PL245824B1 - Derivatives of 8-substituted-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one, method of obtaining them and medical use - Google Patents

Derivatives of 8-substituted-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one, method of obtaining them and medical use Download PDF

Info

Publication number
PL245824B1
PL245824B1 PL440223A PL44022322A PL245824B1 PL 245824 B1 PL245824 B1 PL 245824B1 PL 440223 A PL440223 A PL 440223A PL 44022322 A PL44022322 A PL 44022322A PL 245824 B1 PL245824 B1 PL 245824B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dichlorophenyl
chlorophenyl
sztanke
general formula
compounds
Prior art date
Application number
PL440223A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL440223A1 (en
Inventor
Małgorzata Sztanke
Krzysztof Sztanke
Original Assignee
Univ Medyczny W Lublinie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Medyczny W Lublinie filed Critical Univ Medyczny W Lublinie
Priority to PL440223A priority Critical patent/PL245824B1/en
Publication of PL440223A1 publication Critical patent/PL440223A1/en
Publication of PL245824B1 publication Critical patent/PL245824B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia są 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][triazyn-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl, monoalkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl — zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl — zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, wykazujące działanie przeciwnowotworowe i antyhemolityczne. Przedmiotem zgłoszenia jest również zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1 w chemioterapii nowotworów, takich jak rak płuc, rak szyjki macicy, rak piersi. Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1 do wytwarzania preparatów chroniących krwinki czerwone przed uszkodzeniami oksydacyjnymi powodowanymi przez reaktywne formy tlenu. Przedmiotem zgłoszenia jest również sposób otrzymywania 8-podstawionych-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów o wzorze ogólnym 1, charakteryzujący się tym, że równomolowe ilości odpowiednio podstawionych halogenowodorków hydrazonów imidazolidyno-2-onów poddaje się kondensacji z estrem etylowym kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-oksooctowego, w mieszaninie dimetyloformamidowo-metanolowej w temperaturze wrzenia w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się produkt uboczny reakcji — halogenowodór. Uzyskane końcowe produkty syntezy oczyszcza się przez krystalizację z dimetyloformamidu lub z mieszaniny dimetyloformamidu i alkoholu metylowego w stosunku objętościowym od 5:1 do 7:1.The subject of the application is 8-substituted-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][triazin-4(6H)-ones of general formula 1, wherein R is phenyl, monoalkylphenyl - especially 4-methylphenyl, monochlorophenyl - especially 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, or dichlorophenyl - especially 3,4-dichlorophenyl, exhibiting antitumor and antihaemolytic activity. The subject of the application is also the use of compounds of general formula 1 in chemotherapy of cancers, such as lung cancer, cervical cancer, breast cancer. Furthermore, the subject of the invention is the use of compounds of general formula 1 for the production of preparations protecting red blood cells against oxidative damage caused by reactive oxygen species. The subject of the application is also a method for obtaining 8-substituted-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-ones of general formula 1, characterized in that equimolar amounts of appropriately substituted hydrohalides of imidazolidine-2-one hydrazones are condensed with ethyl ester of 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxoacetic acid, in a dimethylformamide-methanol mixture at boiling temperature in the presence of basic substances binding the reaction by-product — hydrogen halide. The final synthesis products obtained are purified by crystallization from dimethylformamide or from a mixture of dimethylformamide and methyl alcohol in a volume ratio of 5:1 to 7:1.

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku są pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik, taki jak: fenyl, monoalkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl. Związki te charakteryzują się istotną aktywnością przeciwnowotworową i antyhemolityczną. Przedmiotem wynalazku jest również sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne.The subject of the invention are derivatives of 8-substituted-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one of the general formula 1, wherein R is a substituent such as: phenyl, monoalkylphenyl - especially 4-methylphenyl, monochlorophenyl - especially 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, or dichlorophenyl - especially 3,4-dichlorophenyl. These compounds are characterized by significant antitumor and antihemolytic activity. The subject of the invention is also a method of their preparation and medical use.

Z piśmiennictwa znane są zarówno niepodstawione, jak i podstawione na N8 pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu. Zostały one zsyntetyzowane w reakcji hydrazonu imidazolidyno-2-onu lub hydrazonu 1-metyloimidazolidyno-2-onu z pirogronianem etylu, fenylopirogronianem etylu, para-chlorobenzoilomrówczanem etylu lub acetylenodikarboksylanem dimetylu (Bruger M., Korte F.: Liebigs Ann. Chem.764, 112, 1972; Eberle M.K., Schirm P.: J. Heterocycl. Chem. 14, 59, 1977; Le Count D.J., Taylor P.J.: Tetrahedron 31, 433, 1975) lub w reakcji 1-arylo-2-hydrazynoimidazolin: z α-oksokwasami, takimi jak kwas 2-ketomasłowy, kwas 2-(furan-2-ylo)glioksalowy, kwas pirogronowy, kwas fenyloglioksalowy, kwas fenylopirogronowy i jego pochodne (Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020; Sztanke K.: Arabian J. Chem. 12, 5302, 2019; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska L, Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke K., Pasternak, Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M,., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 59, 235, 2002; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997), z α-oksoestrami, takimi jak ester etylowy kwasu 3,3,3-trifluoro-2-oksopropanowego, ester etylowy kwasu 3-metylo-2-oksomasłowego, ester etylowy kwasu 4-nitrofenyloglioksalowego, ester etylowy kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego, ester etylowy kwasu 2-okso-4-fenylomasłowego, ester etylowy kwasu benzoilomrówkowego, ester etylowy kwasu 2-(2-amino-4-tiazolylo)glioksalowego (Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arabian J. Chem. 12, 4044, 2019; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arabian J. Chem. 12, 5302, 2019; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 61,373, 2004; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 223, 1997), z estrem dietylowym kwasu 2-oksomalonowego lub z estrem dietylowym kwasu 2-(hydroksyimino)malonowego (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.E.: Eur. J. Med. Chem. 41,539, 2006), a także w wyniku addycji hydrazonów 1-aryloimidazolidyno-2-onów do potrójnego wiązania węgiel-węgiel w cząsteczce acetylenodikarboksylanu dietylu lub dimetylu oraz cyklokondensacji łańcuchowych intermediatów (Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997). Natomiast hydrazyd kwasu 8-(4-metoksyfenylo)-4-okso-6H-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-3-mrówkowego zsyntetyzowano w wyniku reakcji estru etylowego kwasu 8-(4-metoksyfenylo)-4-okso-6H-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][l,2,4]triazyno-3-mrówkowego z wodzianem hydrazyny (Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2006).Both unsubstituted and N8-substituted derivatives of 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one are known from the literature. They were synthesized by reacting imidazolidin-2-one hydrazone or 1-methylimidazolidin-2-one hydrazone with ethyl pyruvate, ethyl phenylpyruvate, ethyl para-chlorobenzoylformate or dimethyl acetylenedicarboxylate (Bruger M., Korte F.: Liebigs Ann. Chem.764, 112, 1972; berle M.K., Schirm P.: J. Heterocycl. Chem. 14, 59, 1977; Le Count D.J., Taylor P.J.: Tetrahedron 31, 433, 1975) or in the reaction of 1-aryl-2-hydrazinoimidazolin: 2-(furan-2-ylo)glioksalowy, kwas pirogronowy, kwas fenyloglioksalowy, kwas fenylopirogronowy i jego pochodne (Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020; Sztanke K.: Arabian J. Chem. 12, 5302, 2019; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska L, Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke K., Pasternak, Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M,., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 59, 235, 2002; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997), with α-oxoesters, such as 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoic acid ethyl ester, 3-methyl-2-oxobutyric acid ethyl ester, 4-nitrophenylglyoxylic acid ethyl ester, 2-(thiophen-2-yl)glyoxylic acid ethyl ester, 2-oxo-4-phenylbutyric acid ethyl ester, benzoylformic acid ethyl ester, 2-(2-amino-4-thiazolyl)glyoxylic acid ethyl ester (Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arabian J. Chem. 12, 4044, 2019; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arabian J. Chem. 12, 5302, 2019; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 61,373, 2004; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 223, 1997), with 2-oxsomalonic acid diethyl ester or with 2-(hydroxyimino)malonic acid diethyl ester (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.E.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006), as well as by addition of 1-arylimidazolidine-2-one hydrazones to the triple carbon-carbon bond in the diethyl or dimethyl acetylenedicarboxylate molecule and cyclocondensation of chain intermediates (Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997). However, 8-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-6H-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-3-formic acid hydrazide was synthesized as a result of the reaction of 8-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-6H-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][l,2,4]triazine-3 -formic acid with hydrazine hydrate (Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2006).

Znane z piśmiennictwa pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu odznaczały się różnorodną aktywnością biologiczną wykazując: aktywność antynocyceptywną i/lub depresyjną w ośrodkowym układzie nerwowym myszy (Tkaczyński T., Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 52, 123, 1995; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71,1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997; Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.E.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K.: PL 199750, 2008; Sztanke K.: PL 196751,2008; Sztanke K.: PL 201092, 2009; Sztanke K., Sztanke M.: PL 219424, 2015), aktywność przeciwwirusową (Sztanke M., Sztanke K., Rajtar B., Świątek Ł, Boguszewska A., Polz-Dacewicz M.: Eur. J. Pharm. Sci. 132, 34, 2019), właściwości antymetastatyczne (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009), działanie antyproliferacyjne (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I, Kozioł A.E.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke K., Sztanke M., Pasternak, K.: PL 212442, 2012; Sztanke K., Sztanke M., Pasternak, K.: PL 212447, 2012; Sztanke M., Rzymowska J.,Derivatives of 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one known from the literature were characterized by diverse biological activity showing: antinociceptive and/or depressive activity in the central nervous system of mice (Tkaczyński T., Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 52, 123, 1995; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71,1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997; Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.E.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K.: PL 199750, 2008; Sztanke K.: PL 196751,2008; Sztanke K.: PL 201092, 2009; Sztanke K., Sztanke M.: PL 219424, 2015), antiviral activity (Sztanke M., Sztanke K., Rajtar B., Świątek Ł., Boguszewska A., Polz-Dacewicz M.: Eur. J. Pharm. Sci. 132, 34, 2019), antimetastatic properties (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009), działanie antyproliferacyjne (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I, Kozioł A.E.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke K., Sztanke M., Pasternak, K.: PL 212442, 2012; Sztanke K., Sztanke M., Pasternak, K.: PL 212447, 2012; Sztanke M., Rzymowska J.,

Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013; Sztanke K., Sztanke M.: PL 219424, 2015; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke M., Sztanke K.: PL 223702, 2016; Sztanke M., Sztanke K.: PL 223922, 2016; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 12, 4044, 2019; Sztanke M., Sztanke K.: PL 225418, 2017; Sztanke M., Sztanke K.: PL 225419, 2017; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 12, 5302, 2019; Sztanke M., Sztanke K.: PL 224678, 2017; Sztanke M., Sztanke K.: PL 224679, 2017; Sztanke M., Sztanke K., Rajtar B., Świątek Ł, Boguszewska A., Polz-Dacewicz M.: Eur. J. Pharm. Sci. 132, 34, 2019; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020; Sztanke M., Sztanke K.: PL 236362, 2021; Sztanke M., Sztanke K.: PL 236363, 2021; Sztanke M., Sztanke K.: PL 236364, 2021), właściwości antyoksydacyjne (Sztanke M., Sztanke K.: Redox Rep. 22, 572, 2017), aktywność przeciwzapalną i przeciw włóknieniu wątroby (Szuster-Ciesielska A., Kandefer-Szerszeń M., Sztanke K.: Chem. Biol. Interact. 195, 18, 2012; Kandefer-Szerszeń M., Szuster-Ciesielska A., Sztanke K., Pasternak K.: PL 216264, 2014), a także działanie ochronne na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu (Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020; Sztanke M., Sztanke K., Rajtar B., Świątek Ł, Boguszewska A., Polz-Dacewicz M.: Eur. J. Pharm. Sci. 132, 34, 2019). Natomiast pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu z ugrupowaniem estrowym na C-3 a bez podstawnika arylowego na N-8 wykazały selektywne działanie chwastobójcze (Franke W., Klose W., Arndt P.: DE 3302413, 1984).Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013; Sztanke K., Sztanke M.: PL 219424, 2015; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke M., Sztanke K.: PL 223702, 2016; Sztanke M., Sztanke K.: PL 223922, 2016; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 12, 4044, 2019; Sztanke M., Sztanke K.: PL 225418, 2017; Sztanke M., Sztanke K.: PL 225419, 2017; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 12, 5302, 2019; Sztanke M., Sztanke K.: PL 224678, 2017; Sztanke M., Sztanke K.: PL 224679, 2017; Sztanke M., Sztanke K., Rajtar B., Świątek Ł., Boguszewska A., Polz-Dacewicz M.: Eur. J. Pharm. Sci. 132, 34, 2019; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020; Sztanke M., Sztanke K.: PL 236362, 2021; Sztanke M., Sztanke K.: PL 236363, 2021; Sztanke M., Sztanke K.: PL 236364, 2021), antioxidant properties (Sztanke M., Sztanke K.: Redox Rep. 22, 572, 2017), anti-inflammatory and anti-fibrotic activity (Szuster-Ciesielska A., Kandefer-Szerszeń M., Sztanke K.: Chem. Biol. Interact. 195, 18, 2012; Kandefer-Szerszeń M., Szuster-Ciesielska A., Sztanke K., Pasternak K.: PL 216264, 2014), as well as protective effect on erythrocytes exposed to reactive oxygen species (Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020; Sztanke M., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020; M., Sztanke K., Rajtar B., Świątek Ł., Boguszewska A., Polz-Dacewicz M.: Eur. J. Pharm. Sci. 132, 34, 2019). On the other hand, derivatives of 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one with an ester group at C-3 and without an aryl substituent at N-8 showed selective herbicidal activity (Franke W., Klose W., Arndt P.: DE 3302413, 1984).

Przedmiotem wynalazku są 3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1, które zostały podstawione na N8 fenylem, 4-metylofenylem, 2-chlorofenylem, 3-chlorofenylem, 4-chlorofenylem lub 3,4-dichlorofenylem. Stanowią one grupę nowych - zarówno pod względem struktury, aktywności biologicznej, jak i zastosowania medycznego - związków dotychczas nieopisanych w literaturze źródłowej. Zastrzegane związki heterocykliczne są krystalicznymi substancjami stałymi o ostrych punktach topnienia, rozpuszczającymi się w dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidzie czy acetonitrylu i charakteryzują się wysoką stabilnością termiczną. W badaniach in vitro wykazano, że związki o wzorze ogólnym 1 odznaczają się bardzo silną lub silną - w zależności od podstawnika i czasu inkubacji - aktywnością antyproliferacyjną wobec komórek raka płuc, raka szyjki macicy i raka piersi. Toteż mogą mieć one zastosowanie w chemioterapii chorób nowotworowych (w tym tych najczęściej wykrywanych w Polsce w populacji mężczyzn - rak płuc oraz w populacji kobiet - rak piersi). Ponadto pochodna 4-metylofenylowa odznacza się wyraźnie niższą cytotoksycznością wobec komórek prawidłowych nerki małpy zielonej. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że obecność dwóch atomów chloru w pierścieniu fenylowym w pozycji meta i para we wszystkich zastrzeganych związkach niespodziewanie przyczyniła się do poszerzenia spektrum aktywności przeciwnowotworowej w porównaniu ze związkami znanymi ze stanu techniki (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009), które nie wykazywały takiej aktywności wobec komórek raka płuc i raka piersi, a jedynie obniżały żywotność komórek szpiczaka mnogiego. Dodatkowo w badaniach ex vivo potwierdzono, że zastrzegane związki w stężeniu efektywnym wobec komórek nowotworowych (0,15 mM) nie powodują hemolizy krwinek czerwonych, a nawet zapobiegają hemolizie wywołanej działaniem reaktywnych form tlenu w stopniu porównywalnym z referencyjnymi antyoksydantami.The subject of the invention are 3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-ones of general formula 1, which have been substituted at N8 with phenyl, 4-methylphenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl or 3,4-dichlorophenyl. They constitute a group of new - both in terms of structure, biological activity and medical application - compounds not described in the source literature so far. The claimed heterocyclic compounds are crystalline solid substances with sharp melting points, dissolving in dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetonitrile and are characterized by high thermal stability. In vitro studies have shown that compounds of general formula 1 are characterized by very strong or strong - depending on the substituent and incubation time - antiproliferative activity against lung cancer, cervical cancer and breast cancer cells. Therefore, they can be used in chemotherapy of neoplastic diseases (including those most frequently detected in Poland in the male population - lung cancer and in the female population - breast cancer). In addition, the 4-methylphenyl derivative is characterized by significantly lower cytotoxicity against normal green monkey kidney cells. Particularly noteworthy is the fact that the presence of two chlorine atoms in the phenyl ring in the meta and para positions in all claimed compounds unexpectedly contributed to the broadening of the spectrum of anticancer activity in comparison with the compounds known from the prior art (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009), which did not show such activity against lung and breast cancer cells, and only reduced the viability of multiple myeloma cells. Additionally, ex vivo studies confirmed that the claimed compounds at a concentration effective against cancer cells (0.15 mM) do not cause hemolysis of red blood cells, and even prevent hemolysis induced by the action of reactive oxygen species to a degree comparable to reference antioxidants.

Według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest reagenta nukleofilowego o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza fenyl, monoalkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, brom lub chlor, z estrem etylowym kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-oksooctowego, to jest reagentem elektrofilowym o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1. Powyższy chemiczny proces jednostkowy prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo w metanolu (bez ogrzewania pozostawiając mieszaninę reakcyjną aż do wytrącenia się osadu produktu pośredniego), po czym dodaje się dimetyloformamid (w ilości potrzebnej do całkowitego rozpuszczenia się osadu produktu pośredniego w czasie wrzenia), a powstały klarowny dimetyloformamidowo-metanolowy roztwór reakcyjny ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez okres 2-4 godzin celem dokończenia reakcji, w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu potasu lub węglanu sodu. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zatęża się do połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i oziębia się, a wydzielony osad po oddzieleniu od roz puszczalników organicznych przemywa się gorącą wodą destylowaną i zimnym metanolem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór. Następnie usuwa się rozpuszczalniki organiczne, a surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu (w stosunku objętościowym 5:1 w przypadku pochodnej 2-chlorofenylowej, a 7:1 w przypadku pochodnej 4-chlorofenylowej) lub z dimetyloformamidu (w przypadku czterech pozostałych pochodnych, tj. pochodnej fenylowej, pochodnej 4-metylofenylowej, pochodnej 3-chlorofenylowej i pochodnej 3,4-dichlorofenylowej).According to the invention, compounds of general formula 1 are obtained by condensation of an appropriately substituted imidazolidine-2-one hydrazone hydrohalide, i.e. a nucleophilic reagent of general formula 2, wherein R is phenyl, monoalkylphenyl - especially 4-methylphenyl, monochlorophenyl - especially 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, or dichlorophenyl, especially 3,4-dichlorophenyl, and X is halogen, preferably iodine, bromine or chlorine, with 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxoacetic acid ethyl ester, i.e. an electrophilic reagent of general formula 3, using molar proportions of substrates of 1:1. The above chemical unit process is carried out in an organic solvent environment, initially in methanol (leaving the reaction mixture without heating until the intermediate product precipitate precipitates), then dimethylformamide is added (in an amount necessary for complete dissolution of the intermediate product precipitate during boiling), and the resulting clear dimethylformamide-methanol reaction solution is heated at boiling temperature for 2-4 hours to complete the reaction, in the presence of basic substances binding the evolved hydrogen halide, preferably in the presence of triethylamine, pyridine, alkali metal alcoholates, potassium carbonate or sodium carbonate. After the reaction is complete, the reaction mixture is concentrated to half its volume under reduced pressure and cooled, and the separated precipitate, after separation from the organic solvents, is washed with hot distilled water and cold methanol to remove salts containing chemically bound hydrogen halide. The organic solvents are then removed and the crude product is purified by crystallization from a mixture of dimethylformamide and methanol (in a volume ratio of 5:1 for the 2-chlorophenyl derivative and 7:1 for the 4-chlorophenyl derivative) or from dimethylformamide (for the other four derivatives, i.e. the phenyl derivative, the 4-methylphenyl derivative, the 3-chlorophenyl derivative and the 3,4-dichlorophenyl derivative).

Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze ogólnym 1 do zastosowania w leczeniu nowotworów, zwłaszcza takich jak rak płuc, rak szyjki macicy, rak piersi.The subject of the invention are also compounds of general formula 1 for use in the treatment of cancers, especially lung cancer, cervical cancer, and breast cancer.

Otrzymane według wynalazku nowe związki wykazują znaczącą aktywność przeciwnowotworową. Działanie to potwierdzono w badaniach in vitro na referencyjnych liniach komórkowych: A549 (ECACC 86012804 - komórki ludzkiego niedrobnokomórkowego raka płuc), HeLa (ECACC 93021013 - komórki ludzkiego raka szyjki macicy), T47D (ECACC 85102201 - komórki ludzkiego raka piersi), pozyskanych z Europejskiej Kolekcji Uwierzytelnionych Hodowli Komórkowych. Aktywność przeciwnowotworową nowych związków określono immunocytochemiczną metodą interkorporacyjną z 5-bromo-2’-deoksyurydyną po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji z badanym związkiem w stężeniu efektywnym (0,15 mM). Wyniki, wyrażone jako procent hamowania wzrostu komórek nowotworowych i prawidłowych przez badany związek, porównano z wynikami uzyskanymi dla substancji referencyjnej (pemetreksed), co przedstawiono w Tabeli 1. Wszystkie nowo zsyntetyzowane związki wykazały bardzo istotną, zależną od podstawnika i czasu inkubacji, cytotoksyczność wobec komórek nowotworowych referencyjnych linii o pochodzeniu nabłonkowym. Najwyższą aktywnością antyproliferacyjną wobec komórek linii A549 odznaczały się cztery związki: pochodna 3-chlorofenylowa, pochodna 3,4-dichlorofenylowa, pochodna 4-chlorofenylowa i pochodna fenylowa, zaś wobec komórek linii T47D trzy związki: pochodna 3,4-dichlorofenylowa, pochodna 3-chlorofenylowa i pochodna fenylowa. Natomiast najwyższą cytotoksyczność wobec komórek linii HeLa zaobserwowano w przypadku pięciu związków, tj. pochodnej fenylowej, pochodnej 3,4-dichlorofenylowej, pochodnej 4-metylofenylowej, pochodnej 3-chlorofenylowej i pochodnej 4-chlorofenylowej. Wartym uwagi jest fakt, że wszystkie nowe związki wykazały wyższą aktywność przeciwnowotworową niż klinicznie stosowany lek przeciwnowotworowy - pemetreksed. Ponadto pochodna 4-metylofenylowa nieoczekiwanie odznaczała się najniższą cytotoksycznością wobec komórek prawidłowych linii GMK po wszystkich czasach inkubacji.The new compounds obtained according to the invention show significant anticancer activity. This activity was confirmed in in vitro studies on reference cell lines: A549 (ECACC 86012804 - human non-small cell lung cancer cells), HeLa (ECACC 93021013 - human cervical cancer cells), T47D (ECACC 85102201 - human breast cancer cells), obtained from the European Collection of Authenticated Cell Cultures. The anticancer activity of the new compounds was determined by the immunocytochemical intercompany method with 5-bromo-2'-deoxyuridine after 24, 48 and 72 hours of incubation with the tested compound at an effective concentration (0.15 mM). The results, expressed as percentage of inhibition of growth of cancer and normal cells by the tested compound, were compared with the results obtained for the reference substance (pemetrexed), as presented in Table 1. All newly synthesized compounds showed very significant, substituent- and incubation time-dependent cytotoxicity against reference cancer cell lines of epithelial origin. The highest antiproliferative activity against A549 cells was demonstrated by four compounds: 3-chlorophenyl derivative, 3,4-dichlorophenyl derivative, 4-chlorophenyl derivative and phenyl derivative, while against T47D cells three compounds: 3,4-dichlorophenyl derivative, 3-chlorophenyl derivative and phenyl derivative. The highest cytotoxicity towards HeLa cells was observed for five compounds, i.e. phenyl derivative, 3,4-dichlorophenyl derivative, 4-methylphenyl derivative, 3-chlorophenyl derivative and 4-chlorophenyl derivative. It is worth noting that all new compounds showed higher anticancer activity than the clinically used anticancer drug - pemetrexed. Moreover, the 4-methylphenyl derivative unexpectedly showed the lowest cytotoxicity towards normal GMK cells after all incubation times.

Związki o wzorze ogólnym 1 mogą być także wykorzystane do wytwarzania preparatów chroniących krwinki czerwone przed uszkodzeniami oksydacyjnymi powodowanymi przez reaktywne formy tlenu, zwłaszcza takie jak nadtlenek wodoru i rodniki peroksylowe.The compounds of general formula 1 may also be used for the production of preparations protecting red blood cells against oxidative damage caused by reactive oxygen species, especially hydrogen peroxide and peroxyl radicals.

Związki będące przedmiotem wynalazku nieoczekiwanie okazały się być bezpieczne dla erytrocytów, a także wykazały działanie ochronne wobec krwinek czerwonych poddanych ekspozycji na reaktywne formy tlenu. Badając potencjał hemolityczny związków w modelu ex vivo na wyizolowanych erytrocytach (w odniesieniu do kontroli pozytywnej - 10% roztwór Tritonu Χ-100 - powodującej 100% hemolizę erytrocytów) okazało się, że w stężeniu efektywnym wobec komórek nowotworowych (0,15 mM) żaden z zastrzeganych związków nie powodował hemolizy krwinek czerwonych (Tabela 2). Jednocześnie wykazano, że preinkubacja erytrocytów ze związkami - przed ich ekspozycją na reaktywne formy tlenu, takie jak nadtlenek wodoru lub rodniki peroksylowe - zapobiega hemolizie w stopniu porównywalnym lub wyższym niż referencyjne antyoksydanty. Najsilniejszą aktywnością antyhemolityczną wobec erytrocytów poddanych działaniu H2O2 odznaczała się pochodna fenylowa, która hamowała hemolizę w stopniu wyższym niż silny antyoksydant - troloks. Natomiast najskuteczniejsza w ochronie krwinek czerwonych narażonych na generator rodników peroksylowych, czyli AAPH (dichlorowodorek 2,2'-azobis(2-metylopropionamidyny)) była pochodna 3,4-dichlorofenylowa, zapobiegająca hemolizie silniej niż kwas askorbinowy (Tabela 3).The compounds that are the subject of the invention unexpectedly turned out to be safe for erythrocytes and also showed a protective effect on red blood cells exposed to reactive oxygen species. Examination of the hemolytic potential of the compounds in an ex vivo model on isolated erythrocytes (in relation to the positive control - 10% Triton Χ-100 solution - causing 100% hemolysis of erythrocytes) showed that at a concentration effective against cancer cells (0.15 mM) none of the claimed compounds caused hemolysis of red blood cells (Table 2). At the same time, it was shown that preincubation of erythrocytes with the compounds - before their exposure to reactive oxygen species, such as hydrogen peroxide or peroxyl radicals - prevents hemolysis to a degree comparable or higher than that of reference antioxidants. The strongest antihemolytic activity against erythrocytes exposed to H2O2 was demonstrated by the phenyl derivative, which inhibited hemolysis to a greater extent than the strong antioxidant trolox. On the other hand, the most effective in protecting red blood cells exposed to the peroxyl radical generator, i.e. AAPH (2,2'-azobis(2-methylpropionamidine dihydrochloride)) was the 3,4-dichlorophenyl derivative, preventing hemolysis more strongly than ascorbic acid (Table 3).

Przykład 1. Do zawiesiny 0,02 mola (6,08 g) jodowodorku hydrazonu 1-fenyloimidazolidyno-2-onu w 25 ml metanolu dodano 0,02 mola (4,94 g) estru etylowego kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-oksooctowego oraz 2,8 ml trietyloaminy i pozostawiono bez ogrzewania aż do wytrącenia się osadu produktu przejściowego. Osad produktu przejściowego rozpuszczono dodając 55 ml dimetyloformamidu i doprowadzając mieszaninę reakcyjną do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po uzyskaniu klarownego roztworu chemiczny proces jednostkowy prowadzono w temperaturze wrzenia przez okres 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i oziębiono. Wydzielony surowy produkt odsączono, a następnie przemyto na sączku pięcioma porcjami gorącej wody de stylowanej po 20 ml i 20 ml zimnego metanolu. Po wysuszeniu surowy produkt przekrystalizowano z dimetyloformamidu. Otrzymano z 78,1% wydajnością 3-(3,4-dichlorofenylo)-8-fenylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 250-251 °C.Example 1. To a suspension of 0.02 mol (6.08 g) of 1-phenylimidazolidine-2-one hydrazone hydroiodide in 25 ml of methanol was added 0.02 mol (4.94 g) of ethyl ester of 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxoacetic acid and 2.8 ml of triethylamine and left without heating until the intermediate product precipitate precipitated. The intermediate product precipitate was dissolved by adding 55 ml of dimethylformamide and bringing the reaction mixture to reflux. After obtaining a clear solution, the chemical unit process was carried out at reflux temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated to half its volume under reduced pressure and cooled. The separated crude product was filtered off and then washed on the filter with five portions of hot distilled water (20 ml each) and 20 ml of cold methanol. After drying, the crude product was recrystallized from dimethylformamide. 3-(3,4-dichlorophenyl)-8-phenyl-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one was obtained in 78.1% yield, melting point 250-251 °C.

Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz):

4.23 (s, 4H, 2CH2), 7.19-8.41 (m, 8H, aromatyczne-H).4.23 (s, 4H, 2CH2), 7.19-8.41 (m, 8H, aromatic-H).

Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 125 MHz): 13 C NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 125 MHz):

40.98, 45.83, 119.40, 124.30, 127.99, 129.43, 129.54, 130.95, 131.36, 132.20, 134.61, 139.01, 145.42, 152.12, 152.43.40.98, 45.83, 119.40, 124.30, 127.99, 129.43, 129.54, 130.95, 131.36, 132.20, 134.61, 139.01, 145.42, 152.12, 152.43.

Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):IR spectrum (ATR-FTIR) (v, cm -1 ):

3082, 2899 (aromatyczne C-H), 1678 (C=O), 1587, 1505, 1472, 1458 (szkielet aromatyczny), 1545 (C=N).3082, 2899 (aromatic C-H), 1678 (C=O), 1587, 1505, 1472, 1458 (aromatic skeleton), 1545 (C=N).

Widmo UV (MeOH):UV spectrum (MeOH):

Xmax (e): 268 nm (15560), X’max (e): 350 nm (10060).Xmax (e): 268 nm (15560), X’max (e): 350 nm (10060).

HPLC Spherisorb ODS2 (298K) H2O/CH3CN (4:6, v/v): tR = 191.8 s.HPLC Spherisorb ODS2 (298K) H2O/CH3CN (4:6, v/v): tR = 191.8 s.

Przykład 2. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(4-metylofenylo)imidazolidyno-2-onu i ester etylowy kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-oksooctowego w stosunku molowym 1:1, a trietyloaminę jako substancję zasadową wiążącą wydzielający się produkt uboczny jodowodór, otrzymano (po krystalizacji z dimetyloformamidu) z 71,3% wydajnością 3-(3,4-dichlorofenylo)-8-(4-metylofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 289-291°C.Example 2. Proceeding analogously to Example 1 and using as reagents: 1-(4-methylphenyl)imidazolidine-2-one hydrazone hydroiodide and 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxoacetic acid ethyl ester in a molar ratio of 1:1, and triethylamine as a basic substance binding the evolved by-product hydrogen iodide, 3-(3,4-dichlorophenyl)-8-(4-methylphenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one was obtained (after crystallization from dimethylformamide) in 71.3% yield with a melting point of 289-291°C.

Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz):

2.33 (s, 3H, CH3), 4.22 (s, 4H, 2CH2), 7.74-8.42 (m, 7H, aromatyczne-H).2.33 (s, 3H, CH3), 4.22 (s, 4H, 2CH2), 7.74-8.42 (m, 7H, aromatic-H).

Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 125 MHz): 13 C NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 125 MHz):

20.86, 40.98, 45.94, 119.50, 127.98, 129.52, 129.85, 130.96, 131.34, 132.11, 133.54, 134.70, 136.56, 145.20, 152.17, 152.44.20.86, 40.98, 45.94, 119.50, 127.98, 129.52, 129.85, 130.96, 131.34, 132.11, 133.54, 134.70, 136.56, 145.20, 152.17, 152.4 4.

Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):IR spectrum (ATR-FTIR) (v, cm -1 ):

3108, 3086, 3036 (aromatyczne C-H), 1678 (C=O), 1583, 1516, 1480, 1447 (szkielet aromatyczny), 1545 (C=N).3108, 3086, 3036 (aromatic C-H), 1678 (C=O), 1583, 1516, 1480, 1447 (aromatic skeleton), 1545 (C=N).

Widmo UV (MeOH):UV spectrum (MeOH):

Xmax (s): 265,5 nm (11820), λ max (e): 350 nm (5960).Xmax (s): 265.5 nm (11820), λ max (e): 350 nm (5960).

HPLC Spherisorb ods2 (298K) H2O/CH3CN (4:6, v/v): tR = 230.3 s.HPLC Spherisorb ods2 (298K) H2O/CH3CN (4:6, v/v): t R = 230.3 s.

Przykład 3. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(2-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i ester etylowy kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-oksooctowego w stosunku molowym 1:1, a trietyloaminę jako substancję zasadową wiążącą wydzielający się jodowodór, otrzymano (po krystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 5:1) z 63,4% wydajnością 8-(2-chlorofenylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 239-240°C.Example 3. Proceeding analogously to Example 1 and using as reagents: 1-(2-chlorophenyl)imidazolidine-2-one hydrazone hydroiodide and 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxoacetic acid ethyl ester in a molar ratio of 1:1, and triethylamine as a basic substance binding the evolved hydrogen iodide, 8-(2-chlorophenyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one was obtained (after crystallization from a mixture of dimethylformamide and methanol in a volume ratio of 5:1) in 63.4% yield with a melting point of 239-240°C.

Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz):

4.12-4.34 (m, 4H, 2CH2), 7.48-8.35 (m, 7H, aromatyczne-H).4.12-4.34 (m, 4H, 2CH2), 7.48-8.35 (m, 7H, aromatic-H).

Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):IR spectrum (ATR-FTIR) (v, cm -1 ):

3094, 3068, 3036, 2988 (aromatyczne C-H), 1681 (C=O), 1593, 1511, 1489 (szkielet aromatyczny), 1558 (C=N).3094, 3068, 3036, 2988 (aromatic C-H), 1681 (C=O), 1593, 1511, 1489 (aromatic skeleton), 1558 (C=N).

Widmo UV (MeOH):UV spectrum (MeOH):

Xmax (e): 251 nm (14420), X’max (e): 335.5 nm (12660).Xmax (e): 251 nm (14420), X’max (e): 335.5 nm (12660).

HPLC Spherisorb ods2 (298K) H2O/CH3CN (4:6, v/v): tR = 155.4 S.HPLC Spherisorb ods2 (298K) H2O/CH3CN (4:6, v/v): t R = 155.4 S.

Przykład 4. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(3-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i ester etylowy kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2 -oksooctowego w stosunku molowym 1:1, a trietyloaminę jako substancję zasadową wiążącą wydzielający się jodowodór, otrzymano (po krystalizacji z dimetyloformamidu) z 74,5% wydajnością 8-(3-chloro-fenylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 277-279°C.Example 4. Proceeding analogously to Example 1, and using as reagents: 1-(3-chlorophenyl)imidazolidine-2-one hydrazone hydroiodide and 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxoacetic acid ethyl ester in a molar ratio of 1:1, and triethylamine as a basic substance binding the evolved hydrogen iodide, 8-(3-chlorophenyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one was obtained (after crystallization from dimethylformamide) in 74.5% yield with a melting point of 277-279°C.

Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz) δ (ppm): 1H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz) δ (ppm):

4.25 (s, 4H, 2CH2), 7.50-8.43 (m, 7H, aromatyczne-H).4.25 (s, 4H, 2CH2), 7.50-8.43 (m, 7H, aromatic-H).

Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 125 MHz): 13 C NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 125 MHz):

41.03, 45.78, 117.48, 118.94, 123.83, 128.14, 129.67, 131.02, 131.12, 131.41, 132.42, 133.90, 134.43, 140.45, 146.00, 152.06, 152.37.41.03, 45.78, 117.48, 118.94, 123.83, 128.14, 129.67, 131.02, 131.12, 131.41, 132.42, 133.90, 134.43, 140.45, 146.00, 152. 06, 152.37.

Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):IR spectrum (ATR-FTIR) (v, cm -1 ):

3108, 3088, 2970 (aromatyczne C-H), 1679 (C=O), 1598, 1496, 1486, 1447 (szkielet aromatyczny), 1539 (C=N).3108, 3088, 2970 (aromatic C-H), 1679 (C=O), 1598, 1496, 1486, 1447 (aromatic skeleton), 1539 (C=N).

Widmo UV (MeOH):UV spectrum (MeOH):

Xmax(e): 266 nm (11360), λ max (e): 351.5 nm (6400).Xmax(e): 266 nm (11360), λ max (e): 351.5 nm (6400).

HPLC Spherisorb ODS2 (298K) H2O/CH3CN (4:6, v/v): tR = 289.9 s.HPLC Spherisorb ODS2 (298K) H2O/CH3CN (4:6, v/v): tR = 289.9 s.

Przykład 5. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(4-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i ester etylowy kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-oksooctowego w stosunku molowym 1:1, a trietyloaminę jako substancję zasadową wiążącą wydzielający się jodowodór, otrzymano (po krystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 7:1) z 77,1% wydajnością 8-(4-chlorofenylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 286-287°C.Example 5. Proceeding analogously to Example 1, and using as reagents: 1-(4-chlorophenyl)imidazolidine-2-one hydrazone hydroiodide and 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxoacetic acid ethyl ester in a molar ratio of 1:1, and triethylamine as a basic substance binding the evolved hydrogen iodide, 8-(4-chlorophenyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one was obtained (after crystallization from a mixture of dimethylformamide and methanol in a volume ratio of 7:1) in 77.1% yield with a melting point of 286-287°C.

Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz):

4.23 (s, 4H, 2CH2), 7.53-8.41 (m, 7H, aromatyczne-H).4.23 (s, 4H, 2CH2), 7.53-8.41 (m, 7H, aromatic-H).

Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 125 MHz): 13 C NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 125 MHz):

41.01, 45.83, 120.89, 128.03, 128.07, 129.30, 129.61, 130.99, 131.39, 132.33, 134.51, 138.00, 145.74, 152.08, 152.34.41.01, 45.83, 120.89, 128.03, 128.07, 129.30, 129.61, 130.99, 131.39, 132.33, 134.51, 138.00, 145.74, 152.08, 152.34.

Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):IR spectrum (ATR-FTIR) (v, cm -1 ):

3099, 2973 (aromatyczne C-H), 1681 (C=O), 1580, 1497, 1480 (szkielet aromatyczny), 1538 (C=N).3099, 2973 (aromatic C-H), 1681 (C=O), 1580, 1497, 1480 (aromatic skeleton), 1538 (C=N).

Widmo UV (MeOH):UV spectrum (MeOH):

Xmax(e): 272.5 nm (16100), X’max (e): 359 nm (12100).Xmax(e): 272.5 nm (16100), X'max(e): 359 nm (12100).

HPLC Spherisorb ods2 (298k) H2O/CH3CN (4:6, v/v): tR = 268.8 s.HPLC Spherisorb ods2 (298k) H2O/CH3CN (4:6, v/v): t R = 268.8 s.

Przykład 6. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(3,4-dichlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i ester etylowy kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-oksooctowego w stosunku molowym 1:1, a trietyloaminę jako substancję zasadową wiążącą wydzielający się jodowodór, otrzymano (po krystalizacji z dimetyloformamidu) z 66,2% wydajnością 3,8-bis(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 299-301°C.Example 6. Proceeding analogously to Example 1, and using as reagents: 1-(3,4-dichlorophenyl)imidazolidine-2-one hydrazone hydroiodide and 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxoacetic acid ethyl ester in a molar ratio of 1:1, and triethylamine as a basic substance binding the evolved hydrogen iodide, 3,8-bis(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one was obtained (after crystallization from dimethylformamide) in 66.2% yield with a melting point of 299-301°C.

Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz):

4.23-4.25 (m, 4H, 2CH2), 7.72-8.42 (m, 6H, aromatyczne-H).4.23-4.25 (m, 4H, 2CH2), 7.72-8.42 (m, 6H, aromatic-H).

Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 125 MHz): 13 C NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 125 MHz):

41.03, 45.77, 119.09, 120.58, 125.75, 128.16, 129.70, 131.02, 131.24, 131.43, 131.83, 132.52, 134.33, 139.06, 146.18, 151.99, 152.25.41.03, 45.77, 119.09, 120.58, 125.75, 128.16, 129.70, 131.02, 131.24, 131.43, 131.83, 132.52, 134.33, 139.06, 146.18, 151. 99, 152.25.

Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):IR spectrum (ATR-FTIR) (v, cm -1 ):

3101, 2989, 2968 (aromatyczne C-H), 1679 (C=O), 1596, 1500, 1481, 1460 (szkielet aromatyczny), 1538 (C=N).3101, 2989, 2968 (aromatic C-H), 1679 (C=O), 1596, 1500, 1481, 1460 (aromatic skeleton), 1538 (C=N).

Widmo UV (MeOH): Xmax (e): 276,5 nm (16620), X’max(e): 359 nm (12260).UV spectrum (MeOH): Xmax (e): 276.5 nm (16620), X’max (e): 359 nm (12260).

HPLC Spherisorb ods2 (298K) H2O/CH3CN (4:6, v/v): tR = 426.5 s.HPLC Spherisorb ods2 (298K) H2O/CH3CN (4:6, v/v): tR = 426.5 s.

PL 245824 Β1PL 245824 Β1

Tabela 1. Aktywność przeciwnowotworowa nowych 8-podstawionych-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów (o wzorze ogólnym 1) (w stężeniu efektywnym - 0,15 mM) oraz pemetreksedu jako substancji referencyjnej.Table 1. Antitumor activity of new 8-substituted-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-ones (general formula 1) (at effective concentration - 0.15 mM) and pemetrexed as a reference substance.

Związek o wzorze ogólnym 1 / substancja referencyjna Compound of general formula 1 / reference substance Czas inkubacji Incubation time Aktywność przeciwnowotworowa wyrażona jako % hamowania wzrostu w liniach komórkowych Antitumor activity expressed as % growth inhibition in cell lines prawidłowa correct nowotworowe neoplastic GMK GMK A549 A549 HeLa HeLa T47D T47D R = C6H5 R = C 6 H 5 24 h 24 hours 75 ±7.4 75 ±7.4 50 ±4.8 50 ±4.8 95 ± 9.2 95 ± 9.2 70 ±7.5 70 ±7.5 48 h 48 hours 95 + 9.2 95 + 9.2 90 ±8.8 90 ±8.8 100 ± 10.5 100 ± 10.5 80 ±8.9 80 ±8.9 72 h 72 hours 100 ± 9.4 100 ± 9.4 100 ± 10.4 100 ± 10.4 100 ±9.8 100 ±9.8 100 ± 9.8 100 ± 9.8 R = 4-CH3C6H4 R = 4-CH3C6H4 24 h 24 hours 10 ±0.8 10 ±0.8 30 ±2.8 30 ±2.8 90 ± 8.5 90 ± 8.5 45 ±4.8 45 ±4.8 48 h 48 hours 25 ± 2.2 25 ± 2.2 45 ± 4.8 45 ± 4.8 100 ±9.2 100 ±9.2 75 ±8.1 75 ±8.1 72 h 72 hours 30 ±3.5 30 ±3.5 100 ± 10.5 100 ± 10.5 100 ± 10.2 100 ± 10.2 100 ± 9.8 100 ± 9.8 R = 2-ClC6H4 R = 2 - ClC6H4 24 h 24 hours 35 ±2.8 35 ±2.8 30 ± 2.8 30 ± 2.8 60 ± 5.8 60 ± 5.8 15 ± 1.4 15 ± 1.4 48 h 48 hours 40 ± 4.2 40 ± 4.2 35 ±3.2 35 ±3.2 80 ± 8.6 80 ± 8.6 35 ±3.8 35 ±3.8 72 h 72 hours 50 ±5.2 50 ±5.2 50 ±5.6 50 ±5.6 100 ± 10.4 100 ± 10.4 75 ±8.2 75 ±8.2 R = 3-ClC6H4 R = 3 - ClC6H4 24 h 24 hours 80 ±8.6 80 ±8.6 90 ± 9.6 90 ± 9.6 85 ± 8.2 85 ± 8.2 85 ±7.8 85 ±7.8 48 h 48 hours 95 ± 8.8 95 ± 8.8 95 ±8.8 95 ±8.8 95 ± 9.5 95 ± 9.5 95 ± 9.2 95 ± 9.2 72 h 72 hours 100 ± 10.2 100 ± 10.2 100 ±9.8 100 ±9.8 100 ± 10.6 100 ± 10.6 100 ± 9.7 100 ± 9.7 r = 4-C1CóH4 r = 4-C1CóH 4 24 h 24 hours 55 ±5.2 55 ±5.2 65 ±5.5 65 ±5.5 80 ±7.8 80 ±7.8 45 ±3.8 45 ±3.8 48 h 48 hours 65 ± 6.4 65 ± 6.4 75 ±7.2 75 ±7.2 90 ± 9.8 90 ± 9.8 90 ±8.9 90 ±8.9 72 h 72 hours 80 ±7.8 80 ±7.8 100 ± 10.2 100 ± 10.2 100 ± 10.5 100 ± 10.5 100 ± 10.6 100 ± 10.6 R = 3,4-ChC6H3 R = 3,4-ChC 6 H 3 24 h 24 hours 80 ± 6.8 80 ± 6.8 90 ±7.5 90 ±7.5 95 ± 10.2 95 ± 10.2 90 ±7.8 90 ±7.8 48 h 48 hours 90 ±8.5 90 ±8.5 95 ± 9.2 95 ± 9.2 100 ±9.9 100 ±9.9 100 ±11.5 100 ±11.5 72 h 72 hours 100 ± 10.4 100 ± 10.4 100 ± 11.4 100 ± 11.4 100 ± 10.3 100 ± 10.3 100 ± 9.8 100 ± 9.8 Pemetreksed Pemetrexed 24 h 24 hours 5 ±0.3 5 ±0.3 15 ±0.9 15 ±0.9 15 ± 1.2 15 ± 1.2 5 ±0.4 5 ±0.4 48 h 48 hours 20 ± 1.2 20 ± 1.2 30± 1.8 30±1.8 50 ± 2.5 50 ± 2.5 15 ±0.7 15 ±0.7 72 h 72 hours 25 ± 1.4 25 ± 1.4 50 ±3.2 50 ±3.2 60 ± 4.5 60 ± 4.5 25 ±0.9 25 ±0.9

GMK - komórki nerki małpy zielonej - Macaccus rhesus (linia prawidłowa)GMK - green monkey kidney cells - Macaccus rhesus (normal line)

A549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego nicdrobnokomórkowego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa)A549 (ECACC 86012804) - human small cell lung cancer cells (reference tumor line)

HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa)HeLa (ECACC 93021013) - human cervical cancer cells (reference tumor line)

T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa)T47D (ECACC 85102201) - human breast cancer cells (reference tumor line)

Pemetreksed - w stężeniu 0,18 mM; substancja referencyjna; zarejestrowany i stosowany w praktyce klinicznej lek przeciwnowotworowy z grupy antymetabolitów kwasu foliowegoPemetrexed - at a concentration of 0.18 mM; reference substance; registered and used in clinical practice anticancer drug from the group of folic acid antimetabolites

PL 245824 Β1PL 245824 Β1

Tabela 2. Aktywność hemolityczna nowych 8-podstawionych-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów (o wzorze ogólnym 1) oraz substancji referencyjnych (kwas askorbinowy, troloks) w stężeniu 0,15 mM.Table 2. Haemolytic activity of new 8-substituted-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-ones (general formula 1) and reference substances (ascorbic acid, trolox) at a concentration of 0.15 mM.

Aktywność hemolityczna (w %) Haemolytic activity (in %) Związek 0 wzorze ogólnym 1 Compound of general formula 1 R = C6H5 R = C 6 H 5 0 0 R = 4-CH3C6H4 R = 4-CH3C6H4 0 0 R = 2-CIC6H4 R = 2-CIC6H4 0 0 R = 3-ClC6H4 R = 3- ClC6H4 0 0 R = 4-C1CóH4 R = 4-C1CóH 4 0 0 R = 3,4-Cl2C6H3 R = 3,4 - Cl2C6H3 0 0 Kontrola pozytywna Positive control 10% roztwór Tritonu Χ-100 10% Triton Χ-100 solution 100 100 Kontrola negatywna Negative control PBS PBS 0 0 Substancja referencyjna Reference substance AA AA 0 0 Troloks Trolox 0 0

PBS - zbuforowany roztwór soli fizjologicznejPBS - physiological buffered saline solution

AA - kwas askorbinowyAA - ascorbic acid

Troloks - kwas 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylochromano-2-karboksylowyTrolox - 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid

Tabela 3. Stopień hamowania oksydacyjnej hemolizy (w odniesieniu do pozytywnych kontroli: kwas askorbinowy i troloks) przez nowe 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony (o wzorze ogólnym 1) w stężeniu 0,15 mM.Table 3. The degree of inhibition of oxidative hemolysis (relative to positive controls: ascorbic acid and trolox) by the new 8-substituted-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-ones (general formula 1) at a concentration of 0.15 mM.

Stopień hamowania hemolizy Hemolysis inhibition rate Erytrocyty narażone na AAPH Red blood cells exposed to AAPH Erytrocyty narażone na H2O2 Red blood cells exposed to H2O2 Związek 0 wzorze ogólnym 1 Compound of general formula 1 R = C6H5 R = C 6 H 5 1,01 1.01 1,26 1.26 R = 4-CH3C6H4 R = 4-CH3C6H4 0,94 0.94 0,87 0.87 R = 2-ClC6H4 R = 2- ClC6H4 1,04 1.04 1,03 1.03 R = 3-CIC6H4 R = 3-CIC6H4 0,95 0.95 0,87 0.87 R = 4-ClC6H4 R = 4- ClC6H4 0,91 0.91 0,87 0.87 R = 3,4-ChC6H3 R = 3,4-ChC6H 3 1,15 1.15 1,04 1.04 Kontrola pozytywna Positive control AA AA 1,00 1.00 - - Troloks Trolox - - 1,00 1.00

AAPH - di chlorowodorek 2,2'-azobis(2-metylopropionamidyny)AAPH - 2,2'-azobis(2-methylpropionamidine)dihydrochloride

H2O2 - nadtlenek wodoruH2O2 - hydrogen peroxide

AA - kwas askorbinowyAA - ascorbic acid

Troloks - kwas 6-hydroksy-2,55758-tctramctylochromano-2-karboksylowyTrolox - 6-hydroxy-2,5 5 7 5 8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid

Claims (7)

1. Pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl, monoalkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl.1. Derivatives of 8-substituted-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one of the general formula 1, wherein R is phenyl, monoalkylphenyl - especially 4-methylphenyl, monochlorophenyl - especially 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, or dichlorophenyl - especially 3,4-dichlorophenyl. 2. Sposób otrzymywania nowych 8-podstawionych-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl, monoalkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, znamienny tym, że reagent nukleofilowy o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, poddaje się kondensacji z estrem etylowym kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-oksooctowego, to jest reagentem elektrofilowym o wzorze ogólnym 3, w stosunku molowym 1:1, przy czym proces kondensacji prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo w metanolu (bez ogrzewania, aż do wytrącenia się osadu produktu pośredniego), a następnie po dodaniu dimetyloformamidu (w ilości potrzebnej do rozpuszczenia osadu) we wrzącym roztworze dimetyloformamidowo-metanolowym w czasie 2-4 godzin w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, a po zakończeniu procesu wytrącony osad oddziela się od rozpuszczalników organicznych, przemywa kilkakrotnie gorącą wodą destylowaną oraz zimnym metanolem, a następnie oczyszcza przez krystalizację.2. A method for obtaining new 8-substituted-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-ones of the general formula 1, wherein R is phenyl, monoalkylphenyl - especially 4-methylphenyl, monochlorophenyl - especially 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, or dichlorophenyl - especially 3,4-dichlorophenyl, characterized in that the nucleophilic reagent of the general formula 2, wherein R has the meaning given above and X is halogen, preferably iodine, chlorine or bromine, is condensed with 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxoacetic acid ethyl ester, i.e. the electrophilic reagent of the general formula 3, in a molar ratio of 1:1, wherein the process The condensation is carried out in an organic solvent environment, initially in methanol (without heating, until the intermediate product precipitate is formed), and then after adding dimethylformamide (in the amount required to dissolve the precipitate) in a boiling dimethylformamide-methanol solution for 2-4 hours in the presence of basic substances that bind the evolved hydrogen halide, and after completing the process, the precipitate is separated from the organic solvents, washed several times with hot distilled water and cold methanol, and then purified by crystallization. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że do wiązania i neutralizacji produktu ubocznego tj. halogenowodoru stosuje się trietyloaminę, pirydynę, alkoholany metali alkalicznych, węglan potasu lub sodu.3. The method according to claim 2, characterized in that triethylamine, pyridine, alkali metal alkoxides, potassium or sodium carbonate are used to bind and neutralize the by-product, i.e. hydrogen halide. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że krystalizację dwóch związków tj. pochodnej 2-chlorofenylowej i pochodnej 4-chlorofenylowej prowadzi się z użyciem mieszaniny dimetyloformamidu i alkoholu metylowego w stosunku objętościowym odpowiednio 5:1 i 7:1, a pozostałych czterech związków tj. pochodnej fenylowej, pochodnej 4-metylofenylowej, pochodnej 3-chlorofenylowej i pochodnej 3,4-dichlorofenylowej z użyciem dimetyloformamidu.4. The method according to claim 2, characterized in that the crystallization of two compounds, i.e. the 2-chlorophenyl derivative and the 4-chlorophenyl derivative, is carried out using a mixture of dimethylformamide and methyl alcohol in a volume ratio of 5:1 and 7:1, respectively, and the crystallization of the remaining four compounds, i.e. the phenyl derivative, the 4-methylphenyl derivative, the 3-chlorophenyl derivative and the 3,4-dichlorophenyl derivative, is carried out using dimethylformamide. 5. Związki o wzorze ogólnym 1 określone w zastrz. 1 do zastosowania w chemioterapii nowotworów.5. Compounds of general formula 1 as defined in claim 1 for use in cancer chemotherapy. 6. Związki według zastrz. 5 do zastosowania w chemioterapii raka płuc, raka szyjki macicy, raka piersi.6. Compounds according to claim 5 for use in chemotherapy of lung cancer, cervical cancer, breast cancer. 7. Związki o wzorze ogólnym 1 do wytwarzania preparatów chroniących krwinki czerwone przed uszkodzeniami oksydacyjnymi powodowanymi przez reaktywne formy tlenu, zwłaszcza takie jak nadtlenek wodoru i rodniki peroksylowe.7. Compounds of general formula 1 for the production of preparations protecting red blood cells against oxidative damage caused by reactive oxygen species, especially hydrogen peroxide and peroxyl radicals.
PL440223A 2022-01-26 2022-01-26 Derivatives of 8-substituted-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one, method of obtaining them and medical use PL245824B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL440223A PL245824B1 (en) 2022-01-26 2022-01-26 Derivatives of 8-substituted-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one, method of obtaining them and medical use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL440223A PL245824B1 (en) 2022-01-26 2022-01-26 Derivatives of 8-substituted-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one, method of obtaining them and medical use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL440223A1 PL440223A1 (en) 2023-07-31
PL245824B1 true PL245824B1 (en) 2024-10-14

Family

ID=87474939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL440223A PL245824B1 (en) 2022-01-26 2022-01-26 Derivatives of 8-substituted-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one, method of obtaining them and medical use

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL245824B1 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
PL440223A1 (en) 2023-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020222080C1 (en) Hydroxypyridoxazepines as Nrf2 activators
KR20190039086A (en) Crystalline solid form of BET inhibitor
Rizk et al. Synthesis, spectroscopic characterization and computational chemical study of 5-cyano-2-thiouracil derivatives as potential antimicrobial agents
JP2020504747A (en) Benzimidazole derivatives, methods of preparation and their use
AU2005286965B2 (en) Quinolone analogs as cell proliferation inhibitors
EP3428158A1 (en) Salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation method therefor, and application thereof
CA3191529A1 (en) Heterocyclic compounds as cbp/ep300 bromodomain inhibitors
US20200299306A1 (en) Compounds with a benzo[a]carbazole structure and use thereof
WO2016075137A1 (en) Spiropyrazine derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death
US20250270223A1 (en) Crystal of substituted piperazine derivative and preparation method therefor
AU2021392700B2 (en) Novel n-heterocyclic bet bromodomain inhibitor, and preparation method therefor and medical use thereof
EP2552915B1 (en) Compounds for the treatment of hiv
PL245824B1 (en) Derivatives of 8-substituted-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one, method of obtaining them and medical use
PL243307B1 (en) 3-(4-Fluorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one derivatives substituted with phenyl, alkylphenyl, dialkylphenyl and alkoxyphenyl, method for their preparation and medical use
PL243308B1 (en) 3-(4-Fluorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-ones substituted with monochlorophenyl or dichlorophenyl, method of their preparation and medical use
KR20210123314A (en) Fluorine-containing substituted benzothiophene compounds, pharmaceutical compositions and applications thereof
AU2019344041A1 (en) Cdc7-inhibiting purine derivatives and their use for the treatment of neurological conditions
US12351583B2 (en) Triazolopyrimidines based on thymine nucleobase and methods for producing them
Atiya et al. Preparation with biological study for pyrimidine derivatives from chalcone
EP3941472B1 (en) Crystalline and amorphous forms of-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2 <ns1:i>h</ns1:i>?-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof
WO2007039580A1 (en) Imidazolyl-substituted benzophenone compounds
AL-SULTANI et al. Antioxidant Activity of some New synthesised benzo [d] imidazo [2, 1-b] thiazole derivatives.
PL236363B1 (en) 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-4(6H)-ones substituted with monochlorophenyl or dichlorophenyl, method of their preparation and medical use
AU2024302736C1 (en) Crystal form of methionine adenosyltransferase 2a heterocyclic inhibitor, preparation method therefor, and use thereof
PL236364B1 (en) 8-Substituted-3-(propan-2-yl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-ones, method of their preparation and medical use