RS56326B1 - Postupak za pripremu [4,6-bis-dimetilamino-2-[4-(4-trifluorometilbenzoil-amino)benzil]pirimidin-5-il]sirćetne kiseline - Google Patents

Postupak za pripremu [4,6-bis-dimetilamino-2-[4-(4-trifluorometilbenzoil-amino)benzil]pirimidin-5-il]sirćetne kiseline

Info

Publication number
RS56326B1
RS56326B1 RS20170873A RSP20170873A RS56326B1 RS 56326 B1 RS56326 B1 RS 56326B1 RS 20170873 A RS20170873 A RS 20170873A RS P20170873 A RSP20170873 A RS P20170873A RS 56326 B1 RS56326 B1 RS 56326B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
solvent
base
mol
Prior art date
Application number
RS20170873A
Other languages
English (en)
Inventor
Dehli Juan M Rodriguez
Robert Hagenkoetter
Michael Schul
Christian Stange
Xiao Jun Wang
Li Zhang
Oriol Massot
Original Assignee
Actimis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actimis Pharmaceuticals Inc filed Critical Actimis Pharmaceuticals Inc
Publication of RS56326B1 publication Critical patent/RS56326B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja formule (I),
[0002] WO 2004096777 opisuje upotrebu jedinjenja formule (I) kao CRTH2 antagonista kao i postupak za pripremu navedenog jedinjenja u malim količinama.
[0003] WO2010027448 opisuje postupak pogodan za proizvodnju jedinjenja formule (I) upotrebom izotopski obeleženih jedinjenja.
[0004] Cilj predmetnog pronalaska je obezbediti postupak pogodan za proizvodnju jedinjenja formule (I) u velikim razmerama. Navedeni postupak bi trebalo da obezbedi jedinjenje formule (I) u visokom prinosu i visokoj čistoći. Navedeni postupak dalje bi trebalo da je efikasan naspram uloženog truda, energije i troškova.
[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja formule (I),
pri čemu je jedinjenje formule (I) dobijeno hidrolizom jedinjenja formule (II)
u prisustvu prve baze i rastvarača ili prve smeše rastvarača (takođe označeno kao korak A) i pri čemu je jedinjenje formule (II) dobijeno reakcijom jedinjenja formule (III)
sa 4-trifluorometilbenzoil hloridom u prisustvu druge baze i drugog rastvarača, pri čemu drugi rastvarač je metanol.
[0006] Postupak prema predmetnom pronalasku je naročito pogodan za proizvodnu jedinjenja formule (I) u velikim razmerama. Navedeni postupak daje jedinjenje formule (I) u visokom prinosu i visokoj čistoći. Navedeni postupak je dalje efikasan naspram uloženog truda, energije i troškova.
Korak A:
[0007] Termin "hidroliza" kao što je ovde korišćen označava cepanje estarske funkcionalne grupe formalnim dodavanjem molekula vode. Prema tome, rastvarač ili smeša rastvarača sadrži vodu najmanje u količini koja je dovoljna da se izvede potpuna hidroliza jedinjenja formule (II), tj. najmanje 1 mol vode na 1 mol jedinjenja formule (II), poželjno najmanje 5 mola vode na 1 mol jedinjenja formule (II), poželjnije najmanje 10 mola vode na 1 mol jedinjenja fromule (II), naročito 30 do 50 mola vode na 1 mol jedinjenja formule (II).
[0008] Pored toga, rastvarač ili smeša rastvarača korišćeni u koraku A poželjno je smeša vode sa najmanje jednim rastvaračem koji se meša sa vodom izabranim od etara i/ili alkohola, poželjno od tetrahidrofurana i/ili metanola. Naročito, rastvarač ili smeša rastvarača korišćeni u koraku A je smeša koja se sastoji od 40 do 55 zapreminskih % tetrahidrofurana, 10 do 40 zapreminskih % metanola i 15 do 50 zapreminskih % vode.
[0009] Uopšteno, rastvarač ili smeša rastvarača korišćenih u koraku A je korišćena u količini od 1.0 do 3.0 litra na 1 mol jedinjenja formule (II), poželjno u količini od 1.0 do 2.0 litra na 1 mol jedinjenja formule (II).
[0010] Baza korišćena prema koraku A (takođe označena kao prva baza) može biti izabrana od hidroksida ili karbonata alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, kao što su NaOH, LiOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3ili Li2CO3. Poželjno, baza korišćena prema koraku A je LiOH, naročito monohidrat LiOH.
[0011] Uopšteno baza korišćena prema koraku A je korišćena u količini od najmanje 1 mola na 1 mol jedinjenja formule (II), poželjno u količini od 1.0 do 2.0 mola na 1 mol jedinjenja formule (II) naročito u količini od 1.3 do 1.7 mola na 1 mol jedinjenja formule (II).
[0012] Korak A postupka prema predmetnom pronalasku je obično izveden na amtosferskom pritisku.
[0013] Korak A postupka prema predmetnom pronalasku je obično izveden na temperaturi između 15°C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača na atmosferskom pritisku. Naročito, korak A je izveden na temperaturi od oko 60°C kada je smeša koja se sastoji od 40 do 55 zapreminskih % tetrahidrofurana, 40 do 55 zapreminskih % metanola i 5 do 20 zapreminskih % vode korišćena kao smeša rastvarača.
[0014] Reakciono vreme za korak A postupka prema predmetnom pronalasku zavisi od korišćenih reakcionih uslova. Uopšteno, reakcioni uslovi su izabrani na način da je reakciono vreme između 1 i 10 časova, poželjno između 2 i 4 časa.
[0015] Pogodna oprema za izvođenje koraka A postupka prema predmetnom pronalasku, kao što su posude sa dvostrukom oblogom, je poznata u stanju tehnike.
[0016] U poželjnom primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku reakciona smeša dobijena u Koraku A postupka prema predmetnom pronalasku koja sadrži so jedinjenja formule (I) je zatim neutralizovana sa kiselinom, poželjno organskom kiselinom kao što je sirćetna kiselina.
[0017] Uopšteno, sirćetna kiselina je korišćena u količini od 0.5 do 5 mola na 1 mol jedinjenja formule (II), poželjno u količini od 1 do 3 mola na 1 mol jedinjenja formule (II).
[0018] Jedinjenje formule (I) može biti izolovano kao čvrsta supstanca pomoću uobičajenih načina kao što je filtracija i ispiranje sirovog proizvoda sa rastvaračem u kome je jedinjenje formule (I) slabo rastvorljivo, kao što je metanol.
Korak B:
[0019] Određeni primer izvođenja prema predmetnom pronalasku se odnosi na postupak kao što je prethodno opisan, pri čemu je jedinjenje formule (II) dobijeno reakcijom jedinjenja formule (III)
sa 4-trifluorometilbenzoil hloridom u prisustvu druge baze i rastvarača ili smeše rastvarača (označeno kao korak B).
[0020] U koraku B 4-trifluorometilbenzoil hlorid je uopšteno korišćen u najmanje ekvimolarnom odnosu u vezi sa molarnom količinom jedinjenja formule (III). Poželjno 4-trifluorometilbenzoil hlorid je korišćen u količini od 1 do 1.5 mola na 1 mol jedinjenja formule (III), naročito u količini od 1.01 do 1.15 mola na 1 mol jedinjenja formule (III).
[0021] Baza korišćena prema koraku B (takođe označena kao druga baza) može biti izabrana od neorganskih baza, kao što su Na2CO3ili K2CO3, ili od organskih baza, kao što su tercijarni amini ili heteroaromatična jedinjenja koja sadrže azot, kao što je diizopropiletilamin, trietilamin ili piridin. Poželjno, baza korišćena prema koraku B je diizopropiletilamin.
[0022] Uopšteno, baza korišćena prema koraku B je korišćena u količini od najmanje 1 mola na 1 mol jedinjenja formule (III), poželjno u količini od 1.0 do 1.5 mola na 1 mol jedinjenja formule (III), poželjnije u količini od 1.05 do 1.2 mola na 1 mol jedinjenja formule (III).
[0023] Rastvarač ili smeša rastvarača korišćeni u koraku B mogu biti izabrani od polarnih aprotonskih rastvarača, kao što je dimetilformamid ili N-metil-2-pirolidon, ili od alkohola, kao što je metanol, etanol ili izopropanol.
[0024] Iznenađujuće je nađeno da je reakcija koraka B veoma brza i na taj način visoko selektivna. Prema tome, poželjan rastvarač ili smeša rastvarača korišćeni u koraku B naročito je metanol.
[0025] Uopšteno rastvarač ili smeša rastvarača korišćeni u koraku B je korišćen u količini od 1 do 5 litara na 1 mol jedinjenja formule (II), poželjno u količini od 2.0 do 3.0 litara na 1 mol jedinjenja formule (II).
[0026] Korak B postupka prema predmetnom pronalasku je obično izveden na atmosferskom pritisku.
[0027] Korak B postupka prema predmetnom pronalasku je obično izveden na temperaturi između 15°C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača na atmosferskom pritisku. Korak A je naročito izveden na temperaturi od oko 40 do 60°C kada je matnol korišćen kao rastvarač.
[0028] Reakciono vreme za korak B postupka prema predmetnom pronalasku zavisi od stope dodavanja 4-trifluorometilbenzoil hlorida. Uopšteno reakcioni uslovi su izabrani na način da je vreme dodavanja između 0.1 i 5 časova, poželjno između 0.5 i 1.5 časa.
[0029] Pogodna oprema za izvođenje koraka B postupka prema predmetnom pronalasku, kao što su posude sa dvostrukom oblogom, je poznata u stanju tehnike.
[0030] Jedinjenje formule (II) može biti izolovano kao čvrsta supstanca pomoću uobičajenih načina kao što je filtracija. Da bi se poboljšale filtracione osobine, starenje kristala se može izvesti zagrevanjem do refluksa posle dodavanja 4-trifluorometilbenzoil hlorida i pre hlađenja. Za prečišćavanje sirovi proizvod može zatim biti ispran rastvaračem u kome je jedinjenje formule (II) slabo rastvorljivo, kao što je izopropanol.
Korak C:
[0031] Sledeći poseban primer izvođenja prema predmetnom pronalasku se odnosi na postupak kao što je prethodno opisan, pri čemu je jedinjenje formule (III) dobijeno hidrogenizacijom jedinjenja formule (IV) (označen kao korak C)
[0032] Hidrogenizacija jedinjenja formule (IV) u koraku C je generalno izvedena u prisustvu hidrogenizacionog katalizatora. Pogodni hidrogenizacioni katalizatori su poznati u stanju tehnike. Korak C postupka prema predmetnom pronalasku je naročito izveden u prisustvu paladijuma na aktivnom drvenom uglju.
[0033] Rastvarač ili smeša rastvarača korišćeni u koraku C mogu biti izabrani od inertnih rastvarača kao što su alkoholi, estri, zasićeni ugljovodonici, halogenisani zasićeni ugljovodonici, etri ili ciklični etri i njihove smeše. Naročito, poželjan rastvarač korišćen u koraku C je smeša metanola i izopropil acetata.
[0034] Uopšteno rastvarač ili smeša rastvarača korišćenih u koraku C je korišćena u količini od 0.01 do 5 litara na 1 mol jedinjenja formule (IV), poželjno u količini od 1 do 3 litra na 1 mol jedinjenja formule (IV).
[0035] Reakcija prema koraku C prema predmetnom pronalasku je obično izvedena na pritisku vodonika od 1 do 5 bara, poželjno pritisku vodonika od 2.0 do 3.0 bara.
[0036] Korak C postupka prema predmetnom pronalasku je obično započet na temperaturi između 15°C i 60°C, poželjno na temperaturi od 25°C do 40°C. U toku hidrogenizacije temperatura može da se poveća do 70°C.
[0037] Reakciono vreme za korak C postupka prema predmetnom pronalasku zavisi od korišćenih reakcionih uslova. Uopšteno, reakcioni uslovi su izabrani na način da je reakciono vreme između 0.05 i 5 časova, poželjno između 0.5 i 3 časa.
[0038] Pogodna oprema za izvođenje koraka C postupka prema predmetnom pronalasku, kao što su posude sa dvostrukom oblogom ili autoklavi, je poznata iz stanja tehnike.
[0039] Jedinjenje formule (III) može biti prečišćeno zamenom rastvarača korišćenog u koraku C sa novim rastvaračem u kome je jedinjenje formule (III) slabo rastvorljivo, kao što je izopropanol. Izopropanol se može dodati u količini od 1 do 10 litara po molu jedinjenja formule (III), poželjno u količini od 1 do 4 litara po molu jedinjenja formule (III).
[0040] Jedinjenje formule (III) može biti izolovano kao čvrsta supstanca pomoću uobičajenih načina kao što su filtracija i ispiranje sirovog proizvoda sa rastvaračem u kome je jedinjenje formule (III) slabo rastvorljivo, kao što je izopropanol.
[0041] Jedinjenje formule (III) je na taj način dobijeno kao njegova slobodna baza.
Korak D:
[0042] Sledeći poseban primer izvođenja prema predmetnom pronalasku se odnosi na postupak kao što je prethodno opisan, u kome je jedinjenje formule (IV) dobijeno reakcijom jedinjenja formule (V)
sa viškom dimetilamina u prisustvu rasvarača ili smeše rastvarača (označeno kao korak D).
[0043] U koraku D dimetilamin je uopšteno korišćen u količini od najmanje 4 mola za 1 mol jedinjenja formule (V). Poželjno je dimetilamin korišćen u količini od 5 do 20 mola na 1 mol jedinjenja formule (V), naročito u količini od 7 do 15 mola na 1 mol jedinjenja formule (V). Dimetilamin je poželjno dodat čist u reakcionu smešu.
[0044] Rastvarač ili smeša rastvarača korišćenih u koraku D mogu biti izabrani od polarnih rastvarača kao što su etri, estri, amidi i njihove smeše. Naročito poželjan rastvarač korišćen u koraku D je izopropil acetat.
[0045] Uopšteno, rastvarač ili smeša rastvarača korišćeni u koraku D je korišćen u količini od 0.3 do 5 litara na 1 mol jedinjenja formule (V), poželjno u količini od 0.7 do 2 litra na 1 mol jedinjenja formule (V).
[0046] Reakcija prema koraku D prema predmetnom pronalasku je obično izvedena na pritisku od 1 do 5 bara, poželjno na pritisku od 2.0 do 3.5 bara.
[0047] Korak D postupka prema predmetnom pronalasku je obično izveden na temperaturi između 40°C i 100°C, poželjno na temperaturi od 60°C do 80°C.
[0048] Reakciono vreme za korak D postupka prema predmetnom pronalasku zavisi od korišćenih reakcionih uslova. Uopšteno reakcioni uslovi su izabrani na način da je reakciono vreme između 1 i 12 časova, poželjno između 4 i 10 časova.
[0049] Pogodna oprema za izvođenje koraka D postupka prema predmetnom pronalasku, kao što su posude sa dvostrukom oblogom, poznata je u stanju tehnike.
[0050] Jedinjenje formule (IV) može biti izolovano upotrebom standardnih tehnika. Međutim, poželjno hidrogenizacija jedinjenja formule (IV) dobijenog u koraku D je izvedena bez prethodne izolacije navedenog jedinjenja, tj. sirova reakciona smeša dobijena u koraku D je korišćena kao početni materijal za korak C. U ovom posebnom primeru izvođenja reakciona smeša dobijena u koraku D je poželjno isprana vodom pre izvođenja hidrogenizacije. Posle ispiranja reakcione smeše dobijene u koraku D reakciona smeša može biti razblažena sa protonskim polarnim rastvaračem kao što je metanol.
Korak E:
[0051] Sledeći poseban primer izvođenja prema predmetnom pronalasku se odnosi na postupak kao što je prethodno opisan, pri čemu je jedinjenje formule (V) dobijeno reakcijom jedinjenja formule (VI)
sa sredstvom za hlorovanje u prisustvu treće baze (označeno kao korak E).
[0052] Sredstvo za hlorovanje korišćeno u koraku E može biti izabrano od SOCl2, PCl3, PCl5ili POCl3. Poželjno, sredstvo za hlorovanje je POCl3.
[0053] U koraku E sredstvo za hlorovanje uopšteno je korišćeno u količini od najmanje 1.5 mola za 1 mol jedinjenja formule (VI). Poželjno, sredstvo za hlorovanje je korišćeno u količini od 1.5 do 3.5 mola na 1 mol jedinjenja formule (VI), naročito u količini od 2.3 do 2.8 mola na 1 mol jedinjenja formule (VI).
[0054] Baza korišćena prema koraku E (takođe označena kao treća baza) može biti izabrana od tercijarnih amina ili heteroaromatičnih jedinjenja koja sadrže azot, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili piridin. Poželjno baza korišćena prema koraku D je trietilamin.
[0055] Uopšteno baza korišćena prema koraku E je korišćena u količini od najmanje 1 mola po 1 molu jedinjenja formule (VI), poželjno u količini od 1 do 3 mola po 1 molu jedinjenja formule (VI), poželjnije u količini od 1.2 do 1.8 mola po 1 molu jedinjenja formule (VI).
[0056] Rastvarač ili smeša rastvarača korišćeni u koraku E poželjno je izabran od rastvarača, kao što su aromatični ugljovodonici, halogenisani ugljovodonici, estri, etri i njihove smeše. Naročito poželjan rastvarač ili smeša rastvarača korišćena u koraku E je toluen.
[0057] Uopšteno rastvarač ili smeša rastvarača korišćeni u koraku E je korišćen u količini od 1 do 3 litra po 1 molu jedinjenja formule (VI), poželjno u količini od 1.1 do 1.5 litra po 1 molu jedinjenja formule (VI).
[0058] Korak E postupka prema predmetnom pronalasku je obično izveden na atsmoferskom pritisku.
[0059] Korak E postupka prema predmetnom pronalasku je obično izveden na temperaturi između 15°C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača na atmosferskom pritisku. Naročito je korak E izveden na temperaturi od 90°C do 110°C kada je toluen korišćen kao rastvarač.
[0060] Reakciono vreme za korak E postupka prema predmetnom pronalasku zavisi od korišćenih reakcionih uslova. Uopšteno reakcioni uslovi su izabrani na način da je reakciono vreme između 1 i 10 časova, poželjno između 2 i 4 časa.
[0061] Pogodna oprema za izvođenje koraka E postupka prema predmetnom pronalasku, kao što su posude sa dvostrukom oblogom, poznata je u stanju tehnike.
[0062] U poželjnom primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku reakciona smeša dobijena u Koraku E postupka prema predmetnom pronalasku je neutralizovana sa neorganskom bazom, poželjno vodenim rastvorom natrijum hidroksida, posle in vacuo uklanjanja viška sredstva za hlorovanje.
[0063] Uopšteno, natrijum hidroksid je korišćen u količini od 1.5 do 5 mola po 1 molu jedinjenja formule (VI), poželjno u količini od 2.5 do 3.5 mola po 1 molu jedinjenja formule (VI).
[0064] Jedinjenje formule (V) može biti izolovano kao čvrsta supstanca pomoću uobičajenih načina kao što su filtracija i ispiranje sirovog proizvoda sa rastvaračem u kome je jedinjenje formule (V) slabo rastvorljivo, kao što je metanol i/ili voda.
Korak F:
[0065] Sledeći poseban primer izvođenja prema predmetnom pronalasku se odnosi na postupak kao što je prethodno opisan, u kome je jedinjenje formule (VI) dobijeno reakcijom jedinjenja formule (VII) ili njegovog hidrohalogenida
sa trimetil 1,1,2-etantrikarboksilatom u prisustvu četvrte baze (označeno kao korak F). Jedinjenje formule (VII) je poželjno korišćeno kao njegov hidrohlorid.
[0066] U koraku F postupka prema predmetnom pronalasku trimetil 1,1,2-etantrikarboksilat uopšteno je korišćen u količini od najmanje 1 mola za 1 mol jedinjenja formule (VII). Poželjno trimetil 1,1,2-etantrikarboksilat je korišćen u količini od 1 do 5 mola po 1 molu jedinjenja formule (VII), naročito u količini od 1.1 do 1.5 mola po 1 molu jedinjenja formule (VII).
[0067] Baza korišćena prema koraku F (takođe označena kao četvrta baza) može biti izabrana od nižih alkanolata alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, kao što su NaOCH3, KOCH3ili LiOCH3. Poželjno baza korišćena prema koraku A je natrijum metilat (NaOCH3).
[0068] Uopšteno baza korišćena prema koraku F je korišćena u količini od najmanje 1 mola po 1 molu jedinjenja formule (VII), poželjno u količini od 1.5 do 5 mola po 1 molu jedinjenja formule (VII), poželjnije u količini od 2 do 3 mola po 1 molu jedinjenja formule (VII).
[0069] Rastvarač ili smeša rastvarača korišćena u koraku F poželjno je izabrana od polarnih protonskih rastvarača, kao što su alkoholi, ili polarni aprotonski rastvarači kao što su etri, estri ili amidi, kao što je N-metil-2-pirolidon ili dimetilformamid, i njihove smeše. Naročito rastvarač ili smeša rastvarača korišćeni u koraku F je metanol.
[0070] Uopšteno rastvarač ili smeša rastvarača korišćeni u koraku F je korišćena u količini od 1 do 10 litara po 1 molu jedinjenja formule (VII), poželjno u količini od 2 do 5 litara po 1 molu jedinjenja formule (VII).
[0071] Korak F postupka prema predmetnom pronalasku je obično izveden na atmosferskom pritisku.
[0072] Korak F postupka prema predmetnom pronalasku je obično izveden na temperaturi između 15°C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača na atmosferskom pritisku. Naročito korak F je izveden na temperaturi od 35°C do 55°C kada je metanol korišćen kao rastvarač.
[0073] Reakciono vreme za korak F postupka prema predmetnom pronalasku zavisi od korišćenih reakcionih uslova. Uopšteno reakcioni uslovi su izabrani na način da je reakciono vreme između 1 i 10 časova, poželjno između 3 i 6 časova.
[0074] Pogodna oprema za izvođenje koraka F postupka prema predmetnom pronalasku, kao što su posude sa dvostrukom oblogom, poznata je u stanju tehnike.
[0075] U poželjnom primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku reakciona smeša dobijena u Koraku F postupka prema predmetnom pronalasku je podešena do pH vrednosti od 6 do 7 sa sirćetnom kiselinom pre razblaživanja reakcione smeše vodom.
[0076] Jedinjenje formule (VI) može biti izolovano kao čvrsta supstanca pomoću uobičajenih načina kao što su filtracija i ispiranje sirovog proizvoda sa rastvaračem u kome je jedinjenje formule (VI) slabo rastvorljivo, kao što je metanol i/ili voda.
Korak G:
[0077] Sledeći poseban primer izvođenja prema predmetnom pronalasku se odnosi na postupak kao što je prethodno opisan, pri čemu je jedinjenje formule (VII) ili njegov hidrohalogenid dobijen reakcijom 4-nitrofenilacetonitrila sa acetil hloridom u prisustvu metanola i zatim reakcijom dobijenog intermedijera sa amonijakom (označeno kao korak G).
[0078] U koraku G postupka prema predmetnom pronalasku acetil hlorid generalno korišćen u količini od najmanje 2 mola za 1 mol 4-nitrofenilacetonitrila. Poželjno acetil hlorid je korišćen u količini od 2.5 do 3.5 mola za 1 mol 4-nitrofenilacetonitrila.
[0079] U koraku G postupka prema predmetnom pronalasku metanol uopšteno je korišćen u količini od najmanje 2 mola za 1 mol 4-nitrofenilacetonitrila. Poželjno metanol je korišćen u količini od 4 do 6 mola za 1 mol 4-nitrofenilacetonitrila.
[0080] Korišćeni rastvarač ili smeša rastvarača poželjno je izabrana od aprotonskih rastvarača, kao što su aromatični ugljovodonici. Naročito korišćeni rastvarač ili smeša rastvarača je toluen.
[0081] U koraku G postupka prema predmetnom pronalasku reakciona smeša je uopšteno koncentrovana pod vakuumom do izvesne mere pre dodavanja amonijaka.
[0082] Amonijak je uopšteno korišćen u količini od najmanje 1 mola za 1 mol 4-nitrofenilacetonitrila. Poželjno amonijak je korišćen u količini od 1 do 10 mola po 1 molu 4-nitrofenilacetonitrila, naročito u količini od 2 do 5 mola po 1 molu 4-nitrofenilacetonitrila.
[0083] U koraku G postupka prema predmetnom pronalasku amonijak je poželjno korišćen kao rastvor amonijaka u organskom rastvaraču, kao što je metanol.
[0084] Rastvarač ili smeša rastvarača korišćen u koraku G poželjno je izabran od protonskih rastvarača, kao što su alkoholi, koji mogu biti mešani sa aromatičnim ugljovodonicima ili drugim aprotonskim rastvaračima. Naročito rastvarač ili smeša rastvarača korišćen u koraku G je smeša metanola i toluena.
[0085] Uopšteno rastvarač ili smeša rastvarač korišćeni u aminaciji u koraku G je korišćen u količini od 0.5 do 5 litara po 1 molu 4-nitrofenilacetonitrila, poželjno u količini od 0.7 do 3 litra po 1 molu 4-nitrofenilacetonitrila.
[0086] Korak G postupka prema predmetnom pronalasku je uobičajeno izveden na atmosferskom pritisku.
[0087] Korak G postupka prema predmetnom pronalasku je uobičajeno izveden na temperaturi između 15°C i 50°C. Naročito korak G je izveden na temperaturi od 18°C do 30°C.
[0088] Reakciono vreme za korak G postupka prema predmetnom pronalasku zavisi od korišćenih reakcionih uslova. Uopšteno reakcioni uslovi su izabrani na način da je reakciono vreme između 1 i 10 časova, poželjno između 5 i 8 časova.
[0089] Pogodna oprema za izvođenje koraka G postupka prema predmetnom pronalasku, kao što su posude sa dvostrukim oblogama, je poznata u stanju tehnike.
[0090] U poželjnom primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku višak amonijka i najmanje deo reakcionog rastvarača je uklonjen pod vakuumom i ostatak je razblažen acetonom i hlađen do temperature sredine, da bi se olakšalo taloženje jedinjenja formule (VII).
[0091] Jedinjenje formule (VII) može biti izolovano kao čvrsta supstanca pomoću uobičajenih načina kao što su filtracija i ispiranje sirovog proizvoda rastvaračem u kome je jedinjenje formule (VII) slabo rastvorljivo, kao što je aceton.
[0092] Sledeći primeri su određeni da dalje ilustruju predmetni pronalazak bez ograničenja njegovog obima.
Primer 1: Postupak za pripremu [4,6-bis-dimetilamino-2-[4-(4-trifluorometilbenzoil-amino)benzil]pirimidin-5-il]sirćetne kiseline (jedinjenje formule (I))
Korak G:
[0093] U mešanu suspenziju 4-nitrofenilacetonitrila (150.0 g) u toluenu (900 mL) u 2500 mL posudu sa dvostrukom oblogom na 20 ± 5°C dodat je metanol (182 mL). U ovu suspenziju lagano je dodavan acetil hlorid (217.9 g) tokom perioda od 1 časa u cilju da se ne pređe reakciona temperatura od 25°C. Zatim je suspenzija mešana na 25 ± 5°C oko 4 časa. Reakciona smeša je zagrevana do 45°C i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobila zapremina od približno 950 mL ostatka. Ostatak je razblažen toluenom (450 mL) i ponovo koncentrovan pod vakuumom da bi se dobila zapremina od približno 1000 mL. Posle hlađenja do 20 ± 5°C rastvor amonijaka u metanolu (7 M, 308.7 g) je dodavan tokom perioda od 10 minuta. Dobijena suspenzija je mešana dodatna 2 časa, zagrevana do 45°C i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobila zapremina ostatka od približno 600 mL. Ostatak je hlađen do 20 ± 5°C i tretiran acetonom (450 mL). Reakciona smeša je mešana 30 minuta. Čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana i sušena pod vakuumom na 35°C da bi se proizveo 2-(4-nitrofenil)acetamidin hidrohlorid kao bezbojni kristali u količini od 185.8 g (prinos: 95%; HPLC-čistoća: 99.95%).
Korak F:
[0094] U mešanu suspenziju 2-(4-nitrofenil)acetamidin hidrohlorida (100 g, dobijen prema koraku G) u metanolu (850 mL) u 2500 mL posude sa dvostrukom oblogom dodat je istopljeni trimetil-1,1,2-etantrikarboksilat koji ima temperaturu od oko 65°C. Reakciona smeša je zagrevana do 40 ± 5°C. Rastvor natrijum metanolata (30% u metanolu, 230 g) je dodavan tokom perioda od 10 minuta. Reakciona smeša je mešana na 40 ± 5°C dodatnih 4 časa. Reakciona smeša je podešena do pH vrednosti od 6.2 sa sirćetnom kiselinom (76.6 g), dodato je 500 mL vode i reakciona smeša je mešana na 40 ± 5°C u trajanju od oko 2 časa. Posle hlađenja do 20 ± 5°C čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana metanolom (225 mL) i smešom metanola i vode (175 mL). Čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom na 60°C da bi se proizvelo 238.6 g sirovog proizvoda koji sadrži metil estar [4,6-dihidroksi-2-(4-nitrobenzil)-pirimidin-5-il]-sirćetne kiseline u količini od 119.3 g (prinos: 81%; HPLC-čistoća: 97.5%).
Korak E:
[0095] U mešanu suspenziju metil estra [4,6-dihidroksi-2-(4-nitrobenzil)-pirimidin-5-il]-sirćetne kiseline (200 g, dobijen prema koraku F) u toluenu (800 mL) u 2500 mL posudi sa dvostrukom oblogom na 20 ± 5°C dodato je 245 g POCl3. U ovu reakcionu smešu trietilamin (95 g) je dodavan tokom perioda od 5 minuta. Reakciona smeša je zagrevana do 103 ± 2°C (uslovi refluksa) i mešana 3 časa. Višak POCl3je uklonjen pod vakuumom. Dobijena suspenzija je hlađena do 25 ± 5°C i dodato je 800 mL metanola. Zatim je dodat vodeni rastvor NaOH (13 težinskih %, 164 g) i reakciona smeša je mešana na 20 ± 5°C u trajanju od 30 minuta. Čvrsta supstanca je otfiltrirana i ispirana uzastopno metanolom (600 mL), dejonizovanom vodom (440 mL) i ponovo metanolom (200 mL). Kristalni proizvod je sušen pod vakuumom na 30°C da bi se proizveo metil estar [4,6-dihloro-2-(4-nitrobenzil)pirimidin-5-il]sirćetne kiseline u količini od 201 g (prinos: 90%; HPLC-čistoća: 98,2%).
Korak D i C:
[0096]
a) U inertizovanom autoklavu metil estar [4,6-dihloro-2-(4-nitrobenzil)pirimidin-5-il]sirćetne kiseline (200 g, dobijen prema koraku E) je suspendovan u 600 mL izopropil estra sirćetne kiseline. Autoklav je ispražnjen i u mešanu suspenziju dodat je čist dimetilamin (232.5 g) na pritisku do 2.5 bara i na temperaturi hlađenoj do 20 ± 5°C tokom perioda od oko 90 minuta. Reakciona smeša je zagrevana do 70 ± 5°C i mešana još 4 časa. U reakcionu vodu je dodata dejonizovana voda (400 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 62 ± 3°C. Posle razdvajanja faza vodena faza je uklonjena da bi se proizveo organski rastvor koji sadrži metil estar [4,6-bisdimetilamino-2-(4-nitrobenzil)pirimidin-5-il]sirćetne kiseline.
b) Organski rastvor dobijen u a) (800mL, odgovara 208 g metil estra 4,6-bis-dimetilamino-2-(4-nitrobenzil)pirimidin-5-il]sirćetne kiseline) je prebačen u hidrogenizacionu posudu i razblažen sa 400 mL metanola. Dodat je paladijum na aktivnom drvenom uglju (10 težinskih % Pd, 1000 mg) i hidrogenizacija je izvedena na 30-60°C i približno 3 bara pritiska vodonika u trajanju od 1 časa. Katalizator je uklonjen filtracijom i ispran sa 300 mL metanola. Dobijeni filtrat je prebačen u posudu sa dvostrukom oblogom, zagrevan do 60 ± 5°C i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 480 mL ostatka. U ostatak je dodato 1000 mL izopropanola. Posle zagrevanja do 60 ± 5°C dobijena suspenzija je hlađena do 0 ± 5°C i mešana jedan čas. Čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana sa 400 mL izopropanola i sušena pod vakuumom na 50°C da bi se proizveo metil estar [4,6-bis-dimetilamino-2-(4-aminobenzil)pirimidin-5-il]sirćetne kiseline u količini od 164.0 g (prinos: 85% (ukupni prinos za korake D i E); HPLC-čistoća: 98.2%).
Korak B:
[0097] U mešanu suspenziju metil estra [4,6-bis-dimetilamino-2-(4-aminobenzil)pirimidin-5-il]sirćetne kiseline (100 g, dobijen prema koraku C) u 700 mL metanola u 1500 mL posudi sa dvostrukom oblogom na 20 ± 5°C dodavan je diizopropiletilamin (41.4 g) tokom perioda od 30 minuta uz zagrevanje reakcione smeše do 50±5°C. Hlorid 4-trifluorometilbenzojeve kiseline (63.8 g) je dodavan u toku dodatnih 30 minuta. Reakciona smeša je mešana 15 minuta na 50 ± 5°C i zatim zagrevana do 65 ± 5°C (uslovi refluksa) i mešana još 30 minuta. Dobijena suspenzija je postepeno hlađena do 5 ± 5°C tokom perioda od 2 časa i mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana sa 200 mL izopropanola i sušena pod vakuumom na 50°C da bi se proizveo metil estar [4,6-bis-dimetilamino-2-[4-(4-trifluorometilbenzoilamino)benzil]pirimidin-5-il]sirćetne kiseline u količini od 135.8 g (prinos: 90%; HPLC-čistoća: 99.5%).
Korak A:
[0098] Mešana suspenzija metil estra [4,6-bis-dimetilamino-2-[4-(4-trifluorometilbenzoilamino)-benzil]pirimidin-5-il]sirćetne kiseline (50 g, dobijena prema koraku B) i litijum hidroksid monohidrata (6.3 g) u smeši od 100 mL tetrahidrofurana i 50 mL metanola u 1500 mL posudi sa dvostrukom oblogom je zagrevana do 60 ± 5°C tokom perioda od 1 časa. Lagano je dodata dejonizovana voda (75mL). Dobijeni rastvor je mešan 2 časa na 60±5°C. Rastvor sirćetne kiseline (11.6 g) u 50 mL metanola je dodat na 60 ± 5°C. Dobijena suspenzija je postepeno hlađena do 5 ± 5°C tokom perioda od 2 časa i mešana na ovoj temperaturi još 30 minuta. Čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana sa 200 mL metanola i sušena pod vakuumom na 50°C da bi se proizvela [4,6-bisdimetilamino-2-[4-(4-trifluorometil-benzoil-amino)benzil]pirimidin-5-il]sirćetna kiselina (jedinjenje formule (I)) u količini od 43.65 g (prinos: 90%; HPLC-čistoća: 99.6 %).

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za pripremu jedinjenja formule (I),
    naznačen time što jedinjenje formule (I) je dobijeno iz hidrolize jedinjenja formule (II)
    u prisustvu prve baze i prvog rastvarača ili prve smeše rastvarača, i time što jedinjenje formule (II) je dobijeno reakcijom jedinjenja formule (III)
    sa 4-trifluorometilbenzoil hloridom u prisustvu druge baze i drugog rastvarača, pri čemu, drugi rastvarač je metanol.
  2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što prva baza je monohidrat LiOH.
  3. 3. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što prva smeša rastvarača je smeša tetrahidrofurana, metanola i vode.
  4. 4. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što dobijena reakciona smeša koja sadrži so jedinjenja formule (I) je zatim neutralizovana sa sirćetnom kiselinom.
  5. 5. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što druga baza je diizopropiletilamin.
  6. 6. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što jedinjenje formule (III) je dobijeno hidrogenizacijom jedinjenja formule (IV)
  7. 7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, naznačen time što se hidrogenizacija odigrava u prisustvu paladijuma na aktivnom drvenom uglju.
  8. 8. Postupak prema patentnom zahtevu 6 ili 7, naznačen time što jedinjenje formule (III) je izolovano iz izopropanola kao njegova slobodna baza.
  9. 9. Postupak prema patentnom zahtevu 6, 7 ili 8, naznačen time što jedinjenje formule (IV) je dobijeno reakcijom jedinjenja formule (V)
    sa viškom dimetilamina u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača.
  10. 10. Postupak prema patentnom zahtevu 9, naznačen time što rastvarač ili smeša rastvarača je izopropil acetat.
  11. 11. Postupak prema patentnom zahtevu 9 ili 10, naznačen time što hidrogenizacija jedinjenja formule (IV) prema bilo kom od patentnih zahteva 7, 8 ili 9 je zatim izvedena bez prethodne izolacije navedenog jedinjenja.
  12. 12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, naznačen time što je reakciona smeša dobijena prema patentnom zahtevu 9 ili 10 isprana vodom pre izvođenja hidrogenizacije.
  13. 13. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 9 do 12, naznačen time što jedinjenje formule (V) je dobijeno reakcijom jedinjenja formule (VI)
    sa sredstvom za hlorovanje u prisustvu treće baze.
  14. 14. Postupak prema patentnom zahtevu 13, naznačeno time što sredstvo za hlorovanje je POCl3.
  15. 15. Postupak prema patentnom zahtevu 13 ili 14, naznačeno time što treća baza je trietilamin.
  16. 16. Postupak prema patentnom zahtevu 9 do 11, naznačeno time što jedinjenje formule (VI) je dobijeno reakcijom jedinjenja formule (VII) ili njegovog hidrohalogenida
    sa trimetil 1,1,2-etantrikarboksilatom u prisustvu četvrte baze.
  17. 17. Postupak prema patentnom zahtevu 16 naznačen time što četvrta baza je natrijum metilat.
  18. 18. Postupak prema patentnom zahtevu 16 ili 17, naznačen time što jedinjenje formule (VII) ili njegov hidrohalogenid je dobijen reakcijom 4-nitrofenilacetonitrila u prisustvu metanola i acetil hlorida i zatim reakcijom dobijenog intermedijera sa amonijakom.
RS20170873A 2011-05-16 2012-05-07 Postupak za pripremu [4,6-bis-dimetilamino-2-[4-(4-trifluorometilbenzoil-amino)benzil]pirimidin-5-il]sirćetne kiseline RS56326B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161486363P 2011-05-16 2011-05-16
PCT/EP2012/058338 WO2012156221A1 (en) 2011-05-16 2012-05-07 Process for preparing [4,6-bis-dimethylamino-2-[4-(4-trifluoromethylbenzoyl-amino)benzyl]pyrimidin-5-yl]acetic acid
EP12718262.4A EP2709988B1 (en) 2011-05-16 2012-05-07 Process for preparing [4,6-bis-dimethylamino-2-[4-(4-trifluoromethylbenzoyl-amino)benzyl]pyrimidin-5-yl]acetic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56326B1 true RS56326B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=46025756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170873A RS56326B1 (sr) 2011-05-16 2012-05-07 Postupak za pripremu [4,6-bis-dimetilamino-2-[4-(4-trifluorometilbenzoil-amino)benzil]pirimidin-5-il]sirćetne kiseline

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8859770B2 (sr)
EP (2) EP3293180A1 (sr)
JP (1) JP5988253B2 (sr)
CY (1) CY1119348T1 (sr)
DK (1) DK2709988T3 (sr)
ES (1) ES2639045T3 (sr)
HK (1) HK1252529A1 (sr)
HR (1) HRP20171287T1 (sr)
HU (1) HUE034889T2 (sr)
LT (1) LT2709988T (sr)
PL (1) PL2709988T3 (sr)
PT (1) PT2709988T (sr)
RS (1) RS56326B1 (sr)
SI (1) SI2709988T1 (sr)
SM (1) SMT201700432T1 (sr)
WO (1) WO2012156221A1 (sr)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60303238T2 (de) * 2003-04-25 2006-09-14 Actimis Pharmaceuticals, Inc., La Jolla Pyrimidin-Essigsäure Derivate geeignet zur Behandlung von CRTH2-bedingten Krankheiten
CA2735722A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-11 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Isotopically enriched pyrimidin-5-yl acetic acid derivatives as crth2 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DK2709988T3 (en) 2017-09-18
ES2639045T3 (es) 2017-10-25
WO2012156221A1 (en) 2012-11-22
JP2014515033A (ja) 2014-06-26
JP5988253B2 (ja) 2016-09-07
HRP20171287T1 (hr) 2017-11-17
US20140187779A1 (en) 2014-07-03
PT2709988T (pt) 2017-09-08
US8859770B2 (en) 2014-10-14
HK1252529A1 (en) 2019-05-31
HUE034889T2 (hu) 2018-03-28
EP2709988A1 (en) 2014-03-26
LT2709988T (lt) 2017-10-10
CY1119348T1 (el) 2018-03-07
EP3293180A1 (en) 2018-03-14
PL2709988T3 (pl) 2018-04-30
SMT201700432T1 (it) 2017-11-15
EP2709988B1 (en) 2017-07-05
SI2709988T1 (sl) 2017-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6269508B2 (ja) 精製されたアミン化合物の製造方法
WO2016073277A1 (en) Process for the preparation of 2-substituted-1,4-benzenediamines and salts thereof
EP1883639B1 (en) Preparation of famciclovir and other purine derivatives
JP3440129B2 (ja) グルタミン誘導体の製造法
RS53735B1 (sr) Postupak proizvodnje toluidin jedinjenja
RS56326B1 (sr) Postupak za pripremu [4,6-bis-dimetilamino-2-[4-(4-trifluorometilbenzoil-amino)benzil]pirimidin-5-il]sirćetne kiseline
CN113880819B (zh) 立他司特的制备方法及其中间体化合物
US9650337B2 (en) Method of synthesising 4-piperidin-4-yl-benzene-1,3-diol and the salts of same and novel compound tert-butyl 4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate
EP0916674B1 (en) Purine derivatives having cyclopropane ring
US6090970A (en) Production method of alkylated cyanoacetylurea
CN108623608B (zh) 扎布沙星中间体的制备方法
WO2011150950A1 (en) 2-methyl-5-vinylpyridinium salts
EP0976731B1 (en) Process for producing 5-methylindolines
CN115448871A (zh) 一种盐酸替罗非班的制备方法
JP3539153B2 (ja) シトシンの製造法
KR20020032589A (ko) 할로겐화 일차 아민의 제조
CN110105354A (zh) 一种制备丁苯那嗪的方法
JPH11322749A (ja) シクロプロパン環開裂化合物の製造方法
IL152571A (en) Process for the preparation of high purity pemirolast
WO2009002955A1 (en) Process for the preparation of (2r)-2-[4-(7-bromo-2-quinolyloxy)phenoxy]propanoic acid
JPH09227548A (ja) 新規なγ−ヒドロキシカルボン酸誘導体