning og omkrystalliserés fra vann for å
gi DL-a-[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]fenyleddiksyre som hvite krystaller, sm.p. 193°.
Eksempel 14
73~[[ DL-[( 2- amino- l, 2- dioksoetyl) amino] fenylacetyl] amino]- 3-[ [ ( l.- metyl- lH- tetrazbl- 5- yl) tio] metyj ] - 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- difenylmetylester
i,85 g (7,5 mM) DL-g<->[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]-fenyleddiksyre omsettes méd klormaursyre-etylester og 7-amino-3-[[(l-metyi-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]cefalosporansyre-difenylmetylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4 for å gi produktet, 73-[[DL-[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]fenylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester, som et beige pulver, sm.p. 146°.
Eksempel 15
73~[[ DL-[( 2- amino- l, 2- dioksoetyl) amino] fenylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiojmetyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre
Ved å behandles produktet fra eksémpel 14 med trifluoreddiksyre og anisol ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 får man 73-[[DL-[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]fenylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre som et beigé puiver,
sm.p. 153° (spaltning).
Natriumsaltet erholdes som et lyst, beige pulver ved frysetørring av en ekvimolar, vandig oppløsning av den ovennevnte syre og natriumbikarbonat, sm.p. 175° (spaltn.).
Eksempel 16
DL- g-[( etoksy- 1, 2- dioksoetyl) amino]- 2- furaneddiksyre- difenylmetylester
Ved å anvende 2-DL-furylglycin-difenylmetylester
istedenfor 2-D-tienylgycin-difenylmetylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, får man DL-g<->[(etoksy-1,2-dioksoetyl)amino]-2-furaneddiksyre-difenylmetylester som en farveløs olje som ikke krystalliserer.
Eksempel 17
DL- g-[( 2- amino- l, 2- dioksoetyl) amino]- 2- furaneddiksyre- difenylmetylester
Ved å anvende DL-g<->[(etoksy-1,2-dioksoetyl)amino]-2- furanéddiksyre-difenylmetylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12 får man DL-a-[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]-2-fiiråneddiksyre-.difenylmetylester som hvite krystaller, sm.p. 168-170° (toluen).
E ksempel 18
DL- a-[( 2- amino- l, 2- dioksoetyl) amino]- 2- furaneddiksyre
Ved å anvende' DL-a-[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]-2-furaheddiksyre-difenylmetylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel 13, får man DL-a-[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]-2-furaneddiksyre som hvite krystaller, sm.p. 174° (vann).
Eksempel 19
( 6R- trans)- 7-[[ DL-[( 2- amino- l, 2- dioksbetyl) amino]- 2- furanyl-acetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8-bkso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-difenylmetylester
Ved å anvende DL-g<->[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]-2-fUraneddiksyre istedenfor D-a-[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]-2- tiofeneddiksyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4, får man (6R-trans)-7-[[DL-[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]-2-furanyl-acetyl]amino]-3-[[(metyl-lH-tetrazol-5-yl)tioj-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester som et beige pulver, sm.p. 81° (spaltning).
Eksempel 20
( 6R- trans)- 7-[[ DL-[( 2- amino- l, 2- dioksoetyl) amino]- 2- furanyl-acetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso-5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre .Ved å anvende difenylmetylesteren erholdt i eksempel 19 ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 får mari (6R-trans)-7-[[DL-[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]-2-furariylacetyl]amino]-3- [[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre som et beige pulver, sm.p. 154° (spaltning).
Natriumsaltet erholdes som et lyst pulver ved fremgangsmåten ifølge eksempel 15, sm.p. 171° (spaltning).
Eksempel 21
L- a-[( 2- amino- l, 2- dioksoetylj amino] tiofeneddiksyre- difenylmetylester
a) 3,5 g (10 mM) g<->tienylgylcin-difenyimetylester-hydroklorid suspenderes i 50 ml av en blanding av karbontetraklorid
og metylenklorid (2:1). 1,2 g (lo mM) oksalylklorid tilsettes. Blandingen omrøres, og en strøm av nitrogen føres gjennom ved
35° inntil man får en klar oppløsning. Deri grønnaktige reaksjoris-oppiøsning inneholdende L-g<->[(2-klor-l,2-dioksoetyl)amino]-tiofeneddiksyre-difenylmetylester avfarves med aktivt kull og anvendes direkte i neste trinn. b) Reaksjonsoppløsningen fra del å) settes dråpevis til en avkjølt oppløsning (-20°) av 10 mM ammoniakk og 10 mM dimetylanilin i 500 ml metylenklorid. Efter tilsetningen omrøres reaksjonsblandingen i ytterligere 15 minutter, vaskes med 100 ml vann, 100 ml 2N saltsyre og igjen med 100 ml vann, tørres og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra etanol og derefter fra toluen for å gi produktet, L-g- [(2-amino-l, 2-di'oksoetyl) amino ] - tiofeneddiksyre-difenylmetylester som hvite krystaller,
sm.p. 157-160° [a]p° = +59,0° (1% i metylenklorid).
Eksempel 22
L- g-[( 2- amino- l, 2- dioksoetyl) amino]- 2- tiofenéddiksyre L-g<->[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]-2-tiofenéddiksyre erholdes som hvite krystaller ved behandling av difenylmetylesteren erholdt i eksempel 21 med ammoniakk ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12, sm.p. 140-141° [ct]^° = +152° (1% i THF) .
E ksempel 2 3
73~[[ L-[( 2- amino- l, 2- dioksoetyl) amino]- 2- tienylacetyl] amino]-3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]- 8- okso- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre
Ved å anvende L-g<->[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]-2-tiofeneddiksyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4 og om-krystallisering fra isopropanol, får man 7j3- [ [L- [ (2-amino-l, 2-dioksoetyl)amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-f[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester som et beige pulver, sm.p. 94° (spaltning).
Ved behandling av dette produkt som ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5, får man 70-[[L-[(2-amino-l,2-dioksoetyl)amino]-2-tienyiacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-l-azabicyklo[4.2.O]okt-2-en-2-karboksylsyre\sm.p. 150°
(spaltning). Natriumsaltet erholdes ved fremgangsmåten ifølge eksempei 15, sm.p. 167-170°C (spaltning).
Eksempler 24- 75
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 7, men ved
å anvende det nedenfor angitte acyleringsmiddel A med substituehtene i den følgende tabell (fremstilt som beskrevet i eksemplene 1-3 og 6) og 70-aminocefalosporansyre-forbindelse B nedenfor, får man produktet C som har de i tabellen angitte substituenter. Når det er nødvendig fjernes den beskyttende gruppe og estergruppen som i eksemplene 5 eller 7. Saltene fremstilles som i eksempel 8.
Acyleringsmidlene A kan være i enten D- eller L-form
eller kan være en blanding av D- og L-isomerer.
. Eksempel 76
[( cyanometyl) amino] oksoacetylklorid
20 mM cyanometylamiir-hydroklorid og 24 mM oksalylklorid
i 100 mM absolutt dioksan oppvarmes ved 60-70° mens en strøm av nitrogen føres gjennom blandingen. Efter 1 time får man en klar oppløsning, og det er ingen tegn på hydrogenklorid i nitrogen-strømmen. Oppløsningsmidlet avdampes under vakuum, og den gjenværende, lysebrune olje opptas i metylenklorid, filtreres over trekull og lagres ved -30° inntil den skal anvendes.
Eksempel 77
D- a-[[[( cyanometyl) amino] oksoacetyl] amino]- 2- tiofeneddiksyre-difenylmetylester
10 mM 2-D-tienylglycin-difenylmetylester oppløses i 20 ml métylenklorid, 10 mM dimetylanilin tilsettes, og halvparten av produktet fra eksempel 76 tilsettes dråpevis under omrøring ved -20°. Efter 30 minutter vaskes reaksjonsoppløsrtingen først med 50 ml
IN saltsyre<p>g derefter med 50 ml vann. Efter tørring over natriumsulfat konsentreres den ved inndampning. Man får en viskøs, gul masse som stivner ved behandling med eter. Den krystalliseres fra litt etanol for å gi D-a-[[[(cyanometyl)amino]oksoacetyl]amino]-2-tiofeneddiksyre-difenylmetylester i form av hvite krystaller, utbytte 63%, sm.p. 160-161°.
Eksempel 78
D- a-[[[( cyanometyl) amino] oksoacetyl] amino]- 2- tiofeneddiksyre
Ved behandling av difenylmetylesteren erholdt i eksempel 2 med trifluoreddiksyre og anisol (4:1) får man D-a-[[[(cyanometyl)-amino]oksoacetyl]amino]-2-tiofeneddiksyre i 74% utbytte. Produktet omkrystalliseres fra absolutt etanol for å gi hvite krystaller, sm.p. 199-200°.
Eksempel 79
73-[[ D-[[ 2-[( cyanometyl) aminoj- 1> 2- dioksoetyl] amino]- 2- tienylacetyl ] amino]- 3-[[( l- metyl- lH^ tetrazbl- 5- y1) tio] metyl]- 8- okso-5- tia- l- azåbicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre 10 mM D-a-[[[(cyanometyl)amino]oksoacetyl]amino]-2-tiofeneddiksyre og 10 mM trietylamin oppløses i 100 ml tetra-hydrof uran ; avkjøles til -5°, og en oppløsning av 11 mM klormaursyre-etylester tilsettes langsomt dråpevis. Blandingen får reagere i 20 minutter, og derefter tilséttes en oppløsning av 10 mM 7-amino-2-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]cefalo-sporansyre-difenylmetylester i tetrahydrofuran. Efter omrøring i 8 timer ved -5° og 1 time ved romtemperatur konsentreres opp-løsningen under vakuum og opptas derefter med metylenklorid og vann. Den organiske fase vaskes med 2N fosforsyreoppløsning og vann, tørres, behandles med trekull og konsentreres. Produktet, 73-[[D-[[2-[(cyanometyl)amino]-1,2-dioksoetyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(1-mettyl-lH-tetra zol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester erholdes som et fast, brunaktig skum. Ved behandling av dette med trifluoreddiksyre og anisdl (4:1) får mari 7-3~[[D-[[2-[(cyanometyl)amino]-1,2-dioksoetyl]amino]-2-tienylacetyl]-amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre i form av et beige pulver som omkrystalliseres fra isopropanol/etylacetat,
sm.p. 154°.
Eksempel 80
Alternativ syntese av 7~ 3~[[ D~ l [ 2 -[( cyanometyl) amino]- 1, 2- dioksoetyl] amino]- 2- tienylacetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre
10 mM 73~amino^3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-trifluoreddiksyresalt suspenderes i acetonitril. Efter tilsetning av 3 ml bis(trimetylsilyl)acetamid og 15 mM propylenoksyd, får man en klar oppløsning i løpet av noen minutter. Denne avkjøles til 0°, og 12 mM kloroksoeddiksyre-cyanometylamid oppløst i metylenklorid tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres i 1 time, og derefter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum. Residuet omrøres i 1 time i 300 ml etylacetat og 50 ml vann. Derefter tørres den organiske fase, behandles med trekull og konsentreres til 30 ml, hvorved produktet 7-3-[[D-[[2-[(cyanometyl)amino]-1,2-dioksoetyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3- [ [(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre krystalliserer. Ved å helle moderluteh i eter .får man en ytterligere mengde av produktet, sm.p. 153-155°.
E ksempel 81
73~[[ D-[[ 2-[( cyanometyl) amino]- 1, 2- dioksoetyl] amino]- 2- tienyl-a cetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metylj- 8- okso-5- tia- l- åzabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- natriumsalt
Ved frysetørring av en ekvimolar vandig oppløsning av syren fra eksempel 79 eller eksempel 80 og natriumbikarbonat, får man 73~[[D-[[2-[(cyanometyl)amino]-1,2-dioksoetyl]amino]-2-tienylacetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazoi-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboksylsyre-natriumsalt som et lysegult pulver, sm.p. 178° (spaltn.).
E ksempler 82- 145
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 79, men ved å anvende det nedenfor angitte acyleringsmiddel A som har substituéntene i den følgende tabell (fremstilt som beskrevet i eksemplene 76 til 78) og 73_aminocefalosporansyre-forbindelse B nedenfor, får man produktet C som har de i tabellén angitte substituenter. Når det er nødvendig, fjernes den beskyttende gruppe og estergruppen som i eksempel 79. Saltene fremstilles som i eksempel 81.
Acyleringsmidlene A kan være i enten D- eller L-form eller kan være en blanding av D- og L-isomerer.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en anti bakterielt aktiv forbindelse med formelen
    hvor R er hydrogen, lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl, difenyl- lavere alkyl, tri(lavere alkyl)silyl, tri(lavere alkyl)stannyi, trihalogenetyl eller et saltdannende ion; R^ er hydrogen, lavere alkyl, mettet eller umettet cykloalkyl, fenyl, fenyl-lavere alkyl, substituert fenyl hvor fenyl-substituenten er en eller to rester valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy og hydroksy, eller en heterbcyklisk gruppe valgt fra 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl; R2 er hydrogen eller metoksy; R3 er hydrogen, lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl eller cykloalkyl; Rg er hydrogen eller -CR4 R5~ CN; R4 og R5 er hver hydrogen eller lavere alkyl,1 og X er hydrogen, lavere alkanoyloksy,
    karbamoyloksy, lavere alkoksy, lavere alkyltio, eller en heterotiogruppe valgt fra
    Rg er hydrogen eller lavere alkyl, og R-, er karboksy, C00 ion+, -COO-lavere alkyl, SO^ H, -S02 -lavere alkyl eller cyano, karakterisert ved ata) en forbindelse med formelen
    acyleres med en forbindelse med formelen eller dens kjemiske ekvivalent, eller b) en forbindelse med formelen omsettes med en forbindelse med formelen
    hvor hai betyr halogen, og de øvrige substituenter har de ovenfor angitte betydninger, og eventuelt, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er pyridinium eller karbamoyl-substituert pyridinium, omsettes en forbindelse med formel I hvor X er acetoksy, med pyridin eller karbamoyl-substituert pyridin i et polart oppløsningsmiddel og i nærvær av en katalysator, eller for fremstilling av en forbindelse hvor X eir en heterotiogruppe, omsettes en forbindelse med formel I hvor X ér acetoksy, med et merkaptan med formelen
    eller et alkalimetallsait med formelen hvor hetero-S er en heterotiogruppe som definert ovenfor.
NO780835A 1977-03-10 1978-03-09 Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater NO780835L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/776,400 US4113943A (en) 1977-03-10 1977-03-10 7β-[(2-Amino-1,2-dioxoethyl)amino]acyl cephalosporins
US05/789,467 US4096330A (en) 1977-04-21 1977-04-21 7β-[[[(2-Cyanomethyl)amino]-1,2-dioxoethyl]amino]acyl cephalosporins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO780835L true NO780835L (no) 1978-09-12

Family

ID=27119179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO780835A NO780835L (no) 1977-03-10 1978-03-09 Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS53112896A (no)
AU (1) AU3359578A (no)
CA (1) CA1121809A (no)
DE (1) DE2808643A1 (no)
DK (1) DK105578A (no)
FR (1) FR2395273A1 (no)
GB (2) GB1598517A (no)
HU (1) HU173661B (no)
NL (1) NL7802368A (no)
NO (1) NO780835L (no)
SE (1) SE7802723L (no)

Also Published As

Publication number Publication date
GB1598517A (en) 1981-09-23
HU173661B (hu) 1979-07-28
JPS53112896A (en) 1978-10-02
FR2395273A1 (fr) 1979-01-19
GB1598518A (en) 1981-09-23
SE7802723L (sv) 1978-09-11
DK105578A (da) 1978-09-11
AU3359578A (en) 1979-08-30
NL7802368A (nl) 1978-09-12
DE2808643A1 (de) 1978-09-14
CA1121809A (en) 1982-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3687949A (en) Synthetic cephalosporins
DK165924B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser og farmaceutisk taalelige salte deraf samt et udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden
CS204988B2 (en) Process for preparing cephalosporine antibiotics
IE43123B1 (en) Tetrazolethiomethyl cephalosporin compounds
US4138555A (en) (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides
US3920639A (en) Cyanomethylthioacetyl-7-methoxycephalosporins
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4245107A (en) Cephalosporin derivatives and process for preparing the same
US4103085A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4113943A (en) 7β-[(2-Amino-1,2-dioxoethyl)amino]acyl cephalosporins
US3960849A (en) Amino-1,2,4-oxadiazolyl-3-acetyl cephalosporins
NO780835L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater
US4096330A (en) 7β-[[[(2-Cyanomethyl)amino]-1,2-dioxoethyl]amino]acyl cephalosporins
US4182863A (en) 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
US3994889A (en) 3-Heterothio derivatives of (α-thiocarbonylaminol)-7α-methoxy-cephalosporins
US4029669A (en) 6-Benzalimino-6-arylthio penicillanic acids and derivatives thereof
US4178444A (en) Hydrazono derivatives of cephalosporins
US4003893A (en) 3-Heterothio[(thioalkyl)thioacetyl]cephalosporanic derivatives
US4169947A (en) 7β-[[[2-Acylamino]-1,2-dioxoethyl]amino]acyl cephalosporins
US3991051A (en) [(Oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives
US3996216A (en) 3-Heterothio derivatives of (formylamino)acetylamino-7-alpha-methoxy cephalosporins
US4128724A (en) Hydrazinocarbonylamino cephalosporins
US3996219A (en) 3-Heterothio derivatives of (α-thiocarbonylamino) cephalosporins
US3880845A (en) Thiocarbonylthioacetyl cephalosporins
US3926983A (en) 3-Heterothio{8 (alkoxycarbonyl)thioacetyl{9 cephalosporanic derivatives