PT92720A - Processo de preparacao de esteroides aromaticos substituidos com acido fosfonico dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
-3- 70 362 SBC CASE 14438
MJLMÇjRIA DESCRITIVA ......da invenção O presente invento refere-se ao processo de preparação de novos análogos de anel A aromático, substituídos com ácido fosfínico, de compostos sintéticos esteróides, de composições farmacêuticas contendo estes compostos e a métodos que utilizam estes compostos para inibir a 5-a-redutase de esteróide de mamíferos, bem como ao processo de preparação de intermediários dos novos análogos substituídos de anel A aromático.
Descrição de artes relacionadas A classe de hormonas esteróides, conhecidas como andrógenios, é responsável pelas características físicas que diferenciam os machos das fêmeas. Dos vários órgãos que produzem andrógenios, os testículos produzem estas hormonas nas maiores quantidades. Os centros no cérebro exercem o controlo primário do nível da produção de andrógenio. Quando o controlo ineficaz da produção resulta na produção excessiva da hormona andrógeniq, resultam numerosas manifestações físicas e estados de doença. Por exemplo, a acne......vulgar is. a. seborreía, o hirsutismo feminino e a hipertrofia prostática benigna, estão correlacionadas com níveis de andrógeno elevados. Adicionalmente, a incidência da calvice padrão masculina tem sido associada a níveis de andrógenio elevados. A testosterona é o andrógenio principal segregado pelos testículos e é o esteróide androgénico principal no plasma dos machos. É agora conhecido que os andrógenios 5-a~reduzidos são as hormonas activas em alguns tecidos, tais como, a próstata e a glândula sebácea. A testostrona em circulação serve assim como pró-hormona para a di-hidrotestosterona (DHT), o seu análogo 5-oi--reduzido nesses tecidos mas não noutros, tais como, os músculos e os testículos. A 5-cc-redutase de esteróide é uma enzima dependente da NADPH que converte a testosterona em DHT. A importância desta enzima no desenvolvimento masculino foi dramaticamente sublinhada pela constatação de uma deficiência genética de 5-a-redutase de esteróides na pseudo-herrnaf rodi te 70 362 SBC CASE 14438 masculina. Imperato-McGinley , J„ , et al.. (1979); J. Steroid
Biochem. 11:637-648. 0 reconhecimento da importância de níveis de DHT elevados em muitos estados de doença tem estimulado muitos esforços para sintetizar inibidores desta enzima. Na tabela I, mostram-se as estruturas de vários inibidores da 5-ec-redutase de esteróide conhecidos.
Tabela.....I
Inibidores da 5-a-redutase
Referência (1)
1,1x1Q"6M (Reversível)
Hsia e l/oight 1973
COOH
1x10 Robaire» jet al. (Irreversível) 1977
3,5x10"8 (irreversível)
Blohm. .et al. 1980 5x10"9M (Reversível)
Liang, et al. 1983 70 362 SBC CASE 14438
S
0 primeiro inibidor descrito foi o ácido 17-0-carboxilico (1) por Hsia e Voight em 1973. J. Invest. Dermat........62:224-227. 0 secoesteroide (2) foi o inibidor a seguir descrito e encontrou também utilidade como um marcador de afinidade para a 5-a- -redutase. Robaire, B., et a 1., (1977), ÇL Steroid Biochem. 8:307-310. A diazocetona (3) foi referida como sendo um inibidor potente, dependente do tempo, da 5-a-redutase de esteróide. BIohm, T. R., et al. (1980), Biochem. Biophys. Res.Comm. 95:273--280; Patente dos E.U.A. nS. 4 317 817, 2 de Março de 1982. 0 composto (4) é exemplar de um grupo de inibidores 4-aza~esteróide da 5-a-redutase de esteróide, descrito na patente dos E.U.A. n2. 4 377 S84, que foi publicada em 22 de Março de 1983, e em Liang, T., e t.... a 1. (1983), J..........Steroid Biochem......19, 385-390. Verificou-se também que o 6-metileno-esteróide (5) é um inactivador dependente do tempo da 5-a-redutase de esteróide. Petrow, V. , et al. (1981), Steroids 38:121-140. Têm também sido descritos outros inibidores da 5-a-redutase de esteróide. A patente dos E.U.A. nS. 4 361 578, publicada em 2 de Junho de 1986, descreve uma classe de inibidores da enzima de homoesteróide. A patente dos E.U.A. n2. 4 191 759 descreve amidas da 17J3-carboxi~4~androsten-3-ona que são activas como inibidores da 5-a-redutase de esteróide. As patentes Japonesas J60146855-A e J60116657-A descrevem vários derivados da anilina com numerosas actividades incluindo a actividade inibidora da 5--α-redutase. A patente Japonesa I60142941-A descreve cetonas fenil-substituidas com actividade inibidora da 5-a-redutase e a Patente Europeia EP173516-A descreve várias amidas fenil--substituídas com actividade similar. Shiseido referenciou derivados do terpeno que são inibidores activos da 5-a-redutase de esteróides. Patente Japonesa nS. J59053417-A. —6“ 70 362 SBC CASE 14438 fis substituições, catalisadas por paládio, de triflatos, formando arilfosfonatos de dietilo, têm sido referidas em J. Am. Chem.........Soe., 1987, 109, 2831-2833.
Sumário......da.......invenção 0 presente invento resulta do facto de se ter verificado que a 5-cx-rdutase de estaróide é inibida por certos análogos, de anel A aromático, substituídos com ácido fosfonico, de compostos esteróides sintéticos. Os compostos são potentes inibidores da enzima.
Os compostos presentemente preferidos da invenção, e os compostos usados nas composições farmacêuticas preferidas da invenção e nos métodos preferidos da invenção incluem: ácido 17J3-(N,N-di~isopropilcarboxamido)-estr-l ,3,5(10)~trie~ ηο-3-fosfónico, ácido 17i3“(N-terc™bu.tilcarboxamido)~estr-l ,3,5(10)-trieno-3~ -fosfónico, ácido 17,6-(N,N“di“isopropilcarboxamido)~estr-l ,3,5(10), 16--tetraeno-3-fosfónico, ácido 17|3~(N-terc-butilcarboxamido)-estr-l,3,5(10),16-tetra-eno-3-fosfónico, ácido 17£"(N,N-di-isopropilcarboxamido)-estr™l,3,5(10),-6,8-pentaeno-3~fosfónico, ácido 17j3-(N,N-di~isopropilcarboxamido)~2-metil-estr-l ,3,5-(10)~tr ieno-3-fosfónico, ácido 17J3-(N,N~di-isopropilcarboxamido)~4-metil-estr~l ,3,5™ (10)-trieno-3-fosfónico, ácido 17j3~(N,N-di~isopropilcarboxamido)~estr-l ,3,5(10) ,6--tetraeno-3-fosfónico, ácido 170~(N,N-di-isopropilcarboxamido)-2-cloro-estr~1,3,5-(10)-trieno-3“fosfónico, e ácido 17,6-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-4~cloro~estr-l ,3,5-(10)-trieno~3-fosfónico„ -7- 70 362 SBC CASE 14438
Num seu aspecto o presente invento descreve o processo de preparação dos compostos inibidores da 5-a~redutase da invenção e de intermediários destes compostos. 0 presente invento descreve também um método para inibir a actividade da Β-α-redutase em mamíferos, incluindo os humanos, que compreende a administração, internamente, a um sujeito, de uma quantidade eficaz de um composto inibidor da 5-cc-redutase da invenção. 0 presente invento refere-se ainda ao processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo um transportador farmacêutico e os compostos inibidores de B-oc-redutase da. invenção.
Descrição......detalhada......da......invenção
Os compostos do presente invento que inibem a B-cx-redutase têm a seguinte Fórmula (I):
R
onde: os anéis B, C e D têm ligações duplas facultativas, onde está indicado pelas linhas a tracejado, desde que o anel C não tenha uma ligação dupla quando o anel B tem uma ligação dupla Cg-Cç, e desde que o anel D não tenha uma ligação dupla C^-C^y quando R representa dois substituintes ou um substituinte divalente; 12 3
X , X e X são qualquer combinação acessível de H, Cl, F, Br, I, CF3 ou alquilo C^, QH, alcoxilo Ci-6, ΟΝ, N02, N(R1>2, CHO ou CC^rS -8~ 70 362 SBC CASE 14438 1 R é cada um, independentemente, H ou alquilo c^-g; e R é (1) α-hidrogénio, a-hidroxilo ou a-acetoxilo e/ou 0 (a) 2
-W-C-R 2 onde W é uma ligação ou alquilo C^.42 8 R é (i) hidrogénio (ii) hidroxilo (iii) alquilo (iv) hidroxialquilo C;j__g (v) alcoxilo s 3 3 (vi) N(R )2, onde cada grupo R é seleccio- nado, independentemente, de entre hidrogénio, alquilo C;j_™g, cicloalquilo Ó c3™6? fenilo; ou ambos os grupos R , conjuntamente com o azoto ao qual se ligam, representam um anel saturado com 5-6 membros compreendendo até um outro heteroátomo seleccionado de entre oxigénio ou azoto, ou (vii) QR4, onde R4 é um metal alcalino ou benzilo, ou (b) -Alq-OR0, onde Alq é alquilo ^„42* 8 ® (i) fenilalquil C^„£, carbonilo, (ii) cicloalquil C5-4Q carbonilo, (iii) foenzoílo, (iv) alcoxi Cj__q carbonilo, (v) aminocarbonilo ou aminocarbonilo subs- (vi) alquilo C^g, ~9~ 70 362 SBC CASE 14438 W é uma ligação ou significado anteri-alquil Cj__20 car~ (2) «CH-W-CQ-R2 ou =CH“W~OR5, onde 2 5 alquilo Cx„i2? e R e R tem o 5 ormente definido e R é também bonilo; (3) N,' onde a ligação a tracejado substitui o hidrogénio 17a, (4) a~hidrogénio e β-NHCOR1^, onde R^ é alquilo ¢^..^2 ou 3 3 j3-N(R )2 onde R' tem o significado definido anteri-ormente (5) α-hidrogénio e β-ciano, (6) a-hidrogénio e β-tetrazolilo, ou (7) ceto; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Tal como é aqui utilizado e a não ser que se indique ser de outro modo, alquilo C^_n e alq C^_n designam uma cadeia hidrocarboneto, linear ou ramificada com 1 a n carbonos, Alq designa uma cadeia hidrocarboneto, linear ou ramificada com 1 a 12 carbonos, e "combinação acessível" designa qualquer combinação de substituintes que seja acessível por síntese química e que seja estável.
Os compostos com a Fórmula (I) preferidos são aqueles onde X1, X2 e X3 são H.
Também preferidos são os compostos da invenção com a Fórmula (II) ~10~ 70 362 SBC CASE 14433
onde: o anel D tem uma ligação dupla facultativa onde está indicado pela linha a tracejado, desde que o hidrogénio 17a não esteja presente quando a ligaçao dupla 0^^~Cj_y está presente» X4, X5 e X6 são H; R7 ê (a) CH(CH3)CH20R1, ou (b) C0N(R1)2» © R1 é cada um, independentemente, H ou alquilo Ci„s; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos com a Fórmula (II), particularmente preferidos, são aqueles onde R7 é N,N~"di“isopropilcarboxamido que é ~CQN(C3H7)2.
Também preferidos do presente invento são os compostos com a fórmula (III): η
CH, R
i H
7 onde R , 1 v4
,5 e Y6 e X são definidos como para a Fórmula (II).
Adicionalmente preferidos do presente invento são os -11- 70 362 SBC CASE 14438 eompostos com a Fórmula (IV):
(II).
Os compostos com a Fórmula (I) e os seus sais farmacêuticos são incluídos nas composiçóes farmacêuticas da invenção e são utilizados nos métodos que se descrevem na invenção.
Tal como se usou anteriormente e como se fará através da restante descrição e nas reivindicações, os carbonos do núcleo esteróide são numerados e os anéis são designados por letras, de acordo com a nomenclatura padrão, como se segue:
Os Esquemas I e II mostram a preparação de compostos com a Fórmula (Ia) que são compostos com a Fórmula (I) onde R está substituído por R que é R ou grupos que podem ser convertidos num grupo R por reacçóes químicas conhecidas, tais como as que se descrevem em j. Fried e J. Edwards, Organic Reactionsin Steroid
Chemistry, Pub: Van Nostrand Reinhold Company (1972). As
B reacçóes para converter R em R podem ser realizadas em produtos do percurso de síntese dos Esquemas 1 e II, ou, onde for apropriado ou preferível, em certos intermediários deste percurso sintético, tal como é demonstrado nos Exemplos seguintes. -12- 70 362 SBC CASE 14438
ESQUEMA I
Q Esquema I ilustra a preparação cfe compostos com a Fórmula (Ia) onde as linhas a tracejado indicam ligações duplas facultativas; e X1 , YT e X'5 são grupos X1, X2 e X3 tal como na Fórmula (I) ou grupos que podem ser convertidos ern X1, X^ e X'"* por procedimentos conhecidos, tal como é descrito por Carey e
Sundberg, Advanced............Qrganic...........Chemistrs; 2ã. Ed» (1983), e se exemplifica nos exemplos seguintes- Os materiais de partida com a fórmula (a) são conhecidos e estão facilmente disponíveis ou são sintetizados a partir de precursores conhecidos usando procedimentos conhecidos. De acordo com o Esquema (I) arrefece--se um composto (a) e uma base aromática estereoquimicamente impedida, tal como 2,6-lutidina, num solvente orgânico 13“ 70 362 SBC CABE 14438 apropriado, preferivelmente diclorometano a uma temperatura de ~ 2G2C a 2020, preferivelmente a 02C, e faz-se reagir com anidrido tri-haloalquilsulfónico, preferivelmente anidrido tri-fluorometa-nossulfónico para formar os compostos (b)..
Os compostos (b) são depois misturados com um composto de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio, com um dialquilfosfito com 1-4 átomos de carbono em cada grupo alquilo tal como dimetilfosfito, N-metilmorfolina e acetonitrilo e aquecem-se a 302C a 1Q02C, preferivelmente a 702C, por forma a 9 obterem-se os compostos (c). Nos compostos (c), R é alquilo
Os compostos (c) são depois acidificados para se obterem os compostos (d).
Os compostos com a Fórmula (Ia) insaturados entre são preparados usando modificaçóes do procedimento do Esquema (1) tal como se exemplifica no Exemplo 3 seguinte.
-14- 70 362 SBC CASE 14438 0 Escjuema 11 ilustra a preparação dos compostos com a Fórmula (Ia), anteriormente referidos, onde a ligação C^-Cy está insaturada. Os materiais de partida para o Esquema Ϊ1 são os compostos (a) do Esquema I. Tal como se representa no Esquema 11, tratam-se os compostos (a) num solvente orgânico adequado, tal como piridína, com um anidrido de alquilo Ci-8» tal COlTl0 anidrido acético, obtendo-se os compostos com a fórmula (g). Os compostos (g) são então tratados com um agente oxidante tal como clorocromato de piridinio, ou preferivelmente, com trióxido de crómio (CrOs), para formar os compostos (h).
Os compostos (i) são preparados tratando os compostos (h) com um agente redutor, tal como alumino-hidreto de lítio, alumino--hidreto de di-isobutilo, ou, preferivelmente, boro-hidreto de sódio (NaBH4). Os compostos (3), compostos com a Fórmula (I) onde a ligação Cg,-Cy está insaturada, são então preparados a partir dos compostos (i) tal como se mostra no Esquema (I).
Os compostos com a Fórmula (Ia), anteriormente referidos, onde a ligação é insaturada, são preparados usando rnodif icaçóes dos processos dos Esquemas I e II que serão facilmente evidentes para os peritos na arte que estão a par destes processos. No Exemplo 11 mostra-se um exemplo de uma tal modificação.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção, que contêm um grupo básico, podem ser preparados, quando apropriado com ácidos orgânicos ou inorgânicos, fortes ou moderadamente fortes, por métodos conhecidos na arte. Por exemplo, faz-se reagir a base com um ácido inorgânico ou orgânico, num solvente miscível com água, tal como etanol, com isolamento do sal por remoção do solvente ou num solvente imiscível com água. quando o ácido é aí solúvel, tal como éter etílico ou clorofórmio, sendo o sal desejado separado directamente ou isolado por remoção do solvente. Exemplos de sais de adição de ácido que são incluídos no presente invento são os sais de maleato, fumarato, lactato, oxalato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, tartarato, citrato, hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato e nitrato. -15“ 70 362
SBC CASE 1443S
Os sais de adição de base, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos da invenção contendo um grupo ácido são preparados por métodos conhecidos, a partir de bases orgânicas e inorgânicas e incluem bases de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, não tóxicos, por exemplo, hidróxido de cálcio, sódio e potássio; hidróxido de amónio, e bases orgânicas não tóxicas, tais como trietilamina, butilamina, piperazina e (tri“hidroximetil)metil“ amina.
Na preparação dos compostos com a Fórmula (I) do presente invento, são sintetizados novos intermediários com a Fórmula (V) seguinte.
(V) onde as ligações duplas dos anéis B, C e D e R, X1, X2 e X3 são definidos como para a Fórmula (I); e 9 R é alquilo ^„„4 desde que o intermediário com a Fórmula (V) não seja estra-l,3 ,S(10)“trieno“17· -ona-3-fosfonato de dietilo. Em vir tude de os compostos com a Fór mula ¢1) inibirem a actividade da 5 “Oí-rfôdutase de esteróide, eles têm utilidade terapêutica no tratamento de doenças e de condições onde diminuições na actividade DHT produzem 0 efeito terapêutico desejado. Estas doenças e condiçóes incluem a acne......vulgaris, a seborreia, o hirsutismo feminino, doenças da próstata, tais como a hipertrofia prostática benigna e o carcinoma prostátioo e a calvice padrão masculina.
Testou-se um composto da invenção, o ácido 17J3~(N,N~di“ -16- 70 362 SBC CftSE 14438 -isopropiIcarboxamido)-estr~l,3,5(10)-trieno-3-fosfonico, para avaliar a sua potência na inibição da 5-a~redutase de esteróide humana, usando tecido de próstatas humanas hiperplásticas. Para determinar a potência na inibição da enzima humana, usou-se o procedimento seguinte:
Descongelaram-se próstatas humanas congeladas e trituraram- 3 -se em pequenos pedaços (5 mm ). Homogeneizou-se o tecido em 3 a 5 volumes de tampão de fosfato de potássio 20 mM, pH 6,5, contendo 0,33 M de sacarose, 1 mM de ditiotreitol e 50 μ,Μ de NADPH com um dispositivo Brinkmann Polytron (Sybron Corporation, Westbury, New York, E.U.A.). Sonicou-se a solução durante 3 a 5 minutos com um aparelho Sonifier (Branson Sonic Power Co.) a que se seguiu uma homogeneização manual num homcgeneizador Dounce de vidro (Kontes Glass Company, Vineland, New Jersey, E.U.A.).
Obtiveram-se partículas prostáticas por centrifugação diferencial a 600 ou 1 000 x g durante 20 minutos e a 140 000 x g durante 60 minutos a 42C. Lavou-se o sedimento, obtido pela centrifugação a 140 000 x g, com 5 a 10 volumes de tecido do tampão anteriormente referido e recentrifugou-se a 140 000 x g„ Suspendeu-se o sedimento resultante em tampão de fosfato de potássio 20 mM, pH 6,5, contendo 20¾ de glicerol, 1 mM de ditiotreitol e 50 μ,Μ de NADPH. A solução de partículas em suspensão foi armazenada a -8Q2C. 14
Uma quantidade constante de [ C]-testosterona (52 a 55 mCi/mmole, New England Nuclear, Boston, MA, E.U.A.) em etanol e quantidades variadas do inibidor potencial em etanol, foram depositadas em tubos de ensaio e concentraram-se até à secura num 8AVANT Speed Vac. A cada tubo adicionou-se tampão 20 ul de NADPH 10 mM e um alíquoto da solução de partículas de próstata até um volume final de 0,5 ml de citrato de sódio 50 mM, pH 5,0. Após incubação da solução a 372C durante 20 a 30 minutos, parou-se a reacção pela adição de 4 ml de acetato de etilo e adicionaram-se como transportadores 0,25 umole, de cada, de testosterona, di--hidrotestosterona, androstanodiol e androstanodiona. Removeu-se a fase orgânica para um segundo tubo de ensaio e evaporou-se até à secura i.n vacuo. Dissolveu-se o resíduo em 20 a 30 μ.1 de 17- 70 362 SBC CASE 14438 clorofórmio, inocularam-se numa faixa individual de uma placa de TLC de silica gel (Si 250F-PA, Baker Chemical), de canais pré--definidos, de 20 x 20 cm e desenvolveu-se duas vezes com acetona:clorofómio (1:9). 0 teor radiocjuímico nas bandas do substrato e dos produtos foi determinado corn um leitor de visualização BIQSCAN (Bioscan, Inc., Washington, D.C., E.U.A.). Calculou-se a percentagem de radiomarcador recuperado convertido no produto, a partir da qual se determinou a actividade da enzima. Todas as incubações foram conduzidas de modo a que não se consumisse mais do que 12¾ do substrato (testosterona).
Os resultados obtidos experimentalmente foram ajustados por computador a uma função linear, representando o reciproco da actividade da enzima (1/velocidade) em função da concentração variável de inibidor (Dixon, M. (1953), Biochem. J,,., 55, 170).
Assumindo que o inibidor de esteróide é um inibidor competitivo da testosterona, pode calcular-se um valor para a constante de inibição (Ki) a partir da equação 1:
Ki a (B/A)/(S/Km + 1) Equação 1 onde B é a ordenada na origem no eixo do 1 /velocidade, A é o declive da linha, s é a concentração de substrato (testosterona) & Km é a constante de Michaelis-Menton do substrato (testosterona) determinada numa experiência separada e que tem o valor de 4,5 μ,Μ. 0 valor de determinado para o ácido 17,8-(N,N~di~isopro-prilcarboxamido)-estr-l,3,5(10)~trieno~3~fosfonico foi de 50 nii, utilizando o procedimento de teste anterior. 0 baixo valor de determinado demonstra que este composto é um inibidor potente da 5-a-redutase de esteróide humana.
Os compostos com a Fórmula (I) são incorporados em formas de dosagem farmacêutica convenientes, tais como cápsulas, comprimidos ou preparações injectáveis. Utilizam-se
Os transportadores sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis. Os transportadores sólidos incluem, amido, lactose, di-hidratos-sulfato de cálcio, caulino, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. 18 70 362 SBC CASE 14438 transportadores líquidos incluem, xarope , óleo de amendoim, óleo de oliva, solução salina e água. Similarmente, o transportador ou diluente pode incluir qualquer material de libertação prolongada, tal como monoestearato de glicerilo ou disstearato de glicerilo, sozinho ou conjuntamente com uma cera. A quantidade de transportador sólido varia grandemente rnas, preferivelmente, será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem. Quando se usa um transportador líquido a preparação estará na forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, liquido injectável estéril, por exemplo numa ampola, ou na forma de uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso.
As preparaçdes farmacêuticas são preparadas de acordo com as técnicas convencionais do químico farmacêutico envolvendo passos tais como mistura, granulação e compressão, quando necessário, para as formas de comprimido e mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, corno apropriado para se obterem os produtos orais ou parenterais desejados.
As doses dos compostos do presente invento com a Fórmula (I), numa unidade farmacêutica de dosagem tal como anteriormente se descreveu, serão uma quantidade eficaz, não tóxica, seleccionada na gama 0,001-100 mg/kg de composto activo, preferivelmente de 0,01-10 mg/kg. A dose seleccionada é administrada a um paciente humano que necessite de inibição de 5--α-redutase de esteróide, de 1-6 vezes ao dia, topicamente, oralmente, rectalmente, por injecção ou continuamente por infusão, ou com uma frequência inferior a uma vez por dia dependendo da farmaco-cinética cio composto. As unidade© de dosagem oral para administração em humanos contêm preferivelmente de 1 a 500 mg de composto activo. A administração parenteral usa. dosagens mais baixas. A administração oral é preferida e conveniente para o paciente.
Os métodos que se descrevem no presente invento para inibir a actividade da 5-a-redutase de esteróide em mamíferos, incluindo o Homem, compreendem a administração, internamente, a um sujeito, de uma quantidade inibidora de S-a-redutase de esteróide, eficaz, de um composto com a Fórmula (I), 0s métodos da invenção para a 70 362 ... . SBC CASE 14438 -19- redução da dimensão da próstata, que incluem métodos de reduzir a velocidade à qual a dimensão da próstata aumenta, compreendem a administração, internamente, a um sujeito, de uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula (I).
Os Exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos com a Fórmula (I) e de composiçóes farmacêuticas contendo estes compostos. Não se pretendem que os exemplos limitem o campo da invenção tal como anteriormente se definiu e a seguir se Γ 3 ivindica. EXEMPLO 1
Acido 17£-(N.,N~di~isopropilcarboxamido)-8Str-l ,3,5( 10)-trieno-5-"fosfónico (i) 5-Metoxi-17-( trifluorornetilsulfonato)~estr~l,5,5(10), 16-"tetraeno
Dissolveram-se a metilestrona (20 g, 50,4 mmole) e 2,6-di-"terc-butil-4-metilpiridina (15 g, 72 mmole) em 500 ml de CH2CI2 e depois tratou-se a solução com anidrido trifluorometanossulfónico (15 g, 53 mmole) à temperatura ambiente, durante 6 horas. Filtrou-se então a mistura e lavou-se o filtrado com HC1 a 5%, solução aquosa saturada de NaHCGj, salmoura, e depois, secou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo (silica, 5% de acetato de etilo (EtOAc) em hexano) obtendo-se o composto do título (25,3 g, 95¾). (ii) 5"Metoxi~17~(N,N~di~isopropilçarboxamido)-esti—1,3,5(10),16--tetraeno
Aqueceu-se uma mistura de 3~metoxi~17~ -(trifluorometilsulfonato)-estr-l,3,5(10),16-tetraeno (25 g, 47 mmole), acetato de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (3 g), trietilamina (18 ml), di-isopropilamina (100 ml) e dimetilformamida (200 ml), a 60SC, sob uma atmosfera de monóxido de carbono, durante 12 horas. Concentrou-se então a mistura, diluiu-se com 500 ml de H2O e extractou-se exaustivamente com CHCI3. Lavou-se o extracto orgânico com HC1 a 5%, solução aquosa saturada de NaHC03, salmoura e depois concentrou-se até se obter -20- SBC CASE 14438 um óleo espesso. Por cromatografia (silica, 10¾ de EtOAc em hexano) obteve-se o composto do título na forma de um sólido branco (16 g). (iii) 3-Metoxi-estr-l.3,5(10)-trieno-17fô-(N.N-di-isopropilcarbo-xamlda)
Hidrogenou-se o 3-metoxi-17-(N,N-di-isopropilcarboxamido)--estr-1,3,5(10),16-tetraeno (16 g), dissolvido em 500 ml d EtOAc--EtOH 3:1, sobre Pt02 (5 g) a 1 atm, de um dia para o outro.
Filtrou-se a mistura e concentrou-se obtendo-se o composto do título (14,25 g)„ (iv) Estr-1,3.,5( 10)-trienQ-5-ol-17£-(N.,N,di-isopropilcarboxamida) A uma solução de 3“metoxi-estr“l,3,5(10)~tri8no-173-(N,M~di™ -isopropilcarboxamida) (4,8 g, 12 mmole) em diclorometano (150 ml), a Q2C, adicionou-se uma solução de tribromsto de boro (45 ml, 1M, 45 mmole) em diclorometano. Agitou-se a solução resultante a 02C, durante 2 horas e, depois, a 252C durante 30 minutos. Após arrefecer de novo a solução a 02C, adicionou-se metanol (50 ml), cuidadosamente, e removeram-se os voláteis in vacuo. Redissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com água, secou-se, tratou-se com silica gel e com carvão activado, filtrou-se e concentrou-se. Por trituração do resíduo com acetona obtiveram-se 4,7 g (98¾) de estr-1,3,5(10)-trieno-3-ol--17$-(N,N-di-isopropilcarboxamida) na forma de um sólido branco. (v) 3-ÍTrifluorornetilsulfonato)-estr-l,3.5(lQ)-trieno~176~(N.N- -di-isooropilcarboxarnida)
Tratou-se uma solução de estr-1,3,5(10)~trieno-3-ol-17i3~ --(Ν,Ν-di-isopropilcarboxamido) (11,15 g, 29,1 mmole) e de 2,6--lutidina (5,1 ml, 45 mmole) em 300 ml de diclorometano, a 020, com anidrido trifluorometanossulfónico (5,9 ml, 36 mmole). Após 1 hora filtrou-se a mistura, concentrou-se e cromatografou-se (silica, 20¾ de EtOAc em hexano) obtendo-se o composto do título (9,1 g). “21™ 70 362 SBC CASE 14438 (vi) 17B-(N,N“Di-isopropilcarboxamido)-estr-l ,S..5ílQ)-trienQ-B- ™fosfonato......de dimetilo
Aqueceu-se uma mistura de 3-(trifluorometilsulfonato)-estr~ —1,3,5(10)—tr ieno-17β—(N,N—di—isopr opiIcarboxamida) (2 g, 2,89 mmole), fosfito de dimetilo (700 mg), N-metilmorfolina (560 mg) e tetraquis( trif enilf osf ino)paládio (150 mg) em 25 ml de acetonitrilo, a 702C sob árgon, de um dia para o outro.
Removeram-se depois os voláteis in_vacuo. Dissolveu-se o resíduo com em LtQAc e lavou-se/ HC1 a 5%, solução aquosa saturada de NaHC03, salmoura e secou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo (silica, 50¾ de EtOAc em hexano) obtendo-se 1,4 g do composto do titulo na forma de um sólido esbranquiçado. (vii) Ácido 17B~(N,N~di-isoproDilcarboxamido)~estr~l.5,5(10)--trieno-3-fosfónico
Dissolveu-se ο 17β-(Ν,N-di-isopropiIcarboxarnido)-estr-l ,3,5- (10) ~trieno~3“fosfonato de dimetilo em 2 ml de ácido acético e em 2 rnl de HBr aquoso a 48 % , e aqueceu-se a 8020 durante 3 dias. Removeram-se os voláteis in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em metanol, eluiu-se através de um leito de carvão activado, e depois diluiu-se lentamente com água. Recolheu-se o composto do título na forma de um precipitado branco (45 mg), p.f. 215-21820, EXEMPLO 2 Ácido 17B~(N-terc-Butilcarboxamido)-estr-1.5,5(10)-trieno-3-fos-fónico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 1 substituindo a di-isopropilamina por terc-butilamina no passo (11) . P.f. 215-2172C. EXEMPLO 3 Ácido 17B-(N,N-Di-isopropilcarboxamido)-estr-l.5,5(10),16-tetra-eno-3-fosfónico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 1 (vii) substituindo o 173-(N,N~di-isopropilcarboxamido)~estr--1,3,5 (10)-trieno-3-fosfonato de dimetilo por 17J3-(N,N-diisopro- 22- 70 362 SBC CASE 14438 pilcarboxamido)"estr~l ,3,5(10), 16-tetraeno-*3~fosfonato de dime tilo» EXEMPLO......4
Acido.......17g"i(N- terc"Buti lcarboxamido )-estr-l, 5,5f 10 V. 16-tetraeno- -5-fosfónico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 1 (vii) substituindo o 17j3"(N,N~di-isopropilcarboxamido)"esti— "1,3,5(10)"tr ieno-3-fosfonato de dimetilo pelo 17ô-(N-terc-"butilcarboxamido)-estr~1,3,5(10),16~tetraeno~3~fosfonato de dimetilo» EXEMPLO......5
Acido......171-.(JjJM-Pi-isopropi lcarboxamido )-estr-l .3.5(10),6, 8-penta- eno-3-fosf ónico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 1 substituindo a metilestrona por 1,3,5(10),6,8-estrapentaeno-3-"metoxi"17"ona„ EXEMPLO 6 Ácido 17B"(N!,N!"Di"isooropilcarboxamido)"2"metil-estr-l .,3,5( 10)-"tr ieno~3"fosfónico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 1 substituindo a metilestrona por 2-metil-metilestrona. EXEMPLO 7 Ácido 17B-(N »Ni~isopropllcarbmido)-4~metil~-estr~l ,5.,5( 10)-"trieno-3-fosfónico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 1 substituindo a metilestrona por 4-metil-metilestrona» EXEMPLO 8 Ácido 17B"(N»N~di-isopropilcarboxamido)-estr-l ,5»5(10).,6-tetra" eno-3-fosfonico (i) 5-Metoxi"17"(trifluorometiIsulfonato)-estr-l,,5.,5(10),16 "tetraeno
70 362 SBC CASE 14438 -23-
Dissolvem-se a metilestrona. (60 mmole) e a 2,6-di-terc--outil-4-metilpiridina (27 g, 130 mmole) ©m 500 ml d© diclorom©Lano e arrefece—se a solução a 0ôc„ Adiciona™©© depois, lentamente, à solução anidrido trifluoromstanossulfónico (45,3 g, 160 mmole). Agita™se a solução resultante a 02C durante 2 horas & depois a 25SC durante 4 horas. Lava~se depois a solução com HC1 aquoso a 10%, com solução aquosa saturada de NaMC03 e com salmoura e depois seca-se e concentra~se. Por cromatografia (sílica gel, 5% de EtOAc em hexano) obtém-se a 3-metoxi-17-(tri-fluorometilsulfonato )-estr-l,3,5(10),16™tetraeno. (ii) .lrMs,tpxi™17~.(N,Nl-di-isopropilcarboxamido)-estr-l, 3.5f 10. 16- -tetraeno
Aquece-se uma mistura de 3~metoxi™17™(trifluorometilsulfona™ to)™estr~l,3,5(10),16™tetraeno (26 mmole), acetato de paládio (II) (500 mg), trifenilfosfina (1,1 g), trietilamina (9 ml), di™ -isopropilamina (50 ml), e dimetilformamida (100 ml) a 60SC, sob uma atmosfera de monóxido de carbono, durante 5 horas. Concentra-se a mistura, dilui-se com água e lava-se exaustivamente com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados são então lavados com HC1 aquoso a 10%, solução aquosa saturada de NaHC03, secam-se e concentram-se até se obter um óleo escuro. Por cromatografia do óleo em sílica gel (15% de EtOAc em hexano) obtém-se a 3-metoxi~17-(N,N-di-isopropilcarboxamido)--estr-1,3,5(10),16-tetraeno. (iii) 3-Hetoxi-17B"fNLN"di~isopropilcarboxamido)-estr~l.3.5(10)--trieno
Hidrogena-se o 3-metoxi-17~(N,IM~di-isopropilcarboxamido)--estr-l,3,5(10),16-tetraeno (17,5 mmole), dissolvido em 125 ml de EtOAc e 45 ml de etanol, sobre óxido de platina (800 mg) a 1 atm, durante 3 horas. Remove-se o catalisador por filtração e o filtrado é concentrado obtendo-se o 3-metoxi~17f5-(N,N-di~ -isopropilcarboxamido)-estr-l,3,5(10)-trieno. (iv) Estr-1.315n.0>)"trieno-3-ol-17B-fN.,N-di-isopropllcarboxamida) A uma solução de 3™metoxi-17B-(N,N~di-isopropilcarboxamido)--estr-l,3,5(10)-trieno (4,8 g, 12 mmole) em diclorometano (150 -24- 70 362
SBC CASE 1443S ml), a 02C, adiciona-se uma solução, em dilorometao de tribrometo de boro (45 ml, 1M, 45 mmol). ftgita-se a solução resultante a 02C durante 2 horas, e depois a 252C durante 30 minutos. Após arrefecer de novo até 02C, adiciona-se, cuidadosamente, rnetanol (50 ml) e removem-se depois os voláteis in vácuo. Redissolve-se o resíduo em diclorometano e lava-se com água, seca-se, trata-se com silica gel e com carvão activado, filtra-se e concentra-se. Por trituração do resíduo com acetona obtêm-se 4,7 g (98¾) de estr-1,3,5(10)~trieno~3-ol~17j3"(N,N-di“isopropilcarboxamida) na forma, de um sólido branco. (v) Estr-1,3,5( 10 )-tr ieno-3-aceto><i-17&-(N.N-di-isoDropilcarbo-xamida)
Trata-se uma solução de estr-1,3,5(lG)-trieno~3-ol~178-(N,N--cli-isopropilcarboxamida) (4,7 g, 12,3 mmole) em 100 ml de pirídina, com 70 ml de anidrido acético durante 18 horas. Adiciona-se a mistura reaccional a água gelada e extracta-se com acetato de etilo. Lava-se o extracto orgânico com HC1 aquoso a 10%, água, salmoura e concentra-se, obtendo-se 5,2 g (100%) de estr-1,3,5Ç 10)-tr ieno-3-acetoxi~17J3~(N, M-di-ísopropilcarboxami-da). (vl) 6-0xo-estr-l,3,5f10)-trieno-3-acetoxi-17B-(M,N-di-isopropil-carboxamida) A uma solução de estr-1,3,5(10)-trieno-3-acetoxi-17,8-(N,N--di-isopropilcarboxamida) (5 g, 12 mmole) em 17 ml de acido acético glacial, adiciona-se uma solução de trióxido de crómio (3,5 g) em 23 ml de ácido acético e 4 ml de água. Após agitação durante 18 horas, adiciona-se etanol (20 ml) e extracta-se a mistura, resultante com éter etílico. Lava-se o extracto de éter com água, solução aquosa saturada de NaHC03, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Por crornatografia (silica gel, 25% de EtOAc em hexano) obtêm-se 400 mg (8%) de ó-oxo-estr-1,3,5™ (10)-trieno-3-acetoxi~178-(N,N-di-isopropilcarfooxamida), p.f. 223-2242C (recristalizado a partir de metanol). 70 362 SBC CASE 14438
25 (vii) Estr-1 ..5..5(10^.6-tetraeno-3-ol-17B-(N.N-di-isopropilcarbo- xamida)
Trata-se uma suspensão de 6-oxo-estr-l,3,5(lQ)-trieno-3-~ac8toxi--178-(N,N-di~isopropilcarboxamida) (400 mg, 0,9 mmole) em 40 ml de metanol a 152C, com 800 mg de NaBH4 durante 1 hora. Adiciona-se HC1 (3,5 ml) e água (3,5 ml) e arrefece-se a mistura resultante, dilui-se com água e extracta-se com acetato de etilo. Lava-se o extracto orgânico com água e salmoura, seca-se e concentra-se até se obter um sólido. Por cromatografia (sílica gel, 5¾ de EtOAc em diclorometano) obtêm-se 200 mg (58¾) de estr™ -1,3,5(10),6-tetraeno-3-ol-178-(N,N-di-isopropilcarboxamida), p.f. 276-27920. (v i i i) 178-(N.N-di-isopropilcarboxamido)-3-(trifluorometiisulfo-nato)-estr-l,3.5(10),6-tetraeno 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 1 (v) substituindo a estr-l,3,5(10)-trieno~3-ol-176-(N,N~di-isopro-pilcarboxamida) por estr-1,3,5(10) ,6~tetraeno-3-ol-178-(N,N-di~ -isopropilcarboxamida). (ix) Ácido.......173-(N., N-di-isopropilcarboxamido)-estr-l .3.5(10) .6- -tetraeno-3-fosfónico 0 composto do título ê preparado de acordo com o Exemplo 1 (vi e vii) substituindo a 3-(trifluorometilsulfonato)-estr--l,3,5(10)~trieno-178“(N,N-di-isopropilcarboxamida) no Exemplo 1 (vi ) por 170-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-3“(trifluorometilsul-fonato)-esti—1,3,5(10),6-tetraeno e prosseguindo subsequentemente com o passo (vii) do Exemplo 1. EXEMPLO 9
Acido......estr-1 .,3.,5( 10)-trieno-17-ona-3-f osf onico (i) 5-( trif luor orne ti lsulfona to)-estr-1,3.5( lQ)~-trieno~17~ona
Dissolve-se a estrona em diclorometano, arrefece-se a 0SC e trata-se com 2,6-lutidina e com anidrido trifluorometanossulfónico, durante duas horas. Por tratamento aquoso obtém-se a 3-(tri~ f1uorometilsulfonato)-estr-l,3,5(10)~trieno-17~ona» 70 362 _· SBC CASE 14438 —26— (ii) Acido......estr-1.5.5(lQ)~trieno~17~ona~3"-fosfonico 0 composto do titulo é preparado de acordo com o Exemplo 1 (vi e vii) substituindo a. 3-( trif luorometilsulf o na to )-estr--1s3,5(i0)~trienQ-175-(N,N-di-isoprQpilcarboxamida) por 3-(tri~ fluorometilsulfonato)-®str-l,3,5(10)~trieno~17~Qna, no Exemplo 1 (vi) e prosseguindo subsequentemente com o passo (vii) do Exemplo 1,. EXEMPLO 10 2’ .S^-Tetra-hidrofurano~2?-espiro~17-(ácido 1,3,5(10)-estratrie-ηο-3-fosfónico) 0 composto do titulo é preparado de acordo com o Exemplo 1 (passos (iv) a (vii)) substituindo a. 3-metoxi-estr-l,3,S¢10)“ - trieno-17B~(N,lsl~di~isopropilcarboxamida ) por 2> ,3’a-tetra--hidrofurano~2í-espiro-17-(3"fnetoxi~l,3,5-estratrisno), preparado de acordo com Arth (J,......Med. Chem.6 617-618 (1963))» EXEMPLO.......11
Acido.......17(WiM-,N-di-isopropilcarboxamidoV-estr-l ,3,5( 10) -9(11 )-te- traenq-3-fosfónico (i) Estr-1,5,5(10).9(11 )-tetraeno~3-Ql-17ff-(N ,N-di-isopropil-carboxamida)
Trata-se uma solução de estr-1,3,S(10)-trieno-3-ol-173-(i\l,N--di-isopropilcarboxamida) (380 mg, 1 mmole) em 10 ml de dioxano, com 2,3-di-cloro-5,6-diciano~l,4-benzoquinona (250 mg, 1,1 mmole) durante duas horas. Dilui-se a mistura reacional com acetato de etilo, lava-se com solução aquosa saturada de NaHC03, seca-se e concentra-se. Por cromatografia do resíduo obtêm-se a estr--1,3,5(10),9(11)-tetraeno-3-ol“176™(N,N-di-isopropilcarboxamida), (ii) Ácido 17Β-ΓΜ,N-di-lsopropilcarboxamido)-estr-l,3,5(10),9-(11)-tetraeno-3~fosfónico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 1 (v, vi e vii) substituindo no Exemplo 1 (v) o estr-l,3,5(10)~ -trieno-3-ol-17J3-(N,N-di-isopropilcarboxamida.) por estr--1,3,5(10),9(11)-tetraeno-3-ol-170“(N,N-di-isopropílcarboxamida) -27- 70 362 SBC CASE 14438 s prosseguindo subsequentemente com os passos (vi) e (vii) do Exemplo 1. EXEMPLO 12 Ácido......17β~(Ν,N-di-isopropilcarboxamidoV2-bromo-estr-1,3.5(10)- trieηο-3-fosfonico e ácido 1715~fN, N-di-isopropilcarboxamido)-"4"bromo-estr-l,5,5(10)"trieno“5-fosfónico (i) 2“BromO“8str"l,3;5(10)“trieno~5“Ol“17fí“(N.N“di“lsopropil“ carboxamida) e 4“bromo~estr~l ,3,5( 10nrieno-3~ol~17B~(:N,N-“di-isopropilcarboxamida)
Arrefece~se uma solução de estr~l,3,5(10)-trienO“3~ol~17,6“ -(Ν,Ν-di-isopropilcarboxamida) (1,85 g, 4,82 mmole) em 185 ml de ácido acético quente, até 20SC e adicionam“se, lentamente, 4,48 ml (4,82 mmole) de uma solução 1,08 M de bromo em ácido acético. Após agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos, adiciona--se a mistura reaccional a água gelada, e extracta-se duas vezes com diclorometano. Lavam-se os extractos de diclorometa.no combinados, duas vezes com água, secam-se sobre MgS04 anidro e concentram-se. Por cromatografia (silica gel, 2% e depois 5¾ de éter em diclorometano) obtém-se 0,39 g de 2-bromo-estr~l,3,5(10)--trieno“3“Ol“17,6“(N,N“dÍ“isopropilcarboxamida) e 0,75 g de 4™ -bromo-estr-1,3,5(10 )-trieno-3“01-17,8-(N, N-di-isopropilcarboxarni-da). (ii ) 17B~(N.N~di-isopropilcarboxatnido)~2~bromo-5-( trif luor orne ti 1-sulfonato)-estr-l,3,5(lQ)-trieno e 17B"(lM,N~di-isopropilcar-boxamido)“4-bromO“5-(trifluorometilsulfonato)-estr-l,3,5-(10)-trieno
Arrefece-se uma solução de 2-bromo-estr-l,3,5(10)-trienO“3--ol“17B-(N,N“di-isopropilcarboxamida) (0,393 g, 0,850 mmole) em diclorometano (20 ml), com um banho de gelo e trata-se, sucessivamente, com lutidina (0,149 ml, 1,275 mmole), 4-dirnetilaminopi-ridina (20,8 mg, 0,17 mmole) e anidrido trifluorometanossulfónico (0,214 ml, 1,275 mmole). Agita-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante duas horas e depois concentra-se a temperatura ambiente» Trata--se o resíduo com éter e com HC1 a 10%, depois lava-se a fase orgânica corn água e depois com NaHC03 -28- 70 362 SBC CASE 14438 a 5%, seca-se e concentra-se obtendo-se 0,481 g (95¾) de 178-~(N, N-di-isopropilcarboxamido )-2-bromo~3~( tr if luorometilsulf ona™ to )~estr-l,3,5(10)~trleno„
Substituindo a 2-brorno-estr-l ,3,5(10)-trieno-3™ol™178™(N,N™ -di-isopropilcarboxamida) por 4-bromo-estr-l,3,S(10)-trieno-3-ol--17,8- (N, N~d i - i sopr opi 1 car boxam i da) ob térn-se 178™ (N, N-d i - -isopropilcarboxamido)~4-bromo~3-(trifluorometilsulfonato)-estr~ -l,3,5(10)-trieno. (iii) Ácido 178-(N.N-di-isopropilçarbo><afnido)~2-bromo-estr~ -1,5,5(10)-trieno~5-fosfónico e......ácido 178-(N,Ν-di-isopro- pilcarboxamido)-4~bromo-estr-l,5,5(10)-trieno~3-fosfónico
Substituindo a 3-(trifluorometilsulfonato)-estr~l,3,5(10)-~tr ieno-17,6-(iM,N-di-isopropi lcarboxamida) por 178~(N,N-di- -isopropilcarboxamido)-2-bromo~3™( trif luorometilsulf onato)-estr--1,3,5( 10 )~trieno e procedendo como no Exemplo 1 (vi a vii) obtém-se o ácido 178-(N,N-di-isopropilcarboxamido)~2-bromo-estr--1,3,5(10)-1r i e ηο-3-f osf ón i co„
Substituindo a 3-(trifluorometilsulronato)-estr-l,3,5(10)-~trieno-178-(N,N-di-isopropilcarboxamida) por 178-(M,N-di~iso-propilcarboxamido)~4“bromo-3™(trifluorometilsulfonato)-estr-™l,3,5(10)~trieno e procedendo como no Exemplo 1 (vi a vii) obtém-se o ácido Γ7β-(Ν, N-di-isopropilcarboxamido )-4-bromo-e3str--1,3,5(10)™ tr ieno-3-f osfónico,, EXEMPLO.......13 Ácido.......178-(NN-di-isopropi lcarboxamido )-2,4-dibromo-estr-l, 3,5- (10)-trieno-5-fosfónico (i ) 2,4-dibromo-estr-l,3(10)-trieno-3-ol-l78-(N,N-di-isopro pi lcarboxamida· 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 12 (i) fazendo reagir a estr-l,3,5(10)-trieno~3~ol-178-(IM,N-di~iso-propilcarboxamida) com 2,0 equivalentes de bromo. -29- 70 362 SBC CASE 14438 (ii ) Acido.......17B-CN. N-di~isoproíDilcarboxamido )-2,4-dibrofno-estr· —1,3,5c10)-trieno~3-fosfónico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 12 (ii e iii) substituindo a 2~bromQ~estr~l,3,5(lG)~fcrisno-3~ol-17.8-~(N,N-di~isopropilcarbox&mida por 2,4-dibromo-esti—1,3,5(10)--trieno-3~ol~17J3-(N,N-di-isopropilcarboxamida). EXEMPLO 14 Ácido 170-(N,ly|-di-isopropilcarboxamido)-2-çiano-estr-l ,5,5(10)--trieno-5-fosfónico e ácido 17,6-(14, N-di-isopropilcarboxamido)--4-ciano-estr-l ,3.,5( 10)~trieno-5-fosf ónico (i ) 2-Çiano~178-(N,N-di-isopropilcarboxamido)~estr~l,3,5(10)-~trieno-3~fosfonato de dimetilo
Aquece-se uma mistura de 2-bromo~170~(N,N-di-isopropilcarfoo-xamido)-estr-l,3,5(10)~trieno~3~fosfonato de dimetilo (0,0658 mmole), cianeto de cobre (I) (10,6 mg, 0,118 mmole) e N-metil--pirrolidinona (1,0 ml), num banho de óleo a 180QC, sob uma atmosfera de árgon durante 1 hora. Arrefece-se a mistura reaccional até á temperatura ambiente e trata-se com uma solução aquosa de etilenodiamina e depois extracta-se duas vezes com acetato de etilo. Lavam-se os extractos de acetato de etilo uma vez com uma solução aquosa a 10¾ de cianeto de sódio e duas vezes com água. Por concentração obtém-se o 2-ciano-176-(N,N-di™iso-propilcarboxamido)-estr~l,3,5(10)™trieno-3-fosfonato de dimetilo. (ii) 4-Ciano-176~(N,N~di-isopropilcarboxamido)-estr--l ,3,5(10)--trieno-3-fosfonato de dimetilo
Aquece-se uma mistura de 4-bromo-170-(N,N~di-isopropilcarbo-xamido)-estr~l,3,5Ç10)-trieno-3-fosfonato de dimetilo (0,272 mmole), cianeto de cobre (I) (43,8 mg, 0,489 mmole) e N~ -metilpirrolidinona (1,5 ml), num banho de óleo a 180QC, sob uma atmosfera de árgon, durante 1 hora. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e trata-se com uma solução aquosa de etilenodiamina, e depois extracta-se duas vezes com acetato de etilo. Lavam-se os extractos de acetato de etilo, uma vez com uma solução aquosa a 10¾ de cianeto de sódio e duas vezes 70 362 ...... - : SBC CASE 14438 ? -30- com água. Por concentração seguida de cromatografia (silica gel, 10¾ de éter em diclorometano) obtém~se o 4-ciano-170~(N,N-di~iso-propilcarboxamido)-estr-l,3,5(10)-trieno-3-fosfonato de dimetilo. (iii) Acido 17β~-(Ίν|, N-di-isopr opi Icarboxamido )-2--ci anojes tr-~ -1.3,5(10)-trieno-3-fosfónico e......ácido 170~(N,N-di-isopro- pilcarboxamido)-4--çiano--estr-l .3,5ClQ)~trieno-3~f osfónico
Substituindo o 17J3-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-estr--1,3,5(10)~trieno-3-fosfonato de dimetilo por 2-ciano-170-(N,N--di-isopropilcarboxamido)-estr~l ,3,5(10)-trieno-3-fosfonato de dimetilo no Exemplo 1 (vii), obtém~se o acido 17J3-(N,N-di~iso-propilcarboxamido)-2-ciano-estr-l,3,5(10)~trieno-3-fosfónico.
Substituindo o 170-(N,N~di-isopropilcarboxamido)-estr--l,3,5(10)~trieno~3~fosfonato de dimetilo por 4~ciano-170-(N,N--di-isopropiIcarboxamido)-estr-l,3,5(10)-trieno~3~fosfonato de dimetilo no Exemplo 1 (vii), obtém-se o ácido 170-(N,N~di~isopro·" piIcarboxamido)-4~ciano~estr-l,3,5(10)-trieno-3~fosfónico. EXEjjPLO.......15
Acido.......170-(N,N-di~isopropiIcarboxamido)-2-formil-estr-1.3.5(10)- -trieno-3-fosfónico (i ) 2-Formil-170~(N·, N-di-isopropi Icarboxamido)~estr-l .3.5(10)- -trieno-3-fosfonato de dimetilo 0 composto do título é preparado por reacção do 2-ciano--170-(N,Ν-di-isopropiIcarboxamido)-estr-l,3,5(10)-trieno-3-fosfonato de dimetilo com liga de Raney-níquel e ácido fórrnico, de acordo com o procedimento de Staskun (J.........Chem.........Soc„ 5880 (1964)),, (ii) Acido 170-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-2-formil-estr-—1.3.5(10)-trieno-5~fosfónico
Substituindo o 170-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-estr--1,3,5(10)-trieno-3-fosfonato de dimetilo por 2-formil-170-(N,N~ -di-isopropilcarboxamido)-estr-l,3,5(10)-trieno-3-fosfonato de dimetilo no Exemplo 1 (vii) obtém-se o composto do título. 70 362 . -.· SBC CASE 14438 -31" EXEMRjO.......16 Ácido 17â" ( 1 sopr QjD i 1car boxam ido )-2-f 1 uoro-estr-1.3.5 (10V- ^trieno"3"f osf í n i co.....e......ácido.......170-f n „ N-di-isopropiicarboxamido)-4- rflugr o-estr-l ,5 ,5( 10 Ί-trieno-3-fosfónico
Os compostos do título são preparados de acordo com o Exemplo 1 substituindo a metilestrona por 2-fluoro-metilestrona a 4-fluoro-metilestrona (preparadas de acordo com os procedimentos descritos por Neeman, J,,........Chem........soo,........Perkin.......I 2297 (1972) e J..5..
Chem.........Soc..........Perkin.....1 2300 (1972)). ÍKEMPL0.....17 áÇidg.......1.70-(N,N-di-isopropilcarboxamidoVl-bromo-sstr-l.3,5(10)- -trieno-3-fosfónico (i) 4:r.Ni tro-es tr-1,3,5( lQ)-trieno-~5~ol~170-(N.,N-di-isoproioil~ carboxamida)
Arrefece-se, lentamente, até 7520, uma solução de estr--1,3,5(10)-trisno-3-ol~170“(N,N-di-isopropiIcarboxamida) (141 mg, 0,368 mmole) em ácido acético em ebulição (7 ml), e trata-se com uma solução de ácido nítrico concentrado (24,8 μ.1) em água (1,4 ml) contendo uma quantidade catalítica de nitrito de sódio» Deixa-se a mistura reaccional arrefecer lentamente até à temperatura ambiente, depois dilui-se com água e extracta~se com acetato de etilo, Lava-se o extracto exaustivamente com água. seca-se, concentra-se e purifica-se por cromatografia (silica gel, diclorometano contendo 5 a 10¾ de éter) obtendo-se 55,2 mg (35¾. p.f. 143,5-144,520) de 2-nitro-estr-l,3,5(10)-trieno-3-ol--170-(N,N-di~isopropilcarboxamida) e 32,2 mg (20%, p,f„ 239--2412C) de 4-nitro-estr-1,3,5(10)-trieno-3-ol~170-(N,N-di-isopro-piIcarboxamida). (ii) 5-Metoxi-4~nitro-estr-l,3,5(10)-trieno-170-(N,N-di-isoprn~ pi Icarboxamida)
Leva-se ao refluxo uma mistura de 4-nitro-estr~l,3,5(l0)--trieno-3-ol~170-(N,N-di-isopropiIcarboxamida) (0,407 mmole), sulfato de dimetilo (76,9 ml, 0,814 mrnole), carbonato de potássio anidro em pó (112 mg, 0,814 mmole) e acetona (10 ml) sob uma -32- 70 362 SBC CASE 14438 atmosfera de árgon, durante 1,25 horas,, Dilui-se a mistura reaccional, arrefecida, com água e extracta-se com diclorometano. Lava-se o ©xtracto de diclorometano com água, seca-se e concentra-se obtendo-se o composto do título. (iii) 1-Bromo-estr-l ,3,5(lQ>~trieno-5-ol-173-(N.;N-di"isoprQDil-~ carboxamida 0 composto do título é preparado de acordo com o método
Hylarides (J.........Org „........Chem.........49, 2744(1984)) substituindo a 4-nitro- -metilestrona por 3-metoxi-4-nitro-®str-l,3,5(10)-trieno-17fè- ™(N,N—di-isopropilcarboxamida). (iv) Acido.......178-(N,N-di-isopropilcarboxamidoVl-bromo-estr-l3.5- (10)“trieno-3-fosfónico 0 composto do titulo é preparado de acordo com o Exemplo 1 (v,vi e vii) substituindo a estr-l,3,5(lO)-trieno-3“Ol-170-(IM,N-di-isopropilcarboxamida) no Exemplo 1 (v) por l-bromo-estr-1,3,5(10 )-trieno-3-ol-170-( N, N-di-isopropilcarboxamida) e prosseguindo subsequentemente com os passos (vi) e (vii) do Exemplo 1» EXEMPLO 18
Uma forma de dosagem oral para administrar os compostos com a Fórmula (I) é preparada por peneiração, mistura e enchimento de cápsulas de gelatina dura, dos ingredientes^, e nas proporções, que se indicam na Tabela II seguinte.
Tabela.......II
Ingredientes .......................................................................................................................................... Quantidades
Acido 17,8-N,N-di-isopropilcarboxamido)- 30 mg -estr-1,3,5(10)-trieno-3-fosfónico estearato de magnésio 5 mg lactose 75 mg -33™ 70 362 SBC CASE 14438 EXEMPLO 19 A sacarose, o di-hidrato de sulfato de cálcio e o composto com a Fórmula (I), indicados na Tabela III seguinte, são misturados e. granulados nas proporções indicadas com uma solução de gelatina a 10%. Os grânulos húmidos são peneirados, secos e misturados com o amido, talco e ácido esteárico, peneirados e prensados na forma de um comprimido.
Tabela 111
Quantidades 100 mg 150 mg 20 mg 10 mg 5 mg 3 mg
Ingredientes____________________________________ Ácido 17,6-( N™ ter c-butilcar boxamido)™ ~estr~l,3,5(10)™trieno-3-fosfónico di-hidrato de sulfato de cálcio sacarose amido talco ácido esteárico gXgMPLa......20
Dispersa-se o hidrocloreto de ácido 170-(N,W-di-isopropil-car boxamido )-esti—l,3,5(10),16-tetraeno-3-fosfónico, 75 mg, em 25 ml de solução salina fisiológica normal para preparar uma preparação injectável.
Embora as concretizações preferidas da invenção sejam ilustradas pela descrição anterior, deve ser entendido que a invenção não é limitada pelas instruções precisas aí indicadas e que se reserva o direito a. todas as modificações dentro do âmbito das reivindicações seguintes.
Claims (8)
- ~34™ 70 362 SBC CASE 14438 REI............N......D I C A n g E S I: Processo para a preparação d e um composto com a fórmula.(I) em que: os anéis B, C e D têm ligaçbes duplas facultativas, onde indicado pelas linhas tracejadas, desde que o anel C não tenha uma ligação dupla quando o anel B tem uma ligação dupla Cg-Cg, e desde que o anel D não tenha uma ligação dupla C^6“c17 quando R representa, dois substituintes ou um substituinte divalente; 1 2 3 X ; X s X são qualquer combinação acessível de i-i, Cl, F, Br, I, CF3 alquilo OH, alcoxilo Ci_£, CN, NO2, NCR1)^, CHO ou CO2R1» 1 R , cada um independentemente do outro é H ou alquilo 0ι_λ5 e R é (1) α-hidrogénio, o:™hiroxilo ou cx™a.cetoxilo e/ou (a) 0 II -W-C-R2 2 onde W é uma ligação ou alquilo Cj^2 e R é (i) hidrogénio (ii) hidroxilo (iii) alquilo Ci_g (iv) hidroxialquilo „3 (v) alcoxilo 0^8 3 -35- 70 362 SBC CASE 14438 (vi) N(R )2? onde cada grupo R é indepen dentemente seleccionado a partir ds hidrogénio, alquilo C^.g, cicloalqui-lo C3_5j fenilos ou ambos tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados representam um anel saturado de 5-6 membros compreendendo até um outro hetero-átomo seleccionado a partir de oxigénio e azoto, ou ✓ 4 , 4 (vii) 0R , onde R é um metal alcalino ou foenzilo., ou (b) -Alq-OR5, onde Alq é alquilo Ci_12, e R5 é (i) fenil(alquil Cj-jcarbonilo, (ii) (cicloalquilo Cs~io)carbonilo, (iii) benzoílo, (iv) ( alcoxi Cj[_Q) carbonilo, (v) aminocarbonilo ou aminocarbonilo substituído por alquilo Cj^g, ou (vi) alquilo C^g, 9 s (2) -CH-W-CO-R*" ou -CH-W-OR' , onde W é uma ligação ou 2 5 alquilo e R e R têm o mesmo significado 5 que acima, e R é também é (alquil C;[„.2G)oarboni-lo; ) 0(3) onde a ligação tracejada substitui o hidrogénio na posição 17—<^· íS ^ (4) a-hidrogénio e J5-NHCQR , onde R é alquilo C^™^ 3 3 ou J3-iM(R )2 onde R tem o mesmo significado que acima, --36- 70 362 SBC CASE 14438 (5) a-hidrogénio a β-ciano, (6) «--hidrogénio e 0~tetrazolilo, ou (7) ceto; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender' a reacção de um composto com a fórmula (II) CH, R(II) em que os substituintss são tal como acima definidos, com um complexo de fosfito e um catalisador de paládio; num solvente orgânico não-reactivo, originando um composto 3-fosfonato o qual é hidrolisado para produzir o ácido fosfónico livre de fórmula I; © em seguida, facultativamente, formação de um sal f arrnaceutiea-mente aceitável.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o catalisador de paládio ser o tstraquis(trifenilfosfino)pa~ ládio e o complexo de fosfito ser fosfito de dimetilo.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o composto preparado ser 7 (hq)9p 2II ΠΗ RH 0 -37- 70 362 SBC CASE 14438 na qual 7 R é (a) CH(CH3)CH20R1; OU (b) CONR^R1i e 1 R é H ou alquilo 0^-.35 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável»
- 4 - Processo de acordo com as reivindicação 1, 2 ou 3, para preparação do acido 170-~(N,N~di-isopropilcarfooxamido)~estr··--1,3,5(10)“trieno-3-fosfónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, para a preparação do ácido 17J3-(N“terc-butilcarboxamido)~estr--1,3,5(10)~trieno~3“fosfónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, para a preparação de ácido 17j5-(N ,N“di-isopropilcarboxamido)~-2“metil~estr-l ,3,5-(10)“trieno-3“fosfónico ou um seu sal, ácido 170-(N, N“di“isopropilcarboxamido)“4"-metil“®str-l ,3,5™ (10)“trieno-3“fosfónico ou um seu sal, ácido 170-(N,N~di“isopropilcarboxamido)™2™cloro~estr™l,3,5™ (10)“trieno“3“fosfónico ou um seu sal, ácido 17B“(N,N“di-isopropilearboxamido)“4“Cloro“estr-l,3,5“ (10)-trieno-3“fosfónico ou um seu sal, ácido 170~(N,N~di-isopropilcarboxamido)-estr-l,3,5(10),16™ -tetraeno-3-fosfónico ou um seu sal, ácido 170~(N“terc-butilcarboxamido)~estr-l,3,5(10),16-tetra-eno-3-fosfónico ou um seu sal, ácido 17β“(Ν,N-di-isopropilcarboxamido)™estr~l,3,5(10),6,8- ~pentaeno-3“fosfónico ou um seu sal, -38- * 70 362 SBC CASE 14438 ácido 17$-(N, N-di-isopropilcarboxamido )~estr~l ,3,5(10),6--tetraeno-3-fosfónico ou um seu sal.
- 7 - Processo para a preparação de um composto de fórmula (II):em que: os anéis B e D têm ligações duplas facultativas onde indicado pelas linhas tracejadas, desde que o hidrogénio na posição 17 não esteja presente quando está presente a. dupla ligação em C^-C^y, e j 9 3 R, X‘, X" e Xv são tal como definidos na reivindicação 1, caracteriUado por compreender: a reaeção de um composto de fórmula (III):R (III) em que os substituintes são tal como definidos acima, com uma base e um anidrido trifluorometilsulfónico num solvente orgânico não-reactivo,
- 8 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracteri2ado por compreender a associação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido na reivindicação 1 e de um veículo farmaceuticamente aceitável. f 70 362 SBC CASE 14438· “39- Lisboa Por 8M1THKLXNE BEECHAM CORPORATION - 0 AGENTE OFICIAL -
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