RS57339B1 - Ljudska antitela za pcsk9 za primenu u postupcima tretiranja posebnih grupa pacijenata - Google Patents

Ljudska antitela za pcsk9 za primenu u postupcima tretiranja posebnih grupa pacijenata

Info

Publication number
RS57339B1
RS57339B1 RS20180725A RSP20180725A RS57339B1 RS 57339 B1 RS57339 B1 RS 57339B1 RS 20180725 A RS20180725 A RS 20180725A RS P20180725 A RSP20180725 A RS P20180725A RS 57339 B1 RS57339 B1 RS 57339B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antibody
antigen
binding fragment
patient
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RS20180725A
Other languages
English (en)
Inventor
Corinne Hanotin
Laurence Bessac
Umesh Chaudhari
Original Assignee
Sanofi Biotechnology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45529125&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57339(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP11305089A external-priority patent/EP2481758A1/en
Priority claimed from EP11305088.4A external-priority patent/EP2650016A1/en
Application filed by Sanofi Biotechnology filed Critical Sanofi Biotechnology
Publication of RS57339B1 publication Critical patent/RS57339B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/92—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving lipids, e.g. cholesterol, lipoproteins, or their receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4703—Inhibitors; Suppressors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/044—Hyperlipemia or hypolipemia, e.g. dyslipidaemia, obesity

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske sastave koje sadrže PCSK9-specifična antitela ili njihove antigen-vezujuće fragmente za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja u kojima eksprimiranje ili aktivnost proprotein konvertaza subtilizin/keksin tipa 9 (PCSK9) ima uticaj. Takođe su obelodanjena PCSK9-specifična antitela ili njihovi antigen-vezujući fragmenti (poželjno u kombinaciji sa HMG-CoA inhibitorima reduktaze) za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja u kojima eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj.
[0002] Dalje su obelodanjeni predmeti proizvodnje koji sadrže ambalažni materijal, PCSK9-specifična antitela ili njihove antigen-vezujuće fragmente, kao i etiketa ili ambalažni umetak koji pokazuje koje grupe pacijenata mogu biti tretirane navedenim antitelima ili fragmentima, koje grupe pacijenata ne smeju da se leče navedenim antitelima ili fragmentima, i koji dozni režim treba koristiti.
[0003] Dalje su obelodanjeni postupci ispitivanja efikasnosti PCSK9-specifičnih antitela ili njihovih antigen-vezujućih fragmenata za lečenje određenih bolesti ili stanja, i za lečenje određenih podgrupa pacijenata.
STANJE TEHNIKE
[0004] Proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9 (PCSK9) je proproteinska konvertaza koja pripada proteinaza K podporodici porodice sekretorne suptilaze. Kodirani protein se sintetiše kao rastvorljiv zimogen koji se podvrgava autokatalitičkoj intramolekularnoj obradi u endoplazmatičnom retikulumu. Dokazi pokazuju da PCSK9 povećava LDL holesterol u plazmi promovišući degradaciju LDL receptora, koja posreduje LDL endocitozi u jetri, glavnom putu LDL čišćenja iz cirkulacije. Struktura PCSK9 proteina pokazuje da ima signalnu sekvencu, nakon čega sledi prodomen, katalitički domen koji sadrži konzervisanu trijadu ostataka (D186, H226 i S386) i C-terminalni domen.
Sintetizuje se kao rastvorljiv 74-kDa prekursor koji se podvrgava autokatalitičkom cepanju u ER, generišući 14-kDa prodomen i 60-kDa katalitički fragment. Pokazalo se da je autokatalitička aktivnost potrebna za sekreciju. Nakon cepanja, prodomen ostaje čvrsto povezan sa katalitičkim domenom.
[0005] Antitela za PCSK9 su opisana u, na primer, WO 2008/057457, WO 2008/057458, WO 2008/057459, WO 2008/063382, WO 2008/125623, i US 2008/0008697. Anti-PCSK9 antitela koja su posebno pogodna za primenu predmetnog pronalaska su obelodanjeni u US 2010/0166768 A1.
[0006] Amgen: „Ascending Multiple Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of AMG 145 in Subjects With Hyperlipidemia on Stable Doses of a Statin“, 27. maj 2010., i Pfizer: „Safety and Tolerability of Multiple Doses Of PF-04950615 (RN316) In Subjects With Hypercholesterolemia“, 3. novembar 2010., oba dobijena iz baze podataka clinicaltrials.gov, proučavala su efekat AMG145 i RN316, respektivno.
[0007] WO 2010/029513 A2 obelodanjuje antagoniste PCSK9.
[0008] WO 2009/026558 A1 obelodanjuje proteine koji vezuju antigen za PCSK9.
[0009] WO 2009/055783 A2 obelodanjuje anti-PCSK9 antitela ili njihove antigen-vezujuće fragmente i postupke za lečenje poremećaja lipida i holesterola.
[0010] WO 2012/054438 A1 obelodanjuje anti-PCSK9 antitelo i postupke za lečenje medicinskih poremećaja, kao što je povišen LDL, koristeći takvo antitelo.
[0011] WO 2012/064792 A2 obelodanjuje proteinske komplekse za vezivanje antigena i postupke upotrebe.
[0012] Soutar A. K. (Current Opinion in Lipidology, vol.22, no., jun 2011, p.192-196) obelodanjuje neočekivanu ulogu PCSK9 u lipidnom metabolizmu.
[0013] Joyce C.Y. Chan i dr. (Proceedings in the national academy of sciences, vol.106, no.24, 16. jun 2009) obelodanjuje PCSK9 neutralizujuće antitelo i smanjuje holesterol u serumu kod miševa i primata koji nisu ljudi.
TEHNIČKI PROBLEMI NAGLAŠENI PREDMETNIM PRONALASLOM
[0014] Statini su među najčešće korišćenim lekovima na svetu. Iako statini generalno pokazuju odličan bezbednosni profil, poželjno je dodatno optimizovati bezbednosni profil smanjenjem već niske stope neželjenih efekata (kao što su miopatije).
[0015] Uprkos širokoj raspoloživosti agenasa za smanjivanje lipida kao što su statini, oko 30% svih odraslih pacijenata koji su lečeni za hiperholesterolemiju u Sjedinjenim Državama u periodu od 1999. do 2006. godine nisu uspeli da postignu svoje preporučene LDL-C ciljeve. Razlozi za to uključuju lošu primenu terapije, otpornost na lekove/netoleranciju i pozitivnu vezu između stopa neželjenih događaja i povećanje doziranja. Osim toga, s obzirom da najefikasniji agensi za smanjivanje lipida mogu smanjiti samo LDL-C nivoe do 55%, ciljane stope dostignuća kod pacijenata kojima je potrebno značajno smanjenje LDL-C, kao što su ona sa porodičnom hiperholesterolemijom, često su značajno niže od onih koje bi se očekivale. Zbog toga su potrebni efikasniji agensi za smanjivanje lipida i režimi lečenja kako bi se poboljšali postignuti ciljani rezultati kod ovih pacijenata.
[0016] Sasvim iznenađujuće, pronalazači predmetnog pronalaska su otkrili da primena anti-PCSK9 antitela ili njihovih fragmenata povećava aktivnost LDL-holesterola kod statina, kada se primenjuje poseban doznog režima i/ili određenim grupama pacijenata.
[0017] Tako, istovremena primena anti-PCSK9 antitela ili njihovih fragmenata poboljšava efikasnost terapije statinom i omogućava smanjenje doze statina, čime se smanjuju neželjeni efekti.
[0018] Osim toga, pronalazači predmetnog pronalaska su otkrili da su posebni dozni režimi anti-PCSK9 antitela i/ili statina bolje pogodni za smanjenje nivoa LDL-holesterola u odnosu na druge. Pronalazači su takođe otkrili da neke podgrupe pacijenata imaju više koristi od drugih od tretmana sa anti-PCSK9 antitelom ili njegovim fragmentima i/ili statina. Pronalazači su dalje otkrili da je tretman sa anti-PCSK9 antitelom ili njegovim fragmentima i/ili statina kontraindikovan za neke podgrupe pacijenata.
[0019] Gore navedeni pregled ne opisuje nužno sve probleme rešene ovim pronalaskom.
SUŠTINA PRONALASKA
[0020] Obim predmetnog pronalaska je definisan u priloženom setu patentnih zahteva.
[0021] U prvom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak lečenja bolesti ili stanja u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj, koji obuhvata:
primenu terapeutske količine antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9) pacijentu kom je to potrebno, pri čemu se antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuju u količini doze u rasponu od 5 mg do 500 mg, i
primenu terapeutske količine inhibitora HMG-CoA reduktaze navedenom pacijentu, pri čemu se inhibitor HMG-CoA reduktaze daje u količini doze u rasponu od 0,05 mg do 100 mg.
[0022] U drugom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9) za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj, gde su antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment za primenu u količini doze u rasponu od 5 mg do 500 mg,
gde su antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment dalje za davanje u kombinaciji sa inhibitorom HMG-CoA reduktaze u količini doze u rasponu od 0,05 mg do 100 mg.
[0023] U trećem aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na predmet proizvodnje koji sadrži: (a) ambalažni materijal; (b) antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9; i (c) etiketu ili ambalažni umetak sadržan u ambalažnom materijalu koji ukazuje na to da pacijenti koji primaju tretman sa navedenim antitelom ili antigen-vezujućim fragmentom mogu da se tretiraju za bolest ili stanje odabrano iz grupe koju čine hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti.
[0024] U četvrtom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na predmet proizvodnje koji sadrži: (a) ambalažni materijal; (b) antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuju hPCSK9; i (c) etiketu ili ambalažni umetak koji se nalazi u ambalažnom materijalu koji ukazuje na tretman pacijenata sa navedenim antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom zajedno sa primenom statina.
[0025] U petom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na predmet proizvodnje koji sadrži (a) ambalažni materijal; (b) antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuju hPCSK9; i (c) etiketu ili ambalažni umetak koji ukazuje na to da je tretman pacijenata sa navedenim antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom zajedno sa statinom kontraindikovan za pacijente koji pripadaju jednoj ili više sledećih grupa: (i) pušači; (ii) osobe starije od 70 godina; (iii) osobe koje pate od hipertenzije; (iv) žene koje su trudne; (v) žene koje pokušavaju da zatrudne; (vi) žene koje doje; (vii) osobe koje imaju ili su ikada imale bolest koja pogađa jetru; (viii) osobe koja su imale neobjašnjene abnormalne krvne testove za funkcije jetre; (ix) osobe koja piju prekomerne količine alkohola; (x) osobe koje imaju probleme sa bubrezima; (xi) osobe koje pate od hipotiroidizma; (xii) osobe koje pate od poremećaja mišića; (xiii) osobe koje su se suočile sa prethodnim mišićnim problemima tokom lečenja lekovima za smanjivanje lipida; (xiv) osobe koje imaju ozbiljne probleme sa disanjem; (xv) osobe koje uzimaju jedan ili više od sledećih lekova: lekovi koji menjaju način delovanja imunog sistema (npr. ciklosporin ili antihistamini), antibiotici ili antifungalni lekovi (npr. eritromicin, klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin, fuzidinska kiselina), lekovi koji regulišu nivoe lipida (npr. gemfibrozil, holestipol), blokatori kalcijumskih kanala (npr. verapamil, diltiazem), lekovi koji regulišu srčani ritam (digoksin, amiodaron), inhibitori proteaza koji se koriste u lečenju HIV-a (npr. nelfinavir), varfarin, oralni kontraceptivi, antacidi ili kantarion; ili (xvi) osobe koje piju više od 0,1 litra sokova grejpa na dan; (xvii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) većim od 40; (xviii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) manjim od 18; (xix) osobe koje pate od dijabetesa tipa 1 ili dijabetesa tipa 2; (xx) osobe pozitivne za hepatitis B ili hepatitis C; ili (xxi) osobe koje imaju poznatu osetljivost na terapeutike monoklonskih antitela.
[0026] U šestom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak ispitivanja efikasnosti antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 za lečenje bolesti ili stanja izabranih iz grupe koju čine hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti, gde navedeni postupak sadrži:
lečenje odabrane populacije pacijenata sa navedenim antitelom ili njegovim antigenvezujućim fragmentom, pri čemu svaki pacijent u pomenutoj populaciji ima nivo LDL holesterola (LDL-C) veći od 100 mg/dL; i
određivanje efikasnosti pomenutog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta određivanjem nivoa LDL-C u populaciji pacijenata pre i nakon davanja pomenutog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, pri čemu smanjenje nivoa LDL-C za najmanje 25% u odnosu na nivo pre doze kod najmanje 75% populacije pacijenata ukazuje na to da su navedeno antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment efikasni za lečenje navedene bolesti ili stanja kod pomenute populacije pacijenata.
[0027] U sedmom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak ispitivanja efikasnosti antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 za lečenje bolesti ili stanja odabranog iz grupe koju čine hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti, gde navedeni postupak sadrži:
određivanje efikasnosti antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji je korišćen za lečenje izabrane populacije pacijenata sa navedenim antitelom ili njegovim antigenvezujućim fragmentom, pri čemu svaki pacijent u pomenutoj populaciji ima nivo LDL holesterola (LDL-C) od preko 100 mg/dL određivanjem LDL-C nivoa u populaciji pacijenata pre i posle davanja pomenutog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, pri čemu smanjenje nivoa LDL-C za najmanje 25% u odnosu na nivo pre doze kod najmanje 75% populacije pacijenata ukazuje da su navedeno antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment efikasni za lečenje navedene bolesti ili stanja kod pomenute populacije pacijenata.
[0028] U osmom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na paket koji sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9 (pogledati odeljak „Poželjna antitela“) i etiketu, gde navedena etiketa sadrži štampanu izjavu koja informiše pacijenta da je tretman antitela zajedno sa statinom naznačen u jednoj ili više indikacija odabranih iz grupe koju čine hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti.
[0029] U devetom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na paket koji sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9 (pogledati odeljak „Poželjna antitela“) i etiketu, gde navedena etiketa sadrži štampanu izjavu koja informiše pacijenta da je tretman antitela zajedno sa statinom kontraindikovan za pacijente koji pripadaju jednoj ili više sledećih grupa: (i) pušači; (ii) osobe starije od 70 godina; (iii) osobe koje pate od hipertenzije; (iv) žene koje su trudne; (v) žene koje pokušavaju da zatrudne; (vi) žene koje doje; (vii) osobe koje imaju ili su ikada imale bolest koja pogađa jetru; (viii) osobe koja su imale neobjašnjene abnormalne krvne testove za funkcije jetre; (ix) osobe koja piju prekomerne količine alkohola; (x) osobe koje imaju probleme sa bubrezima; (xi) osobe koje pate od hipotiroidizma; (xii) osobe koje pate od poremećaja mišića; (xiii) osobe koje su se suočile sa prethodnim mišićnim problemima tokom lečenja lekovima za smanjivanje lipida; (xiv) osobe koje imaju ozbiljne probleme sa disanjem; (xv) osobe koje uzimaju jedan ili više od sledećih lekova: lekovi koji menjaju način delovanja imunog sistema (npr. ciklosporin ili antihistamini), antibiotici ili antifungalni lekovi (npr. eritromicin, klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin, fuzidinska kiselina), lekovi koji regulišu nivoe lipida (npr. gemfibrozil, holestipol), blokatori kalcijumskih kanala (npr. verapamil, diltiazem), lekovi koji regulišu srčani ritam (digoksin, amiodaron), inhibitori proteaza koji se koriste u lečenju HIV-a (npr. nelfinavir), varfarin, oralni kontraceptivi, antacidi ili kantarion; ili (xvi) osobe koje piju više od 0,1 litra sokova grejpa na dan; (xvii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) većim od 40; (xviii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) manjim od 18; (xix) osobe koje pate od dijabetesa tipa 1 ili dijabetesa tipa 2; (xx) osobe pozitivne za hepatitis B ili hepatitis C; ili (xxi) osobe koje imaju poznatu osetljivost na terapeutike monoklonskih antitela.
[0030] U desetom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak regulisanja nivoa LDL u krvi koji obuhvata:
primenu terapeutske količine antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9) pacijentu kom je to potrebno, pri čemu se antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuju u količini doze u rasponu od 5 mg do 500 mg, i
primenu terapeutske količine inhibitora HMG-CoA reduktaze navedenom pacijentu, pri čemu se inhibitor HMG-CoA reduktaze primenjuju u količini doze u rasponu od 0,05 mg do 100 mg.
[0031] U jedanaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak sprečavanja efekata (uporno) povećanog nivoa LDL u krvi koji obuhvata:
primenu terapeutske količine antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9) pacijentu kom je to potrebno, pri čemu se antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuju u količini doze u rasponu od 5 mg do 500 mg, i
primenu terapeutske količine inhibitora HMG-CoA reduktaze navedenom pacijentu, pri čemu se inhibitor HMG-CoA reduktaze daje u količini doze u rasponu od 0,05 mg do 100 mg.
[0032] U dvanaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak utvrđivanja da li se farmaceutsko jedinjenje može koristiti za ublažavanje, poboljšanje, inhibiranje ili sprečavanje bolesti ili stanja u kojima eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 ima uticaj koji obuhvata:
(a) davanje pacijentu jedinjenja koje se specifično vezuje za PCSK9, poželjno antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji se specifično vezuju za PCSK9, i
(b) određivanje koji deo PCSK9 u krvi je povezan sa jedinjenjem iz (a).
[0033] U trinaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak lečenja bolesti ili stanja u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj koji obuhvata
davanje terapeutske količine antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9) pacijentu kom je to potrebno, pri čemu pacijent kom je to potrebno pada u jednu ili više sledećih grupa pacijenata: (i) pacijenti koji imaju nivo LDL holesterola (LDL-C) u serumu od najmanje 100 mg/dL; (ii) pacijenti koji imaju nivo HDL-C u serumu manji od 40 mg/dL; (iii) pacijenti koji imaju nivo holesterola u serumu od najmanje 200 mg/dL; (iv) pacijenti koji imaju nivo triacilglicerola u serumu od najmanje 150 mg/dL, pri čemu se navedeni nivo triacilglicerola određuje posle gladovanja od najmanje 8 sati; (v) pacijenti koji imaju najmanje 35 godina; (vi) pacijenti koji su mlađi od 75 godina; (vii) pacijenti koji imaju BMI od 25 ili više; (viii) muški pacijenti; (ix) ženski pacijenti; (x) pacijenti kod kojih primena navedenog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta dovodi do smanjenja nivoa LDL-C u serumu za najmanje 30 mg/dL u odnosu na nivo pre doze; ili (xi) pacijenti kod kojih primena navedenog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta dovodi do smanjenja nivoa LDL-C u serumu za najmanje 20% u odnosu na nivo pre doze.
[0034] U četrnaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak lečenja bolesti ili stanja u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj koji obuhvata
davanje terapeutske količine antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9) pacijentu kom je to potrebno, pri čemu pacijent u stanju potrebe ne spada u jednu ili više od sledećih grupa pacijenata: (i) pušači; (ii) osobe starije od 70 godina; (iii) osobe koje pate od hipertenzije; (iv) žene koje su trudne; (v) žene koje pokušavaju da zatrudne; (vi) žene koje doje; (vii) osobe koje imaju ili su ikada imale bolest koja pogađa jetru; (viii) osobe koja su imale neobjašnjene abnormalne krvne testove za funkcije jetre; (ix) osobe koja piju prekomerne količine alkohola; (x) osobe koje imaju probleme sa bubrezima; (xi) osobe koje pate od hipotiroidizma; (xii) osobe koje pate od poremećaja mišića; (xiii) osobe koje su se suočile sa prethodnim mišićnim problemima tokom lečenja lekovima za smanjivanje lipida; (xiv) osobe koje imaju ozbiljne probleme sa disanjem; (xv) osobe koje uzimaju jedan ili više od sledećih lekova: lekovi koji menjaju način delovanja imunog sistema (npr. ciklosporin ili antihistamini), antibiotici ili antifungalni lekovi (npr. eritromicin, klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin, fuzidinska kiselina), lekovi koji regulišu nivoe lipida (npr. gemfibrozil, holestipol), blokatori kalcijumskih kanala (npr. verapamil, diltiazem), lekovi koji regulišu srčani ritam (digoksin, amiodaron), inhibitori proteaza koji se koriste u lečenju HIV-a (npr. nelfinavir), varfarin, oralni kontraceptivi, antacidi ili kantarion; ili (xvi) osobe koje piju više od 0,1 litra sokova grejpa na dan; (xvii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) većim od 40; (xviii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) manjim od 18; (xix) osobe koje pate od dijabetesa tipa 1 ili dijabetesa tipa 2; (xx) osobe pozitivne za hepatitis B ili hepatitis C; ili (xxi) osobe koje imaju poznatu osetljivost na terapeutike monoklonskih antitela.
[0035] U petnaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na antitelo ili njegov antigenvezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9), pri čemu antitelo karakteriše jedna ili više od sledećih osobina nakon primene pacijentu, poželjno čoveku ili sisaru koji nije čovek:
1. smanjenje nivoa lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -25% do oko -40% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 14 dana, pri čemu je zadržano smanjenje poželjno najmanje -25% i još poželjnije najmanje -30% u odnosu na nivo pre doze, posebno ako se primenjuje u dozi od oko 40 do oko 60 mg, poželjno oko 45 do oko 55 mg, i još poželjnije oko 50 mg u režimu dvonedeljne primene (svake druge nedelje, E2W), 2. smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -50% do oko -65% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 14 dana, pri čemu je održano smanjenje poželjna najmanje -40% i još poželjnije najmanje -45% u odnosu na nivo pre doze, posebno ako se primenjuje u dozi od oko 100 mg E2W,
3. smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -60% do najmanje oko -75% [npr. najmanje oko -60%, najmanje oko -65%, najmanje oko -70 ili najmanje oko -75%] u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 14 dana, pri čemu je održano smanjenje poželjno najmanje -55% i još poželjnije najmanje -60% u odnosu na nivo pre doze, posebno kada se primenjuje u dozi od oko 150 mg E2W,
4. smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko 40% do oko 75% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 28 dana, pri čemu je održano smanjenje poželjno najmanje -35% i poželjnije najmanje -40% u odnosu na nivo pre doze, naročito kada se primenjuje u dozi od oko 200 mg E4W,
5. smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -50% do oko -75% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 28 dana, pri čemu je zadržano smanjenje poželjno najmanje -40% i još poželjnije barem -45% u odnosu na nivo pre doze, naročito kada se primenjuje u dozi od oko 300 mg E4W,
6. povećanje nivoa HDL holesterola u serumu od najmanje 2%, najmanje 2,5%, najmanje 3%, najmanje 3,5%, najmanje 4%, najmanje 4,5%, najmanje 5% ili najmanje 5,5% u odnosu na nivo pre doze, posebno kada se primenjuje u dozi od oko 150 mg E2W,
7. smanjenje ukupnog holesterola u serumu od oko 25% do oko 35% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 24 dana.
8. smanjenje ukupnog holesterola u serumu najmanje oko 65% do oko 80% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 24 dana,
9. smanjenje nivoa triglicerida u serumu od oko 25% do oko 40% u odnosu na nivo pre doze, 10. mali ili nikakav merljivi efekat na funkciju jetre, kako je određeno ALT i AST merenjima, 11. malo ili bez merljivog uticaj na nivo troponina,
12. Povećanje jednog ili više: nivoa ukupnog holesterola, nivoa ApoB, nivoa koji nisu HDL-C, odnosa Apo-B/ApoA-1,
[0036] U šesnaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na antitelo ili njegov antigenvezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9) za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja u kojima eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 ima uticaj, gde su antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment za primenu u dozi od oko 50 do 500 mg.
[0037] U sedamnaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na antitelo ili njegov antigenvezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9).
za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja gde eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj.
gde su antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment za primenu pacijentu koji pada najmanje u jednu od sledećih grupa pacijenata: (i) pacijenti koji imaju nivo LDL holesterola (LDL-C) u serumu od najmanje 100 mg/dL (tj. najmanje 2,6 mmol/L) ili najmanje 115 mg/dL (tj. najmanje 3,0 mmol/L); (ii) pacijenti koji imaju nivo HDL-C u serumu manji od 40 mg/dL; (iii) pacijenti koji imaju nivo holesterola u serumu od najmanje 200 mg/dL; (iv) pacijenti koji imaju nivo triacilglicerola u serumu od najmanje 150 mg/dL, pri čemu se navedeni nivo triacilglicerola određuje posle gladovanja od najmanje 8 sati; (v) pacijenti koji imaju najmanje 18, 24 ili 35 godina; (vi) pacijenti koji su mlađi od 75 godina; (vii) pacijenti koji imaju BMI od 25 ili više ili 30 ili više; (viii) muški pacijenti; (ix) ženski pacijenti; (x) pacijenti kod kojih primena navedenog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta dovodi do smanjenja nivoa LDL-C u serumu za najmanje 30 mg/dL, najmanje 40 mg/dL, najmanje 45 mg/dL ili u najmanje 50 mg/dL u odnosu na nivo pre doze (naročito posle 12 nedelja tretmana); ili (xi) pacijenti kod kojih primena navedenog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta dovodi do smanjenja nivoa LDL-C u serumu za najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45%, najmanje 50%, najmanje 55%, najmanje 60%, najmanje 65% ili najmanje 70% u odnosu na nivo pre doze (naročito posle 12 nedelja tretmana).
[0038] U osamnaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na antitelo ili njegov antigenvezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9) za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja u kojima eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj, gde su antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment za davanje pacijentu koji ne spada u jednu ili više sledećih grupa pacijenta: (i) pušači; (ii) osobe starije od 70 godina; (iii) osobe koje pate od hipertenzije; (iv) žene koje su trudne; (v) žene koje pokušavaju da zatrudne; (vi) žene koje doje; (vii) osobe koje imaju ili su ikada imale bolest koja pogađa jetru; (viii) osobe koja su imale neobjašnjene abnormalne krvne testove za funkcije jetre; (ix) osobe koja piju prekomerne količine alkohola; (x) osobe koje imaju probleme sa bubrezima; (xi) osobe koje pate od hipotiroidizma; (xii) osobe koje pate od poremećaja mišića; (xiii) osobe koje su se suočile sa prethodnim mišićnim problemima tokom lečenja lekovima za smanjivanje lipida; (xiv) osobe koje imaju ozbiljne probleme sa disanjem; (xv) osobe koje uzimaju jedan ili više od sledećih lekova: lekovi koji menjaju način delovanja imunog sistema (npr. ciklosporin ili antihistamini), antibiotici ili antifungalni lekovi (npr. eritromicin, klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin, fuzidinska kiselina), lekovi koji regulišu nivoe lipida (npr. gemfibrozil, holestipol), blokatori kalcijumskih kanala (npr. verapamil, diltiazem), lekovi koji regulišu srčani ritam (digoksin, amiodaron), inhibitori proteaza koji se koriste u lečenju HIV-a (npr. nelfinavir), varfarin, oralni kontraceptivi, antacidi ili kantarion; ili (xvi) osobe koje piju više od 0,1 litra sokova grejpa na dan; (xvii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) većim od 40; (xviii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) manjim od 18; (xix) osobe koje pate od dijabetesa tipa 1 ili dijabetesa tipa 2; (xx) osobe pozitivne za hepatitis B ili hepatitis C; ili (xxi) osobe koje imaju poznatu osetljivost na terapeutike monoklonskih antitela.
[0039] U devetnaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment obelodanjen ovde zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem.
[0040] U dvadesetom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na injekcioni rastvor koji je ovde opisan koji sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment obelodanjen ovde, i poželjno sadrži oko 40 mg do oko 200 mg ili oko 50 do oko 200 mg, npr. oko 40 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg ili oko 200 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta po 1 ml zapremine.
[0041] U dvadeset prvom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na suvu formulaciju kao što je ovde opisano, koja obuhvata antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment obelodanjen ovde, i poželjno sadrži oko 40 mg do oko 500 mg, 50 do oko 500 mg, oko 50 do oko 400, oko 50 do oko 300 npr. oko 40 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 350 mg, oko 400 mg, oko 450 mg ili oko 500 mg i još poželjnije oko 50 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, i još poželjnije oko 150 mg, oko 200 mg ili oko 300 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta po dozi.
[0042] U dvadeset drugom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na antitelo ili njegov antigenvezujući fragment koji se sastoji od jednog od farmaceutskih sastava prema devetnaestom aspektu.
[0043] U dvadeset trećem aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na jedinični dozni oblik koji sadrži antitelo, njegov antigen-vezujući fragment ili farmaceutski sastav koji su ovde obelodanjeni.
[0044] U dvadeset četvrtom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na predmet proizvodnje koji obuhvata ovde obelodanjeni farmaceutski sastav, ovde obelodanjenu tečnu formulacija ili ovde obelodanjenu suvu formulaciju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment obelodanjene ovde ili jedan ili više jediničnih doznih oblika obelodanjen ovde i kontejner ili paket.
[0045] U dvadeset petom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na predmet proizvodnje koji obuhvata: (a) ambalažni materijal; (b) antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9; i (c) etiketu ili ambalažni umetak sadržan u ambalažnom materijalu koji ukazuje na to da pacijenti koji primaju tretman sa navedenim antitelom ili antigen-vezujućim fragmentom mogu da se tretiraju za bolest ili stanje odabrano iz grupe koju čine hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti, i dalje ukazuju na to da se pacijenti koji spadaju u jednu ili više grupa pacijenata opisanih u trinaestom aspektu mogu tretirati.
[0046] U dvadeset šestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na predmet proizvodnje koji sadrži: (a) ambalažni materijal; (b) antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9; i (c) etiketu ili ambalažni umetak sadržan u ambalažnom materijalu koji ukazuje na to da se pacijenti koji primaju tretman sa navedenim antitelom ili antigen-vezujućim fragmentom mogu tretirati za bolest ili stanje odabrano iz grupe koju čine hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti i dalje ukazuju da je lečenje pacijenata sa navedenim antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom kontraindikovano za pacijente koji pripadaju jednoj ili više grupa pacijenata, kako je navedeno u četrnaestom aspektu.
[0047] U dvadeset sedmom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na farmaceutski sastav ili antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment obelodanjen ovde, kao što je prema petnaestom ili devetnaestom aspektu predmetnog obelodanjenja, za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj.
[0048] U dvadeset osmom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak za pripremu farmaceutskog sastava koji su ovde obelodanjeni, npr. prema devetnaestom aspektu, koji obuhvata mešanje antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta i opciono inhibitora HMG-CoA reduktaze sa jednim ili više farmaceutskih ekscipijenata ili nosača.
[0049] U dvadeset devetom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak za pripremu jediničnog doznog oblika predmetnog koji sadrži odmeravanje količine farmaceutskog preparata, antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, tečne formulacije ili suve formulacije koja je ovde opisana, koja sadrži jednu ili više doza antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, i opciono inhibitor reduktaze HMG-CoA, i prilagođavaju ih kao fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinične doze za primenu kod ljudi i/ili životinja.
[0050] U tridesetom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak za pripremu ili sklapanje ovde obelodanjenog predmeta proizvodnje, koji obuhvata pakovanje farmaceutskog preparata, antitela u skladu sa tečnom formulacijom, suvom formulacijom prema jednom ili više jediničnih doznih oblika obelodanjenih ovde, u kontejneru, opciono zajedno sa jednim ili više od sledećeg: etiketa, uputstvo za upotrebu, uređaj za primenu.
[0051] U trideset prvom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak ispitivanja efikasnosti antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 za lečenje bolesti ili stanja odabranih iz grupe koju čine hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti, gde navedeni postupak sadrži:
lečenje odabrane populacije pacijenata sa navedenim antitelom ili njegovim antigenvezujućim fragmentom, pri čemu svaki pacijent u pomenutoj populaciji ima nivo LDL holesterola (LDL-C) veći od 100 mg/dL; i
određivanje efikasnosti pomenutog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta određivanjem nivoa LDL-C u populaciji pacijenata pre i nakon davanja pomenutog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, pri čemu smanjenje nivoa LDL-C za najmanje 25% u odnosu na nivo pre doze kod najmanje 75% populacije pacijenata ukazuje na to da su navedeno antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment efikasni za lečenje navedene bolesti ili stanja kod pomenute populacije pacijenata;
gde svaki pacijent spada u jednu ili više grupa pacijenata, kako je rečeno u trinaestom aspektu.
[0052] U trideset drugom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak ispitivanja efikasnosti antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 za lečenje bolesti ili stanja odabranog iz grupe koju čine hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti, gde navedeni postupak sadrži:
određivanje efikasnost antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji su korišćeni za lečenje izabrane populacije pacijenata sa navedenim antitelom ili njegovim antigenvezujućim fragmentom, pri čemu svaki pacijent u pomenutoj populaciji ima nivo LDL holesterola (LDL-C) veći od 100 mg/dL, određivanjem LDL-C nivoa u populaciji pacijenata pre i posle davanja pomenutog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, pri čemu smanjenje nivoa LDL-C za najmanje 25% u odnosu na nivo pre doze kod najmanje 75% populacije pacijenata ukazuje da su navedeno antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment efikasni za lečenje navedene bolesti ili stanja kod pomenute populacije pacijenata;
gde svaki pacijent spada u jednu ili više grupa pacijenata, kako je navedeno u trinaestom aspektu.
[0053] U trideset trećem aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak za ispitivanje efikasnosti jedinjenja u snižavanju nivoa holesterola kod pacijenta, koji obuhvata korake: (a) pružanja glodara; (b) primenu antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje PCSK9 na glodara; (c) primenu test jedinjenja na pomenutog glodara; (d) određivanje efekta test jedinjenja kod glodara, pri čemu snižavanje nivoa holesterola kod glodara u poređenju sa nivoom holesterola kontrolne životinje ukazuje na to da je test jedinjenje efikasno u snižavanju nivoa holesterola kod pacijenta, pri čemu je kontrolna životinja je pripadnik iste vrste kao pomenuti glodar, i gde kontrolna životinja nije izazvana test jedinjenjem.
[0054] U trideset četvrtom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak povećanja aktivnosti smanjenja LDL-C kod pacijenta koji se nalazi na terapiji statinom, i postupak obuhvata davanje pacijentu antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, koji se specifično vezuje za ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9 (hPCSK9), gde se antitelo ili njegov antigenvezujući fragment primenjuju u količini doze u opsegu od oko 5 mg do oko 500 mg, čime se povećava aktivnost spuštanja LCL-C terapije statinom kod pacijenta.
[0055] U trideset petom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na komplet za lečenje povećanog nivoa lipoprotein holesterola niske gustine (LDL-C) kod pacijenta, a komplet sadrži (a) farmaceutski jedinični dozni oblik koji sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, koji se posebno vezuje za hPCSK9; i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde su antitelo ili antigen-vezujući fragment prisutni u količini doze u opsegu od oko 5 mg do oko 500 mg; i (b) etiketu ili ambalažni umetak sa uputstvima za upotrebu.
[0056] U trideset šestom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak lečenja pacijenta koji boluje od bolesti ili poremećaja koji se karakteriše povišenim nivoima lipoproteinskog holesterola (LDL-C), gde postupak sadrži:
(a) odabir pacijenti sa nivoom LDL-C u krvi većim od 100 mg/dL; i
(b) primenu navedenom pacijentu sastojaka koji sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji se specifično vezuje za proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9 (hPCSK9); čime se smanjuje nivo holesterola kod pacijenta kom je to potrebno.
[0057] U dvadeset šestom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak snižavanja nivoa holesterola kod pacijenta kom je to potrebno, a koji sadrži: 111111
(a) odabira pacijenti sa nivoom lipoproteinskog holesterola niske gustine(LDL-C) u krvi većim od 100 mg/dL; i
(b) primenu navedenom pacijentu sastojaka koji sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji se specifično vezuje za proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9 (hPCSK9); čime se smanjuje nivo holesterola kod pacijenta kom je to potrebno.
[0058] Ostala otelotvorenja će postati očigledna iz pregleda detaljnog opisa koji sledi.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0059] Slika 1 prikazuje procentualno smanjenje nivoa LDL-holesterola (LDL-C) u odnosu na baznu liniju za tri grupe pacijenata nakon tretmana sa anti-PCSK9 antitelom 316P. Ove grupe pacijenata su: (1) pacijenti sa porodičnom hiperholesterolemijom (heFH); (2) pacijenti sa drugim oblicima primarne hiperholesterolemije (ne-FH) na režimu ishrane i na stabilnoj terapiji atorvastatinom; i (3) pacijenti sa drugim oblicima primarne hiperholesterolemije (ne-FH) samo na režimu ishrane. Doza 50 mg anti-PCSK9 antitela primenjena je potkožno na dane 1, 29 i 43. Rezultati grupa pacijenata koji primaju antitelo (50-mg-FH-ne; 50-mg-FH-da; 50 mg- kombinovani) prikazani su punim linijama, dok su rezultati pacijenata koji primaju placebo (PBO-FH-ne, PBO-FH-da, PBO-kombinovani) prikazani isprekidanim linijama.
Slika 2 prikazuje procentualno smanjenje nivoa LDL-holesterola (LDL-C) u odnosu na baznu liniju za tri grupe pacijenata nakon tretmana sa anti-PCSK9 antitelom 316P. Ove grupe pacijenata su: (1) pacijenti sa porodičnom hiperholesterolemijom (heFH); (2) pacijenti sa drugim oblicima primarne hiperholesterolemije (ne-FH) na režimu ishrane i na stabilnoj terapiji atorvastatinom; i (3) pacijenti sa drugim oblicima primarne hiperholesterolemije (ne-FH) samo na režimu ishrane. Doza od 100 mg anti-PCSK9 antitela primenjena je potkožno na dane 1, 29 i 43. Rezultati grupa pacijenata koji primaju antitelo (100 mg-FH-ne; 100 mg-FH-Da; 100 mg- kombinovani) prikazani su punim linijama, dok su rezultati pacijenata koji primaju placebo (PBO-FH-ne, PBO-FH-Da, PBO-kombinovani) prikazani isprekidanim linijama.
Slika 3 prikazuje procentualno smanjenje nivoa LDL-holesterola (LDL-C) u odnosu na baznu liniju za tri grupe pacijenata nakon lečenja sa anti-PCSK9 antitelom 316P. Ove grupe pacijenata su: (1) pacijenti sa porodičnom hiperholesterolemijom (heFH); (2) pacijenti sa drugim oblicima primarne hiperholesterolemije (ne-FH) na režimu ishrane i na stabilnoj terapiji atorvastatinom; i (3) pacijenti sa drugim oblicima primarne hiperholesterolemije (ne-FH) samo na režimu ishrane. Doza 150 mg anti-PCSK9 antitela primenjena je potkožno na dane 1, 29 i 43. Rezultati grupa pacijenata koji primaju antitelo (150 mg-FH-ne; 150 mg-FH-Da; 150 mg- kombinovani) prikazani su punim linijama, dok su rezultati pacijenata koji primaju placebo (PBO-FH-ne, PBO-FH-Da, PBO-kombinovani) prikazani isprekidanim linijama.
Slika 4 prikazuje dizajn studije 2 za grupu pacijenata koji primaju tretman za smanjivanje lipida, osim atorvastatina, ili ne na stabilnoj dozi atorvastatina 10 mg, najmanje 6 nedelja pre pregleda, ili pacijente naivne na lekove.
Slika 5 prikazuje dizajn studije 2 za grupu pacijenata koji primaju atorvastatin 10 mg u stabilnoj dozi najmanje 6 nedelja pre pregleda.
[0060] Slika 6 prikazuje distribuciju srednje vrednosti LDL-C pacijenata studije 1 koji primaju antitelo 316 P na stabilnom tretmanu atorvastatina tokom 12 nedelja i LOCF (zadnje sprovedeno posmatranje). Studija je dizajnirana kako bi se procenila efikasnost i bezbednost 316P antitela kod pacijenata sa hiperholesteremijom sa povišenim LDL-C (≥ 100 mg/dL ili 2,59 mmol/L) tretiranim sa stabilnom dozom atorvastatina (10 mg, 20 mg ili 40 mg). Tokom perioda uvođenja, pacijenti su stabilizovani za lečenje atorvastatinom (10 mg, 20 mg, ili 40 mg), ako nisu bili već. Posle jedne dodatne nedelje, pacijenti su centralno randomizovani preko IVRS/IWRS u 1:1:1:1:1:1 odnosu prema jednoj od 6 lečenih grupa (placebo, 316P 50mg E2W, 316P 100 mg E2W, 316P 150 mg E2W, 316P 200 mg E4W, 316P 300 mg E4W) i tretirani dvostrukim vezivanjem oko 12 nedelja. Thr randomizacija je stratifikovana od doze atorvastatina primljene pre randomizacije. Tokom perioda dvostrukog vezivanja pacijenti su se vratili na mesto svake 2 nedelje kako bi dobili studijski tretman (316 P ili placebo). Zatim je usledio period lečenja sa dvostrukim vezivanjem u periodu od 8 nedelja. Kao što se može videti sa slike 6, sve tretman lečenja, osim grupe pacijenata koji su primali placebo, imale su značajno i uporno smanjenje nivoa LDL-C tokom celog perioda studije.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Definicije
[0061] Pre nego što je predmetni pronalazak detaljno opisan u nastavku, potrebno je shvatiti da ovaj pronalazak nije ograničen na određenu medotologiju, protokole i reagense koji su ovde opisani, jer oni mogu varirati. Takođe treba shvatiti da je ovde korišćena terminologija u svrhu opisivanja određenih otelotvorenja, i nije namenjena da ograniči obim predmetnog pronalaska koji će biti ograničen samo sa priloženim patentnim zahtevima. Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što je obično poznato od strane stručnjaka u oblast kojoj pripada ovaj pronalazak.
[0062] Poželjno, izrazi koji se ovde koriste definišu se kao što je opisano u „A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)“, Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. i Kölbl, H. izdanje (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland).
[0063] U celoj ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima koji slede, osim ako kontekst ne nalaže drugačije, reč „sastoji se“, i varijacije kao što su „obuhvata“ i „sadrži“ podrazumevaju uključivanje navedenog celog brojaa ili koraka ili grupe celih brojeva ili koraka, ali ne isključivanje bilo kog drugog celog broja ili koraka ili grupe celih brojeva ili koraka.
[0064] Nekoliko dokumenata (na primer: patenti, prijave patenta, naučne publikacije, specifikacije proizvođača, uputstva, podnesci sekvenci GenBank Accession Number i sl.) navode se u tekstu ove specifikacije. Ništa se ne može tumačiti kao priznanje da pronalazak nema pravo da se poziva na takvo prethodno obelodanjenje po osnovu prethodnog pronalaska. U slučaju sukoba između definicija ili pojmova takvih inkorporiranih referenci i definicija ili pojmova opisanih u ovoj specifikaciji, tekst ove specifikacije ima prednost.
Sekvence: Sve sekvence na koje se ovde poziva obelodanjene su u spisku priloženih sekvenci koji je, sa svojim sadržajem i obelodanjenjem, deo ovog opisa.
[0065] Izraz „oko“ kada se koristi u vezi sa numeričkom vrednošću, podrazumeva da obuhvata numeričke vrednosti unutar opsega koji ima donju granicu koja je 5% manja od naznačene numeričke vrednosti i ima gornju granicu koja je 5% veća od naznačene numeričke vrednosti.
[0066] Izraz „ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9“ ili „hPCSK9“, kad se ovde koristi, odnosi se na hPCSK9 koji ima sekvencu nukleinske kiseline prikazanu u SEQ ID NO: 754 i aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 755 ili biološki aktivni fragment.
[0067] Izrazi „specifično vezuju“, „specifično vezivanje“ ili slično, označava da antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment formira kompleks sa antigenom koji je relativno stabilan u fiziološkim uslovima. Specifično vezivanje može biti okarakterisano konstantom ravnotežne disocijacije od najmanje oko 1x10<-6>M ili manje (npr., manji KDoznačava uže vezivanje). Postupci za određivanje da li su dva molekula specifično vezana su dobro poznati u struci i uključuju, na primer, ravnotežnu dijalizu, površinsku plazmonsku rezonancu. Izolovano antitelo koje specifično vezuje hPCSK9 može, međutim, pokazati unakrsnu reakciju na druge antigene kao što su molekuli PCSK9 od drugih vrsta. Pored toga, multi-specifična antitela (npr. bispecifična) koja se vezuju za hPCSK9 i jedan ili više dodatnih antigena svejedno se smatraju antitela koja „specifično vezuju“ hPCSK9, kad se ovde koriste.
[0068] Izraz „KD“, kad se ovde koristi, ima za cilj da se odnosi na konstantu ravnotežne fiziološkim određene interakcije antitela i antigena. Konstanta ravnotežne fiziološkim tipično se meri u „mol/L“ (skraćeno „M“).
[0069] Pod pojmom „brzina usporavanja“, „Koff“ ili „kd“ označava antitelo koje se od hPCSK9 disocira sa konstantom brzine od 1 x 10<-3>s<-1>ili manje, poželjno 1 x 10<-4>s<-1>ili manje, kao što je određeno površinskom plazmonskom rezonancom, npr., BIACORE™.
[0070] Izraz „visoko afinitetno“ antitelo odnosi se na ona monoklonska antitela koji imaju afinitet vezivanja za hPCSK9 od najmanje 10<-10>M; poželjno 10<-11>M; još poželjnije 10<-12>M, kao što je mereno površinskom plazmonskom rezonancom, npr. BIACORE™ ili rastvorno-afinitetna ELISA.
[0071] Izraz „površinska plazmonska rezonanca“, kad se ovde koristi, odnosi se na optički fenomen koji omogućava analizu biospecifičnih interakcija u realnom vremenu putem detekcije izmena u koncentracijama proteina u biosenzornoj matrici, na primer pomoću BIACORE™ sistema (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden i Piscataway, N.J.).
[0072] „Epitop“, takođe poznat i kao antigenska determinanta, je regija antigena koju je prepoznao imuni sistem, posebno antitela, B ćelije ili T ćelije. Kad se ovde koristio, „epitop“ je deo antigena koji je sposoban da se vezuje za antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, kao što je ovde opisano. U ovom kontekstu, izraz „vezivanje“ poželjno se odnosi na „specifično vezivanje“, kako je ovde definisano. Epitopi se obično sastoje od hemijski aktivnih površinskih grupa molekula kao što su aminokiseline, bočni lanci šećera, fosforil grupe ili sulfonilne grupe i mogu imati specifične trodimenzionalne strukturne karakteristike i/ili specifične karakteristike punjenja. Konformacioni i nekonformacioni epitopi se mogu razlikovati u tome što se vezivanje za prvu, ali ne i za drugu, gubi u prisustvu denaturnih rastvarača.
[0073] „Paratop“ je deo antitela koji se specifično vezuje za epitop.
[0074] Izraz „antitelo“, kad se ovde koristi, ima za cilj da se odnosi na molekule imunoglobulina koji se sastoje od četiri polipeptidna lanac, dva teška (H) lanca i dva laka (L) lanca povezana sa disulfidnim vezama. Izraz „antitelo“ takođe uključuje sve rekombinantne oblike antitela, naročito antitela opisana ovde, npr. antitela eksprimirana u prokariotima, neglikozilovana antitela i bilo koji fragmenti i derivati antitela koji se vezuju za antigen kao što je opisano u nastavku. Svaki teški lanac se sastoji od varijabilne regije teškog lanca („HCVR“ ili „VH“) i konstantne regije teškog lanca (sastoji se od domena CH1, CH2 i CH3). Svaki laki lanac se sastoji od varijabilne regije lakog lanca („LCVR ili „VL“) i konstantne regije lakog lanca (CL). VH i VL regije mogu se dalje deliti u regije hipervariabilnosti, nazvane regijama za određivanje komplementarnosti (CDR), ispresecane regijama koje su više očuvane, nazvane okvirne regije (FR). Svaki VH i VL se sastoje od tri CDR i četiri FR, raspoređenih od amino-terminusa do karboksi-terminusa u sledećem redosledu: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Varijabilne regije teških i lakih lanaca sadrže vezujući domen koji sarađuje sa antigenom. Konstantne regije antitela mogu posredovati vezivanje imunoglobulina u tkiva ili faktore domaćina, uključujući različite ćelije imunog sistema (npr. efektorske ćelije) i prvu komponentu (C1q) klasičnog sistema komplementa.
[0075] Moguća je supstitucija jednog ili više CDR ostatka ili izostavljanje jedne ili više CDR. U naučnoj literaturi su opisana antitela kod kojih se jedna ili više CDR mogu izostaviti za vezivanje. Padlan i dr. (1995 FASEB J.9:133-139) su analizirali regije dodira između antitela i njihovih antigena, na osnovu obelodanjenih kristalnih struktura, i zaključio da samo oko jedne petine do jedne trećine CDR ostataka zapravo dodiruju antigen. Padlan je takođe pronašao mnoga antitela u kojima jedna ili dve CDR nisu imali aminokiseline u dodiru sa antigenom (pogledati takođe, Vajdos i dr.2002 J Mol Biol 320:415-428).
[0076] CDR ostaci koji nisu u dodiru sa antigenom mogu se identifikovati na osnovu prethodnih studija (na primer, ostaci H60-H65 u CDRH2 često nisu potrebni), iz regija od Kabat CDR koje leže van Čotia CDR, molekularnim modeliranjem, i/ili empirijski. Ako je CDR ili njegov ostatak izostavljen, obično se supstituiše sa aminokiselinom koja zauzima odgovarajući položaj u drugoj sekvenci ljudskog antitela ili konsenzusom takvih sekvenci. Pozicije za supstituciju unutar CDR i aminokiselina koje treba supstituisati takođe se mogu odabrati empirijski. Empirijske supstitucije mogu biti konzervativne ili nekonzervativne supstitucije.
[0077] Izraz „antigen-vezujući fragment“ antitela (ili jednostavno „vezujući deo“), kad se ovde koristi, odnosi se na jedan ili više fragmenata antitela koji zadržavaju sposobnost specifičnog vezivanja za hPCSK9. Pokazano je da funkcija vezivanja antigena antitela može biti izvedena fragmentima celokupnog antitela. Primeri vezujućih fragmenata obuhvaćenih pojmom „antigenvezujući fragment“ antitela uključuju (i) Fab fragmente, monovalentne fragmente koji se sastoje od domena VL, VH, CL i CH; (ii) F(ab')2fragmente, dvovalentne fragmente koji se sastoje od dva Fab fragmenta vezana disulfidnim mostom na zglobnoj regiji; (iii) Fd fragmenti koji se sastoje od VH i CH domena; (iv) Fv fragmenti koji se sastoje od VL i VH domena jednog kraja antitela, (v) dAb fragmenati (Ward i dr., (1989) Nature 341: 544-546), koji se sastoje od VH domena; (vi) izolovane regije za određivanje komplementarnosti (CDR), i (vii) kombinacije dve ili više izolovane CDR koje se opciono mogu pridružiti sintetičkim veznikom. Osim toga, iako su dva domena Fv fragmenta, VL i VH, kodirana odvojenim genom, mogu se spojiti, koristeći rekombinantne postupke, pomoću sintetičkog veznika koji im omogućava da budu napravljeni kao pojedinačni proteinski lanac u kom se VL i VH regije spajaju kako bi formirale monovalentne molekule (poznatih kao Fv sa jednim lancem (scFv), pogledati npr. Bird i dr. (1988) Science 242: 423-426; i Huston i dr. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883). Takva antitela sa jednim lancem takođe su namenjena da budu obuhvaćena pojmom „antigen-vezujući fragment“ antitela. Dodatni primer je vezujući domen fuzionog proteina imunoglobulina koji sadrži (i) polipeptid vezujućeg domena koji je fuzionisan na polipeptid zglobne regije imunoglobulina, (ii) konstantnu regiju CH2 teškog lanca imunoglobulina koja je fuzionisana sa zglobnom regijom, i (iii) konstantnu regiju CH2 teškog lanca imunoglobulina koja je fuzionisana sa konstantnom regijom CH2. Polipeptid vezujućeg domena može biti varijabilna regija teškog lanca ili varijabilna regija lakog lanca. Vezujući domena imunoglobulinskih fuzionih proteina je dalje obelodanjen u US 2003/0118592 i US 2003/0133939. Ovi fragmenti antitela se dobijaju koristeći konvencionalne tehnike poznate stručnjacima u oblasti, a fragmenti se prikazuju za korisnost na isti način kao i netaknuta antitela. Dalji primeri „antigen-vezujućih fragmenata“ su tzv. mikroantitela, koje su izvedene iz pojedinačnih CDR. Na primer, Heap i dr. opisuju mikroantitelo od 17 aminokiselinskih ostataka izvedenih iz CDR3 teškog lanca antitela usmerenog protiv omotnog glikoproteina gp120 od HIV-1 (Heap CJ i dr. (2005) J. Gen. Virol.86:1791-1800). Ostali primeri uključuju mimetike malog antitela koji sadrže dve ili više CDR regije koje su spojene jedna sa drugom, poželjno sa kognatnim okvirom. Takav mali mimetik antitela koji sadrži VH CDR1 i VL CDR3 povezan sa srodnim VH FR2 opisan je od strane je Qiu i dr. (Qiu X-Q, i dr. (2007) Nature biotechnology 25(8):921-929).
[0078] Prema tome, izraz „antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment“, kad se ovde koristi, odnosi se na imunoglobulinske molekule i imunološki aktivne delove molekula imunoglobulina, tj. molekule koji sadrže antigen vezujuće mesto koje imunospecifično vezuje antigen.
[0079] Antitela i njihovi antigen-vezujući fragmenti koji mogu da se koriste u pronalasku mogu biti bilo kog životinjskog porekla uključujući ptice i sisare. Poželjno, antitela ili fragmenti su od čoveka, šimpanze, glodara (npr. miša, pacova, zamorca ili zeca), kokoške, ćurke, svinje, ovce, koza, kamile, krave, konja, magarca, mačke ili psa. Posebno je poželjno da antitela budu ljudskog ili mišjeg porekla. Antitela koja su ovde obelodanjena takođe uključuju himerne molekule u kojima je konstantna regija antitela izveden iz jedne vrste, poželjno je ljudska, kombinovan sa mestom za vezivanje antigena izvedenim iz druge vrste, npr. miša. Štaviše, antitela koja su ovde obelodanjena uključuju humanizovane molekule u kojima su mesta za vezivanje antigena antitela izvedena iz ne-ljudske vrste (npr. od miša) kombinovana sa konstantnom i okvirnom regijom ljudskog porijekla.
[0080] Kao što je ovde obelodanjeno, ovde navedena antitela mogu se dobiti direktno od hibridoma koji eksprimiraju antitelo ili se mogu klonirati i rekombinantno eksprimirati u ćeliji domaćinu (npr., ćelija CHO ili limfocitna ćelija). Dalji primeri ćelija domaćina su mikroorganizmi, kao što su E. coli, i gljivice, kao što je kvasac. Alternativno, mogu se proizvoditi rekombinantno u transgenskim životinjama ili biljkama koje nisu čovek.
[0081] Izraz „himerno antitelo“ odnosi se na ona antitela u kojima je jedan deo svake od aminokiselinskih sekvenci teških i lakih lanaca homologan odgovarajućim sekvencama u antitelima izvedenim iz određene vrste ili pripada određenoj klasi, dok je preostali segment lanca homologan odgovarajućim sekvencama u drugoj vrsti ili klasi. Tipično, varijabilna regija i lakog i teškog lanca imitira varijabilne regije antitela izvedenih iz jedne vrste sisara, dok su konstantni delovi homologni sekvencama antitela izvedenih iz druge. Jedna jasna prednost takvih himernih oblika je da se varijabilna regija može pogodno izvesti iz trenutno poznatih izvora koristeći dostupne B-ćelije ili hibridome iz ne-ljudskih organizama domaćina u kombinaciji sa konstantnim regijama izvedenim iz, na primer, priprema ljudskih ćelija. Dok varijabilna regija ima prednost lakoće pripreme i na izvor ne utiče na specifičnost, za konstantne regije koje su ljudske je manje verovatno da će izazvati imuni odgovor kod ljudskog pacijenta kada se antitela injektiraju, nego što bi to bio slučaj sa konstantnim regijama ne-ljudskog izvora. Međutim, definicija nije ograničena na ovaj konkretan primer.
[0082] Izraz „humanizovano antitelo“ odnosi se na molekul koji ima mesto za vezivanje antigena koji je u suštini izveden iz imunoglobulina iz ne-ljudske vrste, pri čemu je preostala imunoglobulinska struktura molekula bazirana na strukturi i/ili sekvenci ljudskog imunoglobulina. Mesto vezivanja antigena može ili obuhvatiti kompletne varijabilne domene spojene na konstantne domene ili samo regije za određivanje komplementarnosti (CDR) graftovane na odgovarajuće okvirne regije u varijabilnim domenima. Lokacije za vezivanje antigena mogu biti divlje vrste ili modifikovane jednom ili više supstitucija aminokiselina, npr. modifikovane da bliže podsećaju na ljudske imunoglobuline. Neki oblici humanizovanih antitela čuvaju sve CDR sekvence (na primer humanizovano mišje antitelo koje sadrži svih šest CDR iz mišjeg antitela). Ostali oblici imaju jedan ili više CDR koji se menjaju u odnosu na prvobitno antitelo.
[0083] Različiti postupci humanizovanja antitela su poznati stručnjaku, kako su objavili Almagro & Fransson (Almagro JC and Fransson J (2008) Frontiers in Bioscience 13:1619-1633). Almagro & Fransson prave razliku između racionalnih pristupa i empirijskih pristupa. Racionalni pristupi karakterišu stvaranje nekoliko varijanti konstruisanih antitela i procena njihovog vezivanja ili bilo kog drugog svojstva od interesa. Ako dizajnirane varijante ne daju očekivane rezultate, pokreće se novi ciklus dizajna i procena vezivanja. Racionalni pristupi uključuju CDR grafting, resurfaciju, superhumanizaciju, i optimizaciju sadržaja ljudskog lanca. Nasuprot tome, empirijski pristupi zasnivaju se na generisanju velikih biblioteka humanizovanih varijanti i odabiru najboljih klonova koristeći tehnologije obogaćivanja ili pregled velikog protoka. Shodno tome, empirijski pristupi zavise od pouzdanog sistema selekcije i/ili pregleda koji je u mogućnosti da pretražuje kroz ogroman prostor varijanti antitela. In vitro tehnologije prikaza, kao što je fagni prikaz i ribozomski prikaz, ispunjavaju ove uslove i dobro su poznati stručnjaku. Empirijski pristupi obuhvataju FR biblioteke, vođeni izbor, okvirno pomeranje i humanizovanje.
[0084] Izraz „ljudsko antitelo“, kad se ovde koristi, ima nameru da uključi antitela koja imaju varijabilne i konstantne regije izvedene iz ljudskih germlinijskih imunoglobulinskih sekvenci. Ovde obelodanjena ljudska monoklonska antitela mogu obuhvatati ostatke aminokiselina koji nisu kodirani ljudskim germlinijskim imunoglobulinskim sekvencama (npr., mutacije koje su uvedene slučajnom ili mutagenezom specifičnom za mesto in vitro ili somatskom mutacijom in vivo), na primer u CDR i posebno CDR3. Međutim, izraz „ljudsko antitelo“, kad se ovde koristi, nije namenjeno uključivanju monoklonskih antitela u kojima su CDR sekvence izvedene iz germlinija druge vrste sisara (npr. miša) graftovane na ljudske FR sekvence. Ljudska antitela koja su ovde otkrivena uključuju antitela izolovana iz biblioteka imunoglobulina čoveka ili transgenih životinja za jedan ili više ljudskih imunoglobulina i koja ne eksprimiraju endogene imunoglobuline, kao što je opisano na primer u U.S. Patent No.5,939,598 od Kucherlapati & Jakobovits.
[0085] Izraz „monoklonsko antitelo“, kad se ovde koristi, odnosi se na preparat molekula antitela mono molekularnog sastava. Monoklonsko antitelo prikazuje jedinstvenu vezivnu specifičnost i afinitet za određeni epitop. U jednom otelotvorenju, monoklonska antitela su proizvedena od strane hibridoma koji uključuje B ćeliju dobijenu od ne-ljudske životinje, npr. miš, fuzionisan na imortalizovanu ćeliju.
[0086] Izraz „rekombinantno antitelo“, kad se ovde koristi, obuhvata sva antitela koja se pripremaju, eksprimiraju, stvaraju ili izoluju pomoću rekombinantnih sredstava, kao što su: (a) antitela izolovana od životinje (npr. miša) koja je transgena ili transhromozomna u smislu gena imunoglobulina ili hibridoma koji se dobijaju od njega, (b) antitela izolovana iz ćelije domaćina transformisana da eksprimiraju antitelo, npr. iz transfektoma, (c) antitela izolovana iz rekombinantne biblioteke kombinatornih antitela, i (d) antitela koja su pripremljena, eksprimirana, stvorena ili izolovana na bilo koji drugi način koji uključuje spajanje sekvenci gena imunoglobulina sa drugim sekvencama DNK.
[0087] Izraz „transfektoma“, kad se ovde koristi, uključuje rekombinantne eukariotske ćelije domaćine koje eksprimiraju antitelo, kao što su CHO ćelije, NS/0 ćelije, HEK293 ćelije, HEK293T ćelije, biljne ćelije ili ćelije gljiva, uključujući ćelije kvasca.
[0088] Kad se ovde koristi, „heterologno antitelo“ je definisano u odnosu na transgeni organizam koji proizvodi takvo antitelo. Ovaj izraz se odnosi na antitelo koje ima sekvencu aminokiselina ili sekvencu nukleinske kiseline koja odgovara onoj koja se nalazi u organizmu koji se ne sastoji od transgenog organizma i koji se generalno izvodi iz vrste koja nije transgeni organizam.
[0089] Kad se ovde koristi, „heterohibridno antitelo“ odnosi se na antitelo koje ima lake i teške lance porekla od različitog organizma. Na primer, antitelo koje ima ljudski teški lanac udružen sa mišjim lakim lancem je heterohibridno antitelo.
[0090] Prema tome, „antitela i njihovi antigen-vezujući fragmenti“ pogodni za upotrebu u predmetnom pronalasku uključuju, ali nisu ograničena na, poliklonska, monoklonska, monovalentna, bispecifična, heterokonjugatna, multispecifična, rekombinantna, heterologna, heterohibridna, himerna, humanizovana (posebno CDR graftovana), deimunizovana ili ljudska antitela, Fab fragmenti, Fab' fragmenti, F(ab')2 fragmenti, fragmente proizvedeni Fab bibliotekom eksprimiranja, Fd, Fv, disulfidno vezane Fvs (dsFv), antitela sa jednim lancem (npr. scFv), dijatela ili tetratela (Holliger P. i dr. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.90(14), 6444-6448), nanotela (takođe poznata kao antitela sa jednim domenom), anti-idiotipična (anti-Id) antitela (uključujući, na primer, anti-Id antitela na antitela koja su ovde otkrivena), i fragmenti vezani za epitop bilo čega od gore navedenog.
[0091] Antitela opisana ovde su poželjno izolovana. „Izolovano antitelo“, kad se ovde koristi, namijenjeno je da se odnosi na antitelo koje je u suštini bez drugih monoklonskih antitela koja imaju različite antigenske specifičnosti (npr. izolovano antitelo koje specifično vezuje hPCSK9 je u suštini bez monoklonskog antitela koje specifično vezuju antigene, osim hPCSK9). Izolovano antitelo koje specifično vezuje hPCSK9 može, međutim, imati unakrsnu reakciju na druge antigene, kao što su molekuli PCSK9 od drugih vrsta.
[0092] Kad se ovde koristi, „PCSK9 antagonist“ označava jedinjenje koje inhibira najmanje jednu biološku aktivnost PCSK9, poželjno PCSK9 aktivnost proteinaze. Poželjni PCSK9 antagonisti se karakterišu po tome što se vezuju od 10% do 100% (poželjno od 50% do 100%) PCSK9 prisutnog u krvi kada se koriste u stehiometrijskim količinama. Poželjni PCSK9 antagonisti predmetnog obelodanjenja su neutralizujuća antitela.
[0093] „Neutralizujuće antitelo“, kad se ovde koristi (ili „antitelo koje neutrališe aktivnost PCSK9“), ima za cilj da se odnosi na antitelo čije vezivanje za hPCSK9 dovodi do inhibicije najmanje jedne biološke aktivnosti PCSK9, poželjno inhibicije aktivnosti proteinaze PCSK9. Ova inhibicija biološke aktivnosti PCSK9 može se proceniti merenjem jednog ili više indikatora PCSK9 biološke aktivnosti sa jednom ili više standardnom in vitro ili in vivo analizom poznatom u struci. Takvi testovi su opisani na primer u US 2010/0166768 A1.
[0094] Pošto PCSK9 povećava LDL holesterol u plazmi promovišući degradaciju LDL receptora, aktivnost PCSK9 deluje na nekoliko bolesti povezanih sa povećanim nivoima LDL holesterola u plazmi. Prema tome, PCSK9 antagonisti, kao što su neutralizujuća anti-hPCSK9 antitela ili njihovi antigen-vezujući fragmenti, korisni su za smanjivanje povišenog ukupnog holesterola, holesterola koji nije HDL, LDL holesterola i/ili apolipoproteina B100 (ApoB100). Prema tome, PCSK9 antagonisti su korisni za ublažavanje, poboljšanje, inhibiranje ili sprečavanje nekoliko takvih bolesti, uključujući bez ograničenja hiperholesterolemiju, hiperlipidemiju, dislipidemiju, aterosklerozu i kardiovaskularne bolesti.
[0095] U specifičnim otelotvorenjima, anti-PCSK9 antitela ili njihovi njihovi antigen-vezujući fragmenti opisani ovde mogu biti konjugovani sa terapeutskim delom („imunokonjugat“), kao što je citotoksin, hemoterapeutski lek, imunosupresiv ili radioizotop.
[0096] „Konzervativna supstitucija aminokiselina“ je ona u kojoj je aminokiselinski ostatak supstituisan sa drugim aminokiselinskim ostacima koji imaju bočni lanac (R grupa) sa sličnim hemijskim svojstvima (npr., naelektrisanje ili hidrofobičnost). Generalno, konzervativna supstitucija aminokiselina neće bitno promeniti funkcionalne osobine proteina. U slučajevima kada se dve ili više aminokiselinske sekvence razlikuju jedna od druge konzervativnim supstitucijama, procenat ili stepen sličnosti može se prilagoditi naviše kako bi se ispravio za konzervativnu prirodu supstitucije. Načini za izvršavanje prilagođavanja dobro su poznati stručnjacima. Pogledati, na primer, Pearson (1994) Methods Mol. Biol.24: 307- 331. Primeri grupa aminokiselina koji imaju bočne lance sa sličnim hemijskim svojstvima uključuju
1) alifatski bočni lanci: glicin, alanin, valin, leucin i izoleucin;
2) alifatski-hidroksilni bočni lanci: serin i treonin;
3) bočni lanci koji sadrže amid: asparagin i glutamin;
4) aromatični bočni lanci: fenilalanin, tirozin i triptofan;
5) osnovni bočni lanci: lizin, arginin i histidin;
6) kiseli bočni lanci: aspartat i glutamat, i
7) bočni lanci koji sadrže sumpor: cistein i metionin.
[0097] Poželjne konzervativne supstitucione grupe aminokiselina su: valin-leucin-izoleucin, fenilalanin-tirozin, lizin-arginin, alanin-valin, glutamat-aspartat i asparagin-glutamin. Alternativno, konzervativna zamena je svaka promena koja ima pozitivnu vrednost u PAM250 matrici verovatnoće logiranja otkrivene u Gonnet i dr. (1992) Nauka 256: 1443-45. „Umereno konzervativna“ zamena je svaka promena koja ima negativnu vrednost u PAM250 matrici verovatnoće evidencije. S obzirom na poznati genetski kod i tehnike rekombinantne i sintetičke DNK, stručni naučnik može lako konstruisati DNK koji kodiraju konzervativne varijante aminokiselina.
[0098] Kad se ovde koristi, „nekonzervativne supstitucije“ ili „ nekonzervativne zamene aminokiselina“ su definisane kao zamene aminokiseline sa drugom aminokiselinom navedenom u drugoj grupi od sedam standardnih grupa aminokiselina 1) do 7) prikazanih gore.
[0099] Izraz „suštinski identično“ ili „značajno identično“ kada se govori o nukleinskoj kiselini ili njenom fragmentu, pokazuje da, kada se optimalno poravna sa odgovarajućim umetcima ili nukleotidima sa drugom nukleinskom kiselinom (ili njenom komplementarnom linijom), postoji identičnost nukleotidne sekvence u najmanje 90%, i još poželjnije najmanje 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% nukleotidnih baza, mereno bilo kojim dobro poznatim algoritmom identičnosti sekvence, kao što su FASTA, BLAST ili GAP, kao što je opisano u nastavku.
[0100] Kao što se primenjuje na polipeptide, izraz „značajno slično“ ili „suštinski sličan“ znači da dve peptidne sekvence, kada su optimalno poravnate, kao što je pomoću programiaGAP ili BESTFIT koristeći podrazumevane pondere za razmake, dele najmanje 90% identičnosti sekvence, čak poželjnije najmanje 95%, 98% ili 99% identičnosti sekvence. Poželjno, položaji ostataka koji nisu identični razlikuju se po konzervativnim supstitucijama aminokiselina.
[0101] Sličnost sekvence za polipeptide tipično se meri pomoću softvera za analizu sekvence. Softver za analizu proteina se podudara sa sličnim sekvencama koristeći mere sličnosti dodeljene različitim supstitucijama, brisanjima i drugim modifikacijama, uključujući i konzervativne supstitucije aminokiselina. Na primer, GCG softver sadrži programe kao što su GAP i BESTFIT koji se mogu koristiti sa podrazumevanim parametrima za određivanje homologije sekvence ili identičnosti sekvence između blisko povezanih polipeptida, kao što su homologni polipeptidi različitih vrsta organizama ili između proteina divljeg tipa i njegovog muteina. Pogledati, npr., GCG Verzija 6.1. Polipeptidne sekvence takođe mogu biti upoređene korišćenjem FASTA sa podrazumevanim ili preporučenim parametrima; program GCG Verzija 6.1. FASTA (npr., FASTA2 i FASTA3) pruža poravnanja i procenat identičnosti sekvence regija koje se najbolje preklapaju između upita i sekvenci pretrage (Pearson (2000) supra). Još jedan poželjan algoritam pri upoređivanju sekvence pronalaska sa bazom podataka koji sadrži veliki broj sekvenci različitih organizama je računarski program BLAST, posebno BLASTP ili TBLASTN, koristeći podrazumevane parametre. Pogledati, na primer, Altschul i dr. (1990) J. Mol. Biol.215: 403410 i (1997) Nucleic Acids Res.25:3389402.
[0102] Kada se procenti identičnosti sekvence navode u ovoj prijavi, oni se izračunavaju u odnosu na punu dužinu duže sekvence, ako nije posebno naznačeno drugačije. Ovaj proračun u odnosu na punu dužinu duže sekvence se odnosi i na sekvence nukleinske kiseline i na sekvence polipeptida.
[0103] Kad se ovde koristi, „tretirati“, „tretman“ ili „lečenje“ bolesti ili poremećaja znači ostvarivanje jednog ili više od sledećeg: (a) smanjenje težine i/ili trajanja poremećaja; (b) ograničavanje ili sprečavanje razvoja simptoma karakterističnih za poremećaj koji se tretira; (c) inhibiranje pogoršanja simptoma koji su karakteristični za poremećaj koji se tretira; (d) ograničavanje ili sprečavanje ponavljanja poremećaja kod pacijenata koji su ranije imali poremećaj; i (e) ograničavanje ili sprečavanje ponavljanja simptoma kod pacijenata koji su ranije bili simptomatski za poremećaj.
[0104] Kad se ovde koristi, „sprečavanje“, „sprečavati“, „prevencija“ ili „profilaksa“ bolesti ili poremećaja znači sprečavanje poremećaja kod pacijenta.
[0105] Kad se ovde koristi, izrazi „za primenu“ i „treba da se primeni“ imaju isto značenje kao i „pripremljeno je za primenu“. Drugim rečima, izjava da je aktivno jedinjenje „za primenu“ treba da se shvati u tome da je pomenuto aktivno jedinjenje formulisano i sastavljeno u dozama, tako da je navedeno aktivno jedinjenje u stanju koje može da izvršava terapeutsku aktivnost.
[0106] Izrazi „terapeutski efikasna količina“ ili „terapeutska količina“ imaju za cilj da označe količinu lekova ili farmaceutskog sredstva koji će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka, koji traže istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar. Izraz „profilaktički efikasna količina“ namerava da označi tu količinu farmaceutskog leka koji će sprečiti ili smanjiti rizik od pojave biološkog ili medicinskog događaja koji se traži da se spreči u tkivu, sistemu, životinjama ili ljudima od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara. Naročito, doza koju pacijent dobija može se odabrati tako da se postigne željena količina LDL (lipoprotein niske guste) holesterola; doziranje koje pacijent prima se takođe može titrirati tokom vremena kako bi se postigao ciljni nivo LDL. dozni režim koji koristi antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, kao što je ovde opisano, izabran je u skladu sa različitim faktorima uključujući tip, vrstu, starost, težinu, indeks telesne mase, pol i zdravstveno stanje pacijenta; ozbiljnost stanja koji treba tretirati; moć izabranog jedinjenja za primenu; put primene; svrhu primene; i bubrežnu i hepatičnu funkciju pacijenta.
[0107] Kad se ovde koristi, „pacijent“ označava bilo kog čoveka ili ne-ljudsku životinju, kao što su sisar, reptil ili ptica, koji mogu imati koristi od lečenja antitelom i njegovim antigen-vezujućim fragmentom koji su ovde opisani. Poželjno, „pacijent“ je izabran iz grupe koju čine laboratorijskih životinja (npr. miš ili pacov), domaćih životinja (uključujući npr. zamorče, zeca, kokošku, ćurku, svinju, ovcu, kozu, mačku ili psa), glodare ili primate uključujući šimpanze, gorile, bonobo i ljudska bića. Posebno je poželjno da je „pacijent“ ljudsko biće.
Izrazi „pacijent“ ili „pojedinac“ ovde se koriste međusobno zamenjivo. Kad se koristi ovde, „pacijent“ se odnosi na čoveka ili ne-ljudsku životinju (npr. sisara, pticu, gmizavca, ribu, vodozemca ili beskičmenjaka, poželjno pojedinca koji može imati koristi od jednog od različitih aspekata predmetnog obelodanjenja (npr. postupak lečenja ili lek koji je identifikovan postojećim postupcima) ili koji se mogu koristiti kao laboratorijska životinja za identifikaciju ili karakterizaciju leka ili postupka lečenja. Pojedinac može npr. biti čovek, divlja životinja ili laboratorijska životinja; primeri uključuju sisare, npr. čoveka, ne-ljudskog primata (šimpanza, bonobo, gorila), psa, mačku, glodara (npr. miš, zamorac, hrčak ili zec, konj, magarac, krava, ovca, koza, svinja, kamila, ptice, kao što je patka, golub, ćurka, guska ili kokoška, gmizavac kao što su: kokoška, zmija, gušter, vodozemac kao što je žaba (npr. Xenopus laevis) riba kao što su japanski šaran i zebraste ribe; beskičmenjaci kao što je crv (npr. c.elegans) ili insekt (kao što su muva, npr. drosophila melanogaster). izraz pojedinca obuhvata i različite morfološke razvojne faze ptice, ribe, reptila ili insekta, kao što su jaje, pupa, larva ili imago. Dalje je poželjno da je pojedinac „pacijent“.
Kad se ovde koristi, „jedinični dozni oblik“ odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinične doze za ljudske i/ili životinjske pacijente, pri čemu svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala (npr. oko 50 do oko 500 mg PCSK5 antitela i/ili npr.0,05 mg do 100 mg inhibitora HMG-CoA reduktaze) koji se izračunava kako bi se dobio željeni terapeutski efekat u vezi sa potrebnim farmaceutskim razblaživačem, nosačem ili vozilom. Specifikacije za nove jedinične dozne oblike predmetnog obelodanjenja diktiraju i direktno zavise od (a) jedinstvenih karakteristika aktivnog materijala i određenog terapijskog efekta koji treba postići, i (b) ograničenja koja su inherentna u struci pravljenja jedinjenja tako da aktivni materijal za terapeutsku upotrebu kod životinja ili ljudi, kao što je opisano u ovoj specifikaciji, ima karakteristike predmetnog obelodanjenja. Primeri pogodnih jediničnih doznih oblika u skladu sa predmetnim obelodanjenjem su bočice, tablete, kapsule, šlagovi, supozitorijumi, paketi u prašku, oblice, kečete, ampule, više razdvojenih primeraka bilo čega od pomenutog i drugi oblici kao što je ovde opisano ili opšte poznato u struci. Jedan ili više takvih jediničnih doznih oblika antitela može se sastojati od proizvoda koji je ovde opisan, i opciono dalje sadrži jedan ili više jediničnih doznih oblika inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. blister tablete koje sadrže kao aktivni sastojak inhibitor HMG-CoA reduktaze).
Izraz „aktivni materijal“ odnosi se na bilo koji materijal sa terapeutskom aktivnošću, kao što je jedan ili više aktivnih sastojaka. Aktivni sastojci koji se koriste kao terapeutski agensi mogu se lako pripremiti u takvom jediničnom doznom obliku uz korišćenje farmaceutskih materijala koji su sami dostupni u struci i mogu se pripremiti utvrđenim procedurama.
Naredne pripreme ilustruju pripremu jediničnih doznih oblika predmetnog obelodanjenja, i nisu ograničavajuće. Može se pripremiti nekoliko doznih oblika koje otelotvoruje predmetno obelodanjenje. Na primer, jedinična doza po bočici može sadržati 0,5 ml, 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 15 ml ili 20 ml PCSK5 antitela ili njegovog fragmenta u rasponu od oko 40 do oko 500 mg PCSK5 antitela. Ako je potrebno, ovi pripreme se mogu prilagoditi željenoj koncentraciji dodavanjem sterilnog razblaživača u svaku bočicu. U jednom otelotvorenju, sastojci formulacije obelodanjenja se isporučuju ili pojedinačno ili pomešani zajedno u jediničnom doznom obliku, na primer, kao suvi liofilizovani prašak ili koncentrat bez vode u hermetički zatvorenom kontejneru, kao što je bočica, ampula ili saketa koja ukazuje na količinu aktivnog agensa. Kada se sastav primenjuje infuzijom, može se dati sa infuzionom bočicom koja sadrži sterilnu vodu ili fiziološki rastvor farmaceutske vode. Kada se sastav daje injekcijom, mogu se obezbediti ampule sterilne vode za injekcije ili fiziološki rastvor, tako da se sastojci mogu mešati pre primene.
Formulacije obelodanjenja uključuju sastave velikih lekova korisne za proizvodnju farmaceutskih sastava (npr., pripreme pogodni za primenu pacijentu) koji se mogu koristiti za pripremu jediničnih doznih oblika. U poželjnom otelotvorenju, sastav obelodanjenja je farmaceutski sastav. Takvi pripreme sadrže profilaktički ili terapeutski efikasnu količinu jednog ili više profilaktičkih ili terapijskih agenasa (npr., antitelo obelodanjenja ili drugi profilaktički ili terapeutski agens) i farmaceutski prihvatljiv nosač. Poželjno, farmaceutski sastavi su formulisane tako da budu pogodni za put primene pacijentu.
Aktivni materijali ili sastojci (npr. antitela ili njihovi fragmenti i inhibitori HMG-CoA reduktaze) mogu se formulisati kao različiti dozni oblici, uključujući čvrste dozne oblike za oralnu primenu kao što su kapsule, tablete, pilule, praškovi i granule, tečni dozni oblici za oralnu primenu kao što su farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvori, suspenzije, sirupi i eliksir, pripreme za injektiranje, na primer, sterilne injekcione vodene ili uljane suspenzije, pripreme za rektalno ili vaginalno davanje, poželjno supozitorijumi i dozni oblici za topikalno ili transdermalno primanje kao što su mast, paste, kreme, losioni, gelovi, praškovi, rastvori, sprejevi, inhalanti ili flaster.
U specifičnom otelotvorenju, izraz „farmaceutski prihvatljiv“ znači odobren od regulatorne agencije savezne ili džavne Vlade SAD ili EMA (European Medicines Agency) ili je navedena u U.S.
Pharmacopeia Pharmacopeia (United States Pharmacopeia-33/National Formulary-28 Reissue, obelodanjeno od strane United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville Md., datum obelodanjenja: april 2010) ili druge opšte prihvaćene farmakopeje za upotrebu kod životinja, a naročito kod ljudi. Izraz „nosač“ odnosi se na diluent, adjuvant (npr. Freundov adjuvant (potpun i nepotpun)), ekscipijens, ili vozilo sa kojim se terapeutski primenjuje. Takvi farmaceutski nosači mogu biti sterilne tečnosti, kao što su voda i ulja, uključujući one od nafte, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, kao što su kikiriki ulje, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje. Voda je poželjan nosač kada se farmaceutski sastav daje intravenozno. Slani rastvori i vodeni rastvori dekstroze i glicerola takođe se mogu koristiti kao tečni nosači, naročito za injektibilne rastvore.
Pogodni farmaceutski ekscipijensi uključuju skrob, glukozu, laktozu, saharozu, želatin, slad, pirinač, brašno, silika gel, natrijum stearat, glicerol monostearat, talk, natrijum hlorid, sušeno obrano mleko, glicerol, propilen, glikol, vodu, etanol. Za upotrebu (daljih) ekscipijenata i njihovu primenu pogledati takođe „Handbook of _ Pharmaceutical Excipients“, peto izdanje, R.C.Rowe, P.J. Seskey i S.C. Owen, Pharmaceutical Press, London, Chicago. Sastav, po želji, može sadržati i manje količine agenasa za vlaženje ili emulziju ili agensa za puferovanje pH. Ovi sastojci mogu imati oblik rastvora, suspenzija, emulzije, tableta, pilula, kapsula, praškova, formulacija sa produženim oslobađanjem. Oralna formulacija može uključivati standardne nosače kao što su farmaceutski razredi manitola, laktoze, skroba, magnezijum stearata, natrijum saharina, celuloze, magnezijum karbonata itd. Primeri pogodnih farmaceutskih nosača opisani su u „Remington's Pharmaceutical Sciences" od E. W. Martin. Takvi sastavi će sadržati profilaktički ili terapeutski efikasnu količinu antitela, poželjno u pročišćenom obliku, zajedno sa odgovarajućom količinom nosača, kako bi se dobio oblik za odgovarajuću primenu kod pacijenta. Formulacija treba da odgovara načinu primene.
Generalno, sastojci sastava obelodanjenja se isporučuju ili pojedinačno ili pomešani zajedno u jediničnom doznom obliku, na primer, kao suva formulacija za rastvaranje kao što je liofilizovani prašak, smrzavanjem osušen prašak ili koncentrat bez vode u hermetički zatvorenom kontejneru, kao što su ampula ili saketa koja ukazuje na količinu aktivnog agensa. Sastojci sastava obelodanjenja mogu se takođe dati u obliku mešane tečne formulacije (tj. injekcije ili rastvora infuzije) u hermetički zatvorenom kontejneru, kao što su ampula, saketa, napunjeni špric ili autoinjektor ili kertridž za špric za ponovno korišćenje ili aplikator (npr. pen ili autoinjektor). Kada se sastav primenjuje infuzijom, može se dati infuziona bočica koja sadrži sterilnu vodu ili fiziološku rastvor farmaceutske vode. Kada se sastav daje injekcijom, mogu se obezbediti ampule sterilne vode za injekcije ili fiziološki rastvor, tako da se sastojci mogu mešati pre primene.
Obelodanjenje takođe predviđa da je formulacija upakovana u hermetički zatvorenu posudu, kao što je ampula ili saketa koja ukazuje na količinu antitela. U jednom otelotvorenju, ovde opisana formulacija koja sadrži antitelo se isporučuje kao suva formulacija, kao što je sterilizovani liofilizovani prašak, smrzavanjem osušen prašak, prskanjem osušen prašak ili koncentrat bez vode u hermetički zatvorenom kontejneru i može se rekonstruisati, npr. sa vodom ili fiziološkim rastvorom do odgovarajuće koncentracije za primenu pacijentu. U još jednom otelotvorenju antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment se isporučuje kao tečnost kao što je injekcija ili infuzioni rastvor. U jednom otelotvorenju, ovde opisana formulacija koja sadrži antitelo se isporučuje kao suva formulacija ili kao tečnost u hermetički zatvorenom kontejneru u jediničnoj dozi od najmanje 40 mg, najmanje 50 mg, poželjnije najmanje 75 mg, na najmanje 100 mg, najmanje 150 mg, najmanje 200 mg, najmanje 250 mg, najmanje 300 mg, najmanje 350 mg, najmanje 400 mg, najmanje 450 mg ili najmanje 500 mg, antitela ili antigen-vezujućeg fragmenta. Liofilizovana formulacija koja je ovde opisana koja sadrži antitelo treba da se čuva između 2 i 8°C u originalnom kontejneru i antitelo treba davati u roku od 12 sati, poželjno u roku od 6 sati, u roku od 5 sati, u roku od 3 sata ili u roku od 1 sata nakon što je rekonstituisano. Formulacija koja je ovde obelodanjena sadrži antitela koja se mogu formulisati kao neutralni ili oblici soli. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju one formirane sa anjonima kao što su one izvedene iz hlorovodonične, fosforne, sirćetne, oksalne, vinske kiseline itd., one koje se formiraju sa katjonima kao što su oni koji nastaju iz natrijuma, kalijuma, amonijuma, kalcijuma, gvozdenih hidroksida, izopropilamina, trietilamina, 2-etilamino etanola, histidina, prokaina itd.
[0108] Odrasli pacijenti se karakterišu kao da imaju „hipertenziju“ ili visoki krvni pritisak kada imaju sistolni krvni pritisak veći od 140 mmHg i/ili dijastolni krvni pritisak veći od 90 mmHg.
[0109] Specifične populacije koje se mogu tretirati pomoću terapeutskih postupaka obelodanjenja uključuju pacijenti sa jednim ili više od sledećih stanja: pacijenti koji su indikovani za LDL aferezu, pacijenti sa PCSK9-aktivirajućim mutacijama (dobitak funkcionalnih mutacija, „GOF“), pacijenti sa povišenim nivoima ukupnog holesterola, pacijenti sa povišenim nivoom lipoproteinskog holesterola (LDL-C), pacijenti sa primarnom hiperholesterolemijom, kao što su pacijenti sa primarnom porodičnom ili ne-porodičnom hiperholesterolemijom, pacijenti sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (heFH); pacijenti sa hiperholesterolemijom, naročito primarnom hiperholesterolemijom, koji su netolerantni za statin ili nekontrolisani statin; i pacijenti pod rizikom za razvoj hiperholesterolemije, koja se može sprečiti tretmanom. Druge indikacije uključuju hiperlipidemiju i dislipidemiju, posebno ako su povezani sa sekundarnim uzrocima kao što su dijabetes melitus tipa 2, holestatske bolesti jetre (primarna bilijarna ciroza), nefrotični sindrom, hipotiroidizam, gojaznost; i prevencija i lečenje ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti, kao što je koronarna bolest srca (CHD). Stanja ili poremećaji koji su navedeni za gore navedene populacije ili pacijente su stanja ili poremećaji, za koje je posebno pogodno tretiranje ovde opisanim antitelom.
[0110] Međutim, zavisno od težine pomenutih bolesti i stanja, lečenje osoba sa antitelima i fragmentima vezanim za antigen obelodanjenim ovde može biti kontraindikovana za određene bolesti i stanja.
Izraz „štetni efekat“ (ili sporedni efekat) odnosi se na štetni i neželjeni efekat koji proizlazi iz leka. Neželjeni efekat se može nazvati „sporednim efektom“, kada se smatra da je sekundaran glavnom ili terapijskom efektu. Pojedini štetni efekti se javljaju samo kada se počinje, povećava ili prekida tretman. Neželjeni efekti mogu izazvati medicinske komplikacije bolesti i negativno utiču na njegovu prognozu. Primeri neželjenih efekata su alergijske reakcije, povraćanje, glavobolja ili vrtoglavica ili bilo koji drugi efekat ovde opisan.
[0103] Kad se ovde koristi, „tretirati“, „tretman“ ili „lečenje“ bolesti ili poremećaja znači ostvarivanje jednog ili više od sledećeg: (a) smanjenje težine i/ili trajanja poremećaja; (b) ograničavanje ili sprečavanje razvoja simptoma karakterističnih za poremećaj koji se tretira; (c) inhibiranje pogoršanja simptoma koji su karakteristični za poremećaj koji se tretira; (d) ograničavanje ili sprečavanje ponavljanja poremećaja kod pacijenata koji su ranije imali poremećaj; i (e) ograničavanje ili sprečavanje ponavljanja simptoma kod pacijenata koji su ranije bili simptomatski za poremećaj.
[0104] Kad se ovde koristi, „sprečavanje“, „sprečavati“, „prevencija“ ili „profilaksa“ bolesti ili poremećaja znači sprečavanje poremećaja kod pacijenta.
[0113] Povećani nivoi ukupnog holesterola se u kontekstu predmetnog obelodanjenja smatraju da je poželjno da ukupni nivo holesterola iznosi 200 mg/dL ili više, posebno 240mg/dL ili više.
Međunarodne smernice za lečenje preporučuju smanjenje LDL-C do <2,0-2,6 mmol/L (<77-100 mg/dL) kod pacijenata sa utvrđenim kardiovaskularnim bolestima (CVD) i <1,8-2,0 mmol/L (<70-77 mg/dL) u visoko rizičnim grupama kao što su oni sa CVD plus dijabetesom, pušači, slabo kontrolisanom hipertenzijom, metaboličkim sindromom ili prethodnim infarktom miokarda. Zbog toga su povišeni nivoi LDL-C shvaćeni u kontekstu predmetnog obelodanjenja kao nivo LDL-C od 77 mg/dL ili više (posebno kod pacijenata sa jednim ili više od sledećih karakteristika: utvrđeni CVD i jedan ili više [dijabetesa, pušači, loše kontrolisana hipertenzija, metabolički sindrom ili prethodni infarkt miokarda]) i 100 mg/dL ili više (posebno kod pacijenata sa utvrđenim CVD), 130 mg/dL ili više ili 160 mg/dL ili 190 mg/dL ili više. Niski nivoi lipoproteina visoke gustine (HDL-nivoi) u kontekstu predmetnog obelodanjenja su poželjno manji od oko 40 mg/dL.
[0114] Izrazi „nekontrolisani od strane statina“ ili „otporni na statin“, naročito u kontekstu hiperlipidemije, hiperholesterolemije itd., koriste s kao sinonimi i odnose se na stanja kao što je hiperlipidemija, pri čemu tretman sa statinom (tj. redovna primena statina kao atorvastatina pacijentu) ne smanjuje značajno ukupni holesterol ili LDL-C ili nije dovoljna za uspostavljanje normolipidemičnih nivoa za pacijenta ili za uspostavljanje nivoa lipidemije (npr. ukupnog holesterola ili LDL-C) koji nije značajan faktor rizika za razvoj kardiovaskularnih bolesti. To na primer znači da tretman statinom nije dovoljan da uspostavi nivoe manje od 130 mg/dL uopšte, ili manje od 100 mg/dL (npr. Oko ≥77 mg/dL do oko 100 mg/dL), posebno kod pacijenata sa utvrđenim kardiovaskularnim oboljenjima ili uspostavljanje nivoa manje od 77 mg/dL (npr. oko ≥70-77 mg/dL), posebno kod visoko rizičnih grupa kao što su oni sa CVD-om plus dijabetes, pušači, slabo kontrolisanom hipertenzijom, metabolički sindrom ili prethodnim infarktom miokarda. U kontekstu predmetnog obelodanjenja, otpor statina poželjno se odnosi na otpor atorvastatina.
[0115] U sledećim pasusima su detaljnije definisani različiti aspekti obelodanjenja. Svaki aspekt koji je tako definisan može se kombinovati sa bilo kojim drugim aspektom ili aspektima, osim ako je jasno naznačeno suprotno. Konkretno, svaka karakteristika označena kao poželjna ili povoljna može se kombinovati sa bilo kojom drugom osobinom ili karakteristikama koje su naznačene kao poželjne ili povoljne, osim ako to nije jasno naznačeno suprotno.
[0116] U prvom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak lečenja bolesti ili stanja u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj, koji obuhvata:
primenu terapeutske količine antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9) pacijentu kom je to potrebno, pri čemu se antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuju u količini doze u rasponu od 5 mg do 500 mg, i
primenu terapeutske količine inhibitora HMG-CoA reduktaze navedenom pacijentu, pri čemu se inhibitor HMG-CoA reduktaze daje u količini doze u rasponu od 0,05 mg do 100 mg.
[0117] U kontekstu ove prijave, izraz „bolest ili stanje u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 ima uticaj“ podrazumeva bilo koju bolest ili stanje u kom primena PCSK-9 antitela ima uticaj.
[0118] U poželjnim otelotvorenjima prvog i ostalih aspekata predmetnog obelodanjenja, bolest ili stanje u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj, poboljšavaju, inhibiraju ili sprečavaju PCSK9 antagonist.
[0119] U daljem poželjnom otelotvorenju prvog i ostalih aspekata predmetnog obelodanjenja, bolest ili stanje se biraju iz grupe koju čine: povišenih nivoa ukupnog holesterola, povećanih nivoa lipoproteinskog holesterola (LDL-C) niske gustine (LDL-C), hiperholesterolemije, naročito hiperholesteremije nekontrolisane kod statina, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze, kardiovaskularnih bolesti, primarne hiperholesterolemije, kao primarne porodične hiperholesterolemije ili primarne ne-porodične hiperholesterolemije, hiperholesterolemije (posebno primarne hiperholesterolemije) nekontrolisane statinima (naročito nekontrolisane od strane atorvastatina).
[0120] U poželjnim otelotvorenjima prvog i ostalih aspekata predmetnog obelodanjenja, pacijent kom je to potrebno je pacijent koji je indikovan za aferezu LDL, pacijent sa PCSK9-aktivirajućim mutacijama, pacijent sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, pacijentom sa primarnom hiperholesterolemijom, pacijentom sa primarnom hiperholesterolemijom koja je nekontrolisana statinom, pacijent koji je u riziku za razvoj hiperholesterolemije, pacijent sa hiperholesterolemijom, pacijent sa hiperlipidemijom, pacijent sa dislipidemijom, pacijent sa aterosklerozom ili pacijent sa kardiovaskularnim oboljenjima. Najpoželjnije, pacijent kom je to potrebno je ljudski pacijent.
[0121] U nekim otelotvorenjima prvog i drugih aspekata obelodanjenja, inhibitor HMG-CoA reduktaze se daje tri puta dnevno, dva puta dnevno ili jednom dnevno. U nekim aspektima prvog i ostalih aspekata koji su ovde obelodanjeni, inhibitor HMG-CoA reduktaze se primenjuje svakog dana, svakog drugog dana, svakog trećeg dana, svakog četvrtog dana, svakog petog dana ili svakog šestog dana. U nekim aspektima prvog i ostalih aspekata predmetnog obelodanjenja, inhibitor HMG-CoA reduktaze se daje svake nedelje, svake druge nedelje, svake treće nedelje ili svake četvrte nedelje. U nekim otelotvorenjima prvog i ostalih aspekata predmetnog obelodanjenja, inhibitor HMG-CoA reduktaze se primenjuje ujutru, u podne ili uveče. U poželjnim otelotvorenjima, inhibitor HMG-CoA reduktaze se primenjuje jednom dnevno, poželjno oralno, poželjno u večernjim časovima.
[0122] Poželjno, inhibitor HMG-CoA reduktaze je statin. Poželjnije, statin je izabran iz grupe koju čine cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina i pravastatina.
[0123] U poželjnim otelotvorenjima prvog i ostalih aspekata predmetnog obelodanjenja, statin je • cerivastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 0,05 mg i 2 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 0,2 mg, 0,4 mg ili 0,8 mg;
• atorvastatin dati u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg;
• simvastatin dati u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg;
• pitavastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 0,2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg ili 20 mg;
• rosuvastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 5 mg, 10 mg, 20 mg ili 40 mg;
• fluvastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 20 mg, 40 mg ili 80 mg;
• lovastatin dati u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg; ili
• pravastatin se primenjuje u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg.
[0124] U poželjnim otelotvorenjima prvog i ostalih aspekata predmetnog obelodanjenja, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment se primenjuje pacijentu svake druge nedelje, svake četvrte nedelje ili jednom mesečno. Primena svake četvrte nedelje ili primena jednom mesečno (npr. jednom u kalendarskom mesecu, npr. svakog prvog, drugog itd. dana u mesec mesecu ili svakog prvog, drugog trećeg ponedeljka, utorka itd. svakog meseca, za razliku od primene svake četvrte nedelje) je poželjno u saglasnosti sa pacijentom. Primena svake druge nedelje je poželjna s obzirom na vrlo nisku varijaciju nivoa holesterola u krvi. Drugi odgovarajući vremenski raspored za davanje antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta uključuje bez ograničenja primenu jednom dnevno, svakog drugog dana, svakog trećeg dana, svakog četvrtog dana, svakog petog dana, svakog šestog dana, svake nedelje, svake treće nedelje, svake pete nedelje, svake šeste nedelje, svake osme nedelje, svake desete nedelje i svake dvanaeste nedelje.
[0125] U poželjnim otelotvorenjima prvog i ostalih aspekata predmetnog obelodanjenja, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment se primenjuje u količini doze u rasponu, npr. od oko 40 mg do oko 500 mg, od oko 50 mg do oko 500 mg, od oko 50 mg do 300 mg ili od oko 100 mg do 200 mg. U poželjnijim aspektima antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment se primenjuje u količini doze od oko 50 mg, od oko 100 mg, od oko 150 mg, od oko 200 mg, od oko 250 mg, od oko 300 mg, od oko 350 mg, od oko 400 mg, od oko 450 mg ili od oko 500 mg. Doze od oko 50 do oko 200 mg, npr. od oko 50 mg, oko 100 mg, oko 150 mg ili oko 200 mg, posebno su pogodne za dvonedeljni dozni režim (tj. Primenu svake druge nedelje), doze od oko 150 mg do oko 400 mg, npr. oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg oko 350 mg ili oko 400 mg posebno su pogodne za režim davanja sa dužim intervalima, npr. Primenu svake treće ili svake četvrte nedelje ili jednom mesečno.
Antitela i njihovi antigen-vezujući fragmenti koji se mogu koristiti za primenu prvog i ostalih aspekata predmetnog obelodanjenja su opisani u odeljku „Poželjna antitela“.
U drugom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9) za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj, gde su antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment za primenu u količini doze u rasponu od 5 mg do 500 mg,
gde su antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment dalje za davanje u kombinaciji sa inhibitorom HMG-CoA reduktaze u količini doze u rasponu od 0,05 mg do 100 mg.
[0126] U poželjnim otelotvorenjima drugog i drugih aspekata predmetnog obelodanjenja, bolest ili stanje u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj, poboljšavaju, inhibiraju ili sprečavaju PCSK9 antagonist.
[0127] U daljem poželjnom otelotvorenju drugog i drugih aspekata predmetnog obelodanjenja, bolest ili stanje se biraju iz grupe koju čine: povišenih nivoa lipoproteinskog holesterola (LDL-C), hiperholesterolemije, posebno hiperholesterolemije nekontrolisane pomoću statina, hiperlipidemije, dislipidemija, ateroskleroza i kardiovaskularne bolesti, naročito primarna hiperholesterolemija kao što je primarna porodična hiperholesterolemija ili primarna ne-porodična hiperholesterolemija.
[0128] U poželjnim otelotvorenjima drugog i drugih aspekata predmetnog obelodanjenja, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je za davanje pacijentu koji je indikovan za aferezu LDL, pacijentu sa mutacijama aktivacije PCSK9, pacijentu sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, pacijentu sa primarnom hiperholesterolemijom, pacijentu sa primarnom hiperholesterolemijom koja je nekontrolisana statinom, pacijentu sa rizikom za razvoj hiperholesterolemije, pacijentu sa hiperholesterolemijom, pacijentu sa hiperlipidemijom, pacijentu sa dislipidemijom, pacijentu sa aterosklerozom ili pacijentu sa kardiovaskularnim oboljenjima. Najpoželjnije, pacijent je čovek.
[0129] U nekim otelotvorenjima drugog i drugih aspekata predmetnog obelodanjenja, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je za primenu u kombinaciji sa inhibitorom HMG-CoA reduktaze, koji treba davati tri puta dnevno, dva puta dnevno, ili jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima drugog i drugih aspekata koji su ovde obelodanjeni, inhibitor HMG-CoA reduktaze treba davati svakog dana, svakog drugog dana, svakog trećeg dana, svakog četvrtog dana, svakog petog dana ili svakog šestog dana. U nekim otelotvorenjima drugog i drugih aspekata koji su ovde obelodanjeni, inhibitor HMG-CoA reduktaze treba davati svake nedelje, svake druge nedelje, svake treće nedelje ili svake četvrte nedelje. U nekim otelotvorenjima drugog i drugih aspekata koji su ovde obelodanjeni, inhibitor HMG-CoA reduktaze treba davati ujutro, u podne ili uveče. U poželjnim otelotvorenjima, inhibitor HMG-CoA reduktaze treba davati jednom dnevno, poželjno oralno, poželjno u večernjim časovima.
[0130] U poželjnim otelotvorenjima drugog i drugih aspekata predmetnog obelodanjenja, inhibitor HMG-CoA reduktaze je statin. Poželjnije, statin je izabran iz grupe koju čine cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina i pravastatina.
[0131] U poželjnim otelotvorenjima drugog i drugih aspekata predmetnog obelodanjenja, statin je • cerivastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 0,05 mg i 2 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 0,2 mg, 0,4 mg ili 0,8 mg;
• atorvastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg;
• simvastatin koji treba davati u dnevnoj dozi od između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg;
• pitavastatin koji treba davati u dnevnoj dozi između 0,2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg ili 20 mg;
• rosuvastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 5 mg, 10 mg, 20 mg ili 40 mg;
• fluvastatin koji treba davati u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 20 mg, 40 mg ili 80 mg;
• lovastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg; ili
• pravastatin koji treba davati u dnevnoj dozi od između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg.
[0132] U poželjnim otelotvorenjima drugog i drugih aspekata predmetnog obelodanjenja, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je za primenu pacijentu svake druge nedelje, svake četvrte nedelje ili jednom mesečno. Primena svake četvrte nedelje ili primena jednom mesečno je poželjna u pogledu usaglašenosti sa pacijentom. Primena svake druge nedelje je poželjna u vidu vrlo niske varijacije nivoa holesterola u krvi. Drugi odgovarajući vremenski raspored za davanje antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta uključuje bez ograničenja primenu jednom dnevno, svakog drugog dana, svakog trećeg dana, svakog četvrtog dana, svakog petog dana, svakog šestog dana, svake nedelje, svake treće nedelje, svake pete nedelje, svake šeste nedelje, svake osme nedelje, svake desete nedelje i svake dvanaeste nedelje.
[0133] U poželjnim otelotvorenjima drugog i drugih aspekata predmetnog obelodanjenja, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je za primenu u količini doze u rasponu od oko 40 mg do oko 500 mg ili od oko 50 mg do oko 500 mg ili od oko 50 mg do oko 400 mg ili od oko 50 mg do oko 300 mg, ili od oko 100 mg do oko 300 mg ili od oko 100 mg do oko 200 mg. U poželjnijim aspektima, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je za primenu u količini doze od oko 50 mg, od oko 100 mg, od oko 150 mg, od oko 200 mg, od oko 250 mg, od oko 300 mg, od oko 350 ili od oko 400 mg.
[0134] U poželjnim otelotvorenjima drugog i drugih aspekata predmetnog obelodanjenja, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je za primenu u količini doze (tj. režimu doziranja) u rasponu od oko 50 mg do oko 200 mg svake druge nedelje (E2W), poželjno oko 50 mg E2W, oko 100 mg E2W, oko 150 mg E2W, oko 200 mg E2W, oko 250 mg E2W ili oko 300 mg E2W, sa oko 50 mg E2W, oko 100 mg E2W, oko 150 mg E2W, oko 200 mg E2W, što je još poželjnije. Prema posebno poželjnom otelotvorenju drugog i drugih aspekata koji su ovde obelodanjeni, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je za primenu u količini doze (tj. režimu doziranja) E2W od oko 50 mg do oko 200 mg od oko 100 mg na oko 180 mg, od oko 130 mg do oko 170 mg, od oko 140 do oko 160 mg ili oko 90, oko 100, oko 110, oko 120, oko 130, oko 140, oko 145, oko 150, oko 155, oko 160, oko 170, oko 180, oko 190 ili oko 200 mg E2W, sa doznim režimima od oko 145 mg do oko 155 mg E2W a posebno oko 150 mg E2W koji pripadaju posebno poželjnim otelotvorenjima.
[0135] U drugim poželjnim otelotvorenjima drugog i drugih aspekata predmetnog obelodanjenja, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je za primenu u količini doziranja koja se kreće od oko 100 mg do oko 400 mg svake četvrte nedelje (E4W), poželjno oko 100 mg E4W, oko 150 mg E4W, oko 200 mg E4W, oko 250 mg E4W, oko 300 mg E4W, oko 350 mg E4W ili oko 400 mg E4W, sa količinama doze od oko 190 do oko 310 E4W, od oko 200 do oko 300 mg E4W, oko 190 do oko 210 E4W, oko 195 do oko 205 E4W, oko 290 do oko 310 E4W, oko 295 do oko 305 E4W, oko 200 mg E4W ili oko 300 mg E4W koji pripadaju posebno poželjnim otelotvorenjima. Ove količine doziranja koje su naznačene za primenu E4W takođe su pogodne za primenu jednom mesečno.
[0136] Antitela i njihovi antigen-vezujući fragmenti koji se mogu koristiti za primenu drugog i drugih aspekata predmetnog obelodanjenja su opisani u odeljku „Poželjna antitela“.
[0137] U trećem aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na predmet proizvodnje koji sadrži: (a) ambalažni materijal; (b) antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9; i (c) etiketu ili ambalažni umetak sadržan u ambalažnom materijalu koji ukazuje na to da pacijenti koji primaju tretman sa navedenim antitelom ili antigen-vezujućim fragmentom mogu da se tretiraju za bolest ili stanje odabrano iz grupe koju čine hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti.
[0138] U četvrtom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na predmet proizvodnje koji sadrži: (a) ambalažni materijal; (b) antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuju hPCSK9; i (c) etiketu ili ambalažni umetak koji se nalazi u ambalažnom materijalu koji ukazuje na tretman pacijenata sa navedenim antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom, zajedno sa primenom inhibitora HMG CoA, kao što je statin.
[0139] U petom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na predmet proizvodnje koji sadrži (a) ambalažni materijal; (b) antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuju hPCSK9; i (c) etiketu ili ambalažni umetak koji ukazuje na to da je tretman pacijenata sa navedenim antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom zajedno sa statinom kontraindikovan za pacijente koji pripadaju jednoj ili više sledećih grupa: (i) pušači; (ii) osobe starije od 70 godina; (iii) osobe koje pate od hipertenzije; (iv) žene koje su trudne; (v) žene koje pokušavaju da zatrudne; (vi) žene koje doje; (vii) osobe koje imaju ili su ikada imale bolest koja pogađa jetru; (viii) osobe koja su imale neobjašnjene abnormalne krvne testove za funkcije jetre; (ix) osobe koja piju prekomerne količine alkohola; (x) osobe koje imaju probleme sa bubrezima; (xi) osobe koje pate od hipotiroidizma; (xii) osobe koje pate od poremećaja mišića; (xiii) osobe koje su se suočile sa prethodnim mišićnim problemima tokom lečenja lekovima za smanjivanje lipida; (xiv) osobe koje imaju ozbiljne probleme sa disanjem; (xv) osobe koje uzimaju jedan ili više od sledećih lekova: lekovi koji menjaju način delovanja imunog sistema (npr. ciklosporin ili antihistamini), antibiotici ili antifungalni lekovi (npr. eritromicin, klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin, fuzidinska kiselina), lekovi koji regulišu nivoe lipida (npr. gemfibrozil, holestipol), blokatori kalcijumskih kanala (npr. verapamil, diltiazem), lekovi koji regulišu srčani ritam (digoksin, amiodaron), inhibitori proteaza koji se koriste u lečenju HIV-a (npr. nelfinavir), varfarin, oralni kontraceptivi, antacidi ili kantarion; ili (xvi) osobe koje piju više od 0,1 litra sokova grejpa na dan; (xvii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) većim od 40; (xviii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) manjim od 18; (xix) osobe koje pate od dijabetesa tipa 1 ili dijabetesa tipa 2; (xx) osobe pozitivne za hepatitis B ili hepatitis C; ili (xxi) osobe koje imaju poznatu osetljivost na terapeutike monoklonskih antitela; (xxii) pacijenti sa koncentracijom neutrofila manjom od 1500/mm<3>; (xxiii) pacijenti sa koncentracijom trombocita manjom od 100000/mm<3>; (xxiv) muškarci koji imaju nivo kreatina u serumu veći od 1,5 x ULN (gornja granica normale); (xxv) žene koje imaju nivo kreatina u serumu veći od 1,4 x ULN (gornja granica normale); (xxvi) pacijenti sa nivoom alanin transaminaze (ALT) ili nivoom aspartatne transaminaze (AST) većim od 2 x ULN; ili (xxvii) pacijenti koji imaju CPK nivo veći od 3 x ULN.
[0140] U poželjnim otelotvorenjima trećeg, četvrtog i petog aspekta, antitelo ili antigen-vezujući fragment su antitelo ili antigen-vezujući fragment kako je navedeni u nastavku u odeljku „Poželjna antitela“.
[0141] Etiketa ili ambalažni umetak u skladu sa različitim aspektima i otelotvorenjima obelodanjenja, naročito u pogledu različitih predmeta proizvodnje izloženih ovde, može biti bilo koja vrsta nosača podataka pogodna za postavljanje unutar pakovanja ili kontejnera ili spoljne strane pakovanja ili kontejnera. Poželjno, nosač podataka (tj. etiketa ili, čip, bar kod ili letak ili nalepnica koja sadrži bar kod itd.) Sadrži informacije kao što su
(i) sastav, formulacija, koncentracija i ukupna količina, identitet aktivnog sastojka sadržanog u predmetnom proizvodu, odnosno antitelo ili antigen fragment, inhibitor HMG-CoA reduktaze, farmaceutski sastav, jedinični dozni oblika ili formulacija, obelodanjeni ovde (ii) broj i sastav jediničnog doznog oblika sadržanog u proizvodu
(iii) indikacije, kontraindikacije antitela ili antigen fragmenta, farmaceutskog sastava, jediničnog doznog oblika ili formulacije koji su ovde obelodanjeni
(iv) (ii) pacijent/pojedinac ili populaciju pacijenata/pojedinaca naznačenih ili kontraindikovanih za tretman sa antitelom ili antigen fragmentima, farmaceutskim sastavom, jediničnim doznim oblikom ili formulacijom koji su ovde obelodanjeni
(v) uputstva za upotrebu, dozni režimi i/ili režimi davanja
(vi) informacije o kvalitetu, kao što su podaci o broju lota/serije antitela ili antigen fragmenta, farmaceutskog sastava, jediničnog doznog oblika ili formulacije predmetnog pronalaska, mesto proizvodnje ili pakovanja ili datuma isteka ili prodaje,
(vii) informacije o pravilnom skladištenju ili rukovanju predmetom proizvodnje, uređaja za primenu ili antitela ili antigen fragmenta, farmaceutskog sastava, jediničnog doznog oblika ili formulacije koji su ovde obelodanjeni,
(iv) informacije o sastavu pufera, razblaživača, reagensa, ekscipijenata, nosača, formulacija antitela ili antigen fragmenta, farmaceutskog sastava, jediničnog doznog oblika ili formulacije koji su ovde obelodanjeni,
(vi) upozorenje o mogućim posljedicama prilikom primene neadekvatnih doznog režima ili primene i/ili korišćenja kod kontraindikovanih indikacija populacije pacijenata.
[0142] U poželjnim otelotvorenjima trećeg, četvrtog i petog aspekta, etiketa ili umetak za pakovanje sadrži upućivanje na postupak tretmana ili medicinske upotrebe u skladu sa prvim ili drugim aspektom i rešenjima prvog ili drugog aspekta kao što je ovde opisano.
[0143] Sledeće poželjno otelotvorenje predmetnog obelodanjenja kombinuje karakteristike trećeg aspekta i četvrtog aspekta kao što je ovde opisano.
[0144] Sledeće poželjno otelotvorenje predmetnog obelodanjenja kombinuje karakteristike trećeg aspekta i petog aspekta kao što je ovde opisano.
[0145] Sledeće poželjno otelotvorenje predmetnog obelodanjenja kombinuje karakteristike četvrtog aspekta i petog aspekta kao što je ovde opisano.
[0146] Sledeće poželjno otelotvorenje predmetnog obelodanjenja kombinuje osobine trećeg aspekta, četvrtog aspekta i petog aspekta kao što je ovde opisano.
[0147] U šestom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak ispitivanja efikasnosti antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 za lečenje bolesti ili stanja izabranih iz grupe koju čine hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti prema prvom ili drugom aspektu koji su ovde obelodanjeni, gde navedeni postupa sadrži:
lečenje odabrane populacije pacijenata sa navedenim antitelom ili njegovim antigenvezujućim fragmentom, pri čemu svaki pacijent u pomenutoj populaciji ima nivo LDL holesterola (LDL-C) veći od 100 mg/dL; i
određivanje efikasnosti pomenutog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta određivanjem nivoa LDL-C u populaciji pacijenata pre i nakon davanja pomenutog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, pri čemu smanjenje nivoa LDL-C za najmanje 25% u odnosu na nivo pre doze kod najmanje 75% populacije pacijenata ukazuje na to da su navedeno antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment efikasni za lečenje navedene bolesti ili stanja kod pomenute populacije pacijenata.
[0148] U sedmom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak ispitivanja efikasnosti antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 za lečenje bolesti ili stanja odabranog iz grupe koju čine hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti prema prvom ili drugom aspektu koji su ovde obelodanjeni, gde navedeni postupa sadrži:
određivanje efikasnosti antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji je korišćen za lečenje izabrane populacije pacijenata sa navedenim antitelom ili njegovim antigenvezujućim fragmentom, pri čemu svaki pacijent u pomenutoj populaciji ima nivo LDL holesterola (LDL-C) od preko 100 mg/dL određivanjem LDL-C nivoa u populaciji pacijenata pre i posle davanja pomenutog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, pri čemu smanjenje nivoa LDL-C za najmanje 25% u odnosu na nivo pre doze kod najmanje 75% populacije pacijenata ukazuje da su navedeno antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment efikasni za lečenje navedene bolesti ili stanja kod pomenute populacije pacijenata.
[0149] U poželjnim otelotvorenjima šestog i sedmog aspekta, svaki pacijent u pomenutoj populaciji je dobio tretman snižavanja lipida primenom HMG CoA-inhibitora, kao što je statin, najmanje 6 nedelja pre tretmana sa navedenim antitelom ili antigen-vezujućim fragmentom od toga.
[0150] U poželjnim otelotvorenjima šestog i sedmog aspekta, antitelo ili antigen-vezujući fragment je antitelo ili antigen-vezujući fragment kako je navedeno u nastavku u odeljku „Poželjna antitela“.
[0151] U poželjnim otelotvorenjima šestog i sedmog aspekta, odabrana populacija pacijenata tretira se postupkom tretmana u skladu sa prvim aspektom i otelotvorenjima prvog ili drugog aspekta kao što je ovde opisano.
[0152] U osmom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na paket koji sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9 i etiketu, gde navedena etiketa sadrži štampanu izjavu koja informiše pacijenta da je tretman antitela zajedno sa statinom naznačen u jednoj ili više indikacija odabranih iz grupe koju čine hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti ili bilo koji od drugih stanja ili bolesti prema prvom ili drugom aspektu predmetnog obelodanjenja. Antitela i njihovi antigen-vezujući fragmenti koji se mogu koristiti za primenu osmog aspekta predmetnog obelodanjenja su opisani u odeljku „Poželjna antitela“.
[0153] U devetom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na paket koji sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9 i etiketu, navedena etiketa sadrži štampanu izjavu koja informiše pacijenta da je tretman antitela zajedno sa statinom kontraindikovan za pacijente koji pripadaju jednoj ili više sledećih grupa: (i) pušači; (ii) osobe starije od 70 godina; (iii) osobe koje pate od hipertenzije; (iv) žene koje su trudne; (v) žene koje pokušavaju da zatrudne; (vi) žene koje doje; (vii) osobe koje imaju ili su ikada imale bolest koja pogađa jetru; (viii) osobe koja su imale neobjašnjene abnormalne krvne testove za funkcije jetre; (ix) osobe koja piju prekomerne količine alkohola; (x) osobe koje imaju probleme sa bubrezima; (xi) osobe koje pate od hipotiroidizma; (xii) osobe koje pate od poremećaja mišića; (xiii) osobe koje su se suočile sa prethodnim mišićnim problemima tokom lečenja lekovima za smanjivanje lipida; (xiv) osobe koje imaju ozbiljne probleme sa disanjem; (xv) osobe koje uzimaju jedan ili više od sledećih lekova: lekovi koji menjaju način delovanja imunog sistema (npr. ciklosporin ili antihistamini), antibiotici ili antifungalni lekovi (npr. eritromicin, klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin, fuzidinska kiselina), lekovi koji regulišu nivoe lipida (npr. gemfibrozil, holestipol), blokatori kalcijumskih kanala (npr. verapamil, diltiazem), lekovi koji regulišu srčani ritam (digoksin, amiodaron), inhibitori proteaza koji se koriste u lečenju HIV-a (npr. nelfinavir), varfarin, oralni kontraceptivi, antacidi ili kantarion; ili (xvi) osobe koje piju više od 0,1 litra sokova grejpa na dan; (xvii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) većim od 40; (xviii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) manjim od 18; (xix) osobe koje pate od dijabetesa tipa 1 ili dijabetesa tipa 2; (xx) osobe pozitivne za hepatitis B ili hepatitis C; ili (xxi) osobe koje imaju poznatu osetljivost na terapeutike monoklonskih antitela; (xxii) pacijenti sa koncentracijom neutrofila manjom od 1500/mm<3>; (xxiii) pacijenti sa koncentracijom trombocita manjom od 100000/mm<3>; (xxiv) muškarci koji imaju nivo kreatina u serumu veći od 1,5 x ULN (gornja granica normale); (xxv) žene koje imaju nivo kreatina u serumu veći od 1,4 x ULN (gornja granica normale); (xxvi) pacijenti sa nivoom alanin transaminaze (ALT) ili nivoom aspartatne transaminaze (AST) većim od 2 x ULN; ili (xxvii) pacijenti koji imaju CPK nivo veći od 3 x ULN. Antitela i njihovi antigen-vezujući fragmenti koji se mogu koristiti za primenu devetog aspekta predmetnog obelodanjenja opisani su u odeljku „Poželjna antitela“.
[0154] Sledeće poželjno otelotvorenje predmetnog obelodanjenja kombinuje karakteristike osmog aspekta i devetog aspekta kao što je ovde opisano.
[0155] U desetom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak regulisanja nivoa LDL u krvi koji obuhvata:
primenu terapeutske količine antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9) pacijentu kom je to potrebno, pri čemu se antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuju u količini doze u rasponu od 5 mg do 500 mg, i
primenu terapeutske količine inhibitora HMG-CoA reduktaze navedenom pacijentu, pri čemu se inhibitor HMG-CoA reduktaze primenjuju u količini doze u rasponu od 0,05 mg do 100 mg.
[0156] U jedanaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak sprečavanja efekata (uporno) povećanog nivoa LDL u krvi koji obuhvata:
primenu terapeutske količine antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9) pacijentu kom je to potrebno, pri čemu se antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuju u količini doze u rasponu od 5 mg do 500 mg, i
primenu terapeutske količine inhibitora HMG-CoA reduktaze navedenom pacijentu, pri čemu se inhibitor HMG-CoA reduktaze daje u količini doze u rasponu od 0,05 mg do 100 mg.
[0157] U poželjnim otelotvorenjima desetog i jedanaestog aspekta, bolest ili stanje u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj, poboljšavaju, inhibiraju ili sprečavaju PCSK9 antagonist. U daljem poželjnom otelotvorenju desetog i jedanaestog aspekta, bolest ili stanje u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj, bira se iz grupe koju čine: povišeni nivo LDL-C, hiperholesterolemija, hiperlipidemija, dislipidemija, ateroskleroza i kardiovaskularne bolesti ili bilo koja druga stanja ili bolesti prema prvom ili drugom aspektu koji su ovde obelodanjeni.
[0158] U poželjnim otelotvorenjima desetog i jedanaestog aspekta, pacijentu kom je to potrebno je pacijent koji je indikovan za aferezu LDL, pacijent sa PCSK9-aktivacijskim mutacijama, pacijent sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, pacijent sa primarnom hiperholesterolemijom koja je nekontrolisan statin, pacijent pod rizikom za razvoj hiperholesterolemije, pacijent sa hiperholesterolemijom, pacijent sa hiperlipidemijom, pacijent sa dislipidemijom, pacijent sa aterosklerozom ili pacijent sa kardiovaskularnim oboljenjima ili bilo koji od pacijenata kako je opisano u prvom ili drugom aspektu koji su ovde obelodanjeni. Najpoželjnije, pacijentu kom je to potrebno je ljudski pacijent.
[0159] U nekim otelotvorenjima desetog i jedanaestog aspekta, inhibitor HMG-CoA reduktaze se daje tri puta dnevno, dva puta dnevno ili jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, inhibitor HMG-CoA reduktaze se primenjuje svakog dana, svakog drugog dana, svakog trećeg dana, svakog četvrtog dana, svakog petog dana ili svakog šestog dana. U nekim otelotvorenjima, inhibitor HMG-CoA reduktaze se daje svake nedelje, svake druge nedelje, svake treće nedelje, svake četvrte nedelje ili svakog meseca. U nekim otelotvorenjima, inhibitor HMG-CoA reduktaze se primenjuje ujutro, u podne ili uveče. U poželjnim otelotvorenjima, inhibitor HMG-CoA reduktaze se primenjuje jednom dnevno, poželjno oralno, poželjno u večernjim časovima. Dalji odgovarajući režimi davanja opisani su u prvom ili drugom aspektu.
[0160] Poželjno, inhibitor HMG-CoA reduktaze je statin. Poželjnije, statin je izabran iz grupe koju čine cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina i pravastatina.
[0161] U poželjnim otelotvorenjima desetog i jedanaestog aspekta, statin je
• cerivastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 0,05 mg i 2 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 0,2 mg, 0,4 mg ili 0,8 mg;
• atorvastatin dati u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg;
• simvastatin dati u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg;
• pitavastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 0,2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg ili 20 mg;
• rosuvastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 5 mg, 10 mg, 20 mg ili 40 mg;
• fluvastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 20 mg, 40 mg ili 80 mg;
• lovastatin dati u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg; ili
• pravastatin se primenjuje u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg.
[0162] U poželjnim otelotvorenjima desetog i jedanaestog aspekta, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuju se pacijentu svake druge nedelje, svake četvrte nedelje ili jednom mesečno. Primena svake četvrte nedelje ili svakog meseca je poželjna u saglasnosti sa pacijentom. Primena svake druge nedelje je poželjna s obzirom na vrlo nisku varijaciju nivoa holesterola u krvi. Drugi odgovarajući vremenski raspored za davanje antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta uključuje bez ograničenja primenu jednom dnevno, svakog drugog dana, svakog trećeg dana, svakog četvrtog dana, svakog petog dana, svakog šestog dana, svake nedelje, svake treće nedelje, svake pete nedelje, svake šeste nedelje, svake osme nedelje, svake desete nedelje i svake dvanaeste nedelje.
[0163] U poželjnim otelotvorenjima desetog i jedanaestog aspekta, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment se primenjuje u količini doze u rasponu od 50 mg do 300 mg, npr. od 100 mg do 200 mg. U poželjnijim otelotvorenjima, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment se primenjuje u količini doze od oko 50 mg, od oko 100 mg, od oko 150 mg, od oko 200 mg ili od oko 300 mg. Dalji pogodni i poželjni dozni režimi opisani su u prvom ili drugom aspektu.
[0164] Antitela i njihovi antigen-vezujući fragmenti koji se mogu koristiti za primenu desetog i jedanaestog aspekta predmetnog obelodanjenja opisani su u odeljku „Poželjna antitela“.
[0165] U dvanaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak utvrđivanja da li se farmaceutsko jedinjenje može koristiti za ublažavanje, poboljšanje, inhibiranje ili sprečavanje bolesti ili stanja u kojima eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 ima uticaj koji obuhvata:
(a) davanje pacijentu jedinjenja koje se specifično vezuje za PCSK9, poželjno antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji se specifično vezuju za PCSK9, i
(b) određivanje koji deo PCSK9 u krvi je povezan sa jedinjenjem iz (a).
[0166] Tipično, jedinjenja koja specifično vezuju od 10% do 100% (poželjno od 20% do 100%, poželjnije od 30% do 100%, poželjnije od 40% do 100%, poželjnije od 50% do 100%) PCSK9 prisutnog u krvi, kada se koriste u stehiometrijskim količinama, biće upotrebljiva za ublažavanje, poboljšanje, inhibiranje ili sprečavanje bolesti ili stanja u kojima eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj.
[0167] Poželjno, bolest ili stanje u kom je eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj, bira se iz grupe koju čine: povišenih nivoa LDL-C, hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti ili bilo koje druge bolesti opisane u prvom ili drugom aspektu.
[0168] Antitela i njihovi antigen-vezujući fragmenti koji se mogu koristiti za primenu dvanaestog aspekta predmetnog obelodanjenja opisani su u odeljku „Poželjna antitela“.
[0169] U trinaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak lečenja bolesti ili stanja u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj koji obuhvata
davanje terapeutske količine antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9) pacijentu kom je to potrebno, pri čemu pacijent kom je to potrebno pada u jednu ili više sledećih grupa pacijenata: (i) pacijenti koji imaju nivo LDL holesterola (LDL-C) u serumu od najmanje 100 mg/dL, poželjno najmanje 130 mg/dl, poželjnije najmanje 160 mg/dL, još poželjnije najmanje 200 mg/dL; (ii) pacijenti koji imaju nivo HDL-C u serumu manji od 40 mg/dL; (iii) pacijenti koji imaju nivo holesterola u serumu od najmanje 200 mg/dL, poželjno najmanje 240 mg/dL; (iv) pacijenti koji imaju nivo triacilglicerola u serumu od najmanje 150 mg/dL, npr. najmanje 200 mg/dL ili najmanje 500 mg/dL, pri čemu se navedeni nivo triacilglicerola određuje posle gladovanja od najmanje 8 sati; (v) pacijenti koji imaju najmanje 35 godina, npr. najmanje 40 godina, najmanje 45 godina, najmanje 50 godina, najmanje 55 godina, najmanje 60 godina, najmanje 65 godina ili najmanje 75 godina; (vi) pacijenti koji su mlađi od 75 godina, npr. mlađi od 70 godina, mlađi od 65 godina, mlađi od 60 godina, mlađi od 55 godina, mlađi od 50 godina, mlađi od 45 godina, ili mlađi od 40 godina; (vii) pacijenti koji imaju BMI od 25 ili više (npr.26 ili više, 27 ili više, 28 ili više, 29 ili više, 30 ili više, 31 ili više, 32 ili više, 33 ili više, 34 ili više, 35 ili više, 36 ili više, 37 ili više, 38 ili više, ili 39 ili više); (viii) muški pacijenti; (ix) ženski pacijenti; (x) pacijenti kod kojih primena navedenog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta dovodi do smanjenja nivoa LDL-C u serumu za najmanje 30 mg/dL, poželjno za najmanje 40 mg/dL, poželjnije za najmanje 50 mg/dL, poželjnije za najmanje 60 mg/dL, poželjnije za najmanje 70 mg/dl, u odnosu na nivo pre doze; ili (xi) pacijenti kod kojih primena navedenog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta dovodi do smanjenja nivoa LDL-C u serumu za najmanje 20%, poželjno za najmanje 30%, poželjnije za najmanje 40% poželjnije za najmanje 50%, poželjnije za najmanje 60%, u odnosu na nivo pre doze.
[0170] U četrnaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak lečenja bolesti ili stanja u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj koji obuhvata
davanje terapeutske količine antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9) pacijentu kom je to potrebno, pri čemu pacijent u stanju potrebe ne spada u jednu ili više od sledećih grupa pacijenata: (i) pušači; (ii) osobe starije od 70 godina; (iii) osobe koje pate od hipertenzije; (iv) žene koje su trudne; (v) žene koje pokušavaju da zatrudne; (vi) žene koje doje; (vii) osobe koje imaju ili su ikada imale bolest koja pogađa jetru; (viii) osobe koja su imale neobjašnjene abnormalne krvne testove za funkcije jetre; (ix) osobe koja piju prekomerne količine alkohola; (x) osobe koje imaju probleme sa bubrezima; (xi) osobe koje pate od hipotiroidizma; (xii) osobe koje pate od poremećaja mišića; (xiii) osobe koje su se suočile sa prethodnim mišićnim problemima tokom lečenja lekovima za smanjivanje lipida; (xiv) osobe koje imaju ozbiljne probleme sa disanjem; (xv) osobe koje uzimaju jedan ili više od sledećih lekova: lekovi koji menjaju način delovanja imunog sistema (npr. ciklosporin ili antihistamini), antibiotici ili antifungalni lekovi (npr. eritromicin, klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin, fuzidinska kiselina), lekovi koji regulišu nivoe lipida (npr. gemfibrozil, holestipol), blokatori kalcijumskih kanala (npr. verapamil, diltiazem), lekovi koji regulišu srčani ritam (digoksin, amiodaron), inhibitori proteaza koji se koriste u lečenju HIV-a (npr. nelfinavir), varfarin, oralni kontraceptivi, antacidi ili kantarion; ili (xvi) osobe koje piju više od 0,1 litra sokova grejpa na dan; (xvii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) većim od 40; (xviii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) manjim od 18; (xix) osobe koje pate od dijabetesa tipa 1 ili dijabetesa tipa 2; (xx) osobe pozitivne za hepatitis B ili hepatitis C; ili (xxi) osobe koje imaju poznatu osetljivost na terapeutike monoklonskih antitela; (xxii) pacijenti sa koncentracijom neutrofila manjom od 1500/mm<3>; (xxiii) pacijenti sa koncentracijom trombocita manjom od 100000/mm<3>; (xxiv) muškarci koji imaju nivo kreatina u serumu veći od 1,5 x ULN (gornja granica normale); (xxv) žene koje imaju nivo kreatina u serumu veći od 1,4 x ULN (gornja granica normale); (xxvi) pacijenti sa nivoom alanin transaminaze (ALT) ili nivoom aspartatne transaminaze (AST) većim od 2 x ULN; ili (xxvii) pacijenti koji imaju CPK nivo veći od 3 x ULN.
[0171] U poželjnim otelotvorenjima trinaestog i četrnaestog aspekta, bolest ili stanje u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj, poboljšava, inhibira ili sprečava PCSK9 antagonist.
[0172] U poželjnim otelotvorenjima trinaestog i četrnaestog aspekta, bolest ili stanje u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj, bira se iz grupe koju čine: povišeni nivoi LDL-C, hiperholesterolemija, hiperlipidemija, dislipidemija, ateroskleroza i kardiovaskularne bolesti ili bilo koji druge bolesti ili stanja opisani u drugim aspektima koji su ovde obelodanjeni, kao što su prvi ili drugi aspekt.
[0173] U poželjnim otelotvorenjima trinaestog i četrnaestog aspekta, pacijentu kom je to potrebno je pacijent koji je indikovan za aferezu LDL, pacijent sa PCSK9-aktivirajućim mutacijama, pacijent sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, pacijent sa primarnom hiperholesterolemijom, npr. pacijent sa primarnom porodičnom ili primarnom ne-porodičnom hiperholesterolemijom, pacijentom sa hiperholesterolemijom kao što je primarna hiperholesterolemija koja je nekontrolisana statinom, pacijent koji je u riziku za razvoj hiperholesterolemije, pacijent sa hiperholesterolemijom, pacijent sa hiperlipidemijom, pacijent sa dislipidemijom, pacijent sa aterosklerozom ili pacijentom kardiovaskularnih oboljenja, ili bilo kojim drugim pacijentima opisanim u prvom ili drugom aspektu. Najpoželjnije, pacijentu kom je to potrebno je ljudski pacijent. Dalji poželjni ili odgovarajući pacijenti su opisani u drugim aspektima koji su ovde opisani.
[0174] Antitela i njihovi antigen-vezujući fragmenti koji se mogu koristiti za primenu trinaesti i četrnaesti aspekt i drugi aspekti predmetnog obelodanjenja opisani su u odeljku „Poželjna antitela“.
[0175] U poželjnim otelotvorenjima trinaestog i četrnaestog aspekta, postupak dalje sadrži: primenu terapeutske količine inhibitora HMG-CoA reduktaze pacijentu u dozi između 0,05 mg i 100 mg. U nekim otelotvorenjima, inhibitor HMG-CoA reduktaze se daje tri puta dnevno, dva puta dnevno ili jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, inhibitor HMG-CoA reduktaze se primenjuje svakog dana, svakog drugog dana, svakog trećeg dana, svakog četvrtog dana, svakog petog dana ili svakog šestog dana. U nekim otelotvorenjima, inhibitor HMG-CoA reduktaze se daje svake nedelje, svake druge nedelje, svake treće nedelje ili svake četvrte nedelje. U nekim otelotvorenjima, inhibitor HMG-CoA reduktaze se primenjuje ujutro, u podne ili uveče. U poželjnim otelotvorenjima, inhibitor HMG-CoA reduktaze se primenjuje jednom dnevno, poželjno oralno, poželjno u večernjim časovima. Poželjno, inhibitor HMG-CoA reduktaze je statin. Poželjnije, statin je izabran iz grupe koju čine cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina i pravastatina. U daljem poželjnom otelotvorenju trinaestog i četrnaestog aspekta, postupak obuhvata davanje terapeutske količine statina pacijentu, pri čemu je statin:
• cerivastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 0,05 mg i 2 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 0,2 mg, 0,4 mg ili 0,8 mg;
• atorvastatin dati u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg;
• simvastatin dati u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg;
• pitavastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 0,2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg ili 20 mg;
• rosuvastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 5 mg, 10 mg, 20 mg ili 40 mg;
• fluvastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 20 mg, 40 mg ili 80 mg;
• lovastatin dati u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg; ili
• pravastatin se primenjuje u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg.
[0176] Sledeće poželjno otelotvorenje predmetnog obelodanjenja kombinuje karakteristike trinaestog aspekta i četrnaestog aspekta kao što je ovde opisano.
[0177] U petnaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9), pri čemu antitelo karakteriše jedna ili više od sledećih osobina nakon primene pacijentu, poželjno čoveku ili sisaru koji nije čovek:
13. smanjenje nivoa lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -25% do oko -40% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 14 dana, pri čemu je zadržano smanjenje poželjno najmanje -25% i još poželjnije najmanje -30% u odnosu na nivo pre doze, posebno ako se primenjuje u dozi od oko 40 do oko 60 mg, poželjno oko 45 do oko 55 mg, i još poželjnije oko 50 mg u režimu dvonedeljne primene (svake druge nedelje, E2W), 14. smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -50% do oko -65% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 14 dana, pri čemu je održano smanjenje poželjna najmanje -40% i još poželjnije najmanje -45% u odnosu na nivo pre doze, posebno ako se primenjuje u dozi od oko 100 mg E2W,
15. smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -60% do najmanje oko -75% [npr. najmanje oko -60%, najmanje oko -65%, najmanje oko -70 ili najmanje oko -75%] u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 14 dana, pri čemu je održano smanjenje poželjno najmanje -55% i još poželjnije najmanje -60% u odnosu na nivo pre doze, posebno kada se primenjuje u dozi od oko 150 mg E2W,
16. smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko 40% do oko 75% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 28 dana, pri čemu je održano smanjenje poželjno najmanje -35% i poželjnije najmanje -40% u odnosu na nivo pre doze, naročito kada se primenjuje u dozi od oko 200 mg E4W,
17. smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -50% do oko -75% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 28 dana, pri čemu je zadržano smanjenje poželjno najmanje -40% i još poželjnije barem -45% u odnosu na nivo pre doze, naročito kada se primenjuje u dozi od oko 300 mg E4W,
18. povećanje nivoa HDL holesterola u serumu od najmanje 2%, najmanje 2,5%, najmanje 3%, najmanje 3,5%, najmanje 4%, najmanje 4,5%, najmanje 5% ili najmanje 5,5% u odnosu na nivo pre doze, posebno kada se primenjuje u dozi od oko 150 mg E2W,
19. smanjenje ukupnog holesterola u serumu od oko 25% do oko 35% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 24 dana.
20. smanjenje ukupnog holesterola u serumu najmanje oko 65% do oko 80% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 24 dana,
21. smanjenje nivoa triglicerida u serumu od oko 25% do oko 40% u odnosu na nivo pre doze,
22. mali ili nikakav merljivi efekat na funkciju jetre, kako je određeno ALT i AST merenjima, 23. malo ili bez merljivog uticaja na nivo troponina,
24. Povećanje jednog ili više: nivoa ukupnog holesterola, nivoa ApoB, nivoa koji nisu HDL-C, odnosa Apo-B/ApoA-1,
Antitelo petnaestog aspekta predmetnog obelodanjenja pokazuje gore navedene osobine poželjno ako se primenjuje u kombinaciji sa tretmanom inhibitora HMG-CoA reduktaze. Poželjna otelotvorenja inhibitora HMG-CoA reduktaze koja se koriste zajedno sa antitelom koje je ovde obelodanjeno, i njihovi dozni režimi i primena mogu se naći kroz celu specifikaciju, naročito kako je opisano u aspektima 1, 2 ili 19.
Prema poželjnom otelotvorenju antitela i njihovih antigen-vezujućih fragmenata predmetnog obelodanjenja, naročito antitela ili antigen-vezujućeg fragmenta u skladu sa petnaestim aspektom, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment imaju jednu ili više od sledećih karakteristika:
(i) Antitelo ili antigen-vezujući fragment sastoje se od CDR teškog i lakog lanca HCVR/LCVR para aminokiselinskih sekvenci kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92.
(ii) antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrže HCVR/LCVR par aminokiselinskih sekvencu kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92.
(iii) Antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment nadmeće se za vezivanje hPCSK9 sa antitelom ili antigen-vezujućim fragmentom koji sadrži HCVR/LCVR par aminokiselinskih sekvenci kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92.
Prema drugom poželjnom otelotvorenju antitela i njihovih antigen-vezujućih fragmenata predmetnog obelodanjenja, naročito antitela ili antigen-vezujućeg fragmenta prema petnaestom aspektu, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment imaju jednu ili više od sledećih karakteristika:
(i) nadvladavanje otpora statina kod sisara, posebno kod glodara, kao što je hrčak
(ii) povećanje eksprimiranja LDLR kod sisara, naročito kod glodara, kao što je hrčak (iii) smanjenje LDL-C u serumu kod glodara, kao što je hrčak
(iv) sinergističko smanjenje LDL-C u kombinaciji sa primenom inhibitora HMG-CoA reduktaze, naročito kod glodara, kao što je hrčak, pri čemu je inhibitor HMG-CoA reduktaze poželjno atorvastatin.
Dalje pogodne karakteristike i strukturne osobine antitela predmetnog obelodanjenja i posebno antitela petnaestog aspekta, kao i antitela i njihovih antigen-vezujućih fragmenata koji se mogu koristiti za primenu petnaestog aspekta i drugih aspekata koji su ovde obelodanjeni su opisani u odeljku „Poželjna antitela“.
[0178] Antitelo predmetnog obelodanjenja, kao što je antitelo prema petnaestom aspektu, poželjno je formulisano kao farmaceutski primenjiva formulacija kao što je poznato u struci, a posebno kao što je ovde opisano, kao što su suva formulacija za rastvaranje ili tečnu formulaciju, npr. kao što je opisano u dvadeset prvom ili dvadeset drugom aspektu.
[0179] U šesnaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na antitelo ili njegov antigenvezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9) za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja u kojima eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 ima uticaj, gde su antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment za primenu u dozi od oko 50 do 500 mg.
Poželjni otelotvorenja šesnaestog aspekta predmetnog obelodanjenja su opisana u petnaestom aspektu. Antitela i njihovi antigen-vezujući fragmenti koji se mogu koristiti za primenu šesnaestog aspekta koji su ovde obelodanjeni su opisani u odeljku „Poželjna antitela“.
Prema drugom poželjnom otelotvorenju šesnaestog aspekta, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je za primenu u dozi od oko 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ili 500 mg i poželjno od oko 150, 200 ili 300 mg.
Prema drugom poželjnom otelotvorenju šesnaestog aspekta, bolest ili stanje se bira iz grupe koju čine: povišenih nivoa ukupnog holesterola, povišenih nivoa lipoproteina niske gustine (LDL-C), hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije i ateroskleroze, naročito primarne hiperholesterolemija, porodična hiperholesterolemija. ili hiperholesteremija koja je nekontrolisana od strane statina.
Prema drugom poželjnom otelotvorenju šesnaestog aspekta, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment se primenjuje pacijentu svake druge nedelje (E2W), svake četvrte nedelje (E4W) ili jednom mesečno.
Prema drugom poželjnom otelotvorenju šesnaestog aspekta, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment ima jednu ili više od sledećih karakteristika:
(i) koristi se za smanjenje nivoa lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -25% do oko -40% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 14 dana, pri čemu je zadržano smanjenje poželjno najmanje -25% i još poželjnije najmanje -30% u odnosu na nivo pre doze, pri čemu je antitelo ili njegov fragment poželjno primeniti u dozi od oko 40 do oko 60 mg, oko 45 do oko 55 mg ili oko 50 mg E2W.
(ii) koristi se za smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -50% do oko -65% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 14 dana, pri čemu je održano smanjenje poželjna najmanje -40% i još poželjnije najmanje -45% u odnosu na nivo pre doze, pri čemu je antitelo ili njegov fragment poželjno primeniti u dozi od oko 100 mg E2W.
(iii) koristi se za smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -60% do najmanje oko -75% [npr. najmanje oko -60%, najmanje oko -65%, najmanje oko -70 ili najmanje oko -75%] u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 14 dana, pri čemu je održano smanjenje poželjno najmanje -55% i još poželjnije najmanje -60% u odnosu na nivo pre doze, pri čemu je antitelo ili njegov fragment poželjno primeniti u dozi od oko 150 mg E2W.
(iv) koristi se za smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko 40% do oko 75% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 28 dana, pri čemu je održano smanjenje poželjno najmanje -35% i poželjnije najmanje -40% u odnosu na nivo pre doze, pri čemu je antitelo ili njegov fragment poželjno primeniti u dozi od oko 200 mg E4W.
(v) koristi se za smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -50% do oko -75% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 28 dana, pri čemu je zadržano smanjenje poželjno najmanje -40% i još poželjnije barem -45% u odnosu na nivo pre doze, pri čemu je antitelo ili njegov fragment poželjno primeniti u dozi od oko 300 mg E4W.
(vi) koristi se za povećanje nivoa HDL holesterola u serumu od najmanje 2%, najmanje 2,5%, najmanje 3%, najmanje 3,5%, najmanje 4%, najmanje 4,5%, najmanje 5% ili najmanje 5,5% u odnosu na nivo pre doze.
(vii) koristi se za smanjenje ukupnog holesterola u serumu od oko 25% do oko 35% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 24 dana.
(viii) koristi se za smanjenje ukupnog holesterola u serumu najmanje oko 65% do oko 80% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 24 dana.
25. koristi se za smanjenje nivoa triglicerida u serumu od oko 25% do oko 40% u odnosu na nivo pre doze.
26. ima mali ili nikakav merljivi efekat na funkciju jetre, kako je određeno ALT i AST merenjima, ili na nivoe troponina.
27. koristi se za povećanje jednog ili više: nivoa ukupnog holesterola, nivoa ApoB, nivoa koji nisu HDL-C, odnosa Apo-B/ApoA-1.
Prema drugom poželjnom otelotvorenju šesnaestog aspekta, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je za upotrebu zajedno sa inhibitorom HMG-CoA reduktaze, pri čemu je inhibitor HMG-CoA reduktaze poželjno primeniti u količini doze u opsegu od oko 0,05 mg do oko 100 mg i poželjno je statin, pri čemu je statin poželjno izabran iz grupe koju čine: cerivastatin, atorvastatin, simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, fluvastatin, lovastatin ili pravastatin.
Prema drugom poželjnom otelotvorenju šesnaestog aspekta, statin se primenjuje prema jednom ili više od sledećih doznog režima ili primene:
(i) statin se primenjuje jednom dnevno,
(ii) statin koji se primenjuje u dozama od oko 0,5 do oko 100 mg, oko 5 do oko 90 mg, od oko 10, 20, 40 ili 80 mg i poželjno je atorvastatin.
Dalji dozni i režimi primene antitela, antigen fragmenta ili inhibitora reduktaze HMG-CoA su opisani u drugim aspektima koji su ovde obelodanjeni, poželjno u prvom, drugom ili devetnaestom aspektu.
[0180] U sedamnaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na antitelo ili njegov antigenvezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9) za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja gde eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj, gde su antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment za primenu pacijentu koji pada najmanje u jednu od sledećih grupa pacijenata: (i) pacijenti koji imaju nivo LDL holesterola (LDL-C) u serumu od najmanje 100 mg/dL, poželjno najmanje 130 mg/dL, još poželjnije najmanje 160 mg/dL, još poželjnije najmanje 200 mg/dL; (ii) pacijenti koji imaju nivo HDL-C u serumu manji od 40 mg/dL; (iii) pacijenti koji imaju nivo holesterola u serumu od najmanje 200 mg/dL, poželjno najmanje 240 mg/dL; (iv) pacijenti koji imaju nivo triacilglicerola u serumu od najmanje 150 mg/dL, npr. najmanje 200 mg/dL ili najmanje 500 mg/dL, pri čemu se navedeni nivo triacilglicerola određuje posle gladovanja od najmanje 8 sati; (v) pacijenti koji imaju najmanje 35 godina, npr. najmanje 40 godina, najmanje 45 godina, najmanje 50 godina, najmanje 55 godina, najmanje 60 godina, najmanje 65 godina ili najmanje 75 godina; (vi) pacijenti koji su mlađi od 75 godina, npr. mlađi od 70 godina, mlađi od 65 godina, mlađi od 60 godina, mlađi od 55 godina, mlađi od 50 godina, mlađi od 45 godina, ili mlađi od 40 godina; (vii) pacijenti koji imaju BMI od 25 ili više (npr.26 ili više, 27 ili više, 28 ili više, 29 ili više, 30 ili više, 31 ili više, 32 ili više, 33 ili više, 34 ili više, 35 ili više, 36 ili više, 37 ili više, 38 ili više, ili 39 ili više); (viii) muški pacijenti; (ix) ženski pacijenti; (x) pacijenti kod kojih primena navedenog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta dovodi do smanjenja nivoa LDL-C u serumu za najmanje 30 mg/dL, najmanje 40 mg/dL, najmanje 45 mg/dL ili u najmanje 50 mg/dL, poželjnije za najmanje 60 mg/dL, poželjnije za najmanje 70 mg/dl, u odnosu na nivo pre doze; ili (xi) pacijenti kod kojih primena navedenog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta dovodi do smanjenja nivoa LDL-C u serumu za najmanje 20%, poželjno za najmanje 30%, poželjnije za najmanje 40% poželjnije za najmanje 50%, poželjnije za najmanje 60%, u odnosu na nivo pre doze.
[0181] U osamnaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na antitelo ili njegov antigenvezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9) za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja u kojima eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 ima uticaja, gde su antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment za davanje pacijentu koji ne spada u jednu ili više sledećih grupa pacijenta: (i) pušači; (ii) osobe starije od 70 godina; (iii) osobe koje pate od hipertenzije; (iv) žene koje su trudne; (v) žene koje pokušavaju da zatrudne; (vi) žene koje doje; (vii) osobe koje imaju ili su ikada imale bolest koja pogađa jetru; (viii) osobe koja su imale neobjašnjene abnormalne krvne testove za funkcije jetre; (ix) osobe koja piju prekomerne količine alkohola; (x) osobe koje imaju probleme sa bubrezima; (xi) osobe koje pate od hipotiroidizma; (xii) osobe koje pate od poremećaja mišića; (xiii) osobe koje su se suočile sa prethodnim mišićnim problemima tokom lečenja lekovima za smanjivanje lipida; (xiv) osobe koje imaju ozbiljne probleme sa disanjem; (xv) osobe koje uzimaju jedan ili više od sledećih lekova: lekovi koji menjaju način delovanja imunog sistema (npr. ciklosporin ili antihistamini), antibiotici ili antifungalni lekovi (npr. eritromicin, klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin, fuzidinska kiselina), lekovi koji regulišu nivoe lipida (npr. gemfibrozil, holestipol), blokatori kalcijumskih kanala (npr. verapamil, diltiazem), lekovi koji regulišu srčani ritam (digoksin, amiodaron), inhibitori proteaza koji se koriste u lečenju HIV-a (npr. nelfinavir), varfarin, oralni kontraceptivi, antacidi ili kantarion; ili (xvi) osobe koje piju više od 0,1 litra sokova grejpa na dan; (xvii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) većim od 40; (xviii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) manjim od 18; (xix) osobe koje pate od dijabetesa tipa 1 ili dijabetesa tipa 2; (xx) osobe pozitivne za hepatitis B ili hepatitis C; ili (xxi) osobe koje imaju poznatu osetljivost na terapeutike monoklonskih antitela; (xxii) pacijenti sa koncentracijom neutrofila manjom od 1500/mm<3>; (xxiii) pacijenti sa koncentracijom trombocita manjom od 100000/mm<3>; (xxiv) muškarci koji imaju nivo kreatina u serumu veći od 1,5 x ULN (gornja granica normale); (xxv) žene koje imaju nivo kreatina u serumu veći od 1,4 x ULN (gornja granica normale); (xxvi) pacijenti sa nivoom alanin transaminaze (ALT) ili nivoom aspartatne transaminaze (AST) većim od 2 x ULN; ili (xxvii) pacijenti koji imaju CPK nivo veći od 3 x ULN.
[0182] U poželjnim otelotvorenjima petnaestog do osamnaestog aspekta, bolest ili stanje u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj, poboljšava, inhibira ili sprečava PCSK9 antagonist.
[0183] U poželjnim otelotvorenjima petnaestog do osamnaestog aspekta, bolest ili stanje u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj, bira se iz grupe koju čine: povišenih nivoa LDL-C, hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti ili bilo koje druge bolesti i stanja opisanih u prvom ili drugom aspektu.
[0184] U poželjnim otelotvorenjima petnaestog do osamnaestog aspekta, antitelo ili njegov antigenvezujući fragment je za primenu pacijentu koji je indikovan za aferezu LDL, pacijentu sa mutacijama aktivacije PCSK9, pacijentu sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, pacijentu sa primarnom hiperholesterolemijom, na primer pacijent sa primarnom porodičnom ili primarnom neporodičnom hiperholesterolemijom, pacijentu sa hiperholesterolemijom kao što je primarna hiperholesterolemija koja je nekontrolisana statinom, pacijentu koji je u riziku za razvoj hiperholesterolemije, pacijentu sa hiperholesterolemijom, pacijentu sa hiperlipidemijom, pacijentu sa dislipidemijom, pacijentu sa aterosklerozom ili pacijentu sa kardiovaskularnim bolestima ili bilo kom drugom pacijentu kako je opisano u prvom ili drugom aspektu. Najpoželjnije, pacijent je čovek.
[0185] Antitela i njihovi antigen-vezujući fragmenti koji se mogu koristiti za primenu petnaestog do osamnaestog aspekt predmetnog obelodanjenja su opisani u odeljku „Poželjna antitela“.
[0186] U poželjnim otelotvorenjima šesnaestog do osamnaestog aspekta, antitelo ili njegov antigenvezujući fragment je za primenu u kombinaciji sa dozama između 0,05 mg do 100 mg inhibitora reduktaze HMG-CoA. U nekim otelotvorenjima, inhibitor HMG-CoA reduktaze treba davati tri puta dnevno, dva puta dnevno ili jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, inhibitor HMG-CoA reduktaze treba davati svakog dana, svakog drugog dana, svakog trećeg dana, svakog četvrtog dana, svakog petog dana ili svakog šestog dana. U nekim otelotvorenjima, inhibitor HMG-CoA reduktaze treba davati svake nedelje, svake druge nedelje, svake treće nedelje ili svake četvrte nedelje. U nekim otelotvorenjima, inhibitor HMG-CoA reduktaze treba davati ujutro, u podne ili uveče. U poželjnim otelotvorenjima, inhibitor HMG-CoA reduktaze treba davati jednom dnevno, poželjno oralno, poželjno u večernjim časovima. Poželjno, inhibitor HMG-CoA reduktaze je statin. Poželjnije, statin je izabran iz grupe koju čine cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina i pravastatina. U daljem poželjnom otelotvorenju od šesnaestog do osamnaestog aspekta, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je za primenu u kombinaciji sa statinom, pri čemu je statin
• cerivastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 0,05 mg i 2 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 0,2 mg, 0,4 mg ili 0,8 mg;
• atorvastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg;
• simvastatin koji treba davati u dnevnoj dozi od između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg;
• pitavastatin koji treba davati u dnevnoj dozi između 0,2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg ili 20 mg;
• rosuvastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 5 mg, 10 mg, 20 mg ili 40 mg;
• fluvastatin koji treba davati u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 20 mg, 40 mg ili 80 mg;
• lovastatin koji se primenjuje u dnevnoj dozi između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg; ili
• pravastatin koji treba davati u dnevnoj dozi od između 2 mg i 100 mg, poželjno u dnevnoj dozi od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg.
[0187] Sledeće poželjno otelotvorenje predmetnog obelodanjenja kombinuje karakteristike šesnaestog i sedamnaestog ili šesnaestog i osamnaestog ili sedamnaestog i osamnaestog ili šesnaestog i sedamnaestog i osamnaestog aspekta kao što je ovde opisano.
[0188] U devetnaestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment obelodanjen ovde zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem.
Prema poželjnom otelotvorenju devetnaestog aspekta, antitelo ili njegov fragment su kao što je opisano u petnaestom, prvom ili drugom aspektu; dalje pogodne osobine antitela opisane su u odeljku „Poželjna antitela“.
[0189] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, farmaceutski sastav sadrži oko 40 do oko 500 mg antitela ili antigen-vezujućeg fragmenta po dozi.
[0190] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, farmaceutski sastav sadrži oko 50 mg do oko 500 mg, oko 50 mg do oko 300 mg, oko 50 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 350 mg, od oko 400 mg, oko 450 mg ili oko 500 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta.
[0191] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, farmaceutski sastav sadrži oko 150, 200 ili 300 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta.
[0192] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, farmaceutski sastav sadrži efikasnu dozu antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 (ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9), pri čemu je doza dovoljna za održano smanjenje nivoa lipoproteina niske gustine (LDL-C) tokom perioda od najmanje 14, najmanje 15, najmanje 16, najmanje 17, najmanje 18, najmanje 19, najmanje 20, najmanje 21, najmanje 22, najmanje 23 ili najmanje 28 dana nakon primene, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, doza je dovoljna za održano smanjenje nivoa LDL-C tokom perioda od najmanje 14 dana, 28 dana ili 1 meseca.
[0193] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, farmaceutski sastav sadrži efikasnu količinu inhibitora HMG-CoA reduktaze.
[0194] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, farmaceutski sastav je raspoređen zajedno sa efikasnom količinom inhibitora HMG-CoA reduktaze.
[0195] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, inhibitor HMG-CoA reduktaze je statin, poželjno izabran sa spiska koji se sastoji od: cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina ili pravastatina i poželjno je atorvastatin.
[0196] Prema drugom poželjnom otelotvorenju farmaceutski sastav sadrži oko 0,05 mg do oko 100 mg, oko 0,5 mg do oko 100 mg, oko 5 mg do oko 90 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 40 mg ili oko 80 mg mg inhibitora HMG-CoA reduktaze, a poželjno oko 10, oko 20, oko 40 ili oko 80 mg.
[0197] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, farmaceutski sastav sadrži efikasnu dozu inhibitora HMG-CoA reduktaze za smanjenje nivoa LDL-D primenom jednom dnevno.
[0198] Antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji se koriste za farmaceutski sastav prema predmetnom obelodanjenju može biti bilo koje antitelo kako je ovde opisano, kao što je u odeljku „Poželjna antitela“ ili u petnaestom i daljem aspektu.
[0199] Prema poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment ima jednu ili više od sledećih osobina kada se daju pacijentu, kao što je čovek ili ne-ljudski sisar:
a. smanjenje nivoa lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -25% do oko -40% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 14 dana nakon primene pacijentu, pri čemu je zadržano smanjenje poželjno najmanje -25% i još poželjnije najmanje -30% u odnosu na nivo pre doze, posebno ako se primenjuje u dozi od oko 40 do oko 60 mg, poželjno oko 45 do oko 55 mg, i još poželjnije oko 50 mg u režimu dvonedeljne primene (svake druge nedelje, E2W);
b. smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -50% do oko -65% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 14 dana nakon primene pacijentu, pri čemu je održano smanjenje poželjna najmanje -40% i još poželjnije najmanje -45% u odnosu na nivo pre doze, posebno ako se primenjuje u dozi od oko 100 mg E2W. c. smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -60% do najmanje oko -75% [npr. najmanje oko -60%, najmanje oko -65%, najmanje oko -70 ili najmanje oko -75%] u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 14 dana nakon primene pacijentu, pri čemu je održano smanjenje poželjno najmanje -55% i još poželjnije najmanje -60% u odnosu na nivo pre doze, posebno kada se primenjuje u dozi od oko 150 mg E2W, d. smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko 40% do oko 75% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 28 dana, pri čemu je održano smanjenje poželjno najmanje -35% i poželjnije najmanje -40% u odnosu na nivo pre doze, naročito kada se primenjuje u dozi od oko 200 mg E4W
e. smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -50% do oko -75% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 28 dana nakon primene pacijentu, pri čemu je zadržano smanjenje poželjno najmanje -40% i još poželjnije barem -45% u odnosu na nivo pre doze, naročito kada se primenjuje u dozi od oko 300 mg E4W, f. povećanje nivoa HDL holesterola u serumu od najmanje 2%, najmanje 2,5%, najmanje 3%, najmanje 3,5%, najmanje 4%, najmanje 4,5%, najmanje 5% ili najmanje 5,5% u odnosu na nivo pre doze, nakon primene pacijentu, posebno kada se primenjuje u dozi od oko 150 mg E2W,
g. malo ili bez merljivog uticaja na nivo troponina nakon primene pacijentu,
h. povećanje jednog ili više: nivoa ukupnog holesterola, nivoa ApoB, nivoa koji nisu HDL-C, odnosa Apo-B/ApoA-1 odnos, nakon primene na pacijentu.
Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment može da nadvlada otpornost na statin kada se primeni kod pacijenta sa statin-otpornom hiperholesterolemijom. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži CDR teškog i lakog lanca HCVR/LCVR para aminokiselinskih sekvenci kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92 u suštinski identičnim sekvencama koje imaju najmanje 98% ili 99% identičnosti sa njim. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži HCVR/LCVR par aminokiselinskih sekvenci kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92 ili par suštinski identičnih sekvenci koje imaju najmanje 98% ili 99% identičnosti sa njim.
Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment nadmeće se za vezivanje za hPCSK9 sa antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom koji sadrži HCVR/LCVR par aminokiselinskih sekvenci kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92.
Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment vezuju epitop koji sadrži aminokiselinski ostatak 238 od hPCSK9 (SEQ ID NO: 755).
Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment vezuje epitop koji sadrži jedan ili više aminokiselinskih ostataka na položajima 238, 153, 159 i 343 hPCSK9 (SEQ ID NO: 755).
Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment vezuje epitop koji ne sadrži aminokiselinski ostatak na položajima 192, 194, 197 i/ili 237 hPCSK9 (SEQ ID NO: 755).
[0200] Farmaceutski sastav se može formulisati prema bilo kojoj farmaceutski primenljivoj formulaciji kao što je poznato u struci, a posebno kao što je ovde opisano, kao što je suva formulacija za rastvaranje ili tečna formulaciju. Pogodne formulacije antitela poznate su u struci i obuhvataju suve formulacije (npr., liofilizovane, osušene prskanjem ili liofilizirane, bezvodni koncentrat), kao i tečne formulacije (npr., rastvori). Pogodne formulacije statina su dobro poznate u struci i obuhvataju suve formulacije kao i tečne formulacije, kao što su suspenzije, disperzije i rastvori (za referencu, pogledati na primer „Statins therapy: a review on conventional and novel formulation approaches“ R. Tiwari and K. Pathak, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2011, koji je ovde uključen u celini).
[0201] Prema poželjnom otelotvorenju, farmaceutski sastav sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment kao suvu formulaciju za rastvaranje kao što je liofilizovani prašak, osušen zamrzavanjem ili osušen prskanjem ili koncentrat bez vode.
[0202] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, farmaceutski sastav sadrži antitelo ili njegov antigenvezujući fragment kao tečnu formulaciju, npr. injekcija ili infuzioni rastvor.
[0203] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, farmaceutski sastav sadrži inhibitor HMG-CoA reduktaze kao oralnu ili peroralnu formulacija, npr. kapsule ili tablete, ili kao tečnu formulaciju, npr. suspenzija, disperzija ili rastvor, npr. za peroralnu primenu, injekciju ili infuziju.
[0204] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, farmaceutski sastav se koristi za lečenje bolesti ili poremećaja za primenu u lečenju bolesti ili stanja u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj ili za snižavanje povišenog ukupnog holesterola ili povećanih nivoa LDL-C. Dalje poželjne upotrebe, dozni režimi, režimi primene antitela ili njegovog fragmenta ili inhibitor HMG-CoA reduktaze, ili za populacije koje treba tretirati sa farmaceutskim sastavom opisanim u ovoj prijavi, na primer u drugim aspektima koji su ovde obelodanjeni, kao što su prvi ili drugi aspekt.
[0205] U dvadesetom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na injekcioni rastvor koji je ovde opisan koji sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment obelodanjen ovde, i poželjno sadrži oko 40 mg do oko 200 mg ili oko 50 do oko 200 mg, npr. oko 40 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg ili oko 200 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta po 1 ml zapremine.
[0206] U dvadeset prvom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na suvu formulaciju kao što je ovde opisano, koja obuhvata antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment obelodanjen ovde, i poželjno sadrži oko 40 mg do oko 500 mg, 50 do oko 500 mg, oko 50 do oko 400, oko 50 do oko 300 npr. oko 40 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 350 mg, oko 400 mg, oko 450 mg ili oko 500 mg i još poželjnije oko 50 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, i još poželjnije oko 150 mg, oko 200 mg ili oko 300 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta po dozi.
Formulacije predmetnog obelodanjenja mogu sadržati dalje aktivne sastojke kao što je inhibitor HMG-CoA reduktaze, kao što je ovde opisano. Poželjna otelotvorenja dvadesetog ili dvadeset prvog aspekta su opisani u drugim odeljcima predmetne prijave, npr. u drugim aspektima koji su ovde obelodanjeni, kao što su petnaesti, devetnaesti ili dvadeseti aspekt.
[0207] Odgovarajuće formulacije antitela su opšte poznate su u struci i obuhvataju suve formulacije (na primer, osušene zamrzavanjem, osušene prskanjem ili liofilizirane, koncentrat bez vode) kao i tečne formulacije (npr., rastvori). Pogodne formulacije statina su dobro poznate u struci i obuhvataju suve formulacije kao i tečne formulacije, kao što su suspenzije, disperzije i rastvori (za referencu, pogledati na primer „Statins therapy: a review on conventional and novel formulation approaches“ R. Tiwari and K. Pathak, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2011, koji je ovde uključen u celini). Prema dvadeset drugom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na antitelo ili njegov antigenvezujući fragment koji se sastoji od jednog od farmaceutskih sastava prema devetnaestom aspektu.
[0208] U dvadeset trećem aspektu, predmetno obelodanjenje je usmerena na jedinični dozni oblik koji sadrži antitelo, njegov antigen-vezujući fragment ili farmaceutski sastav predmetnog obelodanjenja. Pogodno otelotvorenje antitela, farmaceutskog sastava ili formulacije koja se koristi za primenu dvadeset trećeg aspekta predmetnog obelodanjenja može se dobiti iz odgovarajućih odeljka predmetne prijave, kao što su prvi, drugi, devetnaesti, dvadeseti, dvadeset prvi ili dvadeset drugi aspekti ili iz odeljka „Poželjna antitela“.
[0209] Prema poželjnom otelotvorenju jedinični dozni oblik sadrži oko 40 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, na oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 350 mg, oko 400 mg mg, oko 450 mg ili oko 500 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta.
[0210] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, jedinični dozni oblik sadrži antitelo ili njegov fragment kao suvu formulaciju za rastvaranje u hermetički zatvorenom kontejneru, kao što su bočica, ampula ili saketa.
Prema drugom poželjnom otelotvorenju, jedinični dozni oblik sadrži antitelo ili njegov fragment kao tečnu formulaciju u hermetički zatvorenom kontejneru, kao što je bočica, sakete, napunjeni špric, unapred napunjeni autoinjektor ili kertridž za špric za višekratnu upotrebu ili aplikator.
[0211] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, količina aktivnog sastojka je označena na hermetički zatvorenom kontejneru.
[0212] Kao što se koristi u različitim aspektima i rešenjima predmetnog obelodanjenja, a naročito u dvadeset trećem aspektu, izraz „jedinični dozni oblik“ odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinične doze za ljudske i životinjske pacijente, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala (npr. oko 40mg ili oko 50mg do oko 500mg PCSK5 antitela i/ili npr. 0,05mg do 100mg inhibitora HMG-CoA reduktaze) izračunatu kako bi proizveo željeni terapeutski efekat u vezi sa zahtevanim farmaceutskim razblaživačem, nosačem ili vozilom. Specifikacije za nove jedinične dozne oblike predmetnog obelodanjenja diktiraju i direktno zavise od (a) jedinstvenih karakteristika aktivnog materijala i određenog terapijskog efekta koji treba postići, i (b) ograničenja koja su inherentna u struci mešanja takvog aktivnog materijala za terapeutsku upotrebu kod životinja ili ljudi, kao što je opisano u ovoj specifikaciji, a to su karakteristike predmetnog obelodanjenja. Primeri pogodnih jediničnih doznih oblika u skladu sa predmetnim obelodanjenjem su bočice, tablete, kapsule, šlagovi, supozitorijumi, paketi u prašku, oblice, kesice, ampule, više razdvojenih slojeva bilo čega od prethodnog i drugi oblici kao što je ovde opisano ili opšte poznato u struci.
[0213] Jedan ili više takvih jediničnih doznih oblika antitela mogu se sastojati u predmetu proizvodnje predmetnog obelodanjenja, opciono dalje sadrži jedan ili više jediničnih doznih oblika inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. blister tablete koje se sastoje kao aktivni sastojak inhibitora HMG-CoA reduktaze).
Izraz „aktivni materijal“ odnosi se na bilo koji materijal sa terapeutskom aktivnošću, kao što je jedan ili više aktivnih sastojaka. Aktivni sastojci koji se koriste kao terapeutski agensi mogu se lako pripremiti u takvoj jediničnom doznom obliku uz upotrebu farmaceutskih materijala koji su sami dostupni u struci i mogu se pripremiti utvrđenim procedurama. Poželjni aktivni sastojci predmetnog obelodanjenja su antitelo ili njegov fragment ili inhibitor HMG-CoA reduktaze, kao što je statin.
[0214] U poželjnom otelotvorenju jedinični dozni oblik sadrži 40 - oko 500 mg antitela ili antigenvezujućeg fragmenta predmetnog obelodanjenja. Prema drugom poželjnom otelotvorenju jedinični dozni oblik sadrži oko 40 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 350 mg, oko 400 mg, oko 450 mg ili oko 500 mg i još poželjnije oko 150 mg, oko 200 mg ili oko 300 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta. Dalje poželjne doze i dozni režimi su kako je opisano na drugim mestima u prijavi, kao što su u prvom, drugom ili petnaestom do devetnaestom aspektu.
[0215] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, jedinični dozni oblik sadrži antitelo, njegov antigenvezujući fragment ili farmaceutski sastav kao suvu formulaciju za rastvaranje kao što je liofilizovani prašak, smrzavanjem osušen prašak ili koncentrat bez vode. Prema drugom poželjnom otelotvorenju suva formulacija se sastoji od hermetički zatvorenog kontejnera, kao što su bočica, ampula ili saketa.
[0216] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, jedinični dozni oblik sadrži antitelo, njegov antigenvezujući fragment ili farmaceutski sastav kao tečnu formulacija, npr. injekcija ili infuzioni rastvor. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, tečnost se sastoji od hermetički zatvorenog kontejnera, kao što su bočica, saketa, napunjeni špric, napunjeni autoinjektor ili kertridž za špric koji se može ponovo upotrebiti ili aplikator.
[0217] Dalje je poželjno da je količina aktivnog sastojka (npr. antitela) naznačena u hermetički zatvorenoj posudi jediničnog doznog oblika.
[0218] Sledeći pripreme ilustruju pripremu jediničnih doznih oblika predmetnog obelodanjenja, i nisu ograničavajuće. Može se pripremiti nekoliko doznih oblika koji uključuju ovo obelodanjenje. Na primer, jedinična doza po bočici može sadržati 0,5 ml, 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 15 ml ili 20 ml PCSK5 antitela ili njegovog fragmenta u rasponu od oko 40 do oko 500 mg PCSK5 antitela. Ako je potrebno, ovi pripreme se mogu prilagoditi željenoj koncentraciji dodavanjem sterilnog razblaživača u svaku bočicu.
[0219] U jednom otelotvorenju, sastojci formulacije obelodanjenja se isporučuju ili pojedinačno ili pomešani zajedno u jediničnom doznom obliku, na primer, kao suva formulacija za rastvaranje ili tečna formulaciju. Priprema farmaceutski prihvatljivih formulacija proteinskih biomolekula kao što su antitela ili njihovi antigen-vezujući fragmenti ili jedinjenja malih molekula kao što su statini je opšte poznata u struci. Prema poželjnom otelotvorenju, aktivni sastojci, aktivni materijal ili farmaceutski sastav prema predmetnom obelodanjenju su suve formulacije za rastvaranje tečnosti, kao što je liofilizovani prašak, smrzavanjem osušen prašak ili koncentrat bez vode, poželjno sadržan u hermetički zatvorenom kontejneru, kao što je bočica, ampula ili saketa, i poželjno ukazuje na količinu aktivnog agensa. Kada se sastav primenjuje infuzijom, može se izdati infuziona bočica koja sadrži sterilnu vodu ili fiziološku rastvor farmaceutske vode. Kada se sastav daje injekcijom, mogu se obezbediti ampula sterilne vode za injekcije ili fiziološki rastvor, tako da se sastojci mogu mešati pre primene.
[0220] Formulacije obelodanjenja uključuju sastave velikih lekova korisne za proizvodnju farmaceutskih sastava (npr., sastavi pogodni za primenu pacijentu ili pojedincu) koji se mogu koristiti za pripremu jediničnih doznih oblika. U poželjnom otelotvorenju, sastav obelodanjenja je farmaceutski sastav. Takvi sastavi sadrže profilaktički ili terapeutski efikasnu količinu jednog ili više profilaktičkih ili terapeutskih agenasa (npr., antitelo opisano ovde ili drugo profilaktično ili terapeutsko sredstvo) i farmaceutski prihvatljiv nosač. Poželjno, farmaceutski sastavi su formulisani tako da budu pogodni za put primene pacijentu.
[0221] U specifičnom otelotvorenju, izraz „farmaceutski prihvatljiv“ znači odobren od regulatorne agencije savezne ili džavne Vlade SAD ili EMA (European Medicines Agency) ili je navedena u U.S. Pharmacopeia Pharmacopeia (United States Pharmacopeia-33/National Formulary-28 Reissue, obelodanjeno od strane United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville Md., datum obelodanjenja: april 2010) ili druge opšte prihvaćene farmakopeje za upotrebu kod životinja, a naročito kod ljudi.
[0222] Izraz „nosač“ odnosi se na diluent, adjuvant {npr. Freundov adjuvant (potpun i nepotpun)), ekscipijens, ili vozilo sa kojim se terapeutski primenjuje. Takvi farmaceutski nosači mogu biti sterilne tečnosti, kao što su voda i ulja, uključujući one od nafte, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, kao što su kikiriki ulje, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje. Voda je poželjan nosač kada se farmaceutski sastav daje intravenozno. Slani rastvori i vodeni rastvori dekstroze i glicerola takođe se mogu koristiti kao tečni nosači, naročito za injektibilne rastvore. Pogodni farmaceutski ekscipijensi uključuju skrob, glukozu, laktozu, saharozu, želatin, slad, pirinač, brašno, silika gel, natrijum stearat, glicerol monostearat, talk, natrijum hlorid, sušeno obrano mleko, glicerol, propilen, glikol, vodu, etanol. Sastav, po želji, može sadržati i manje količine agenasa za vlaženje ili emulziju ili agensa za puferovanje pH. Ovi sastojci mogu imati oblik rastvora, suspenzija, emulzije, tableta, pilula, kapsula, praškova, formulacija sa produženim oslobađanjem. Oralna formulacija može uključivati standardne nosače kao što su farmaceutski razredi manitola, laktoze, skroba, magnezijum stearata, natrijum saharina, celuloze, magnezijum karbonata itd. Primeri pogodnih farmaceutskih nosača opisani su u „Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin. Takvi sastavi će sadržati profilaktički ili terapeutski efikasnu količinu antitela, poželjno u pročišćenom obliku, zajedno sa odgovarajućom količinom nosača, kako bi se dobio oblik za odgovarajuću primenu kod pacijenta. Formulacija treba da odgovara načinu primene.
[0223] Generalno, sastojci sastava obelodanjenja se isporučuju ili pojedinačno ili pomešani zajedno u jediničnom doznom obliku, na primer, kao suva formulacija za rastvaranje kao što je liofilizovani prašak, smrzavanjem osušen prašak ili koncentrat bez vode u hermetički zatvorenom kontejneru, kao što su ampula ili saketa koja ukazuje na količinu aktivnog agensa. Sastojci sastava obelodanjenja mogu se takođe dati u obliku mešane tečne formulacije (tj. injekcije ili rastvora infuzije) u hermetički zatvorenom kontejneru, kao što su ampula, saketa, napunjeni špric ili autoinjektor ili kertridž za špric za ponovno korišćenje ili aplikator (npr. pen ili autoinjektor). Kada se sastav primenjuje infuzijom, može se dati infuziona bočica koja sadrži sterilnu vodu ili fiziološku rastvor farmaceutske vode. Kada se sastav daje injekcijom, mogu se obezbediti ampule sterilne vode za injekcije ili fiziološki rastvor, tako da se sastojci mogu mešati pre primene. Sastav može takođe sadržati dva ili više aktivnih sastojaka od koji se svaki formuliše na različit ili isti način, npr. kombinacija ovde obelodanjenog antitela zajedno sa ovde obelodanjenim inhibitorom HMG-CoA reduktaze.
[0224] Obelodanjenje takođe predviđa da je formulacija upakovana u hermetički zatvorenu posudu, kao što je ampula ili saketa koja ukazuje na količinu antitela. U jednom otelotvorenju, ovde opisana formulacija koja sadrži antitelo se isporučuje kao suva formulacija, kao što je sterilizovani liofilizovani prašak, smrzavanjem osušen prašak, prskanjem osušen prašak ili koncentrat bez vode u hermetički zatvorenom kontejneru i može se rekonstruisati, npr. sa vodom ili fiziološkim rastvorom do odgovarajuće koncentracije za primenu pacijentu. U još jednom otelotvorenju antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment se isporučuje kao tečnost kao što je injekcija ili infuzioni rastvor. U jednom otelotvorenju, ovde opisana formulacija koja sadrži antitelo se isporučuje kao suva formulacija ili kao tečnost u hermetički zatvorenom kontejneru u jediničnoj dozi od najmanje 40 mg, najmanje 50 mg, poželjnije najmanje 75 mg, na najmanje 100 mg, najmanje 150 mg, najmanje 200 mg, najmanje 250 mg, najmanje 300 mg, najmanje 350 mg, najmanje 400 mg, najmanje 450 mg ili najmanje 500 mg, antitela ili antigen-vezujućeg fragmenta. Liofilizovana formulacija koja je ovde opisana koja sadrži antitelo treba da se čuva između 2 i 8°C u originalnom kontejneru i antitelo treba davati u roku od 12 sati, poželjno u roku od 6 sati, u roku od 5 sati, u roku od 3 sata ili u roku od 1 sata nakon što je rekonstituisano. Formulacija koja je ovde obelodanjena sadrži antitela koja se mogu formulisati kao neutralni ili oblici soli. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju one formirane sa anjonima kao što su one izvedene iz hlorovodonične, fosforne, sirćetne, oksalne, vinske kiseline itd., one koje se formiraju sa katjonima kao što su oni koji nastaju iz natrijuma, kalijuma, amonijuma, kalcijuma, gvozdenih hidroksida, izopropilamina, trietilamina, 2-etilamino etanola, histidina, prokaina itd.
[0225] U dvadeset četvrtom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na predmet proizvodnje koji obuhvata ovde obelodanjeni farmaceutski sastav, ovde obelodanjenu tečnu formulacija ili ovde obelodanjenu suvu formulaciju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment obelodanjene ovde ili jedan ili više jediničnih doznih oblika obelodanjen ovde i kontejner ili paket.
[0226] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, predmet proizvodnje sadrži dovoljne jedinične dozne oblike antitela za dvonedeljni (14 dana), četveronedeljni (28 dana) ili jednomesečni period, sa bilo E2W, E4W ili jednomesečnim režimom primene.
[0227] Predmet proizvodnje može sadržati jedan ili više jediničnih doznih oblika koji sadrže (i) i antitelo i HMG CoA-inhibitor, npr. jedinični dozni oblik koji sadrži tečnost za injekcije ili infuziju koja sadrži oba aktivna sastojka. predmet proizvodnje može takođe sadržati antitelo (ili njegov antigen vezujući fragment) i inhibitor HMG-CoA reduktaze u dva ili više odvojenih jediničnih doznih oblika.
[0228] Prema jednom otelotvorenju, predmet proizvodnje sadrži jedan ili više odvojenih jediničnih doznih oblika inhibitora HMG-CoA reduktaze koji su ovde obelodanjeni.
[0229] Prema poželjnom otelotvorenju, svaki jedinični dozni oblik inhibitora HMG-CoA reduktaze sadrži oko 0,05 mg do oko 100 mg inhibitora HMG-CoA reduktaze.
[0230] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, inhibitor HMG-CoA reduktaze je statin, poželjno izabran sa spiska koji sadrži: cerivastatin, atorvastatin, simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, fluvastatin, lovastatin ili pravastatin i poželjno atorvastatin.
[0231] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, inhibitor HMG-CoA reduktaze, npr. statin, je u efikasnoj dozi za primenu jednom dnevno.
[0232] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, jedinični dozni oblik inhibitora HMG-CoA reduktaze sadrži oko 0,5 do oko 100 mg, oko 5 do oko 90 mg, od oko 10, 20, 40 ili 80 mg inhibitora HMG-CoA reduktaze.
[0233] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, predmet proizvodnje sadrži dovoljne jedinične dozne oblike inhibitora HMG-CoA reduktaze za dnevni režim primenjene.
[0234] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, jedinični dozni oblik koji sadrži antitelo je saketa, napunjeni špric, unapred napunjen autoinjektor ili kertridž za špric koji se može ponovo upotrebiti ili aplikator, posebno sadrži 1 ml ili 2 ml injekcijskog rastvora.
[0235] Prema drugom otelotvorenju, predmet proizvodnje sadrži jednu ili više od sledećih komponenti:
i. Jedan ili više jedinični dozni oblik koji sadrže ovde antitelo
j. Jedan ili više jedinični dozni oblik koji sadrže inhibitor HMG-CoA reduktaze predmetnog obelodanjenja;
k. Uputstvo za upotrebu;
1. Uređaj za primenu antitela kao što je špric.
[0236] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, predmet proizvodnje sadrži dovoljne jedinične dozne oblike antitela, a poželjno i inhibitor HMG-CoA reduktaze...
(a) za jednu primenu antitela i inhibitora HMG-CoA reduktaze, npr. koji sadrži ampule, saketu, bočicu, kertridž ili napunjeni špric koji sadrži oko 50 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 350 mg, oko 400 mg, oko 450 mg ili oko 500 mg antitela i poželjno oko 150 mg antitela, oko 200 mg antitela ili oko 300 mg antitela, zajedno sa tabletom ili kapsulom, npr. za oralnu ili peroralnu primenu koja sadrži HMG, CoA-inhibitor, npr. koji sadrži oko 10 mg, oko 20 mg, oko 40 mg ili oko 80 mg HMG CoA inhibitora, kao što je atorvastatin.
(b) za dvonedeljno (tj.14-dnevni) tretman sa antitelom i inhibitorom HMG-CoA reduktaze, npr. koji sadrži ampule, saketu, bočicu, kertridž ili napunjeni špric koji sadrži oko 50 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 350 mg, oko 400 mg, oko 450 mg ili oko 500 mg antitela i poželjno oko 150 mg antitela, oko 200 mg antitela ili oko 300 mg antitela; zajedno sa dovoljnim jedinicama koje sadrže inhibitor HMG-CoA reduktaze (npr. tablete ili kapsule, npr. za oralnu ili peroralnu primenu) za 14-dnevni tretman, npr.14 jedinica za režim primene jednom dnevno inhibitora HMG-CoA reduktaze ili 28 jedinica za režim primene dva puta dnevno, itd., pri čemu dnevne jedinice HMG CoA-inhibitora poželjno sadrže oko 10 mg, oko 20 mg, oko 40 mg ili oko 80 mg HMG CoA-inhibitora, kao što je atorvastatin. U slučaju da antitelo treba da bude primenjeno u dozama od većim od 200 mg, mogu biti poželjna dva jedinična doza oblika antitela koja zajedno sadrže ukupnu dozu (npr. dva napunjena šprica koji sadrže oko 150 mg antitela u 1 ml tečnosti (ili potkožna injekcija) od oko 300 mg antitela u dve injekcije) mogu biti poželjnija (ili dve jedinice sa oko 100 mg svake za ukupnu primenu antitela od oko 200 mg, dve jedinice sa oko 175 mg za ukupnu primenu oko 350 antitela itd.).
(c) tokom četveronedeljnog (tj., 28 dana) tretmana antitelom i inhibitorom HMG-CoA reduktaze, npr.
1. za E2W režim primene antitela sa oko 50 do oko 200 mg antitela tokom dve nedelje: sadrži dva jedinična dozna oblika (npr., kako je dato primerom iznad) sa svakim oko 50 mg, oko 100 mg, oko 150 mg ili oko 200 mg antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, zajedno sa 28 jediničnih doznih oblika inhibitora HMG-CoA reduktaze (kako je dato primerom iznad) za dnevnu primenu jednom dnevno ili zajedno sa 56 jediničnih doznih oblika inhibitora HMG-CoA reduktaze za dnevni dva puta dnevno režim primene, poželjno 28 jediničnih doznih oblika (npr. kapsula ili tableta) od oko 10 mg, oko 20 mg, oko 40 mg ili oko 80 mg atorvastatina 2. za E4W režim primene antitela ili njegovog fragmenta uz primenu od oko 200 mg tokom četiri nedelje (28 dana): npr. sadrži jedan jedinični dozni oblik antitela sa oko 200 mg antitela (npr., kako je dato primerom iznad) zajedno sa 28 ili 56, a poželjno 28 jediničnih doznih oblika inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr., kako je dato primerom iznad)
3. za E4W režim primene antitela sa više od 200 mg tokom četiri nedelje (28 dana): sadrži dva jedinična dozna oblika koja zajedno sadrže ukupnu dozu antitela (npr. dva napunjena šprica od kojih svaka sadrži 1 ml formulacije tečnog antitela sa 150 mg antitela) ili sadrži jedan jedinični dozni oblik koji obuhvata ukupnu količinu antitela za primenu (npr. bočica koja sadrži oko 300 mg antitela za rastvaranje ili bočica, kertridž ili napunjeni špric koji sadrži oko 300 mg antitela u (tj. oko 2 ml tečne formulacije, pri čemu 1 ml tečne formulacije sadrži oko 150 mg antitela), zajedno sa 28 ili 56 i poželjno 28 jediničnih doznih oblika inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. kako je dato primerom iznad)
(d) za jednomesečni tretman sa antitelom i inhibitorom HMG-CoA reduktaze: sadrži isti broj jediničnih doznih oblika antitela kao što je prikazano pod (c) za primenu jednom ili dvaput mesečno, npr. svakog prvog dana u mesecu ili svakog prvog ponedeljka itd. meseca za primenu jednom mesečno, ili npr. svakog prvog i 14. ili 15. dana u mesecu za režim primene dva puta mesečno; pored toga, predmet proizvodnje sadrži 31 jedinični dozni oblik inhibitora HMG-CoA reduktaze, poželjno tablete ili kapsule raspoređene u blister koji sadrži uzastopno numerisanje od 1-31 za dane u mesecu (gde nepotrebne tablete ili kapsule za višak dana treba odbaciti).
[0237] U dvadeset petom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na predmet proizvodnje koji obuhvata: (a) ambalažni materijal; (b) antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9; i (c) etiketu ili ambalažni umetak sadržan u ambalažnom materijalu koji ukazuje na to da pacijenti koji primaju tretman sa navedenim antitelom ili antigen-vezujućim fragmentom mogu da se tretiraju za bolest ili stanje odabrano iz grupe koju čine hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti, i dalje ukazuju na to da se pacijenti koji spadaju u jednu ili više grupa pacijenata opisanih u trinaestom aspektu mogu tretirati.
[0238] U dvadeset šestom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na predmet proizvodnje koji sadrži: (a) ambalažni materijal; (b) antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9; i (c) etiketu ili ambalažni umetak sadržan u ambalažnom materijalu koji ukazuje na to da se pacijenti koji primaju tretman sa navedenim antitelom ili antigen-vezujućim fragmentom mogu tretirati za bolest ili stanje odabrano iz grupe koju čine hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti i dalje ukazuju da je lečenje pacijenata sa navedenim antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom kontraindikovano za pacijente koji pripadaju jednoj ili više grupa pacijenata, kako je navedeno u četrnaestom aspektu.
[0239] Antitela i njihovi antigen-vezujući fragmente koji se mogu koristiti za primenu različitih predmeta proizvodnje opisanih ovde, opisani su u odeljku „Poželjna antitela“.
[0240] U poželjnim otelotvorenjima dvadeset četvrtog, dvadeset petog ili dvadeset šestog aspekta, etiketa ili umetak pakovanja sadrže referencu na postupak lečenja u skladu sa prvim ili medicinskom upotrebom u skladu sa drugim aspektom i otelotvorenjima prvog i drugog aspekta kao što je opisano ovde.
[0241] Predmeti proizvodnje opisani u 24., 25. ili 26. aspektu može dalje sadržati jednu ili više karakteristika ili komponenti predmeta proizvodnje koji se sastoje od 3., 4. ili 5. aspekta koji su ovde obelodanjeni, i obrnuto. Sledeće poželjno otelotvorenje predmetnog obelodanjenja kombinuje jednu ili više karakteristika 24. i 25., od 25. i 26. ili od 24. i 25. i 26. aspekta kao što je ovde opisano.
[0242] Prema 27. aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na farmaceutski sastav ili antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment obelodanjen ovde, kao što je prema petnaestom ili devetnaestom aspektu predmetnog obelodanjenja, za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja u kom eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 ima uticaja, poželjno za upotrebu kod sniženja nivoa LDL-C (niske gustoće lipoproteina C)
[0243] Prema poželjnom otelotvorenju, bolest ili stanje se biraju iz grupe koju čine: povišeni nivoi ukupnog holesterola, povećani nivoi lipoproteina niske gustine (LDL-C), hiperholesterolemija, hiperlipidemija, dislipidemija i ateroskleroza, posebno primarna hiperholesterolemija, porodična hiperholesterolemija, ili hiperholesteremija koja je nekontrolisana od strane statina
[0244] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, sastav, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment se primenjuje pacijentu svake druge nedelje (E2W), svake četvrte nedelje (E4W) ili jednom mesečno.
[0245] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, inhibitor HMG-CoA reduktaze se daje zajedno sa farmaceutskim sastavom, antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom, poželjno inhibitorom HMG-CoA reduktaze prema jednom od različitih aspekata koji su ovde obelodanjeni, kao što je prema prvom ili drugom aspektu.
[0246] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, inhibitor HMG-CoA reduktaze se primenjuje jednom dnevno i poželjno svakog dana.
[0247] U dvadeset osmom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak za pripremu farmaceutskog sastava koji je ovde obelodanjen, npr. prema devetnaestom aspektu, koji obuhvata mešanje antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta i opciono inhibitora HMG-CoA reduktaze sa jednim ili više farmaceutskih ekscipijenata ili nosača.
[0248] U dvadeset devetom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak za pripremu jediničnog doznog oblika predmetnog koji sadrži odmeravanje količine farmaceutskog preparata, antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, tečne formulacije ili suve formulacije koja je ovde opisana, koja sadrži jednu ili više doza antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, i opciono inhibitor reduktaze HMG-CoA, i prilagođavaju ih kao fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinične doze za primenu kod ljudi i/ili životinja.
[0249] U tridesetom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak za pripremu ili sklapanje ovde obelodanjenog predmeta proizvodnje, koji obuhvata pakovanje farmaceutskog preparata, antitela u skladu sa tečnom formulacijom, suvom formulacijom prema jednom ili više jediničnih doznih oblika obelodanjenih ovde, u kontejneru, opciono zajedno sa jednim ili više od sledećeg: etiketa, uputstvo za upotrebu, uređaj za primenu.
[0250] U trideset prvom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak ispitivanja efikasnosti antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 za lečenje bolesti ili stanja odabranih iz grupe koju čine hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti, gde navedeni postupak sadrži:
lečenje odabrane populacije pacijenata sa navedenim antitelom ili njegovim antigenvezujućim fragmentom, pri čemu svaki pacijent u pomenutoj populaciji ima nivo LDL holesterola (LDL-C) veći od 100 mg/dL; i
određivanje efikasnosti pomenutog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta određivanjem nivoa LDL-C u populaciji pacijenata pre i nakon davanja pomenutog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, pri čemu redukcija nivoa LDL-C za najmanje 25 % u odnosu na nivo pre doze kod najmanje 75% populacije pacijenata ukazuje na to da su navedeno antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment efikasni za lečenje navedene bolesti ili stanja kod pomenute populacije pacijenata;
gde svaki pacijent spada u jednu ili više grupa pacijenata, kako je rečeno u trinaestom aspektu.
[0251] U trideset drugom aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak ispitivanja efikasnosti antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje hPCSK9 za lečenje bolesti ili stanja odabranog iz grupe koju čine hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti (ili na bilo koji drugi postupak opisan u prvom ili drugom aspektu), gde navedeni postupak sadrži:
određivanje efikasnost antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji su korišćeni za lečenje izabrane populacije pacijenata sa navedenim antitelom ili njegovim antigenvezujućim fragmentom, pri čemu svaki pacijent u pomenutoj populaciji ima nivo LDL holesterola (LDL-C) veći od 100 mg/dL, određivanjem LDL-C nivoa u populaciji pacijenata pre i posle davanja pomenutog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, pri čemu redukcija nivoa LDL-C za najmanje 25% u odnosu na nivo pre doze kod najmanje 75% populacije pacijenata ukazuje da su navedeno antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment efikasni za lečenje navedene bolesti ili stanja kod pomenute populacije pacijenata;
gde svaki pacijent spada u jednu ili više grupa pacijenata, kako je navedeno u trinaestom aspektu.
[0252] U poželjnim otelotvorenjima 31. ili 32. aspekta, svaki pacijent u pomenutoj populaciji je dobio tretman smanjenja lipida primenom inhibitora HMG-CoA reduktaze, kao što je statin najmanje 6 nedelja pre tretmana sa navedenim antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom.
[0253] Antitela i njihovi antigen-vezujući fragmenti koji se mogu koristiti za primenu devetnaestog i dvadesetog aspekta predmetnog obelodanjenja opisani su u odeljku „Poželjna antitela“ ili u drugom odeljku predmetne prijave koji opisuje antitela predmetnog obelodanjenja, kao na primer petnaestog aspekta.
[0254] U poželjnim otelotvorenjima 31. ili 32. aspekta, izabrana populacija pacijenata je tretirana ili je bila tretirana postupkom lečenja prema prvom ili drugom aspektu i otelotvorenjima prvog ili drugog aspekta koji je ovde opisan.
[0255] U daljem poželjnom otelotvorenju 31. ili 32. aspekta, efikasnost navedenog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta određuje se za podgrupe navedene populacije pacijenata, pri čemu su navedene podgrupe stratifikovane sa najmanje jednim faktorom stratifikacije odabranim iz grupe koju čine: populacije sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (heFH); prethodnom istorijom infarkta miokarda (MI); prethodnom istorijom moždanog udara; primanjem statinske terapije visokog intenziteta; i geografske regije pacijenta (npr. severna Amerika, zapadna Evropa, istočna Evropa i ostatak sveta).
[0256] Kod hrčaka i drugih glodara statini nisu efikasni pri čišćenju LDL iz krvi. Preciznije, samo primena statina (npr. atorvastatin) ne utiče na eksprimiranje LDL receptora (LDLR) kod hrčaka ili drugih glodara, verovatno zbog aktivnosti endogenog PCSK9. Eksperimenti sadržani u ovoj prijavi (pogledati studiju 4) pokazuju da inhibicija PCSK9 primenom anti-PCSK9 antitela čini glodare (npr. hrčke) osetljive na tretman statina. Shodno tome, ova aplikacija pruža novi životinjski model za testiranje efikasnosti statina ili drugih lekova koji smanjuju nivo holesterola.
[0257] Prema tome, u trideset trećem aspektu predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak za ispitivanje efikasnosti jedinjenja u snižavanju nivoa holesterola kod pacijenta, koji obuhvata korake:
(a) pružanja glodara;
(b) primenu antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje PCSK9 na glodara;
(c) primenu test jedinjenja na pomenutog glodara;
(d) određivanje efekta test jedinjenja kod glodara, pri čemu snižavanje nivoa holesterola kod glodara u poređenju sa nivoom holesterola kontrolne životinje ukazuje na to da je test jedinjenje efikasno u snižavanju nivoa holesterola kod pacijenta, pri čemu je kontrolna životinja je pripadnik iste vrste kao pomenuti glodar, i gde kontrolna životinja nije izazvana test jedinjenjem.
[0258] U poželjnim otelotvorenjima trideset trećeg aspekta, glodar se bira iz grupe koju čine hrčak, miš, pacov, zamorac i zec.
[0259] Antitela i njihovi antigen-vezujući fragmenti koji se mogu koristiti za primenu dvadeset prvog aspekta predmetnog obelodanjenja su opisani u drugim odeljcima predmetne prijave, kao što je petnaesti aspekt u odeljku „Poželjna antitela“. Poželjno, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment daje se glodaru u koncentraciji od 1 mg/kg telesne težine, 3 mg/kg telesne težine ili 10 mg/kg telesne težine.
[0260] U poželjnim otelotvorenjima 33. aspekta, snižavanje nivoa holesterola određuje se merenjem nivoa ukupnog holesterola u serumu. U poželjnijim otelotvorenjima, snižavanje nivoa holesterola određuje se merenjem nivoa LDL holesterola (LDL-C) u serumu.
[0261] U poželjnim otelotvorenjima 33. aspekta, kontrolna životinja je iz iste linije kao i glodar. Poželjno, isto antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuju se glodaru i kontrolnoj životinji. Poželjno, ista koncentraciju (mereno u mg/kg telesne težine) antitela ili njegovog antigenvezujućeg fragmenta se primenjuje glodaru i kontrolnoj životinji.
[0262] U jednom otelotvorenju 33 aspekta, kontrolna životinja je različita životinja, tj. različit pojedinac, od glodara. Takođe je moguće odrediti nivo holesterola kod dve ili više kontrolnih životinja i izračunati srednju vrednost nivoa holesterola kod ovde dve ili više kontrolnih životinja. Takođe, moguće je izazvati dva ili više glodara sa antitelom ili njegovim antigen-vezujućim fragmentom, kako bi se odredio nivo holesterola kod ova dva ili više glodara, i izračunala srednja vrednost nivoa holesterola kod ova dva ili više glodara.
[0263] U alternativnom otelotvorenju 33. aspekta, kontrolna životinja je ista životinja kao glodar, ali se ispituje u različitoj vremenskoj tački. Preciznije, nivo holesterola kod glodara nakon primene test jedinjenja može se uporediti sa nivoom holesterola pre doziranja u istoj životinji. Poželjno, navedeni nivo holesterola pre doziranja se određuje između gore navedenih koraka (b) i (c).
[0264] U trideset četvrtom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak povećanja aktivnosti smanjenja LDL-C kod pacijenta koji se nalazi na terapiji statinom, i postupak obuhvata davanje pacijentu antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, koji se specifično vezuje za ljudsku proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9 (hPCSK9), gde se antitelo ili njegov antigenvezujući fragment primenjuju u količini doze u opsegu od oko 5 mg do oko 500 mg, čime se povećava aktivnost spuštanja LCL-C terapije statinom kod pacijenta.
[0265] Prema poželjnom otelotvorenju 34. aspekta, pacijent je otporan na terapiju statinom pre primene antitela.
[0266] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent boluje od bolesti ili stanja izabranog iz grupe koju čine hiperholesterolemija, hiperlipidemija, dislipidemija i ateroskleroza.
[0267] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, bolesno stanje je primarna hiperholesterolemija ili porodična hiperholesterolemija.
[0268] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment se primenjuju u količini doze u opsegu od oko 50 mg do oko 300 mg.
[0269] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment primenjuju se u količini doze od oko 150 mg.
[0270] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuju se pacijentu svake druge nedelje (E2W).
[0271] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuju se pacijentu svake četvrte nedelje (E4W).
[0272] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, tretman smanjuje ukupni holesterol u serumu od najmanje oko 25% do oko 35% u odnosu na nivo pre doze i održava smanjenje tokom najmanje 24 dana.
[0273] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, tretman smanjuje ukupni holesterol u serumu najmanje oko 65% do oko 80% u odnosu na nivo pre doze i održava smanjenje tokom najmanje 24 dana.
[0274] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, tretman smanjuje nivo triglicerida u serumu od najmanje oko 25% do oko 40% u odnosu na nivo pre doze.
[0275] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, lečenje smanjuje HDL holesterol u serumu ne više od 5% u odnosu na nivo pre doze.
[0276] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, tretman ima mali ili nikakav merljiv uticaj na funkciju jetre, što je određeno pomoću ALT i AST merenja.
[0277] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment sadrži 1 CDR teškog i lakog lanca HCVR/LCVR para aminokiselinskih sekvenci kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92.
[0278] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment sadrži HCVR/LCVR par aminokiselinskih sekvenci, kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92.
[0279] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment nadmeće se za vezivanje za hPCSK9 sa antitelom ili antigen-vezujućim fragmentom koji sadrži HCVR/LCVR par aminokiselinskih sekvenci kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92.
[0280] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, statin je izabran iz grupe koju čine cerivastatin, atorvastatin, simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, fluvastatin, lovastatin i pravastatin.
[0281] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, statin je atorvastatin primenjen u dozama od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg.
[0282] U trideset petom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na komplet za lečenje povećanog nivoa lipoprotein holesterola niske gustine (LDL-C) kod pacijenta, a komplet sadrži (a) farmaceutski jedinični oblik doziranja koji sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, koji se posebno vezuje za hPCSK9; i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde su antitelo ili antigen-vezujući fragment prisutni u količini doze u opsegu od oko 5 mg do oko 500 mg; i (b) etiketu ili ambalažni umetak sa uputstvima za upotrebu.
[0283] Prema poželjnom otelotvorenju 35. aspekta, etiketa označava da pacijenti koji primaju tretman sa navedenim antitelom ili antigen-vezujućim fragmentom mogu da se tretiraju za bolest ili stanje odabrano iz grupe koju čine hiperholesterolemija, hiperlipidemija, dislipidemija i ateroskleroza i kardiovaskularne bolesti.
[0284] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, bolest ili stanje su primarna hiperholesterolemija ili porodična hiperholesterolemija. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, bolest ili stanje je hiperholesterolemija koja je nekontrolisana od strane statina.
[0285] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment je prisutan u količini doze u opsegu od oko 50 mg do oko 300 mg. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment je prisutan u količini doze od oko 150 mg.
[0286] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, etiketa ili umetak za pakovanje ukazuje na to da se antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuju pacijentu svake druge nedelje (E2W).
[0287] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, etiketa ili umetak za pakovanje ukazuje na to da se antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuju pacijentu svake četvrte nedelje (E4W).
[0288] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment sadrži CDR teškog i lakog lanca HCVR/LCVR par aminokiselinskih sekvenci kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90 /92
[0289] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment sadrži HCVR/LCVR par aminokiselinskih sekvenci, kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92.
[0290] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment nadmeće se za vezivanje za hPCSK9 sa antitelom ili antigen-vezujućim fragmentom koji sadrži HCVR/LCVR par aminokiselinskih sekvenci kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92.
[0291] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, komplet dalje sadrži inhibitor HMG-CoA reduktaze. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, inhibitor je u količini doze u opsegu od oko 0,05 mg do 100 mg. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, inhibitor HMG-CoA reduktaze je statin. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, statin je izabran iz grupe koju čine cerivastatin, atorvastatin, simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, fluvastatin, lovastatin i pravastatin.
[0292] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, uputstva ukazuju na to da je statin atorvastatin primenjen u dozama od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg.
[0293] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, uputstva ukazuju da je tretman sa antitelom ili an kontraindikovan za pacijente koji pripadaju jednoj ili više od sledećih grupa:
(i) pušači;
(ii) osobe starije od 70 godina;
(iii) osobe koje pate od hipertenzije;
(iv) žene koje su trudne;
(v) žene koje pokušavaju da zatrudne;
(vi) žene koje doje;
(vii) osobe koje imaju ili su ikada imale bolest koja pogađa jetru;
(viii) osobe koja su imale neobjašnjene abnormalne krvne testove za funkcije jetre;
(ix) osobe koja piju prekomerne količine alkohola;
(x) osobe koje imaju probleme sa bubrezima;
(xi) osobe koje pate od hipotiroidizma;
(xii) osobe koje pate od poremećaja mišića;
(xiii) osobe koje su se suočile sa prethodnim mišićnim problemima tokom lečenja lekovima za smanjivanje lipida;
(xiv) osobe koje imaju ozbiljne probleme sa disanjem;
(xv) osobe koje uzimaju jedan ili više od sledećih lekova: lekovi koji menjaju način delovanja imunog sistema (npr. ciklosporin ili antihistamini), antibiotici ili antifungalni lekovi (npr. eritromicin, klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin, fuzidinska kiselina), lekovi koji regulišu nivoe lipida (npr. gemfibrozil, holestipol), blokatori kalcijumskih kanala (npr. verapamil, diltiazem), lekovi koji regulišu srčani ritam (digoksin, amiodaron), inhibitori proteaza koji se koriste u lečenju HIV-a (npr. nelfinavir), varfarin, oralni kontraceptivi, antacidi ili kantarion; ili
(xvi) osobe koje piju više od 0,1 litra sokova grejpa na dan;
(xvii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) većim od 40;
(xviii) pacijenti sa indeksom telesne težine (BMI) manjim od 18;
(xix) osobe koje pate od dijabetesa tipa 1 ili dijabetesa tipa 2;
(xx) osobe pozitivne za hepatitis B ili hepatitis C; ili
(xxi) osobe koje imaju poznatu osetljivost na terapeutike monoklonskih antitela;
[0294] U trideset šestom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak lečenja pacijenta koji boluje od bolesti ili poremećaja koji se karakteriše povišenim nivoima lipoproteinskog holesterola (LDL-C), gde postupak sadrži:
(a) odabir pacijenti sa nivoom LDL-C u krvi većim od 100 mg/dL; i
(b) primenu navedenom pacijentu sastojaka koji sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji se specifično vezuje za proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9 (hPCSK9); čime se smanjuje nivo holesterola kod pacijenta kom je to potrebno.
[0295] Prema poželjnom otelotvorenju, bolest ili stanje se bira iz grupe koju čine: hiperholesterolemija, hiperlipidemija, dislipidemija i ateroskleroza.
[0296] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, bolesno stanje je primarna hiperholesterolemija ili porodična hiperholesterolemija.
[0297] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, bolest ili stanje je hiperholesterolemija koja je nekontrolisana od strane statina.
[0298] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima indeks telesne mase (BMI) manji od 18 kg/m<2>ili veći od 40 kg/m<2>.
[0299] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijentu nije prethodno naloženo da ima režim ishrane za snižavanje holesterola.
[0300] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent prethodno nije uzimao lek koji smanjuje nivo holesterola, osim atorvastatina.
[0301] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, atorvastatin je primenjivan na oko 10 mg dnevno.
[0302] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, lek koji smanjuje nivo holesterola je izabran iz grupe koju čine fibrati, smole žučne kiseline, niacin, blokatori apsorpcije holesterola (ICA) i omega-3 masne kiseline. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, niacin se primenjuje više od 500 mg dnevno. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, omega-3 masne kiseline se primenjuju više od 1000 mg dnevno.
[0303] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ne trpi od dijabetesa. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, dijabetes je dijabetes tipa 1. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, dijabetes je dijabetes tipa 2. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, dijabetes tipa 2 se leči insulinom.
[0304] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima koncentraciju glikaciranog hemoglobina u krvi veću ili jednaku 8,5%.
[0305] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent je negativan za površinski antigen hepatitisa B i C.
[0306] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima koncentraciju triglicerida u krvi veću od 350 mg/dL.
[0307] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima manje od 1500 neutrofila po kubnom mm krvi.
[0308] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima manje od 100,000 trombocita po kubnom mm krvi.
[0309] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent je žensko.
[0310] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent nije trudan.
[0311] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima koncentraciju u krvi hormona koji stimuliše štitnu žlezdu koja je iznad donje granice normale i ispod gornje granice normale.
[0312] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima kreatin u serumu manji za 1,4 od gornje granice normale.
[0313] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent je muško.
[0314] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima kreatin u serumu manji za 1,5 od gornje granice normale.
[0315] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima količinu aspartatne transaminaze koja je manje od dvaput veća od gornje granice normale.
[0316] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima količinu alanin transaminaze koja je manje dvaput veća od gornje granice normale.
[0317] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment se primenjuje u količini doze u opsegu od oko 5 mg do oko 500 mg.
[0318] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment se primenjuje u količini doze u opsegu od oko 50 mg do oko 300 mg.
[0319] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo se primenjuje između 200 i 300 mg svake četiri nedelje.
[0320] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment primenjuju se u količini doze od oko 150 mg.
[0321] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuju se pacijentu svake druge nedelje (E2W).
[0322] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment se primenjuje pacijentu svake četvrte nedelje (E4W).
[0323] Prema još jednom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment sadrži CDR teškog i lakog lanca HCVR/LCVR par aminokiselinskih sekvenci kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92.
[0324] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment sadrži HCVR/LCVR par aminokiselinskih sekvenci, kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92.
[0325] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment nadmeće se za vezivanje za hPCSK9 sa antitelom ili antigen-vezujućim fragmentom koji sadrži HCVR/LCVR par aminokiselinskih sekvenci kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo se primenjuje potkožno. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo se primenjuje u abdomenu.
[0326] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijentu se primenjuje inhibitor HMG-CoA reduktaze.
[0327] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, inhibitor HMG-CoA reduktaze se primenjuje u količini doze u opsegu od oko 0,05 mg do 100 mg.
[0328] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, inhibitor HMG-CoA reduktaze je statin.
[0329] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, statin je izabran iz grupe koju čine cerivastatin, atorvastatin, simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, fluvastatin, lovastatin i pravastatin.
[0330] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, statin je atorvastatin primenjen u dozama od 10 mg ili 80 mg.
[0331] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, atorvastatin se primenjuje na oko 10 mg dnevno i na 80 mg jednog dana u periodu od 8 nedelja.
[0332] U trideset sedmom aspektu, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak snižavanja nivoa holesterola kod pacijenta kom je to potrebno, a koji sadrži:
(a) odabira pacijenti sa nivoom lipoproteinog holesterola niske gustine(LDL-C) u krvi većim od 100 mg/dL; i
(b) primenu navedenom pacijentu sastojaka koji sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji se specifično vezuje za proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9 (hPCSK9); čime se smanjuje nivo holesterola kod pacijenta kom je to potrebno.
[0333] Prema poželjnom otelotvorenju 37. aspekta, bolest ili stanje se bira iz grupe koju čine: hiperholesterolemija, hiperlipidemija, dislipidemija i ateroskleroza.
[0334] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, bolesno stanje je primarna hiperholesterolemija ili porodična hiperholesterolemija.
[0335] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, bolest ili stanje je hiperholesterolemija koja je nekontrolisana od strane statina.
[0336] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima indeks telesne mase (BMI) manji od 18 kg/m<2>ili veći od 40 kg/m<2>.
[0337] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijentu nije prethodno naloženo da ima režim ishrane za snižavanje holesterola.
[0338] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent prethodno nije uzimao lek koji smanjuje nivo holesterola, osim atorvastatin.
[0339] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, atorvastatin je primenjen na oko 10 mg dnevno.
[0340] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, lek koji snižava nivo holesterola je izabran iz grupe koju čine fibrati, smole žučne kiseline, niacin, blokatori apsorpcije holesterola (ICA) i omega-3 masne kiseline.
[0341] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, niacin se primenjuje na više od 500 mg dnevno.
[0342] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, omega-3 masne kiseline se primenjuju na više od 1000 mg dnevno.
[0343] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ne trpi od dijabetesa.
[0344] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, dijabetes je dijabetes tipa 1.
[0345] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, dijabetes je dijabetes tipa 2.
[0346] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, dijabetes tipa 2 se leči insulinom.
[0347] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima koncentraciju glikaciranog hemoglobina u krvi veću ili jednaku 8,5%.
[0348] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent je negativan za površinski antigen hepatitisa B i C.
[0349] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima koncentraciju triglicerida u krvi veću od 350 mg/dL.
[0350] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima manje od 1500 neutrofila po kubnom mm krvi.
[0351] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima manje od 100,000 trombocita po kubnom mm krvi.
[0352] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent je žensko.
[0353] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent nije trudan.
[0354] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima koncentraciju u krvi hormona koji stimuliše štitnu žlezdu koja je iznad donje granice normale i ispod gornje granice normale.
[0355] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima kreatin u serumu manji za 1,4 od gornje granice normale.
[0356] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent je muško.
[0357] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima kreatin u serumu manji za 1,5 od gornje granice normale.
[0358] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima količinu aspartatne transaminaze koja je manje od dvaput veća od gornje granice normale.
[0359] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, pacijent ima količinu alanin transaminaze koja je manje dvaput veća od gornje granice normale.
[0360] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment se primenjuje u količini doze u opsegu od oko 5 mg do oko 500 mg.
[0361] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment se primenjuje u količini doze u opsegu od oko 50 mg do oko 300 mg.
[0362] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo se primenjuje između 200 i 300 mg svake četiri nedelje.
[0363] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment primenjuju se u količini doze od oko 150 mg.
[0364] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment primenjuju se pacijentu svake druge nedelje (E2W).
[0365] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment se primenjuje pacijentu svake četvrte nedelje (E4W).
[0366] Prema još jednom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment sadrži CDR teškog i lakog lanca od HCVR/LCVR para aminokiselinskih sekvenci kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment sadrži HCVR/LCVR par aminokiselinskih sekvenci, kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment nadmeće se za vezivanje za hPCSK9 sa antitelom ili antigen-vezujućim fragmentom koji sadrži HCVR/LCVR par aminokiselinskih sekvenci kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo se primenjuje potkožno. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, antitelo se primenjuje u abdomenu.
[0367] Prema drugom poželjnom otelotvorenju, postupak dalje sadrži primenu inhibitora HMG-CoA reduktaze pacijentu. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, inhibitor HMG-CoA reduktaze se primenjuje u količini doze u opsegu od oko 0,05 mg do 100 mg. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, inhibitor HMG-CoA reduktaze je statin. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, statin je izabran iz grupe koju čine cerivastatin, atorvastatin, simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, fluvastatin, lovastatin i pravastatin. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, statin je atorvastatin primenjen u dozama od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg. Prema drugom poželjnom otelotvorenju, atorvastatin se primenjuje na oko 10 mg dnevno i na 80 mg jednog dana u periodu od 8 nedelja.
[0368] Nekoliko aspekata obelodanjenja mogu se kombinovati jedni sa drugima. Na primer, postupak lečenja bolesti ili stanja u skladu sa prvim aspektom i postupak lečenja bolesti ili stanja prema trinaestom aspektu mogu se kombinovati. Kao rezultat ove kombinacije, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak lečenja bolesti ili stanja koji karakterišu određene grupe pacijenata određenim doznim režimima. Analogno, antitelo ili antigen-vezujući fragment za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja u skladu sa drugim aspektom može se kombinovati sa antitelom ili antigen-vezujućim fragmentom za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja prema petnaestom aspektu. Kao rezultat ove kombinacije, predmetno obelodanjenje se odnosi na antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment za upotrebu u lečenju određenih grupa pacijenata određenim doznim režimima.
[0369] Prema drugom primeru, može se kombinovati postupak lečenja bolesti ili stanja u skladu sa prvim aspektom i postupkom za lečenje bolesti ili stanja prema četrnaestom aspektu. Kao rezultat ove kombinacije, predmetno obelodanjenje se odnosi na postupak lečenja bolesti ili stanja koji isključuje određene grupe pacijenata iz lečenja određenim doznim režimom. Analogno, antitelo ili antigenvezujući fragment za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja u skladu sa drugim aspektom može se kombinovati sa antitelom ili antigen-vezujućim fragmentom za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja prema šesnaestog aspekta. Kao rezultat ove kombinacije, predmetno obelodanjenje se odnosi na antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment za upotrebu u lečenju određenim doznim režimom, pri čemu su određene grupe pacijenata isključene iz lečenja.
[0370] Stručnjak u oblasti će prepoznati druga poželjna otelotvorenja koja proizlaze iz odgovarajućih kombinacija različitih aspekata i otelotvorenja predmetnog obelodanjenja.
[0371] Farmaceutska upotreba predmetnog obelodanjenja kao što je ovde opisano odnosi se i na upotrebu datog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, datog farmaceutskog sastava itd. za proizvodnju leka za lečenje jedne ili više bolesti ili stanja kao što je ovde opisano.
Poželjna antitela
[0372] Sledeći odeljak opisuje funkcionalne i strukturne karakteristike antitela i njihovih antigenvezujućih fragmenata koji se mogu koristiti za primenu svih dvadeset i jednog aspekta predmetnog obelodanjenja. Prema tome, izraze kao što su „u poželjnim otelotvorenjima“, „u nekim otelotvorenjima“, „u drugom poželjnom otelotvorenju“ i slični izrazi treba shvatiti kao da se odnose na otelotvorenja prvog aspekta predmetnog obelodanjenja, drugog aspekta predmetnog obelodanjenja, trećeg aspekta predmetnog obelodanjenja, četvrtog aspekta predmetnog obelodanjenja, petog aspekta predmetnog obelodanjenja, šestog aspekta predmetnog obelodanjenja, sedmog aspekta predmetnog obelodanjenja, osmog aspekta predmetnog obelodanjenja, devetog aspekta predmetnog obelodanjenja, desetog aspekta predmetnog obelodanjenja, jedanaestog aspekta predmetnog obelodanjenja, dvanaestog aspekta predmetnog obelodanjenja, trinaestog aspekta predmetnog obelodanjenja, četrnaestog aspekta predmetnog obelodanjenja, petnaestog aspekta predmetnog obelodanjenja, šesnaestog aspekta predmetnog obelodanjenja, sedamnaestog aspekta predmetnog obelodanjenja, osamnaestog aspekta predmetnog obelodanjenja, devetnaestog aspekta predmetnog obelodanjenja, dvadesetog aspekta, i dvadeset prvog aspekta predmetnog obelodanjenja, dvadeset drugog aspekta predmetnog obelodanjenja, dvadeset trećeg aspekta predmetnog obelodanjenja, dvadeset četvrtog aspekta predmetnog obelodanjenja, dvadeset petog aspekta predmetnog obelodanjenja, dvadeset šestog aspekta predmetnog obelodanjenja, dvadeset sedmog aspekta predmetnog obelodanjenja, dvadeset osmog aspekta predmetnog obelodanjenja, dvadeset devetog aspekta predmetnog obelodanjenja, tridesetog aspekta predmetnog obelodanjenja, trideset prvog aspekta predmetnog obelodanjenja, trideset drugog aspekta predmetnog obelodanjenja, trideset trećeg aspekta predmetnog obelodanjenja, trideset četvrtog aspekta predmetnog obelodanjenja, trideset petog aspekta predmetnog obelodanjenja, trideset šestog aspekta predmetnog obelodanjenja, trideset sedmog aspekta predmetnog obelodanjenja.
[0373] Sva antitela ili njihovi antigen-vezujući fragmenti pogodni za primenu predmetnog obelodanjenja posebno se vezuju hPCSK9. U poželjnim otelotvorenjima bilo kog aspekta predmetnog obelodanjenja, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je rekombinantno ljudsko antitelo ili njegov fragment. U specifičnim otelotvorenjima, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je potpuno ljudsko monoklonsko antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje hPCSK9 i neutrališe aktivnost PCSK9.
[0374] Monoklonska antitela korisna u predmetnom obelodanjenju mogu biti pune dužine (npr., IgG1 ili IgG4 antitela) ili mogu sadržati samo deo koji se vezuje za antigen (npr., Fab, F(ab')2ili scFv fragment) i mogu se modifikovati kako bi se uticalo na funkcionalnost, npr., kako bi se eliminisale rezidualne efektorske funkcije (Reddy i dr. (2000) J. Immunol.164:1925-1933).
[0375] U poželjnim otelotvorenjima, antitela predmetnog obelodanjenja karakterišu jedna ili više od sledećih osobina nakon primene pacijentu, poželjno čoveku ili sisaru koji nije čovek, i poželjnije čoveku:
• smanjenje nivoa lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -25% do oko -40% u odnosu na nivo pre doze sa održanom redukcijom tokom najmanje 14 dana, pri čemu je zadržano smanjenje poželjno najmanje -25% i još poželjnije najmanje -30% u odnosu na nivo pre doze, posebno ako se primenjuje u dozi od oko 40 do oko 60 mg, poželjno oko 45 do oko 55 mg, i još poželjnije oko 50 mg u režimu dvonedeljne primene (svake druge nedelje, E2W, • smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -50% do oko -65% u odnosu na nivo pre doze sa održanom redukcijom tokom najmanje 14 dana, pri čemu je održana redukcija poželjna najmanje -40% i još poželjnije najmanje -45% u odnosu na nivo pre doze, posebno ako se primenjuje u dozi od oko 100 mg E2W,
• smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -60% do najmanje oko -75% [npr. najmanje oko -60%, najmanje oko -65%, najmanje oko -70 ili najmanje oko -75%] u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 14 dana, pri čemu je održana smanjenje poželjno najmanje -55% i još poželjnije najmanje -60% u odnosu na nivo pre doze, posebno kada se primenjuje u dozi od oko 150 mg E2W,
• smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko 40% do oko 75% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 28 dana, pri čemu je održana smanjenje poželjno najmanje -35% i poželjnije najmanje -40% u odnosu na nivo pre doze, naročito kada se primenjuje u dozi od oko 200 mg E4W,
• smanjenje lipoproteina niske gustine (LDL-C) od najmanje oko -50% do oko -75% u odnosu na nivo pre doze sa održanom redukcijom tokom najmanje 28 dana, pri čemu je zadržano smanjenje poželjno najmanje -40% i još poželjnije barem -45% u odnosu na nivo pre doze, naročito kada se primenjuje u dozi od oko 300 mg E4W,
• povećanje nivoa HDL holesterola u serumu od najmanje 2%, najmanje 2,5%, najmanje 3%, najmanje 3,5%, najmanje 4%, najmanje 4,5%, najmanje 5% ili najmanje 5,5% u odnosu na nivo pre doze, posebno kada se primenjuje u dozi od oko 150 mg E2W,
• malo ili bez merljivog uticaja na nivo troponina,
• povećanje jednog ili više: nivoa ukupnog holesterola, nivoa ApoB, nivoa koji nisu HDL-C, odnosa Apo-B/ApoA-1,
Antitela prema predmetnom obelodanjenju pokazuju gore navedene osobine poželjno ako se daju u kombinaciji sa tretmanom inhibitora HMG-CoA reduktaze. Poželjna otelotvorenja inhibitora HMG-CoA reduktaze koja se koriste zajedno sa antitelom koji je ovde opisano, i dozni režim i režim primene mogu se naći kroz celu specifikaciju, naročito kako je opisano u aspektima vezanim za medicinske upotrebe i postupke lečenja.
[0376] Prema drugom poželjnom otelotvorenju antitela i njihovih antigen-vezujućih fragmenata koji su ovde opisani, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment ima jednu ili više od sledećih karakteristika:
• Antitelo ili antigen-vezujući fragment obuhvata CDR teškog i lakog lanca HCVR/LCVR para aminokiselinskih sekvenci kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92.
• Antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži HCVR/LCVR par aminokiselinskih sekvenci, kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92.
• antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment nadmeće se za vezivanje za hPCSK9 sa antitelom ili antigen-vezujućim fragmentom koji sadrži HCVR/LCVR par aminokiselinskih sekvenci kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92.
[0377] Prema drugom poželjnom otelotvorenju antitela i njihovih antigen-vezujućih fragmenata koji su ovde opisani, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment ima jednu ili više od sledećih karakteristika:
• nadvladavanje otpora statina kod sisara, posebno kod glodara, kao što je hrčak
• povećanje eksprimiranja LDLR kod sisara, naročito kod glodara, kao što je hrčak
• smanjenje LDL-C u serumu kod glodara, kao što je hrčak
• sinergističko smanjenje LDL-C u kombinaciji sa primenom inhibitora HMG-CoA reduktaze, naročito kod glodara, kao što je hrčak, pri čemu je inhibitor HMG-CoA reduktaze poželjno atorvastatin.
[0378] U poželjnim otelotvorenjima, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment karakteriše se jednim ili više sledećih:
(i) sposobnosti da smanji ukupni holesterol u serumu najmanje od oko 25 do oko 35% i da održi smanjenje tokom najmanje 24 dana u odnosu na nivo pre doze, poželjno smanjenje ukupnog holesterola u serumu je najmanje oko 30-40%;
(ii) sposobnosti je da smanji nivo LDL holesterola u serumu najmanje oko 65-80% i da održi smanjenje tokom najmanje 24 dana u odnosu na nivo pre doze;
(iii) sposobnosti je da smanji trigliceride u serumu najmanje oko 25-40% u odnosu na nivo pre doze;
(iv) postizanjem jednog ili više (i)-(iii) bez smanjenja HDL holesterola u serumu ili uz smanjenje nivoa HDL holesterola ne više od 5% u odnosu na nivo pre doze;
(v) postizanjem jednog ili više (i)-(iii) sa malo ili nimalo merljivog efekta na funkciju jetre, što je određeno pomoću ALT i AST merenja.
[0379] U poželjnim otelotvorenjima, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment karakteriše se jednim ili više od sledećih:
(i) sposobnosti je da smanji nivo LDL holesterola u serumu najmanje oko 40-70% i da održi smanjenje tokom najmanje 60 ili 90 dana u odnosu na nivo pre doze;
(ii) sposobnosti je da smanji trigliceride u serumu najmanje oko 25-40% u odnosu na nivo pre doze;
(iii) ne smanjuje HDL holesterol u serumu ili smanjuje HDL holesterol u serumu ne više od 5% u odnosu na nivo pre doze.
[0380] U jednom aspektu, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment se karakteriše da vezuje epitop koji sadrži aminokiselinski ostatak 238 od hPCSK9 (SEQ ID NO: 755). U specifičnijem otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment vezuje epitop koji sadrži jedan ili više aminokiselinskih ostataka na položajima 238, 153, 159 i 343 od hPCSK9 (SEQ ID NO: 755). U specifičnijem otelotvorenju, antitelo ili njegov fragment se karakteriše da vezuje epitop koji ne sadrži aminokiselinski ostatak na položajima 192, 194, 197 i/ili 237 od SEQ ID NO: 755.
[0381] U jednom aspektu, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment se karakteriše da vezuje epitop koji sadrži aminokiselinski ostatak 366 od hPCSK9 (SEQ ID NO: 755). U specifičnijem otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment vezuje epitop koji sadrži jedan ili više aminokiselinskih ostataka na položajima 147, 366 i 380 od hPCSK9 (SEQ ID NO: 755). U specifičnijem otelotvorenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment antitela se karakteriše da vezuje epitop koji ne sadrži aminokiselinski ostatak na položaju 215 ili 238 SEQ ID NO: 755.
[0382] U jednom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži varijabilnu regiju teškog lanca (HCVR) izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NO: 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 266, 282, 286, 290, 306, 310, 314, 330, 334, 338, 354, 358, 362, 378, 382, 386, 402, 406, 410, 426, 430, 434, 450, 454, 458, 474, 478, 482, 498, 502, 506, 522, 526, 530, 546, 550, 554, 570, 574, 578, 594, 598, 602, 618, 622, 626, 642, 646, 650, 666, 670, 674, 690, 694, 698, 714, 718, 722, 738 i 742 ili njima suštinski sličnu sekvencu od najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99% identičnosti sekvence. U jednom aspektu HCVR sadrži aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NO: 50, 66, 70, 74, 90, 94, 122, 138, 142, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 314, 330 i 334. U specifičnijem otelotvorenju, HCVR sadrži SEQ ID NO: 90 ili 218.
[0383] U jednom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment dalje sadrži varijabilnu regiju lakog lanca (LCVR) izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NO: 10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 274, 284, 288, 298, 308, 312, 322, 332, 336, 346, 356, 360, 370, 380, 384, 394, 404, 408, 418, 428, 432, 442, 452, 456, 466, 476, 480, 490, 500, 504, 514, 524, 528, 538, 548, 552, 562, 572, 576, 586, 596, 600, 610, 620, 624, 634, 644, 648, 658, 668, 672, 682, 692, 696, 706, 716, 720, 730, 740 i 744 ili njima suštinski sličnu sekvencu od najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99% identičnosti sekvence. U jednom aspektu LCVR sadrži sekvencu aminokiselina izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NO: 58, 68, 72, 82, 92, 96, 130, 140, 144, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 322, 332 i 336. U specifičnijem otelotvorenju, LCVR sadrži SEQ ID NO: 92 ili 226.
[0384] U specifičnim otelotvorenjima, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži HCVR i LCVR (HCVR/LCVR) par sekvenci izabran iz grupe koju čine SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 502/504, 506/514, 522/524, 526/528, 530/538, 546/548, 550/552, 554/562, 570/572, 574/576, 578/586, 594/596, 598/600, 602/610, 618/620, 622/624, 626/634, 642/644, 646/648, 650/658, 666/668, 670/672, 674/682, 690/692, 694/696, 698/706, 714/716, 718/720, 722/730, 738/740 i 742/744. U jednom otelotvorenju, HCVR i LCVR par sekvenci sadrži jedan od SEQ ID NO: 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 122/130, 138/140, 142/144, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 314/322, 330/332 i 334/336. U poželjnim otelotvorenjima, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži HCVR aminokiselinsku sekvencu kako je prikazano u SEQ ID NO: 90 i LCVR aminokiselinsku sekvencu kao što je prikazano u SEQ ID NO: 92. U još jednom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrže HCVR aminokiselinsku sekvencu kao što je prikazano u SEQ ID NO: 218 i LCVR aminokiselinsku sekvencu kao što je prikazano u SEQ ID NO: 226.
[0385] U poželjnim otelotvorenjima, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži domen CDR3 teškog lanca (HCDR3)izabran iz grupe koju čine SEQ ID NO: 8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224, 248, 272, 296, 320, 344, 368, 392, 416, 440, 464, 488, 512, 536, 560, 584, 608, 632, 656, 680, 704 i 728, najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99% identičnosti sekvence; i domen CDR3 lakog lanca (LCDR3) izabran iz grupe koju čine SEQ ID NO: 16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232, 256, 280, 304, 328, 352, 376, 400, 424, 448, 472, 496, 520, 544, 568, 592, 616, 640, 664, 688, 712 i 736, ili njima suštinski sličnu sekvencu od najmanje 90%, najmanje 95%% ili najmanje 99% identičnosti sekvence. U jednom otelotvorenju, HCDR3/LCDR3 par sekvenci izabran je iz grupe koju čine SEQ ID NO: 56/64, 80/88, 128/136, 224/232, 248/256 i 320/328. U poželjnijim aspektima, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrže HCDR3 domen kako je prikazano u SEQ ID NO: 80 i LCDR3 domen kao što je prikazano u SEQ ID NO: 88. U još jednom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment obuhvata HCDR3 domen kao što je prikazano u SEQ ID NO: 224 i LCDR3 domen kao što je prikazano u SEQ ID NO: 232.
[0386] U daljem otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment dalje sadrži domen CDR1 teškog lanca(HCDR1) izabran iz grupe koju čine SEQ ID NO: 4, 28, 52, 76, 100, 124, 148, 172, 196, 220, 244, 268, 292, 316, 340, 364, 388, 412, 436, 460, 484, 508, 532, 556, 580, 604, 628, 652, 676, 700 i 724, ili njima suštinski sličnu sekvencu od najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99% identičnosti sekvence; 6, 30, 54, 78, 102, 126, 150, 174, 198, 222, 246, 270, 294, 318, 342, 366, 390, 414, 438, 462, 486, 510, 534, 558, 582, 606, 630, 654, 678, 702 i 726, ili njima suštinski sličnu sekvencu od najmanje 90%, najmanje 95%% ili najmanje 99% identičnosti sekvence; 12, 36, 60, 84, 108, 132, 156, 180, 204, 228, 252, 276, 300, 324, 348, 372, 396, 420, 444, 468, 492, 516, 540, 564, 588, 612, 636, 660, 684, 708 i 732, ili njima suštinski sličnu sekvencu od najmanje 90%, najmanje 95%% ili najmanje 99% identičnosti sekvence; i domen CDR2 lakog lanca (LCDR2) izabran iz grupe koju čine SEQ ID NO: 14, 38, 62, 86, 110, 134, 158, 182, 206, 230, 254, 278, 302, 326, 350, 374, 398, 422, 446, 470, 494, 518, 542, 566, 590, 614, 638, 662, 686, 710 i 734, ili njima suštinski sličnu sekvencu od najmanje 90%, najmanje 95% 98% ili najmanje 99% identičnosti sekvence. U jednom aspektu CDR sekvence teškog i lakog lanca sadrže sekvencu koja je izabrana iz grupe koju čine SEQ ID NO: 52, 54, 56, 60, 62, 64; 76, 78, 80, 84, 86, 88; 124, 126, 128, 132, 134, 136; 220, 222, 224, 228, 230, 232; 244, 246, 248, 252, 254, 256; i 316, 318, 320, 324, 326, 328. U specifičnim otelotvorenjima CDR sekvence sadrže SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86, 88; ili 220, 222, 224, 228, 230, 232. U poželjnim otelotvorenjima antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži CDR aminokiselinske sekvence teškog i lakog lanca kao što je prikazano u SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86 i 88. U još jednom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži CDR aminokiselinske sekvence teškog i lakog lanca, kao što je prikazano u SEQ ID NO: 220, 222, 224, 228, 230 i 232.
[0387] U odgovarajućom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži CDR domene teškog i lakog lanca sadržane u parovima teških i lakih lanaca odabranih iz grupe koju čine SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 502/504, 506/514, 522/524, 526/528, 530/538, 546/548, 550/552, 554/562, 570/572, 574/576, 578/586, 594/596, 598/600, 602/610, 618/620, 622/624, 626/634, 642/644, 646/648, 650/658, 666/668, 670/672, 674/682, 690/692, 694/696, 698/706, 714/716, 718/720, 722/730, 738/740 i 742/744. U jednom otelotvorenju, CDR sekvence su sadržane u HCVR i LCVR odabranim od parova aminokiselinske sekvence SEQ ID NO: 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 122/130, 138/140, 142/144, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 314/322, 330/332 i 334/336. U specifičnim otelotvorenjima, CDR sekvence su nalaze unutar HCVR/LCVR sekvenci odabranih od SEQ ID NO: 90/92 ili 218/226. U poželjnim otelotvorenjima, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži CDR teškog i lakog lanca HCVR/LCVR para aminokiselinskih sekvenci kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90/92. U još jednom poželjnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigenvezujući fragment sadrži CDR teškog i lakog lanca HCVR/LCVR para aminokiselinskih sekvenci kao što je prikazano u SEQ ID NO: 218/226.
[0388] U jednom specifičnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži varijabilnu regiju teškog lanca (HCVR), SEQ ID NO: 90 ili njima suštinski sličnu sekvencu od najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99% identičnosti sekvence..
[0389] U jednom specifičnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment dalje sadrži varijabilnu regiju lakog lanca (LCVR) SEQ ID NO 92 ili njoj suštinski sličnu sekvencu od najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99% identičnosti sekvence.
[0390] U specifičnim otelotvorenjima, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži HCVR aminokiselinsku sekvencu kako je prikazano u SEQ ID NO: 90 i LCVR aminokiselinsku sekvencu kao što je prikazano u SEQ ID NO: 92.
[0391] U specifičnim otelotvorenjima, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži domen CDR3 teškog lanca (HCDR3) od SEQ ID NO: 80 ili njemu suštinsku sličnu sekvencu koja ima najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99% identičnosti sekvence; i/ili domen CDR3 lakog lanca (LCDR3) od SEQ ID NO: 88 ili njemu suštinsku sličnu sekvencu koja ima najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99% identičnosti sekvence. U jednom otelotvorenju, HCDR3/LCDR3 par sekvenci je SEQ ID NO: 80/88. U poželjnijim aspektima, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži HCDR3 domen kako je prikazano u SEQ ID NO: 80 i LCDR3 domen kao što je prikazano u SEQ ID NO: 88.
[0392] U daljem specifičnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment dalje sadrži domen CDR1 teškog lanca (HCDR1) od SEQ ID NO: 76 ili njoj suštinski sličnu sekvencu koja ima najmanje 90%, najmanje 95%, na najmanje 98% ili najmanje 99% identičnosti sekvence; i/ili domen CDR2 teškog lanca (HCDR2) od SEQ ID NO: 78 ili njoj suštinski sličnu sekvencu od najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99% identičnosti sekvence; i/ili domen CDR1 lakog lanca (LCDR1) od SEQ ID NO: 84 ili njoj suštinski sličnu sekvencu od najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99% identičnosti sekvence; i/ili domen CDR2 lakog lanca (LCDR2) od SEQ ID NO: 86 ili njoj suštinski sličnu sekvencu koja ima najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99% identičnosti sekvence. U jednom aspektu CDR sekvence teškog i lakog lanca sadrže sekvencu koja je izabrana iz grupe koju čine SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86, 88. U poželjnim otelotvorenjima, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži CDR aminokiselinske sekvence teškog i lakog lanca kao što je prikazano u SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86 i 88.
[0393] U drugom specifičnom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži CDR domene teškog i lakog lanca sadržane u paru sekvenci teškog i lakog lanca SEQ ID NO: 90/92.
[0394] Još jedno poželjno otelotvorenje se odnosi na antitelo koje sadrži HCVR/LCVR sekvence SEQ ID NO: 90/92 i/ili CDR sekvence SEQ ID NO: 76, 78, 80 i/ili CDR sekvence SEQ ID NO: 84, 86, 88. Drugo posebno poželjno otelotvorenje odnosi se na antitelo koje obuhvata HCVR/LCVR sekvence SEQ ID NO: 90/92 i CDR sekvence SEQ ID NO: 76, 78, 80 i CDR sekvence SEQ ID NO: 84, 86, 88 („316P“).
[0395] U jednom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži HCVR kodiran sekvencom nukleinske kiseline izabranom iz grupe koju čine SEQ ID NO: 1, 17, 21, 25, 41, 45, 49, 65, 69, 73, 89, 93, 97, 113, 117, 121, 137, 141, 145, 161, 165, 169, 185, 189, 193, 209, 213, 217, 233, 237, 241, 257, 261, 265, 281, 285, 289, 305, 309, 313, 329, 333, 337, 353, 357, 361, 377, 381, 385, 401, 405, 409, 425, 429, 433, 449, 453, 457, 473, 477, 481, 497, 501, 505, 521, 525, 529, 545, 549, 553, 569, 573, 577, 593, 597, 601, 617, 621, 625, 641, 645, 649, 665, 669, 673, 689, 693, 697, 713, 717, 721, 737 i 741, ili suštinski identična sekvenca koja ima najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99% identičnosti sekvence. U jednom otelotvorenju, HCVR je kodiran sekvencom nukleinske kiseline izabranom iz grupe koju čine SEQ ID NO: 49, 65, 69, 73, 89, 93, 121, 137, 141, 217, 233, 237, 241, 257, 261, 313, 329 i 333. U specifičnim otelotvorenjima, HCVR je kodiran sekvencom nukleinske kiseline izabranom iz grupe koju čine SEQ ID NO: 89 i 217.
[0396] U jednom otelotvorenju, antitelo ili njegov fragment dalje sadrži LCVR kodiran sekvencom nukleinske kiseline izabranom iz grupe koju čine SEQ ID NO: 9, 19, 23, 33, 43, 47, 57, 67, 71, 81, 91, 95, 105, 115, 119, 129, 139, 143, 153, 163, 167, 177, 187, 191, 201, 211, 215, 225, 235, 239, 249, 259, 263, 273, 283, 287, 297, 307, 311, 321, 331, 335, 345, 355, 359, 369, 379, 383, 393, 403, 407, 417, 427, 431, 441, 451, 455, 465, 475, 479, 489, 499, 503, 513, 523, 527, 537, 547, 551, 561, 571, 575, 585, 595, 599, 609, 619, 623, 633, 643, 647, 657, 667, 671, 681, 691, 695, 705, 715, 719, 729, 739 i 743, ili suštinski identična sekvenca koja ima najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99% identičnosti sekvence. U jednom aspektu LCVR je kodiran sekvencom nukleinske kiseline izabranom iz grupe koju čine SEQ ID NO: 57, 67, 71, 81, 91, 95, 129, 139, 143, 225, 235, 239, 249, 259, 263, 321, 331 i 335. U specifičnim otelotvorenjima, LCVR je kodiran sekvencom nukleinske kiseline izabranom iz grupe koju čine SEQ ID NO: 91 i 225.
[0397] U jednom otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži HCDR3 domen koji je kodiran nukleotidnom sekvencom izabranom iz grupe koju čine SEQ ID NO: 7, 31, 55, 79, 103, 127, 151, 175, 199, 223, 247, 271, 295, 319, 343, 367, 391, 415, 439, 463, 487, 511, 535, 559, 583, 607, 631, 655, 679, 703 i 727, ili u suštinski identična sekvenci koja ima najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99% identičnosti sekvence; i LCDR3 domen kodiran nukleotidnom sekvencom izabranom iz grupe koju čine SEQ ID NO: 15, 39, 63, 87, 111, 135, 159, 183, 207, 231, 255, 279, 303, 327, 351, 375, 399, 423, 447, 471, 495, 519, 543, 567, 591, 615, 639, 663, 687, 711 i 735, ili suštinski identična sekvenca koja ima najmanje 90%, najmanje 95%% ili najmanje 99% identičnosti sekvence. U jednom otelotvorenju, HCDR3 i LCDR3 sadrže par sekvenci kodiran sekvencom nukleinske kiseline SEQ ID NO: 55/63, 79/87, 127/135, 223/231, 247/255 i 319/327, respektivno. U specifičnijim otelotvorenjima, HCDR3 i LCDR3 sadrže par sekvenci kodiran sekvencom nukleinske kiseline SEQ ID NO: 79/87 i 223/231.
[0398] U daljem otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment dalje sadrži: HCDR1 domen kodiran nukleotidnom sekvencom izabranom iz grupe koju čine SEQ ID NO: 3, 27, 51, 75, 99, 123, 147, 171, 195, 219, 243, 267, 291, 315, 339, 363, 387, 411, 435, 459, 483, 507, 531, 555, 579, 603, 627, 651, 675, 699 i 723, sekvenca koja ima najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99% identičnosti sekvence; HCDR2 domen kodiran nukleotidnom sekvencom izabranom iz grupe koju čine SEQ ID NO: 5, 29, 53, 77, 101, 125, 149, 173, 197, 221, 245, 269, 293, 317, 341, 365, 389, 413, 437, 461, 485, 509, 533, 557, 581, 605, 629, 653, 677, 701 i 725, ili suštinski identična sekvenca koja ima najmanje 90%, najmanje 95%, ili najmanje 99% identičnosti sekvence; LCDR1 domen kodiran nukleotidnom sekvencom izabranom iz grupe koju čine SEQ ID NO: 11, 35, 59, 83, 107, 131, 155, 179, 203, 227, 251, 275, 299, 323, 347, 371, 395, 419, 443, 467, 491, 515, 539, 563, 587, 611, 635, 659, 683, 707 i 731, ili suštinski identična sekvenca koja ima najmanje 90%, najmanje 95%, ili najmanje 99% identičnosti sekvence; LCDR2 domen kodiran nukleotidnom sekvencom izabranom iz grupe koju čine SEQ ID NO: 13, 37, 61, 85, 109, 133, 157, 181, 205, 229, 253, 277, 301, 325, 349, 373, 397, 421, 445, 469, 493, 517, 541, 565, 589, 613, 637, 661, 685, 709 i 733, ili suštinski identična sekvenca koja ima najmanje 90%, najmanje 95%% ili najmanje 99% identičnosti sekvence. U jednom otelotvorenju, CDR sekvence teškog i lakog lanca kodirane su sekvencama nukleinske kiseline SEQ ID NO: 51, 53, 55, 59, 61, 63; 75, 77, 79, 83, 85, 87; 123, 125, 127, 131, 133, 135; 219, 221, 223, 227, 229, 231; 243, 245, 247, 251, 253, 255; i 315, 317, 319, 323, 325, 327. U specifičnim otelotvorenjima CDR sekvence teškog i lakog lanca kodirane su sekvencama nukleinske kiseline SEQ ID NO: 75, 77, 79, 83, 85, 87; i 219, 221, 223, 227, 229, 231.
[0399] U daljem otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži HCDR3 i LCDR3, pri čemu X<1>je Ala, X<2>je Arg ili Lys, X<3>je Asp, X<4>je Ser ili Ile, X<5>je Asn ili Val, X<6>je Leu ili Trp, X<7>je Gly ili Met, X<8>je Asn ili Val, X<9>je Phe ili Tyr, X<10>je Asp, X<11>je Leu ili Met, X<12>je Asp ili odsutan, X<13>je Tyr ili odsutan, X<14>je Tyr ili odsutan, X<15>je Tyr ili odsutan, X<16>je Tyr ili odsutan, X<17>je Gly ili odsutan, X<18>je Met ili odsutan, X<19>je Asp ili odsutan, i X<20>je Val ili odsutan; i LCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>- X<4>- X<5>- X<6>- X<7>- X<8>- X<9>(SEQ ID NO:750), pri čemu X<1>je Gln ili Met, X<2>je Gln, X<3>je Tyr ili Thr, X<4>je Tyr ili Leu, X<5>je Thr ili Gln, X<6>je Thr, X<7>je Pro, X<8>je Tyr ili Leu, i X<9>je Thr.
[0400] U daljem otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment dalje sadrži HCDR1 sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>- X<4>- X<5>- X<6>- X<7>- X<8>(SEQ ID NO:745), pri čemu X<1>je Gly, X<2>je Phe, X<3>je Thr, X<4>je Phe, X<5>je Ser ili Asn, X<6>je Ser ili Asn, X<7>je Tyr ili His, i X<8>je Ala ili Trp; HCDR2 sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>- X<4>- X<5>- X<6>- X<7>- X<8>(SEQ ID NO:746), pri čemu X<1>je Ile, X<2>je Ser ili Asn, X<3>je Gly ili Gln, X<4>je Asp ili Ser, X<5>je Gly, X<6>je Ser ili Gly, X<7>je Thr ili Glu, i X<8>je Thr ili Lys; LCDR1 sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>- X<4>- X<5>- X<6>- X<7>- X<8>- X<9>- X<10>- X<11>- X<12>(SEQ ID NO:748) pri čemu X<1>je Gln, X<2>je Ser, X<3>je Val ili Leu, X<4>je Leu, X<5>je His ili Tyr, X<6>je Arg ili Ser, X<7>je Ser ili Asn, X<8>je Asn ili Gly, X<9>je Asn, X<10>je Arg ili Asn, X<11>je Asn ili Tyr, i X<12>je Phe ili odsutan; LCDR2 sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>(SEQ ID NO:749) pri čemu X<1>je Trp ili Leu, X<2>je Ala ili Gly, i X<3>je Ser.
[0401] U daljem otelotvorenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment je ljudsko anti-PCSK9 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, koji obuhvata varijabilnu regiju teškog lanca (HCVR) kodiranu segmentima nukleotidne sekvence izvedene iz VH, DHi JHgermlinijskih sekvenci i varijabilnu regiju lakog lanca (LCVR) kodiranu nukleotidnim sekvencama sekvence izvedenim iz VKi JKgermlinijskih sekvenci, pri čemu, germlinijske sekvence su (a) VHsegment gena 3-23, DHsegment gena 7-27, JHsegment gena 2, VKsegment gena 4-1 i JKsegment gena 2; ili (b) VHsegment gena 3-7, DHsegment gena 2-8, JHsegment gena 6, VKsegment gena 2-28 i JKsegment gena 4.
[0402] U poželjnim otelotvorenjima, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment se vezuje za isti epitop na hPCSK9 kao antitelo koje sadrži CDR aminokiselinske sekvence teškog i lakog lanca kao što je prikazano u SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86 i 88 ili kao što je prikazano u SEQ ID NO: 220, 222, 224, 228, 230 i 232.
[0403] U poželjnim otelotvorenjima, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment nadmeće se za vezivanje za hPCSK9 sa antitelom koji sadrži CDR aminokiselinske sekvence teškog i lakog lanca, kao što je prikazano u SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86 i 88 ili kao prikazano u SEQ ID NO: 220, 222, 224, 228, 230 i 232.
[0404] Obelodanjenje obuhvata anti-PCSK9 antitela koja imaju modifikovan oblik glikozilacije. U nekim primenama, modifikacija za uklanjanje nepoželjnih mesta glikozilacije može biti korisna ili, na primer, uklanjanje fukoznog ostatka za povećanje funkcije ADCC zavisne od antitela koja je zavisna od ćelijske citotoksičnosti (pogledati Shield i dr. (2002) JBC 277:26733). U drugim primenama može se izvršiti modifikacija galaktozilacije kako bi se modifikovala citotoksičnost zavisna od komplementa (CDC).
[0405] Neke poželjne sekvence su povezane sa poželjnim antitelima za primenu predmetnog pronalaska:
SEQ ID NO: 76: Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr Ala
SEQ ID NO:78: Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr
SEQ ID NO: 80: Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu SEQ ID NO: 84: Gln Ser Val Leu Tyr Arg Ser Asn Asn Arg Asn Phe SEQ ID NO: 86: Trp Ala Ser
SEQ ID NO: 88: Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr
SEQ ID NO: 90:
SEQ ID NO: 755 (hPCSK9):
Priprema ljudskih antitela
[0406] Poznati su postupci za stvaranje ljudskih antitela kod transgenih miševa (pogledati, na primer, US 6,596,541, Regeneron Pharmaceuticals, VELOCIMMUNE™). VFLOCIMMUNE™ tehnologija podrazumeva stvaranje transgenog miša koji sadrži genom koji obuhvata varijabilne regije ljudskog teškog i lakog lanca koji se operativno povezuju sa endogenim konstantnim regijama miša tako da miš proizvodi antitelo koje sadrži ljudsku varijabilnu regiju i mišju konstantnu regija kao odgovor na antigensku stimulaciju. DNK koja kodira varijabilne regije teških i lakih lanaca antitela se izoluje i operativno povezuje sa DNK koja kodira konstantne regije ljudskog teškog i lakog lanca. DNK se zatim eksprimira u ćeliji sposobnoj za eksprimiranje potpuno ljudskog antitela. U specifičnom otelotvorenju, ćelija je CHO ćelija.
[0407] Antitela mogu biti terapeutski korisna u blokiranju interakcije ligand-receptora ili inhibiranju interakcije receptorske komponente, umesto ubijanjem ćelija putem fiksacije komplementa i učešća u citotoksičnosti zavisnoj od komplementa (CDC) ili ubijanju ćelija preko ćelijski-posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC). Konstantna regija antitela je stoga važna zbog sposobnosti antitela da fiksira komplement i posreduje citotoksičnost zavisnu od ćelija. Prema tome, izotip antitela može biti izabran na osnovu toga da li je poželjno da antitelo posreduje citotoksičnost.
[0408] Ljudska antitela mogu da postoje u dva oblika koja su povezana sa heterogenošću zgloba. U jednom obliku, molekul antitela sadrži stabilan konstrukt od četiri lanca otprilike 150-160 kDa u kom se dimeri drže zajedno sa disulfidnom vezom teškog lanca. U drugom obliku, dimeri nisu vezani preko među-lančanih disulfidnih veza i formiran je molekul od oko 75-80 kDa koji se sastoji od kovalentno spojenog lakog i teškog lanca (polu-antitelo). Ove oblike je izuzetno teško odvojiti, čak i nakon afinitetnog pročišćavanja.
[0409] Učestalost pojavljivanja drugog oblika u različitim intaktnim izotipima IgG je posledica, ali nije ograničena na, strukturne razlike povezane sa izotipom zglobne regije antitela. Pojedinačna supstitucija aminokiselina u zglobnim regijama IgG4 čoveka može znatno smanjiti pojavu drugog oblika (Angal i dr. (1993) Molecular Immunology 30:10) do nivoa koji se tipično posmatraju pomoću ljudskog IgG1 zgloba. Predmetno obelodanjenje obuhvata antitela koja imaju jednu ili više mutacija u zglobu, CH2 ili CH3 regija koja može biti poželjna, na primer, u proizvodnji, radi poboljšanja prinosa željenog oblika antitela.
[0410] Generalno, VELOCIMMUNE™ miš je izazvan antigenom od interesa, i limfne ćelije (kao što su B-ćelije) se uzimaju od miševa koji eksprimiraju antitela. Limfne ćelije mogu biti spojene sa ćelijskom linijom mijeloma za pripremu besmrtnih ćelijskih linija hibridoma, i takve ćelijske linije hibridoma se prikazuju i biraju kako bi se identifikovale ćelijske linije hibridoma koje proizvode antitela specifična za antigen od interesa. DNK koja kodira varijabilne regije teškog lanca i lakog lanca može se izolovati i povezati sa poželjnim izotipskim konstantnim regijama teškog lanca i lakog lanca. Takav antitelo protein može biti proizveden u ćeliji, kao što je CHO ćelija. Alternativno, DNK koja kodira antigen-specifična himerna antitela ili varijabilne domene lakog i teškog lanca može se izolovati direktno od antigen-specifičnih limfocita.
[0411] U početku su izolovani visoko afinitetna himerna antitela koji imaju ljudsku varijabilnu regiju i mišju konstantnu regiju. Kao što je opisano u daljem tekstu, antitela se karakterišu i biraju za poželjne karakteristike, uključujući afinitet, selektivnost, epitop itd. Mišje konstantne regije zamenjuju se sa željenom konstantnom regijom čoveka kako bi se proizvelo potpuno ljudsko antitelo opisano ovde, na primer divlji ili modifikovani IgG1 ili IgG4 (na primer, SEQ ID NO: 751, 752, 753). Dok se izabrana konstantna regija može razlikovati u zavisnosti od specifične upotrebe, karakteristike vezivanja antigena visokog afiniteta i ciljane specifičnosti nalaze se u varijabilnoj regiji.
Mapiranje epitopa i povezane tehnologije
[0412] Kako bi se ispitala antitela koja se vezuju za određeni epitop (npr. ona koja blokiraju vezivanje IgE na njegov visoki afinitetni receptor), može se izvršiti rutinski test unakrsnog blokiranja, kao što je opisano kod Antibodies, Harlow i Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY). Ostali postupci uključuju mutante skeniranja alanina, peptidne blotove (Reineke (2004) Methods Mol Biol 248:443-63) ili analizu cepanja peptida. Pored toga, mogu se koristiti postupci poput eksprimiranja epitopa, ekstrakcije epitopa i hemijske modifikacije antigena (Tomer (2000) Protein Science 9: 487-496).
[0413] Izraz „epitop“ odnosi se na mesto na antigenu na koji B i/ili T ćelije reaguju. B-ćelijski epitopi se mogu formirati od susednih aminokiselina ili od nespecifičnih aminokiselina upoređenih tercijarnim preklapanjem proteina. Epitopi formirani od susednih aminokiselina se obično zadržavaju pri izloženosti rastvaračima za denaturaciju, dok su epitopi nastali tercijarnim preklapanjem tipično izgubljeni pri tretmanu sa denaturisanim rastvaračima. Epitop tipično uključuje najmanje 3, a najčešće najmanje 5 ili 8-10 aminokiselina u jedinstvenu prostornu konformaciju.
[0414] Profiliranje pomoću modifikacije (MAP), poznato i pod nazivom profiliranje antitela na osnovu strukture antigena (ASAP), je postupak koji kategoriše veliki broj monoklonskih antitela (mAb) usmerenih protiv istog antigena prema sličnostima profila vezivanja svakog antitela na hemijski ili enzimski modifikovane površine antigena (US 2004/0101920). Svaka kategorija može da odražava jedinstveni epitop ili različito ili delimično preklapanje sa epitopom koji predstavlja druga kategorija. Ova tehnologija omogućava brzo filtriranje genetički identičnih monoklonska antitela, tako da se karakterizacija može fokusirati na genetski različita monoklonska antitela. Kada se primeni na pregled hibridoma, MAP može olakšati identifikaciju klonova retkih hibridoma koji proizvode monoklonska antitela koja imaju željene karakteristike. MAP se može koristiti za sortiranje anti-PCSK9 monoklonskiha antitela, koja su ovde obelodanjena , u grupe monoklonskih antitela koja vezuju različite epitope.
[0415] U različitim otelotvorenjima anti-hPCSK9 antitelo ili antigen-vezujući fragment antitela vezuje epitop u katalitičkom domenu, što je oko 153 do 425 SEQ ID NO: 755); konkretno, epitop od oko 153 do oko 250 ili od oko 250 do oko 425; konkretno, antitelo ili fragment antitela koji su ovde opisani, vezuje epitop unutar fragmenta od oko 153 do oko 208, od oko 200 do oko 260, od oko 250 do oko 300, od oko 275 do oko 325, od oko 300 do oko 360, od oko 350 do oko 400, i/ili od oko 375 do oko 425.
[0416] U različitim otelotvorenjima, anti-hPCSK9 antitelo ili antigen-vezujući fragment antitela se vezuju epitopom unutar propeptidnog domena (ostaci 31 do 152 od SEQ ID NO: 755); konkretno, epitop od oko ostatka 31 do oko ostatka 90 ili od ostatka 90 do oko ostatka 152; konkretno, antitelo ili fragment antitela koji su ovde opisani, vezuje epitop unutar fragmenta od oko ostatka 31 do oko ostatka 60, od ostatka 60 do oko ostatka 90, od ostatka 85 do oko ostatka 110, od ostatka 100 do oko ostatka 130, od ostatka 125 do oko 150, od ostatka 135 do oko ostatka 152, i/ili od oko 140 do oko ostatka 152.
[0417] U nekim otelotvorenjima, anti-hPCSK9 antitelo ili antigen-vezujući fragment antitela vezuju epitop u C-terminalnom domenu, (ostaci 426 do 692 SEQ ID NO: 755); konkretno, epitop od oko ostatka 426 do oko ostatka 570 ili od ostatka 570 do oko ostatka 692; konkretno, antitelo ili fragment antitela koji su ovde opisani, vezuje epitop unutar fragmenta od oko ostatka 450 do oko ostatka 500, od ostatka 500 do oko ostatka 550, od ostatka 550 do oko ostatka 600, i/ili od oko 600 ostataka do oko ostataka 692.
[0418] U nekim otelotvorenjima antitelo ili fragment antitela vezuju epitop koji uključuje više od jednog od popisanih epitopa unutar katalitičkog, propeptidnog ili C-terminalnog domena i/ili unutar dva ili tri različita domena (na primer, epitopi unutar katalitičke i C-terminalnih domena ili unutar propeptida i katalitičkih domena ili unutar propeptida, katalitičkih i C-terminalnih domena.
[0419] U nekim otelotvorenjima, antitelo ili antigen-vezujući fragment vezuje epitop na hPCSK9 koji sadrži aminokiselinski ostatak 238 od hPCSK9 (SEQ ID NO: 755). Eksperimentalni rezultati (pogledati US 2010/0166768) pokazuju da kada je D238 mutiran, KDmonoklonskog 316P antitela pokazuje >400-puta smanjenje afiniteta vezivanja (∼1 x10<-9>M do ∼410 x10<-9>M) i T1/2je smanjen >30 puta (od ∼37 do ∼1 min). U specifičnom otelotvorenju, mutacija je bila D238R. U specifičnim otelotvorenjima antitelo ili antigen-vezujući fragment obelodanjeni ovde vezuju epitop hPCSK9 koji sadrži dva ili više aminokiselinskih ostataka na položajima 153, 159, 238 i 343.
[0420] Kao što je već prikazano (pogledati US 2010/0166768), mutacija u aminokiselinskom ostatku 153, 159 ili 343 rezultovala je oko 5 do 10 puta smanjenjem afiniteta ili sličnog skraćivanja u T1/2. U specifičnim otelotvorenjima, mutacija je bila S153R, E159R i/ili D343R.
[0421] U nekim otelotvorenjima antitelo ili antigen-vezujući fragment vezuju epitop na hPCSK9 koji sadrži aminokiselinski ostatak 366 od hPCSK9 (SEQ ID NO: 755). Eksperimentalni rezultati (pogledati US 2010/0166768) pokazuju da kada je E366 mutiran, afinitet monoklonskog antitela 300N pokazuje oko 50 puta smanjenje (∼0,7 x10<-9>M do ∼36 x10<-9>M) i slično skraćivanje T1/2(od ∼120 do ∼2 min). U specifičnom otelotvorenju, mutacija je E366K.
[0422] Predmetno obelodanjenje obuhvata anti-PCSK9 antitela koja se vezuju za isti epitop kao bilo koja od specifičnih primernih antitela opisanih ovde. Takođe, predmetno obelodanjenje takođe uključuje anti-PCSK9 antitela koja se nadmeću za vezivanje za PCSK9 ili PCSK9 fragment sa bilo kojim od specifičnih primernih antitela opisanih ovde.
[0423] Jednostavno se može odrediti da li se antitelo vezuje za isti epitop kao, ili se nadmeće za vezivanje sa, referentnim anti-PCSK9 antitelom koristeći rutinske postupci poznate u struci. Na primer, kako bi se utvrdilo da li se test antitelo vezuje za isti epitop kao referentno anti-PCSK9 antitelo opisano ovde, referentnom antitelu se dozvoljava vezivanje za PCSK9 protein ili peptid pod zasićenim uslovima. Zatim se procenjuje sposobnost antitela da se vezuje za molekul PCSK9. Ako se test antitelo može vezati za PCSK9 nakon zasićenog vezivanja sa referentnim anti-PCSK9 antitelom, može se zaključiti da se test antitelo vezuje za različit epitop od referentnog anti-PCSK9 antitela. Sa druge strane, ako se test antitelo ne može vezati za molekul PCSK9 nakon zasićenog vezivanja sa referentnim anti-PCSK9 antitelom, onda se antitelo može vezati za isti epitop kao i epitop vezan za referentno anti-PCSK9 antitelo obelodanjeno ovde.
[0424] Kako bi se utvrdilo da li antitelo konkuriše za vezivanje sa referentnim anti-PCSK9 antitelom, gore opisana metodologija vezivanja se vrši u dve orijentacije: U prvoj orijentaciji, referentnom antitelu se dozvoljava vezivanje za molekul PCSK9 pod zasićenim uslovima praćeno procenom vezivanja testiranog antitela sa molekulom PCSK9. U drugoj orijentaciji, test antitelu se dozvoljava vezivanje za molekul PCSK9 pod zasićenim uslovima praćeno procenom vezivanja referentnog antitela za PCSK9 molekul. Ako je u obe orijentacije samo prvo (zasićeno) antitelo sposobno za vezivanje za molekul PCSK9, onda se zaključuje da se test antitelo i referentno antitelo nadmeću za vezivanje za PCSK9. Kao što će biti poznato stručnjaku u oblasti, antitelo koje se nadmeće za vezivanje sa referentnim antitelom ne mora se nužno vezati za identični epitop kao referentno antitelo, ali može sterično blokirati vezivanje referentnog antitela vezivanjem preklapajućeg ili susednog epitopa.
[0425] Dva antitela se vezuju za isti ili preklapajući epitop ako svako konkurentno inhibira (blokira) vezivanje drugog za antigen. To znači da višak od 1-, 5-, 10-, 20- ili 100-puta jednog antitela inhibira vezivanje drugog za najmanje 50%, ali poželjno 75%, 90% ili čak 99%, mereno u konkurentskom vezivanju test (pogledati, npr. Junghans i dr., Cancer Res.199050:1495-1502). Alternativno, dva antitela imaju isti epitop ako u suštini sve mutacije aminokiselina u antigenu koje smanjuju ili eliminišu vezivanje jednog antitela smanjuju ili eliminišu vezivanje drugog. Dva antitela imaju preklapanje epitopa ako neke mutacije aminokiselina koje smanjuju ili eliminišu vezivanje jednog antitela smanjuju ili eliminišu vezivanje drugog.
[0426] Dodatno rutinsko eksperimentisanje (npr. peptidne mutacije i analiza vezivanja) se zatim može izvršiti kako bi se potvrdilo da li je očigledan nedostatak vezivanja test antitela zapravo zbog vezivanja za isti epitop kao referentno antitelo ili da li je sterično blokiranje (ili drugi fenomen) odgovorno za nedostatak posmatranog vezivanja. Takvi eksperimenti se mogu izvesti pomoću ELISA, RIA, površinske plazmonske rezonance, protočne citometrije ili bilo kog drugog kvantitativnog ili kvalitativnog testa vezivanja antitela koji je dostupan u struci.
[0427] U specifičnom otelotvorenju, obelodanjenje obuhvata anti-PCSK9 antitelo ili antigen-vezujući fragment antitela koji vezuje protein PCSK9 od SEQ ID NO: 755, pri čemu je vezivanje između antitela ili njegovog fragmenta za PCSK9 i varijante PCSK9 proteina manje od 50% vezivanja između antitela ili fragmenta i PCSK9 proteina od SEQ ID NO: 755. U jednom specifičnom otelotvorenju, varijanta PCSK9 proteina sadrži najmanje jednu mutaciju ostatka na položaju izabranom iz grupe koju čine 153, 159, 238 i 343. U specifičnijem otelotvorenju, najmanje jedna mutacija je S153R, E159R, D238R i/ili D343R. U drugom specifičnom otelotvorenju, varijanta PCSK9 protein sadrži najmanje jednu mutaciju ostatka na položaju izabranom iz grupe koju čini 366. U jednom specifičnom otelotvorenju, varijanta PCSK9 proteina sadrži najmanje jednu mutaciju ostatka na položaju izabranom od grupe koju čine 147, 366 i 380. U specifičnijem otelotvorenju, mutacija je S147F, E366K i V380M.
Imunokonjugati
[0428] Obelodanjenje obuhvata ljudsko anti-PCSK9 monoklonsko antitelo konjugovano na terapeutski deo („imunokonjugat“), kao što je citotoksin, hemoterapeutski lek, imunosupresiv ili radioizotop. Citotoksin agensi uključuju bilo koji agens koji šteti ćelijama. Primeri pogodnih citotoksin agenasaa i hemoterapeutskih agenasa za formiranje imunokonjugata su poznati u struci, pogledati, na primer, WO 05/103081.
Bispecifici
[0429] Antitela predmetnog obelodanjenja mogu biti monospecificna, bispecifična ili multispecifična. Multispecifična monoklonska antitela mogu biti specifična za različite epitope jednog ciljnog polipeptida ili mogu sadržati antigen-vezujući domeni specifičan za više od jednog ciljnog polipeptida. Pogledati, na primer, Tutt i dr. (1991) J. Immunol.147:60-69. Ljudska anti-PCSK9 monoklonska antitela mogu biti vezana ili ko-eksprimirana sa drugim funkcionalnim molekulom, npr.
drugim peptidom ili proteinom. Na primer, antitelo ili njegov fragment može biti funkcionalno vezan (npr. hemijskim spajanjem, fuzijom gena, nekovalentnom asocijacijom ili drugim) na jedno ili više drugih molekulskih entiteta, kao što je drugo antitelo ili fragment antitela, kako bi se proizvela bispecifična ili multispecifična antitela sa drugom specifičnosti vezivanja.
[0430] Primeri bi-specifičnog formata antitela koji se može koristiti u kontekstu predmetnog obelodanjenja obuhvata upotrebu prvog domena imunoglobulina (Ig) CH3 i drugog domena Ig CH3, pri čemu se prvi i drugi domen Ig CH3 razlikuju jedan od druge po najmanje jednoj aminokiselini i gde najmanje jedna razlika u aminokiselinama smanjuje vezivanje bispecifičnog antitela na Protein A u poređenju sa bi-specifičnim antitelom bez aminokiselinske razlike. U jednom otelotvorenju, prvi domen Ig CH3 se vezuje za Protein A, a drugi domen Ig CH3 sadrži mutaciju koja smanjuje ili ukida vezivanje Proteina A kao što je H95R modifikacija (perma IMGT exon numerisanju, H435R prema EU numerisanju). Drugi CH3 može dodatno da sadrži I96F modifikaciju (perma IMGT, I436F prema EU). Ostale modifikacije koje se mogu naći u okviru drugog CH3 uključuju: D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, i V82I (perma IMGT; D356E, L358M, N384S, K392N, V397M i V422I prema EU) u slučaju IgG1 antitela; N44S, K52N i V82I (perma IMGT; N384S, K392N i V422I prema EU) u slučaju IgG2 antitela; i Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q i V82I (prema IMGT, Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q i V422I prema EU) u slučaju IgG4 antitela. Varijacije u formatu bi-specifičnog antitela opisanog iznad obuhvaćeni su u okviru predmetnog obelodanjenja.
Bioekvivalenti
[0431] anti-PCSK9 antitela i fragmenti antitela predmetnog obelodanjenja obuhvataju proteine sa aminokiselinskim sekvencama koje se razlikuju od onih iz opisanih monoklonska antitela, ali koje zadržavaju sposobnost vezivanja ljudskog PCSK9. Takve varijante monoklonskih antitela i fragmenata antitela sadrže jedan ili više dodataka, brisanja ili supstitucije aminokiselina u poređenju sa roditeljskom sekvencom, ali pokazuju biološku aktivnost koja je u suštini ekvivalentna onoj od opisanih monoklonskih antitela. Isto tako, DNK sekvence koje kodiraju anti-PCSK9 antitelo obuhvataju sekvence koje sadrže jedan ili više dodatak, brisanje ili supstituciju nukleotida u poređenju sa obelodanjenom sekvencom, ali koje kodiraju anti-PCSK9 antitelo ili fragment antitela koji je u suštini bioekvivalentan anti-PCSK9 antitelu ili fragmentu antitela obelodanjenja. Primeri takvih varijanti aminokiselina i DNK sekvenci su gore opisani.
[0432] Dva antigen-vezujuća proteina ili antitela se smatraju bioekvivalentnim ako su, na primer, farmaceutski ekvivalenti ili farmaceutske alternative čija stopa i stepen apsorpcije ne pokazuju značajnu razliku kada se daju u istoj molarnoj dozi pod sličnim uslovima eksperimenta, bilo kao pojedinačna ili višestruka doza. Neka antitela će se smatrati ekvivalentima ili farmaceutskim alternativama ako su ekvivalentni u stepenu svoje apsorpcije, ali ne u stopi svoje apsorpcije, a ipak se mogu smatrati bioekvivalentnim, jer su takve razlike u stopi apsorpcije namerne i reflektuju se u obeležavanju, i nisu suštinske za postizanje efikasne koncentracije leka u telu, na primer, hroničnom upotrebom, i smatraju se medicinskim zanemarljivim za određeni ispitivan proizvod leka. U jednom aspektu, dva proteina koja vezuju antigene su biološki ekvivalentna ako nema klinički značajnih razlika u njihovoj bezbednosti, čistoći i potenciji.
[0433] U jednom otelotvorenju dva proteina koja vezuju antigene su biološki ekvivalentna ako se pacijent može prebacivati jednom ili više puta između referentnog proizvoda i biološkog proizvoda bez očekivanog povećanja rizika od neželjenih dejstava, uključujući klinički značajnu promenu imunogenosti ili smanjenje efikasnosti, u poređenju sa kontinuiranom terapijom bez takvog prebacivanja.
[0434] U jednom aspektu, dva proteina koja vezuju antigene su biološki ekvivalentna ako oba deluju zajedničkim mehanizmom ili mehanizmima dejstva za stanje ili stanja korišćenja, u meri u kojoj su poznati takvi mehanizmi.
[0435] Bioekvivalentnost može biti dokazana in vivo i in vitro postupcima. Mere bioekvivalentnosti uključuju, npr., (a) in vivo test kod ljudi ili drugih sisara, kod kojih se koncentracija antitela ili njegovih metabolita meri u krvi, plazmi, serumu ili drugoj biološkoj tečnosti kao funkcija vremena; (b) in vitro test koji je u korelaciji sa, i koji razumno predviđa ljudske in vivo podatke o bioraspoloživosti; (c) in vivo test kod ljudi ili drugih sisara u koma se meri odgovarajući akutni farmakološki efekat antitela (ili njegovog cilja) kao funkcija vremena; i (d) u dobro kontrolisanom kliničkom ispitivanju koji pruža bezbednost, efikasnost ili bioraspoloživost ili bioekvivalentnost antitela.
[0436] Bioekvivalentne varijante anti-PCSK9 antitela koja su ovde obelodanjene mogu se konstruisati, na primer, uz pomoć različitih supstitucija ostataka ili sekvenci ili brisanjem terminala ili unutrašnjih ostataka ili sekvenci koje nisu potrebne za biološku aktivnost. Na primer, ostaci cisteina koji nisu bitni za biološku aktivnost mogu se izbrisati ili zameniti drugim aminokiselinama kako bi se sprečilo stvaranje nepotrebnih ili netačnih intramolekularnih disulfidnih mostova nakon renaturacije.
Tretman populacije
[0437] Obelodanjenje pruža terapeutske postupke za lečenje ljudskog pacijenta koji ima potrebu za sastavom obelodanjenja. Iako su modifikacije u načinu života i tretman konvencionalnim lekovima često uspešni u smanjenju nivoa holesterola, ne mogu svi pacijenti postići preporučene ciljane nivoe holesterola uz takve pristupe. Izgleda da su različita stanja, poput porodične hiperholesterolemije (FH), otporni na smanjenje nivoa LDL-C uprkos agresivnoj upotrebi konvencionalne terapije.
Homozigotna i heterozigotna porodična hiperholesterolemija (hoFH, heFH) je stanje povezano sa preranom aterosklerotičnom vaskularnom bolesti. Međutim, pacijenti sa dijagnozom hoFH uglavnom ne reaguju na konvencionalnu terapiju lekovima i imaju ograničene mogućnosti lečenja. Konkretno, lečenje sa statinima, koje smanjuju LDL-C inhibicijom sinteze holesterola i regulacije na gore receptora hepatičkog LDL, može imati mali efekat kod pacijenata čiji LDL receptori ne postoje ili su neispravni. Nedavno je prijavljeno smanjenje LDL-C od manje od oko 20% kod pacijenata sa hoFH potvrđenim genotipom, tretiranih sa maksimalnom dozom statina. Dodavanje ezetimiba 10 mg/dan ovom režimu dovelo je do potpunog smanjenja nivoa LDL-C od 27%, što je i dalje daleko od optimalnog. Isto tako, mnogi pacijenti ne pokazuju odgovor na statin, loše su kontrolisani terapijom statinom, ili ne mogu tolerisati terapiju statinom; uopšte, ovi pacijenti nisu u mogućnosti da postignu kontrolu holesterola sa alternativnim tretmanima. Postoji velika neuslišena medicinska potreba za novim tretmanima koji mogu rešiti nedostatke primene trenutnih opcija lečenja.
[0438] Specifične populacije koje se mogu tretirati prema terapeutskim postupcima obelodanjenja uključuju pacijente koji su indikovani za aferezu LDL, pacijenti sa PCSK9-aktivirajućim mutacijama (dobitak funkcionalnih mutacija, „GOF“), pacijenti sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (heFH); pacijenti sa primarnom hiperholesterolemijom koji su netolerantni na statin ili se ne mogu kontrolisati statinom; i pacijenti pod rizikom za razvoj hiperholesterolemije, koja se može sprečiti tretmanom. Druge indikacije uključuju hiperlipidemiju i dislipidemiju povezanu sa sekundarnim uzrocima kao što su dijabetes melitus tipa 2, holestatske bolesti jetre (primarna bilijarna ciroza), nefrotični sindrom, hipotiroidizam, gojaznost; i prevenciju i lečenje ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti. Međutim, zavisno od težine pomenutih bolesti i stanja, lečenje osoba sa antitelima i fragmentima vezanim za antigen obelodanjenim ovde može biti kontraindikovana za određene bolesti i stanja.
Terapijska primena i formulacije
[0439] Obelodanjenje pruža terapeutske sastave koji sadrže anti-PCSK9 antitela ili njihove antigenvezujuće fragmente obelodanjene ovde. Primena terapijskih sastava u skladu sa obelodanjenjem će biti primenjena sa odgovarajućim nosačima, ekscipijensima i drugim agensima koji su inkorporirani u formulacije radi boljeg prenosa, isporuke, tolerancije. Mnoštvo odgovarajućih formulacija može se naći u zbirci formulacija koja je poznata svim farmaceutskim hemičarima: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Ove formulacije uključuju, na primer, praškove, paste, masti, žele, vosak, ulja, lipide, vezikule koje sadrže lipid (katjonske ili anjonske) (kao što je LIPOFECTIN™), DNK konjugate, paste bezvodne apsorpcije, ulje u vodi i voda u ulju emulzije, karbovaks emulzije (polietilen glikoli različitih molekularnih težina), polučvrsti gelovi i polučvrste smeše koje sadrže karabin. Takođe pogledati Powell i dr. „Compendium of excipients for parenteral formulations“ PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.
[0440] Doza može varirati u zavisnosti od starosti i veličine pacijenta kom se primenjuje, ciljne bolesti, stanja, načina primene. Kada se antitelo obelodanjeno ovde koristi za lečenje različitih stanja i bolesti povezanih sa PCSK9, uključujući hiperholesterolemiju, poremećaji koji su povezani sa LDL i apolipoproteinom B i poremećajem lipidnih poremećaja kod odraslih pacijenata, povoljno je da se antitelo obelodanjeno ovde primenjuje normalno u pojedinačnoj dozi od oko 0,01 do oko 20 mg/kg telesne težine, poželjnije oko 0,02 do oko 7, oko 0,03 do oko 5 ili oko 0,05 do oko 3 mg/kg telesne težine. U zavisnosti od težine stanja, frekvencija i trajanje lečenja mogu se podesiti.
[0441] Različiti sistemi isporuke su poznati i mogu se koristiti za primenu farmaceutskih sastava obelodanjenja, na primer, enkapsulacija u lipozomima, mikročestice, mikrokapsule, rekombinantne ćelije sposobne za eksprimiranje mutantnih virusa, endocitoze posredovane receptorom (pogledati, na primer, Wu i dr. (1987) J. Biol. Chem.262:4429-4432). Postupci uvođenja uključuju, ali se ne ograničavaju na, intradermalne, intramuskularne, intraperitonealne, intravenozne, potkožne, intranazalne, epiduralne i oralne ili peroralne rute. Ako antitelo koje je ovde obelodanjeno primenjuje injekcijom, poželjno je potkožno injektiranje. Oralna ili peroralna primena je poželjna za HMG-CoA inhibitor, npr. statin.
[0442] Sastav se može davati bilo kojim pogodnim putem, na primer infuzijom ili bolus injekcijom, putem apsorpcije preko epitelnih ili mukozutanih obloga (npr. oralne mukozne, rektalne i crevne sluznice itd.) i može se primenjivati zajedno sa drugim biološki aktivnim agensima. Primena može biti sistemska ili lokalna. Farmaceutski sastav se takođe može isporučiti u vezikulu, naročito lipozomu (pogledati Langer (1990) Science 249:1527-1533; Treat i dr. (1989) in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez Berestein i Fidler (eds.), Liss, New York, pp.353-365; Lopez-Berestein, ibid., pp.317-327; pogledati generalno ibid.).
[0443] U određenim situacijama farmaceutski sastav može biti isporučen u sistemu sa kontrolisanim oslobađanjem. U jednom aspektu može se koristiti pumpa (pogledati Langer, supra; Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201). U drugom otelotvorenju mogu se koristiti polimerni materijali; pogledati, Medical Applications of Controlled Release, Langer i Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974). U još jednom otelotvorenju, sistem sa kontrolisanim oslobađanjem se može postaviti u blizinu mete sastava, tako da zahteva samo jedan deo sistemske doze (pogledati, na primer, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp.115-138, 1984).
[0444] Injekcione pripreme mogu uključivati dozne oblici za intravenozne, potkožne, intrakožne i intramuskularne injekcije, infuzije kapanja itd. Ove injekcione pripreme mogu se pripremiti javno poznatim postupcima. Na primer, pripreme koji se injektiraju mogu biti pripremljene, npr., rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem antitela ili njegove soli opisane gore u sterilnom vodenom medijumu ili uljanom medijumu koji se konvencionalno koristi za injekcije. Kao vodeni medijum za injekcije postoje, na primer, fiziološki rastvor, izotonski rastvor koji sadrži glukozu i druga pomoćna sredstva itd., koji se mogu koristiti u kombinaciji sa odgovarajućim agensom za razlaganje kao što je alkohol (npr. etanol), poliolkohol (npr., propilenglikol, polietilenglikol), nejonski surfaktant [npr. polisorbat 80, HCO-50 (polioksietilen (50 mol) adukt hidrogenizovanog ricinusovog ulja)] itd. Kao uljani medijum, ulja od susama, ulje od soje, itd., koji se mogu koristiti u kombinaciji sa solubilizacionim agensom, kao što su benzil benzoat, benzil alkohol itd. Tako pripremljenu injekciju poželjno je popuniti odgovarajućom ampulom. Farmaceutski sastav koji je ovde opisan može se isporučiti potkožno ili intravenozno pomoću standardne igle i šprica. Osim toga, u pogledu potkožne isporuke, uređaj za isporuku u vidu igle ima primenu u isporuci ovde opisanog farmaceutskog sastava. Takav uređaj za isporuku u vidu igle može biti za višekratnu ili jednokratnu upotrebu. Uređaj za isporuku u vidu igle obično koristi zamenljivi kertridž koji sadrži farmaceutski sastav. Kada se primenjuje sav farmaceutski sastav unutar kertridža i kertridž se isprazni, prazan kertridž se lako može odbaciti i zameniti novim kertridžom koji sadrži farmaceutski sastav. Tada se uređaj za isporuku u vidu igle ponovo može koristiti. U uređaju za isporuku za jednokratnu upotrebu, nema zamenjivog kertridža. Umesto toga, uređaj za isporuku za jednokratnu upotrebu dolazi unapred pun sa farmaceutskim sastavom koji se nalazi u rezervoaru unutar uređaja. Kada se rezervoar isprazni iz farmaceutskog sastava, čitav uređaj se odbacuje.
[0445] Brojni uređaji u vidu igle za višekratnu upotrebu i uređaji za isporuku sa autoinjektorom imaju primenu u potkožnoj isporuci ovde obelodanjenog farmaceutskog sastava. Primeri uključuju, ali sigurno nisu ograničeni na AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ pen (Disetronic Medical Systems, Burghdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ pen, HUMALOG™ pen, HUMALIN 70/30™ pen (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II i III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ pen (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, i OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany), da se nabroje samo neki. Primeri uređaja za isporuku za jednokratnu upotrebu koji imaju primenu za potkožnu isporuku ovde obelodanjenog farmaceutskog sastava uključuju, ali svakako nisu ograničeni na SOLOSTAR™ pen (sanofi-aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk), i KWIKPEN™ (Eli Lilly).
[0446] Pogodno, farmaceutski sastavi za oralnu ili parenteralnu upotrebu opisani iznad su pripremljeni u doznim oblicima u jediničnoj dozi koja odgovara doziranju aktivnih sastojaka. Takvi dozni oblici u jediničnoj dozi uključuju, na primer, tablete, pilule, kapsule, injekcije (ampule), supozitorijume itd. Količina prethodno navedenih antitela je uglavnom oko 4 do oko 500 mg ili od oko, od oko 5 do oko 500 mg po doznom obliku u jediničnoj dozi; naročito u obliku injekcije, poželjno je da pomenuto antitelo sadrži oko 5 do oko 100 mg ili oko 5 do 400 mg (npr. od oko 50 do oko 200 mg po 1 ml injekcionog rastvora) i od oko 10 do oko 250 mg ili do oko 500 mg za druge dozne oblike.
[0447] Obelodanjenje pruža terapeutske postupke u kojima su ovde opisano antitelo ili fragment antitela korisni za lečenje hiperholesterolemije povezane sa različitim stanjima koja uključuju hPCSK9. Ovde obelodanjena anti-PCSK9 antitela ili fragmenti antitela su posebno korisni za lečenje hiperholesterolemije. Kombinovane terapije mogu obuhvatiti ove obelodanjeno anti-PCSK9 antitelo sa, na primer, jednim ili više bilo kojim agenasom koji (1) indukuje celularno smanjenje sinteze holesterola inhibiranjem 3-hidroksi-3-metilglutaril (HMG)-komenzim A (CoA) reduktaze, kao što su cerivastatin, atorvastatin, simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin; (2) sprečava uzimanje holesterola i ponovnu apsorpciju žučne kiseline; (3) povećati katobolizam lipoproteina (kao što je niacin); i aktivatore LXR transkripcionog faktora koji igra ulogu u eliminaciji holesterola kao što je 22-hidroksiholesterol ili fiksne kombinacije kao što su ezetimib plus simvastatin; statin sa žučnom smolom (npr., holestiramin, kolestipol, kolesevelam), fiksna kombinacija niacina plus statin (npr. niacin sa lovastatinom); ili sa drugim agensima za smanjivanje lipida, kao što su etil estri omega-3-masne kiseline (na primer, omakor).
PRIMERI
[0448] Naredni primeri su predstavljeni kako bi stručnjacima u oblasti pružili potpuno obelodanjenje i opis kako se pripremaju i koriste postupci i sastavi obelodanjenja. Uloženi su napori kako bi se obezbedila tačnost u odnosu na brojeve koji se koriste, ali neke eksperimentalne greške i odstupanja treba uzeti u obzir. Osim ako nije drugačije naznačeno, molekularna masa je prosečna molekularna masa, temperatura je u stepenima celzijusa, a pritisak je atmosferski ili blizak njemu.
Studija 1
[0449] Ovo je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, sa paralelnim grupama, placebom kontrolisana studija u trajanju od 12 nedelja, kako bi se procenili efikasnost i bezbednost 316P antitela kod pacijenata sa povišenim holesterolom lipoproteina niske gustine (LDL-C) (≥ 100 mg/dL ili 2,59 mmol/L), kada se tretiraju sa atorvastatinom (10 mg, 20 mg ili 40 mg) u stabilnoj dozi najmanje 6 nedelja. Randomizacija je stratifikovana od doze atorvastatina primljenih pre randomizacije. Nakon dvostruko slepog perioda, pacijenti su praćeni tokom 8-nedeljnog perioda praćenja. Primarni cilj studije bio je procena uticaja 316P antitela na nivo LDL-C nakon 12 nedelja terapije u odnosu na placebo kod pacijenata sa LDL-C (≥ 100 mg/dL ili 2,59 mmol/L) kod tekuće stabilne terapija atorvastatinom.
[0450] Procenjene su sledeće doze/dozni režimi: 50mg, 100mg i 150mg svake 2 nedelje (E2W), 200 mg i 300 mg svake 4 nedelje (E4W) u odnosu na placebo.
[0451] Predmetna studija je obuhvatila ukupno 122 pacijenta (20 u placebu, 19 u 50 mg E2W grupi, 20 u 100 mg E2W grupi, 20 u 150 mg E2W grupi, 22 u 200 mg E4W grupi i 21 u 300 mg E4W grupi). Četrdeset šest (37,7%) ovih pacijenata je randomizovano u stratumu 10 mg atorvastatina, 43 (35,2%) u stratumu 20 mg atorvastatina i 33 (27,0%) u stratumu 40 mg atorvastatina.
Odabir pacijenata
[0452] Kriterijumi za uključivanje:
• Pacijenti (pacijenti koji primaju tretman za smanjivanje lipida, osim atorvastatina/ili nisu na stabilnoj dozi atorvastatina 10 mg, 20 mg ili 40 mg tokom najmanje 6 nedelja pre perioda pregleda ili pacijenti koji nisu pre dobijali lek) sa primarnom hiperholesterolemijom koja verovatno ima nisku gustinu lipoprotein holesterola (LDL-C) ≥ 100 mg/dL (≥ 2,59 mmol/L) na kraju terapije atorvastatinom (Nedelja-1).
• ILI
• Pacijenti sa primarnom hiperholesterolemijom tretirani atorvastatinom u stabilnoj dozi od 10 mg, 20 mg ili 40 mg tokom najmanje 6 nedelja pre perioda pregleda i verovatno imaju LDL-C ≥ 100 mg/dL (≥ 2,59 mmol/L) pri pregled poseti Nedelje-1.
[0453] Kriterijumi za isključenje:
• LDL-C <100 mg/dL (<2,59 mmol/L) na Nedelji-1 (V1):
• Nakon početnog perioda na atorvastatinu (10 mg, 20 mg, ili 40 mg) kod pacijenata koji primaju tretman za smanjivanje lipida osim atorvastatina/ili nisu na stabilnoj dozi atorvastatina 10 mg, 20 mg ili 40 mg tokom najmanje 6 nedelja pre perioda pregleda, ili pacijenti koji nisu pre dobijali lek.
ILI
• Na prvoj poseti pacijenata koji se leče sa stabilnom dozom atorvastatina (10 mg, 20 mg, ili 40 mg) najmanje 6 nedelja pre pregleda Nedelje1.
• Upotreba statina koji nije atorvastatin 10 mg, 20 mg ili 40 mg ili upotreba drugih lekova za smanjivanje lipida, uključujući, ali bez ograničenja, fibrate, smole žučne kiseline, niacin > 500 mg, blokatore apsorpcije holesterola (ICA) ili omega-3 masne kiseline u dozama > 1000 mg tokom perioda pregleda.
• Indeks telesne mase (BMI) <18 ili > 40 kg/m<2>na Nedelji-7 ili Nedelji-1.
• Pacijenti koji nisu prethodno upućeni na režim ishrane za snižavanje holesterola.
• Pacijenti sa dijabetesom tipa 1.
• Pacijenti sa dijabetesom tipa 2 tretirani insulinom.
• Pacijenti sa dijabetesom tipa 2 i sa HbA1c ≥ 8,5% na Nedelji-7 ili Nedelji-1 (smatraju se slabo kontrolisanim).
• Laboratorijski nalazi mereni pre randomizacije:
• Pozitivni test za površinski antigen hepatitisa B i/ili hepatitis C antitelo. • Trigliceridi (TG) > 350 mg/dL (> 3,95 mmol/L) na Nedelju-7 ili Nedelju-1.
• Neutrofili <1,500/mm<3>i/ili trombociti <100,000/mm<3>.
• Pozitivan test trudnoće u serumu ili urinu kod žena u rodnom potencijalu. • Nenormalni nivo senzitivnog TSH (> ULN ili <LLN) u skladu sa normalnim vrednostima Centralne laboratorije
• Dokaz o bubrežnom poremećaju utvrđen:
• Muškarci: kreatinin u serumu > 1,5 x ULN.
• Žene: kreatinin u serumu > 1,4 x ULN.
• ALT ili AST > 2xULN.
• CPK > 3xULN (1 ponovljena laboratorija je dozvoljena).
• Sve kontraindikacije na protokolu su pripisane osnovnoj terapiji (tj. atorvastatin) ili upozorenje/predostrožnosti upotrebe (kada je potrebno), kako je prikazano u odgovarajućem nacionalnom obeležavanju proizvoda koji je korišćen za definisanje ovih kriterijuma isključenja.
• Poznata osetljivost na terapiju monoklonskih antitela.
• Trudnice ili žene koje doje.
• Žene potencijala da rađaju bez efikasne kontracepcije.
Populacija pacijenta:
[0454] Demografske karakteristike i osnovne karakteristike su uglavnom slične u tretman grupama. Prosečna starost pacijenata bila je 58,0 godina (28,7% pacijenata je bilo starije od 65 godina) sa pacijentima od 24 do 75 godina. Srednji opseg za osnovicu LDL-C i Total-C među tretman grupama bio je sličan i bio je između 3,214 mmol/L i 3,500 mmol/L za LDL-C i između 5,284 mmol/L i 5,521 mmol/L za Total-C. BMI (kg/m2) bio je između 19,7 i 40,5 sa srednjom vrednošću od 29,04 i vrednosti medijane od 28,4 (sa 63,6% pacijenata koji su imali BMI <30 i 36,4% pacijenata sa BMI >30).80 (65,6%) od 122 pacijenta imalo je hiperlipoproteinemiju tipa IIa (poznata hiperholesteremija) prema Fredriksonovoj klasifikaciji, 41 (33,6%) tipa IIb (kombinovana hiperlipidemija) i 1 (0,8%) tipa IV (endogena hiperlipidemija). Ukupno 82% pacijenata je primilo prethodni tretman sa agensom za smanjivanje lipida, dok 22% nije.
Trajanje perioda studije po pacijentu:
[0455] Trajanje učešća u studiji zavisilo je od statusa pacijenta pri pregledu:
• Za pacijente koji su primali atorvastatin 10 mg, 20 mg ili 40 mg u stabilnoj dozi tokom najmanje 6 nedelja pre pregleda, učestvovanje u studiji bilo je oko 21 nedelje, uključujući pregled period od 1 nedelje, dvostruko slepi tretman od 12 nedelja i period praćenja od 8 nedelja.
• Za pacijente koji su primili tretman za smanjivanje lipida, osim atorvastatina/ili nisu na stabilnoj dozi atorvastatina 10 mg, 20 mg ili 40 mg tokom najmanje 6 nedelja pre pregleda, ili pacijenti koji nisu pre dobijali lek, učestvovanje u studiji bilo je oko 27 nedelja, uključujući pregled period od 7 nedelja (uključujući početni period od 6 nedelja), dvostruko slepi tretman od 12 nedelja i period praćenja od 8 nedelja.
Aktivna jedinjenja:
Antitelo 316P:
[0456] Antitelo 316P je potpuno ljudsko antitelo koje sadrži HCVR kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90 i LCVR kao što je prikazano u SEQ ID NO: 92 sa spiska sekvenci. CDR sekvence su prikazane u SEQ ID NO: 76, 78 i 80 (CDR1, CDR2, CDR3 teškog lanca), kao i u SEQ ID NO: 84, 86 i 88 (CDR1, CDR2, CDR3 lakog lanca).
Antitela 300N:
[0457] Antitelo 300N je potpuno ljudsko antitelo koje sadrži HCVR kao što je prikazano u SEQ ID NO: 218 i LCVR kao što je prikazano u SEQ ID NO: 226 sa spiska sekvenci. CDR sekvence su prikazane u SEQ ID NO: 220, 222 i 224 (CDR1, CDR2, CDR3 teškog lanca), kao i u SEQ ID NO: 228, 230 i 232 (CDR1, CDR2, CDR3 lakog lanca).
[0458] Studijski kraci:
Krak 1: Prva grupa pacijenata dobila je dve injekcije po 1 ml svakog 16P antitela, primenjene potkožno u abdomen, uz dozni režim od 50 mg, svake dve nedelje, u trajanju tretmana od 12 nedelja;
Atorvastatin je primenjen jednom dnevno u stabilnoj dozi od 10 mg, 20 mg ili 40 mg kao pozadinska terapija.
Krak 2: Druga grupa pacijenata dobila je dve injekcije po 1 ml svakog 316P antitela, primenjene potkožno u abdomen, uz dozni režim od 100 mg, svake dve nedelje, u trajanju tretmana od 12 nedelja;
Atorvastatin je primenjen jednom dnevno u stabilnoj dozi od 10 mg, 20 mg ili 40 mg kao pozadinska terapija.
Krak 3: Treća grupa pacijenata dobila je dve injekcije po 1 ml svakog 316P antitela, primenjene potkožno u abdomen, uz dozni režim od 150 mg, svake dve nedelje, za period lečenja od 12 nedelja;
Atorvastatin je primenjen jednom dnevno u stabilnoj dozi od 10 mg, 20 mg ili 40 mg kao pozadinska terapija.
Krak 4: Četvrta grupa pacijenata dobila je dve injekcije po 1 mL svakog placebo rastvora, primenjene potkožno u abdomen, svake dve nedelje, na period od 12 nedelja;
Atorvastatin se primenjuje jednom dnevno u stabilnoj dozi od 10 mg, 20 mg ili 40 mg kao pozadinska terapija.
Krak 5: Peta grupa pacijenata dobila je dve injekcije po 1 ml svakog 316P antitela, primenjene potkožno u abdomen, uz dozni režim od 200 mg, svake četiri nedelje, tokom perioda lečenja od 12 nedelja;
Placebo rastvor je primenjen naizmenično sa primenom 316P antitela, tako da pacijent ima istu šemu injekcija kao i pacijenti u kracima od 1 do 4, tj. pacijent je primio dve injekcije po 1 ml svakog placebo rastvora u nedeljama 2, 6, i 10 i dve injekcije od po 1 mL 316P antitela u nedeljama 0, 4, 8 i 12;
Atorvastatin je primenjen jednom dnevno u stabilnoj dozi od 10 mg, 20 mg ili 40 mg kao pozadinska terapija.
Krak 6: Šesta grupa pacijenata dobila je dve injekcije od po 1 ml svakog 316P antitela, primenjene potkožno u abdomen, uz dozni režim od 300 mg, svake četiri nedelje, tokom perioda lečenja od 12 nedelja;
placebo rastvor je primenjen naizmenično sa primenom 316P antitela, tako da pacijent ima istu šemu injekcija kao i pacijenti u kracima od 1 do 4, tj. pacijent je primio dve injekcije po 1 ml svakog placebo rastvora u nedeljama 2, 6, i 10 i dve injekcije od po 1 mL 316P antitela u nedeljama 0, 4, 8 i 12;
Atorvastatin se primenjuje jednom dnevno u stabilnoj dozi od 10 mg, 20 mg ili 40 mg kao pozadinska terapija.
Primarne i ključne sekundarne krajnje tačke:
[0459] Primarna promenljiva efikasnosti je procenat promene u izračunatim LDL-C od početne do Nedelje 12, što je definisano kao: 100x (izračunata LDL-C vrednost u Nedelji 12 - izračunata LDL-C vrednost na osnovici)/izračunata vrednost LDL-C na osnovici.
U slučaju nedostupne izračunate vrednosti LDL-C u Nedelji 12 kako je definisano gore, onda će se poslednja izračunata LDL-C vrednost merena tokom perioda efikasnosti i pre prozora Nedelje 12 koristiti za imputiranje nedostajuće izračunate LDL-C vrednosti Nedelje 12 (Procedura prenetog poslednjeg posmatranja [LOCF]).
[0460] Sekundarne krajnje tačke efikasnosti su:
Apsolutna promena (mmol/L i mg/dL) od početne vrednosti u izračunatim LDL-C do Nedelje 12, definisana kao: (izračunata LDL-C vrednost na Nedelji 12 - izračunata LDL-C vrednosti na osnovici), koristeći iste definicije i imputaciju pravila kao primarna krajnja tačka.
[0461] Procenat pacijenata sa procenjenim LDL-C <70mg/dL (1.81 mmol/L) i <100 mg/dL (2,59 mmol/L) u Nedelji 12.
[0462] Procenat promene u ApoB od osnovice do Nedelje 12: iste definicije i pravila kao i za LDL-C, osim vrednosti osnovice koja će biti ApoB vrednost merena prilikom randomizujuće posete (Poseta 2) i pre prve IP injekcije, ili, ukoliko nedostaje, poslednja neplanirana vrednost dobijena od Posete 1 (Nedelja-1) pre prve IP injekcije.
[0463] Procentualna i apsolutna (mmol/L i mg/dL) promena u ne-HDL-C od početne do Nedelje 12: iste definicije i pravila kao i kod LDL-C.
[0464] Procentualna i apsolutna (mmol/L i mg/dL) promena u Trigliceridima gladovanja od početne do Nedelje 12: iste definicije i pravila kao i kod LDL-C, isključujući merenja kod bolesnika bez gladovanja ili merenja sa nedostajućim statusom gladovanja.
[0465] Procenat promene u ApoA-1 od početne do Nedelje 12: iste definicije i pravila kao i za AboB.
[0466] Apsolutna promena u obimu AboB/ApoA-1 od početne do Nedelje 12: iste definicije i pravila kao i za AboB.
[0467] Procenat promene u Lp(a) od početne do Nedelje 12: iste definicije i pravila kao i za ApoB. U slučaju vrednosti Lp(a) ispod granice detekcije, vrednost na pola puta između nule i granice detekcije će se koristiti za izračunavanje
Rezultati:
[0468] Efikasnost 316P tretmana na sniženju nivoa LDL-C
Tabela 1 - LDL-C u mmol/L (mg/dL) u Nedelji 12
[0469] Statistički značajno smanjenje promene u procentima od početne vrednosti LDL-C na 12 nedelja bilo je primećeno u svim grupama u poređenju sa placebo grupom. Najveće smanjenje je zabeleženo kod 100 mg E2W (-63,90%) i 150 mg E2W (-72,68%) grupa u poređenju sa blagim smanjenjem placebo grupe (-6,08%) (LS razlika u odnosu na placebo od -58,36% i -68,78%, respektivno); ova opadanja koja se primećuju nakon prve injekcije održavana su tokom čitave studije, a posebno tokom celog intervalnog perioda između injekcija. Velika opadanja od početne vrednosti u LDL-C po 12 nedelja takođe su primećena u grupi od 200 mg i 300 mg E4W (-47,23% i 48,29%, respektivno sa LS srednjom razlikom u odnosu na placebo od -42,53% i - 42,26%) sa značajnim smanjenjem od najmanje oko -40% tokom intervalnih perioda. Od 18 pacijenata u 150 mg E2W grupi, 17 je imalo smanjenje LDL-C od početne vrednosti > 50% u Nedelji 12.
[0470] Efekat 316P tretmana na druge krajnje tačke efikasnosti
[0471] Konzistentni rezultati (smanjenje) su viđeni za Total-C, ApoB, non HDL-C. Za HDL-C je postojao trend porasta u svim grupama, sličan obrazac je primećen za ApoA-1. Antitelo 316P se dobro toleriše tokom 12 nedelja terapije u svim testiranim dozama/doznim režimima. Značajno je da nije zabeležena nikakva promena nivoa troponina u svim grupama lečenja.
Zaključak:
[0472] Rezultati ove studije pokazali su da su dozni režimi sa E2W ili E4W šemama primene i različite doze anti-PCSK 9316P antitela koji se koriste u ovoj studiji efikasne i sigurne terapije za smanjenje nivoa LDL-C kod pacijenata sa hiperlipoproteinemijom i/ili hiperlipidemijom i na taj način za lečenje hiperlipoproteinemije i/ili hiperlipidemije. Najbolji rezultati su postignuti primenom doznog režima od 150 mg E2W. Međutim, uzimajući u obzir bolji komfor prilikom dobijanja lečenja antitela jednom mesečno, takođe su i dozni režimi E4W testirani u ovoj studiji pružili vrlo dobre rezultate.
Studija 2
[0473] Ovo je bila randomizovana, dvostruko slepa, sa 3-paralelne grupe, placebo kontrolisana, sa fiksnom dozom/doznim režimom, multicentrična, 8-nedeljna studija kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom, starosti od 18 do 75 godina. Jedan od ciljeva ove studije je bio da se proceni efikasnost i bezbednost 316P kod pacijenata sa povišenim LDL-C (≥ 100 mg/dL ili 2,59 mmol/L) tretiranih sa stabilnom dozom atorvastatina 10 mg.
[0474] Tokom perioda pregleda, pacijenti su morali da se stabilizuju do 10 mg atorvastatina najmanje 6 nedelja, ako nisu već. Zatim, posle 1 dodatne nedelje pregleda, pacijenti su bili centralno randomizovani putem IVRS/IWRS u odnosu 1:1:1 prema jednoj od 3 tretman grupe (placebo za 316P atorvastatin 80 mg, 316P 150 mg E2W atorvastatin 80 mg, 316P 150 mg E2W atorvastatin 10 mg) i tretira se na dvostruko slepi način oko 8 nedelja.316P je primenjen svake 2 nedelje na mestu potkožne injekcije, a atorvastatin je primenjen oralno jednom dnevno u večernjim časovima kod kuće. Nakon dvostruko slepog lečenja, nakon toga je sledio period od 8 nedelja.
[0475] Približno 90 pacijenata (30 pacijenata po grupi za lečenje) je regrutovano i randomizovano sa oko 20 lokacija.
Ciljevi
Primarni cilj
[0476] Kako bi se procenio efekat 316P na nivoe lipoproteinskog holesterola (LDL-C) u odnosu na placebo u kombinaciji sa 80 mg atorvastatina nakon 8 nedelja terapije kod pacijenata sa LDL-C ≥ 100 mg/dL (≥ 2,59 mmol/L) na 10 mg atorvastatina.
Sekundarni cilj
[0477] Ključni sekundarni ciljevi predstavljeni u ovom KRM su:
• kako bi se procenili efekti 316P na druge nivoe lipida u poređenju sa placebom, kada su se davali zajedno sa 80 mg atorvastatina nakon 8 nedelja tretmana
• kako bi se procenila efikasnost 316P kada su se davali zajedno sa visokom dozom atorvastatina (80 mg) u odnosu na atorvastatin 10 mg
• kako bi se procenila bezbednost i tolerantnost 316P prilikom zajedničkog davanja sa 2 različite doze atorvastatina
• kako bi se utvrdili efekti 316P na drugim istraživačkim krajnjim tačkama: postepeno plazma glukoza, glikovan hemoglobin A1c (HbA1c), visoko osetljivi C-reaktivni protein (hs-CRP).
Odabir pacijenata:
[0478] Kriterijumi za uključivanje:
• Pacijenti (pacijenti koji primaju tretman za smanjivanje lipida, osim atorvastatina/ili nisu na stabilnoj dozi atorvastatina 10 mg tokom najmanje 6 nedelja pre perioda pregleda, ili pacijenti koji nisu primali lek) sa primarnom hiperholesterolemijom koja verovatno ima holesterol lipoproteina niske gustine (LDL- C) ≥ 100 mg/dL (≥ 2,59 mmol/L) na kraju početnog dela terapije atorvastatinom (Nedelja -1).
ILI
• Pacijenti sa primarnom hiperholesterolemijom tretirani stabilnom dozom atorvastatina 10 mg tokom najmanje 6 nedelja pre perioda pregleda i verovatno imaju holesterol lipoproteina niske gustine (LDL-C) ≥ 100 mg/dL (≥ 2,59 mmol/L) na pregledu (Nedelja -1).
[0479] Kriterijumi za isključenje:
• LDL-C <100 mg/dL (<2,59 mmol/L) na Nedelji-1 (V1):
• Nakon početnog perioda na atorvastatinu 10 mg kod pacijenata koji primaju tretman za smanjivanje lipida osim atorvastatina/ili nisu na stabilnoj dozi atorvastatina 10 mg, 20 mg ili 40 mg tokom najmanje 6 nedelja pre perioda pregleda, ili pacijenti koji nisu pre dobijali lek.
ILI
• Na prvoj poseti pacijenata koji se leče sa stabilnom dozom atorvastatina 10 mg najmanje 6 nedelja pre pregleda Nedelje1.
• Indeks telesne mase (BMI) <18 ili > 40 kg/m<2>na Nedelji-7 ili Nedelji-1.
• Pacijenti koji nisu prethodno upućeni na režim ishrane za snižavanje holesterola.
• Upotreba statina koji nije atorvastatin 10 mg ili upotreba drugih lekova za smanjivanje lipida, uključujući, ali bez ograničenja, fibrate, smole žučne kiseline, niacin > 500 mg, blokatore apsorpcije holesterola (ICA) ili omega-3 masne kiseline u dozama > 1000 mg tokom perioda pregleda.
• Pacijenti sa dijabetesom tipa 1.
• Pacijenti sa dijabetesom tipa 2 tretirani insulinom.
• Pacijenti sa dijabetesom tipa 2 i sa HbA1c ≥ 8,5% na Nedelji-7 ili Nedelji-1 (smatraju se slabo kontrolisanim).
• Laboratorijski nalazi mereni pre randomizacije:
• Pozitivni test za površinski antigen hepatitisa B i/ili hepatitis C antitelo.
• Trigliceridi (TG) > 350 mg/dL (> 3,95 mmol/L) na Nedelju-7 ili Nedelju-1. • Neutrofili <1,500/mm<3>i/ili trombociti <100,000/mm<3>.
• Pozitivan test trudnoće u serumu ili urinu kod žena u rodnom potencijalu.
• Nenormalni nivo senzitivnog TSH (> ULN ili <LLN) u skladu sa normalnim vrednostima Centralne laboratorije
• Dokaz o bubrežnom poremećaju utvrđen:
• Muškarci: kreatinin u serumu > 1,5 x ULN.
• Žene: kreatinin u serumu > 1,4 x ULN.
• ALT ili AST > 2xULN.
• CPK > 3xULN (1 ponovljena laboratorija je dozvoljena).
• Sve kontraindikacije na protokolu su pripisane osnovnoj terapiji (tj. atorvastatin) ili upozorenje/predostrožnosti upotrebe (kada je potrebno), kako je prikazano u odgovarajućem nacionalnom obeležavanju proizvoda koji je korišćen za definisanje ovih kriterijuma isključenja.
• Poznata osetljivost na terapiju monoklonskih antitela.
• Trudnice ili žene koje doje.
• Žene potencijala da rađaju bez efikasne kontracepcije.
Trajanje perioda studije po pacijentu:
[0480] Trajanje učešća studije zavisiće od statusa pacijenta pri pregledu:
• Za pacijente koji primaju atorvastatin 10 mg u stabilnoj dozi najmanje 6 nedelja pre pregleda, učestvovanje u studiji će biti približno 17 nedelja uključujući period pregleda od 1 nedelje, dvostruko slep tretman od 8 nedelja i period praćenja 8 nedelja (pogledati Sliku 5).
• Za pacijente koji primaju tretman za smanjivanje lipida, osim atorvastatina/ili nisu na stabilnoj dozi atorvastatina 10 mg, tokom najmanje 6 nedelja pre pregleda, ili pacijente koji nisu primali lek, učestvovanje u studiji će biti oko 23 nedelje sa periodom pregleda od 7 nedelja (uključujući početni period od 6 nedelja), dvostruko slep terapijski tretman od 8 nedelja i period praćenja od 8 nedelja (pogledati Sliku 4).
Aktivna jedinjenja:
Antitelo 316P
[0481] Antitelo 316P je potpuno ljudsko antitelo koje sadrži HCVR kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90 i LCVR kao što je prikazano u SEQ ID NO: 92 sa spiska sekvenci. CDR sekvence su prikazane u SEQ ID NO: 76, 78 i 80 (CDR1, CDR2, CDR3 teškog lanca), kao i u SEQ ID NO: 84, 86 i 88 (CDR1, CDR2, CDR3 lakog lanca).
Antitela 300N
[0482] Antitelo 300N je potpuno ljudsko antitelo koje sadrži HCVR kao što je prikazano u SEQ ID NO: 218 i LCVR kao što je prikazano u SEQ ID NO: 226 sa spiska sekvenci. CDR sekvence su prikazane u SEQ ID NO: 220, 222 i 224 (CDR1, CDR2, CDR3 teškog lanca), kao i u SEQ ID NO: 228, 230 i 232 (CDR1, CDR2, CDR3 lakog lanca).
[0483] Studijsko oružje:
Krak 1: Prva grupa pacijenata dobila jednu potkožnu injekciju od 1 ml 316P antitela, primena u abdomen svake dve nedelje, uz dozni režim u 150 mg, za dvostruko slepu terapiju od 8 nedelja;
Atorvastatin se primenjuje jednom dnevno u stabilnoj dozi od 10 mg kao pozadinska terapija. Atorvastatin se primenjuje u dozi od 80 mg jednom tokom dvostruko slepog tretmana od 8 nedelja.
Krak 2: Druga grupa pacijenata dobila je jednu potkožnu injekciju od 1 mL placebo rastvora, koja se primenjuje u abdomen svake dve nedelje, uz dozni režim u 150 mg tokom dvostruko slepog tretmana od 8 nedelja;
Atorvastatin se primenjuje jednom dnevno u stabilnoj dozi od 10 mg kao pozadinska terapija. Atorvastatin se primenjuje u dozi od 80 mg (2 enkapsulirane atorvastatin 40 mg tablete) jednom tokom dvostruko slepog tretmana od 8 nedelja.
Krak 3: Treća grupa pacijenata dobila je jednu potkožnu injekciju 1 ml 316P antitela, primena u abdomen svake dve nedelje, uz dozni režim u 150 mg, tokom dvostruko slepog tretmana od 8 nedelja;
Atorvastatin se primenjuje jednom dnevno u stabilnoj dozi od 10 mg kao pozadinska terapija. Atorvastatin se primenjuje u dozi od 10 mg (1 enkapsulirana atorvastatin 10 mg tablete 1 odgovarajuća placebo tableta) jednom tokom dvostruko slepog tretmana od 8 nedelja.
Primarne i ključne sekundarne krajnje tačke
Primarne krajnje tačke
[0484] Primarna promenljiva efikasnosti je procenat promene u izračunatim LDL-C od osnovice do Nedelje 8, što je definisano kao: 100x (izračunata LDL-C vrednost u Nedelji 8 - izračunata LDL-C vrednost na početku)/izračunata vrednost LDL-C na osnovici.
[0485] U slučaju nedostupne izračunate vrednosti LDL-C u Nedelji 8 kako je definisano gore, onda će se poslednja izračunata LDL-C vrednost merena tokom perioda efikasnosti i pre prozora Nedelje 8 koristiti za imputiranje nedostajuće izračunate LDL-C vrednosti Nedelje 8 (Procedura prenetog poslednjeg posmatranja [LOCF]).
Ključne sekundarne krajnje tačke
[0486] Sekundarne promenljive efikasnosti su:
• Apsolutna promena (mmol/L i mg/dL) od početne vrednosti u izračunatim LDL-C do Nedelje 8, definisana kao: (izračunata LDL-C vrednost na Nedelji 8 - izračunata LDL-C vrednosti na osnovici)
• Procenat pacijenata sa izračunatom LDL-C <70 mg/dL (1.81 mmol/L) i <100 mg/dL (2,59 mmol/L) u Nedelji 8
• Procentualna promena ApoB od osnovice do Nedelje 8
• Procentualna i apsolutna (mmol/L i mg/dL) promena ne HDL-C od osnovice do Nedelje 8 • Procentualna i apsolutna (mmol/L i mg/dL) promena ukupnog holesterola od osnovice do Nedelje 8
• Procentualna i apsolutna (mmol/L i mg/dL) promena u HDL-C od osnovice do Nedelje 8 • Procentualna i apsolutna (mmol/L i mg/dL) promena u postu Trigliceridi od osnovice do Nedelje 8
• Procentualna promena ApoA-1 od osnovice do Nedelje 8
• Apsolutna promena u odnosu ApoB/ApoA-1 od osnovice do Nedelje 8
• Procentualna promena Lp (a) od osnovice do Nedelje 8.
Pretpostavke za izračunavanje veličine uzorka
[0487] Očekivalo se da će studija obuhvatiti oko 90 pacijenata.
[0488] Kako bi se otkrila razlika od 20% u LDL-C procentualnoj promeni od osnovice do Nedelje 8 između 316P 150 mg atorvastatin 80 mg grupe i Placebo za 316P atorvastatin 80 mg grupe, uzimajući 5% stopu nepreciznosti primarne krajnje tačke, 30 pacijenata procenjeno je da rezultuju u 95% snage, sa standardnom devijacijom od 20% i korišćenjem dvostranog t-testa na nivou značajnosti od 0,05.
[0489] Izračunavanje je izvršeno pomoću nQuery Advisor 6.01.
Statističke postupci
Analiza populacija
Populacije efikasnosti
[0490] Primarna populacija za analizu efikasnosti je modifikovana populacija namenjena za lečenje (mITT).
Modifikovana populacija namenjena za tretman
[0491] Modifikovana populacija ITT (mITT): randomizovana populacija sa procenljivom primarnom krajnjom tačkom.
[0492] Primarna krajnja tačka je bila procenjiva kada su ispunjena oba sledeća uslova:
• Dostupnost najmanje jedne izračunate vrednosti LDL-C od Posete 1 (Nedelja -1) i do pre prve IP injekcije.
• Dostupnost najmanje jedne izračunate vrednosti LDL-C tokom perioda efikasnosti i, unutar ili pre prozora Nedelje 8.
[0493] Pacijenti u populaciji mITT su analizirani prema grupi lečenja dodeljenoj randomizacijom.
Populacija po protokolu
[0494] Populacija po protokolu (PP) je podgrupa populacije mITT, isključujući pacijente:
• sa važnim odstupanjima protokola koji utiču na bazu LDL-C ili procenu LDL-C u Nedelji 8, • primaju zabranjene terapije koja potencijalno utiču na nivo lipida u periodu pre tretmana ili tokom perioda efikasnosti pre primarne procene
• sa slabom usklađenošću za 316P IP primene.
• sa slabom usklađenošću sa atorvastatinom bez IP tokom perioda pre tretmana ili sa neusaglašenošću sa atorvastatinom IP tokom 3 dana pre procene primarne krajnje tačke.
Bezbednosna populacija
[0495] Bezbednosna populacija je definisana kao randomizovana populacija koja je stvarno primila bar jednu dozu ili parcijalnu dozi 316P IP analiziranu prema tretmanu koji je zapravo primljen.
Pacijenti koji su bili tretirani bez randomizacije nisu se smatrali randomizovanim i ne bi bili uključeni u bilo koju populaciju. Bezbednosno iskustvo pacijenata koji su bili tretirani i nisu randomizovani bi bili prijavljeni odvojeno.
Primarna analiza efikasnosti
[0496] Procenat promene od početne vrednosti u izračunatom LDL-C u nedelji 8-LOCF kao što je prethodno definisano analiziran je u populaciji mITT koristeći model analize kovarijanse (ANCOVA) sa grupom tretmana kao fiksnim efektom i LDL-C kao kovarijantom osnovice. Faktor grupe tretmana imao je tri nivoa: placebo atorvastatin 80 mg, 316P 150 mg E2W atorvastatin 10 mg i 316P 150 mg E2W atorvastatin 80 mg.
[0497] Tokom čitavog modela ANCOVA, 316P 150 mg E2W atorvastatin 80 mg grupa je upoređivana sa placebo atorvastatin 80 mg grupom koristeći odgovarajući kontrast i obezbeđen je 95% interval pouzdanosti (CI) razlike.
[0498] Nije bilo formalno upoređivanje sa 316P 150 mg E2W atorvastatin 10 mg grupom: samo je obezbeđen 95% CI za razliku u odnosu na druge krake.
Analiza ključne sekundarne efikasnosti
[0499] Kontinuirane sekundarne promenljive efikasnosti analizirane su u populaciji mITT koristeći isti ANCOVA model kao i kod primarne krajnje tačke. Za trigliceride i LP(a) za koje je poznato da imaju negausovsku distribuciju korišćena je ANCOVA postupak zasnovana na rangu.
[0500] Binarne promenljive sekundarne efikasnosti analizirane su u populaciji mITT koristeći tačan uslovni model logističke regresije sa grupom tretmana i osnovnim nivoom LDL-C kao efektima.
Bezbednosna analiza
[0501] Bezbednosna analiza je zasnovana na prijavljenim neželjenim događajima (ako ih ima) i drugim informacijama o bezbednosti, kao što su klinički laboratorijski podaci, vitalni znaci i EKG.
[0502] Period TEAE je definisan kao vreme od prve IP injekcije do poslednje IP injekcije 70 dana (10 nedelja).
[0503] AE od interesa obuhvataju sledeće uslove:
• Moguća reakcija na mestu injektiranja (HLT „Reakcije na mestu injektiranja“)
• Mogući alergijski događaji (HLGT „Alergijski uslovi“)
• Pacijenti sa LDL-C <25 mg/dL (ako postoje) ili LDL-C <15 mg/dL (ako postoje).
Druge analize procena
[0504] Druge definisane krajnje tačke definicije su istraživačke promenljive. Oni uključuju metaboličke i upalne parametre:
• Apsolutna promena u HbAlc (%) od osnovice do Nedelje 8
• Apsolutna promena od osnovice glukoze u plazmi pri gladovanju (mmol/L) do Nedelje 8 • Procenat promene od osnovice u hs-CRP do Nedelje 8.
[0505] Ove krajnje tačke su rezimirane u populaciji m-ITT po vremenskim poenima korišćenjem deskriptivne statistike. Profil vremena (uključujući LOCF vrednost) svakog parametra takođe je prikazan na grupi za tretman sa odgovarajućim standardnim greškama.
[0506] PCSA kriterijum za hs-CRP je takođe rezimiran od strane tretman grupe koristeći opisnu statistiku.
Rezultati
[0507] Studija 2 je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, sa paralelnom grupom, placebom kontrolisana studija u trajanju od 8 nedelja sprovedena u Sjedinjenim Državama kako bi se procenila efikasnost i bezbednost 316P kod pacijenata sa povišenim holesterolom lipoproteina niske gustine (LDL- C) (≥ 100 mg/dL ili 2,59 mmol/L), tretiranih sa stabilnom dozom atorvastatina 10 mg tokom najmanje 6 nedelja. Nakon 8-nedeljnog dvostruko slepog perioda, pacijenti su praćeni tokom 8-nedeljnog perioda praćenja.
[0508] Primarni cilj studije je bio da se proceni uticaj 316P na LDL-C nivoe u poređenju sa placebom kada se istovremeno primenjuje sa 80 mg atorvastatina nakon 8 nedelja terapije kod pacijenata sa LDL-C ≥ 100 mg/dL (≥ 2,59 mmol/L) koji su prethodno bili na 10 mg atorvastatina. Procena efikasnosti istovremene primene 316P sa ovom visokom dozom atorvastatina (80 mg) u poređenju sa onom istovremene primene 316P sa atorvastatinom 10 mg je bio jedan od sekundarnih ciljeva.
Procenjen je dozni režim od 150 mg svake 2 nedelje (E2W) u odnosu na placebo.
[0509] Analize efikasnosti su sprovedene na 88 pacijenata (29 u placebo atorvastatin 80 mg grupi, 29 u 316P 150 mg atorvastatin 10 mg grupi i 30 u 316P 150 mg atorvastatin 80 mg grupi).
[0510] Demografske karakteristike i osnovne karakteristike slične su u tretman grupama. Prosečna starost pacijenta bila je 58,0 godina (25,0% pacijenata je bilo starijih od 65 godina). Prosečna osnovica LDL-C i Total-C varira između 3,101 mmol/L i 3,288 mmol/L, a između 5,447 mmol/L i 5,200 mmol/L, respektivno.
Efikasnost:
[0511] Statistički značajno smanjenje promene u procentima od početne vrednosti kod LDL-C tokom 8 nedelja bilo je primećeno u 316 mg 150 mg atorvastatin 80 mg grupi u poređenju sa grupom placebo atorvastatin 80 mg (LS-razlika od -55,8%, p <0,0001). Zbog neagusovske distribucije i nehomogenosti varijanse primarne krajnje tačke efikasnosti, analiza senzitivnosti je takođe izvršena korišćenjem analize kovarijanse zasnovane na rangu koja je pokazala slične rezultate: procena veličine efekta 316P 150 mg atorvastatin 80 mg u poređenju sa placebo atorvastatin 80 mg -54,5%, p <0,0001. Velika opadanja od početne vrednosti su se videla u obe grupe za tretmane kod kojih je primenjeno 316P 150 mg sa atorvastatinom, sa srednjim smanjenjem - 70,4% za 316P 150 mg + atorvastatin 10 mg grupa, i - 70,6% za 316P 150 mg atorvastatin 80 mg u poređenju sa srednjim smanjenjem od -26,9% u grupi koja je primila placebo atorvastatin 80 mg.
[0512] Konzistentni rezultati su se videli za ukupni C, ApoB, non HDL-C i Apo-B/ApoA-1 odnos. Kod HDL-C povećana je procentualna promena od početne vrednosti u oba lečenja gde su se primenili 316P 150 mg sa atorvastatinom 10 mg ili 80 mg (LS srednja vrednost 2,6% i 5,8% respektivno) u poređenju sa smanjenjem placeba atorvastatin 80 mg grupe (LS srednja vrednost -3,6%).
Bezbednost:
[0513] 316P se dobro tolerisao tokom 8 nedelja terapije u svim grupama lečenja. Značajno je da nije zabeležena nikakva promena nivoa troponina u svim grupama lečenja.
Zaključak:
[0514] Postojalo je statistički značajno smanjenje promene u procentima od početne vrednosti LDL-C tokom 8 nedelja u 316P 150 mg atorvastatin 80 mg grupi u odnosu na placebo atorvastatin 80 mg grupu (LS-razlika od -55,8%; p <0,0001 ). Slična veličina efekta primećena kod 316P je primećena bez obzira na dozu atorvastatina (10 mg ili 80 mg) sa znatnim smanjenjem LDL-C kada su se davali zajedno sa 2 doze atorvastatina.
[0515] Konzistentni rezultati su se videli za ukupni C, ApoB, non HDL-C i Apo-B/ApoA-1 odnos. Za HDLC postoji trend povećanja kod obe tretman grupe u kojima je 316P 150 mg istovremeno primenjen sa atorvastatinom 10 mg ili 80 mg.
[0516] 316P 150 mg E2W se dobro toleriše tokom 8 nedelja terapije u svim tretman grupama. Nije zabeležen nikakav poseban bezbednosni signal.
[0517] Efikasnost 316P 150 mg E2W kao i njegov dobar bezbednosni profil potvrđeni su u ovoj studiji bez obzira na dozu atorvastatina koja se primenjuje (10 mg ili 80 mg).
Studija 3
[0518] Ovo je randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano, sa višestrukom rastućom dozom, multicentrično kliničko ispitivanje kod osoba s primarnom hiperholesterolemijom.
[0519] Cilj ove studije je bio da se utvrdi da li je potpuno ljudsko monoklonsko antitelo za PCSK9 (316P) efikasno i sigurno kao primarni ili dodatni agens za smanjenje LDL-C kod pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (heFH) ili drugim oblicima primarne hiperholesteremije (ne-FH).61 odraslih sa dokumentovanim heFH (n = 21) ili ne-FH (n = 30), na režimu ishrane plus stabilnoj terapiji atorvastatinom (atorvaRx) ili ne-FH (n = 10) samo na samo režimu ishrane, uključeni su u ovom kliničkom ispitivanju. Pacijenti na stabilnoj terapiji atorvastatinom imaju LDL-C ≥2,6 mmol/L, a oni koji su samo na režimu ishrane imaju LDL-C ≥3,4 mmol/L.316P u dozama od 50, 100 i 150 mg je primenjen potkožno (sc) na dane 1, 29 i 43. Primarna krajnja tačka bila je incidencija i ozbiljnost neželjenih događaja koji su se pojavili u tretmanu (TEAE). Primarna tačka efikasnosti bila je procentualna i apsolutna promena LDL-C u serumu od osnovice do svake posete. Dodatne krajnje tačke uključuju apolipoprotein (apo) B, ukupni holesterol, HDL-C, VLDL-C i odnos apoB-a do apoA1. Pregledano je 109 pacijenata, a 61 pacijent je randomizovan (14 placebo, 47316P) uz 100% koji su završili 148 /-7 dana tretman i praćenje. U poređenju sa nefH grupom, FH grupa je bila mlađa (srednja vrednost 40 naspram 52 godine), imala je više muškaraca (81% naspram 57%) i bila je na većim dozama atorvastatina (52% na 40 mg naspram 3%). Bazni LDL-C je bio 3,45, 2,88 i 4,46 mmol/L u FH, ne-FH atorvaRx i samo ne-FH režim ishrane grupama, respektivno. Tretman sa 316P rezultovao je srednjim vrednostima% smanjenja LDL-C na vrhu statina na dan 57 od 35,6%, 50,2% i 57,5% u dozama od 50, 100 i 150 mg, u kombinovanim FH i ne-FH populacijama. Iako nije izvršena statistička analiza, nije postojala razlika u odgovoru između FH i ne-FH ili onih na terapiji statinom i onih koji nisu. Odgovor na 316P prikazan je na Slikama 1, 2 i 3. Povoljne promene su primećene kod HDL-C i apoA1. Nisu vidljivi nikakvi ozbiljni neželjeni događaji, i terapija je uglavnom dobro tolerisana. Na testu funkcije jetre ili drugim laboratorijskim parametrima nije bilo negativnih efekata povezanih sa lekom.
[0520] Ova prvo ispitivanje PCSK9 inhibitora u višestrukoj dozi i kao dokazivanje koncepta, kod FH i ne-FH na stabilnoj terapiji statinom, pokazuje da je tretman sa anti-PCSK9 antitelom, kao što je 316P, obećavajuća terapeutska opcija za pacijente sa ili bez heFH sa povišenim holesterolom na terapiji statinom.
Studija 4
[0521] Ovo je studija na životinjama o efektu snižavanja holesterola od 316P, potpuno ljudskog PCSK9 blokirajućeg monoklonskog antitela na mužjacima sirijskog hrčka
Uvod
[0522] Hepatički LDL receptor (LDLR) je ključna komponenta za homeostazu holesterola. PCSK9 reguliše nivoe hepatičkog LDLR povećavajući njegovu degradaciju. Transkripcija LDLR i PCSK9 je regulisana statinima preko SREBP-2, čime se ograničava stepen u kome statini mogu da smanjuju LDL-holesterol (LDL-C) kod ljudi i još više kod glodara gde statini nisu efikasni u smanjenju LDL-C.
Cilj
[0523] Cilj ove studije bio je istraživanje efekta 316P, ljudskog monoklonskog antitela na ljudski PCSK9, samog i u kombinaciji sa statinima, na eksprimiranje hepatičkog LDLR-a i nastalih efekata na serum LDL-C.
Rezultati
[0524] Kod hrčka, jedna s.c. injekcija 316P (1/3/10 mg/kg) rezultovala je smanjenjem LDL-C, koje traje više od 2 nedelje i zavisno je od doze. Maksimalni efekat na LDL-C (-17/-27/-60%) je primećen u roku od 7 dana. PK podaci 316P su u skladu sa efektom koji zavisi od doze na LDL-C. Lečenje atorvastatinom do maksimalne tolerisane doze nema uticaj na eksprimiranje LDLR hepatitisa i nije smanjilo LDL-C.316P na vrhu atorvastatina može prevladati otpornošću na statin povećano eksprimiranje LDLR i smanjen LDL-C u serumu. Kombinovani tretman je bio efikasniji od pojedinačnog tretmana samo sa 316P, iako sam Atorvastatin nema efekta.
Zaključak
[0525] Inhibicija PCSK9 rezultovala je snižavanjem LDL-C kod hrčaka, povezano sa dozom.
Međutim, kada se primenjuje u kombinaciji sa normalno neefikasnom dozom Atorvastatina, primećeno je potencirano smanjenje LDL-C. Ovi podaci sugerišu da je neutralizacija PCSK9 efikasna u prevazilaženju otpornosti na statin koji je primećen u modelu hrčaka. Ovi podaci su u skladu sa rezultatima u ljudskoj studiji faze I, gde je smanjenje LDL-C prevazilazilo 60% i trajalo 30 dana nakon jedne i.v. primene. Ovo je potvrdilo da je hrčak pogodan model za istraživanje lekova koji su usmereni za PCSK9.
Studija 5
[0526] Ovo je randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, sa parelelnim grupama, neuravnotežena (2:1, 316P:placebo) studija sa otvorenim ekstenzijom.
Ciljevi
[0527] Primarni cilj ove studije je da proceni dugoročnu bezbednost i toleranciju na 316P tokom glavnog terapijskog perioda kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, pri čemu postoji rizik od kardiovaskularnih oboljenja koja nisu adekvatno kontrolisana sa tretmanom snižavanja lipida.
[0528] Sekundarni ciljevi su
• Procena dugoročne bezbednosti i tolerancije na 316P tokom cele studije.
• Procena efekt 316P na nivoe holesterola lipoproteina niske gustine (LDL-C) nakon 12 nedelja terapije u odnosu na placebo.
• Procena dugoročne efikasnost 316P nivoe holesterola lipoproteina niske gustine (LDL-C).
• Procena efekta 316P na ukupan holesterol (TC), holesterola lipoproteina ne-niske gustine (ne-LDL-C), Apolipoprotein B (ApoB), HDL-C, Trigliceride (TG), Apolipoprotein A-1 (ApoA-1), odnos ApoB/ApoA-1 i Lipoprotein a (Lp (a)) posle 12 nedelja terapije u poređenju sa placebom i nakon dugotrajnog tretmana
• Procena razvoja anti-316P antitela.
• Procena farmakokinetike (PK) za 316P.
• Istraživanje efekta 316P na ocenjene kardiovaskularne događaje tokom glavnog terapijskog tretmana u odnosu na placebo i tokom celog trajanja studije.
Dizajn studije
[0529] Pacijenti će biti stratifikovani prema populaciji heterozigotne porodične hiperholesterolemije (heFH), prethodnoj istoriji infarkta miokarda (MI) ili moždanog udara, statinske terapije visokog intenziteta (tj. atorvastatin 40 do 80 mg dnevno ili rosuvastatin od 20 do 40 mg dnevno) i geografske regije. Pacijenti randomizovani za 316P će primiti 150 mg potkožno (sc) svake 2 nedelje. Ova doza/dozni režim procenjen u programu Faze 1, takođe je jedna od doza/doznih režima koji se procenjuju u programu Faze 2. Za ovu studiju je izabrana primena 150 mg potkožno svake 2 nedelje kao doza/dozni režim, što obezbeđuje najveću sistemsku izloženost 316P u opsegu doze/režima koji su verovatno efikasni. Ova doza i režim se mogu prilagoditi, ako je potrebno, na drugačiju frekvenciju doze/doziranja u toku studije, putem amandmana na protokol, kada postane dostupan kompletan skup podataka o dozama/režimima pronalaska.
[0530] Studija se sastoji od:
• Period pregleda do 2 nedelje, uključujući i neposrednu posetu tokom koje će pacijent ili druga određena osoba (kao što su supružnik, rođak, itd.) biti obučena da se samoinjektira/injektira sa placebom.
• Dvostruko slepi period od 18 meseci studijskog tretmana sa 316P ili placebom za sve pacijente.
• Glavni period lečenja je definisan u svrhu primarne analize i ovaj period se završava 12 meseci nakon što je randomizovan poslednji pacijent (LPI), i uključuje pacijente sa promenljivim trajanjem dvostruko slepog tretmana između 12 meseci i 18 meseci. • Otvoreni period (OLP) koji se sastoji od studijskog tretmana sa 316P kod pacijenata koji su završili 18-omesečni dvostruko slepi period. OLP će biti promenljivog trajanja i završavaće se za sve pacijente u roku od 24 meseca nakon LPI ili 39 meseci nakon FPI, u zavisnosti od toga šta prethodi.
• Sledeći period (posle tretmana) od 8 nedelje nakon završetka otvorenog perioda.
[0531] Pacijenti će biti upućeni da budu na stabilnoj ishrani (NCEP-ATPIII TLC ishrani ili ekvivalent) tokom celog trajanja studije posle pregleda. Doziranje statina, kao i doza drugih terapija za smanjivanje lipida (ako je primenljivo) treba da bude stabilno tokom čitavog trajanja studije. Tokom dvostruko slepog perioda, pod određenim uslovima je dozvoljena modifikacija. Tokom otvorenog perioda, modifikacija se zasniva na proceni ispitivača. Fibrati, osim fenofibrata, nisu dozvoljeni tokom studije. Parametri lipida će biti sakriveni tokom dvostruko slepog perioda.
Studija populacije:
Kriterijumi za uključivanje
[0532] Ili A ili B ispod, I nisu adekvatno kontrolisani sa maksimalno tolerisanom stabilnom dozom statina najmanje 6 nedelja pre pregleda (Nedelja -2) sa ili bez druge terapije za smanjivanje lipida (LLT).
1. A) Pacijenti sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (heFH) ILI
2. B) Pacijenti sa ne-porodičnom hiperholesterolemijom (ne-FH) sa utvrđenim srčanim bolestima (CHD) ili ekvivalentima rizika od CHD
Napomena:
[0533]
• Sva pozadinska LLT, uključujući i terapiju koja nije statin, treba da budu u stabilnoj dozi najmanje 6 nedelja pre pregleda (Nedelja -2).
• Jedini statini koji su dozvoljeni prilikom uključivanja u studiju su simvastatin, atorvastatin i rosuvastatin uzeti svakodnevno.
• Pacijenti imaju pravo na studiju ako se nalaze na statinu koji se najviše toleriše, čak i ako to nije statin visokog intenziteta. Maksimalno tolerisani statin je definisan kao svaka dnevna doza simvastatina, atorvastatina i rosuvastatina koja se najviše toleriše. Statin visokog intenziteta se definiše kao atorvastatin 40 do 80 mg dnevno ili rosuvastatin 20 do 40 mg dnevno.
• Ako pacijent nije na statinu visokog intenziteta tokom pregleda, onda je razlog potrebno dokumentovati (tj. mijalgija, abnormalnosti enzima jetre itd.).
• Ako je pregled (poseta Nedelje -2) LDL-C ≥160 mg/dL (4,14 mmol/L), pacijentima je trebalo da se ponudi još jedan LLT u prošlosti, pored njihovog maksimalno tolerisanog statina. Osim toga, ako su pacijenti samo na terapiji maksimalno tolerisanog statina, tada treba dokumentovati razlog; takvi pacijenti su i dalje podobni za studiju i nisu isključeni.
• Dnevne doze iznad 80 mg simvastatina, 80 mg atorvastatina ili 40 mg rosuvastatina nisu dozvoljene za uključivanje u studiju.
• 80 mg simvastatina treba koristiti samo kod pacijenata koji uzimaju ovu dozu 12 meseci ili više bez dokaza o povredama mišića (miopatija) i ne treba započeti kod novih pacijenata, uključujući pacijente koji već uzimaju niže doze leka.
• Prepisani drugi LLT treba da budu skladu sa etiketom nacionalnog proizvoda.
Ključni kriterijumi isključenja
[0534]
• LDL-C <70 mg/dL (<1,8 mmol/L) pri poseti za pregled (Nedelja-2).
• TG >350 mg/dL (>3,95 mmol/L) pri poseti za pregled (Nedelja-2)
• Korišćenje fibrata, osim fenofibrata, u roku od 6 nedelja pre posete za pregled (Nedelja -2) ili plan da se prime.
[0535] Ukupni očekivani broj pacijenata:
Približno 2100 randomizovanih (1400:700, 316P:placebo)
Studijski tretman(i)
Medicinski proizvodi ispitivanja: antitelo 316P i placebo za 316P
[0536] Antitelo 316P je potpuno ljudsko antitelo koje sadrži HCVR kao što je prikazano u SEQ ID NO: 90 i LCVR kao što je prikazano u SEQ ID NO: 92 sa spiska sekvenci. CDR sekvence su prikazane u SEQ ID NO: 76, 78 i 80 (CDR1, CDR2, CDR3 teškog lanca), kao i u SEQ ID NO: 84, 86 i 88 (CDR1, CDR2, CDR3 lakog lanca).
[0537] Alternativno, studija se može sprovesti sa antitelom 300N (= rezervno jedinjenje) umesto 316P antitela. Antitelo 300N je potpuno ljudsko antitelo koje sadrži HCVR kao što je prikazano u SEQ ID NO: 218 i LCVR kao što je prikazano u SEQ ID NO: 226 sa spiska sekvenci. CDR sekvence su prikazane u SEQ ID NO: 220, 222 i 224 (CDR1, CDR2, CDR3 teškog lanca), kao i u SEQ ID NO: 228, 230 i 232 (CDR1, CDR2, CDR3 lakog lanca).
Formulacija
[0538] Unapred napunjeni špricevi: 316P 150mg/mL ili placebo za 316P.
[0539] Putevi primene:
• Potkožno (SC)
• Zapremina injekcije: 1mL ukupno za dozu od 150 mg
• Jedna injekcija 1 ml potkožno preko abdomena, butine ili spoljašnje površine nadlaktice (tj. deltoidne regije).
[0540] Dozni režim: doza od 150 mg svake 2 nedelje
Primarne i sekundarne krajnje tačke
Primarna krajnja tačka:
[0541] Sigurnosni parametri (neželjeni događaji [uključujući procenjene kardiovaskularne događaje], laboratorijski podaci, vitalni znaci i EKG) procenjeni su tokom glavnog perioda lečenja.
Glavne sekundarne krajnje tačke:
[0542]
• Sigurnosni parametri (neželjeni događaji [uključujući presuđene kardiovaskularne događaje], laboratorijski podaci, vitalni znaci i EKG) procenjeni tokom celokupnog trajanja studije • Procenat promene u LDL-C od osnovice do Nedelje 12 (kao glavna vremenska tačka).
• Anti-316P antitela
• Koncentracije 316P u serumu
Plan procenjivanja
[0543] Procene pacijenta u periodu pregleda:
• Posete na terenu: Nedelja -2 (poseta za pregled), Nedelja -1 (poseta za injekciju).
[0544] Procene pacijenta u dvostrukom slepom periodu:
• Posete na terenu: Nedelja 0 (poseta randomizaciji = osnovica), Nedelja 4, Nedelja 8, Nedelja 12, Nedelja 16, Nedelja 24, Nedelja 36, Nedelja 52/Mesec 12, Nedelja 64/Mesec 15, nedelja 78/Mesec 18 (kraj dvostruko slepog perioda).
• Telefonski pozivi: Nedelja 2*, Nedelja 20, Nedelja 28, Nedelja 32, Nedelja 40, Nedelja 44, Nedelja 48, Nedelja 56, Nedelja 60, Nedelja 68, Nedelja 72 i Nedelja 76. ;*Napomena: Nedelja 2 bi mogla postati poseta na terenu za dalju injekcijsku obuku sa zakazanom injekcijom pacijenta iz kompleta za tretman dvostruko slepe studije koji je dodelio IVRS, po potrebi.
[0545] Ocene pacijenta u otvorenom periodu:
• Posete na terenu: Svakih 12 nedelja nakon završetka posete sa dvostruko slepim periodom i do kraja otvorenog perioda poseta.
• Telefonski pozivi: Svake 4 nedelje između poseta na terenu.
[0546] Napomena: Tokom studije, putem tekućih pregleda bezbednosti, Odbor za praćenje podataka (DMC) će proceniti adekvatnost frekvencije posete i odgovarajuće procedure za otvoreni period, i dati odgovarajuće preporuke.
[0547] Ocene pacijenta u narednom periodu:
• Poseta na terenu: 8 nedelja nakon završetka posete otvorenog vremenskog perioda.
Statistička razmatranja
[0548] Za procenu bezbednosti, uzorak veličine 2100 pacijenata (odnos randomizacije 2:1, tj.316P: 1400 i placebo: 700) će omogućiti dugoročne podatke o bezbednosti u širokoj bazi podataka. Sa ovom veličinom uzorka, očekuje se da će 1050 i 364 pacijenata biti izloženo 316P najmanje 12 meseci i 18 meseci, u vreme primarne analize (12 meseci nakon poslednjeg pacijenta). Pored toga, sa 1400 pacijenata tretiranih sa 316P, neželjeni događaji sa stopom ≥0,002 biće otkriveni sa 95% pouzdanosti.
[0549] Faktori stratifikacije uključuju heFH populaciju, prethodnu istoriju MI ili moždanog udara, statin visokog intenziteta i regiju (Severna Amerika, Zapadna Evropa, Istočna Evropa, ostatak sveta).
[0550] Sažetak sigurnosnih promenljivih će se obaviti na osnovu sigurne populacije. Bezbednosna populacija se sastoji od randomizovane populacije koja je stvarno primila barem jednu dozu ili parcijalnu dozu medicinskog proizvoda koji se ispituje (IMP) analizirana prema tretmanu koji je zapravo primljen.
[0551] Deskriptivna statistika će biti korišćena za rezime bezbednosnih promenljivih iz ove studije. Za neželjene događaje, pored sažetih tabela predstavljenih sirovim stopama, tabela svih TEAE će biti data korišćenjem pacijent-godina prilagođenih stopa incidencije. Ako se otkrije bilo koji klinički značajan signal i treba ga dalje karakterisati, ili za neželjeni događaj ili potencijalno klinički značajnu abnormalnost (PCSA), analiza vremena će se izvršiti pomoću Kaplan-Majer medotologije. Pored toga, biće pružena učestalost neželjenog događaja ili PCSA od interesa tokom vremena. Primarna sigurnosna analiza će se obaviti na sigurnosnim događajima koji se mogu pripisati primeni dvostruko slepog tretmana tokom glavnog perioda tretmana. Sekundarne sigurnosne analize će biti sprovedene na sigurnosnim događajima posmatranim tokom dvostruko slepog perioda i otvorenog perioda.
[0552] Populacija za analizu efikasnosti će biti modifikovana populacija namenjena za lečenje (mITT), definisana kao ITT populacija (tj., randomizovana populacija) sa procenjivom LDL-C krajnjom tačkom. Ova krajnja tačka će se smatrati procenjivom kada su ispunjena oba sledeća uslova: • Osnovna vrednost LDL-C je dostupna.
• Dostupna je najmanje jedna LDL-C vrednost prikupljena u glavnom periodu efikasnosti. Glavni period efikasnosti biće definisan kao:
• Vreme od prve IMP injekcije (isključujući trening injekciju) do 21 dana nakon poslednje IMP injekcije za pacijente koji trajno prekidaju IMP pre Nedelje 12.
• Vreme od prve IMP injekcije (isključujući trening injekciju) do Nedelje 12 za pacijente koji su bili tretirani najmanje 12 nedelja.
[0553] Pacijenti u mITT populaciji biće analizirani prema grupi lečenja dodeljenoj randomizacijom.
[0554] Procenat promene LDL-C od početne do Nedelje 12 (glavna sekundarna krajnja tačka) i na drugim vremenskim tačkama tokom cele studije (druge sekundarne krajnje tačke) biće analizirani pomoću analize modela kovarijanse (ANCOVA) sa grupom tretmana, i svakim faktorom stratifikacije (heFH populacija, prethodna istorija MI ili moždanog udara, statin visokog intenziteta, regija) kao fiksnim efektom i osnovicom LDL C kao kovarijansom. Faktor grupe za tretman imaće 2 nivoa: placebo i 316P. Kroz ANCOVA model, 316P grupa će se upoređivati sa placebom koristeći odgovarajući kontrast, a 95% CI razlike će biti obezbeđen.
[0555] U slučaju nedostatka vrednosti tretmana LDL-C u Nedelji 12, primenjivaće se princip prenosa poslednjeg posmatranja (LOCF).
Trajanje studijskog perioda (po pacijentu)
[0556] Trajanje studije za svakog pacijenta je promenljivo. Maksimalno trajanje studije uključuje do 2 nedelje perioda pregleda, 18 meseci studijskog tretmana tokom dvostruko slepog perioda, do 21 meseca tretmana 316P u otvorenom periodu (u zavisnosti od toga kada su pacijenti randomizovani u studiju i trajanje regrutacije) i 8 nedelja perioda praćenja. Stoga je maksimalno trajanje studije do ∼ 42 meseca za prvog pacijenta randomizovanog u studiju i do ∼ 27 meseci za poslednjeg pacijenta randomizovanog u studiju.
Studija 6
[0557] Randomizovano, dvostruko slepo, sa više doza, placebo kontrolisano, ispitivanje sa 75 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (heFH). U ovom ispitivanju, pacijenti moraju ispuniti kriterijume Svetske zdravstvene organizacije za heFH, biti na stabilnom dnevnom statinskom režimu najmanje 6 nedelja pre ulaska u ispitivanje i imati nive LDL-C u serumu ≥ 100 mg/dL. Pacijentima je bilo dozvoljeno uzimanje ezetimiba pored dnevnog statina. Primarna krajnja tačka studije je promena u LDL holesterolu od osnovice u odnosu na placebo tokom 12-onedeljnog studijskog perioda.
[0558] Prelazna analiza studije 6 kod pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom sa povišenim holesterolom (LDL-C≥100mg/dL) na stabilnoj doze statina sa ili bez ezetimiba pokazala je da pacijenti tretirani sa 316P svake dve ili četiri nedelje postižu značajno veću srednju vrednost LDL-C smanjenja tokom 12 nedelja u poređenju sa pacijentima koji su bili tretirani placebom. Pacijenti tretirani različitim dozama 316P postigli su značajno smanjenje LDL-C od oko 30% do više od 60% od početne vrednosti tokom 12 nedelja u poređenju sa 10% smanjenjem sa placebom (p <0,01), što je bio primarni cilj studije. Prelazna analiza je sprovedena kada su svi pacijenti završili primarnu krajnju tačku u trajanju od 12 nedelja.

Claims (16)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutski sastav koji sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9 (hPCSK9) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja, u kojima eksprimiranje ili aktivnost PCSK9 imaju uticaj, kod ljudskog pacijenta,
gde antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrži tri CDR teškog lanca koje su navedeni u SEQ ID NO: 76, 78 i 80, a tri CDR lakog lanca koje su navedene u SEQ ID NO: 84, 86 i 88,
gde je farmaceutski sastav sastavljen u jediničnom doznom obliku, pri čemu jedinični dozni oblik sadrži 75 mg, 150 mg ili 300 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta,
gde se farmaceutski sastav primenjuje svake dve ili četiri nedelje,
i gde je bolest ili stanje izabrano iz grupe koju čine povišeni nivoi ukupnog holesterola, povišeni nivoi holesterola lipoproteina ne-povišene gustine (HDL), povišeni nivoi lipoproteina niske gustine (LDL-C), povišeni nivoi apolipoproteina B100 (ApoB100), hiperlipidemija, dislipidemija, ateroskleroza, kardiovaskularne bolesti, kao što su koronarna bolest srca (CHD) i hiperholesterolemija, kao što je primarna hiperholesterolemija, porodična hiperholesterolemija, ne-porodična hiperholesterolemija, heterozigotna porodična hiperholesterolemija (heFH), hiperholesteremija koja je nekontrolisana statinima i hiperholesterolemija koja je otporna na statine.
2. Farmaceutski sastav za primenu prema patentnom zahtevu 1, gde antitelo ili njegov antigenvezujući fragment sadrži aminokiselinsku sekvencu varijabilne regije teškog lanca (HCVR) i aminokiselinsku sekvencu varijabilne regije lakog lanca (LCVR) date u SEQ ID NO: 90 i 92, respektivno.
3. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde su antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment za primenu pacijentu, koji pada pod najmanje u jednu od sledećih grupa pacijenta:
(i) pacijenti koji imaju nivo LDL holesterola (LDL-C) u serumu od najmanje 100 mg/dL, (ii) pacijente koji imaju nivo HDL-C u serumu manji od 40 mg/dL;
(iii) pacijente koji imaju nivo holesterola u serumu od najmanje 200 mg/dL;
(iv) pacijente koji imaju nivo triacilglicerola u serumu od najmanje 150 mg/dL, pri čemu se navedeni nivo triacilglicerola određuje posle gladovanja od najmanje 8 sati.
4. Farmaceutski sastav za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1 do 3, koji sadrži efikasnu dozu antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, pri čemu je doza dovoljna za održano smanjenje nivoa lipoproteina niske gustine (LDL-C) tokom perioda od najmanje 14, najmanje 15, najmanje 16, najmanje 17, najmanje 18, najmanje 19, najmanje 20, najmanje 21, najmanje 22, najmanje 23 ili najmanje 28 dana nakon primene.
5. Farmaceutski sastav za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1 do 4, gde antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment ima jednu ili više od sledećih osobina:
(a) smanjenje LDL-C od najmanje -60% do najmanje -75% u odnosu na nivo pre doze sa održanim smanjenjem tokom najmanje 14 dana nakon primene doze od 150 mg E2W;
(b) povećanje nivoa HDL holesterola u serumu od najmanje 2%, najmanje 2,5%, najmanje 3%, najmanje 3,5%, najmanje 4%, najmanje 4,5%, najmanje 5% ili najmanje 5,5% u odnosu na nivo pre doze nakon davanja pacijentu doze od 150 mg E2W;
(c) smanjenje jednog ili više od: ukupnog nivoa holesterola, nivoa ApoB, nivoa ne HDL-C, odnosa Apo-B/ApoA-1, nakon primene pacijentu.
6. Farmaceutski sastav za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1 do 5 koji sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment kao tečnu formulaciju.
7. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, gde je tečna formulacija injekcioni rastvor koji sadrži 75 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta po 1 ml zapremine.
8. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, gde je tečna formulacija injekcioni rastvor koji sadrži 150 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta po 1 ml zapremine.
9. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde jedinični dozni oblik sadrži 75 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta.
10. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde jedinični dozni oblik sadrži 150 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta.
11. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde jedinični dozni oblik sadrži 300 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta.
12. Farmaceutski sastav za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1 do 11, gde jedinični dozni oblik sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment kao tečnu formulaciju u hermetički zatvorenom kontejneru izabranom iz grupe koju čine bočica, sakete, unapred napunjeni špric, unapred napunjeni autoinjektor, kertridž za špric za višekratnu upotrebu, i aplikator.
13. Farmaceutski sastav za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1 do 12, gde se farmaceutski sastav primenjuje potkožnom injekcijom.
14. Farmaceutski sastav za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1 do 13, gde antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment vezuju epitop koji sadrži jedan ili više aminokiselinskih ostataka na položajima 238, 153, 159 i 343 hPCSK9 (SEQ ID NO:755).
15. Farmaceutski sastav koji sadrži 75 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9 (hPCSK9) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrže aminokiselinsku sekvencu varijabilne regije teškog lanca (HCVR) i aminokiselinsku sekvencu varijabilne regije lakog lanca (LCVR) date u SEQ ID NO: 90 i 92, pri čemu je farmaceutski sastav 1 ml injekcioni rastvor, pri čemu se farmaceutski sastav daje svake dve ili četiri nedelje.
16. Farmaceutski sastav koji sadrži 150 mg antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta koji specifično vezuje ljudski proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9 (hPCSK9) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadrže aminokiselinsku sekvencu varijabilne regije teškog lanca (HCVR) i aminokiselinsku sekvencu varijabilne regije lakog lanca (LCVR) date u SEQ ID NO: 90 i 92, pri čemu je farmaceutski sastav 1 ml injekcioni rastvor, pri čemu se farmaceutski sastav daje svake dve ili četiri nedelje.
RS20180725A 2011-01-28 2012-01-27 Ljudska antitela za pcsk9 za primenu u postupcima tretiranja posebnih grupa pacijenata RS57339B1 (sr)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11305089A EP2481758A1 (en) 2011-01-28 2011-01-28 Human antibodies to PSCK9 for use in methods of treating particular groups of subjects (11566)
EP11305088.4A EP2650016A1 (en) 2011-01-28 2011-01-28 Human antibodies to PSCK9 for use in methods of treatment based on particular dosage regimens (11565)
EP11305513 2011-04-29
EP11305514 2011-04-29
EP11306039 2011-08-12
EP11306040 2011-08-12
EP11306201 2011-09-22
EP11306202 2011-09-22
EP11306449 2011-11-08
EP11306450 2011-11-08
PCT/EP2012/051320 WO2012101252A2 (en) 2011-01-28 2012-01-27 Human antibodies to pcsk9 for use in methods of treating particular groups of subjects
EP12701742.4A EP2668212B1 (en) 2011-01-28 2012-01-27 Human antibodies to pcsk9 for use in methods of treating particular groups of subjects

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57339B1 true RS57339B1 (sr) 2018-08-31

Family

ID=45529125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180725A RS57339B1 (sr) 2011-01-28 2012-01-27 Ljudska antitela za pcsk9 za primenu u postupcima tretiranja posebnih grupa pacijenata

Country Status (37)

Country Link
US (7) US9561155B2 (sr)
EP (4) EP3395836B1 (sr)
JP (8) JP2014508142A (sr)
KR (6) KR20140006013A (sr)
CN (4) CN110711248A (sr)
AR (3) AR084937A1 (sr)
AU (5) AU2012210481B2 (sr)
BR (2) BR112013018877A2 (sr)
CA (2) CA2825838C (sr)
CL (2) CL2013002162A1 (sr)
CO (2) CO6751276A2 (sr)
CR (1) CR20130406A (sr)
CY (1) CY1121236T1 (sr)
DK (1) DK2668212T3 (sr)
DO (1) DOP2013000170A (sr)
EC (1) ECSP13012792A (sr)
ES (3) ES2882570T3 (sr)
GT (1) GT201300186A (sr)
HR (1) HRP20180959T1 (sr)
HU (1) HUE039258T2 (sr)
IL (5) IL227658A0 (sr)
LT (1) LT2668212T (sr)
MA (1) MA34923B1 (sr)
MX (5) MX385311B (sr)
MY (2) MY165159A (sr)
NI (1) NI201300064A (sr)
PE (2) PE20140372A1 (sr)
PH (3) PH12013501577A1 (sr)
PL (3) PL3395836T3 (sr)
PT (1) PT2668212T (sr)
RS (1) RS57339B1 (sr)
RU (4) RU2721279C2 (sr)
SG (2) SG192118A1 (sr)
SI (1) SI2668212T1 (sr)
TW (3) TWI625127B (sr)
WO (3) WO2012101251A1 (sr)
ZA (2) ZA201305524B (sr)

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20080381B1 (ar) 2007-08-23 2023-03-28 Amgen Inc بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9)
JO3672B1 (ar) 2008-12-15 2020-08-27 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9).
US20130064834A1 (en) 2008-12-15 2013-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9
NZ755378A (en) 2009-03-18 2022-07-29 Resverlogix Corp Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents
PL3395836T3 (pl) 2011-01-28 2021-12-13 Sanofi Biotechnology Ludzkie przeciwciała przeciwko pcsk9 do zastosowania w sposobach leczenia konkretnych grup osobników
JOP20200043A1 (ar) 2011-05-10 2017-06-16 Amgen Inc طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول
CN104093423A (zh) * 2011-07-14 2014-10-08 辉瑞公司 使用抗pcsk9抗体的治疗
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
ES2992345T3 (es) 2011-09-16 2024-12-11 Regeneron Pharma Métodos para reducir los niveles de lipoproteína(a) mediante la administración de un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina kexina-9 (PCSK9)
US9255154B2 (en) 2012-05-08 2016-02-09 Alderbio Holdings, Llc Anti-PCSK9 antibodies and use thereof
EP2861624A1 (en) 2012-06-15 2015-04-22 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use
TWI596115B (zh) 2012-08-13 2017-08-21 再生元醫藥公司 具有ｐＨ－依賴性結合特性之抗－ＰＣＳＫ９抗體
EP2703009A1 (en) * 2012-08-31 2014-03-05 Sanofi Combination treatments involving antibodies to human PCSK9
EP2703008A1 (en) * 2012-08-31 2014-03-05 Sanofi Human antibodies to PCSK9 for use in methods of treating particular groups of subjects
EP2706070A1 (en) * 2012-09-06 2014-03-12 Sanofi Combination treatments involving antibodies to human PCSK9
EP3656426B1 (en) 2012-11-21 2023-05-17 Amgen Inc. Drug delivery device
EP2968760B1 (en) 2013-03-15 2024-01-03 Amgen Inc. Drug cassette, autoinjector, and autoinjector system
SG11201507417RA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Amgen Inc Body contour adaptable autoinjector device
CA2904661C (en) 2013-03-15 2022-03-15 Amgen Inc. Drug cassette, autoinjector, and autoinjector system
IL292270B2 (en) 2013-03-22 2024-04-01 Amgen Inc Injector and method of assembly
US10111953B2 (en) 2013-05-30 2018-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9)
EP2810955A1 (en) * 2013-06-07 2014-12-10 Sanofi Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9
TW202021614A (zh) * 2013-06-07 2020-06-16 法商賽諾菲生物技術公司 藉由投與ｐｃｓｋ９抑制劑抑制動脈粥狀硬化的方法
EP2862877A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-22 Sanofi Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9
ES2901400T3 (es) * 2013-06-07 2022-03-22 Regeneron Pharma Métodos para inhibir la ateroesclerosis administrando un inhibidor de PCSK9
JP6267792B2 (ja) * 2013-06-28 2018-01-24 アムジエン・インコーポレーテツド ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療方法
JP6558699B2 (ja) 2013-10-01 2019-08-14 国立大学法人三重大学 抗原提示を促進するエピトープ間配列を含むｔ細胞誘導ワクチン
ES2779126T3 (es) * 2013-10-11 2020-08-13 Sanofi Biotechnology Uso de un inhibidor de PCSK9 para tratar hiperlipidemia
KR20220048051A (ko) * 2013-10-11 2022-04-19 사노피 바이오테크놀로지 고지혈증을 치료하기 위한 ｐｃｓｋ9 억제제의 용도
ES3062706T3 (en) 2013-10-24 2026-04-13 Amgen Inc Drug delivery system with temperature-sensitive control
MX373358B (es) 2013-10-24 2020-07-06 Amgen Inc Inyector y método de montaje.
MX2016006226A (es) * 2013-11-12 2016-09-07 Sanofi Biotechnology Regimenes de dosificacion para uso con inhibidores de pcsk9.
US9045548B1 (en) 2014-07-15 2015-06-02 Kymab Limited Precision Medicine by targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment
US9023359B1 (en) 2014-07-15 2015-05-05 Kymab Limited Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment
US9067998B1 (en) 2014-07-15 2015-06-30 Kymab Limited Targeting PD-1 variants for treatment of cancer
DE112014005975T5 (de) * 2013-12-17 2016-09-15 Kymab Limited Menschliche Ziele
US8883157B1 (en) 2013-12-17 2014-11-11 Kymab Limited Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment
US9914769B2 (en) 2014-07-15 2018-03-13 Kymab Limited Precision medicine for cholesterol treatment
US9051378B1 (en) 2014-07-15 2015-06-09 Kymab Limited Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment
US8992927B1 (en) 2014-07-15 2015-03-31 Kymab Limited Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain
US9017678B1 (en) 2014-07-15 2015-04-28 Kymab Limited Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R
US9045545B1 (en) 2014-07-15 2015-06-02 Kymab Limited Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8986694B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Targeting human nav1.7 variants for treatment of pain
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8945560B1 (en) 2014-07-15 2015-02-03 Kymab Limited Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R
US9034332B1 (en) 2014-07-15 2015-05-19 Kymab Limited Precision medicine by targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment
WO2015119906A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Amgen Inc. Drug delivery system with electromagnetic field generator
CN106029096A (zh) * 2014-02-14 2016-10-12 瑞泽恩制药公司 用于治疗具有未被中等剂量他汀疗法充分控制的高胆固醇血症的患者的方法
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
AU2015231713B2 (en) * 2014-03-17 2020-11-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing cardiovascular risk
WO2015140079A1 (en) * 2014-03-17 2015-09-24 Sanofi Methods for treating subjects with primary hypercholesterolemia that is not adequately controlled
US10872313B2 (en) 2015-06-02 2020-12-22 ROCA Medical Ltd. Method for repurposing NDC codes in a pharmaceutical database for venom derived allergens involved in venom immunotherapy
KR102496507B1 (ko) 2014-05-07 2023-02-03 암겐 인코포레이티드 충격 감소 요소들을 가진 자동 주사기
US20170103186A1 (en) 2014-06-03 2017-04-13 Amgen Inc. Systems and methods for supporting patient use of a drug delivery device
AU2015289874A1 (en) * 2014-07-14 2017-02-02 Amgen Inc. Crystalline antibody formulations
US9139648B1 (en) 2014-07-15 2015-09-22 Kymab Limited Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain
US9150660B1 (en) 2014-07-15 2015-10-06 Kymab Limited Precision Medicine by targeting human NAV1.8 variants for treatment of pain
RU2723018C2 (ru) * 2014-07-16 2020-06-08 Санофи Байотекнолоджи Способы лечения пациентов с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, имеющих гиперхолестеринемию
PL3169353T3 (pl) * 2014-07-16 2020-06-01 Sanofi Biotechnology SPOSOBY LECZENIA PACJENTÓW Z HETEROZYGOTYCZNĄ HIPERCHOLESTEROLEMIĄ RODZINNĄ (heFH)
EP3197492A1 (en) 2014-09-23 2017-08-02 Pfizer Inc Treatment with anti-pcsk9 antibodies
EP3206739B1 (en) 2014-10-14 2021-12-01 Amgen Inc. Drug injection device with visual and audio indicators
WO2016100781A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Amgen Inc. Drug delivery device with proximity sensor
US11357916B2 (en) 2014-12-19 2022-06-14 Amgen Inc. Drug delivery device with live button or user interface field
CA2976935C (en) 2015-02-17 2020-03-10 Amgen Inc. Drug delivery device with vacuum assisted securement and/or feedback
EP3261690B1 (en) 2015-02-27 2021-12-15 Amgen Inc. Drug delivery device having a needle guard mechanism with a tunable threshold of resistance to needle guard movement
EP3973958A3 (en) 2015-03-20 2022-06-22 Aarhus Universitet Inhibitors of pcsk9 for treatment of lipoprotein metabolism disorders
CN104861071B (zh) * 2015-04-27 2019-04-12 南京师范大学 针对pcsk9的全人源单克隆抗体的可变区基因及其应用
US10548974B2 (en) * 2015-06-02 2020-02-04 ROCA Medical Ltd. Therapeutic treatment kit for allergies based on DNA profiles
JP2018523684A (ja) 2015-08-18 2018-08-23 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． リポタンパク質アフェレーシスを受けている高脂血症の患者を治療するための抗ｐｃｓｋ９阻害抗体
WO2017039786A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Amgen Inc. Syringe assembly adapter for a syringe
CN105348390B (zh) * 2015-10-26 2018-08-28 北京智仁美博生物科技有限公司 抗人pcsk9单克隆抗体
US11351308B2 (en) 2015-12-09 2022-06-07 Amgen Inc. Auto-injector with signaling cap
JP7032662B2 (ja) 2015-12-31 2022-03-09 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド Ｐｃｓｋ９抗体、その抗原結合フラグメント及び医薬用途
CN107531795B (zh) 2016-01-05 2021-01-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pcsk9抗体、其抗原结合片段及其医药用途
US11154661B2 (en) 2016-01-06 2021-10-26 Amgen Inc. Auto-injector with signaling electronics
KR102770425B1 (ko) 2016-02-08 2025-02-18 고쿠리츠다이가쿠호진 미에다이가쿠 면역체크포인트 저해제 저항성 종양에 대한 t세포 수주요법의 전처치약
ES2814287T3 (es) 2016-03-15 2021-03-26 Amgen Inc Reducir la probabilidad de rotura de cristal en dispositivos de administración de fármaco
US11541168B2 (en) 2016-04-29 2023-01-03 Amgen Inc. Drug delivery device with messaging label
WO2017192287A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Amgen Inc. Syringe adapter and guide for filling an on-body injector
AU2017263558B2 (en) 2016-05-13 2022-12-22 Amgen Inc. Vial sleeve assembly
US11238150B2 (en) 2016-05-16 2022-02-01 Amgen Inc. Data encryption in medical devices with limited computational capability
US11541176B2 (en) 2016-06-03 2023-01-03 Amgen Inc. Impact testing apparatuses and methods for drug delivery devices
KR102379464B1 (ko) 2016-06-20 2022-03-29 키맵 리미티드 항-pd-l1 항체
WO2018004842A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Amgen Inc. Drug delivery device having minimized risk of component fracture upon impact events
WO2018034784A1 (en) 2016-08-17 2018-02-22 Amgen Inc. Drug delivery device with placement detection
EP3525820A4 (en) * 2016-10-17 2020-09-16 Vanderbilt University ANTIBODIES AGAINST HUMAN RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS AND THEIR USE METHODS
WO2018081234A1 (en) 2016-10-25 2018-05-03 Amgen Inc. On-body injector
JOP20190095A1 (ar) * 2016-10-27 2019-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات ببتيد تيروسين-تيروسين الحلقية كمعدلات لمستقبلات الببتيد العصبي y
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
US20190358411A1 (en) 2017-01-17 2019-11-28 Amgen Inc. Injection devices and related methods of use and assembly
MX2019009755A (es) 2017-02-17 2019-10-07 Amgen Inc Mecanismo de insercion para dispositivo de suministro de farmacos.
US11752258B2 (en) 2017-02-17 2023-09-12 Amgen Inc. Drug delivery device with sterile fluid flowpath and related method of assembly
CA3050927A1 (en) 2017-03-06 2018-09-13 Brian Stonecipher Drug delivery device with activation prevention feature
WO2018164829A1 (en) 2017-03-07 2018-09-13 Amgen Inc. Needle insertion by overpressure
MX2019010671A (es) 2017-03-09 2019-10-21 Amgen Inc Mecanismo de insercion para dispositivo de administracion de farmacos.
SG11201907676PA (en) 2017-03-28 2019-09-27 Amgen Inc Plunger rod and syringe assembly system and method
BR112019020148A2 (pt) 2017-04-13 2020-05-05 Cadila Healthcare Limited peptídeo
MX2019014615A (es) 2017-06-08 2020-02-07 Amgen Inc Dispositivo de administracion de farmacos accionado por par de torsion.
EP3634539A1 (en) 2017-06-08 2020-04-15 Amgen Inc. Syringe assembly for a drug delivery device and method of assembly
MX2019015472A (es) 2017-06-22 2020-02-19 Amgen Inc Reduccion del impacto/choque de la activacion del mecanismo.
AU2018290302B2 (en) 2017-06-23 2024-02-29 Amgen Inc. Electronic drug delivery device comprising a cap activated by a switch assembly
EP3651832B1 (en) 2017-07-14 2023-12-13 Amgen Inc. Needle insertion-retraction system having dual torsion spring system
US11672733B2 (en) 2017-07-21 2023-06-13 Amgen Inc. Gas permeable sealing member for drug container and methods of assembly
US11617837B2 (en) 2017-07-25 2023-04-04 Amgen Inc. Drug delivery device with gear module and related method of assembly
WO2019022950A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Amgen Inc. DRUG DELIVERY DEVICE WITH CONTAINER ACCESS SYSTEM AND ASSEMBLY METHOD THEREOF
MA49838A (fr) 2017-08-09 2020-06-17 Amgen Inc Systèm de administration de médicaments avec pression hydraulique-pneumatique de chambre
US11077246B2 (en) 2017-08-18 2021-08-03 Amgen Inc. Wearable injector with sterile adhesive patch
US11103636B2 (en) 2017-08-22 2021-08-31 Amgen Inc. Needle insertion mechanism for drug delivery device
EP3691717B1 (en) 2017-10-04 2023-02-08 Amgen Inc. Flow adapter for drug delivery device
CN111132711B (zh) 2017-10-06 2022-07-01 安进公司 带有联锁组件的药物递送装置及相关组装方法
IL273323B2 (en) 2017-10-09 2024-10-01 Amgen Inc Drug delivery device with drive assembly and related assembly method
MA50527A (fr) 2017-11-03 2020-09-09 Amgen Inc Système et approches pour stériliser un dispositif d'administration de médicament
JP2021501616A (ja) 2017-11-06 2021-01-21 アムジエン・インコーポレーテツド 配置及び流量検出を備える薬物送達デバイス
IL273664B1 (en) 2017-11-06 2026-02-01 Amgen Inc Full-fledged assemblies and related methods
CA3079665A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Amgen Inc. Plungers for drug delivery devices
EP3710089A1 (en) 2017-11-16 2020-09-23 Amgen Inc. Autoinjector with stall and end point detection
MX2020004996A (es) 2017-11-16 2020-08-27 Amgen Inc Un mecanismo de pestillo de puerta para un dispositivo de administracion de farmacos.
JP6639463B2 (ja) * 2017-12-21 2020-02-05 アムジエン・インコーポレーテツド ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療方法
CA3092936A1 (en) * 2018-03-06 2019-09-12 Sanofi Biotechnology Use of pcsk9 inhibitor for reducing cardiovascular risk
CA3115341A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 Lib Therapeutics, Llc Compositions comprising pcsk9-binding molecules and methods of use
CN112512480B (zh) * 2018-05-21 2024-10-01 中外制药株式会社 被封入玻璃容器的冷冻干燥制剂
US10835685B2 (en) 2018-05-30 2020-11-17 Amgen Inc. Thermal spring release mechanism for a drug delivery device
US11083840B2 (en) 2018-06-01 2021-08-10 Amgen Inc. Modular fluid path assemblies for drug delivery devices
US12303677B2 (en) 2018-07-24 2025-05-20 Amgen Inc. Hybrid drug delivery devices with optional grip portion and related method of preparation
EP3826699A1 (en) 2018-07-24 2021-06-02 Amgen Inc. Delivery devices for administering drugs
WO2020023336A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Amgen Inc. Hybrid drug delivery devices with grip portion
MA53379A (fr) 2018-07-24 2021-06-02 Amgen Inc Dispositifs d'administration pour l'administration de médicaments
CA3103105A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Amgen Inc. Fluid path assembly for a drug delivery device
MA53724A (fr) 2018-09-24 2021-12-29 Amgen Inc Systèmes et procédés de dosage interventionnel
MA53718A (fr) 2018-09-28 2022-01-05 Amgen Inc Ensemble d'activation d'échappement de fil de muscle pour un dispositif d'administration de médicament
TWI857975B (zh) 2018-10-02 2024-10-11 美商安進公司 具有內部力傳遞的用於藥物遞送之注射系統
TW202529830A (zh) 2018-10-05 2025-08-01 美商安進公司 具有劑量指示器之藥物遞送裝置
MA53912A (fr) 2018-10-15 2022-01-19 Amgen Inc Dispositif d'administration de médicament comprenant un mécanisme d'amortissement
EA202191038A1 (ru) 2018-10-15 2021-07-06 Эмджен Инк. Способ платформенной сборки для устройства доставки лекарственного средства
AU2019370159B2 (en) 2018-11-01 2025-05-29 Amgen Inc. Drug delivery devices with partial drug delivery member retraction
EP3873566B1 (en) 2018-11-01 2024-11-27 Amgen Inc. Drug delivery devices with partial drug delivery member retraction
TWI831847B (zh) 2018-11-01 2024-02-11 美商安進公司 部分針頭縮回之藥物遞送裝置及其操作方法
SG11202107614PA (en) 2019-01-18 2021-08-30 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
US20220087901A1 (en) * 2019-02-12 2022-03-24 Amgen Inc. Systems and approaches for drug delivery device reconstitution
WO2020219482A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 Amgen Inc. Syringe sterilization verification assemblies and methods
EP3969620B1 (en) 2019-05-17 2025-06-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genome-based methods for reducing cardiovascular risk
JP7608439B2 (ja) 2019-08-23 2025-01-06 アムジエン・インコーポレーテツド 構成可能な針シールド係合構成要素を備えた薬物送達デバイス及び関連方法
WO2021076825A1 (en) * 2019-10-18 2021-04-22 Amgen Inc. Systems and approaches for drug delivery device reconstitution
JP2021041262A (ja) * 2020-12-17 2021-03-18 株式会社三洋物産 遊技機
KR20240011135A (ko) 2021-05-21 2024-01-25 암젠 인크 약물 용기를 위한 충전 레시피를 최적화하는 방법
WO2026030152A1 (en) 2024-07-29 2026-02-05 Amgen Inc. System and method for assessing transferability of a fill recipe

Family Cites Families (183)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0747045B2 (ja) 1986-10-15 1995-05-24 株式会社大協精工 積層した注射器用滑栓
US5171840A (en) 1988-01-22 1992-12-15 Tadamitsu Kishimoto Receptor protein for human B cell stimulatory factor-2
US5670373A (en) 1988-01-22 1997-09-23 Kishimoto; Tadamitsu Antibody to human interleukin-6 receptor
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
EP1690934A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5016784A (en) 1990-02-15 1991-05-21 Dexus Research Inc. Applicator for highly reactive materials
EP0628639B1 (en) 1991-04-25 1999-06-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Reconstituted human antibody against human interleukin 6 receptor
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
AU2309692A (en) 1991-07-03 1993-02-11 Cryolife, Inc. Method for stabilization of biomaterials
JP3100727B2 (ja) 1992-01-23 2000-10-23 株式会社大協精工 変性ポリシロキサン組成物及び該組成物を被覆した衛生ゴム製品
WO1993022336A1 (en) 1992-04-30 1993-11-11 Alpha Therapeutic Corporation Improved solubilization and stabilization of factor viii complex
CA2147466A1 (en) 1992-10-20 1994-04-28 Just P. J. Brakenhoff Interleukin-6 receptor antagonists
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5888511A (en) 1993-02-26 1999-03-30 Advanced Biotherapy Concepts, Inc. Treatment of autoimmune diseases, including AIDS
US5888510A (en) 1993-07-21 1999-03-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
GB9410534D0 (en) 1994-05-26 1994-07-13 Lynxvale Ltd Improvements in or relating to growth factor inhibitors
CN1306963C (zh) 1994-10-21 2007-03-28 岸本忠三 用于治疗il－6产生所致疾病的药物组合物
EP0800829B2 (en) 1994-12-29 2012-07-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Use of a pm-1 antibody or of a mh 166 antibody for enhancing the anti-tumor effect of cisplatin or carboplatin
ES2264135T3 (es) 1995-02-13 2006-12-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Inhibidor de la descomposicion de proteinas musculares que contienen anticuerpos frente al receptor de il-6.
JP3172057B2 (ja) 1995-04-05 2001-06-04 株式会社大協精工 ラミネートゴム栓
CA2226575C (en) 1995-07-27 2011-10-18 Genentech, Inc. Stabile isotonic lyophilized protein formulation
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
JPH09154588A (ja) 1995-10-07 1997-06-17 Toagosei Co Ltd Ｖｅｇｆ結合性ポリペプチド
JP2000509018A (ja) 1996-03-26 2000-07-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 肥満タンパク質製剤
US6100071A (en) 1996-05-07 2000-08-08 Genentech, Inc. Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production
DK0923941T3 (da) 1996-06-27 2006-09-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Midler mod myelom der skal anvendes sammen med nitrogensennepantitumormidler
EP0852951A1 (de) 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
US20070224663A1 (en) 1997-03-07 2007-09-27 Human Genome Sciences, Inc. Human Secreted Proteins
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US20020187150A1 (en) 1997-08-15 2002-12-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient
CA2317411C (en) 1998-01-30 2005-06-28 Scios Inc. Controlled release delivery of peptide or protein
DK1074268T3 (da) 1998-03-17 2008-04-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd IL-6-receptorantagonistantistofholdige forebyggende eller terapeutiske midler mod inflammatoriske tarmsygdomme
JP3512349B2 (ja) 1999-01-29 2004-03-29 株式会社大協精工 柱状ゴム要素の成形型
US7001892B1 (en) 1999-06-11 2006-02-21 Purdue Research Foundation Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use
US7129338B1 (en) 1999-07-08 2006-10-31 Research Association For Biotechnology Secretory protein or membrane protein
EP1514933A1 (en) 1999-07-08 2005-03-16 Research Association for Biotechnology Secretory protein or membrane protein
US7029895B2 (en) 1999-09-27 2006-04-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 27411, a novel human PGP synthase
US6670373B1 (en) 1999-10-07 2003-12-30 Eli Lilly And Company Compounds and method for inhibiting MRP1
CA2399727A1 (en) 2000-02-07 2001-08-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Narc-1, subtilase-like homologs
US6659982B2 (en) 2000-05-08 2003-12-09 Sterling Medivations, Inc. Micro infusion drug delivery device
US6629949B1 (en) 2000-05-08 2003-10-07 Sterling Medivations, Inc. Micro infusion drug delivery device
US7148197B2 (en) 2000-08-24 2006-12-12 The Regents Of The University Of California Orally administered small peptides synergize statin activity
JP4799803B2 (ja) 2000-09-08 2011-10-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー Ｇ−ｃｓｆアナログ組成物および方法
AU2002213441B2 (en) 2000-10-12 2006-10-26 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
DE60133029T2 (de) 2000-10-25 2009-03-12 Chugai Seiyaku K.K. Mittel zur prävention oder behandlung von psoriasis mit einem il-6-antagonist als wirkstoff
WO2002036165A1 (fr) 2000-10-27 2002-05-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agent à base d'antagoniste d'il-6, faisant baisser le niveau des mmp-3 dans le sang
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
JP2002209975A (ja) 2001-01-19 2002-07-30 Daikyo Seiko Ltd 医薬バイアル用ラミネートゴム栓
UA80091C2 (en) 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
CA2454587C (en) 2001-07-25 2012-11-13 Protein Design Labs, Inc. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of igg antibodies
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
US20060078532A1 (en) 2004-10-12 2006-04-13 Omoigui Osemwota S Method of prevention and treatment of Atherosclerosis, Peripheral vascular disease, Coronary artery disease, aging and age-related disorders including osteoporosis, arthritis, type 2 diabetes, dementia and Alzheimer's disease
US20060078533A1 (en) 2004-10-12 2006-04-13 Omoigui Osemwota S Method of prevention and treatment of aging and age-related disorders including atherosclerosis, peripheral vascular disease, coronary artery disease, osteoporosis, arthritis, type 2 diabetes, dementia, alzheimer's disease and cancer
US20060078531A1 (en) 2004-10-12 2006-04-13 Osemwota Sota Method of prevention and treatment of atherosclerosis, peripheral vascular disease, coronary artery disease, and age-related disorders including osteoporosis, arthritis, type 2 diabetes, dementia and Alzheimer's disease
US20060275294A1 (en) 2002-08-22 2006-12-07 Omoigui Osemwota S Method of prevention and treatment of aging, age-related disorders and/or age-related manifestations including atherosclerosis, peripheral vascular disease, coronary artery disease, osteoporosis, arthritis, type 2 diabetes, dementia, alzheimers disease and cancer
US20040101920A1 (en) 2002-11-01 2004-05-27 Czeslaw Radziejewski Modification assisted profiling (MAP) methodology
AU2003293543A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Abgenix, Inc. System and method for stabilizing antibodies with histidine
US7534427B2 (en) 2002-12-31 2009-05-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins
CN1798575A (zh) 2003-04-04 2006-07-05 健泰科生物技术公司 高浓度抗体和蛋白制剂
EP1471152A1 (en) 2003-04-25 2004-10-27 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Mutations in the human PCSK9 gene associated to hypercholesterolemia
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
DE10355251A1 (de) 2003-11-26 2005-06-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor
US8617550B2 (en) 2003-12-19 2013-12-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Treatment of vasculitis with IL-6 antagonist
BRPI0506679A (pt) 2004-02-11 2007-05-15 Warner Lambert Co métodos de tratar osteoartrite com antagonistas de il-6
WO2005103081A2 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
EA014226B1 (ru) 2004-07-26 2010-10-29 Байоджен Айдек Ма Инк. Антитела к cd154, их фрагменты и способы применения антител и фрагментов
US20110313024A1 (en) 2004-08-20 2011-12-22 Leonid Beigelman RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN KEXIN 9 (PCSK9) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20070036788A1 (en) 2004-09-22 2007-02-15 Ahmed Sheriff Use of a compound for reducing the biological effectiveness of il-6
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP1828250A2 (en) 2004-12-16 2007-09-05 Genentech, Inc. Methods for treating autoimmune disorders
US20060147945A1 (en) 2005-01-06 2006-07-06 Edmonds Brian T Novel secreted proteins and their uses
CN101312744A (zh) 2005-11-22 2008-11-26 惠氏公司 免疫球蛋白融合蛋白制剂
US20080131374A1 (en) 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
ES2366973T3 (es) 2006-05-05 2011-10-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compuestos y procedimiento para modular la expresión génica.
EP2023940B1 (en) 2006-05-05 2011-06-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating expression of sglt2
ES2874149T3 (es) 2006-05-11 2021-11-04 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para inhibir la expresión del gen PCSK9
US8080248B2 (en) 2006-06-02 2011-12-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating rheumatoid arthritis with an IL-6R antibody
ES2398076T3 (es) 2006-06-02 2013-03-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anticuerpos de alta afinidad contra el receptor de IL-6 humano
US7608261B2 (en) 2006-06-16 2009-10-27 Regeneron Pharmacuticals, Inc. VEGF antagonist formulations suitable for intravitreal administration
US7572618B2 (en) 2006-06-30 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants
US7608693B2 (en) 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
US20100040611A1 (en) 2006-11-07 2010-02-18 Sparrow Carl P Antagonists of pcsk9
CA2667894A1 (en) 2006-11-07 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of pcsk9
WO2008133647A2 (en) 2006-11-07 2008-11-06 Merck & Co., Inc. Antagonists of pcsk9
WO2008057458A2 (en) 2006-11-07 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of pcsk9
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
CN101589143A (zh) 2006-11-27 2009-11-25 Isis药物公司 用于治疗高胆固醇血症的方法
JP2010510807A (ja) 2006-11-27 2010-04-08 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 高コレステロール血症を治療するための方法
JP5100101B2 (ja) 2006-12-12 2012-12-19 キヤノン株式会社 画像形成装置
CN101679527A (zh) 2007-04-13 2010-03-24 诺瓦提斯公司 用于调节前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(pcsk9)的分子和方法
CN101687927B (zh) 2007-05-15 2013-10-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 针对g蛋白偶联的受体（gpcr）的抗体
JOP20080381B1 (ar) * 2007-08-23 2023-03-28 Amgen Inc بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9)
WO2009042765A1 (en) 2007-09-25 2009-04-02 The Regents Of The University Of California Methods of modulating prokineticin 2 for treatment of stress response and anxiety-related disorders
EP2206775B1 (en) 2007-09-26 2016-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-il-6 receptor antibody
EP2205639B1 (en) 2007-10-26 2015-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pcsk9 and methods for treating lipid and cholesterol disorders
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
AR070316A1 (es) 2008-02-07 2010-03-31 Merck & Co Inc Antagonistas de pcsk9 (proproteina subtilisina-kexina tipo 9)
AR070315A1 (es) 2008-02-07 2010-03-31 Merck & Co Inc Anticuerpos 1b20 antagonistas de pcsk9
KR102057826B1 (ko) 2008-04-11 2019-12-20 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 복수 분자의 항원에 반복 결합하는 항원 결합 분자
TWI516501B (zh) 2008-09-12 2016-01-11 禮納特神經系統科學公司 Ｐｃｓｋ９拮抗劑類
PE20110302A1 (es) 2008-09-19 2011-05-21 Hoffmann La Roche Formulacion farmaceutica de un anticuerpo contra p-selectina
CN102159204B (zh) 2008-09-19 2015-04-01 辉瑞公司 稳定的液体抗体制剂
TWI440469B (zh) 2008-09-26 2014-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Improved antibody molecules
WO2010068526A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Pcsk9 immunoassay
US8357371B2 (en) 2008-12-15 2013-01-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to PCSK9
US20130064834A1 (en) 2008-12-15 2013-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9
JO3672B1 (ar) 2008-12-15 2020-08-27 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9).
US20100216667A1 (en) 2008-12-17 2010-08-26 Meyer Brian K Method for determining compatibility of an active pharmaceutical ingredient with materials
AR076640A1 (es) 2009-03-06 2011-06-29 Genentech Inc Formulacion con anticuerpo. metodo para estabilizar anticuerpo. articulo de manufactura
NZ597504A (en) 2009-06-15 2013-10-25 Alnylam Pharmaceuticals Inc Lipid formulated dsrna targeting the pcsk9 gene
AU2010263058A1 (en) 2009-06-18 2012-01-12 Wyeth Llc Lyophilized formulations for small modular immunopharmaceuticals
WO2011006000A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Haiyan Liu Berberine derivatives useful for modulating lipid levels and their methods of synthesis
US8563528B2 (en) 2009-07-21 2013-10-22 Santaris Pharma A/S Antisense oligomers targeting PCSK9
WO2011028938A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for lowering serum cholestrol in a subject using inhibition of pcsk9
US20120219558A1 (en) 2009-09-25 2012-08-30 Yan Ni Antagonists of pcsk9
EP2483682A1 (en) 2009-10-02 2012-08-08 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Combination of spla2 activity and lp(a) cardiovascular risk factors for the diagnosis/prognosis of a cardiovascular disease/event
WO2011053783A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Ax213 and ax132 pcsk9 antagonists and variants
CN102596249A (zh) 2009-10-30 2012-07-18 默沙东公司 Ax1和ax189 pcsk9拮抗剂和变体
AU2010320515B2 (en) 2009-11-20 2013-05-02 Biocon Limited Formulations of antibody
AR079336A1 (es) 2009-12-11 2012-01-18 Irm Llc Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9)
JO3274B1 (ar) 2009-12-24 2018-09-16 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية للبروتين 4 المشابه لأجيوبيوتين البشري
JO3417B1 (ar) 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
SG183867A1 (en) 2010-03-11 2012-10-30 Rinat Neuroscience Corp ANTIBODIES WITH pH DEPENDENT ANTIGEN BINDING
GB201005005D0 (en) 2010-03-25 2010-05-12 Angeletti P Ist Richerche Bio New vaccine
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
DE102010024698A1 (de) 2010-06-23 2011-12-29 Eads Deutschland Gmbh Verfahren, Vorrichtung und Anordnung zur Entfernung organischer Verschmutzung von Anströmbereichen eines Luftfahrzeugs
WO2012044999A2 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Reversible protein multimers, methods for their production and use
BR112013008366B1 (pt) 2010-10-06 2022-02-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc Formulações farmacêuticas líquidas estáveis contendo anticorpos anti-receptor de interleucina-4 humana alfa, e recipiente contendo as referidas formulações
WO2012054438A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Schering Corporation Anti-pcsk9
CA2817015A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Altimab Therapeutics, Inc. Protein complexes for antigen binding and methods of use
JO3756B1 (ar) 2010-11-23 2021-01-31 Regeneron Pharma اجسام مضادة بشرية لمستقبلات الجلوكاجون
US8771696B2 (en) 2010-11-23 2014-07-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing the severity of stress hyperglycemia with human antibodies to the glucagon receptor
US9458240B2 (en) 2010-12-10 2016-10-04 Novartis Pharma Ag Anti-BAFFR antibody formulations
KR20130118925A (ko) 2010-12-22 2013-10-30 제넨테크, 인크. 항-pcsk9 항체 및 사용 방법
PL3395836T3 (pl) 2011-01-28 2021-12-13 Sanofi Biotechnology Ludzkie przeciwciała przeciwko pcsk9 do zastosowania w sposobach leczenia konkretnych grup osobników
AU2012214251A1 (en) 2011-02-11 2013-09-12 Novartis Ag PCSK9 antagonists
US8440890B1 (en) 2011-03-09 2013-05-14 Pioneer Hi Bred International Inc Maize variety inbred PH1D0D
EP2699293B8 (en) 2011-04-20 2022-07-20 Amgen Inc. Autoinjector apparatus
AR088782A1 (es) 2011-04-29 2014-07-10 Sanofi Sa Sistemas de ensayo y metodos para identificar y caracterizar farmacos hipolipemiantes
DK3311834T3 (da) 2011-05-02 2026-04-20 Millennium Pharmaceuticals Inc Formulering til anti-alfa4beta7-antistof
JOP20200043A1 (ar) 2011-05-10 2017-06-16 Amgen Inc طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول
US20140004122A1 (en) 2011-05-10 2014-01-02 Amgen Inc. Methods for treating or preventing cholesterol related disorders
WO2012168491A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Novartis Ag Pharmaceutical formulations of pcsk9 antagonists
CA2746171C (en) 2011-07-13 2018-11-06 William Jani Retrievable stimulation frac (rsf) plug
CN104093423A (zh) 2011-07-14 2014-10-08 辉瑞公司 使用抗pcsk9抗体的治疗
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
ES2992345T3 (es) 2011-09-16 2024-12-11 Regeneron Pharma Métodos para reducir los niveles de lipoproteína(a) mediante la administración de un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina kexina-9 (PCSK9)
AR087715A1 (es) 2011-09-16 2014-04-09 Lilly Co Eli Anticuerpos anti pcsk9 y usos de los mismos
US9943594B2 (en) 2011-10-11 2018-04-17 Sanofi Biotechnology Methods for the treatment of rheumatoid arthritis
TWI589299B (zh) 2011-10-11 2017-07-01 再生元醫藥公司 用於治療類風濕性關節炎之組成物及其使用方法
ES2564281T3 (es) 2012-03-08 2016-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Formulación de anticuerpos Abeta
EP2839037B1 (en) 2012-04-19 2018-12-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients
EA039663B1 (ru) 2012-05-03 2022-02-24 Амген Инк. Применение антитела против pcsk9 для снижения сывороточного холестерина лпнп и лечения связанных с холестерином расстройств
US9255154B2 (en) 2012-05-08 2016-02-09 Alderbio Holdings, Llc Anti-PCSK9 antibodies and use thereof
CA2874244A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Methods of lowering proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9)
TWI596115B (zh) 2012-08-13 2017-08-21 再生元醫藥公司 具有ｐＨ－依賴性結合特性之抗－ＰＣＳＫ９抗體
EP2703008A1 (en) 2012-08-31 2014-03-05 Sanofi Human antibodies to PCSK9 for use in methods of treating particular groups of subjects
EP2703009A1 (en) 2012-08-31 2014-03-05 Sanofi Combination treatments involving antibodies to human PCSK9
EP2706070A1 (en) 2012-09-06 2014-03-12 Sanofi Combination treatments involving antibodies to human PCSK9
RU2538801C2 (ru) 2013-02-07 2015-01-10 Закрытое акционерное общество "Инновационный научно-производственный центр "Пептоген" ПРИМЕНЕНИЕ ТЕТРАПЕПТИДА Arg-Pro-Gly-Pro В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ, СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
US10111953B2 (en) 2013-05-30 2018-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9)
TWI682780B (zh) 2013-05-30 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 醫藥組成物用於製造治療與ｐｃｓｋ９功能獲得性突變有關之體染色體顯性高膽固醇血症的藥物之用途
TW202021614A (zh) 2013-06-07 2020-06-16 法商賽諾菲生物技術公司 藉由投與ｐｃｓｋ９抑制劑抑制動脈粥狀硬化的方法
KR20220048051A (ko) 2013-10-11 2022-04-19 사노피 바이오테크놀로지 고지혈증을 치료하기 위한 ｐｃｓｋ9 억제제의 용도
MX2016006226A (es) 2013-11-12 2016-09-07 Sanofi Biotechnology Regimenes de dosificacion para uso con inhibidores de pcsk9.
US8945560B1 (en) 2014-07-15 2015-02-03 Kymab Limited Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R
US8883157B1 (en) 2013-12-17 2014-11-11 Kymab Limited Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment
US9034332B1 (en) 2014-07-15 2015-05-19 Kymab Limited Precision medicine by targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment
CN106029096A (zh) 2014-02-14 2016-10-12 瑞泽恩制药公司 用于治疗具有未被中等剂量他汀疗法充分控制的高胆固醇血症的患者的方法
AU2015231713B2 (en) 2014-03-17 2020-11-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing cardiovascular risk
WO2015140079A1 (en) 2014-03-17 2015-09-24 Sanofi Methods for treating subjects with primary hypercholesterolemia that is not adequately controlled
PL3169353T3 (pl) 2014-07-16 2020-06-01 Sanofi Biotechnology SPOSOBY LECZENIA PACJENTÓW Z HETEROZYGOTYCZNĄ HIPERCHOLESTEROLEMIĄ RODZINNĄ (heFH)
RU2723018C2 (ru) 2014-07-16 2020-06-08 Санофи Байотекнолоджи Способы лечения пациентов с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, имеющих гиперхолестеринемию
JP2018523684A (ja) 2015-08-18 2018-08-23 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． リポタンパク質アフェレーシスを受けている高脂血症の患者を治療するための抗ｐｃｓｋ９阻害抗体
US10933134B2 (en) 2017-03-16 2021-03-02 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Combination therapies for treatment of cancer
US20190031774A1 (en) 2017-06-09 2019-01-31 Sanofi Biotechnology Methods for treating hyperlipidemia in diabetic patients by administering a pcsk9 inhibitor
TW202310872A (zh) 2017-06-09 2023-03-16 法商賽諾菲生物技術公司 藉由投予ｐｃｓｋ９抑制劑治療糖尿病患者高血脂症之方法
CA3092936A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Sanofi Biotechnology Use of pcsk9 inhibitor for reducing cardiovascular risk

Also Published As

Publication number Publication date
SG192117A1 (en) 2013-08-30
SG192118A1 (en) 2013-09-30
WO2012101251A1 (en) 2012-08-02
NI201300064A (es) 2013-12-17
US20220218823A1 (en) 2022-07-14
LT2668212T (lt) 2018-07-10
WO2012101252A2 (en) 2012-08-02
CY1121236T1 (el) 2020-05-29
ES2882570T3 (es) 2021-12-02
MX2013008672A (es) 2013-10-01
AU2012210480B2 (en) 2017-05-18
HK1255729A1 (en) 2019-08-23
AU2019229366A1 (en) 2019-10-03
CL2013002161A1 (es) 2014-03-28
RU2016142273A (ru) 2018-12-18
JP2022141869A (ja) 2022-09-29
JP2014508142A (ja) 2014-04-03
JP2017095490A (ja) 2017-06-01
DOP2013000170A (es) 2013-11-30
JP2014511361A (ja) 2014-05-15
ZA201305524B (en) 2014-03-26
MY165159A (en) 2018-02-28
IL282219A (en) 2021-05-31
AU2017216546A1 (en) 2017-09-07
DK2668212T3 (en) 2018-07-02
RU2721279C2 (ru) 2020-05-18
US9682013B2 (en) 2017-06-20
JP2020172514A (ja) 2020-10-22
PE20181052A1 (es) 2018-07-03
NZ792724A (en) 2024-07-05
US20140178402A1 (en) 2014-06-26
CN103476797A (zh) 2013-12-25
KR20200133826A (ko) 2020-11-30
CA2825838C (en) 2020-10-27
MX385311B (es) 2025-03-18
MY176600A (en) 2020-08-18
ES2674600T3 (es) 2018-07-02
IL227658A0 (en) 2013-09-30
EP2668211A1 (en) 2013-12-04
EP3326648A1 (en) 2018-05-30
RU2013139736A (ru) 2015-03-10
NZ613867A (en) 2015-09-25
MA34923B1 (fr) 2014-02-01
KR20220136466A (ko) 2022-10-07
AU2019229366B2 (en) 2021-09-16
US9561155B2 (en) 2017-02-07
KR20140006013A (ko) 2014-01-15
MX2013008669A (es) 2013-10-01
AU2012210481A1 (en) 2013-08-22
EP3395836A1 (en) 2018-10-31
IL266682B (en) 2021-04-29
CN110711248A (zh) 2020-01-21
KR20190090055A (ko) 2019-07-31
BR112013018877A2 (pt) 2016-10-04
PH12013501577A1 (en) 2013-09-30
AU2017216547A1 (en) 2017-09-07
ZA201305565B (en) 2016-01-27
US20170266079A1 (en) 2017-09-21
IL266682A (en) 2019-07-31
CR20130406A (es) 2013-10-09
EP2668212A2 (en) 2013-12-04
US11246925B2 (en) 2022-02-15
US20190343719A1 (en) 2019-11-14
CA2825778A1 (en) 2012-08-02
AR084938A1 (es) 2013-07-10
CN103476796A (zh) 2013-12-25
JP2017095491A (ja) 2017-06-01
RU2604139C2 (ru) 2016-12-10
MX347602B (es) 2017-05-03
CA2825838A1 (en) 2012-08-02
JP6730388B2 (ja) 2020-07-29
KR20140012075A (ko) 2014-01-29
MX366458B (es) 2019-07-10
MX367075B (es) 2019-08-05
RU2013139727A (ru) 2015-03-10
JP2018203772A (ja) 2018-12-27
HRP20180959T1 (hr) 2018-07-27
JP7140800B2 (ja) 2022-09-21
TW201242614A (en) 2012-11-01
US12083176B2 (en) 2024-09-10
PH12013501576A1 (en) 2013-09-30
PL2668212T3 (pl) 2018-08-31
CO6751276A2 (es) 2013-09-16
WO2012101253A1 (en) 2012-08-02
IL265707A (en) 2019-05-30
HUE039258T2 (hu) 2018-12-28
ES2873273T3 (es) 2021-11-03
TW201242613A (en) 2012-11-01
RU2016142277A (ru) 2018-12-17
AU2012210480A1 (en) 2013-08-22
CO6751277A2 (es) 2013-09-16
SI2668212T1 (en) 2018-08-31
IL227657B (en) 2019-05-30
JP6375113B2 (ja) 2018-08-15
GT201300186A (es) 2014-04-29
RU2603481C2 (ru) 2016-11-27
WO2012101252A3 (en) 2012-11-15
TWI635870B (zh) 2018-09-21
US20250064926A1 (en) 2025-02-27
AR084939A1 (es) 2013-07-10
EP3326648B1 (en) 2021-03-10
AU2012210481B2 (en) 2017-05-18
PL3395836T3 (pl) 2021-12-13
CL2013002162A1 (es) 2014-02-21
US20170340515A1 (en) 2017-11-30
KR20190062612A (ko) 2019-06-05
AR084937A1 (es) 2013-07-10
PT2668212T (pt) 2018-06-28
BR112013018740A2 (pt) 2019-01-08
CN107899010A (zh) 2018-04-13
TW201711698A (zh) 2017-04-01
ECSP13012792A (es) 2013-09-30
PL3326648T3 (pl) 2021-10-11
RU2016142277A3 (sr) 2020-03-06
PE20140372A1 (es) 2014-03-24
MX2019008245A (es) 2019-09-06
IL227657A0 (en) 2013-09-30
EP3395836B1 (en) 2021-04-28
JP2024138473A (ja) 2024-10-08
IL282219B (en) 2022-03-01
US20140154262A1 (en) 2014-06-05
EP2668212B1 (en) 2018-03-21
TWI625127B (zh) 2018-06-01
NZ613870A (en) 2015-12-24
PH12021500018A1 (en) 2021-12-13
AU2017216546B2 (en) 2019-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12083176B2 (en) Human antibodies to PCSK9 for use in methods of treating particular groups of subjects
HK1263065A1 (en) Human antibodies to pcsk9 for use in methods of treating particular groups of subjects
HK1263065B (en) Human antibodies to pcsk9 for use in methods of treating particular groups of subjects
HK1191956B (en) Human antibodies to pcsk9 for use in methods of treating particular groups of subjects
HK1191956A (en) Human antibodies to pcsk9 for use in methods of treating particular groups of subjects
HK1255729B (en) Pharmaceutical compositions comprising human antibodies to PCSK9