PT96070B - Processo para a preparacao de derivados heterociclicos acilo aminodiol beta-amino acido - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados heterociclicos acilo aminodiol beta-amino acido Download PDF

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Description

7
ν ' al 5 Science , 1/5 s òcò i 19/1) D» Pepstatina tem as desvantagens da baixa solubilidades e a inibição de professes ácidas em adição à renina» Pepstatinas modificadas têcn sido sintetizadas numa tentativa de aumentar a especificidade da renina humana sobre outras enzimas fisialágicamente importantes» Enquanto algum grau de especificidade foi conseguido, esta aproximação conduziu a um peso molecular bastante elevado de hepta- e octapeptideas CBager et al«, Nature·, 5Θ5, 81 i 1983)1? peptideos de elevado peso molecular s-lo geralmente considerados indesejáveis como drogas porque a absorção gastrointestinal ê enfraquecida e a estabilidade do plasma é comprometida»
Aldeídos peptideos curtos foram revelados como inibido-res de renina CKokubu et al» Blochítt^J^ , li85 929 (1984); Castro et al. FEBS Lett»» 167, 273 (1984)3» Tais compostos têm um grupo aldeído C—terminal e provavelmente seriam instáveis in vivo»
Outros compostos peptídilos foram descritos como inibidores da renina» EP Appl» #128, 762, publicado a 18 de Dezembro 1984, descreve compostos contendo glicol dipeptídeo e tripeptídeo cama inibidares de renina Cver também Banson et al, Biochiffl» Biophys» Res» Commun„ ,, 132, 155-161 (1985),, 146, 959-963 (1987)3, Ep Appl, #181,, 1 i®, publicado 14 Maio 1986, descreve derivados de histidína dipeptídeos como inibidores de renina» 0 pedido EP #189,203, publicada a 3© de Julho 1986, descreve alcsno-atos de alquil-naftil-metilpropioníl-histidil aminohidroxi como inibidores de renina» 0 pedido EP #216,539, publicado a 1 de Abril 1987, descreve compostos aminoalcanoatos de alquilnaftil-met.ilpropionil aminoacilo como inibidores de renina administrados oralmente para tratamento de hipertensão associada a renina» 0 pedido EP #229,66-7 publicado a 22 de Julho 1987 descreve compostos acilo a—aminoacilo aminodiol tendo um grupo terminal
piperasinilcarbonila ou alquilaminoalquilcarbonilo no N-amina ácido terminal,, tal como 2£B)--lEíÍ~pipersHÍnil>--earhonil3--oKÍj--3-fsnilpropionil>-Phe-His amida ds 2CS)“-amino~-l-cielobexiI~·· -3<R) ,4ÍS)—dihidroiíi—6~metilheptano. 0 pedido PCT No. WD 87/04349 publicado a 30 ds Julho Í987 descreve derivados ds aminocarbonil aminoaciio hidroxiéter tendo um suhstituinte terminal contendo alquinamino s o qual foi dsscrito coma tenda actividads inibidora de rsnina para ser utilizado no tratamento da hipertensão. 0 pedido EP #300.189 publicado a 25 ds Janeira ds 1989 dsscrsvs derivados ds ami.no ácido monohidrico tendo um alquilamino N-ter-minal--alquilami.no o qual é mencionada coma átil no tratamento da hipertensão. 0 pedido EP #26ό595Θ publicado a 5 de Novembro 1988 descreve derivados de amino ácido heterociclicocarfaoniio os quais são mencionados como tendo actividads inibidora de rsnina para serem utilizados no tratamento da hipertensão.
IS
DESCRIQ%0 DD I
Derivados de fl-amino ácido aminodiol acilo heterocíc 1.i~ co tendo utilidade como inihidores de rsnina para tratamento em mamíferos constitui uma família de compostos ds Fórmula geral Is
J
é em que R. é selsccionado a partir de arilos aralquilo. hstero-arilo e hsteroaralquilop em que cada um de Fh e R/( r j ) xndspenden temen te inferiorj em que a 1 q u. i 1 o,, ben z i I o , alquilo inferior
seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo r é se 1 sc c i on ac cicloalauilo, em a Do Γ t I r de hidrogénio. Iqui lai quilo jf a1coxiaIqui- p em que ’ i ,- é se1sccionad0 ilo inf 0 ΓΪα r 9 ciclaalquil- sei ecc 1 on ad 0 a partir de Iqui lami no „ dl aIquilamino. que R 7 e sal sccionsdo a quil 0, cicl os i quil alqu.il o,, lo e a Icox ics rbonilop sm j un t .0 P ara for mar um anel ndo em d ssde 3 até cerca de 8 membros de anel, contendo o anel heterocíclieo um hetero átomo de anel seleccionado a partir de átomo de oxigénio* átomo de enxofre e ΝΉ;; em que cada um de R_ e R_ é independentemente C* 7 seleccionado -a partir de hidrogénios alquilo* feniialquilo, cicloalquilo5 heterociclicalquilo e tsni 1 o5 em que R0 e R:_, podem
q Y ser tomadas em conjunta para formar um anel carbociclico ou heterocíc 1 ico consistindo em desde ir'ê's- até cerca de oito membros de anel 5 contendo o anel heterociclico um hetero átomo de anel seleccionado a partir de átomo de oxic j
io, átomo da en xofre s anteriores a R„ tendo *7 i tu idos ρ or um OU. íilSlS grupos se 1 sccionados a partir de alquilo* alcoxi, halo* halo-ai— quilo, alquenilo, alquinilo e clano5 ou um seu. sal farmacêutica-men te ac ei táve1»
Ucna família preferida de ΟΙΒρυ^ΐ ι>Οΰ wUi fSX de fórmula I em oue R é seleccionado grupos srilo s aralquilo representados por naqueles í.rt.ir de
ι ί J
« era φ-itó R1 pude ser adi c. xanaíinenla seieccionado a partir de heteroarilo e heteroalquilo representado por
em que X é seIeecionado a partir de U, S,, aIquilamino e MH9 em eccionado a partir ds alquilo inferior, hidroiíi, halo, alcoKi, carboKi, amino= alquil— afflina, dialquilamino, arilo, sulfidrilo e tioalquilos em que Q é seieccionado a partir ds 0 e B; em que cada um ds T e A é independem ternen te seleccionado a partir de N e CH5 em que n é que cada uns de Y e Z é independer*temente sei em que um -8- ι r
número seleccionado a partir de zero a cinco, inciusivé; em que cada um de R.-, e R„ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo inferior? em que é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo e imida-zolmetilo; em que é seleccionado a partir de alquilo inferior
J w' substituído ou não substituído, cicloalquil-alquilo e fenilalqui-lo; em que R, é seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino e dialquilamino; em que R? é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo e alcoxicarbonilos em que R*. e Rj podem ser tomados em conjunto para formar um anel carboclclico ou heterociclico consistindo em desde 3 até 8 membros, contendo o anel heteroclclico um hetero átomo de anel seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, átomo de enxofre e MH? em que cada um de r_ e R„ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, 8 7 alquilo, fenilalquilo, cicloalquilo, heterociclicalquxlo e feniloí em que R0 e R_ podem ser tomados em conjunto para formar
* ' O T um anel carboclclico ou heteroclclico consistindo em desde três até seis membros, contendo o anel heteroclclico um hetero átomo de anel seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e >NH? e em que qualquer dos seguintes substituintes ι o
J anteriores R ' até R podem ser substituídos por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquila, alcoxi, halo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, e ciano? ou um seu sal farmaceuticamente aceitável»
Uma família de compostos mais preferida consiste naqueles compostos de Fórmula I em que cada um de HU- e R4 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metiloij em que R-*· é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, metoximeti1o met.il ti. ometi imidazolmatilos em que seleccionado a partir de benzilo, ciclohexilmetilo, isobutilo e n-butilo? em que é seleccionado a partir de hidrogénio. hidroxi? metoxi s dialquilamino; sen que R_, é seleccionado a partir de isofoufcilo? etilo? propilo e benzilo; em que R, e R-? podem ser tomadas em conjunto para formar um anel carbocíclico ou heterociclico consistindo em desde 3 até 6 membros? contendo o anel heterociclico um anel hetero átomo de anel seleccionado a partir de um átomo de oxigénio,, de átomo de enxofre e >NH; em que cada um ds R._. s R_ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio? metilo? isobutilo? benzilo e imidazolmetilo? em que Rc, e Rq podem ser tomadas em conjunto para formar um anel consistindo em desde 3 até h membros,, contendo o anel heterociclico um hetero átomo ds anel seleccionado a partir de um átomo de oxigénio? de átomo de enxofre s- >MH; em que >í é seleccionado a partir ds alquilamino? NH? átomo de oxigénio e átomo de enxofre; em que cada um ds Y s Z é independentemente seleccionado a partir de alquilo inferior? hidroxi? halo? alcoxi? amimo? alquilamino? dialquilamino? arilo? sulfidrilo s tioalquilo; em que Q é um átomo de oxigénio;; em que cada. um de T e A é independentemente seleccionado a partir de M e CH; em que n é um número selecciona— do a partir ds zero a quatro»
Uma família de compostos mais preferida consiste naqueles compostos de Fórmula l em o:u.e cada um de R' e R, ê * ! 2 4 independentemente seleccionado a partir ds hidrogénio e meti lo;
Cv μ·ώ " ‘tir R..· £f l JJ.U c: i i„ 1 o hs x i1 me tilo? ; partir de isobutilo e atilo; em que cada um
que rt,· e hidroxip em que κ-j, é sexeccionaoQ
Rg e R0 è indepen der temente seleccionado a partir de hidrogénio? metilo e isopro- os em que X ê se1ec cionadc ► 3 Ρ3Γ tir O 0 L; ΓΓί átomo de oxigénio? .1.1 a m i η α !> NH em que c arf ss mUu um ds Y 0 T «i. £ 0 indepsndentemente ec c i on ad o a partir de Cl? F ? meto X X ’ B d i 1 ilamino; em que Q é atomo da gxI génio; 001 que cada u.m de I 0 A é independen temen te sccionsdo a partir de M e CH ? em que n é um número seiscclona— U n do desde zero a quatr" 0 termo “hidrogénio" denota um único átomo de hidrogénio (Η) o qual pode estar 1íqado, por exemplo, a um étomo de carbono para formar hidrocarbilo ou metileno, por exemplo, ou ligado a um átomo de oxigénio para formar um grupo hidroxilo» Onde o termo “alquilo" é utilizado, sózinho ou dentro de outros termos tais como "haloalquilo", "aralquilo" e “hidroxialquilo", o termo “alquilo" abrange radicais lineares ou ramificados tendo desde um até cerca, de vinte átomos de carbono. Radicais alquilo preferidos slo os radicais "alquilo inferior" tendo desde um até cerca de dez átomos de carbono* Exemplos dos referidos termos incluem metilo, atilo, n-prooilo, isopropilo, n-butilo, sec-tau-tilo, iso-butilo, terc-butilo, n—pemtilo, neopsntilo, n—hexilo, i—metilhexilo» n-heptilo, 2—etilheptilo, n-octilo, 3-propiloctilo, n-nonilo, 4~but.ilnonilo, n-decilo e semelhantes» 0 termo "cicloalquilo", abrange radicais que têm desde três até dez átomos de carbono, tal como ciclopropilo e ciclobutilo. “Alquil-cicloa1quilo" significa um alquilo ciclizado tendo desde quatro até cerca de nove de átomos de carbono de anel sendo substituídos por um grupo alquilo, de preferência um grupo alquilo inferior» 0 termo "haloalquilo" abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono é substituído por um ou. mais grupos halo, de preferência seleccionados a partir de bromo, cloro e flúor» Específicamente abrangido pelo termo “haloalquilo" estão os grupos monohaloalquilo, dihaloalquilo e polihaloaiqu.ilo» Um grupo monohaloalqu.ilo, por exemplo, pode ter um átomo de bromo, de cloro ou de flúor dentro do grupo» Grupos dihaloalquilo © poli— haloalquilo podem ser substituídos por dois ou mais dos mesmos grupos halo, ou podem ter uma combinação diferente de grupos halo» Um grupo dihaloalquilo, por exemplo», pode ter dois átomos de bromo, tal como um grupo dibromometilo, ou dois átomos de cloro, tal como um grupo diclorometilo, ou um átomo de bromo e um átomo de cloro, tal como o grupo bromoclorometilo» Exemplos de polihaloalquilo são trifluorometilo, 2,2,2—trifluorometilo, psrfluoroetila grupos 2,2,3,3-tstrafluoroprapila. 0 terma "arilo" abrange radicais aromáticos tal como fenilo, bifenilo e naftilo. 0 termo "aralquila" abrange radicais alquilo arilo-subs-tituido tal como benzilo, difenilmetilo e trifenilmetilo» Ds termos "benzilo" e ”fenilmetilo“ são intermutáveis» 0 termo "alcoxi" abrange radicais contendo okí lineares ou ramificados tendo uma porção alquilo de um até cerca de dss átomos de carba— \ no, tal como metoxi, etoxi, isopropoxi e butoxi. D termo "alquil-tio" abrange radicais contendo um grupo alquilo linear ou ramificado de uma a té cerca de dez átomos de carbono ligados a um átomo de enxofre divalente, tal como um grupo metiltio Os termos "ariloxi" e- "ariltio" denotam, respectivamente, grupos arilo tendo um átomo de oxigénio ou d® enxofre através o qual o radical está ligado a um núcleo, exemplos dos quais são fenoxi e íenil— tio» Os termos “sulfinila" e "sulfonila", quer utilizadas sozinhos ou ligados a outros termos, denotam respectivamente, radicais divalentes >S0 e >S0^« 0 termo "acilo" quer utilizado sózinho, ou dentro de um termo tal como aciloxi, denota um radical fornecido pelo resíduo que permanece depois da remoção do hidroxi do ácido orgânico, sendo exemplos de tais radicais alcanollo inferior, tal como acetilo, e benzoilo. 0 termo “alque-nilc” abrange radicais linear ou ramificadas tendo dois até cerca de vinte átomos de carbono, de preferência três até dez átomos de carbono, e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. 0 termo "alquinilo" abrange radicais lineares ou ramificados tendo ãa dais até cerca de vinte átomos de carbono, de preferência dois até cerca de dez átomos de carbono, e contendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono» Os termos “cicloalque-nilo” e "cicloalquinilo" abrangem radicais cíclicos tendo três até cerca d® dez átomos de carbono de anel incluindo, respectivamente, uma ou mais ligações duplas ou triplas envolvendo carbono de anéis adjacentes» Qs termos "alcoxi" e "alcoxialquilo" abrangem radicais contendo okí lineares ou ramificados tendo cada um f ι
porções alquilo tís um até cerca de tisz átomos de carbono, tal como um grupo metoxi. Os radicais "slcoxi" ou "alcoxialquilo" podem ser -ainda substituídos com um ou mais átomos halo, tal como flúor, cloro ou bromo,, para fornecer grupos haloaicoxi ou halo-alcoxialquilo. Os termos "heteroarilo", "grupo heterocíclico aromático" e "grupo heterocíclico completamente insaturado" abrangem sistemas de anéis aromáticos contendo um ou dois hataro átomos da anel seleccionados a partir do oxigénio, azoto e enxofre num sistema de anel tendo cinco até cerca de dez membros de anel 5 tal sistema de anel pode ser monocíclico, bicíclico, ou sistema de anel condensado. Q termo "heteroaralquilo" abrange grupos heteroarilo ligados ao núcleo da Fórmula I através, de um grupo alquilo. 0 termo “heterocíclico" abrange grupos que podem ser saturados ou parcialmente insaturados tendo tr'ê's até oito membros de anel5 contendo o anel heterocíclico um hetero átomo seiecctonado a partir de um átomo de oxigénio,, de átomo de enxofre e NH, exemplos dos quais são tienilo, furanilo, piridi-nilo a pirimidilD. 0 termo "heterociclicalquilo" abrange grupos heterocíclicos ligados ao núcleo de Fórmula I através de um grupo alquilo,,
J
Dentro desta classe de compostos do invento estão os sais farmaceuticsmente aceitáveis dos compostos de Fórmula I5 incluindo sais cie adição tíe ácidos e sais de adição de bases. 0 termo "sais farmaceuticamsnfcs aceitáveis" abrange "sais farmaco— logicamente aceitáveis" geralmente utilizados para formar sais de metal alcalino e para formar sais de adição de ácidos livres ou de bases livres. A natureza do sal não é critica, com a condição de que seja farmaceuticamente aceitável,, Sais de adição de ácidos adequados farmaceuticamente aceitáveis de compostos tíe Fórmula I podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orqSnico» Exemolos de tais ácidos inorgânicos são os nítrica uarbaniua. -13- i t
J
J sulfúrico e fosfórico» Ácidos orgânicos apropriados podem ser seleccionados a partir das- classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heteracíclicas, carboKílicos e sul fónicos, exemplos dos quais são os ácidos fórmica, acético, propiónico, succinica, glicólica, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascorbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspartico, glutamico, benzóico, antranílico, p-hidroKibenzóico, salicílico, fenilacético, mandé-1ico,, embonico, ípamoico), metanossulfónica, etanossulfónica, 2-hidroKietanossulfónico, pantotenico, benzenossulfónico, tolue-nossulfónico, sulfanilico, mesilico, ciclohexilaminossulfónico, esteárico, algénico, jl-hidroKibutí rico, malónico, galactárico e galacturónico. Sais de adição de base adequados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula 1 incluem sais- metálicos feitos de cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos a partir de N,N*~ dibenziletilenodiamins, clroprocaína, colina , dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do composto de Fórmula I correspondente por reacção, por exemplo, do ácido ou base apropriada com o composto de Fórmula 1« J Baseado nos anteriores, os s-ignifiçados dos sequin tes termos devem ser prantamente compreendidos, nomeadamsnte, alquilo", "cicloalquilaquilo", "fenilalquilo" e na'lcoxi"
Foram descobertos compostos de FórmUia τ COinQ inibida~ res de renina e deste modo limita a produção angiotensina I a qual, por sua vez, limita a produção de arjqinten^ina II nos mamíferos, ft angiotensina II è um potente y^^oronsfritor e participa na formação de aldosterona a qual „ 1 * eguía o sadio e o
DS equilíbrio da água nos mamíferos. Deste modr·- i. v., os compostos para o Fórmula I são utilizáveis terapeuticament© , r «m metodus
-i4- tratamento da hipertensão por administração a um doente hiperten-sivo de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de Fórmula I. ft frase "doente hipertensiνα" significa, neste contexto, um sujeito mamífero sofrendo de efeitos de hipertensão ou suscepiível a condições hipertansivas se não for tratada para evitar ou controlar tal hipertensão»
J
Estes compostos podem ser formulados em formas de dosagens farmaceutieamente aceitáveis por qualquer um dos numero-sos veículos ou diluentes bem conhecidos» Os compostos podem ser formulados utilizando sais de adição de ácido os quais são farmacalógicamente aceitáveis e os quais podem ser utilizadas numa adequada forma hidratada» Os compostos formulados podem ser administrados em formas de dosagem oral tal como comprimidos, cápsulas, pilulas, pós, ou grânulos» Os compostos também podem ser administrados intramuscularmente, utilizando formas conhecidas da técnica farmacêutica. Em geral, a forma preferida de administração é a oral» Uma quantidade terapeuticamente efectiva mas não tóxica do composto é empregue no tratamento da pressão sanguínea elevada nos mamíferos» O regímen de dosagem para a prevenção ou tratamento da hipertensão com os compostos de Formula I é seleccionado após consideração de uma variedade de faefcores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo, e condição médica do paciente, a gravidade da hipertensão, a via de administração, e o composto particular empregue. Dosagens de compostos activos estão geralmente na gama de cerca de 0,5 até cerca de 1&& mg/Kg (composto activo para peso corporal) e de preferência desde cerca de 1,0 até cerca de 2Θ mg/Kg dados orai mente ou. por injecção»
Compostos de Fórmula 1 são também úteis como agentes de diagnóstica para a identificação da hipertensão devida ao excesso de renina
Compostos do Formula I podem sor administrados como rp-drogas. Do preferencia* a esterificaçSo de um ou mais arUPas hidróxilo dos compostos ds Fórmula I é completada c°m a«»in° ácidos para fazer aminoesteres, succinatos para jàs-t;eres ds ácido succinico, ácidos alcanóicos para fazer èstsros rj& ácido carboxílico tal como vai era tos s ou fosfatas para fazer ésteres de ácido fosfórico. Aminoásteres e valeratos de compostos de Fórmula 1 são mais preferidos.
Processos para
preparação dos compostos de Fórmula S ) são mostrados no seguinte "Esquema Sintético ções das sínteses dos compostos específicos pios 1-26 que se seguem.
Beral" e nas descri*· descritos nos £xem—
Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrarem o presente invento a não pretendem limitar α seu âmbito. Os técnicos da arte prontamente se aperceberão que variações conhecidas das condições e processos dos procedimentos preparativos seguintes podem ser utilizadas para preparar estes compostos. Todas as temperaturas expressas es’cão sm graus Centígrados» uentro da seguinte descrição sintética e exemplos os que se seguem, as abreviações t§‘m significados como a seguir se indica?
J 80C = t-butiloxicarbonilo x—Bu — xsobuti1o Leu = leucina Ac = acilo Me = metilo TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrafurano im = imidazole AMBA ·- alfa-meti I-fS-ana J ina (também conhecida por ác ido 2-R-meti1-3-aminopropiónico)
J
Os procedimentos Fórmula 1 são mostrados no nas descrições da síntese do Exemplos 1-26 que se seguem, de renina de Fórmula I pode ácido protegido apropriado, para a preparação de compostos de seguinte "Esquema Sintético Beral” e s compostos específicos descritos nos A síntese dos compostos inibidores ser resumida como segues um fS-amino de preferencia protegido por um grupo ) t—butiloxicarbonilo para azoto, · adequado, utilizando um processo ã. Qrq- Chem.a 48, 2939 <1983)3 com ácido trifluoroacético <ou remover o grupo Boc, e este mate 1 igado a Um βίΠΧ nodi ol prote Q idu já pub-1 ic <ci Li L.J H V“ s M.F. Chem et al, **· w. ste c on jugado é en tão tra tado níj tro ao ente a p-rop riado) para ia l i ul fcante é neu tralizad o © ligado utilizando os métodos A, B, C ou Ό (descritos seguidemente) para formar derivados de ácido heterocíclico ou homocíclico carbosíilicos para produzir os inibidores de renina deste invento. 1 7
Us sufastituintes R~ a R' representam grupos como anteriormente mencionados na descrição geral dos compostos da Fórmula I.
J ο BOCR2N'
OH
Ra
J )
ESQUEMA SINTÉTIUU ΘΕΒΑΙ hr4n'
Rs *6 cloroformatode isobutilo 1 ^r7---
BocR2N'
R2HN'
OH N-metil piperidina CH2CI2, -10° ácido trifluoroacético MeOH, CH2CI2. ligação utilizando os métodos A, B. C ou D to RiGCyi
Método ;~ -i = Exemplo 6 Método E< = Exemplo 7 Método C ~ Exemplo 8 Método D ~ Exemplo 9, 1Θ
h.;-· aiTiij i u i N-Boc-ot-(R?-meti 1—fò-ana 1 ina-amida de (28«5R4S)-2-amino-í-cic 1 g h& :·; i 1 -5 » 4-d ihidroK 1-6--me ti 1 heptano A uma solução de N-Boc—c-ι— <R?S>—metil—(5—alanina í 137 mg, ® ,67 mmo1) em cloreto de metileno <4 ml) a -1Θ°0 foi adicionado N-meti 1 piperidina C6i mg, 0,61 mmol) seguido de- cloroformato de isohutila (75 íhq, 0,55 mmol). Depois da agitação durante 5 minutos, foi adicionada a solução de Í2S, 3R, 4B>~2-am.ino---í-ci~ cloheKÍl“3,4-dihidraKÍ~6-metilheptana C1® í mg, 0,41 mmol) em cloreto de metileno <2 ml), Ã solução resultante foi saltada duran te nora.·: -1® °C, ssquida de 2 hora emperatura ambien i. i. te ao tempo em que· foi isolado um sólido branco por filtração (6® •74.*/ rend 1 A. me n to) 2 Rf=®,3 (5% MeaH/c 1oreto de meti leno 5 yuí 1 uS ,ca) ρ p-f * 1 “-V0 0 0 5 1H RHN CCDC-13) 2 consistente com estrutu ira tosta „ An 1, calc , para C._.^ H . 4- a ·“?*=: li n« “ ·5 ς ÃlJ l i ~..U r. C, 6 ·—1 jt / / 3 H, 0 1 <r^ y j Sp N 5 65 6»
En c ontrado s C S , O , *+*J ,
flip i. U
J ú.~{R) —metil—β—a 1 anina—amlda ds • a m i η o—1—c i cI o ne κ i 1 - *5,4—d i h id ro 1—6—ma til hep tano 0 composto es titulo do Exemplo i (53 mg, €», 12 mmol) fax agitado com uma mistura de ácido trifluoroa.cêtico e metanol i9;; 1, 5ml >, A solução resultante foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 2® minutos, depois o solvente foi evaporado, 0 óleo resultante foi agitado durante 2 horas com carbonato de poi LÁssSici agi AOSO \ /« ? 1® ml í s EliS Ccà. cn X . fa com ai tato de eti 0 0 qual foi seco se f i 11 r adcs dar 0 compo sto em titul 0 í 4® mg. 100¾)t para
Rf: Ô,1Ô
Hauri/1„ luretu de ene ti leno, gel de silica) material foi utilizado sem roais, purificação. emolo 5 N-me t i 1 —N—Boc—a— < R) — roeti '1—β—a i an ina romol) A uma solução ds iM-Boc—a- íR , S) -roa ti I-β-alan ina íi5 ero THF (8® ml) foi adicionado pentano lavado 1 9 li CCnTi hidrato de sódio iodeto de metilo agitada durante a ácido cítrico í®.,: acetato de etilo» s X ς (2 noi ί\Γϊ 2 gj 6®% ero dispersão de óleo) seguido de : ml3 excesso). A mistura d© reacção foi te e depois deitada numa solução gelada de » A solução aquosa de THF foi extraída em •eguir o ácido requerida foi atrás extraído A 5 entre so1uçdss d e acetat o de etilo. , hl dr ogeno caí ~ OQÍ1 -3. ÍLO Qfcf sódio e hidr ogeno sul fato de potássio => i €5 x tractos LJ?” -úi Π 3_ C*_J foram secos (MgSCu) e evapor ados para gg O □nSSQU. X Γ* ο compos to em título » (1,0®qj 711) . Anal?. *w 10^ 19*^4 * ®53Ho0„ calc ϊ 5—· 5 53»94| Hs 0. ,87? N. , á ? •29 e encont ratíos C._, «=J4 Sv = U r « V .U H, 8. ,56? N. } [i 63 u
Exemplo 4 lilJBêLÈÁi"· NΓ* Β οο·-α— C R) —meti 1—R-~- a. la nina—a m i d a d e 4S>— 2—aroi- no i cxc :lohexi -d i π i aro>; x-ò-msti 1 hestan o A uma solução de N-metil-N~Boc—a-<R >—metiΙ-β-alaaina (9Θ0 mg= Θ*67 romol) em cloreto de meti leno Ci® ml) a -1®*C foi adicionado N-metil-piperidina (50i ® u1» 4,15 mmol) seguido de cloroformato de isohutilo (458 rog 3 3,3 ffiino 1) „ Depois da agita ç-ão durante 5 minutos, foi adicionada uma solução de <28, 3R, 43)-2- 2.7 -•amino- i -c ic lohe κ i 1 -3„ 4-d i hid rox i-6-me t i I heptano < 6o’S mq, ίτπτιοί) em cloreto de meti leno <4 ml), A solução resultante foi apitada durante 5 horas 0 solvente foi evaporado in vacuo para se conseguir um resíduo oleoso o qual foi dividido entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio saturado, A camada orgânica foi separada e seca íMgS04>„ Depois da evaporação o resídua em bruto foi dissolvido em metanol <4 ml) ao qual foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (í ml, iM>» A mistura de reacção foi agitada durante 3Θ minutos, evaporada até secar e o resíduo foi extraído em de acetato de etilo. Os extrac-tos orgânicos foram lavados com água, ácido cítrico <®,5 M) e uma solução de bicarbonato de sódio saturado e secaram sobre MgSGjj. A evaporação do solvente deu. um resíduo amarelo que recristalxsou a partir de éter dietilico para conseguir o composto em título» (850 mg, 71% rendimento),
An a 1 u C .-,^Η 4 .~,0 calc s encontrado óO,Í2p H, í®,4/$ SM, 6,33. !, 1 , 3 / 5 N t-, 43,
Exemplo 5 N-metiiíR)-metil-B-alanina-amida d« 3R« -amino-i- -ciclohex i 1 -3,4-d i hid ro x i-6-me ti 1 heptano 0 composto em título do foi agitado com uma mistura de ác (8sí, 5 ml), A solução resultante
Exemplo 4 <820 mg, 1,88 mmol> ido trifluoroacático e metanol foi deixada repousar à tempera S V -5 pO i ~ B. c -Ά r bon a. to extraída tura ambiente durante 2€? minutos, depois o solvente foi do. 0 óleo resultante foi agitado durante 2 horas com da potássio aquoso <5%, 1® ml). Esta mistura foi depois
\ '
J
N-CS-m.S,_ iR*~<ciclohexilmetil ?2S*% 5R"-dihidraxi~5---msti 1 hexi 1 J •SiTiXnO J* -meti 1 -3-oKQprepi 12 ben zeno-bu tanernlda A uma solução agitada da ácido fsniIbutírico <6© 36 eq*>« Depois Q0 O ; do hiXSíBplo 2 C és1 . n (1 ml/Θ,Ι ml) e 1 CS rca de lo hora S· *
ic u < ô© iiiy, 05 sal/g elo s. eguido d© h uíinut Q'5 j. rQ mg 5 0, 183 a mistura ds* 0 solvs π t© eo 50 O Q ua 1 de sódio» A @,183 mmol) em cloreto ds meti leno (2 ml) num banho tox adicionado hHmecilpipsridina (Θ5©8 ml, 2-sq*) cloroformato de isobutilo Í4@ mg, foi adicionado o composto em tU mmol) em cloreto de metileno/met; reacçãa tqí agitacsa a tí‘-'C durante cerca de lo horas·* 0 solvente foi evaporado in vácuo para conseguir um resíduo oleoso o qual foi dividida entre acetato de etilo s bicarbonato
t V
cansada orqãnica foi separada s seca ÍMqSO„}. Depois d-s svaoorac-ão o resíduo em bruto foi dissolvido sm metanol (4 ml) ao qual foi adicionada uma solução de hidroKido de potássi IR i 111) mis tu ra de reac çSo foi agi tatía du Γ-Sn t’.:~ .\V7 mi itt-f tos ;; evapo :rada até sec ar & o resí d ISO i O X em tr sido em acat cítD etili D. Os ..... ___ sík í-ι a ctos orq ãn ícc foram lavado S C om água ·£. tmw tj Pií. ido C x trico ( 0,5 M) e uma 5D 1 UÇãO de bica rbonato as sódio satur âdo e seco S obre ^“l'4 .r A g Vcl poraç :ão do S o1yente deu um res íduo ~{ íB cl I ^el o o qi ua 1 foi rec ris— rff! talisado a partir de éter dietílico para conseguir o composto título. <38 mg5 44% rendimento),
An a I s C.-,0H, tNo0 , - i , 8H,0
JÍnW I W Jw 1 «O caie 3 encontradas ó ji QG i; P1 jG j* A , V ^ ^ ^3 ·—5 3 Oil i C, 60,,32¾ H, 9,18? N, 5,,57 Εκemdlo 7 (Método B>
N-C5— L C1S, 1R^ — (cic iobesílImeti 1) — 2fc-^ ^ 5’R f'—d ihidros 1—5-aseti 1 he-κ i 1 j am i π o 3 — 28—>i! e t i I — 3—ο κ o f jο ρ i I j-ÍH~inriole--2-carboKafnidi h uma só i u.=_ ão aig i tsda do composto em título do h.xempl
O
2 (15Θ mq, €)=,46 fíiiTíQ 1) em cloreto de metileno/metanol <5 ml/©>,2
ml) foi adicionado trietilamina cloreto de intíole-2-oilo (16© mg, tica de 4-dimetilaminapiridina* A <0,2 ml, excesso) seguido de 2 eq) e uma quantidade cataií-mxstura de reacçáo tox agitada a. €)° C durante 15 horas» 0 solvente foi evaporado in vácuo para conseguir um resíduo oleoso o qual foi dividido entre acetato de et.ilo e bicarbonato de sódio saturado» A camada orgânica foi separada e seca (HgSO_).= Depois da evaporação o resíduo em bruto f o i d i sbo i v i o o em mexanol ml x ao qual fox adicionada uma de ! hidra X ido ;~Í potá ΒΈ· ί O Q ml, 1 Μ). A mi st ura í*|p reacçSo ada cl li r" a nte 3Θ m inut OB r. BV •apor a d a até SBCã r e D resíduo •aído era aca tato de etilo a Os -:Zt tract DS ΟΓ* gSn · icas foram com água; ? ÁC ido cítr XCD Í 0, wf Γί / wT LuTlcí soluç So saturada de ato de sódio £5 B ecos sobr s MgSQ Λ ° Λ . Í-] Η'./ •SpOr~ -S çao do solven— te deu. um resíduo amarelo o qual foi recristalisado a partir de éter dietílico para conseguir o composto em titulo» í05 mg, 4Θ% rendimento),
Ana 1 ΐ C.-5-J-1 ,,N-vd „ r * y 1 ·„> Ή* L· *7 u W W 4 Am O y b s f y (m/ i: / £—í tj N, P 91 í«r ç / ai* 68 3 62 j o CJ n, ο ,οορ n5 Q 3 86 » ca j. c s encontrado;
J
Exemplo C)
fí tuna sdIucIo apitada do composta em título do Exemplo (4Θ mu , x -í nureiís. 13
J bicarbonato de sódio s hidroxida de extraído em -acetato de lavados com água, á 0,= 122 iniTiol) em cloreto de metileno/piridina (1 ml/í ml) te foi adicio nado anidrido do á eido ben 20™ (74 mg;; 2 eq) e um a quantidade l„i=£ ua* 1 *iic3 de na = A m istura d*r* ?~ eacção foi agit ada durante .B f oi PV S Drt-È" » - · '"‘r* · do i n vauuo par a c onseguir Uffi .al foi divid ido @n t r*© ac © ta. to de etilo S í sa tura do = H caíBsrfa or*Q*ân il a foi separada 0 ,-í - UÃ sva poração u ? Bsiduo sHit br uto foi dissol- ml > ao qual foi a.d ic ionaoa uma soluçlo de iXQ íl iil i ,j 1 ri \ A mistura d 0 rsacçso foi dnu ^ svapor sd-3. O resíduo foi d 0 0 4-4 1 . Qs- extractos o rgSj í ii_os- f o Γ-SíTi ; ÍdO C £ t rico (0 ,5 M / o u.tTfa. s*o 1 ia c ão saturada de í a 5£'C Q s sobre MgS 0„ A evaoor ^r O do 50IV en- sare lo o qua 1 foi recristal is-ado a partir de con s-egu iro c ompo sto em t í tu1 O 4 (30 mg, 527« rend imento>
Anais C 0.7H .~X3 r-» í , 3H^Q cales C, 65,385 H, 8,665 N, 5,65. encontrados C, 65,325 Η , Β,43ρ N, 5,55.
hfclSdiiiib__|j|izíçj^LaíMxiij^^ ......._..... KÍl 3amino3~2S^--ffletil"5~OMopropil j-lH-indole-2-açetami.ga A uma solução agitada do composto em título do Exemplo 2 (6Θ mg, Θ,138 mmol) uma quantidade catalítica de 4~dimetilami~ nopiridina e ácido indole-2-acático (32 mg, 1 eq 5 em DMF (2 ml) foi adicionado dimetilaminopropi1-3-etilcarbodiimida (35 mg. 1 eq) a Θ°C. A mistura de reacçlo foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado in vácua para conseguir um resíduo oleoso o qual foi dividido entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi separada e seca CMgSCL 5„ Depois da evaporação o resíduo em bruto foi dissolvido em metanol (4 ml) ao qual foi adicionada uma solução de hidroxido de potássio (1 ml, 1M>. A mistura de reacçSo foi agitada durante 3€? minutos, evaporada até secar e o resíduo f
Foi extraído em acetato de atilo» Os extractcs orgânicos foram lavados com áqua, ácido citri; <®,5 M) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio e secos sobre MqSu,. A evaporação do so1vsn— J 4 -- te deu um resíduo amarelo o qual foi recristalizado a partir de éter dietilico para conseguir o composto em titulo» <65 mq, 72% rendi.mento)„
Anais !J ,, -M -»Q» ío 4·;· o 4 cales c, 69 5 25; H» S92 § N r, S»6-5» encontrado; i-· 3 69?17p H? V 3 I -3 3 N 3 83 56 » Exemplo 1Θ (Méto do D)
butírico
Q composto em título· utilizando o Método A
Exemplo 5 foi rsndimanto acooiaoo -fsnil
Anais C^0H/tnM a£. V n 2 4 .0 5 2H.-Í3 cales C? f js / ·«? jj 1 i n 9591i N, 5,69= encontrados >-· 7Θ?835 B, 9,72:5 H? 5,77. Exempla il
V E;·: emulo 12
Exemplo 13
0 composto em titulo <30 h-XSífip 10 Ά fCi ao: :< piado cio âuidu 1i zandd o Método A C ò8% i rendimen- to >
Anal s C^H-.N^Ob. 28 ηo ,c 5 C â 1 C 5 encon trado z c, AS2 ΗΔ. « Qw η w T tj H, Q Λ et n V £ s Ma fc-* 5 / 1 a cs éS„24 5 H, Q -5p ,-t / :j v.'W « iM * CS" “7CT %J 5 / w* o
t.xsw.d Io 14
J
WrL3r.CC.lS·, lR*-<cicloheMilmetiI >-2S^ 5R4-dihijfes.«j^5r.jBefci 1 he~
HlJJãMnglzMÍ^imJLrSzo 27 mg ίθ516 ramoles) de ácido quináldico foi acoplado a 30 mg C0,09 mmoles) tío composto -em titulo do Exemplo 2 utiliçando Método A de acoplamento» Rendimentos 96%. 2Θ0ΜΗ2 consistente com estrutura» calos C, 69»54s H? 8,,54¾ N, 8,69 encontrados Cs 68^21? H, 8,, Q4 d M? 8?23 =
J 95?34% puro por HPLC»
Exemplo 15
IÍIU {05 494 mmoles) de ácido 2-quinoxalinoc :a.rboxil foi acoplado s 101 mg {ê3®7 mmoles) do composto em título leu do c/ fn τι
Exemplo 2' utilizando Método A de acoplamento. Rendimentos 2ΘΘΜΗζ consistente com estrutura. C 5 ÒÒ r. 5 M Π 5 n 32« fsj 1 i,, 5ó r A 7 17 « »·.* 5 w / ?J J. í 5 H, S 5 3S s N 3 11 f -50 calc s encontrado
I 4 l Εκemulo Ιό
J
N-C3-C US, IR*- Cciciodesilmetil)-2S^» óR o 5- hitír ο κ x ""3*" •meti 1 hs··· Millam mo 3 * —2S‘—m sti í —3—osíoproox i 3—na 1 idx x ilamida 117 mg Í0?504 mmcles) de ácido naliKídico foi •acoplado a 1Θ4 íi)Çj (0 5 317 mmolesJ do composto em titulo q o h. x :empla 2 utiI.is3.ndo Método A de acoplamento. Rendi mentos; 115%. 20ΘΜΗχ* consistente com estrutura, C3.J.C 3 C, 66,39; H, S, N, 1®,32
J 91,70% puro por HPLC. iaaBBla.....ί.Ζ
J
.....3R_*~diiiidrmiirfa 3= gmlnol:-.ggí:c^ n.li-g-me t i 1-hidrac inamltia β5487 mg <2597 mmoles) de ácida a-metil-hidrocinSmico foi acoplada a θ,£6Θ9 g (1=,-85 mmoles) do composto em titulo do Exemplo 2 utilizando Método A de acoplamento» Rendimentos 9© mg* 2Θ€ϊΜΗξ consistente com estrutura» cales C=j 7©r,85s H9, 77 p W, 5,9© encontrados C, éé,,è3? H, 9,81? N, 6,13 = * i.
E. /· Qlii p j. Q í ¢3
0 composto sm título do Exemplo 5 foi acoplado ao ácido indol&~2—carboxí. 1 ico utilizando d Método B.·. (30%)
Ana 1; , „N„0. Θ, 2H„0 2d -4-e· é- -H- 2 calc: encontrado:
iQ i Λ ! í Q Q/i „ f.,i o. C.O £>Í3 5 I *» [; f< I, D) 7 Η- f «j O ? -_'T i
fc-S <i £>0 H 5 8 ,, 88 3 N 5 8 3 97 κ
Exemplo 19
0 composto sffi titulo do Exemplo Li foi acoplado ao ácido <68% rendi- 5~fluoraindale-2-carboxílico utiUsando α Método men to)
Anal s C.-t-jHΛ.-.Ν-^Ο^Ρ, 1 X / *ί· CãíC 5 encontrados c? ò-~» WO a 3 3 u α Tá. * F1 jj Uç I ^ Ns 8 5 28, r- W 3 ò3 s 98? |4 *7 ΟΛ * Π 9 * $ ? w ? r··! ? 8 s ©4 „ i * ι Exempla 2©
j
_ % ® _ N-C5-C 13.S, 1R -Í ciclQhexilmeti 1 >—25'*', 38'' —dihidraxi-a-metilheMil 3- t _ amino3-2S''—metil—5-oKoprppi 13-a—f luoro—1H—indoie—5—carboKatnida 0 composto ern titulo da Exemplo 2 foi acoplada ao ácido indole—3—carboKí 1 ico utilizando o Método δ» írendimento) η π a 11! nM -r Q « £.1 l O ·'·? cales C, 68,24? H, 8,78? N, 8,84, ) encontrados C, 68,©5? H, 8,26; N, 8,89,
!£:15:^ms, .........5R i MmxirS-fflgtilhexil 3 - MLinolzSSÍzm^lrlr^KgMl^ill^ÃltiMáoierSr^etafflide 0 composta em titules do Exemplo 2 foi acoplado ao ácido indols-3-acético utilizando o Método 8. (56% rendimento)
Anais β?7 H„G cales C, 67s49s H, 8,98; N, 8,43» encontrados C =, 67?63p H, 8,96p N5 8s2ò.
1.) -2¾^, PH*~tiihidra>úHõ~mgtilhexil 3-ãõiiiml=ggt^^ 1 H-i n do 1 e-3- pr opan am ida 0 composta em titulo do Exempla 2 foi acoplado ao ácido i n d o 1 £--3-- p r o p .1 ón i c o utilizando o Método ft= <8:1% rendimento) fínals C29H45N304 cales C5 69,71% H? 95ô8s W5 8,41« encontrados Cs é?s2è| Hs 9,13? W¥ 8*28« i » I Ir. empl u *;.o»
TD..
0 composto saí título do Exemplo 2 fai acoplado ao ácido 7—c lorobenzof uran-2—carboxí 1 ico utilizando o Método AC 38% ren d i inen to)
An a 1 p w í\i n r 1 r-j “*v: t "_tq: *i ~~ L.‘ * ca.iu ) enconirados C,c.
{
hKemoIo 24
* JL. . 1 — .i 115 11 Í^L í 1 ácida (4%?/« 0 L-OilipUStO Suí ti do L~;-;efTipio 2 toi acoplado -ao 7~metoKiberssc*f uran--2-carboKÍlico utilizando o Método A, rend imsn to)
Anal s C^0H ,,.-Ιμ.-,Ο , ib 'i-.i .í. £3 C, éé,91q H. M = cr. r-~-~ w s ! : , oó encontrados -41'
το ϊ \U^ja liipostp EííTs titulo d o Exemplo A OKilicí 3 utilizando o rlêCDdo fi acoplado ao ácido rendimento)
Anal ; ,-?R 5N2°6 encontrada; £? 67,18? Hs SJ tr 05 3 N c, èô =, 82 ρ H, 0 £ Φ8ρ N w* * h*â 5,47
I
&h£3H£ÇlSalR^ ..... aminQJ-2S*"-fflstil-3-o?;Qprppil 3- 4~oko-4H- 1 ~benZQPÍxanr2-mrbQga,fl>,i- âà AHBA~-dioi foi acoplado ao ácido cromona-2-carbOKiIico utilizando o Método A = <40% rendimento)
An a I > C.~,0H ^ = Θ , ΒΒ.-,Ο ) cales C, 6593®5 H, 8,14¾ N, 5,44= sn c on ir ad o: C 5 65 = 35 s H s /,74: Μ, o41 „
emJBEio_moLâiicA J Compostos de fórmula I foram avaliados como inibidores da renina. humana numa. experiência in vitro. Este teste da inibi— cão da renina humana foi prev.lamente descrito em detalhe CPapai— oannou et al=. Clinicai and Experimental Hypertension. A7<9>, 1243-1257 <1985)3= A renina humana foi obtida, no National Insti— tu te for Biological Siandards, London = Uma mistura, de incubação k > ι
fc>i preparada contendo num volume total de €>s2Ώ ml 1ΘΘ mH tampão Tris-acetato com pH 7?4, 25 x í© “ Ga 1 d blatt unidades de rsnina. 05Θ5 ml de p1asma orais,, è h 0 mM sõdxo J 13 5 mM 8~hi .droxiqui neomici na» Esta mis
J cr a/ r*»C5A /a Dwr*l par a a concentração apr Q“ so I ver 5 te orgânico na mistura de ; L)clÇ w w Ή· rj-sa contraio a 37°C for f eitos do so1vente orgânico na “a fci incubada, durante duas horas a 37*0 na presença ou na ausência de inibidorss de renina» A angiotensina I pradusida foi determinada por ensaio de radio imunidade (New Englad Nuclear kit)„ Os compostos em teste a serem experimentados foram dissolvidos em DMSO e diluídos com iΘΘ mM da tampão Tris-—ace*cato com ρ*ι4 / ,, s contenoo priada. A concentração final reacçSo era inferior a 1%„ I utilizadas para corrigir os activsaads de renina»
J 1 'J \
Valores de inibição In vitro 1 C0& rgnina......NjijnaJnNi
J
J
EksíbdIo # 6 125 y 26 1® 115 u 180 12 23% inibição 1Θ 53 M 13 3Θ% inibição 5 x 10' 16 450 “•5 2Θ 27% inibição e 10 - M 21 30% inibição @ 1Θ”6 M 22 430 23 180© 24 30Θ© 25 110© 26 52© fii administração dos compostos na. bórmula I a. humanos pods ser por qualquer técnica capaz de introduzir os compostos na corrente sanguínea de um doente huma.no, incluindo a administração oral,! e por injecçSes intravenosas, intramuscular s subcutânea. } Os compostos indicados para terapia profilática podem ser de preferencia administrados numa dose diária geralmente numa gama desde cerca de @,1 mg até cerca de íΘ® mg por kilograma de peso corporal por dia* Uma dosagem mais preferida é a da gama de desde cerca de i a tá 5® mg por kilograma de peso corporal por J dia., Uma dose adequada pode ser administrada, em múltiplas sub-dosas diárias. Estas sub-doses podem ser administradas em formas unitárias de dosagem. Tipicamente, uma dose ou sub-dose potie conter de desde cerca de 1 mg até cerca de 1ΘΘ mg do composto activo por forma de dosagem unitária. Uma dosagem mais preferida conterá desde cerca de 2 mg até cerca de 5€> mg do composto ·\
V activo par forma ds dosagem unitária. Uma forma de dosagem mais preferida contendo desde cerca de 3 mg até cerca de 25 mg do composto acfcivo por dose unitária.» 0 composto activo é normalmente administrado numa formulação farmaceuticsmente aceitável? apesar de em algumas situações de cuidados agudos um composto de Fórmula I pode ser administrado sosinho, Tais formulações podem compreender α composto activo em conjunto com um ou mais veículos ou dilusntas farmaceuticamente aceitáveis. Outros agentes terapêuticos podem também estar presentes na formulaçSo. Um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável fornece um veículo apropriado para libertar o composto activo sem introdução de indesejáveis efeitos laterais. A libertação do composto activo em tais formulações pode ser por várias vias incluindo a oral,, nasal? tópica 1 , bucal e sublingual5 ou por vias de administração parenteral tal coma subcutânea? intramusculars intravenosa e intradérmica»
Formulações para administração oral podem ser na forma de cápsulas contendo o composto activo dispersa num agente de ligação tal como a gelatina ou hidroxipropiImetiI celulose, em conjunto com um ou mais de mn agente lubrificante? conservante . surfactants ou dispsrsante. Tais cápsulas ou. comprimidos podem conter uma formulaçSo de libertação controlada como pode ser fornecido num composto de dispersão activa em hidraxipropilmetil celulose.
Formulações para administração parenteral podem estar na forma ds soluções de injecção estéril isotónica não aquosa ou suspensões- Estas soluções s suspensões podem ser preparadas a partir da pós ou grânulos estéreis tendo um ou mais dos veículos ou díluentes mencionados para utilização nas formulações para administração oral= V i
Apesar deste Invento ter sido descrito no que dic
J espsfLxficas, os d&tis 2 nos* construídos como limitaç respeito a execuções náo s-ão para ser várioss mudanças ou modificações podem ser feitas sem sair do espirito e âmbito deste invento» e deve ser entendido que tais execuções equivalentes s-lo parte deste invento»
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0008? p£fj f 3. ·3 O-Ξτ Ο Ή Γ Ç -íl w O Sr U.íll CUlTipU;!!· Cl_5 Q Ç? j j tòrffluia
0 R„ &L. é _ « *1 âi qu XIO al qui sis que R, ê selsccionado a partir de arilo, aralquilo, hsiero-arilo o hsterosra 1 qu.i o % em que caoa lut, qos R y... 0 tH-tr' I 8l.C ΧΟΠ-iSiáCI Θ. p£U~’ÍZX 00 inferior, cicloalqí uilalquilo e ÍOnSdO cí pcí t"*hx r 00 hidrogénio, ãníino 5 d ia 1 qui 1 asnii na5 alquilo R_, é selsccionado a partir de temente seleccionatía a partir de hidragénio e alquxio interior 5 sm que R_. è seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, benzi·· lo, cicloalquilCf5 cic1oalqui1alquilo, alooKialqui 1 o, alquiltioal·· quilo s i mi d az o leme ti lo;i em qt c x c 1 oa 1 q u. i 1 o, fenilo, alquile íenilslquiio? em que R, é sele £j hidroKi, sko«i5 aminon alqi Η Ί" ^ írogén io5 a .1 qui lo >i Ra 1α alqui 1 O q C · c: I c 5a 1 qui *5 ... _ í \J § Cf Iqui Icic loal qusni lo e < R *7 podem ser tomados SíH C on jun to Del: OU ΗΘΙΒΓ xco que cons iste de de anel, ccnt ;endo 0 «ΪΠ01 hete Γ* QC .1C «2. f=t ] L BCC1D nado a partir d© ã tomo de r ó :é cerca de ‘d membros }ánio5 snKofre e NHj! em que cada um de e R„ é independer?temente seleccionado de hidrooê— nio, alquilo,, fenilalquilo, cicloalquilo, heterociclicalquilo e fenxlo, ? em qu.s H_ © H.—, podem ser tomados em conjunto cara formar um anel carbacíclico ou heteracíclica consistindo de desde tris até cerca de oito membros de anel, contendo o anel heterocíclico

Claims (2)

  1. » '·* X
    J um hetero átomo de ansl seleccionado a partir do átomo de oxigénio, átomo de sn x o t re e NH 2 e em que qa Ri a Hq tendo uma posiçáo SLib' um ou ma i.s grupos se1ec c i on hal o, haloalquiloj alquenilo, far macfu t i camen te aceitável % > IQía ώΠ Ufcfl* iur tr'~- isUDla Ui. CU.J.H íl podem ser substituidos por partir de alquilo* aicoxi* iilo e ciano? ou. um seu. sai "izado por um )
    ser ligado a R^CU^H para se obter o composto de fórmula Ϊ .·, 2§. - Processo de acordo comi a Reivindicação 1 caracte-riçado por ser seleccionado a partir de grupos arila e arai· quilo representados por
    IJ ί°Η2)η—C — / Ro em que R^ pode ser adicionalmente seleccionado a partir de Í ' r heteroarilo e heteroaralquilo representado por
    )
    Οϊ-iij h ala, alcoKi5 carhoKi ? a mi no 5 a 1 qu i 1 arilo. fidrilo e tioalqui lo« em que Q é de 0 e S ij em que cada um de T e A Φ- inde nado a P~5 rtir de M e CH ç em que n é um partir U-rf zero a cinco? inc 1 u s i vá s em q us em que K è seleccionado a partir de 05 S5 alquilamino e ΜΗp em que cada um de V e Z é independentemente seleccionado a partir de alquilo inferior? h: amino a dial qui 1 aminí •seleccionado a part: pendentemente se1eccionado número seieccionado a part: cada um de R.-> e R* é independentemente seleccionado a partir de <£m "t é seleccionado a em que hidrogénio e alquilo inferior5 em que ê seleccionado a partir de hidrogénio? alquilo? slcoxialquilo? alquiltioalquilo e imida-zolemetilo? em que é seleccionado a partir de alquilo inferior substituído ou insubstituido-g cicloalquilaíquilo e fenilalquilo? em que FR é seleccionado a partir de hidrogénio., hidroxi ? alcoxi f a mino ? alquilamino e dialquilamino§ em que R-? I *1 \
    partir de hidrogénio3 alquila, haloalquilo, cicioalquilaquilo,, alquilcicloalquiIos alquileicloalqueni1d e alcoxicarhonilosj em que e R-, podem ser tomados em conjunto para formar um anel carbocíclico ou heterociclico consistindo de desde 3 até cerca de A membros de anel, contenda o anel heterociclico um hetero átomo de ans l se1sc cionado a par tir de ίΐί ίϋΐϋΰ o s DXXÍ em sof Γ e s NH s em que cada um de 0 R9 da i ] Lecc ionado a parti v~ í-í £2 t UV« hidrog én io s alq ui Ia >KÍqéniQ,= átomo de ) cicloalquilo3 heterociclicalquilo e fenilos em que Ru e R0 podam ser tomados em conjunto para formar um anel carbocíclico ou heterociclico consistindo de tres a cerca de seis membros, contendo o anel heterociclico um hetero átomo de anel seiecciona— do a partir do átomo de oxigénio, átomo de enKofre \ NB5 em que qualquer dos substituintes R. ‘1 H.-. podem ser substituidos por um ou mais grupos selsccionados a partir de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, alquenilo, alquini-lo e danos ou um seu sal farmactuticamente aceitável. 3ã ~ Processo de acordo com a Reivindicação 2 caracte- ri zado por c ad a um de R.- e R, ÁL 5 er i nde penden tBsisn te a partir de hi drogéni o e metil D s po γ~ p? __ != tíi Í-- seleccií de hidrogéni D5 metii o5 S C X 10 U me tDK imetil o, met; im idazolmeti lo 1 por R— w: 3 e lecc ian aao a partir ci clohexilme ti 1 fi 7 Ct", * W s: —-ij taut x 1 o e n I... . A. Ulí L· iio p por R. sar ! & pa rf.ir de hi dr Quénia? hi droxi, meto xi e dial ρ u. x I aiíiXi se leccionado •S partir de isobu λ. i 1 o s s*t i 1 ο, ρ ropilo i lometilo e R^ e R-.· poderem ser tomados em conjunto para formar um anel carbocíclico ou heterociclico consistindo de desde 3 até cerca de 6 membros de anel5 contendo α anel heterociclico um hetero átomo de anel seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, átomo de enxofre e * ·* X
    ΝΗϋ por c-ad / um de Rc, e R_ ser independer temente seleccionado R9 poderem ser tomados em conjunto para a partir de hidrogénio, metilo, isopropilo, isobutilo, benzi lo e i íTi i d a z q 3. eme t i 1 α j por Rb e formar um anel carfaocic1ico ou heterociclico consistindo da desde três a cerca d© seis- membros- de anel, contendo anel heterociclico um heiero átomo de anal saleccianado -a partir de átomo ds \ oxigénio, átomo ds enxofre e WH5 por X ser ssleccionado a / ) partir ds aIquilamino,. NH, átomo de oxigénio, s átomo de enxofre? por cada um ds Y e Z ser independente-mente ssleccionado a partir de alquila inferior, hidroxi, halo, alcoxi, amin-o, alquilamina, dialquilamino, arilo, s-ulfidrilo e tioalqullo? por Q ser um átomo de oxigénio? por cada um ds T e A ssr indepsndentemente selecclanado a partir de N e CH? por n ser um número seleccionado desde zero a quatro « 4i - Processo de acordo com a Reivindicação 3 caracte-riçado por cada um de e ser indepsndentemente seleccionado a partir de hidrogénio e metilo? por R-r ser seleccionado a partir de metilo s etilo? por FU ser ciclohexilmetilo? por ser hidroxi? por Fi-j ser seleccionado a partir de isobutilo e etilo? ) por cada um de R,~; e R,-, ssr independentemente ssleccionado a partir de hidrogénio, metilo s isopropilo? por X ser seleccionado a partir de átomo de oxigénio, metilamino e NH? por cada um de Y e Z ser independentements ssleccionado a partir de Cl, F, metoxi e dimetilamino? por Q ser átomo de oxigénio? por cada um de T e A J ser independentemente ssleccionado a partir ds M s CH? por n ser um número ssleccionado desde zero a quatro. 5s -- Processo de acordo com a Reivindicação 4 caracte-rizado por se preparar W-C3-CC1S, ÍR“'-<ciclQhexiimstil >---2S* 5 3R* ~d i hidroxi-5-meti I hsxi 1 J a m i n o- 2 S ~m e t i 1-3-oxopropi 3 benzenofo— utanamida?. ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 6ã - Processo de acordo com a da Reivindicação 4 caracterizado por se preparar N-CS-CEIS* ÍR^-Íciclaftexilmetil )-~2S* ? 3R*~di hidrox i-5-meti 1 hex i 13 amino ] -2S*—meti 1 -3-oxoprapi 1 3 · -lH--indole-2-carboí{amida§ ou um seu sal farmaceuticamente aceitável = 7e - Processo de acordo com a da Reivindicação 4 _ * caractsrizado por se preparar N-Có-Cl 1.35 IR -(ciclohexilmetil )--23* ? 3R*-GlHidroKi-5- mefcilhexil 3afflino3-2S*—metil-3-oxopropil 3- “hensoíuran-2-carboKamidas ou um seu sal farmaceuticamente aceitável= tóã ~ Processo de acordo com a da Reivindicação 4 caracterizado por se preparar N-C3-CCÍS, IR‘-CcicIohsKilmetil}--28* , 3R*-dxhitíro>;i-5-meti I hsxi I jamdno j-2S*—meti 1 -3-oxopropi 11- -lH-indole-2-acetasTãdas ou um seu sal farmaceuticamente aceitável » 9ã - Processo de acordo com a da Reivindicação 4 caracterizado por se preparar N-C3-CCiSs íR¥-(ciclonsMilmetil}--2S* r, 3R*-dihidroxi-5—mefcilhexil 3amino3-2S‘íi—<netil—3—oxaprapi3—N— -metilbenzenobut-anamidar· ou um seu sal farmaceuticamente aceitável . 10â - Processo de acordo com a da Reivindicação 4 caracterizado por se preparar N-C3-CE1S5 iR^-íciclohexilmetil -23'* 5 3R*“díhidroxi"5-metilhexil3amino3“2S*-ffletil~3~oxopropi 3-ciclobexanobutanamidag ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. farmacfutic Ή í £ Γ' " iS — Processa para a preparação cJ CS LliTíw. COíTi ρΟΈί .i. Ç cic.í a caí racterizado por misturar um •a. quantidade tera- ,e ef? ectiva de um compos ;to inibidor q8 rsn1Π8 com um veiculo farmaceuticamente aceitável ou um diluente sendo Γ*%=ϊΠ X Γ\ -“1 seleccionado da famí1ia d e um pos tos £Ofu 3. Reivindicação 1 ou em qualquer das 10. reivinuícacaí
  2. 121 - Método terap@ut.ico para o tratamento da hipertensão 5 caracteri zada por compreender a administração a um doente hipertensivo de uma quantidade terapeuticamente eíectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 ou em qualquer das reivindicaçS es 2 a 1Θ5 de preferencia de Θs5 a cerca de ΰ iTiQ / k g s da Π*ί·5 3. Ω Γ pr efertncia de cerca de 1, © a 2S mg/kg admini t raQ os oral mente l***V( j t por injseção. .xsboa, 4 )
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oíicial da Propriedade industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3." 1200 USBQA
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