NO791672L - Fremgangsmaate til fremstilling av 2-hydroksy-3-metyl-cyklopent-2-en-1-on - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører syntese av smaks-stoffer, spesielt lønnelacton for bruk sota modifiseringsraiddel

i slike imiterte smaksstof f er som valnøtt, rom, karamel3,£f løte-karamell og kaffe eller direkte i imitert lønneslrup. Produktet ifølge oppfinnelsen resulterer fra et enkelt reaksjonstrinn som i det vesentlige er en acyloin-kondensasjon av dimetyl-2-metyl glutarat (eller en annen lavere alkyl ester av 2-metyl glutarsyre) modifisert ved innføring av oksygen, fortrinnsvis luft, i reaksjonssystemet for derved å modifisere reaksjonsforløpet for oppnåelse av det ønskede produkt.

Det er vanlig erkjent at det produkt som oppnåes ifølge en foretrukken utførelse av foreliggende fremgangsmåte, er et materiale som har en søt karakteristisk smak som minner om val-nøtt og som hittil har vært benyttet som smaksadditiv i flere matvareprodukter, enten som primært smakstoff eller som modifi-seringsmiddel for andre smakstoffer. Forbindelsen er et hvitt krystallinsk fast stoff som er funnet nyttig som primært smakstoff i imitert lønnesirup, hvorfra det har fått sin betegnelse "lønne-lacton".

Forbindelsen er tautomer med det tilsvarende diketon,

3-metyl syklopentan-1,2 dion.

I litteratur på området er produktet identifisert ved

navnet for diketon-tautomeren.

På grunn av at dette produkt er generelt godtatt har man vært interessert i å forsøk© å utvikle økonomiske og kommersielt anvendbare prosesser for syntese av produktet ut fra tilgjengelig®råmaterialer og mellomprodukter.

Do hittil foreslått© synteser har vanligvis omfattet flertrinns-prosesser hvilket nødvendigvis innebærer et utbytte sota er taisidre enn don teoretiske vordi,ved hvert trinn, idet tapene er kumula-tive , slik at det endelige utbyttet av lønne-lacton blir vesentlig redusert.

lin av de tidligere kjente pro<g>osaer er beskrevet i U.S.-patent nr. 3,922,296. Ifølge dette patent blir estere av glutar-og oksalsyre kondensert i nærvær av et alkali taetall-alkoksyd og oppløst i et aprotisk oppi ø aning smi ddJ&S. for dannelse av 3»5-di-karboalkoksy-syklopentan-1,2-dion dialkali metallsalter. Saltene alkylores for dannelse av 2-alkoksy-3,5-dikarboalkoksy-5-alkyl-syklop©nt-2-en-1-one, soia deretter hydroliseres for oppnåelse av det ønskede produkt. Nevnte patent gir en omfattende oversikt av don tidligere teknikk.

Ytterligere omtaler av tidligere teknikk når det sjeider syntese av karbonylderlvator av fem-leddede karbonringer finnes i U.S.-patentene nr. 2,865,962, 3,349,130, 3,518,296, 3,652,643 og 3,671,589.

Som angitt ovenfor har den klassiske acyloin-kondensasjon blitt modifisert for å oppnå oppfinnelsens formål. Denne klassiske reaksjon innebærer bimolekylær kondensasjon og reduksjon av alifatlske estere ved innvirkning av metallisk sodium i et opp-løsningsmiddel, slik som flytende ammoniakk eller sylen og vanligvis med et ko-oppløsningemiddel slik som dietyleter. Metyl-eller etylesterene blir i alminnelighet benyttet. Reaksjonen er omtalt i detalj av S.J-3. McElvain, Organic Reactions, 4, 256 (ftiley, 1948) og av K.T. Finley, Chemical Revieas, 64, 573 (1964). Begge disse forfattere beskriver syntese av sykliske forbindelser med opptil syv karbonatomer ved intramolekylær kondensasjon av estere av dikarboksylsyrer, idet Finley også angir at "den eneste heldigo anvendelse av den heterogene acyloin-reaksjon for fremstilling av små ringer" er kondensasjon av en fthalat-ester til bisyklo-oktan med en firo-leddet ring. Dannelse av det fem-leddede sykliske acyloin 4,4-diE»otylsyklopentan-2-ol-1-one fra diaetyl beta, beta-dirøotyl glutarat er angitt av House og Tyler i Journal of Organic Cheøistry, 26, 3525 (l96l).

Acyloin-kondensasjonen krever at reaksjonsblandingen er fri for oksygen. Meget siaå mengder oksydasjonscaiddei forårsaker vesentlig nedsettelse i taengdon av oppnådd acyloin-produkt. Isteden dannes biprodukter inkludert slike materialer som bi-molekylære acyloiner, polymer og polymere syrer, dioler, diol-dioner og alfa-diketoner.

I omtale av ringslutning ved acyloin-kondensasjonen fremhever McElvain (sidene 262, 263) betydningen av å utelukke oksygen. I denne forbindelse angis meget store fall i utbytte når den nitrogen som benyttes for inert atmosfære inneholder så lite som 4$ oksygen. Det pekes videre på at de sykliske acyloiner i nærvær av natrium alkoksyder (som dannes under reaksjons-forløpet) er meget følsomme overfor oksygen. Den likle mengde oksygen som er tilstede i kommersielt nitrogen er tilstrekkelig til å omdanne et mellomprodukt til det sykliske diketon og andre sekundære reaksjonsprodukter.,

Det er nå funnet at acyloin-reaksjonen for ringslutning ved intramolekylær kondensasjon av dikarboksylsyré-estere med en kjede på fem karbonatoraer (d.v.s. karboksyl-karbonatomene { „ æflfforenet ved en kjede på tre mellomliggende karbonatoraer) kan omledes til, som primært produkt, å gi sykliske forbindelser med fem karbonatomer i ringen og med to tilstøtende keto-grupper (eller tautomere former). Dette oppnås ved innføring av mindre mengder oksygen i reaksjonen. Oksygeninnføringen er fortrinnsvis regulert med hensyn til tid og mengde for oppnåelse av maksimale mengder av den umettede keto-alkohol, eller av det tautomeréCTJ7> sykliske diketon.

Reaksjonsforløpet kan typisk illustreres ved kondensasjon av 2-metyl glutarat-estere, slik som nBtyl»-ogeetyl-esterene, ifølge reaksJonsligningen:

Ved denne teknikk har man oppnådd uren lønne-lacton tilsvarende 57$ av teoretisk utbytte basert på utgangsesteren.

I alle henseender andre enn regulert tilsetning av oksygen er foreliggende fremgangsmåte i overensstemmelse med de betingelser som normalt anvendes for acyloin*ond ensas jonen. Reaksjonen induseres av metallisk natrium, kalium eller annet alkali metall, f.eks. natrium-kaliumlegering. Reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis flytende ammoniakk, eter, ben-zen, xylen eller blandinger av slike, f.eks. ammoniakk og dietyleter. Reaksjonen foretaa ved temperaturer varierende fra 0°C til tilbakeløpstemperatur for oppløsningsmiddelet under passende omrøring for å fremme kontakt mellom reaktant-esteren og alkalimetallet.

Reaksjonen initieres i en inert atmosfære slik det er normalt ved acyloin-kondensasjonen. Oksygenfri nitrogen anvendes for spyling av reaksjonsbeholderen før reaksjonen igangset-tes og sirkulasjon av slik nitrogen (eller annen egnet oksygenfri gass) fortsettes ettersom reaksjonen forløper. En hensikts-messig måte for utførelse av oppfinnelsen er å rense reaksjonsbeholderen for oppløsningsmiddel ved innføring av luft når reaksjonen opphører, hvilket kan fastslåes ved at natrium for-svinner eller ved fargeforandringer.

Den beskrevne nye syntese er en generell metode for fremstilling av forbindelser som er analoge med lønne-lacton, fra dimetyl-, dietyl- og etyl-, metyl-estere av glutarsyre sub-stituert med minst en metyl- eller etylgruppe ved 2- eller 3-stlllingen eller begge. Omleiringen til disse ønskede produkter induseres ved innføringen av oksygen, fortrinnsvis luft, i systemet etter at tilsetningen av reaktanter er ferdig. I en foretrukken utførelse anvendes luft for utrensing av oppløsningsmid-delet fra reaksjonssonen. Mgd unntagelse av denne variasjon, som vanligvis ansees som uønsket innen teknikken, utføres synte-sen ifølge kjente, klassiske metoder.

Typiske eksperimentelle forsøk viser at oppfinnelsen tilveiebringer en teknikk for modifisering av den klassiske acyloin-kondensas jonen for dannelse av umettede homologer av acyloiner, som er tautomere med diketoner, som primære produkter.

Eksempel 1.

Lønne-lacton ble fremstilt fra 2-metyl-dimetyl glutarat (fremstilt ved metoden som beskrevet i JACS. 42, 313) i©t tørt system, fritt for oksygen under tilstrømning av tørr nitrogen. En mengde på 8,84 gram av esteren i vandig dietyleter ble tilsatt på en titrerende måte til 5 gram metallisk natrium i 125 ml. flytende ammoniakk iløpet av ca. 2 timer under omrøring med en magnetisk rører. Da oppløsningen ble gul ble mer natrium tilsatt inntil oppløsningen forble blå etter at all esteren var tilsatt. Mer eter, ca. 125 ml., ble tilsatt og nitrogenstrømmen ble er-stattet med luft natten over, idet systemet ble renset for opp-løsningsmidler.

Eter i en mengde på ca. 150 ml. ble tilsatt til den re-sulterende tørre rest og 30 ml. 5$ saltsyre ble langsomt tilsatt dråpevis. Oppløsningen ble viskøs og klebrig i en slik grad at den magnetiske rører ikke virket. Ved hjelp av 100 ml. etylacetat ble massen løsgjort og man oppnådde en mørk rødaktig væs-kefase og en klar organisk fase.

Det urene produkt ble overført fra reaksjonsbeholderen til en skilletrakt. En klar skilling av lag ble oppnådd ved tilsetning av ca. 20 ml. konsentrert saltsyreoppløsning.

Lagene ble separert og etylacetat/eter-laget ble vasket med 30 ml. vann og konsentrert ved inndampning. Den vandige fasen sfiant 30 ml. fra vannvasking av den organiske fasen, ble mettet med ammoniumklorid og ekstrahert med 100 ml. kloroform. Ekstraktfasen ble vasket med 30 ml. vann og tilsatt til konsentra-tet fra inndampning av det vaskede organiske lag. Syre syntes å kunne påvises ved lukt og oppløsningen ble derfor vasket med 30 ml. saltoppløsning og konsentrert ved inndampning til 4,5 gram gule krystaller som urent produkt, som ble oppløst i etylacetat og hek-san og hensatt til fordampning i den omgivende atmosfære, hvilket resulterte i krystallisering.

Det ble funnet at produktet utgjorde et utbytte på omkring 30 vektprosent av det teoretiske i forn av 2-hydrok6y-3-metylsyklopent-2-en-1-one.

Eksempel 2.

Ved å følge metoden som beskrevet i JACS 75, 3998, ble 4,1 gram 2-metyl dietylglutarat kondensert i nærvær av 2 gram natrium. Etter tilsetning av 200 ml. eter ble reaksjonsblandingen holdt under nitrogen natten over og luft ble innført i nærvær av en katalytisk mengde cupric acetat for å utrense oppløsningsmid-delet. Til den gule kaken i reaksjonsbeholderen ble det tilsatt 200 ml.©ter under omrøring, og oppløsningen ble inndaiapet, fulgt av tilsetningen av 150 ml. 3 N saltsyre og 250 ml. eter. Lag ble separert og det vandige laget mettet med natriumklorid, og deretter ekstrahert med to porsjoner eter, hver på 150 ml. Ekstraktene ble kombinert, filtrert gjennom natriumsulfat og inndaiapet, hvilket gav 3 gram produkt. Basert på dampfase-kromato-grafi, ble utbyttet av lønne-lacton bestemt til 26$ av det teoretiske utbyttet.

Eksempel 3.

Reaksjonen ble utført i en 3-halset, en-liters kolbe forsynt med en magnetisk rører, en tilbakeløpskjøler avkjølt med tørr is, en skilletrakt for innføring av reaktanter og en nitro-genkilde for opprettholdelse av systemet under tørr, oksygenfri nitrogen. Alt glassutstyr ble nøye tørket før tilsetning av opp» løsningsmiddel og reaktanter. Til ca. 0,8 liter flytende ammoniakk i.kolben, ble det tilsatt 12,0 gram natrium. En oppløsning av 23,283 gram 2-metyl dietylglutarat i 230 ml. vannfri dietyleter ble tilsatt iløpet av 2,5 timer, hvorved oppløsningen gav et øyeblikkelig bunnfall som forårsaket vanskeligheter ved til-setnings trakten. Ammoniakkmengden ble ført ut av beholderen med nitrogen iløpet av 1,5 timer og dette etterlot en tykk resterende kake til hvilken 350 ml. tørr eter ble tilsatt og beholderen ble spylt med luft natten over.

Til resten ble det tilsatt 200 ml. eter og 500 ml. 3 N saltsyre over et 5-minutters intervall. De resterende lag ble separert og den vanlige fasen ekstrahert to ganger med 500 ml. eter ved hver ekstraksjon. De kombinerte eterekstrakter ble konsentrert til 600 ml. og tørket over natriumsulfat. Eterfjerning ved roterende fordampning ved redusert trykk og bruk av vakuum-pumpe gav 12,5 gram av en mørk olje. Ytterligere 5 gram mørk rødaktig olje ble oppnådd ved videre eterekstraksjon iløpet av 7 timer. Analyse viste et utbytte på 2,0 gram lønne-lacton.

Eksempel 4.

I et forsøk i likhet med det i eksempel 3 ble det benyttet l6,540 gram ester oppløst 1 240 ml. eter, som ble tilsatt til 9,0 gram natrium i ca. 1000 ml. vannfri jflytende ammoniakk. Ytterligere 2,5 gram natrium ble tilsatt da den reagerende opp-løsning ble gulfarget før tilsetning av minst 150 ml. ester/eter=>

oppløsning. Tilsetning av oppløsningen av ester ble fullført

i løpet av 4 timer. Oppløsningen ble deretter strippet ved luftspyling natten over for fjerning av ammoniakk. Oppløs-ningen ble anbragt i en nitrogenatmosfære og 150 ml. 3 N saltsyre forsiktig tilsatt iløpet av e& ti-minutters intervall, fulgt av 300 ml. eter. Eterekstråksjon av den vanlige fasen med to 300 ml. porsjoner, konsentrering, tilsetning avheksan og koking gav 32$ av det teoretiske utbyttet i form av lønne-lacton.

Eksempel 5.

Ved å følge en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 3»ble dimetylesteren omsatt og dette gav 41$ av det teoretiske utbyttet av lønne-lacton. Til 9 gram natrium i 1000 ml. flytende ammoniakk ble det dråpevis iløpet av 3 timer og 25 minutter tilsatt en oppløsning av 15,383 gram ester i 240 ml. eter. Dette gav en mørkeblå oppløsning som ble omrørt i ytterligere 30 minutter uten fargeforandring av betydning hvoretter ytterligere esteroppløsning (1,187 gram ester i 40 ml. eter) ble inn-ført og oppløsningen ble gulfarget. Total estermengde innført var 16,57 gram.

Nitrogeninnføringsledningen ble deretter utbyttet med en lufttilførselsledning. Etter at ammoniakkmengden var fordampet ble 200 ml. eter tilsatt. Eter ble fordampet og reaksjons-produktet ble anbragt i et 55°C vannbad etter tilsetning av 100 ml. ytterligere eter. Etter fordampning ble 125 ml. eter tilsatt og tilsetningen av l60 ml. 3 N saltsyre ble påbegynt. Oppløsningen ble meget mørkfarget, hvoretter 300 ml. eter ble tilsatt iløpet av surgjøringen (15 minutter). Det separerte vandige lag ble ekstrahert med eter, tørket og -^^^^^^ sø^^ se-; f ant man et totalt utbytte på 4l$ av det teoretisk©•punktet.

Eksempel 6.

Et utbytte på 43$ lønne-lacton ble oppnådd ved tilsetning av 48,49 gram 2-metyl dimetylglutarat (98,6$ renhet), som oppløsning i 500 ml. eter, til 29 gram natrium i 1500 ml. flytende ammoniakk. Reaksjonen ble utført i en 3-liters 3-halset kolbe, som var fortørket og holdt under nitrogen. Esteren ble tilsatt iløpet av 3,5 timer, hvilket resulterte i en oppløsning som ble gulfarget nesten umiddelbart ved fullførelse av ester-

tilsetningen.

Ammoniakk ble fjernet fra beholderen ved hjelp av tørr luft natten over, og dette etterlot en mørk rest som var skorpe-aktig og temlig lett oppdelbar. Den magnetiske rører ble erstat-tet med en motordrevet rører og 500 ml. eter-oppløsningsmiddel ble forsiktig tilsatt. Et 55°C vannbad ble anbragt under kolben og luft ble benyttet til å utskyile eteren og dette etterlot et pulver av store granulater. Til pulveret ble det tilsatt 700 ml. eter-oppløsnihgsmiddel, systemet ble anbragt 1 nitrogenatmosfære og k00 ml. 3 N saltsyre ble dråpevis tilsatt. Denne tilsetning ble foretatt forsiktig siden metallisk natrium fremdeles var tilstede på beholderens vegger. Dette problem kan muligens unngåes ved først å innføre metylalkohol e.l.

Surgjøring tok omkring 70 minutter, og resulterte i se-parering av to klare faser, 450 ml. vandig fase og 500 ml. eter-oppløsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med eter og opp-arbeidet til et totalt utbytte på 43$ lønne-lacton.

Eksempel 7.

Et ytterligere forsøk ble utført ved hjelp av lignende teknikk ved tilsetning av 52,8270 gram 2-metyl dimetylglutarat (97,87$ renhet) i 500 ml. eter til 31»5gram natrium i 1400 ml. flytende ammoniakk. Etter skylling av beholderen med.tørr luft natten over, surgjøring og eter-ekstråksjon av vandig fase, ble lysegule krystaller av lønne-lacton isolert i en mengde tilsvarende 33$ av det teoretiske utbyttet.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte ved acyloin-kondensasjon av en ester med

formelen:

hvor R er hydrogen, metyl eller etyl og R <*> er metyl eller etyl, ved tilsetning av esteren til et alkali metall i et acyloin-kon-densasjonsoppløsningsmiddel, hvorved det oppnåes et vesentlig utbytte av 2-hydroksy syklopent-2-en-1-one med substituenter R til svarende substituenter R i nevnte ester, karakterisert ved at man innfører oksygen i blandingen resul-terende fra nevnte tilsetning.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som ester anvendes 2-metyl dimetylglutarat og at man oppnår 2-hydroksy-3-metyl syklopent-2-en-t-one. 3» Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som ester anvendes 2-metyl dietylglutårat og at man oppnår 2-hydroksy-3-tnetyl syklopent-2-en-4-one. k. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som alkali metall anvendes natrium og som oppløs-ningsmiddel flytende ammoniakk. 5. Fremgangsmåte ifølge.v krav 1, karakterisert ved at luft innføres i nevnte blanding hvorved man utskiller oppløsningsmiddelet.