RS57147B1 - Nova so ivabradina i njen postupak pripreme - Google Patents

Description

Opis

Ovaj pronalazak se odnosi na novu so ivabradina, na postupak za njenu proizvodnju, kao i na farmaceutske kompozicije koje je sadrže.

Ivabradin ili 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il] metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, a posebno njegov hidrohlorid, ima veoma korisna farmakološka i terapeutska svojstva, pre svega bradikardična svojstva, što ova jedinjenja čini korisnim za lečenje ili prevenciju različitih kliničkih stanja ishemije miokarda, kao što su angina pektoris, infarkt miokarda i udruženi poremećaja ritma, kao i kod različitih patologija koje uključuju poremećaje ritma, pre svega supraventrikularne i srčane insuficijencije i sistolne i dijastolne.

Priprema i terapijska upotreba ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, a naročito njegovog hidrohlorida, opisani su u evropskom patentu EP 0534 859.

Predmetni pronalazak se odnosi na ivabradin hemipamoat formule (I) :

kao i na njegove hidrate, postupak za pripremu pomenute soli i farmaceutske kompozicije koje ga sadrže, naročito one koje omogućavaju kontrolisano oslobađanje tokom vremena aktivnog principa .

Pamoična kiselina je poznata i kao 4,4’-metandiilbis(3-hidroksinaftalen-2-karboksilna kiselina).

Jedinjenje formule (I) predstavlja odnos ivabradin/pamoična kiselina od 1/0,5.

Jedinjenje formule (I) se dobija dejstvom dinatrijumove soli pamoične kiseline ili natrijum pamoata na ivabradin hidrohlorid u vodenoj sredini.

Ivabradin hidrohlorid i natrijum pamoat se pomešaju u odnosu koji je unutar opsega 1/0,5 i 1/0,6.

Jedinjenje formule (I), proizvedeno na taj način, dalje se ekstrahuje iz vodene sredine pomoću organskog rastvarača, na primer, dihlorometana.

Nakon formiranja, jedinjenje formule (I) se može poželjno koristiti u metanolu, kako bi se uklonio ostatak organskog rastvarača.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže kao aktivan sastojak ivabradin hemipamoat, u kombinaciji sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili vehikuluma.

Od farmaceutskih kompozicija prema pronalasku, mogu se posebno navesti one koje su pogodne za oralnu, parenteralnu (intravensku, intramuskularnu ili subkutanu) primenu, per ili transkutanu primenu, nazalnu, rektalnu, perlingvalnu, okularnu ili respiratornu administraciju, a naročito jednostavne tablete ili dražeje, sublingvalne tablete, želatinske kapsule, kapsule, supozitorije, kremovi, masti, gelovi za kožu, injekcije ili preparati koji se piju, aerosoli, kapi za oči ili nos.

Osim ivabradin hemipamoata, farmaceutske kompozicije prema pronalasku sadrže jednu ili više ekscipijenasa ili vehikuluma kao što su diluenti, lubrikansi, sredstva za vezivanje, sredstva za raspadanje, apsorbensi, boje, zaslađivači.

Kao primer ekscipijenasa ili vehikuluma, mogu se navesti:

♦ kao diluenti: laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza, glicerin,

♦ kao lubrikansi: silika, talk, stearinska kiselina i njene magnezijumove i kalcijumove soli, polietilen glikol,

♦ kao sredstva za vezivanje: aluminijum i magnezijum silikat, skrob, maltodekstrin, želatin, tragakanta, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i polivinilpirolidon, ♦ kao sredstva za raspadanje: agar, alginska kiselina i njena natrijumova so, šumeće mešavine.

Procenat ivabradin hemipamoata u farmaceutskoj kompoziciji je poželjno između 5% i 50% po težini.

Odgovarajuća doza varira u zavisnosti od pola, starosti i težine pacijenta, načina primene, prirode stanja i bilo kakvih povezanih tretmana i kreće se od 2,5 do 30 mg ivabradina na 24 sata i, poželjnije od 5 do 15 mg dnevno i, još poželjnije od 10 do 15 mg dnevno.

Procenat diluenata u farmaceutskoj kompoziciji je poželjno između 40% i 80% po težini.

Procenat lubrikanasa u farmaceutskoj kompoziciji je poželjno između 0,2% i 10% po težini.

Procenat sredstava za vezivanje u farmaceutskoj kompoziciji je poželjno između 5% i 50% po težini.

Podnosilac zahteva je utvrdio da korišćenje ivabradin hemipamoata omogućava pripremu farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem aktivnog sastojka, izbegavajući probleme nastale uobičajenim postupcima.

Predložene su i izrađene su brojne farmaceutske kompozicije, namenjene za kontrolisano oslobađanje farmaceutskih aktivnih sastojaka, za oralnu, bukalnu, sublingvalnu, okularnu, rektalnu, vaginalnu i/ili parenteralnu primenu. Ove nove kompozicije suštinski su imale za cilj:

- smanjivanje učestalosti administracije lekova,

- dobijanje relativno konstantnog nivoa aktivnog principa u medijumu ili ciljanom biološkom mestu,

- dobijanje profila oslobađanja koji su u korelaciji sa farmakološkom aktivnošću lekova.

Da bi se kontrolisalo oslobađanje, najčešće korišćeni pricip je uključivanje jednog ili više aktivnih sastojaka sa ekscipijensima, najčešće prirode polimera, u matricama.

Bez obzira na predviđene matrične kompozicije, njihovo dobijanje se susreće sa specifičnim problemima u proizvodnji, kao što su:

- kompleksni i višestepeni proizvodni proces,

- stabilnost aktivnog sastojka tokom postupka izrade i u odnosu na korišćene ekscipijense,

- modulacija brzine oslobađanja, aktivnog(ih) sastojaka, delikatna, često promenljiva u vremenu i zavisna, na primer od raspodele veličine čestica polimernih serija sa postupkom kompresije,

- proizvodni postupak za dobijanje jednog farmaceutskog oblika koji je u suštini prilagođen jednom od načina administracije,

- reproducibilnost serija usled umnožavanja koraka.

Korišćenje ivabradin hemipamoata omogućava dobijanje profila kontrolisanog oslobađanja aktivnog sastojka bez upotrebe složenih tehnika galenskih formulacija, opisanih u stanju tehnike.

Prema tome, podnosilac zahteva je pokazao da korišćenje ivabradin hemipamoata u farmaceutskoj kompoziciji pronalaska omogućava kontrolisano oslobađanje ivabradina, iako korišćena galenska formulacija odgovara onoj koja se koristi sa ivabradin hidrohloridom za neposredno oslobađanje aktivnog sastojka.

Iako se sav ivabradin hidrohlorid oslobodi u toku 15 minuta in vitro, test za rastvaranje in vitro, opisan u ovoj prijavi, pokazao je da je samo 80% ivabradin hemipamoata oslobođeno nakon oko 6 sati.

Sledeći primeri ilustruju pronalazak.

PRIMER 1: Priprema ivabradin hemipamoata

Elementarna analiza je izvedena na instrumentu Carlo Erba 1108.

Rezultati su korigovani na sadržaj vode u proizvodu, koji je 1,82% (mereno kulometrijski).

4,1 g ivabradin hidrohlorida (8,12 mmol) se rastvori u 200 ml vode i 2,0 g natrijum pamoata (4,63 mmol) se rastvori u 200 ml vode.

Rastvor natrijum pamoata se doda u rastvor ivabradin hidrohlorida uz snažno mešanje. Hemipamoatna so se odmah formira taloženjem.

Mešanje se odvija oko 30 minuta, zatim se ivabradin hemipamoat ekstrahuje prvi put sa 200 ml dihlorometana, a zatim drugi put sa 100 ml dihlorometana. Organske frakcije se spoje i isperu sa 100 ml vode. Organska faza se suši sa magnezijum sulfatom dajući bistar rastvor žute boje.

Organska faza se upari do suvog na 40°C, pod vakuumom u rotacionom isparivaču. Dobija se prah žute boje.

Žuti prah se osuši na 40°C pod vakuumom (10 mbar) u toku 16 sati, a zatim se rastvori u 200 ml metanola.

Rastvor se upari do suvog na 40°C pod vakuumom, u rotacionom isparivaču. Ponovo se dobija prah žute boje.

Žuti prašak se osuši na 40°C pod vakuumom (10 mbar) u toku 20 sati.

<1>H NMR spektar ukazuje na sadržaj ostatka metanola od 0,8%.

Naknadno sušenje praha na 80°C pod vakuumom (10 mbar) u toku 24 sata, omogućava dobijanje 3,53 g proizvoda koji ima sadržaj ostatka metanola manji od 0,1%. Prinos = 66,5%

Elementarna analiza:

Postupak korekcije rezultata:

Primer za C: 69,14*100/(100-1,82) = 69,40%

Primer za H: 6,68*100/(100-1.82) - 2*1,82/18 = 6,60% (atomi vodonika vode moraju se uzeti u obzir (2/18))

PRIMER 2 : Farmaceutska kompozicija

Formula za izradu tableta, koje sadrže 5 mg ivabradina u 100 mg

Ivabradin hemipamoat 7,07 mg

Laktoza monohidrat 62,23 mg

Kukuruzni skrob 20 mg

Maltodekstrin (Lycatab® DSH) 10 mg

Magnezijum stearat 0,5 mg

Anhidrovana koloidna silika (Aérosil 200) 0,2 mg

PRIMER 3 : Ispitivanje rastvaranja

Radni uslovi rastvaranja

Aparat za rastvaranje sa lopaticama, opisan u Evropskoj farmakopeji (2.9.3) Sredina za rastvaranje: 0.01 N hlorovodonična kiselina (pH ~ 2.1) degasirana Srednja temperatura: 37 °C ± 0.5 °C

Prosečna zapremina: 500 ml ± 5 ml

Brzina rotacije lopatica: 50 o/min ± 2 o/min

Standardno vreme uzorkovanja: 0, 15, 30 i 45 min

Vreme dodatnog uzorkovanja: 1, 2, 46,8, 12 i 16h

Zapremina uzorkovanja: 1 ml

Zamena zapremine uzorkovanja: nema

Broj ispitivanih jedinica: 6

Broj jedinica balona: 1

Tabela 1 – Rezultati rastvaranja

Slika 1 daje grafičku ilustraciju podataka prikazanih u gornjoj Tabeli.

Claims (4)

1. Patentni zahtevi 1. Ivabradin hemipamoat formule (I):

   i njegovi hidrati.
2. 2. Postupak dobijanja ivabradin hemipamoata, naznačen time što se ivabradin hidrohlorid sjedinjuje sa natrijum pamoatom u vodenoj sredini, u razmeri ivabradin hidrohlorid/natrijum pamoat od 1/0,5 do 1/0,6.
3. 3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao aktivni sastojak ivabradin hemipamoat, u kombinaciji sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača.
4. 4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 3, za upotrebu u lečenju ili prevenciju različitih kliničkih stanja ishemije miokarda, kao što su angina pektoris, infarkt miokarda i udruženi poremećaji ritma, kao i u različitim patologijama koje uključuju poremećaje ritma, naročito supraventrikularne poremećaje ritma, i sistolnu ili dijastolnu srčanu insuficijenciju.