RS59854B1 - Aril, heteroaril i heterociklična jedinjenja za lečenje komplementom posredovanih poremećaja - Google Patents

Aril, heteroaril i heterociklična jedinjenja za lečenje komplementom posredovanih poremećaja

Info

Publication number
RS59854B1
RS59854B1 RS20200115A RSP20200115A RS59854B1 RS 59854 B1 RS59854 B1 RS 59854B1 RS 20200115 A RS20200115 A RS 20200115A RS P20200115 A RSP20200115 A RS P20200115A RS 59854 B1 RS59854 B1 RS 59854B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
c4alkyl
independently selected
c6alkyl
compound
Prior art date
Application number
RS20200115A
Other languages
English (en)
Inventor
Venkat Rao Gadhachanda
Qiuping Wang
Godwin Pais
Akihiro Hashimoto
Dawei Chen
Xiangzhu Wang
Atul Agarwal
Milind Deshpande
Jason Allan Wiles
Avinash S Phadke
Original Assignee
Achillion Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Achillion Pharmaceuticals Inc filed Critical Achillion Pharmaceuticals Inc
Publication of RS59854B1 publication Critical patent/RS59854B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNA POVEZANOST SA SRODNIM PATENTNIM PRIJAVAMA
[0001] Ova patentna prijava zahteva prioritet od privremene SAD patentne prijave br.
61/944,189, podnete 25. februara 2014, privremene SAD patentne prijave br. 62/022,916, podnete 10. jula 2014, i privremene SAD patentne prijave br. 62/046,783, podnete 5. septembra 2014.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Sistem komplementa je deo urođenog imunskog sistema koji se ne prilagođava na promene tokom života domaćina, već ga regrutuje i koristi adaptivni imunski sistem. Na primer, on pomaže ili dopunjava sposobnost antitela i fagocitnih ćelija da uklanjaju patogene. Ovaj sofisticirani regulatorni put omogućava rapidnu reakciju na patogene organizme dok u isto vreme štiti ćelije domaćina od uništenja. Preko trideset proteina i proteinskih fragmenata sačinjava sistem komplementa. Ovi proteini deluju putem opsonizacije (pojačavajući fagocitozu antigena), hemotaksije (privlačeći makrofage i neutrofile), liziranja ćelija (razarajući membranu stranih ćelija) i aglutinacije (grupisanjem i međusobnim povezivanjem patogena).
[0003] Sistem komplementa ima tri puta: klasični, alternativni i lektinski. Faktor D sistema komplementa igra veoma važnu ulogu u ranoj fazi aktivacije alternativnog puta kaskade komplementa. Aktivacija alternativnog puta komplementa inicira se spontanom hidrolizom tioestarske veze u C3 čime nastaje C3(H2O), koji se povezuje sa faktorom B kako bi obrazovao kompleks C3(H2O)B. Faktor D deluje tako što razdvaja faktor B u okviru kompleksa C3(H2O)B, da bi se obrazovali Ba i Bb. Fragment Bb ostaje povezan sa C3(H2O) kako bi obrazovao C3 konvertazu C3(H2O)Bb alternativnog puta. Pored toga, C3b koji nastaje delovanjem bilo koje C3 konvertaze povezuje se sa faktorom B da bi obrazovao C3bB, koga faktor D sistema komplementa degraduje da bi formirao konvertazu C3bBb kasnog stadijuma alternativnog puta C3. Ovaj potonji oblik konvertaze alternativnog puta C3 može da obezbedi važno nizvodno pojačavanje u okviru sva tri definisana puta sistema komplementa, dovodeći na kraju do regrutovanja i do ugradnje dodatnih faktora u kaskadni put komplementa, uključujući degradaciju C5 na C5a i C5b. C5b deluje tokom ugradnje faktora C6, C7, C8, i C9 u kompleks za napad na membrane koji može da uništi patogene ćelije tako što ih lizira.
[0004] Poremećaj funkcije ili preterana aktivacija komplementa, u vezi je sa izvesnim autoimunim, inflamatornim i neurodegenerativnim bolestima, kao i sa povredama ishemijskoreperfuzionog tipa i rakom. Na primer, aktivacija alternativnog puta kaskade komplementa doprinosi proizvodnji C3a i C5a, koji su oba potentni anafilatoksini, i takođe igraju ulogu u nizu inflamatornih bolesti. Dakle, u nekim slučajevima, poželjno je da se odgovor puta komplementa smanji, uključujući alternativni put komplementa. Neki primeri poremećaja posredovanih putevima sistema komplementa uključuju staračku degeneraciju makule (AMD), paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (PNH), multiplu sklerozu i reumatoidni artritis.
[0005] Staračka degeneracija makule (AMD) je najčešći uzrok gubitka vida u industrijalizovanim zemljama. Na osnovu niza genetičkih studija, nađen je dokaz za povezanost kaskade komplementa i degeneracije makule. Osobe sa mutacijama u genu koji kodira faktor komplementa H imaju pet puta veći rizik od degeneracije makule, a osobe sa mutacijama u genima drugih faktora komplementa takođe imaju povećan rizik da dobiju AMD. I osobe sa mutiranim faktorom H imaju povišene nivoe C-reaktivnog proteina, markera inflamacije. Bez zadovoljavajućeg funkcionisanja faktora H, alternativni put kaskade komplementa je preterano aktivan što dovodi do ćelijskog oštećenja. Stoga je poželjna inhibicija alternativnog puta.
[0006] Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je nemaligni, hematološki poremećaj koji se odlikuje ekspanzijom hematopoeznih matičnih ćelija i potomačkih zrelih krvnih ćelija kojima nedostaju neki površinski proteini. PNH eritrociti nisu u stanju da moduliraju površinsku aktivaciju komplementa, što dovodi do tipičnog pokazatelja PNH - hronične aktivacije komplementom posredovane intravaskularne anemije. Trenutno je za lečenje PNH u SAD odobren samo jedan proizvod, anti-C5 monoklonsko antitelo ekulizumab. Međutim, mnogi pacijenti koji se leče ekulizumabom ostaju anemični, i mnogima i su dalje neophodne transfuzije krvi. Osim toga, za lečenje ekulizumabom neophodne su intravenske injekcije tokom celog života. Dakle postoji neostvarena potreba za razvojem novih inhibitora puta komplementa.
[0007] Faktor D je atraktivan ciljni molekul za inhibiciju regulacije kaskade komplementa zbog toga što ima ulogu od suštinskog značaja rano tokom alternativnog puta komplementa, i potencijalnu ulogu u amplifikaciji signala u okviru klasičnih i lektinskih puteva komplementa. Inhibicija faktora D efikasno prekida put i smanjuje obrazovanje kompleksa koji napada membrane.
[0008] Premda su učinjeni početni pokušaji da se razviju inhibitori faktora D, trenutno ne postoje inhibitori faktora D malih molekula, u fazi kliničkih ispitivanja. Primeri inhibitora faktora D ili jedinjenja sa prolil grupom opisani su u sledećim prikazima.
[0009] SAD patent br.6653340 kompanije Biocryst Pharmaceuticals pod nazivom "Compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation" opisuje jedinjenja sa kondenzovanim bicikličnim prstenom koja predstavljaju moćne inhibitore faktora D. Rad na razvijanju inhibitor faktora D, BCX1470, prekinut je usled nedostatka specifičnosti i kratkog poluživota ovog jedinjenja.
[0010] PCT objava Novartisovog patenta WO2012/093101 pod nazivom "Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration" opisuje izvesne inhibitore faktora D.
[0011] PCT objave Novartisovih patenata WO2014/002057 pod nazivom "Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators" i WO2014/009833 pod nazivom "Complement pathway modulators and uses thereof" opisuju dodatne inhibitore faktora D sa heterocikličnim supstituentima. Dodatni inhibitori faktora D su opisani u PCT objavama Novartisovih patenata WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002058, WO2014/002059 i WO2014/005150.
[0012] PCT objava patenta WO2004/045518, kompanije Bristol-Myers Squibb, pod nazivom "Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function" opisuje jedinjenja otvorenog lanca srodna prolil-urei i tiourei za lečenje stanja u vezi sa androgenim receptorom, kao što su bolesti starenja, na primer, sarkopenija.
[0013] PCT objava patenta WO1999/048492, kompanije Japan Tobacco Inc., pod nazivom "Amide derivatives and nociceptin antagonists", opisuje jedinjenja sa jezgrom nalik na prolin i aromatičnim supstituentima povezanim sa prolinskim jezgrom putem amidnog povezivanja, koja su korisna za tretman bola.
[0014] PCT objava patenta WO 1993/020099, kompanija Ferring B.V. i Yamanouchi Farmaceutical Co. LTD., pod nazivom "CCK and/or gastrin receptor ligands"opisuje jedinjenja sa jezgrom nalik na prolin i heterocikličnim supstituentima povezanim sa prolinskim jezgrom putem amidnih veza, za lečenje, na primer, želudačnih poremećaja ili bola.
[0015] PCT objava patenta WO 1995/029697, kompanije Alexion Pharmaceuticals, pod nazivom "Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases" prikazuje antitela usmerena na C5 puta komplementa, za lečenje glomerulonefritisa i inflamatornih stanja koja uključuju patološku aktivaciju sistema komplementa. Anti-C5 antitelo ekulizumab (Soliris®) kompanije Alexion Pharmaceuticals je trenutno jedino komplementspecifično antitelo na tržištu, i predstavlja prvi, i jedini odobreni, tretman za paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (PNH).
[0016] Jedinjenja koja posreduju u putu komplementa, i , na primer, deluju kao inhibitori faktora D, potrebna su za lečenje poremećaja kod domaćina, uključujući čoveka, koji su povezani sa poremećenom regulacijom kaskade komplementa.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0017] Otkriveno je da jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija, gde su R12 ili R13 na grupi A aril, heteroaril ili heterociklične grupe, predstavlja superiorni inhibitor faktora D komplementa.
[0018] Ovaj prikaz obezbeđuje jedinjenja formule I
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:
Q1 je N(R1) ili C(R1R1’);
Q2 je C(R2R2’), C(R2R2’)-C(R2R2’), S, O, N(R2) ili C(R2R2’)O;
Q3 je N(R3), S ili C(R3R3’);
X1 i X2 su nezavisno N ili CH, ili su X1 i X2 zajedno C=C; i
gde su Q1 , Q2 , Q3, X1 , i X2 odabrani tako da se dobija stabilno jedinjenje.
[0019] U skladu sa pronalaskom, obezbeđeno je jedinjenje formule
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su:
R1 , R1’ , R2 , R2’ , R3, i R3’ nezavisno odabrane od vodonika, halogena, hidroksilne grupe, nitro, cijano, amino, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, C2-C6alkinil, C2-
C C 0
6alkanoil, C1-C6tioalkil, hidroksiC1-6alkil, aminoC1-C6alkil, -C0-C4alkilNR9R1 , -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, C1-C 10
2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe, gde su R9 i R nezavisno odabrane, pri svakom pojavljivanju, od vodonika, C1-C6alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), i -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) grupe;
ili R1 i R2 mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju karbociklični prsten sa 3 člana, ili karbociklični ili aril prsten sa 4 do 6 članova ili heterociklični ili heteroarilni prsten sa 4 do 6 članova, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, ili S;
ili R2 i R3 obrazuju karbociklični ili aril prsten sa 3 do 6 članova ili heterociklični ili heteroarilni prsten sa 4 do 6 članova;
ili R1 i R1’ , ili R2 i R2’ , ili R3 i R3’ karbociklični spiro prsten sa 3 do 6 članova;
ili R1 i R1’ , ili R3 i R<3>’ obrazuju heterociklični spiro prsten sa 3 do 6 članova koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, ili S; ili R2 i R2’ obrazuju heterociklični spiro prsten sa 3 do 6 članova,
gde je svaki ovaj prsten nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, hidroksilne grupe, cijano grupe, -COOH, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C2-C4alkanoil, hidroksiC1-C4alkil, (mono- i di-C1-C4alkilamino)C0-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe;
ili R1 i R1’ , R2 i R2’ , ili R3 i R3’ obrazuju karbonilnu grupu;
ili R1 i R2 ili R2 i R3 obrazuju dvostruku vezu ugljenik-ugljenik;
R5 i R6 su nezavisno odabrane od -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), C2-C6alkanoil grupe, vodonika, hidroksilne grupe, halogena, cijano, nitro, -COOH, -SO2NH2, vinil, C1-C6alkil (uključujući metil), C2-C6alkenil, C1-C6alkoksi, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C(O)C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -P(O)(OR9)2, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)N(CH2CH2R9)(R10), -NR9C(O)R10, fenil grupe, ili heteroaril grupe sa 5 do 6 članova ; i pri čemu, sve R<5>i R<6>grupe koje nisu vodonik, hidroksilna, cijano, i –COOH grupa, su nesupstituisane ili izborno supstituisane;
R8 i R8’ su nezavisno odabrane od vodonika, halogena, hidroksilne, C1-C6alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C6alkoksi, i (C1-C4alkilamino)C0-C2alkil grupe; ili su R8 i R8’ uzeti zajedno tako da obrazuju okso grupu; ili R8 i R8’ mogu da se uzmu zajedno sa ugljenikom za koji su vezani tako da obrazuju karbociklični prsten sa 3 člana;
X11 je N ili CR11;
X12 je N ili CR12;
X13 je N ili CR13;
X14 je N ili CR14 , i, pri čemu, najviše dva od X<11>, X<12>, X<13>i X<14>su N;
jedna grupa od R12 i R13 je H i druga grupa od R12 i R13 je R32 , i, pri tome, bar jedna od R12 i R13 je prisutna i odabrana od R32;
R32 je odabrana od aril grupe; zasićene ili nezasićene heterociklične grupe sa 5-6 članova, koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S, pri čemu je heterociklična grupa vezana preko atoma ugljenika u heterocikličnom prstenu za atom ugljenika na R<12>ili R13 poziciji; i od heteroaril grupe sa 5-6 članova i sa 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, pri čemu arilni, heterociklični, ili heteroarilni prsten mogu da budu izborno supstituisani;
R11 i R14 su nezavisno odabrane pri svakom pojavljivanju, od vodonika, halogena, hidroksilne grupe, nitro, cijano, -O(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, -C0-C4alkil(mono- i di-C1-C6alkilamino), -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C0-C4alkoksi(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe;
R21 i R22 su pri svakom pojavljivanju nezavisno odabrane od vodonika, hidroksilne, cijano, amino, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, -C1-C4alkilOC(O)OC1-C6alkil, -C1-C4alkilOC(O)C1-C6alkil, -C1-C4alkilC(O)OC1-C6alkil, (heterocikloalkil sa 4 do 7 članova)C0-C4alkil grupe, sa 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, i (nezasićeni ili aromatični heterocikl sa 5 ili 6 članova)C0-C4alkil grupe sa 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, i svaka R21 i R22 grupa može da budu izborno supstituisana;
R23 je pri svakom pojavljivanju nezavisno odabrana od C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, (aril)C0-C4alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, (heterocikloalkil sa 4 do 7 članova)C0-C4alkil grupe sa 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, i (nezasićeni ili aromatični heterocikl sa 5 ili 6 članova)C0-C4alkil grupe koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S, i svaka R23 grupa može da bude izborno supstituisana;
R24 i R25 se uzimaju zajedno sa azotom za koji su vezane, kako bi obrazovale monocikličnu heterocikloalkil grupu sa 4 do 7 članova, ili bicikličnu heterocikličnu grupu sa 6 do 10 članova koja ima kondenzovane, spiro, ili premošćene prstenove, i svaka R<24>i R<25>grupa može da bude izborno supstituisana;
L je odabran od formula
ili je veza, pri čemu je R<17>vodonik, C1-C6alkil, ili -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), i R18 i R18’ su nezavisno odabrane od vodonika, halogena, hidroksimetil i metil grupe; a m je 0, 1, 2 ili 3;
B je monociklična ili biciklična karbociklična grupa; monociklična ili biciklična karbociklična-oksi grupa; monociklična, biciklična ili triciklična heterociklična grupa sa 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S i od 4 do 7 atoma prstena po prstenu; C2-C6alkenil; C2-C6alkinil; -(C0-C4alkil)(aril); -(C0-C4alkil)(heteroaril); ili -(C0-C4alkil)(bifenil), od kojih je svaka B nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od R33 i R34 , i sa 0 ili 1 supstituentom odabranim od R35 i R36;
R33 je nezavisno odabrana od halogena, hidroksilne grupe, -COOH, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, -C0-C4alkilNR9R10, -SO2R9, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe;
R34 je nezavisno odabrana od nitro, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6tioalkil, -JC3-C7cikloalkil, -B(OH)2, -JC(O)NR9R23,-JOSO2OR21 , -C(O)(CH2)1-4S(O)R21 , -O(CH2)1-
4S(O)NR21R22 , -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22 , -JP(O)(OR21)R22 , -JOP(O)R21R22 , -JP(O)R21R22 , -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21 , -JNR21SO2R22 , -JNR9S(O)NR10R22 , -JNR9SO2NR10R22 , -JSO2NR9COR22 , -JSO2NR9CONR21R22 , -JNR21SO2R22 , -JC(O)NR21SO2R22 , -JC(NH2)NR22 , -JC(NH2)NR9S(O)2R22 , -JOC(O)NR21R22 , JNR21C(O)OR22 , -JNR21OC(O)R22 , -(CH2)1-4C(O)NR21R22 , -JC(O)R24R25, -JNR9C(O)R21 , -JC(O)R21 , -JNR9C(O)NR10R22 , -CCR21 , -(CH2)1-4OC(O)R21 , i -JC(O)OR23; od kojih svaki R34 može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, amino, okso, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C6alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C6alkilestarske, C1-C4alkilamino, C1-C4hidroksilalkil, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe;
R35 je nezavisno odabrana od naftil, naftiloksi, indanil, (heterocikloalkil sa 4 do 7 članova)C0-C4alkil grupe koja sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od N, O, i S, i biciklične heterociklične grupe koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S, i koja sadrži 4 do 7 atoma prstena u svakom prstenu; pri čemu je svaka od R<35>nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, C1-C6alkilestarske, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -SO2R9, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe; i
R36 je nezavisno odabran od tetrazolil, (fenil)C0-C2alkil, (fenil)C1-C2alkoksi, fenoksi, i heteroaril grupe sa 5 ili 6 članova koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, B, i S, pri čemu je svaki R<36>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, C1-C6alkilestar, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -SO2R9, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe; i
J je pri svakom pojavljivanju nezavisno odabrana od kovalentne veze, C1-C4alkilen, -OC1-C4alkilen, C2-C4alkenilen, i C2-C4alkinilen grupe;
pri čemu, osim ako nešto drugo nije specifično navedeno, bilo koja grupa koja je izborno supstituisana može da bude nezavisno supstituisana jednim ili sa više od sledećih supstituenata - halogen; cijano; hidroksilna grupa; nitro; azido; alkanoil; karboksamidna grupa; alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, ariloksi grupa kao što je fenoksi; alkiltio uključujući one koje imaju jednu ili više tioetarskih veza; alkilsulfmil; alkilsulfonil grupe, uključujući one koje imaju jednu ili više sulfonil veza; aminoalkil grupe uključujući one koje imaju jedan ili više N atoma; aril; arilalkil grupa koja ima 1 do 3 razdvojena ili kondenzovana prstena i od 6 do oko 14 ili 18 atoma ugljenika u prstenu; arilalkoksi grupa koja ima 1 do 3 razdvojena ili kondenzovana prstena; ili zasićena, nezasićena, ili aromatična heterociklična grupa koja ima 1 do 3 razdvojena ili kondenzovana prstena sa jednim ili više N, O ili S atoma; amino, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6alkilestarska grupa, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C2alkil, C1-C2haloalkil, hidroksiC1-C6alkil, estar, karbamat, urea, sulfonamid, -C1-C6alkil(heterociklo), C1-C6alkil(heteroaril), -C1-C6alki(C3-C7cikloalkil), -OC1-C6alki(C3-C7cikloalkil), B(OH)2, fosfatna, fosfonatna i C1-C2haloalkoksi grupa.
[0020] Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje ili so formule X ili VI zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0021] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje formule X ili VI, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču, za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja povezanog sa smetnjama u funkcionisanju puta komplementa, uključujući njegovu povećanu aktivnost.
[0022] U jednom primeru izvođenja, poremećaj je povezan sa alternativnim kaskadnim putem komplementa. U jednom drugom primeru izvođenja, poremećaj je povezan sa klasičnim putem komplementa. U dodatnom primeru izvođenja, poremećaj je povezan sa lektinskim putem komplementa. Ovde obezbeđeni inhibitori faktora D mogu na taj način da priguše ili inhibiraju štetnu aktivnost komplementa kod domaćina, putem pogodnog načina primene efikasne količine, kod domaćina kome je to potrebno.
[0023] Specifični primeri izvođenja ovog pronalaska su usmereni na određene indikacije bolesti. U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje formule X ili VI, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču, za upotrebu u postupku za lečenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH). U drugom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje formule X ili VI, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču, za upotrebu u postupku za lečenje staračke degeneracije makule (AMD). U drugom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje formule X ili VI, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču, za upotrebu u postupku za lečenje reumatoidnog artritisa. U drugom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje formule X ili VI, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču, za upotrebu u postupku za lečenje multiple skleroze koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule X ili VI, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
[0024] U drugim primerima izvođenja prema pronalasku, ovde obezbeđeno aktivno jedinjenje može da se koristi za lečenje ili prevenciju poremećaja u domaćinu, gde je poremećaj posredovan faktorom D komplementa, ili suvišnom ili štetnom količinom C3 amplifikacione petlje puta komplementa. Na primer, pronalazak uključuje ovde obezbeđena jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje ili prevenciju poremećaja povezanih sa komplementom, koji su izazvani interakcijama antitelo-antigen, komponentom imunog ili autoimunog poremećaja ili ishemijskom povredom. Pronalazak takođe obezbeđuje ovde obezbeđena jedinjenja za upotrebu u postupcima za smanjenje inflamacije ili imunog odgovora, uključujući autoimuni odgovor, kada je posredovan faktorom D, ili kada na njega utiče faktor D.
[0025] Obezbeđeni su jedinjenje ili so formule X ili VI za upotrebu u postupcima za lečenje ili prevenciju poremećaja kaskade faktora D komplementa, uključujući, ali ne i ograničeno na, staračku degeneraciju makule (AMD), degeneraciju retine, druge oftalmološke bolesti (npr., geografsku atrofiju), paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (PNH), multiplu sklerozu (MS), artritis, uključujući reumatoidni artritis (RA), respiratornu bolest ili kardiovaskularnu bolest, pri čemu ovi postupci sadrže primenu terapeutski efikasne količine jedinjenje ili soli formule X ili VI, kod domaćina, uključujući čoveka, kome je takav tretman potreban.
[0026] U drugom primeru izvođenja, obezbeđena je efikasna količina inhibitornog jedinjenja aktivnog faktora D za lečenje inflamatornog ili imunog poremećaja, uključujući autoimuni poremećaj, koji su posredovani faktorom D ili na koje utiče faktor D. U alternativnom primeru
1
izvođenja, jedinjenje formule X ili VI može da se koristi za lečenje poremećaja posredovanog putem komplementa, bez obzira na to da li deluje preko faktora D.
[0027] Predmetni pronalazak uključuje najmanje sledeće karakteristike:
(a) jedinjenje formule X ili VI, kako je ovde opisano, i njegove farmaceutski prihvatljive soli (koje se sve, kao i svi njihovi podrodovi ili vrste razmatraju pojedinačno i opisuju specifično);
(b) formulu X ili VI, kako je ovde opisana, i njene farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja koji su posredovani putem komplementa, i na primer, kaskadom faktora D, uključujući staračku degeneraciju makule (AMD), degeneraciju retine, paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (PNH), multiplu sklerozu (MS), i reumatoidni artritis (RA) i druge poremećaje koji su ovde dodatno opisani;
(c) farmaceutsku formulaciju efikasne količine formule X ili VI, ili njene farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, za lečenje domaćina;
(d) formulu X ili VI, kako je ovde opisana, u suštinski čistom obliku, uključujući oblik suštinski izdvojen od drugih hemijskih entiteta (npr., najmanje 90 ili 95%);
(e) postupke za proizvodnju jedinjenja formule X ili VI i njihovih soli, kompozicija, oblika doze; i
(f) postupke za pripremu terapeutskih proizvoda koji sadrže efikasne količine formule X ili VI, kako je to ovde opisano.
DETALJNI OPIS
I. TERMINOLOGIJA
[0028] Jedinjenja su opisana upotrebom standardne nomenklature. Izuzev ako nisu definisani na neki drugi način, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju isto značenje koje se uobičajeno podrazumeva kod stručnjaka iz oblasti kojoj pripada ovaj pronalazak.
[0029] Jedinjenja u bilo kojoj od ovde opisanih formula uključuju enantiomere, smeše enantiomera, dijastereoizomere, tautomere, racemate i druge izomere, kao što su rotameri, kao da je svaki od njih specifično opisan. "Formula I" uključuje sve subgeneričke grupe formule I, kao što su formula IA i formula IB i takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I, izuzev ako je suprotno jasno naglašeno kontekstom u kome se ova fraza koristi. „Formula I“ takođe uključuje sve subgeneričke grupe formule I, kao što su formule IC - ID, i formule II - XXX, a takođe uključuje i farmaceutski prihvatljive soli svih subgeneričkih grupa formule I, kao što su formule IA - ID, i formule II - XXX, izuzev ako je suprotno jasno naglašeno kontekstom u kome se ova fraza koristi.
[0030] Pojmovi u jednini ne označavaju ograničenje količine, već pre označavaju prisustvo najmanje jednog od objekata na koji ukazuju. Izraz „ili“ označava „i/ili“. Predviđeno je da navođenje opsega vrednosti samo služi kao skraćeni postupak davanja reference na svaku pojedinačnu vrednost koja spada u taj opseg, osim ako je ovde drugačije naznačeno, i svaka pojedinačna vrednost je ugrađena u ovu specifikaciju isto kao da su pojedinačno navedeni . Krajnje tačke svih opsega su uključene u okvire opsega i moguće ih je nezavisno kombinovati. Svi ovde opisani postupci mogu da se izvode pogodnim redosledom osim ako je ovde drugačije naznačeno ili ako je na drugi način nešto suprotno jasno naznačeno kontekstom. Predviđeno je da upotreba primera, ili jezika koji upućuje na primere (npr., „kao što je“), samo bolje ilustruje pronalazak i da ne postavlja ograničenje obima pronalaska izuzev ako je u patentnim zahtevima drugačije navedeno. Osim ako je drugačije definisano, tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao i ono koje uobičajeno podrazumeva stručnjak u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada.
[0031] Predmetni pronalazak uključuje jedinjenja formule I i upotrebu jedinjenja sa najmanje jednom željenom izotopskom supstitucijom atoma, u količini koja je iznad prirodne zastupljenosti izotopa, tj., koje je obogaćeno. Izotopi su atomi koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve, tj., isti broj protona, ali različit broj neutrona.
[0032] Primeri izotopa koji mogu da se ugrade u jedinjenja prema pronalasku uključuju izotope vodonika, ugljenik, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36CI, 125I, redom. Pronalazak uključuje izotopski modifikovana jedinjenja formule I. U jednom primeru izvođenja, izotopski obeležena jedinjenja mogu da se koriste u metaboličkim studijama (sa<14>C), u studijama reakcione kinetike (sa, na primer<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili vizuelizacije, kao što su pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT) uključujući testove za distribuciju leka ili supstrata u tkivima, ili u radioaktivnom tretmanu pacijenata. Konkretno, 18F obeleženo jedinjenje može da bude naročito poželjno za PET ili SPECT studije. Izotopski obeležena jedinjenja prema ovom pronalasku i njihovi prolekovi u principu mogu da se pripremaju izvođenjem postupaka koji su prikazani na šemama ili u primerima i preparacijama koje su opisane u tekstu koji sledi, tako što se lako dostupan izotopski obeležen reagens zameni ne-izotopski obeleženim reagensom.
[0033] Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika, na primer, deuterijum (<2>H) i tricijum (3H) mogu da se koriste bilo gde u opisanim strukturama tako da se postiže željeni rezultat. Alternativno ili dodatno, mogu da se koriste izotopi ugljenika, npr., 13C i 14C. U jednom primeru izvođenja, izotopska supstitucija je zamena vodonika deuterijumom na jednoj ili više lokacija u molekulu u cilju poboljšanja kvaliteta delovanja leka, na primer, farmakodinamike, farmakokinetike, biološke distribucije, polu-života, stabilnosti, AUC, Tmax, Cmax, itd. Na primer, deuterijum može da bude vezan za ugljenik na lokaciji na kojoj tokom metabolizma dolazi do raskidanja veze (kinetički efekat α-deuterijumskog izotopa) ili odmah do, ili blizu, mesta gde dolazi do raskidanja veze (kinetički efekat δ-deuterijumskog izotopa).
[0034] Izotopske supstitucije, na primer deuterijumske supstitucije, mogu da budu delimične ili potpune. Delimična deuterijumska supstitucija znači da je najmanje jedan vodonik zamenjen deuterijumom. U nekim primerima izvođenja, izotop je 90, 95 ili 99% ili više obogaćen jednim izotopom na bilo kojoj lokaciji od interesa. U jednom primeru izvođenja deuterijum je 90, 95 ili 99% obogaćen na željnoj lokaciji. Osim ako nije drugačije naglašeno, obogaćenje u bilo kojoj tački je iznad prirodne zastupljenosti i dovoljno da izmeni detektabilno svojstvo leka kod čoveka.
[0035] U jednom primeru izvođenja, do supstitucije atoma vodonika atomom deuterijuma dolazi u okviru R grupe supstituenta u regionu L-B komponente. U jednom primeru izvođenja, do supstitucije atoma vodonika atomom deuterijuma dolazi u okviru R grupe odabrane od bilo koje od grupa R18, R18’ , R33, R34 , R35, i/ili R36. U jednom primeru izvođenja, do supstitucije atoma vodonika atomom deuterijuma dolazi u okviru R grupe supstituenta u okviru regiona A-karbonilne komponente. U jednom primeru izvođenja, do supstitucije atoma vodonika atomom deuterijuma dolazi na R4 , R5 , R6, R<6>’, R<7>, R<8>, R<8’>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<19>, R<21>, R<22>, R<23>, R31 i R32. U drugim primerima izvođenja, neki supstituenti na prolinskom prstenu su selektivno deuterisani. Na primer, u jednom primeru izvođenja, do supstitucije atoma vodonika atomom deuterijuma dolazi na R, R’, R<1>, R<1>’, R<2>, R<2>’, R<3>, i/ili R<3>’. U jednom primeru izvođenja, na primer, kada je bilo koji od R supstituenata prolinskog prstena metil ili metoksi, alkilni ostatak je izborno deuterisan, npr., CD3ili OCD3. U izvesnim drugim primerima izvođenja, kada se dva supstituenta prolinskog prstena kombinuju tako da obrazuju ciklopropil prsten, nesupstituisani ugljenik metilena je deuterisan.
[0036] Do supstitucije atoma vodonika atomom deuterijuma dolazi u okviru R grupe kad je bar jedna od promenjivih u R grupi vodonik (npr., 2H ili D) ili alkil (npr., CD3). Na primer, kada bilo koja od R grupa jeste, ili sadrži, na primer usled supstitucije, metil ili etil, alkil ostatak je obično deuterisan, npr., CD3, CH2CD3ili CD2CD3.
[0037] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može da obrazuje solvat sa rastvaračima (uključujući vodu). Stoga, u jednom primeru izvođenja, pronalazak uključuje solvatisani oblik aktivnog jedinjenja. Izraz „solvat“ odnosi se na molekulski kompleks jedinjenja prema predmetnom pronalasku (uključujući njegove soli) sa jednim ili više molekula rastvarača.
1
Primeri rastvarača su voda, etanol, dimetil sulfoksid, aceton i drugi uobičajeni organski rastvarači. Izraz „hidrat“ odnosi se na molekulski kompleks koji sadrži jedinjenje prema pronalasku i vodu. Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom uključuju solvate kod kojih rastvarač za kristalizaciju može da bude izotopski supstituisan, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO. Solvat može da bude u tečnom ili čvrstom obliku.
[0038] Crtica („-„) koja se ne nalazi između dva slova ili simbola koristi se da označi tačku u kojoj se supstituent vezuje. Na primer, -(C=O)NH2se vezuje preko ugljenika keto (C=O) grupe.
[0039] Izraz „supstituisan“, kako se ovde koristi, znači da su bilo koji jedan ili više vodonika na označenom atomu ili grupi zamenjeni grupacijom koja je odabrana od naznačene grupe, pod uslovom da normalna valenca atoma koji je u pitanju nije premašena. Na primer, kada je supstituent okso (tj., =O) tada su zamenjena dva vodonika na atomu. Kada okso grupa zameni dva vodonika u aromatičnoj komponenti, odgovarajući delimično nezasićeni prsten zamenjuje aromatični prsten. Na primer piridil grupa supstituisana okso grupom je piridon. Kombinacije supstituenata i/ili promenjivih su dozvoljene samo ako ove kombinacije kao rezultat daju stabilna jedinjenja ili korisne intermedijere sinteze.
[0040] Stabilno jedinjenje ili stabilna struktura se odnosi na jedinjenje koje vodi do jedinjenja koje može da se izoluje ili da se formuliše u oblik za doziranje sa rokom trajanja od najmanje jednog meseca.
[0041] Na „supstituisanoj“ ili „izborno supstituisanoj“ poziciji može da bude prisutna bilo koja pogodna grupa koja obrazuje stabilan molekul i deluje u korist željene svrhe prema pronalasku, i ona uključuje, ali nije ograničena na, npr., halogen (koji može da bude, nezavisno, F, Cl, Br ili I); cijano; hidroksilna; nitro; azido; alkanoil (kao što je C2-C6alkanoil grupa); karboksamidna; alkilna, cikloalkilna, alkenil, alkinil, alkoksi, ariloksi grupa, kao što je fenoksi; alkiltio, uključujući one grupe koje imaju jednu ili više tioetarskih veza; alkilsulfinil; alkilsulfonil grupe uključujući one grupe koje imaju jednu ili više sulfonilnih veza; aminoalkil grupe, uključujući grupe koje imaju jedan ili više N atoma; aril (npr., fenil, bifenil, naftil, ili slično, gde je svaki prsten ili supstituisan ili nesupstituisan aromatični prsten); arilalkil grupu koja ima, na primer, 1 do 3 odvojena ili kondenzovana prstena i od 6 do oko 14 ili 18 atoma ugljenika u prstenu, gde je benzil grupa tipičan primer arilalkil grupe; arilalkoksi grupu, na primer, koja ima 1 do 3 odvojena ili kondenzovana prstena, gde je benziloksi tipičan primer arilalkoksi grupe; ili zasićenu, nezasićenu, ili aromatičnu heterocikličnu grupu koja ima 1 do 3 odvojena ili kondenzovana prstena sa jednim ili više N, O ili S atoma, npr. kumarinil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, furanil, pirolil, tienil, tiazolil, triazinil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, indolil, benzofuranil, benzotiazolil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, i pirolidinil. Ove heterociklične grupe mogu da budu dodatno supstituisane, npr. hidroksilnom, alkil, alkoksi, halogenom i amino grupom. U izvesnim primerima izvođenja „izborno supstituisan“ uključuje jedan ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne grupe, amino, cijano, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C1-C6alkoksi, C2-C6alkanoil, C1-C6alkilestarske, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C2alkil, C1-C2haloalkil, hidroksiC1-C6alkil, estarske, karbamatne grupe, uree, sulfonamida,-C1-C6alkil(heterociklo), C1-C6alkil(heteroaril), -C1-C6alkil(C3-C7cikloalkil), OC1-C6alkil(C3-C7cikloalkil), B(OH)2, fosfata, fosfonata i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0042] „Alkil“ je zasićena alifatična ugljovodonična grupa granatog ili negranatog lanca. U jednom primeru izvođenja, alkil sadrži od 1 do oko 12 atoma ugljenika, uopštenije od 1 do oko 6 atoma ugljenika ili od 1 do oko 4 atoma ugljenika. U jednom primeru izvođenja, alkil sadrži od 1 do oko 8 atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alkil je C1-C2, C1-C3, ili C1-C6. Specifično određeni opsezi, kako se ovde koriste, označavaju alkil grupu kod koje je svaki član opsega opisan kao nezavisna vrsta. Na primer, izraz C1-C6alkil, kako se ovde koristi, označava alkil grupu negranatog ili granatog lanca koja ima od 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 atoma ugljenika i predviđeno je da označava da je svaka od tih grupa opisana kao nezavisna vrsta. Na primer, izraz C1-C4alkil, kako se ovde koristi, označava alkil grupu negranatog ili granatog lanca koja ima od 1, 2, 3, ili 4 atoma ugljenika i predviđeno je da označava da je svaka od tih grupa opisana kao nezavisna vrsta. Kada se ovde C0-Cnalkil grupa koristi u spoju sa drugom grupom, na primer, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, ili -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), naznačena grupa, u ovom slučaju cikloalkil, ili je direktno vezana jednostrukom kovalentnom vezom (C0alkil), ili vezana preko 1, 2, 3, ili 4 atoma ugljenika alkil lanca. Alkil grupe takođe mogu da budu vezane preko drugih grupa kao što su heteroatomi kao u -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) grupi. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, t-butil, n-pentil, izopentil, terc-pentil, neopentil, n-heksil, 2-metilpentan, 3-metilpentan, 2,2-dimetilbutan i 2,3-dimetilbutan. U jednom primeru izvođenja, alkil grupa je izborno supstituisana na način opisan prethodno u tekstu.
[0043] „Alkenil“ je alifatična ugljovodonična grupa granatog ili negranatog lanca koja ima jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza koje mogu da se jave u stabilnoj tački duž lanca. Neograničavajući primeri su C2-C8alkenil, C2-C6alkenil i C2-C4alkenil. Specifično navedeni opsezi, kako se ovde koriste, označavaju alkenil grupu kod koje je svaki član opsega opisan kao nezavisna vrsta, kao što je prethodno u tekstu opisano za alkilnu komponentu. Primeri alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil i propenil. U jednom primeru izvođenja, alkenil grupa je izborno supstituisana na način opisan prethodno u tekstu.
[0044] "Alkinil" je alifatična ugljovodonična grupa granatog ili negranatog lanca koja ima jednu ili više trostrukih ugljenik-ugljenik veza koje mogu da se jave u bilo kojoj stabilnoj tački lanca,
1
na primer, C2-C8alkinil ili C2-C6alkinil. Specifično navedeni opsezi, kako se ovde koriste, označavaju alkinil grupu kod koje je svaki član opsega opisan kao nezavisna vrsta, kao što je prethodno u tekstu opisano za alkilnu komponentu. Primeri alkinil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil i 5-heksinil. U jednom primeru izvođenja, alkinil grupa je izborno supstituisana na način opisan prethodno u tekstu.
[0045] „Alkilen“ je dvovalentni zasićeni ugljovodonik. Alkileni, na primer, mogu da budu grupacije sa 1 do 8 ugljenika, 1 do 6 ugljenika, ili mogu da imaju neki navedeni broj atoma ugljenika, na primer C1-C4alkilen, C1-C3alkilen, ili C1-C2alkilen.
[0046] „Alkenilen“ je dvovalentni ugljovodonik koji ima najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. Alkenileni, na primer, mogu da budu grupacije sa 2 do 8 ugljenika, 2 do 6 ugljenika, ili mogu da imaju neki navedeni broj atoma ugljenika, na primer C2-C4alkenilen.
[0047] „Alkinilen“ je dvovalentni ugljovodonik koji ima najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu. Alkinileni, na primer, mogu da budu grupacije sa 2 do 8 ugljenika, 2 do 6 ugljenika, ili sa naznačenim brojem atoma ugljenika, na primer C2-C4alkinilen.
[0048] „Alkoksi“ je alkil grupa, kao što je prethodno u tekstu definisano, kovalentno vezana preko kiseoničnog mosta (-O-). Primeri alkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, 2-butoksi, t-butoksi, n-pentoksi, 2-pentoksi, 3-pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, n-heksoksi, 2-heksoksi, 3-heksoksi, i 3-metilpentoksi. Slično tome, „alkiltio“ ili „tioalkil“ grupa je alkil grupa, kao što je prethodno u tekstu definisana, sa naznačenim brojem atoma ugljenika, kovalentno vezanim putem sumpornog mosta (-S-). U jednom primeru izvođenja, alkoksi grupa je izborno supstituisana kao što je prethodno u tekstu opisano.
[0049] „Alkeniloksi“ je alkenil grupa, kao što je definisano, kovalentno vezana preko kiseoničnog mosta (-O-) za grupu na kojoj je supstituent.
[0050] „Alkanoil“ je alkil grupa, kao što je prethodno u tekstu definisano, kovalentno vezana preko karbonil (C=O) mosta. Ugljenik karbonil grupe je uključen u broj ugljenika, odnosno C2alkanoil je CH3(C=O)- grupa. U jednom primeru izvođenja, alkanoil grupa je izborno supstituisana kao što je prethodno u tekstu opisano.
[0051] „Alkilestar“ je alkil grupa, kao što je ovde definisano, kovalentno vezana preko estarske veze. Estarska veza može da bude u obe orijentacije, npr., može da bude grupa formule -O(C=O)alkil ili grupa formule -(C=O)Oalkil.
[0052] „Amid“ ili „karboksamid“ je -C(O)NR<a>R<b>pri čemu je svaka R<a>i R<b>grupa nezavisno odabrana od vodonika, alkil grupe, na primer, C1-C6alkil, alkenil grupe, na primer, C2-C6alkenil, alkinil grupe, na primer, C2-C6alkinil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C0-C4alkil(C3-
1
C7heterocikloalkil), -C0-C4alkil(aril), i -C0-C4alkil(heteroaril) grupe; ili zajedno sa azotom za koji su vezani, Ra i Rb mogu da obrazuju C3-C7heterociklični prsten. U jednom primeru izvođenja, svaka R<a>i R<b>grupa je nezavisno izborno supstituisana, kao što je prethodno u tekstu opisano.
[0053] „Karbociklična grupa“, „karbociklični prsten“, ili „cikloalkil“ je zasićena ili delimično nezasićena (tj., ne-aromatična) grupa kod koje su svi atomi u prstenu ugljenici. Karbociklični grupa uobičajeno sadrži 1 prsten sa 3 do 7 atoma ugljenika ili 2 kondenzovana prstena gde svaki sadrži 3 do 7 atoma ugljenika. Cikloalkil supstituenti mogu da budu bočne grupe na supstituisanom atomu azota ili ugljenika, ili, supstituisani atom ugljenika koji može da ima dva supstituenta, može da ima cikloalkil grupu vezanu u vidu spiro grupe. Primeri karbocikličnih prstenova uključuju cikloheksenil, cikloheksil, ciklopentenil, ciklopentil, ciklobutenil, ciklobutil i ciklopropil prstenove. U jednom primeru izvođenja, karbociklični prsten je izborno supstituisan, kao što je prethodno u tekstu opisano. U jednom primeru izvođenja, cikloalkil je delimično nezasićena (tj., ne-aromatična) grupa kod koje su svi atomi u prstenu ugljenici. U drugom primeru izvođenja, cikloalkil je zasićena grupa kod koje su svi atomi u prstenu ugljenici.
[0054] „Karbociklična-oksi grupa“ je monociklični karbociklični prsten ili mono- ili biciklična karbociklična grupa kako je definisana prethodno u tekstu, koja je vezana za grupu na kojoj predstavlja supstituent preko kiseoničnog, -O-, linkera.
[0055] „Haloalkil“ označava alkil grupe i granatog i negranatog lanca supstituisane sa 1 ili više halogenih atoma, sve do maksimalnog dozvoljenog broja halogenih atoma. Primeri haloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometil, monofluorometil, difluorometil, 2-fluoroetil, i penta-fluoroetil grupu.
[0056] „Haloalkoksi“ označava haloalkil grupu, kao što je ovde definisano, koja je vezana preko kiseoničnog mosta (kiseonikom iz alkoholnog radikala).
[0057] "Hidroksialkil“ je alkil grupa, kao što je prethodno opisano, supstituisana sa najmanje jednim hidroksilnim supsitutuentom.
[0058] „Aminoalkil“ je alkil grupa, kao što je prethodno opisano, supstituisana sa najmanje jednim amino supsitutuentom.
[0059] „Halo“ ili „halogen“ nezavisno označava bilo koji od fluoro, hloro, bromo i jodo supstituenata.
[0060] „Aril" označava aromatične grupe koje sadrže samo ugljenik u aromatičnom prstenu ili prstenovima. U jednom primeru izvođenja, aril grupe sadrže 1 do 3 odvojena ili kondenzovana prstena sa 6 do oko 14 ili 18 atoma prstena, bez heteroatoma kao članova prstena. Kada je to naznačeno, ovakve aril grupe mogu dodatno da budu supstituisane atomima ili grupama ugljenika ili drugih elemenata. Ovakva supstitucija može da uključuje kondenzaciju sa
1
zasićenom cikličnom grupom od 5 do 7 članova, koja izborno sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S, kako bi se obrazovala, na primer, 3,4-metilenedioksifenil grupa. Aril grupe uključuju, na primer, fenil i naftil, uključujući 1-naftil i 2-naftil. U jednom primeru izvođenja, aril grupe su bočne grupe. Primer bočnog prsten je fenil grupa supstituisana fenil grupom. U jednom primeru izvođenja, aril grupa je izborno supstituisana kao što je opisano prethodno u tekstu.
[0061] Izraz „heterocikl“ ili "heterociklični prsten“, kako se ovde koristi, odnosi se na zasićen ili delimično nezasićen (tj., radikal koji ima jednu ili više dvostrukih i/ili trostrukih veza u okviru prstena bez aromatičnosti) karbociklični radikal od 3 do oko 12, i uobičajenije, 3, 5, 6, 7 do 10 atoma u prstenu u kome je najmanje jedan atom prstena heteroatom odabran od azota, kiseonika, fosfora i sumpora, pri čemu su preostali atomi prstena C, gde je jedan ili više atoma prstena izborno supstituisan nezavisno sa jednim ili više supstituenata opisanih prethodno u tekstu. Heterociklična grupa može da bude monociklična grupa koja ima prsten sa 3 do 7 članova (2 do 6 atoma ugljenika i 1 do 4 heteroatoma odabranih od N, O, P, i S) ili biciklični sistem koji ima prsten sa 6 do 10 članova (4 do 9 atoma ugljenika i 1 do 6 heteroatoma odabranih od N, O, P, i S), na primer: biciklo [4,5], [5,5], [5,6], ili [6,6] sistem. U jednom primeru izvođenja, jedini heteroatom je azot. U jednom primeru izvođenja, jedini heteroatom je kiseonik. U jednom primeru izvođenja, jedini heteroatom je sumpor. Heterociklični prstenovi su opisani u publikacijama Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), posebno poglavlja 1, 3, 4, 6, 7, i 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 do danas), naročito sveske 13, 14, 16, 19, i 28; i J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Primeri heterocikličnih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, pirolidinil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, piperidonil, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, dihidroizohinolinil, tetrahidroizohinolinil, pirazolidinilimidazolinil, imidazolidinil, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.2]oktan, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan, 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, azabiciklo[2.2.2]heksanil, 3H-indolil, hinolizinil, N-piridil uree, i pirolopirimidin. Spiro grupacije su takođe uključene u obim ove definicije. Primeri heterociklične grupe gde su 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu supstituisana okso (=O) grupacijama su pirimidinonil i 1,1-diokso-
1
tiomorfolinil. Heterociklične grupe u ovom dokumentu su izborno supstituisane nezavisno sa jednim ili više ovde opisanih supstituenata.
[0062] „Heterocikloksi grupa“ je monociklični heterociklični prsten ili biciklična heterociklična grupa kao što je prethodno opisana, vezana preko kiseoničnog, -O-, linkera za grupu na kojoj je prisutna kao supstituent.
[0063] „Heteroaril“ označava stabilan monociklični aromatični prsten koji sadrži od 1 do 3, ili u nekim primerima izvođenja, od 1 do 2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, pri čemu su preostali atomi prstena ugljenici, ili stabilan biciklični ili triciklični sistem koji sadrži najmanje jedan aromatični prsten sa 5 do 7 članova koji sadrži od 1 do 3, ili u nekim primerima izvođenja od 1 do 2, heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, pri čemu su preostali atomi prstena ugljenici. U jednom primeru izvođenja, jedini heteroatom je azot. U jednom primeru izvođenja, jedini heteroatom je kiseonik. U jednom primeru izvođenja, jedini heteroatom je sumpor. Monociklične heteroaril grupe uobičajeno imaju 5 do 7 atoma u prstenu. U nekim primerima izvođenja biciklične heteroaril grupe su heteroaril grupe sa 9 do 10 članova, to jest, grupe koje sadrže 9 ili 10 atoma u prstenu, u kome je jedan aromatični prsten sa 5 do 7 članova kondenzovan sa drugim aromatičnim ili nearomatičnim prstenom. Kada je ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi veći od 1, ovi heteroatomi se ne nalaze jedan pored drugog. U jednom primeru izvođenja, ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi nije veći od 2. U drugom primeru izvođenja, ukupan broj S i O atoma u aromatičnoj heterocikličnoj grupi nije veći od 1. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil (uključujući, na primer, 2-hidroksipiridinil), imidazolil, imidazopiridinil, pirimidinil (uključujući, na primer, 4-hidroksipirimidinil), pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksadiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidroizohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, tetrahidrofuranil, i furopiridinil. Heteroaril grupe su izborno nezavisno supstituisane sa jednim ili više ovde opisanih supstituenata. „Heteroariloksi“ je opisana heteroaril grupa vezana za grupu na kojoj je supstituent preko kiseoničnog , -O-, linkera.
[0064] "Heterocikloalkil" je grupa sa zasićenim prstenom. Može da ima, na primer, 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana od N, S, i O, pri čemu su preostali atomi prstena ugljenici. U tipičnom primeru izvođenja, heteroatom je azot. Monociklične heterocikloalkil grupe uobičajeno imaju od 3 do oko 8 atoma u prstenu ili od 4 do 6 atoma u prstenu. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju morfolinil, piperazinil, piperidinil, i pirolinil.
1
[0065] Izraz „mono- i/ ili di-alkilamino“ označava sekundarne ili tercijarne alkilamino grupe, pri čemu su alkil grupe nezavisno odabrane alkil grupe, kako je ovde definisano. Tačka vezivanja alkilamino grupe je na azotu. Primeri mono- i di-alkilamino grupa uključuju etilamino, dimetilamino, i metil-propil-amino.
[0066] „Oblik doze“ označava jedinicu primene aktivnog agensa. Primeri oblika doze uključuju tablete, kapsule, injekcije, suspenzije, tečnosti, emulzije, implante, čestice, kuglice, kreme, masti, supozitorije, oblike za inhalaciju, transdermalne oblike, bukalne, sublingvalne, topikalne oblike, gelove, mukozne oblike, i slično. „Oblik doze“ takođe može da uključuje implant, na primer optički implant.
[0067] „Farmaceutske kompozicije“ su kompozicije koje sadrže najmanje jedan aktivan agens, kao što je jedinjenje ili so formule I, i najmanje jednu drugu supstancu, kao što je nosač. „Farmaceutske kombinacije“ su kombinacije od najmanje dva aktivna agensa koji mogu da se kombinuju u jedan oblik doze ili mogu da budu zajedno obezbeđeni u vidu odvojenih oblika doze sa uputstvima da je potrebno aktivne agense koristiti zajedno kako bi se lečio bilo koji ovde opisan poremećaj.
[0068] "Farmaceutski prihvatljive soli" uključuje derivate prikazan jedinjenja u kojima je matično jedinjenje modifikovano na taj način što su napravljene njegove neorganske i organske, netoksične, kisele ili bazne adicione soli. Soli predmetnog jedinjenja mogu da se sintetišu konvencionalnim hemijskim postupcima od matičnog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu komponentu. U principu, ovakve soli mogu da se pripreme reakcijom ovih jedinjenja u obliku slobodne kiseline sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao što je Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat, ili slično tome), ili reakcijom ovih jedinjenja u obliku slobodne baze sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Ove reakcije se uobičajeno izvode u vodi ili nekom organskom rastvaraču, ili u njihovoj smeši. U principu, ne-vodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril su tipični, ukoliko mogu da se primene. Soli predmetnog jedinjenja dodatno uključuju solvate ovih jedinjenja i njihovih soli.
[0069] Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne netoksične soli i kvaternerne soli amonijaka matičnih jedinjenja koja su obrazovana, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, konvencionalne netoksične kisele soli uključuju soli dobijene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna, azotna i slične; i soli pripremljene od organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleična, hidroksimaleična, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva,
2
salicilna, mezilna, ezilna, bezilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluenesulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, izetionska, HOOC-(CH2)n-COOH gde je n 0-4, i slično. Spiskovi dodatnih pogodnih soli mogu da se nađu, npr., u publikaciji Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p.1418 (1985).
[0070] Izraz „nosač“ primenjen na farmaceutske kompozicije/kombinacije prema pronalasku, odnosi se na razblaživač, ekscipijens ili vehikulum sa kojim je aktivno jedinjenje obezbeđeno.
[0071] „Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ označava ekscipijens koji je koristan u pripremanju farmaceutske kompozicije/kombinacija koja je uopšteno bezbedna, netoksična i niti biološki, niti na neki drugi način neodgovarajuća za primenu kod domaćina, i uključuje, u jednom primeru izvođenja, ekscipijens koji je prihvatljiv za veterinarsku upotrebu kao i za farmaceutsku upotrebu kod ljudi. „Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ kako se koristi u predmetnoj patentnoj prijavi, uključuje kako jedan, tako i više od jednog takvog ekscipijensa.
[0072] „Pacijent“ ili „domaćin“ ili „subjekt“ je čovek ili životinja kojima je potrebna modulacija faktora D u putu komplementa. Domaćin je tipično čovek. „Pacijent“ ili „domaćin“ ili „subjekt“ takođe se odnosi, na primer, na sisare, primate (npr., ljude), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe, ribe, ptice, i slično.
[0073] „Prolek“, kako se ovde koristi, označava jedinjenje koje se prilikom primene kod domaćina in vivo prevodi u matični lek. Kako se ovde koristi, izraz „matični lek“ označava bilo koje od trenutno opisanih hemijskih jedinjenja koja su korisna za lečenje bilo kojih ovde opisanih poremećaja, ili za kontrolu ili poboljšavanje uzroka u osnovi ili simptoma u vezi, sa bilo kojim fiziološkim ili patološkim poremećajem kod domaćina, obično čoveka, koji je opisan u ovom dokumentu. Prolekovi mogu da se koriste kako bi se postigao bilo koji željeni efekat, uključujući tu poboljšana svojstva matičnog leka ili poboljšavanje farmaceutskih i farmakokinetičkih svojstava matičnog leka. Postoje strategije kad su u pitanju prolekovi, koje obezbeđuju izbore prilikom modulacije uslova za in vivo formiranje matičnog leka, koje se sve smatraju uključenim u ovaj dokument. Neograničavajući primeri strategija kad su prolekovi u pitanju, uključuju kovalentno vezivanje grupa ili delova grupa sa mogućnošću uklanjanja, na primer, ali ne i ograničeno na, acilaciju, fosforilaciju, fosfonilaciju, derivate fosforamidata, amidaciju, redukciju, oksidaciju, esterifikaciju, alkilaciju, druge karboksi derivate, sulfoksi ili sulfonske derivate, karbonilaciju ili anhidride, između ostalog.
[0074] „Obezbeđivanje jedinjenja formule I sa najmanje jedinim dodatnim aktivnim agensom“ znači da su jedinjenje formule I i dodatni aktivni agens(i) obezbeđeni istovremeno u jedinstvenom obliku doze, prateći jedan drugog u odvojenim oblicima doze, ili u odvojenim oblicima doze za primenu razdvojenu nekim vremenom koje je u okviru vremena tokom koga se i jedinjenje formule I i najmanje jedan dodatni aktivni agens nalaze u krvotoku pacijenta. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule I i dodatni aktivni agens pacijentu ne mora da prepiše isti medicinski radnik. U nekim primerima izvođenja dodatni aktivni agens ili agensi ne moraju da budu prepisani. Primena jedinjenja formule I ili najmanje jednog dodatnog aktivnog agensa može da se odvija bilo kojim pogodnim putem, na primer, oralnim tabletama, oralnim kapsulama, oralnim tečnostima, inhalacijom, injekcijom, supozitorijama ili topikalnim kontaktom.
[0075] „Terapeutski efikasna količina“ farmaceutske kompozicije/kombinacije prema ovom pronalasku označava količinu koja je efikasna, kada se primeni kod pacijenta, u obezbeđivanju terapeutske koristi, kao što je poboljšanje stanja simptoma, npr., količinu koja efikasno smanjuje simptome degeneracije makule. U jednom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina je količina dovoljna da spreči značajno povećanje ili ona koja će značajno smanjiti količinu faktora D komplementa, u krvi, serumu ili tkivima pacijenta.
II. DETALJNI OPIS AKTIVNIH JEDINJENJA
[0076] U skladu sa predmetnim prikazom, obezbeđeno je jedinjenje formule I:
kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije. Može da se smatra da formula I ima centralno jezgro, L-B supstituent, i (C=O)A supstituent. Otkriveno je da je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija, pri čemu je R<12>ili R<13>na A grupi aril, heteroaril ili heterocikl, predstavlja superiorni inhibitor faktora D komplementa, i da stoga može da se koristi u vidu efikasne količine za lečenje domaćina kod koga je potrebna modulacija faktora D komplementa.
[0077] Neograničavajući primeri jedinjenja koja spadaju u formulu I sa varijacijama promenljivih, npr., A, B, R1-R3’ i L, ilustrovani su u tekstu koji sledi. Prikaz uključuje sve kombinacije ovih definicija sve dok se kao rezultat dobija stabilno jedinjenje.
Formule II - XXX
[0078] U jednom aspektu, prikaz uključuje jedinjenja i soli formule II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX i XXX koja se nalaze u opsegu formule I. Promenljive prikazane formulama II-XXX nose bilo koju od definicija izloženih u ovom prikazu.
�
[0079] U ovim primerima izvođenja, potrebno je razumeti da kada su R<1>ili R<3>vezani za ugljenik, mogu da postoje dva nezavisne vezivanja kao u R2/R2’ i potrebno je smatrati da ove formule uključuju sve takve varijacije.
[0080] Osim toga, prikaz uključuje jedinjenja i soli formule I i njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije, kao i bilo koju od njihovih podformula (II-XXX) u kojima je ispunjen najmanje jedan od sledećih uslova iz primera izvođenja opisanih u tekstu koji sledi.
R12 i R13 aril, heteroaril, i heterociklični supstituenti
[0081] Iznenađujuće je otkriveno da jedinjenje formule I, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija, pri čemu su R<12>ili R<13>na A grupi aril, heteroaril, ili heterociklična grupa, predstavlja superiorni inhibitor faktora D komplementa.
[0082] Jedan od R12 i R13 je odabran od R31 i drugi od R12 i R13 je odabran od R32. U drugom primeru izvođenja, svaki od R<12>i R<13>može nezavisno da bude odabran od R<32>.
2
[0083] R31 je odabran od vodonika, halogena, hidroksilne, nitro, cijano, amino, -COOH, C1-C2haloalkil, C1-C2haloalkoksi, C1-C6alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C2-C6alkeniloksi, -C(O)OR9, C1-C6tioalkil, -C0-C4alkilNR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -OC(O)R9, i -C(NR9)NR9R10 grupe, od kojih svaki R31 koji nije vodonik, halogen, hidroksilna, nitro, cijano, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupa nije supstituisan ili je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, amino, -COOH, -CONH2C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe, i gde je svaki R31 takođe izborno supstituisan jednim supstituentom odabranim od fenil grupe i heterociklične grupe sa 4 do 7 članova koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S; pri čemu fenil ili heterociklična grupa sa 4 do 7 članova nisu supstituisani ili su supstituisani jednim ili sa više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, C1-C6alkilestar, -C0-C4alkil)(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe;
[0084] R32 je odabrana od aril grupe; zasićene ili nezasićene heterociklične grupe (na primer, prstena sa 5-6 članova koji ima 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S), pri čemu je heterociklična grupa vezana preko atoma ugljenika u heterocikličnom prstenu sa atomom ugljenika prstena A u poziciji R12 ili R13; i heteroaril (na primer, prstena sa 5-6 članova koji ima 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S), pri čemu arilni, heterociklični ili heteroarilni prsten može da bude izborno supstituisan.
[0085] Neograničavajući primeri R<32>su
2
�
Neograničavajući primeri izvođenja za R<12>/R<13>
[0086] U jednom primeru izvođenja, R<12>je R<32>.
[0087] U jednom primeru izvođenja, R<13>je R<32>.
[0088] U jednom primeru izvođenja, R<12>je R<32>, koji je aril grupa.
[0089] U jednom primeru izvođenja, R<12>je izborno supstituisana aril grupa.
[0090] U jednom primeru izvođenja, R<12>je izborno supstituisana zasićena ili nezasićena heterociklična grupa koja je preko atoma ugljenika u heterocikličnom prstenu vezana za atom ugljenika prstena A na R12 poziciji.
[0091] U jednom primeru izvođenja, R<12>je izborno supstituisana heteroaril grupa.
[0092] U jednom primeru izvođenja, R<13>je izborno supstituisana aril grupa.
[0093] U jednom primeru izvođenja, R<13>je izborno supstituisana zasićena ili nezasićena heterociklična grupa koja je preko atoma ugljenika u heterocikličnom prstenu vezana za atom ugljenika prstena A na R13 poziciji.
[0094] U jednom primeru izvođenja, R<13>je izborno supstituisana heteroaril grupa.
[0095] U jednom primeru izvođenja, R<12>je R<32>, koji je (nezasićena ili aromatična heterociklična grupa sa 5 ili 6 članova), sa 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, pri čemu je (nezasićena heterociklična grupa sa 5 ili 6 članova) vezana preko atoma ugljenika za ugljenik u CR12 ili CR13.
[0096] U jednom primeru izvođenja, R<12>je R<32>, koji je (heterocikloalkil grupa sa 4 do 7 članova), sa 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, pri čemu je (heterocikloalkil grupa sa 4 do 7 članova) vezana preko atoma ugljenika za ugljenik u CR<12>ili CR13.
[0097] U jednom primeru izvođenja, R<13>je R<32>, koji je aril grupa.
[0098] U jednom primeru izvođenja, R<13>je R<32>, koji je (nezasićena ili aromatična heterociklična grupa sa 5 ili 6 članova), sa 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, pri čemu je (nezasićena heterociklična grupa sa 5 ili 6 članova) vezana preko atoma ugljenika za ugljenik u CR12 ili CR13.
[0099] U jednom primeru izvođenja, R<13>je R<32>, koji je (heterocikloalkil grupa sa 4 do 7 članova), sa 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, pri čemu je (heterocikloalkil grupa sa 4 do 7 članova) vezana preko atoma ugljenika za ugljenik u CR<12>ili CR13.
[0100] U jednom primeru izvođenja, prikaz obezbeđuje jedinjenja formule I, pri čemu; jedna od R12 i R13 je H i druga R12 i R13 je R32 , pri čemu
R32 je odabrana od aril grupe, koja može da bude izborno supstituisana; (nezasićena ili aromatična heterociklična grupa sa 5 ili 6 članova), sa 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno
2
odabrani od N, O, i S, pri čemu je (nezasićena heterociklična grupa sa 5 ili 6 članova) vezana preko atoma ugljenika za ugljenik u CR12 ili CR13, gde (nezasićena ili aromatična heterociklična grupa sa 5 ili 6 članova) može da bude izborno supstituisana; i (heterocikloalkil grupa sa 4 do 7 članova), sa 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, pri čemu je (heterocikloalkil grupa sa 4 do 7 članova) vezana preko atoma ugljenika za ugljenik u CR<12>ili CR13, i (heterocikloalkil grupa sa 4 do 7 članova) može da bude izborno supstituisana.
[0101] U drugom primeru izvođenja, prikaz obezbeđuje jedinjenja formule I, pri čemu;
R1 , R1’ , R2 , i R3’ su sve vodonici;
R2 je fluoro i R3 je vodonik, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), ili -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil); R5 je vodonik, halogen, ili C1-C2alkil;
R11 , R13, R14 , i R15, ako su prisutni, su nezavisno odabrani pri svakom pojavljivanju od vodonika, halogena, hidroksilne, amino, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C2alkilamino), trifluorometil, i trifluorometoksi grupe;
X12 je CR12; i
R12 je odabran od aril grupe, koja može da bude izborno supstituisana; (nezasićena ili aromatična heterociklična grupa sa 5 ili 6 članova), sa 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, pri čemu je (nezasićena heterociklična grupa sa 5 ili 6 članova) vezana preko atoma ugljenika za ugljenik u CR12 ili CR<13>, gde (nezasićena ili aromatična heterociklična grupa sa 5 ili 6 članova) može da bude izborno supstituisana; i (heterocikloalkil grupa sa 4 do 7 članova), sa 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, pri čemu je (heterocikloalkil grupa sa 4 do 7 članova) vezana preko atoma ugljenika za ugljenik u CR<12>ili CR<13>, i (heterocikloalkil grupa sa 4 do 7 članova) može da bude izborno supstituisana.
[0102] U jednom primeru izvođenja, prikaz obezbeđuje jedinjenja formule I, pri čemu;
m je 0 ili 1;
R2 je halogen, R<2>’ je vodonik ili halogen, i R<3>je vodonik, halogen, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), ili -OC0-C4alkil(C3-C7cikloalkil);
R6 je -C(O)C1-C4alkil, -C(O)NH2, -C(O)CF3, -C(O)(C3-C7cikloalkil), ili -etil(cijanoimino); jedna R12 i R13 je odabrana od vodonika, halogena, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, trifluorometil, i trifluorometoksi grupe;
druga od R12 i R13 je R32 , pri čemu
R32 je odabrana od aril grupe; zasićene ili nezasićene heterociklične grupe (na primer, prstena sa 5-6 članova koji ima 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S), pri čemu je heterociklična grupa vezana preko atoma ugljenika u heterocikličnom prstenu za atom ugljenika prstena A na R12 ili R13 poziciji; i heteroaril grupe (na primer, prstena sa 5-6 članova koji ima 1,
2
2, ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S), pri čemu je arilni, heterociklični ili heteroarilni prsten mogu da budu izborno supstituisani.
[0103] U jednom primeru izvođenja, prikaz obezbeđuje jedinjenja formule I, pri čemu je jedna od R12 i R13 vodonik, hidroksil, halogen, metil, ili metoksi; a druga od R12 i R13 je R32 , gde je R32 odabrana od aril, heteroaril ili heterociklične grupe vezane za A prsten preko atoma ugljenika heterociklične grupe;
u jednom primeru izvođenja, R<32>može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, amino, okso, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C0-C2alkil(monoi di-C1-C4alkilamino), C1-C6alkilestar, C1-C4alkilamino, C1-C4hidroksilalkil, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
Komponenta centralnog jezgra
[0104] Komponenta centralnog jezgra u formuli I je ilustrovana ispod:
pri čemu:
Q1 je N(R1) ili C(R1R1’);
Q2 je C(R2R2’), C(R2R2’)-C(R2R2’), S, O, N(R2) ili C(R2R2’)O;
Q3 je N(R3), S, ili C(R3R3’);
X1 i X2 su nezavisno N, CH, ili CZ, ili su X1 i X2 zajedno C=C; i
pri čemu su Q<1>, Q<2>, Q<3>, X<1>, i X<2>tako odabrani da daju stabilno jedinjenje.
[0105] Neograničavajući primeri
prstena su ilustrovani dalje u tekstu (svaki od njih inače može da bude supstituisan sa R<1>, R<1’>, R<2>, R2’ , R3, i R<3’>) kao što je detaljnije objašnjeno u tekstu koji sledi.
gde je q 0, 1, 2 ili 3 i r je 1, 2 ili 3.
[0106] R i R’ su nezavisno odabrani od H, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklične, heterocikloalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroarilalkil grupe, pri čemu svaka grupa može da bude izborno supstituisana ili bilo kojom drugom ovde datom supstituentskom grupom koja obezbeđuje željena svojstva. U nekim primerima izvođenja, prsten uključuje jedan ili više hiralnih atoma ugljenika. Pronalazak uključuje primere izvođenja u kojima hiralni ugljenik može da bude obezbeđen kao enantiomer, ili smeša enantiomera, uključujući racemsku smešu. Kada
1
prsten uključuje više od jednog stereocentra, svi enantiomeri i dijastereoizomeri su uključeni u pronalazak kao pojedinačne vrste.
[0107] Z je F, Cl, NH2, CH3, CH2D, CHD2, ili CD3.
[0108] R1 , R1’ , R2 , R2’ , R3, i R3’ su nezavisno odabrani pri svakom pojavljivanju, po potrebi, i samo ako se dobija stabilno jedinjenje, od vodonika, halogena, hidroksilne, nitro, cijano, amino, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, C2-C6alkinil, C2-C6alkanoil, C1-C6tioalkil, hidroksiC1-C6alkil, aminoC1-C6alkil, -C0-C4alkilNR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe, pri čemu su R<9>i R<10>nezavisno odabrani pri svakom pojavljivanju od vodonika, C1-C6alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), i -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) grupe.
Neograničavajući primeri izvođenja centralnog jezgra
[0109] U alternativnim primerima izvođenja, R<1>i R<1’>ili R<3>i R<3’>mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju karbociklični spiro prsten sa 3 do 6 članova ili karbociklični spiro prsten sa 3 do 6 članova koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, ili S; R<2>i R<2’>mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju karbociklični spiro prsten sa 3 do 6 članova; ili R<2>i R<2’>mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju heterociklični spiro prsten sa 3 do 6 članova;
[0110] pri čemu svaki od ovih prstenova može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena (i naročito F), hidroksilne, cijano, -COOH, C1-C4alkil (uključujući naročito metil), C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C2-C4alkanoil, hidroksiC1-C4alkil, (mono- i di-C1-C4alkilamino)C0-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0111] U alternativnim primerima izvođenja, R<1>i R<2>mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju karbociklični prsten sa 3 člana; R<1>i R<2>mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju karbociklični ili aril prsten sa 4 do 6 članova ili heterociklični ili heteroarilni prsten sa 4 do 6 članova koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S; ili R<2>i R<3>, ukoliko su vezani za susedne atome ugljenika, mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju karbociklični ili arilni prsten sa 3 do 6 članova ili heterociklični ili heteroarilni prsten sa 3 do 6 članova;
[0112] pri čemu svaki od ovih prstenova prsten može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena (i naročito F), hidroksilne, cijano, -COOH, C1-C4alkil (uključujući naročito metil), C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C2-C4alkanoil, hidroksiC1-C4alkil, (mono- i di-C1-C4alkilamino)C0-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
2
[0113] U alternativnim primerima izvođenja, R<1>i R<1>’, R<2>i R<2>’, ili R<3>i R<3>’ mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju karbonil grupu. U alternativnim primerima izvođenja, R<1>i R<2>ili R<2>i R<3>mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju ugljenik-ugljenik dvostruku vezu.
[0114] U jednom primeru izvođenja, komponenta centralnog jezgra je prolin.
[0115] U jednom primeru izvođenja, komponenta centralnog jezgra je 4-fluoroprolin.
[0116] U jednom primeru izvođenja, R<1>, R<1’>, R<2’>, R<3>, i R<3’>, ukoliko su prisutni, svi su vodonici; i R2 je fluoro.
[0117] U jednom primeru izvođenja, R<1>, R<1’>, R<2’>, i R<3’>, ukoliko su prisutne, sve su vodonici; i R<2>je fluoro i R3 je -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) ili -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil).
[0118] U jednom primeru izvođenja, R<1>i R<2>se uzimaju zajedno tako da obrazuju cikloalkil grupu sa 3 do 6 članova, a R<1’>, R<2’>, R<3>, i R<3’>, kada su prisutni, svi su vodonici.
[0119] U jednom primeru izvođenja, R<1>, R<1>’, R<3>, i R<3>’, ukoliko su prisutni, svi su vodonici, a R<2>i R<2>’ se uzimaju zajedno tako da obrazuju heterocikloalkil grupu sa 5 do 6 članova koja ima 1 ili 2 atoma kiseonika.
[0120] U jednom primeru izvođenja, R<1>je vodonik i R<2>je fluoro.
[0121] U jednom primeru izvođenja, R<1>i R<2>se spajaju tako da obrazuju prsten sa 3 člana.
[0122] Prikaz uključuje jedinjenja formule I kod kojih je centralni pirolidin supstituisan vinilom, na primer:
[0123] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I ima strukturu:
[0124] U jednom primeru izvođenja, centralni pirolidin je modifikovan dodavanjem drugog heteroatoma kao što je N, O, S, ili Si, pirolidinskom prstenu, na primer:
[0125] Druga modifikacija u obimu prikaza je združivanje supstituenta na centralnom pirolidinskom prstenu sa R7 ili R8, kako bi se obrazovao heterociklični prsten sa 5 do 6 članova, na primer:
[0126] Primeri jedinjenja sa modifikacijama koje su prikazane prethodno u tekstu, uključuju:
L-B supstituenti centralnog jezgra
[0127] L-B supstituenti centralnog jezgra u formuli I ilustrovani su niže:
[0128] L je veza ili je odabrano od formula:
4
Gde je R17 vodonik, C1-C6alkil, ili -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) i R18 i R18’ su nezavisno odabrani od vodonika, halogena, hidroksimetil i metil grupe; i m je 0, 1, 2, ili 3.
[0129] B je monociklična ili biciklična karbociklična grupa; monociklična ili biciklična karbociklična-oksi grupa; monociklična, biciklična ili triciklična heterociklična grupa koja ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana N, O, i S i od 4 do 7 atoma u prstenu, po prstenu; C2-C6alkenil; C2-C6alkinil; -(C0-C4alkil)(aril); -(C0-C4alkil)(heteroaril); ili -(C0-C4alkil)(bifenil).
[0130] Pri tome je svaka B nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od R33 i R34 , i 0 ili 1 supstituentom odabranim od R35 i R36:
[0131] R33 jer nezavisno odabrana od halogena, hidroksilne grupe, -COOH, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, -C0-C4alkilNR9R10, -SO 9
2R , C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi;
[0132] R34 je nezavisno odabrana od nitro, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6tioalkil, -JC3-C7cikloalkil, -B(OH)2, -JC(O)NR9R23,-JOSO2OR21 , -C(O)(CH2)1-4S(O)R21 , -O(CH2)1-
4S(O)NR21R22 , -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22 , JP(O)(OR21)R22 , -JOP(O)R21R22 , -JP(O)R21R22 , -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21 , -JNR21SO 22
2R22 , -JNR9S(O)NR10R22 , -JNR9SO2NR10R22 , -JSO2NR9COR , -JSO 2
2NR9CONR21R2 , -JNR21SO2R22 , -JC(O)NR21SO2R22 , -JC(NH2)NR22 , -JC(NH2)NR9S(O)2R22 , -JOC(O)NR21R22 , -JNR21C(O)OR22 , -JNR21OC(O)R22 , -(CH2)1-4C(O)NR21R22 , -JC(O)R24R25, -JNR9C(O)R21 , -JC(O)R21 , -JNR9C(O)NR10R22 , -CCR21 , -(CH2)1-4OC(O)R21 , i -JC(O)OR23; pri čemu svaki od R34 može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne grupe, nitro, cijano, amino, okso, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C6alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C6alkilestarske, C1-C4alkilamino, C1-C4hidroksilalkil, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe;
[0133] R35 je nezavisno odabrana od naftil, naftiloksi, indanil, (heterocikloalkil sa 4 do 7 članova)C0-C4alkil grupe koja sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od N, O, i S, i biciklične heterociklične grupe koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S, i sadrži do 7 atoma prstena u svakom prstenu; pri čemu je svaka od R<35>nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, hidroksilne grupe, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0C4alkil grupe, C1-C6alkilestarske grupe, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -SO2R9, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe; i
[0134] R36 je nezavisno odabrana od tetrazolil, (fenil)C0-C2alkil, (fenil)C1-C2alkoksi, fenoksi, i heteroaril grupe sa 5 ili 6 članova koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, B, i S, pri čemu je svaka R<36>nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, C1-C6alkilestarske, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -SO2R9, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0135] R21 i R22 su pri svakom pojavljivanju nezavisno odabrane od vodonika, hidroksilne grupe, cijano, amino, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, -C1-C4alkilOC(O)OC1-C6alkil, -C1-C4alkilOC(O)C1-C6alkil, -C1-C4alkilC(O)OC1-C6alkil, (heterocikloalkil grupa sa 4 do 7 članova)C0-C4alkilne grupe sa 1, 2 ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, i (nezasićena ili aromatična heterociklična grupa sa 5 ili 6 članova)C0-C4alkil sa 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, i svaka R21 i R22 grupa može da bude izborno supstituisana.
[0136] R23 je pri svakom pojavljivanju nezavisno odabrana od C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, (aril)C0-C4alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, (heterocikloalkil grupa sa 4 do 7 članova)C0-C4alkil grupe sa 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, i (nezasićena ili aromatična heterociklična grupa sa 5 ili 6 članova)C0-C4alkil grupa sa 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, i svaka R23 može da bude izborno supstituisana.
[0137] R24 i R25 se uzimaju zajedno sa azotom za koji su vezani, kako bi obrazovali monocikličnu heterocikloalkilnu grupu sa 4 do 7 članova, ili bicikličnu heterocikličnu grupu sa 6 do 10 članova koja ima kondenzovane, spiro, ili premošćene prstenove, i gde svaka R<24>i R<25>može da bude izborno supstituisana.
[0138] J je nezavisno odabrana pri svakom pojavljivanju, od kovalentne veze C1-C4alkilen, -OC1-C4alkilen, C2-C4alkenilen, i C2-C4alkinilen grupe.
[0139] U jednom primeru izvođenja, -L-B- je
pri čemu
R26 i R27 su nezavisno odabrani od vodonika, halogena, hidroksilne grupe, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, -C0-C4alkil(mono- i di-C1-C6alkilamino), -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C0-C4alkoksi(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, C1-C2haloalkoksi, i C1-C2haloalkiltio grupe.
Neograničavajući primeri izvođenja L-B
[0140] U drugom primeru izvođenja, -L-B- je
pri čemu
R18 i R18’ su nezavisno odabrani od vodonika, halogena, hidroksimetil i metil grupe; i m je 0 ili 1; i
R26, R27, i R28 su nezavisno odabrane od vodonika, halogena, hidroksilne, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (aril)C0-C4alkil-, (heteroaril) C0-C4alkil-, i -C C C kil) grupe; gde je svaka od grupa R26, R27
0-4alkoksi(3-C7cikloal , i R28 koja nije vodonik, halogen, hidroksilna, nitro, cijano grupa, nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, hidroksilne, amino, C1-C2alkoksi, C1-C2haloalkil,(C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil-, i C1-C2haloalkoksi grupe; i
R29 is vodonik, C1-C2alkil, C1C2haloalkil ili -Si(CH3)2C(CH3)3.
[0141] U jednom primeru izvođenja, m je 0.
[0142] U jednom primeru izvođenja, prikaz dodatno uključuje jedinjenja i soli formule I kod kojih je B 2-fluoro-3-hlorofenil. U drugom primeru izvođenja, koristi se druga karbociklična, aril, heterociklična, ili heteroaril grupa kao što je 2-bromopiridin-6-il, 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il, 2,2-dihlorociklopropilmetil, ili 2-fluoro-3-trimetilsililfenil grupa.
[0143] U drugom primeru izvođenja, B je fenil, piridil, ili indanil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od vodonika, halogena, hidroksilne, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, -C0-C4alkoksi(C3-C7cikloalkil), (fenil)C0-C2alkil, (piridil)C0-C2alkil grupe; gde je svaki od supstituenata koji nije vodonik, halogen, hidroksilna, nitro, cijano grupa, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, hidroksilne, amino, C1-C2alkil, C1-C2alkoksi, -OSi(CH3)2C(CH3)3,-Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0144] U drugom primeru izvođenja, B je fenil ili piridil supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabrana od hloro, bromo, hidroksil, -SCF3, C1-C2alkil, C1-C2alkoksi, trifluorometil, fenil i trifluorometoksi grupe, gde svaki od supstituenta koji nije hloro, bromo, hidroksilna, -SCF3grupa, može izborno da bude supstituisan.
[0145] U nekim primerima izvođenja, B je 2-fluoro-3-hlorofenil ili 2-fluoro-3-trifluorometoksifenil grupa.
[0146] U jednom primeru izvođenja, B je piridil, izborno supstituisan halogenom, C1-C2alkoksi, i trifluorometil grupom.
[0147] U jednom primeru izvođenja, B je fenil, supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta koji su nezavisno odabrani od halogena, C1-C2alkil, C1-C2alkoksi, trifluorometil grupe, i izborno supstituisane fenil grupe.
[0148] U jednom primeru izvođenja, R<23>je pri svakom pojavljivanju nezavisno odabrana od (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, (heterocikloalkil sa 4 do 7 članova)C0-C4alkil koji ima 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S, i (nezasićena ili aromatična heterociklična grupa sa 5 ili 6 članova)C0-C4alkil grupa, koji ima 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S.
[0149] U jednom primeru izvođenja, B je odabrana od
�
�
pri čemu je R<27>vodonik, metil, ili trifluorometil grupa; R<28>je vodonik ili halogen; i R<29>je vodonik, metil, trifluorometil, ili -Si(CH3)2C(CH3)3.
(C=O)A supstituent centralnog jezgra
[0150] Supstituent centralnog jezgra (C=O)A u formuli I je ilustrovan ispod:
[0151] A je grupa odabrana od:
4
[0152] R4 je odabrana od -CHO, -CONH2, C2-C6alkanoil, vodonika, -SO2NH2, -C(CH2)2F, CH(CF3)NH2, C1-C6alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C(O)C0-C2alkil(C3-C7cikloalkil),
pri čemu je svaka R<4>grupa koja nije vodonik, -CHO, i -CONH2, nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa od amino, imino, halogen, hidroksil, cijano, cijanoimino, C1-C2alkil, C1-C2alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0153] R5 i R6 grupe su nezavisno odabrane od -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), C2-C6alkanoil, vodonika, hidroksilne grupe, halogena, cijano, nitro, -COOH, -SO2NH2, vinil, C1-C6alkil (uključujući metil), C2-C6alkenil, C1-C6alkoksi, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C(O)C0
4
C4alkil(C3-C7cikloalkil), -P(O)(OR9)2, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)N(CH2CH2R9)(R10), -NR9C(O)R10, fenil, ili heteroaril grupe sa 5 do 6 članova.
[0154] Svaka R5 i R6 grupa koja nije vodonik, hidroksilna, cijano, i –COOH grupa, nesupstituisana je ili izborno supstituisana. Na primer, R5 i R6 koje nisu vodonik, hidroksil, cijano, i -COOH mogu da bude supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne, amino, imino, cijano, cijanoimino, C1-C2alkil, C1-C4alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0155] R6’ je vodonik, halogen, hidroksilna, C1-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), ili C1-C4alkoksi grupa; ili R6 i R6 mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju okso, vinilnu, ili imino grupu.
[0156] R7 je vodonik, C1-C6alkil, ili -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) grupa.
[0157] R8 i R<8>’ su nezavisno odabrane od vodonika, halogena, hidroksilne, C1-C6alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C6alkoksi, i (C1-C4alkilamino)C0-C2alkil grupe; ili se R8 i R8’ uzimaju zajedno tako da obrazuju okso grupu; ili R8 i R<8>’ mogu da se uzmu zajedno sa ugljenikom za koji su vezane, kako bi obrazovale karbociklični prsten sa 3 člana.
[0158] R16 grupa nije prisutna ili može da uključuje jedan ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, -C0-C4alkil(mono- i di-C1-C6alkilamino), -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0159] R19 grupa je vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, -SO2C1-C6alkil, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C1-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C0-C4alkil(C3-C7heterocikloalkil), -C0-C4alkil(aril), C 9
0-C4alkil(heteroaril), i pri tome R1 koja nije vodonik je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne, amino, -COOH, i -C(O)OC1-C4alkil grupe.
[0160] X11 je N ili CR11.
[0161] X12 je N ili CR12.
[0162] X13 je N ili CR13.
[0163] X14 je N ili CR14.
[0164] Ne više od 2 od X<11>, X<12>, X<13>, i X<14>su N.
[0165] R11 , R14 , i R15 grupe su nezavisno odabrane pri svakom pojavljivanju od vodonika, halogena, hidroksilne, nitro, cijano, -O(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C2-C6alkenil(aril), C2-C6alkenil(cikloalkil), C2-C6alkenil(heterociklične), C2-C6alkenil(heteroaril), C2-C6alkinil, C2-C6alkinil(aril), C2-C6alkinil(cikloalkil), C2-C6alkinil(heterociklične), C2-C6alkinil(heteroaril), C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, -
4
C0-C4alkil(mono i di-C1-C6alkilamino), -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C0-C4alkoksi(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0166] U jednom primeru izvođenja, R<5>i R<6>su nezavisno odabrane od -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), C2-C6alkanoil grupe, i vodonika.
[0167] U jednom primeru izvođenja, svaka R<5>i R<6>koja nije vodonik, hidroksilna, cijano, i -COOH grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, hidroksilne, amino, imino, cijano, cijanoimino, C1-C2alkil, C1-C4alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0168] U jednom primeru izvođenja, R<8>i R<8’>su nezavisno vodonik ili metil grupa.
[0169] U jednom primeru izvođenja, R<8>i R<8’>su vodonici.
[0170] U jednom primeru izvođenja, R<7>je vodonik ili metil grupa.
[0171] U jednom primeru izvođenja, R<7>je vodonik.
Primeri izvođenja formula IA, IB, IC i ID
[0172] Da bi se dodatno ilustrovao prikaz, obezbeđeni su različiti primeri izvođenja formule IA, IB, IC i ID. Oni su predstavljeni primerima koji pokazuju neke od varijacija među predstavljenim jedinjenjima u okviru prikaza i mogu da se primene na bilo koju od formula I-XXX.
[0173] U jednom aspektu, ovaj prikaz uključuje jedinjenja i soli formule IA:
pri čemu
R6, R13 i B mogu da nose bilo koju od definicija koje su ovde prikazane za ovu promenjivu.
[0174] U drugom aspektu, ovaj prikaz uključuje jedinjenja i soli formule IB, IC, i ID.
4
[0175] U formulama IA, IB, IC, i ID, promenjive mogu da uključuju bilo koju od ovde prikazanih definicija koje dovode do nastanka stabilnog jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, za formule IB i IC se primenjuju sledeći uslovi.
[0176] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=0, R1 je H, R2 je F, R6 je alkanoil, R12 je R32 , R32 je heteroaril, R13 je H, i B je heteroaril.
[0177] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=0, R1 i R2 su udruženi tako da obrazuju prsten sa 3 člana, R<6>je alkanoil, R<12>je R<32>, R32 je heteroaril, R13 je H, i B je heteroaril.
[0178] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=0, R1 je H, R2 je F, R6 je amid, R12 je R32 , R32 je heteroaril, R13 je H, i B je heteroaril.
[0179] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=0, R1 i R2 su udružene tako da obrazuju prsten sa 3 člana, R<6>je amid, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R13 je H, i B je heteroaril.
[0180] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=0, R1 je H, R2 je F, R6 je alkanoil, R12 je H, R13 je R32 , R32 je heteroaril, i B je heteroaril.
[0181] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=0, R1 i R2 su udruženi tako da obrazuju prsten sa 3 člana, R<6>je alkanoil, R<12>je H, R<13>je R32 , R32 je heteroaril, i B je heteroaril.
[0182] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=0, R1 je H, R2 je F, R6 je amid, R12 je H, R13 je R32 , R32 je heteroaril, i B je heteroaril.
[0183] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=0, R1 i R2 su udružene tako da obrazuju prsten sa 3 člana, R<6>je amid, R<12>je H, R<13>je R32 , R32 je heteroaril, i B je heteroaril.
[0184] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=0, R1 je H, R2 je F, R6 je alkanoil, R12 je R32 , R32 je heteroaril, R13 je H, i B je fenil.
4
[0185] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=0, R1 i R2 su udruženi tako da obrazuju prsten sa 3 člana, R<6>je alkanoil, R<12>je R<32>, R32 je heteroaril, R13 je H, i B je fenil.
[0186] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=0, R1 je H, R2 je F, R6 je amid, R12 je R32 , R32 je heteroaril, R13 je H, i B je fenil.
[0187] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=0, R1 i R2 su udružene tako da obrazuju prsten sa 3 člana, R<6>je amid, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R13 je H, i B je fenil.
[0188] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=0, R1 je H, R2 je F, R6 je alkanoil, R12 je H, R13 je R32 , R32 je heteroaril, i B je fenil.
[0189] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=0, R1 i R2 su udružene tako da obrazuju prsten sa 3 člana, R<6>je alkanoil, R<12>je H, R<13>je R32 , R32 je heteroaril, i B je fenil.
[0190] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=0, R1 je H, R2 je F, R6 je amid, R12 je H, R13 je R32 , R32 je heteroaril, i B je fenil.
[0191] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=0, R1 i R2 su udružene tako da obrazuju prsten sa 3 člana, R<6>je amid, R<12>je H, R<13>je R32 , R32 je heteroaril, i B je fenil.
[0192] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=1, R1 je H, R2 je F, R6 je alkanoil, R12 je R32 , R32 je heteroaril, R13 je H, i B je heteroaril.
[0193] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=1, R1 i R2 su udružene tako da obrazuju prsten sa 3 člana, R<6>je alkanoil, R<12>je R<32>, R32 je heteroaril, R13 je H, i B je heteroaril.
[0194] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=1, R1 je H, R2 je F, R6 je amid, R12 je R32 , R32 je heteroaril, R13 je H, i B je heteroaril.
[0195] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=1, R1 i R2 su udružene tako da obrazuju prsten sa 3 člana, R<6>je amid, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R13 je H, i B je heteroaril.
[0196] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=1, R1 je H, R2 je F, R6 je alkanoil, R12 je H, R13 je R32 , R32 je heteroaril, i B je heteroaril.
[0197] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=1, R1 i R2 su udružene tako da obrazuju prsten sa 3 člana, R<6>je alkanoil, R<12>je H, R<13>je R32 , R32 je heteroaril, i B je heteroaril.
[0198] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=1, R1 je H, R2 je F, R6 je amid, R12 je H, R13 je R32 , R32 je heteroaril, i B je heteroaril.
[0199] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=1, R1 i R2 su udružene tako da obrazuju prsten sa 3 člana, R<6>je amid, R<12>je H, R<13>je R32 , R32 je heteroaril, i B je heteroaril.
[0200] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=1, R1 je H, R2 je F, R6 je alkanoil, R12 je R32 , R32 je heteroaril, R13 je H, i B je fenil.
[0201] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=1, R1 i R2 su udružene tako da obrazuju prsten sa 3 člana, R<6>je alkanoil, R<12>je R<32>, R32 je heteroaril, R13 je H, i B je fenil.
[0202] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=1, R1 je H, R2 je F, R6 je amid, R12 je R32 , R32 je heteroaril, R13 je H, i B je fenil.
[0203] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=1, R1 i R2 su udružene tako da obrazuju prsten sa 3 člana, R<6>je amid, R<12>je R<32>, R<32>je heteroaril, R13 je H, i B je fenil.
[0204] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=1, R1 je H, R2 je F, R6 je alkanoil, R12 je H, R13 je R32 , R32 je heteroaril, i B je fenil.
[0205] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=1, R1 i R2 su udružene tako da obrazuju prsten sa 3 člana, R<6>je alkanoil, R<12>je H, R<13>je R32 , R32 je heteroaril, i B je fenil.
[0206] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=1, R1 je H, R2 je F, R6 je amid, R12 je H, R13 je R32 , R32 je heteroaril, i B je fenil.
[0207] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su strukture, uključujući formule IB i IC, kod kojih je m=1, R1 i R2 su udružene tako da obrazuju prsten sa 3 člana, R<6>je amid, R<12>je H, R<13>je R32 , R32 je heteroaril, i B je fenil.
Primeri izvođenja formule VII
[0208] Da bi se dodatno ilustrovao prikaz, obezbeđeni su različiti primeri izvođenja formule VII. U jednom aspektu, ovaj prikaz uključuje jedinjenja i soli formule VII:
1
pri čemu:
R1 , R2 , R2’ , i R3 su nezavisno odabrane od vodonika, halogena, C1-C4alkil grupe, C1-C4alkoksi, -C0-C2alkilNR9R10, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe;
R8 i R8’ su nezavisno odabrane od vodonika, halogena, i metila;
R5 je vodonik, hidroksilna, cijano, -COOH, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C2-C6alkanoil -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C(O)C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil, C1-C2haloalkil, ili C1-C2haloalkoksi grupa;
R6 je -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)CF3, -C(O)(ciklopropil), ili -etil(cijanoimino) grupa; i R11 i R14 su nezavisno odabrane od vodonika, halogena, hidroksilne grupe, amino, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, -C0-C4alkil(mono- i di-C1-C6alkilamino), -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -OC0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
Prolekovi formule I takođe su obuhvaćeni obimom prikaza.
III. FARMACEUTSKE PREPARACIJE
[0209] Ovde prikazana jedinjenja mogu da se primenjuju u vidu čiste hemikalije, ali mogu takođe da se primenjuju i u vidu farmaceutske kompozicije, koja uključuje efikasnu količinu odabranog jedinjenja formule I za domaćina kome je potreban tretman, kako je u ovom dokumentu opisano. U skladu s tim, prikaz obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli formule I, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Farmaceutska kompozicija može da sadrži jedinjenje ili so formule I kao jedini aktivni agens, ili, u alternativnom primeru izvođenja, formulu I i najmanje jedan dodatni aktivni agens. U nekim primerima izvođenja farmaceutska kompozicija je u obliku doze koji sadrži od oko 0.1 mg do oko 2000 mg, od oko 10 mg do oko 1000 mg, od oko 100 mg do oko 800 mg, ili od oko 200 mg do oko 600 mg jedinjenja formule I i
2
izborno od oko 0.1 mg do oko 2000 mg, od oko 10 mg do oko 1000 mg, od oko 100 mg do oko 800 mg, ili od oko 200 mg do oko 600 mg dodatnog aktivnog agensa u jediničnom obliku doze. Primeri su oblici doze sa najmanje 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, ili 750 mg aktivnog jedinjenja, ili njegove soli. Farmaceutska kompozicija takođe može da sadrži molarni odnos jedinjenja formule I i dodatnog aktivnog agensa. Na primer farmaceutska kompozicija može da sadrži molarni odnos od oko 0.5:1, oko 1:1, oko 2:1, oko 3:1 ili od oko 1.5:1 do oko 4:1 drugog anti-inflamatornog agensa.
[0210] Ovde prikazana jedinjenja mogu da se primenjuju oralno, topikalno, parenteralno, inhalacijom, ili putem spreja, sublingvalno, pomoću implanta, uključujući okularni implant, transdermalno, putem bukalne primene, rektalno, u vidu oftalmičkog rastvora, u vidu injekcije, uključujući okularnu injekciju, intravenski, intra-aortno, intrakranijalno, ili drugim sredstvima, u formulacijama jedinice doze koje sadrže konvencionalne farmaceutski prihvatljive nosače. Farmaceutska kompozicija može da bude formulisana u bilo kom farmaceutski korisnom obliku, npr., u vidu aerosola, kreme, gela, pilule, kapsule, tablete, sirupa, transdermalnog flastera, ili oftalmičkog rastvora. Neki oblici doze, kao što su tablete i kapsule, dodatno su podeljene u jedinice doze pogodne veličine koje sadrže odgovarajuće količine aktivnih komponenti, npr., efikasnu količinu za postizanje željene namere.
[0211] Nosači uključuju ekscipijense i razblaživače i neophodno je da budu dovoljno visokog stepena čistoće i dovoljno niske toksičnosti, zahvaljujući čemu će biti pogodne za primenu kod pacijenta koji se leči. Nosač može da bude inertan ili može da poseduje sopstvene farmaceutske korisnosti. Količina nosača koja se koristi u spoju sa jedinjenjem je dovoljna da obezbedi praktičnu količinu materijala za primenu po jedinici doze jedinjenja.
[0212] Klase nosača uključuju, ali nisu ograničene na vezivna sredstva, pufere, sredstva za bojenje, razblaživače, sredstva za raspadanje, emulgatore, sredstva za davanje ukusa, glidante, lubrikante, konzervanse, stabilizatore, sredstva sa površinskom aktivnošću, sredstva za tabletiranje, i sredstva za vlaženje. Neki nosači mogu da budu svrstani u više od jedne klase, na primer biljno ulje može da se koristi kao lubrikant u nekim formulacijama i kao razblaživač u drugim. Tipični primeri farmaceutski prihvatljivih nosača uključuju šećere, skrobove, celuloze, tragakant u prahu, slad, želatin; talk, i biljna ulja. U farmaceutsku kompoziciju može da bude uključen izborni aktivni agens koji suštinski ne interferira sa aktivnošću jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0213] Farmaceutske kompozicije/kombinacije mogu da budu formulisane za oralnu primenu. Ove kompozicije mogu da sadrže bilo koju količinu aktivnog jedinjenja za formulu I koja postiže željeni rezultat, na primer između 0.1 i 99 težinskih % (tež.%) jedinjenja formule I i obično najmanje oko 5 tež.% jedinjenja formule I. Neki primeri izvođenja sadrže od oko 25 tež.% do oko 50 tež. % ili od oko 5 tež.% do oko 75 tež.% jedinjenja formule I.
[0214] Inhibitori faktora D, sistema komplementa, prema predmetnom pronalasku, mogu da se primenjuju, na primer, bilo sistemski, bilo lokalno. Sistemska primena uključuje, na primer, oralnu, transdermalnu, subdermalnu, intraperitionealnu, potkožnu, transnazalnu, sublingvalnu, ili rektalnu primenu. Lokalna primena u cilju okularne primene uključuje: topikalnu, intravitrealnu, periokularnu, transskleralnu, retrobulbarnu, jukstaskleralnu, sub-tenonsku, ili putem intraokularnog uređaja. Inhibitori mogu da se isporučuju pomoću sredstva za produženu isporuku koje se implantira intravitrealno ili transskleralno, ili drugim poznatim sredstvima za okularnu isporuku.
IV. POSTUPCI LEČENJA
[0215] Ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije korisne su za lečenje i prevenciju poremećaja posredovanog putem komplementa, i naročito, putem koji je modulisan faktorom D komplementa. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je inflamatorni poremećaj, imuni poremećaj, autoimuni poremećaj, ili poremećaji u vezi sa faktorom D komplementa kod domaćina. U jednom primeru izvođenja, poremećaj je očni poremećaj. Poremećaji posredovani komplementom koji mogu da se leče ili spreče jedinjenjima i kompozicijama prema ovom prikazu uključuju, ali nisu ograničeni na, inflamatorne efekte sepse, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), ishemijsko/reperfuzionu povredu (I/R povredu), psorijazu, mijasteniju gravis, sistemski eritemski lupus (SLE), paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (PNH), nasledni angioedem, multiplu sklerozu, traumu, opekotine, povećanu propustljivost kapilara, gojaznost, dijabetes, Alchajmerovu demenciju, moždani udar, šizofreniju, epilepsiju, staračku degeneraciju makule, glaukom, dijabetesnu retinopatiju, astmu, alergiju, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS), hemolitičko-uremijski sindrom (HUS), cističnu fibrozu, infarkt miokarda, lupus nefritis, Kronovu bolest, reumatoidni artritis, aterosklerozu, odbacivanje transplantata, sprečavanje gubitka fetusa, reakcije na biomaterijale (npr. kod hemodijalize, implanta), C3 glomerulonefritis, aneurizma abdominalne aorte, optički neuromijelitis (NMO), vaskulitis, neurološke poremećaje, Gilijan-Barov sindrom, traumatsku povredu mozga, Parkinsonovu bolest, poremećaje neodgovarajuće i neželjene aktivacije komplementa, komplikacije hemodijalize, hiperakutno odbacivanje alografta, odbacivanje ksenografta, citotoksičnost indukovanu interleukinom-2 tokom IL-2 terapije, inflamatorne poremećaje, inflamaciju autoimunih bolesti, adultni respiratorni distres sindrom, termičke povrede uključujući opekotine ili promrzline, miokarditis, post-ishemijska reperfuzijska stanja, angioplastiku pomoću balona, post-perfuzioni sindrom
4
usled kardiopulmonalnog ili renalnog bajpasa, hemodijalizu, bubrežnu ishemiju, reperfuziju mezenterične arterije nakon rekonstrukcije aorte, poremećaje imunskog kompleksa i autoimunske bolesti, SLE nefritis, proliferativni nefritis, fibrozu jetre, hemolitičku anemiju, regeneraciju tkiva i regeneraciju neurona. Osim toga, druge poznate bolesti u vezi sa sistemom komplementa su plućne bolesti i poremećaji kao što su dispneja, hemoptiza, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), emfizem, plućna embolija i infarkti, pneumonija, fibrozne bolesti izazvane prašinom, inertnom prašinom i mineralima (npr., silicijum, ugljena prašina, berilijum, i azbest), plućna fibroza, organske bolesti izazvane prašinom, hemijska povreda (usled iritirajućih gasova i hemikalija, npr., hlora, fosgena, sumpor dioksida, vodonik sulfida, azot dioksida, amonijaka, i hlorovodonične kiseline), povreda od dima, termička povreda (npr., opekotina, promrzlina), bronhokonstrikcija, hipersenzitivni pneumonitis, parazitske bolesti, antiglomerularna bolest bazalne membrane, plućni vaskulitis, pauci-imuni vaskulitis, inflamacija u vezi sa imunskim kompleksom, uveitis (uključujući Behčetovu bolest i druge podtipove uveitisa), antifosfolipidni sindrom, artritis, autoimuna bolest srca, inflamatorna bolest creva, ishemijsko-reperfuzijske povrede, Baraker-Simonsov sindrom, hemodijaliza, sistemski lupus, eritemski lupus, transplantacija, bolesti centralnog nervnog sistema i druga neurodegenerativna stanja, glomerulonefritis (uključujući membranski proliferativni glomerulonefritis), plikovita oboljenja kože (uključujući bulozni pemfigoid, pemfigus, i buloznu epidermolizu), očni ožiljni pemfigoid, MPGN II, uveitis, adultna degeneracija makule, dijabetesna retinopatija, retinitis pigmentoza, makularni edem, Behčetov uveitis, multifokalni horoiditis, Vogt-Kojangi-Harada sindrom, imtermedijarni uveitis, birdshot horioretinitis, simpatička oftalmija, očni dikatricijalni pemfigoid, očni pemfigus, nearterijska ishemijska očna neuropatija, postoperativna inflamacija i okluzija retinalne vene.
[0216] U nekim primerima izvođenja, bolesti posredovane sistemom komplementa uključuju oftalmološke bolesti (uključujući ranu ili neovaskularnu staračku degeneraciju makule i geografsku atrofiju), autoimune bolesti (uključujući artritis, reumatoidni artritis), respiratorne bolesti, kardiovaskularne bolesti. U drugim primerima izvođenja, jedinjenja prema prikazu su pogodna za upotrebu u lečenju bolesti i poremećaja povezanih sa metabolizmom masnih kiselina, uključujući gojaznost i druge metaboličke poremećaje.
[0217] U jednom primeru izvođenja, prikazan je postupak za lečenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH) koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom primeru izvođenja, prikazan je postupak za lečenje staračke degeneracije makule (AMD) koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom primeru izvođenja, prikazan je postupak za lečenje reumatoidnog artritisa koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom primeru izvođenja, prikazan je postupak za lečenje multiple skleroze koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom primeru izvođenja, prikazan je postupak za lečenje mijastenije gravis koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom primeru izvođenja, prikazan je postupak za lečenje atipičnog hemolitičkouremijskog sindroma (aHUS) koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom primeru izvođenja, prikazan je postupak za lečenje C3 glomerulonefritisa koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom primeru izvođenja, prikazan je postupak za lečenje aneurizme abdominalne aorte primenom efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugom primeru izvođenja, prikazan je postupak za lečenje optičkog neuromijelitisa (NMO) koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
[0218] Prikazani su postupci za lečenje i prevenciju inflamatornog poremećaja ili bolesti u vezi sa komplementom, putem primene kod domaćina kome je to potrebno, efikasne količine jedinjenja formule I prema pronalasku. Prikazani su postupci za lečenje i prevenciju inflamatornog poremećaja, uopštenije, imunog poremećaja, autoimunog poremećaja, ili bolesti u vezi sa faktorom D komplementa, tako što se pacijentu sa faktorom D posredovanim inflamatornim poremećajem obezbeđuje efikasna količina jedinjenje ili farmaceutski prihvatljive soli formule I. Jedinjenje ili so formule I može da bude obezbeđeno kao jedini aktivni agens ili može da bude obezbeđeno zajedno sa jednim ili više dodatnih aktivnih agenasa.
[0219] U jednom primeru izvođenja, prikazan je postupak za lečenje poremećaja u vezi sa poremećenom funkcijom u kaskadi sistema komplementa koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U jednom primeru izvođenja, prikazan je postupak za inhibiciju aktivacije alternativnog puta komplementa kod subjekta, koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U jednom primeru izvođenja, prikazan je postupak za modulaciju aktivnosti faktora D kod subjekta, koji uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
[0220] „Prevencija“, kako se koristi u ovom prikazu, označava smanjenje verovatnoće za pojavu simptoma kod pacijenta kod koga je jedinjenje primenjeno profilaktički u poređenju sa verovatnoćom za pojavu simptoma kod pacijenata kod kojih jedinjenje nije primenjeno ili smanjenje težine simptoma kod pacijenta kod koga je jedinjenje primenjeno profilaktički u poređenju sa težinom simptoma koje osećaju pacijenti sa poremećajem ili stanjem, kod kojih jedinjenje nije primenjeno. U alternativnom primeru izvođenja, efikasna količina jedinjenja formule I koristi se za prevenciju ili profilaksu poremećaja u vezi sa faktorom D komplementa.
[0221] Efikasna količina farmaceutske kompozicije/ kombinacije prema pronalasku može da bude količina koja je dovoljna da (a) inhibira napredovanje poremećaja posredovanog putem komplementa, uključujući inflamatorni, imuni, uključujući autoimuni, poremećaj ili bolest u vezi sa faktorom D komplementa; (b) dovede do regresije inflamatornog, imunog, uključujući autoimuni, poremećaja ili bolesti u vezi sa faktorom D komplementa; ili (c) dovede do izlečenja inflamatornog, imunog, uključujući autoimuni, poremećaja ili bolesti u vezi sa faktorom D komplementa.
[0222] Ovde opisana efikasna količina jedinjenja ili farmaceutske kompozicije, takođe će obezbediti dovoljnu količinu aktivnog agensa kada se primeni kod pacijenta kako bi obezbedila kliničku dobrobit. Koja je to količina, može se utvrditi eksperimentalno, na primer testiranjem koncentracije datog agensa u krvi, ili teoretski, izračunavanjem biološke dostupnosti.
V. KOMBINOVANA TERAPIJA
[0223] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili so formule I mogu da budu obezbeđeni u kombinaciji ili naizmenično sa najmanje jednim dodatnim inhibitorom sistema komplementa ili sa drugim aktivnim jedinjenjem sa različitim biološkim mehanizmom delovanja. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili so formule I mogu da budu obezbeđeni u kombinaciji sa inhibitorom komponente C5 komplementa ili inhibitorom C5 konvertaze. U drugom primeru izvođenja, jedinjenje ili so formule I mogu da budu obezbeđeni u kombinaciji sa ekulizumabom. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili so formule I mogu da budu obezbeđeni u kombinaciji sa dodatnim inhibitorima faktora D.
[0224] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili so formule I mogu da budu obezbeđeni zajedno sa jedinjenjem koje inhibira enzim odgovoran za metabolisanje proteaznog inibitora. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ili so formule I mogu da budu obezbeđeni sa ritonavirom.
[0225] U neograničavajućim primerima izvođenja, jedinjenje ili so formule I mogu da budu obezbeđeni zajedno sa proteaznim inhibitorom, solubilnim regulatorom komplementa, terapeutskim antitelom (monoklonskim ili poliklonskim), inhibitroima komponente komplementa, agonistima receptora, ili siRNK.
[0226] Neograničavajući primeri aktivnih agenasa u ovim kategorijama su:
Proteazni inhibitori: C1-INH koncentrati dobijeni iz plazme, na primer Cetor® (Sanquin), Berinert-P® (CSL Behring, Lev Farma), i Cinryze®; i rekombinantni inhibitori humanog C1, na primer Rhucin®;
Solubilni regulatori komplementa: Solubilni receptor 1 komplementa (TP10) (Avant Immunotherapeutics); sCR1- sLeX/TP-20 (Avant Immunotherapeutics); MLN-2222 /CAB-2 (Millenium Farmaceuticals); Mirococept (Inflazyme Pharmaceuticals);
Terapeutska antitela: ekulizumab/Soliris (Alexion Pharmaceuticals); pekselizumab (Alexion Pharmaceuticals); ofatumumab (Genmab A/S); TNX-234 (Tanox); TNX-558 (Tanox); TA106 (Taligen Therapeutics); neutrazumab (G2 Therapies); anti-properdin (Novelmed Therapeutics); HuMax-CD38 (Genmab A/S);
Inhibitori komponenti komplementa: Compstatin/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix);
Agonisti receptora: PMX-53 (Peptech Ltd.); JPE-137 (Jerini); JSM-7717 (Jerini);
Drugo: rekombinantni humani MBL (rhMBL; Enzon Pharmaceuticals).
[0227] U jednom primeru izvođenja, predmetni prikaz obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju staračke degeneracije makule (AMD) primenom efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje iz prikaza, kod subjekta kome je to potrebno. U jednom primeru izvođenja, kompozicije prema predmetnom prikazu primenjuju se u kombinaciji sa anti-VEGF agensom. Neograničavajući primeri anti-VEGF agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, aflibercept (Eilea®; Regeneron Pharmaceuticals); ranibizumab (Lucentis®: Genentech i Novartis); i pegaptanib (Macugen®; OSI Pharmaceuticals i Pfizer); bevacizumab (Avastin; Genentech/Roche); anekortan acetat, skvalamin laktat i kortikosteroide, uključujući, ali ne i ograničeno na, triamcinolon acetonid.
[0228] U drugom primeru izvođenja, jedinjenje formule I može da se kombinuje sa drugim agensom kako bi se lečio poremećaj oka.
[0229] Primeri vrsta terapeutskih agenasa koji mogu da se koriste u kombinaciji za okularne primene uključuju antiinflamatorne lekove, antimikrobijalne agense, anti-angiogenetske agense, imunosupresivne agense, antitela, steroide, očne antihipertenzivne lekove, i njihove kombinacije. Primeri terapeutskih agenasa uključuju amikacin, anekortan acetat, antracendion, antraciklin, azol, amfotericin B, bevacizumab, kamptotecin, cefuroksim, hloramfenikol, hlorheksidin, hlorheksidin diglukonat, klotrimazol, klotrimazol cefalosporin, kortikosteroide, deksametazon, desametazon, ekonazol, eftazidim, epipodofilotoksin, flukonazol, flucitozin, fluoropirimidin, fluorohinolin,gatifloksacin, glikopeptide, imidazol, itrakonazol, ivermektin, ketokonazol, levofloksacin, makrolide, mikonazol, mikonazol nitrat, moksifloksacin, natamicin, neomicin, nistatin, ofloksacin, poliheksametilen bigvanid, prednizolon, prednizolon acetat, pegaptanib, analoge platine, polimicin B, propamidin isetionat, pirimidinske nukleozide, ranibizumab, skvalamin laktat, sulfonamid, triamcinolon, triamcinolon acetonid, triazole, vankomicin, agens anti-vaskularnog faktora rasta endotela (VEGF), VEGF antitela, fragmente VEGF antitela, vinka alkaloid, timolol, betaksolol, travoprost, latanoprost, bimatoprost, brimonidin, dorzolamid, acetazolamid, pilokarpin, ciprofloksacin, azitromicin, gentamicin, tobramicin, cefazolin, vorikonazol, ganciklovir, cidofovir, foskarnet, diklofenak, nepafenak, ketorolak, ibuprofen, indometacin, fluorometalon, rimeksolon, anekortav, ciklosporin, metotreksat, takrolimus i njihove kombinacije. Primeri očnih poremećaja koji mogu da se leče u skladu sa ovde prikazanim kompozicijama i postupcima uključuju amebni keratitis, gljivični keratitis, bakterijski keratitis, virusni keratitis, onhocerkijazni keratitis, bakterijski keratokonjunktivitis, virusni keratokonjunktivitis, distrofične bolesti rožnjače, Fuksovu endotelnu distrofiju, Sjegrenov sindrom, Stivens-Džonsonov sindrom, autoimunske bolesti suvog oka, sredinske bolesti suvog oka, bolesti kornealne vaskularizacije, profilaksu i lečenje kod posttransplatacionog odbacivanja rožnjače, autoimuni uveitis, infektivni uveitis, prednji uveitis, zadnji uveitis (uključujući toksoplazmozu), pan-uveitis, inflamatornu bolest staklastog tela ili retine, profilaksu i lečenje endoftalmitisa, makularnog edema, degeneracije makule, staračke degeneraciju makule, proliferativne i neproliferativne dijabetesne retinopatije, hipertenzivne retinopatije, autoimune bolesti retine, primarnog i metastatskog intraokularnog melanoma, drugih intraokularnih metastatskih tumorea, glaukoma otvorenog ugla, glaukoma zatvorenog ugla, pigmentnog glaukoma, i njihove kombinacije.
[0230] Jedinjenje formule I, ili kombinacija formule I i drugog aktivnog agensa, može da se primeni u odeljak oka putem injekcije u staklastu komoru, subretinalni prostor, subhoroidni prostor, episkleru, konjuktivu, skleru, prednju komoru i u korneu i odeljke u njoj (npr., subepitelni, intrastromalni, endotelni).
[0231] U alternativnom primeru izvođenja, jedinjenje formule I, ili kombinacija formule I i drugog aktivnog agensa, mogu da se primene u odeljak oka tako što se vežu za česticu koja prodire u mukozu, kako bi se lečilo stanje locirano u staklastoj komori, subretinalnom prostoru, subhoroidnom prostoru, episkleri, konjunktivi, skleri ili prednjoj komori, i u rožnjači i njenim odeljcima (npr., subepitelni, intrastromalni, endotelni). Čestice koje prodiru u mukozu, poznate su u stanju tehnike, i opisane su u, na primer, objavljenoj PCT patentnoj prijavi WO 2013166436 za Kala Pharmaceuticals.
[0232] U drugim primerima izvođenja, obezbeđena je kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I, pogodna za topikalnu primenu na oko. Farmaceutska kompozicija sadrži mnogobrojne obložene čestice, sa jezgrom čestice koje sadrži jedinjenje formule I, pri čemu formula I sačinjava 80 tež.% jezgra čestice, i oblog sadrži jedan ili više agenasa koji menjaju površinu, pri čemu jedan ili više agenasa koji menjaju površinu sadrže najmanje jedno od, poloksamera, poli(vinil alkohola), ili polisorbata. Jedan ili više agenasa koji menjaju površinu prisutno je na spoljašnjoj površini jezgra čestice pri gustini od najmanje 0.01 molekul/nm. Jedan ili više agenasa koji menjaju površinu prisutno je u farmaceutskoj kompoziciji u količini od između oko 0.001% do oko 5% po težini. Veliki broj obloženih čestica ima najmanju prosečnu dimenziju poprečnog preseka od manje od oko 1 mikrona. Farmaceutska kompozicija takođe uključuje jedan ili više oftalmički prihvatljivih nosača, aditiva, i/ili razblaživača.
[0233] Stručnjak u oblasti će znati da čestice pogodne za upotrebu sa ovde prikazanim postupcima, mogu da postoje u raznim oblicima, uključujući, ali ne i ograničeno na, sferoide, štapiće, diskove, piramide, kocke, cilindre, nanohelikse, nanoopruge, nanoprstenove, štapićaste čestice, čestice u obliku strelice, čestice u obliku suze, čestice u obliku četvoronošca, čestice u obliku prizme, i u mnoštvu drugih geometrijskih i negeometrijskih oblika. U nekim primerima izvođenja, trenutno prikazane čestice su sfernog oblika.
[0234] Prikazan je postupak za lečenje i prevenciju paroksizmalne noćne hemogobinurije (PNH) putem primene efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje prema aktuelnom pronalasku, kod subjekta kome je to potrebno. U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju paroksizmalne noćne hemogobinurije (PNH) putem primene efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje prema aktuelnom pronalasku, u kombinaciji ili naizmenično sa dodatnim inhibitorima sistema komplementa ili drugim aktivnim jedinjenjima sa različitim biološkim mehanizmom delovanja, kod subjekta kome je to potrebno. Dalje je prikazan postupak za lečenje ili prevenciju paroksizmalne noćne hemogobinurije (PNH) putem primene efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje prema prikazu u kombinaciji ili naizmenično sa ekulizumabom, kod subjekta kome je to potrebno.
[0235] U jednom primeru izvođenja, prikaz obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju reumatoidnog artritisa putem primene efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje prema prikazu, kod subjekta kome je to potrebno. U jednom primeru izvođenja, prikaz obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju reumatoidnog artritisa putem primene efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje prema ovom pronalasku u kombinaciji ili naizmenično sa dodatnim inhibitorom sistema komplementa, kod subjekta kome je to potrebno. U drugom primeru izvođenja, prikaz obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju reumatoidnog artritisa putem primene efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje prema prikazu u kombinaciji ili naizmenično sa metotreksatom, kod subjekta kome je to potrebno.
[0236] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule I se primenjuje u kombinaciji ili naizmenično sa najmanje jednim lekom za reumatoidni artritis odabranim od: salicilata uključujući aspirin (Anacin, Ascriptin, Bayer Aspirin, Ecotrin) i salsalat (Mono-Gesic, Salgesic); nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAID lekova); neselektivnih inhibitora ciklooksigenaznih (COX-1 i COX-2) enzima, uključujući diklofenak (Cataflam, Voltaren), ibuprofen (Advil, Motrin), ketoprofen (Orudis), naproksen (Aleve, Naprosyn), piroksikam (Feldene), etodolak (Lodine), indometacin, oksaprozin (Daypro), nabumeton (Relafen), i meloksikam (Mobic); selektivnih inhibitora ciklo-oksigenaze-2 (COX-2) uključujući celekoksib (Celebrex); antireumatske lekove koji modifikuju bolest (DMARDs), uključujući azatioprin (Imuran), ciklosporin (Sandimun, Neoral), soli zlata (Ridaura, Solganal, Aurolate, Myochrysine), hidroksihlorohin (Plaquenil), leflunomid (Arava), metotreksat (Rheumatrex), penicilamin (Cuprimine), i sulfasalazin (Azulfidine); biološke lekove uključujući abatacept (Orencia), etanercept (Enbrel), infliksimab (Remicade), adalimumab (Humira), i anakinru (Kineret); kortikosteroide uključujući betametazon (Celestone Soluspan), kortizon (Cortone), deksametazon (Decadron), metilprednizolon (SoluMedrol, DepoMedrol), prednizolon (Delta-Cortef), prednizon (Deltasone, Orasone), i triamcinolon (Aristocort); soli zlata, uključujući auranofin (Ridaura); Aurotioglukozu (Solganal); aurolat; miokrizin; ili bilo koje njihove kombinacije.
[0237] U jednom primeru izvođenja, predmetni prikaz obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju multiple skleroze primenom efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje prema prikazu, kod subjekta kome je to potrebno. U jednom primeru izvođenja, predmetni prikaz obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju multiple skleroze primenom efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje prema prikazu u kombinaciji sa dodatnim inhibitorima sistema komplementa ili naizmenično sa njima, kod subjekta kome je to potrebno. U drugom primeru izvođenja, predmetni prikaz obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju multiple skleroze primenom efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje prema prikazu u kombinaciji sa kortikosteroidom ili naizmenično sa njim, kod subjekta kome je to potrebno. Primeri kortikosteroida uključuju, ali nisu ograničeni na, prednizon, deksametazon, solumedrol, i metilprednizolon.
[0238] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I se kombinuje sa najmanje jednim lekom za multiplu sklerozu odabranim od: Aubagio (teriflunomid), Avonex (interferon beta-1a), Betaseron (interferon beta-1b), Copaxone (glatiramer acetat), Extavia (interferon beta-1b), Gilenya (fingolimod), Lemtrada (alemtuzumab), Novantrone (mitoksantron), Plegridy (peginterferon beta-1a), Rebif (interferon beta-1a), Tecfidera (dimetil fumarat), Tysabri
1
(natalizumab), Solu-Medrol (metilprednizolon), Deltasone (prednizon) u visokoj oralnoj dozi, H.P. Acthar Gel (ACTH), i njihovih kombinacija.
[0239] U jednom aspektu, jedinjenje ili so formule I mogu da budu u kombinaciji sa imunosupresivnim ili antiinflamatornim agensom ili da se koriste naizmenično sa njima.
[0240] U jednom primeru izvođenja prema predmetnom prikazu, ovde opisano jedinjenje može da se primenjuje u kombinaciji sa najmanje jednim imunosupresivnim agensom ili naizmenično sa njim. Neograničavajući primer imunosupresivnog agensa, može da bude kalcineurinski inhibitor, npr. ciklosporin ili askomicin, npr. ciklosporin A (NEORAL®), FK506 (takrolimus), pimekrolimus, mTOR inhibitor, npr. rapamicin ili njegov derivat, npr. sirolimus (RAPAMUNE®), everolimus (Certican®), temsirolimus, zotarolimus, biolimus-7, biolimus-9, rapalozi, npr. ridaforolimus, azatioprin, kampat 1H, modulator SIP receptora, npr. fingolimod ili njegov analog, anti IL-8 antitelo, mikofenolna kiselina ili njena so, npr. natrijuma, ili njen prolek, npr. mikofenolat mofetil (CELLCEPT®), OKT3 (ORTHOCLONE OKT3®), Prednizon, ATGAM®, THYMOGLOBULIN®, Brequinar Natrijum, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-deoksispergvalin, tresperimus, Leflunomide ARAVA®, CTLAI-Ig, anti-CD25, anti-IL2R, Basiliximab (SIMULECT®), Daclizumab (ZENAPAX®), mizorbin, metotreksat, deksametazon, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (pimekrolimus, Elidel®), CTLA41g (Abatacept), belatacept, LFA31g, etanercept (kompanija Imunx ga prodaje kao Enbrel®), adalimumab (Humira®), infliksimab (Remicade®), anti-LFA-1 antitelo, natalizumab (Antegren®), enlimomab, gavilimomab, antitimocitni imunoglobulin, siplizumab, Alefacept efalizumab, pentasa, mesalazine, asacol, kodein fosfat, benorilate, fenbufen, naprozin, diklofenak, etodolak i indometacin, aspirin i ibuprofen.
[0241] Primeri anti-inflamatornih agenasa uključuju metotreksat, deksametazon, deksametazon alkohol, deksametazon natrijum fosfat, flurometalon acetat, flurometalon alkohol, lotoprendol etabonat, medrizon, prednizolon acetat, prednizolon natrijum fosfat, difluprednat, rimeksolon, hidrokortizon, hidrokortizon acetat, lodoksamid trometamin, aspirin, ibuprofen, suprofen, piroksikam, meloksikam, flubiprofen, naproksan, ketoprofen, tenoksikam, diklofenak natrijum, ketotifen fumaratek, diklofenak natrijum, nepafenak, bromfenak, flurbiprofen natrijum, suprofen, celekoksib, naproksen, rofekoksib, glukokortikoide, diklofenak, i bilo koju njihovu kombinaciju. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I kombinuje se sa jednim ili više nesteroidnih antiinflamatornih drugs (NSAID lekovi) odabranim od naproksen natrijuma (Anaprox), celekoksib (Celebrex), sulindak (Clinoril), oksaprozin (Daypro), salsalat (Disalcid), diflunisal (Dolobid), piroksikam (Feldene), indometacin (Indocin), etodolak (Lodine), meloksikam (Mobic), naproksen (Naprosyn), nabumeton (Relafen), ketorolak trometamin (Toradol), naproksen/ezomeprazol (Vimovo), i diklofenak (Voltaren), i njihove kombinacije.
2
VI. POSTUPAK PRIPREME JEDINJENJA FORMULE I
SKRAĆENICE
[0242]
(Boc)2O di-terc-butil dikarbonat
ACN acetonitril
AcOEt, EtOAc etil acetat
CH3OH, MeOH metanol
CsF cezijum fluorid
CuI bakar jodid
DCM, CH2Cl2dihlorometan
DIEA, DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMA N,N-dimetilacetamid
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
DPPA difenil fosforil azid
Et3N, TEA trietilamin
EtOAc etilacetat
EtOH etanol
HATU 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat
HCl hlorovodonična kiselina
iPR2NEt N,N-diizopropiletilamin
K2CO3kalijum karbonat
LiOH litijum hidroksid
MTBE metil tbutiletar
Na2SO4natrijum sulfat
NaCl natrijum hlorid
NaH natrijum hidrid
NaHCO3natrijum bikarbonat
NEt3trimetilamin
Pd(OAc)2paladijum acetat
Pd(dppf)Cl2[1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum(II)
Pd(PPh3)2Cl2bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid
Pd(PPh3)4tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(O)
Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
PPh3trifenilfosfin
RT sobna temperatura
tBuOK kalijum terc-butoksid
TEA trimetilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
Tf2O trifluorometansulfonski anhidrid
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TMSBr bromotrimetilsilan
tRretenciono vreme
Zn (CN)2cink cijanid
OPŠTE METODE
[0243] Sve reakcije koje se ne odvijaju u vodi izvođene su pod atmosferom suvog argona ili gasovitog azota, uz upotrebu anhidrovanih rastvarača. Napredovanje reakcija i čistoća ciljnih jedinjenja određivane su upotrebom jedne od dve metode tečne hromatografije (LC) koje se navode u daljem tekstu. Struktura polaznih materijala, intermedijera, i finalnih proizvoda potvrđena je standardnim analitičkim tehnikama, uključujući NMR spektroskopiju i masenu spektrometriju.
LC metod A
[0244] Instrument: Tečni hromatograf Waters Acquity Ultra Performance LC
Kolona: ACQUITY UPLC BEH C182.1 × 50 mm, 1.7 µm
Temperatura kolone: 40 °C
Mobilna faza: rastvarač A: H2O 0.05% FA; rastvarač B: CH3CN 0.05% FA
Brzina protoka: 0.8 mL/min
Gradijent: 0.24 min na 15% B, 3.26 min gradijent (15-85% B), zatim 0.5 min na 85% B.
Detekcija: UV (PDA), ELS i MS (SQ u EI modu)
LC metod B
[0245] Instrument: Shimadzu LC-2010A HT
Kolona: Athena, C18-WP, 50 × 4.6 mm, 5 µm
Temperatura kolone: 40 °C
4
Mobilna faza: rastvarač A: H2O/CH3OH/FA = 90/10/0.1; rastvarač B: H2O/CH3OH/FA = 10/90/0.1
Brzina protoka: 3 mL/min
Gradijent: 0.4 min na 30% B, 3.4 min gradijent (30-100% B), zatim 0.8 min na 100% B Detekcija: UV (220/254 nm)
PRIMER 1. OPŠTI PUT SINTEZE
[0246] Jedinjenje prema predmetnom prikazu može da se pripremi, na primer, od centralnog jezgra. U jednom primeru izvođenja, na primer, struktura 1 centralnog jezgra je N-zaštićena aminokiselina gde X1 predstavlja azot i PG = zaštitna grupa. U jednom primeru izvođenja, centralno jezgro je kuplovano sa aminom kako bi se obrazovala amidna struktura 2 (pr čemu L-B uključuje C(O)N komponentu). Struktura 2 zatim može da bude deprotektovana, kako bi se obrazovala struktura 3. Struktura 3 se kupluje sa strukturom 4 (A-COOH) da bi se formirala druga amidna veza, čime se obrazuje jedinjenje u okviru formule I. Ovaj hemijski put je prikazan kao Put 1.
[0247] U alternativnom primeru izvođenja, centralno jezgro strukture 5 reaguje sa heterocikličnim ili heteroarilnim jedinjenjem kako bi se obrazovalo jedinjenje strukture 6. U jednom primeru izvođenja, struktura 6 je deprotektovana da bi se obrazovala karboksilna kiselina, struktura 7. U jednom primeru izvođenja, struktura 7 se kupluje sa aminom kako bi se obrazovalo jedinjenje formule I. Ovaj hemijski put je prikazan kao Put 2.
[0248] U alternativnom primeru izvođenja, struktura 8 je deprotektovana da bi nastao amin koji predstavlja strukturu 9. Struktura 9 se zatim kupluje da bi nastao amid koji je predstavljen strukturom 6. Struktura 6 je zatim deprotektovana da bi se obrazovala karboksilna kiselina koja je predstavljena strukturom 7. Struktura 7 se zatim kupluje kako bi obrazovala amid koji spada u okvire formule I. Ovaj hemijski put je prikazan kao Put 3.
[0249] U alternativnom primeru izvođenja, heteroarilna ili arilna komponenta, 4-1, kupluje se sa centralnim jezgrom da bi obrazovala jedinjenje 4-2. Zaštićena kiselina, 4-2 se deblokira kako bi dala karboksilnu kiselinu, 4-3. Karboksilna kiselina se zatim kupluje da bi obrazovala amid (L-B) koji je predstavljen strukturom 4-4. Heteroarilna ili arilna komponenta, A’ , može zatim dalje da se derivatizuje tako što se dodaju supstituenti na pozicijama X<11>, X<12>, X<13>i X<14>da bi se obrazovalo jedinjenja formule I. Ovaj hemijski put je prikazan kao Put 4.
[0250] U alternativnom primeru izvođenja, struktura 5-1 je kuplovana sa kiselinom strukture 5-2, kako bi obrazovala strukturu 5-3. Karboksilna kiselina, struktura 5-3, je deblokirana kako bi dala karboksilnu kiselinu koja je predstavljena strukturom 5-4. Karboksilna kiselina strukture 5-4 se kupluje sa aminom da bi obrazovala amidni proizvod (L-B) koji predstavlja jedinjenje u okviru formule I. Ovaj hemijski put je prikazan kao Put 5.
[0251] U alternativnom primeru izvođenja, sprovodi se acilacija heteroarilnog jedinjenje strukture 10, kako bi se obrazovalo jedinjenje strukture 11, pri čemu je LG odlazeća grupa. Primer odlazeće grupe može da bude halogenid, na primer bromid. Struktura 11 se kupluje sa strukturom 12 da bi se obrazovala struktura 13. U nekim primerima izvođenja, LGi je odlazeća grupa. U nekim primerima izvođenja, LGi je halogenid. Struktura 13 je kuplovana sa aril, heteroaril ili heterocikličnim jedinjenjem da bi se formirala struktura 14. U nekim primerima izvođenja, struktura 13 se tretira aril, heteroaril ili heterocikličnom boronskom kiselinom, organometalnim katalizatorom, bazom ili organskim rastvaračem. U nekim primerima izvođenja, organometalni katalizator je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0). U nekim primerima izvođenja, baza je cezijum karbonat. U nekim primerima izvođenja, organski rastvarač je DMF. Struktura 14 se obrađuje organskom kiselinom kao što je, ali ne i ograničeno na, trifluorosirćetnu kiselinu, kako bi se obrazovala struktura 15. Struktura 15 se kupluje sa strukturom 3 iz puta 1 kako bi se obrazovalo jedinjenje u okviru formule I. Ovaj hemijski put je prikazan kao Put 6.
[0252] U alternativnom primeru izvođenja, heteroarilno jedinjenje strukture 17 se aciluje kako bi obrazovalo jedinjenje strukture 18, pri čemu je LG je odlazeća grupa. Primer odlazeće grupe može da bude halogenid, na primer bromid. Struktura 18 se kupluje sa aktiviranim estrom, strukturom 12 iz puta 6, pri čemu LGi može da bude halogen koji će dati strukturu 19.
[0253] Struktura 19 se kupluje sa aril, heteroaril ili heterocikličnim jedinjenjem kako bi dala strukturu 20. U nekim primerima izvođenja, struktura 19 se obrađuje aril, heteroaril ili heterocikličnom boronskom kiselinom, organometalnim katalizatorom, bazom i organskim rastvaračem. U nekim primerima izvođenja, organometalni katalizator je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0). U nekim primerima izvođenja, baza je cezijum karbonat. U nekim primerima izvođenja, organski rastvarač je DMF. Struktura 20 se obrađuje organskom kiselinom kao što je, ali ne i ograničeno na, trifluorosirćetnu kiselinu, kako bi se obrazovala struktura 21. Struktura 21 se kupluje sa strukturom 3 iz puta 1 kako bi se obrazovalo jedinjenje u okviru formule I. Ovaj hemijski put je prikazan kao Put 7.
[0254] U alternativnom primeru izvođenja, heteroaril jedinjenje strukture 8-1 se aciluje kako bi se obrazovalo jedinjenje strukture 8-2, pri čemu je LG je odlazeća grupa. Primer odlazeće grupe može da bude halogenid, na primer bromid. Struktura 8-2 je kuplovana sa strukturom 8-3 kako bi se obrazovala struktura 8-4. U nekim primerima izvođenja, LGi je odlazeća grupa. U nekim primerima izvođenja, LGi je halogenid.
[0255] Struktura 8-4 se kupluje sa arilnim, heteroarilnim ili heterocikličnim jedinjenjem kako bi se formirala struktura 8-5. U nekim primerima izvođenja, struktura 8-4 se tretira aril, heteroaril ili heterocikličnom boronskom kiselinom, organometalnim katalizatorom, bazom i organskim rastvaračem. U nekim primerima izvođenja, organometalni katalizator je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0). U nekim primerima izvođenja, baza je cezijum karbonat. U nekim primerima izvođenja, organski rastvarač je DMF. Struktura 8-5 se obrađuje organskom kiselinom kao što je, ali ne i ograničeno na, trifluorosirćetnu kiselinu, kako bi se obrazovala struktura 8-6. Struktura 8-6 se kupluje sa strukturom 3 iz puta 1 kako bi se obrazovalo jedinjenje u okviru formule I. Ovaj hemijski put je prikazan kao Put 8.
[0256] U alternativnom primeru izvođenja, heteroarilno jedinjenje strukture 9-1 se aciluje kako bi se obrazovalo jedinjenje strukture 9-2, gde je LG je odlazeća grupa. Primer odlazeće grupe može da bude halogenid, na primer bromid. Struktura 9-2 se kupluje sa aktiviranim estrom, strukturom 9-3, pri čemu LGi može da bude halogenid koji će dati strukturu 9-4. Struktura 9-4 se kupluje sa aril, heteroaril ili heterocikličnim jedinjenjem kako bi se obrazovala struktura 9-5. U nekim primerima izvođenja, struktura 9-4 se obrađuje aril, heteroaril ili heterocikličnom boronskom kiselinom, organometalnim katalizatorom, bazom i organskim rastvaračem. U nekim primerima izvođenja, organometalni katalizator je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0). U nekim primerima izvođenja, baza je cezijum karbonat. U nekim primerima izvođenja, organski rastvarač je DMF. Struktura 9-5 se obrađuje organskom kiselinom kao što je, ali ne i ograničeno na, trifluorosirćetnu kiselinu, kako bi se obrazovala struktura 9-6. Struktura 9-6 se kupluje sa strukturom 3 iz puta 1 da bi se obrazovalo jedinjenje u okviru formule I. Ovaj hemijski put je prikazan kao Put 9.
[0257] U alternativnom primeru izvođenja, struktura 10-1 se kupluje sa aminom kako bi se obrazovao amid (L-B), i struktura 10-2. Struktura 10-2, se kupluje sa aminom kako bi se obrazovalo jedinjenje u okviru formule I. Ovaj hemijski put je prikazan kao Put 10.
PRIMER 2. PRIMERI CENTRALNIH SINTONA
[0258]
1
ZA je halogen.
[0259] U jednom primeru izvođenja, prikazani su deuterisani L-prolinski sintoni. Deuterisani sintoni uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, sledeća jedinjenja:
2
[0260] Struktura A može da se obradi deuterijum oksidom kako bi se obrazovala struktura B. Videti, Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491 i WO 2014/037480 (p.103). Struktura B može da se redukuje da bi se dobila struktura C. Videti, Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett.2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem.2006, 4, 1483-1491. Struktura C može da se obradi u uslovima Mitsunobu reakcije, kako bi se obrazovala struktura D. Struktura B može da se obradi pomoću DAST da bi se obrazovala struktura E. Videti, WO 2014/037480. Struktura A može da se obradi natrijum borodeuteridom da bi se obrazovala struktura F. Videti, Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. Jedinjenje F može da se koristi kako bi se dobila struktura K. Videti, Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. Struktura B može da se obradi deuterisanim redukujućim sredstvom, na primer natrijum borodeuteridom, kako bi se obrazovala struktura G. Struktura G može da se obradi pomoću DAST da bi se obrazovala struktura H. Struktura F može da se koristi kako bi se dobila struktura K. Videti, Dormoy, J. -R.; Castro, B.
Synthesis 1986, 81-82. Struktura G može da se koristi kako bi se dobila struktura I. Struktura J može da se pripremi prema publikaciji Hruby, V. J. et al. J. Am. Chem. Soc.1979, 101, 202-212. Strukture A-J mogu da se koriste za pripremu jedinjenja formule I.
PRIMER 3. PRIPREMA CENTRALNIH-L-B SINTONA
[0261]
[0262] U putu1a, 5-azaspiro[2.4]heptan-4,5-dikarboksilna kiselina, 5-(1,1-dimetiletil) estar, (4S)-, CAS 209269-08-9, mogu da se pripreme kao što je prikazano u publikaciji Tandon, M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144. U koraku 2, zaštićeni azaspiro[2.4]heptan se kupluje sa aminom u prisustvu organskog rastvarača, baze i reagensa za kuplovanje kako bi se formirala amidna veza; L-B grupacija. U jednom primeru izvođenja, amin je (3-hloro-2-fluorofenil) metanamin. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač je DMF. U jednom primeru izvođenja, baza je diizopropiletilamin. U jednom primeru izvođenja, reagens za kuplovanje je HATU. U koraku 3, zaštitna grupa se uklanja. U jednom primeru izvođenja, polazni materijal reaguje sa kiselinom u prisustvu organskog rastvarača. U jednom primeru izvođenja, kiselina je 4N hlorovodonična kiselina. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač je dioksan.
[0263] U putu 1b, (4S) 4-oksazolidinkarboksilna kiselina, hlorovodonik se tretira aminskim zaštitnim reagensom. U jednom primeru izvođenja, aminski zaštitni reagens je di-terc-butil dikarbonat. U drugom primeru izvođenja, 3,4-oksazolidindikarboksilna kiselina, 3-(1,1-dimetiletil) estar, (4S)-, je komercijalno dostupna od firme JPM2 Pharmaceuticals. U jednom primeru izvođenja, reakcija se izvodi u organskom rastvaraču u prisustvu baze. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač je acetonitril. U jednom primeru izvođenja, baza je 4-
4
dimetilaminopiridin (DMAP). U koraku 2, zaštićena 4-oksazolidinkarboksilna kiselina se kupluje sa aminom u prisustvu organskog rastvarača, baze i reagensa za kuplovanje, kako bi se formirala amidna veza; L-B komponenta. U jednom primeru izvođenja, amin je (3-hloro-2-fluorofenil) metanamin. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač je DMF. U jednom primeru izvođenja, baza je diizopropiletilamin. U jednom primeru izvođenja, reagens za kuplovanje je HATU. U koraku 3, zaštitna grupa se uklanja. U jednom primeru izvođenja, polazni materijal reaguje sa kiselinom u prisustvu organskog rastvarača. U jednom primeru izvođenja, kiselina je 4N hlorovodonična kiselina. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač je dioksan.
[0264] U putu 1c, (S)-5-(terc-butoksikarbonil)-5-azaspiro[2.4]heptane-6-karboksilna kiselina, CAS 1129634-44-1, komercijalno je dostupna od kompanije Ark Pharm. U koraku 2, karboksilna kiselina se kupluje sa aminom u prisustvu organskog rastvarač, baze i reagensa za kuplovanje, kako bi se obrazovala amidna veza; L-B komponenta. U jednom primeru izvođenja, amin je (3-hloro-2-fluorofenil) metanamin. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač je DMF. U jednom primeru izvođenja, baza je diizopropiletilamin. U jednom primeru izvođenja, reagens za kuplovanje je HATU. U koraku 3, zaštitna grupa se uklanja. U jednom primeru izvođenja, polazni materijal reaguje sa kiselinom u prisustvu organskog rastvarača. U jednom primeru izvođenja, kiselina je 4N hlorovodonična kiselina. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač je dioksan.
U putu 2a, komercijalno dostupan Boc-L-prolin se kupluje sa aminom u prisustvu organskog rastvarača, baze i reagensa za kuplovanje, kako bi se obrazovala amidna veza; L-B komponenta. U jednom primeru izvođenja, amin je (3-hloro-2-fluorofenil) metanamin. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač je DMF. U jednom primeru izvođenja, baza je diizopropiletilamin. U jednom primeru izvođenja, reagens za kuplovanje je HATU. Boc zaštitna grupa se uklanja u koraku 2. U jednom primeru izvođenja, polazni materijal reaguje sa kiselinom u prisustvu organskog rastvarača. U jednom primeru izvođenja, kiselina je 4N hlorovodonična kiselina. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač je dioksan. U putu 2b, komercijalno dostupna (1R, 3S, 5R)-2-[(terc-butoksi)karbonil]-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilna kiselina, kompanije Enamine, kupluje se u prisustvu organskog rastvarača, baze i reagensa za kuplovanje kako bi se obrazovala amidna veza; L-B komponenta. U jednom primeru izvođenja, amin je (3-hloro-2-fluorofenil) metanamin. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač je DMF. U jednom primeru izvođenja, baza je diizopropiletilamin. U jednom primeru izvođenja, reagens za kuplovanje je HATU. Boc zaštitna grupa se uklanja u koraku 2. U jednom primeru izvođenja, polazni materijal reaguje sa kiselinom u prisustvu organskog rastvarača. U jednom primeru izvođenja, kiselina je 4N hlorovodonična kiselina. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač je dioksan. U putu 2c, komercijalno dostupna (2S,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-fluoropirolidin-2-karboksilna kiselina, kompanije Manchestar Organics, se kupluje sa aminom u prisustvu organskog rastvarača, baze i reagensa za kuplovanje kako bi se obrazovala amidna veza; L-B komponenta. U jednom primeru izvođenja, amin je (3-hloro-2-fluorofenil) metanamin. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač je DMF. U jednom primeru izvođenja, baza je diizopropiletilamin. U jednom primeru izvođenja, reagens za kuplovanje je HATU. Boc zaštitna grupa se uklanja u koraku 2. U jednom primeru izvođenja, polazni materijal reaguje sa kiselinom u prisustvu organskog rastvarača. U jednom primeru izvođenja, kiselina je 4N hlorovodonična kiselina. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač je dioksan.
U putu 2d, komercijalno dostupna (S)-1-(terc-butoksikarbonil)indolin-2-karboksilna kiselina, kompanije Chem-Impex, kupluje se sa aminom u prisustvu organskog rastvarača, baze i reagensa za kuplovanje kako bi se obrazovala amidna veza; L-B komponenta. U jednom primeru izvođenja, amin je (3-hloro-2-fluorofenil) metanamin. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač je DMF. U jednom primeru izvođenja, baza je diizopropiletilamin. U jednom primeru izvođenja, reagens za kuplovanje je HATU. Boc zaštitna grupa se uklanja u koraku 2. U jednom primeru izvođenja, polazni materijal reaguje sa kiselinom u prisustvu organskog rastvarača. U jednom primeru izvođenja, kiselina je 4N hlorovodonična kiselina. U nekim primerima izvođenja, organski rastvarač je dioksan. Ovaj hemijski put je prikazan kao Šema 2.
[0265] Dodatni polazni materijali koji lako mogu da se konvertuju u centralne-L-B-sintone uključuju, ali nisu ograničeni na: (S)-1-(terc-butoksikarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirol-2-karboksilnu kiselinu, CAS 90104-21-5, koja može da se nabavi od firme Ark Pharm; ciklopent-1-en-1,2-dikarboksilnu kiselinu, CAS 3128-15-2, kupljenu od firme Ark Pharm; imidazol, 1H-imidazol-1,2-dikarboksilnu kiselinu, 1-(1,1-dimetiletil) 2-etil estar, CAS 553650-00-3, komercijalno dostupnu od firme FCH Group; Boc-L-oktahidroindol-2-karboksilnu kiselinu koja može da se kupi od firme Chem Impex. Jedinjenje
može da se pripremi u skladu sa postupcima prikazanim u WO 2004/111041; (S)-Boc-5-oksopirolidin-2-karboksilna kiselina se nabavlja od firme Aldrich Chemical Co.; (1S,2S,5R)-3-(terc-butoksikarbonil)-3-azabiciklo[3.3.0]heksan-2-karboksilna kiselina je dostupna od firme Ark Pharm; (S)-3-Boc-tiazolidin-2-karboksilna kiselina je dostupna od firme Alfa Aesar; (2S,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hloropirolidin-2-karboksilna kiselina je dostupna od firme Arch Bioscience; (1S,3aR,6aS)-2-(terc-butoksikarbonil)oktahidrociklopenta[c]pirol-1-karboksilna kiselina je dostupna od firme Ark Pharm; 1,2-pirolidindikarboksilna kiselina, 3-[[(fenilmetoksi)karbonil]amino]-, 1-(1,1-dimetiletil) estar, (2S,3R) može da se pripremi na način prikazan u publikaciji WO 2004/007501. Cbz grupa može da se ukloni, a amino grupa može da se alkiluje kako bi se formirala jedinjenja sa centralnim jezgrom prema predmetnom pronalasku.
[0266] Jedinjenje
može da se pripremi kao što je prikazano u publikaciji Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7.
[0267] Jedinjenja (2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil estar i (2R,3R,4R)-3-fluoro-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil estar mogu da se pripreme kao smeša u skladu sa Novartisovom publikacijom WO 2012/093101 i pozicioni izomeri mogu finalno da se razdvoje nakon što su kuplovani kako bi se obrazovali L-B sintoni centralnog jezgra. Jedinjenje (S)-Boc-5-oksopirolidin-2-karboksilna kiselina je dostupna kod firme Aldrich Chemical Co.
PRIMER 4. SINTEZA ARIL, HETROARIL I HETEROCIKLIČNIH JEDINJENJA FORMULE I
SINTEZA (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamida (27).
[0268]
[0269] 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanon (2) je pripremljen od 5-bromoindola u skladu sa postupkom iz publikacije autora MacKay et al. (MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424.)
terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetat (3).
[0270] Smeša 3.9 g (16.4 mmol) 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona, 2.63 mL (18.02 mmol) tercbutil bromoacetata i 2.50 g (18.02 mmol) kalijum karbonata u anhidrovanom acetonitrilu (80 mL) izložena je refluksu tokom 5 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Ostatak je prebačen u 1:1 smešu CH2Cl2i vode (100 mL:100 mL). Dva sloja su razdvojena i organski sloj je opran vodom (2 × 100 mL). Na kraju je organski sloj osušen, (Na2SO4) i koncentrovan. Dobijeni ostatak je mešan sa 50 mL heptana tokom 30 min, ohlađen u ledenom kupatilu i filtriran, uz ispiranje čvrste supstance hladnim heptanom (10 mL). Ova čvrsta supstanca krem boje osušena je pod visokim vakuumom kako bi dala 5.6 g of terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetata.
terc-butil 2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetat (4).
[0271] Smeša 351 mg (1 ekviv.) 3, (2-metoksipirimidin-5-il)boronske kiseline (230 mg. 1.5 ekviv.), cezijum karbonata (650 mg, 2 ekviv.) u DMF (15 mL) i vodi (1.5 mL), pročišćena je argonom u sudu pod pritiskom tokom 5 min. Tetrakis( trifenilfosfin)paladijum (0) (57 mg, 0.05 ekviv.) je zatim dodat pod atmosferom argona i sud pod pritiskom je hermetički zatvoren i zagrevan na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)sirćetna kiselina (5).
[0272] terc-butil 2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetat (sirov, iz prethodne reakcije), prebačen je u 4N HCl dioksan (20 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na rt tokom 4 h. Po okončanju reakcije, rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
(2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid (27).
[0273] Jedinjenje 5 (100 mg, 1 ekviv.) iz prethodnog koraka je rastvoreno u DMF (10 mL) i iPR2NEt (0.269 mL,5 ekviv.) je dodat, a nakon toga je usledilo dodavanje (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (111 mg, 1 ekviv.) na 5 °C. Zatim je HATU (263 mg, 2.1 ekviv.) dodat polako na ovoj istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana tokom 3 h na rt. Po okončanju reakcije praćene pomoću HPLC, reakciona smeša je dodata u vodu (50 mL 10 g NaCl) i ekstrahovana pomoću DCM (2 × 25 mL). Organski sloj je opran redom vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL), i fiziološkim rastvorom (20mL), a zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije na koloni (ISCO elucija sa DCM/CH3OH) kako bi dao jedinjenje 7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.13-2.3 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.68-2.70 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.16-4.24 (m, 1 H), 4.78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.50-5.63 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.37-7.61 (m, 7H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.88 (s 1H), 8.97 (s 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ -126.64, -175.79. LC (metod A): tR= 2.16 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ izračunato za C34H28ClF2N5O4, 643; dobijeno, 644.
2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-amin hidrohlorid (10).
[0274] Smeša jedinjenja 8 (30 g), 9 (60 g), K2CO3(91 g) i Pd(dppf)2Cl2(19.25 g) u rastvaraču (dioksan 400 mL, H2O 100 mL) pročišćena je argonom u sudu pod pritiskom tokom 5 min i mešana tokom 15 h na 100 °C. Rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni. Prečišćeni materijal je zatim rastvoren u MeOH i obrađen pomoću HCl/MeOH. Rastvarač je uklonjen i preostala čvrsta supstanca je oprana pomoću IPA-heptana (1/1) kako bi dala jedinjenje 10.
(2S,4R)-terc-butil 2-((2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat (12).
[0275] U ledeni rastvor jedinjenja 11 (530 mg) u 20 mL CH2Cl2, dodat je u kapima 1-hloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamin (0.333 mL, 1.1 ekviv.) uz mešanje. Mešanje je nastavljeno tokom 3 h na ovoj temperaturi, zatim je dodata čvrsta supstanca 10 (640 mg, 1.1 ekviv.), a nakon nje i 1.12 mL iPR2NEt (3 ekviv.). Rashladno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana preko noći na rt. Po okončanju reakcije praćene pomoću HPLC, reakciona smeša je dodata u vodu (20 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (2 × 25 mL). Organski sloj je opran redom vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL) i fiziološkim rastvorom (20mL), a zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni (ISCO elucija sa heksanima/EtOAC) kako bi dao jedinjenje 12.
(2S,4R)-N-(2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorid (6).
[0276] (2S,4R)-terc-butil 2-((2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat 12 (700 mg) prebačen je u 4N HCl dioksan (25 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na rt tokom 3 h. Po okončanju reakcije, praćene pomoću HPLC, rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak 6 je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze (priprema jedinjenja 7).
PRIMER 5. DODATNI POSTUPCI SINTEZE ARIL, HETROARIL I HETEROCIKLIČNIH JEDINJENJA FORMULE I
[0277]
Korak 1: 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanon.
[0278] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-bromoindola u skladu sa postupkom iz publikacije autora MacKay et al. (MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424.)
Korak 2: terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetat.
[0279] Smeša 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona (3.9 g, 16.4 mmol), terc-butil bromoacetata (2.63 mL, 18.02 mmol), i kalijum karbonata (2.50 g, 18.02 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (80 mL) izložena je refluksu tokom 5 h. Zatim je reakciona smeša ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Ostatak je prebačen u 1:1 smešu DCM i vode (100 mL:100 mL). Dva sloja su razdvojena i organski sloj je opran vodom (2 3 100 mL). Organski
1
sloj je na kraju osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Dobijeni ostatak je mešan sa 50 mL heptana tokom 30 min, ohlađen u ledenom kupatilu i filtriran, uz ispiranje čvrste supstance hladnim heptanom (10 mL). Ova čvrsta supstanca krem boje osušena je pod visokim vakuumom kako bi dala 5.6 g of terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetata.
Korak 3: terc-butil 2-(3-acetil-5-(piridazin-4-il)-1H-indol-1-il)acetat.
[0280] Smeša terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetata (351 mg, 1 ekviv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridazina (250 mg, 1.5 ekviv.), cezijum karbonata (700 mg, 2 ekviv.), DMF (15 mL) i vode (1.5 mL), pročišćena je argonom u sudu pod pritiskom tokom 5 min. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (57 mg, 0.05 ekviv.) je zatim dodat pod atmosferom argona i sud pod pritiskom je hermetički zatvoren i zagrevan na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 4: 2-(3-acetil-5-(piridazin-4-il)-1H-indol-1-il)sirćetna kiselina.
[0281] terc-butil 2-(3-acetil-5-(piridazin-4-il)-1H-indol-1-il)acetat (sirov, iz prethodno opisane reakcije) prebačen je u 4 N HCl u dioksanu (20 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na rt tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali materijal je direktno korišćen u sledećem koraku sinteze.
Korak 5: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(piridazin-4-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid (20).
[0282] 2-(3-acetil-5-(piridazin-4-il)-1H-indol-1-il) sirćetna kiselina (100 mg, 1 ekviv.) je rastvorena u DMF (10 mL) i DIEA (0.269 mL, 5 ekviv.) je dodat, iza čega je usledilo dodavanje (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (111 mg, 1 ekviv.) na 5 °C. Zatim je HATU (263 mg, 2.1 ekviv.) dodavan polako na ovoj istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana tokom 3 h na rt. Reakciona smeša je zatim dodata vodi (50 mL 10 g čvrstog NaCl) i ekstrahovana pomoću DCM (23 25 mL). Organski sloj je opran redom pomoću vodenog rastvora NaHCO3(20 mL), vode (20 mL), i fiziološkog rastvora (20 mL), a zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni (eluiran pomoću DCM/MeOH) kako bi dao jedinjenje 20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.13-2.30 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1 H), 4.75 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.50-5.63 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H),
2
7.31-7.49 (m, 4H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.65-7.80 (m, 1H), 7.92-8.03 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.97 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ -126.74, -175.78. LC (metod A): tR= 2.58 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 614.
Korak 1: 2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-amin hidrohlorid.
[0283] Smeša 3-bromo-2-fluoroanilin (30 g), (2-hlorofenil) boronske kiseline (60 g), K2CO3(91 g), i Pd(dppf)2Cl2(19.25 g) u rastvaraču (dioksan 400 mL, H2O 100 mL) pročišćena je argonom u sudu pod pritiskom tokom 5 min i mešana tokom 15 h na 100 °C. Rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni. Prečišćeni materijal je zatim rastvoren u MeOH i tretiran pomoću HCl/MeOH. Rastvarač je uklonjen i preostala čvrsta supstanca je oprana pomoću IPA-heptana (1/1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Korak 2: (2S,4R)-terc-butil 2-( hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat.
[0284] U ledeni rastvor (2S,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-fluoropirolidin-2-karbonske kiseline (530 mg) u DCM (20 mL) dodat je u kapima 1-hloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamin (0.333 mL, 1.1 ekviv.), uz mešanje. Mešanje je nastavljeno tokom 3 h na ovoj temperaturi, kada je dodata čvrsta supstanca 2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-amin hidrohlorid (640 mg, 1.1 ekviv.), a nakon toga i DIEA (1.12 mL, 3 ekviv.). Rashladno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana preko noći na rt. Reakciona smeša je onda dodata u vodu (20 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (23 25 mL). Organski sloj je opran redom vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vode (20 mL), i fiziološkim rastvorom (20mL), a zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije na koloni (eluiran pomoću heksana/EtOAc) kako bi dao (2S,4R)-terc-butil 2-( hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat.
Korak 3: (2S,4R)-N-(2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorid.
[0285] (2S, 4R)-terc-butil 2-((2’-hloro-2-fluoro-[1,1<’>-bifenil]-3-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat (700 mg) prebačen je u 4 N HCl u dioksanu (25 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na rt tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 1: 5-bromo-1H-indol-3-karboksamid.
[0286] Smeša 5-bromo-1H-indol-3-karbonitrila (10 g) u TFA (160 mL) i sumporne kiseline (40 mL), mešana je na rt tokom 4 h. Reakciona smeša je zatim sipana u led, i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana vodom, i osušena u vakuumu kako bi dala 5-bromo-1H-indol-3-karboksamid.
Korak 2: terc-butil 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetat.
[0287] Smeša 5-bromo-1H-indol-3-karboksamida (9.8 g, 41.66 mmol), terc-butil bromoacetata (6.67 mL, 1.1 ekviv.), i kalijum karbonata (6.32 g, 1.1 ekviv.) u anhidrovanom acetonitrilu (100 mL) izložena je refluksu tokom 5 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Ostatak je prebačen u smešu DCM i vode. Dva sloja su razdvojena i organski sloj je opran vodom, osušen (Na2SO4), i koncentrovan. Preostali ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije na koloni (eluiran pomoću DCM/MeOH) kako bi dao terc-butil 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetat.
4
Korak 1: terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)acetat.
[0288] Smeša terc-butil-2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (211 mg, 1 ekviv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (140 mg), cezijum karbonata (391 mg, 2 ekviv.), DMF (10 mL) i vode (1.0 mL), pročišćena je argonom u sudu pod pritiskom tokom 5 min. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (35 mg) je zatim dodat pod atmosferom argona i sud pod pritiskom je hermetički zatvoren i zagrevan na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 2: 2-(3-karbamoil-5-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina.
[0289] terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)acetat (sirov iz prethodne reakcije) prebačen je u 4 N HCl u dioksanu (5 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na rt tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-il)-2-oksoetil)-5-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-karboksamid (1).
[0290] 2-(3-karbamoil-5-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (100 mg, 1 ekviv.) rastvorena je u DMF (10 mL) i dodat je DIEA (0.269 mL, 5 ekviv.), nakon čega je usledilo dodavanje (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (111 mg, 1 ekviv.) na 5 °C. Zatim je HATU (263 mg, 2.1 ekviv.) dodavan polako na ovoj istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana tokom 3 h na rt. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (50 mL 10 g čvrstog NaCl) i ekstrahovana pomoću DCM (2 × 25 mL). Organski sloj je opran redom vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL), i fiziološkim rastvorom (20 mL), a zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije na koloni (eluiran pomoću DCM/MeOH) kako bi dao jedinjenje 1.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.01-2.21 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 3.80-3.92 (m, 1H), 4.08-4.21 (m, 1H), 4.61 (t, 1H), 5.47-5.62 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.40 (m, 4H), 7.49-7.62 (m, 5H), 7.77 (m, 1H), 8.21 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300K): (glavni rotamer) δ -126.75, -175.87. LC (metod A): tR= 1.79 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 604.
Korak 1: terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat.
[0291] Smeša terc-butil-2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetat (211 mg), pirimidin-5-ilboronske kiseline (82 mg), cezijum karbonata (391 mg, 2 ekviv.), DMF (9 mL), i vode (1.0 mL) pročišćena je argonom u sudu pod pritiskom tokom 5 min. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (40 mg) je zatim dodat pod atmosferom argona i sud pod pritiskom je hermetički zatvoren i zagrevan na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze Korak 2: 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina.
[0292] terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat (sirov, iz prethodne reakcije), prebačen je u 4N HCl dioksan (5 mL) i dobijena reakciona smeša je mešan na rt tokom 4 h . Rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-il)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-karboksamid (2).
[0293] 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (45 mg, 1 ekviv.) iz prethodnog koraka rastvorena je u DMF (10 mL) i dodat je DIEA (0.12 mL, 5 ekviv.), nakon čega je usledilo dodavanje (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (50 mg, 1 ekviv.) na 5 °C. Zatim je HATU (118 mg, 2.1 ekviv.) dodavan polako na ovoj istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana tokom 3 h na rt. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (25 mL 5 g solid NaCl) i ekstrahovana pomoću DCM (2 × 15 mL). Organski sloj je opran redom rastvorom NaHCO3(10 mL), vodom (10 mL), i fiziološkim rastvorom (10 mL), a zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni (elucija sa DCM/MeOH) kako bi dao jedinjenje 2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.11-2.29 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 1H), 3.89-4.08 (m, 1H), 4.18-4.30 (m, 1H), 4.76 (t, 1H), 5.48-5.76 (m, 3H), 7.06 (t, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 4H), 7.57 (m, 1H), 7.72-7.88 (m, 2H), 7.86 (t, 1H), 8.47 (s, br,1H), 9.15 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 9.99 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300K): (glavni) δ -126.69, -175.86. LC (metod A): tR= 1.82 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 616.
Korak 1: terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat.
[0294] Smeša terc-butil-2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (316 mg), 2-(pirolidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidina (271 mg), cezijum karbonata (350 mg, 2 ekviv.), DMF (10 mL), i voda (1.5 mL) pročišćena je argonom u sudu pod pritiskom tokom 5 min. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (57 mg) je zatim dodat pod atmosferom argona i sud pod pritiskom je hermetički zatvoren i zagrevan na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 2:. 2-(3-karbamoil-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina.
[0295] terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat (sirov, iz prethodne reakcije), prebačen je u 4 N HCl u dioksanu (5 mL) i dobijena reakciona smeša je mešan na rt tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-il)-2-oksoetil)-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-karboksamid (10).
[0296] 2-(3-karbamoil-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (110 mg, 1 ekviv.) je rastvorena u DMF (10 mL) i dodat je DIEA (0.3 mL), nakon čega je usledilo dodavanje (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (110 mg, 1 ekviv.) na 5 °C. Zatim je HATU (118 mg) dodavan polako na ovoj istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana tokom 3 h na rt. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (50 mL 10g čvrstog NaCl) i ekstrahovana pomoću DCM (2 × 20 mL). Organski sloj je opran redom rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL), i fiziološkim rastvorom (20 mL), a zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije na koloni (elucija sa DCM/MeOH) kako bi dao jedinjenje 10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 1.96 (m, 4H), 2.07-2.25 (m, 1H), 2.49-2.62 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.78 -3.92 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.66 (t, 1H), 5.45-5.51 (m, 1H), 5.58-5.69 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.48 (m, 4H), 7.53-7.69 (m, 4H), 7.95 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.97 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300K): (glavni rotamer) δ -126.70, -175.88. LC (metod A): tR= 2.33 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 685.
Korak 1: terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetat.
[0297] Smeša terc-butil-2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (211 mg), 6-fluoropiridin-3-ilboronske kiseline (135 mg), cezijum karbonata (350 mg, 2 ekviv.), DMF (9 mL), i vode (1.0 mL), pročišćena je argonom u sudu pod pritiskom tokom 5 min. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (50 mg) je zatim dodat pod atmosferom argona i sud pod pritiskom je hermetički zatvoren i zagrevan na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 2: 2-(3-karbamoil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina.
[0298] terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)acetat (sirov, iz prethodne reakcije), prebačen je u 4 N HCl u dioksanu (5 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na rt tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-il)-2-oksoetil)-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid (12).
[0299] 2-(3-karbamoil-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (110 mg, 1 ekviv.) je rastvorena DMF (10 mL) i dodat je DIEA (0.3 mL), nakon čega je usledilo dodavanje (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (110 mg, 1 ekviv.) na 5 °C. Zatim je HATU (118 mg) dodavan polako na ovoj istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana tokom 3 h na rt. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (50 mL 10g čvrstog NaCl) i ekstrahovana pomoću DCM (2 × 20 mL). Organski sloj je opran redom rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL), i fiziološkim rastvorom (20 mL), a zatim osušen prekoNa2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije na koloni (eluiran pomoću DCM/MeOH) kako bi dao jedinjenje 12. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.10-2.32 (m, 1H), 2.49-2.65 (m, 1H), 3.88-4.06(m, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 4.73 (t, 1H), 5.95-5.74 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.48 (m, 5H), 7.46 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300K): (glavni rotamer) δ -125.25, -175.87. LC (metod A): tR= 2.43 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 633.
Korak 1: (1R,3S,5R)-terc-butil 3-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-2-azabiciklo [3.1.0] heksan-2-karboksilat
[0300] U ledeni rastvor (1R,3S,5R)-terc-butoksikarbonil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilne kiseline (1.5 g) u DCM (20 mL) dodat je u kapima 1-hloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamin (998 mg, 1.1 ekviv.) uz mešanje. Mešanje je nastavljeno tokom 3 h na ovoj temperaturi, a zatim je dodat čvrsti 6-bromopiridin-2-amin (1.3 g, 1.1 ekviv.), a nakon njega i DIEA (3.34 mL, 3 ekviv.). Rashladno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana preko noći na rt. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (20 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (2 × 25 mL). Organski sloj je opran redom rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL), i fiziološkim rastvorom (20 mL), a zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije na koloni (eluiran pomoću heksana/EtOAc) kako bi dao (1R,3S,5R)-terc-butil 3-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilat.
Korak 2: (1R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamid hidrohlorid.
[0301] (1R,3S,5R)-terc-butil 3-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilat (500 mg) je prebačen u 4 N HCl u dioksanu (25 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na rt tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 1: terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat.
[0302] Smeša terc-butil-2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (211 mg), pirimidin-5-il boronske kiseline (135 mg), cezijum karbonata (350 mg, 2 ekviv.), DMF (9 mL) i vode (1.0 mL), pročišćena je argonom u sudu pod pritiskom tokom 5 min. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (50 mg) je zatim dodat pod atmosferom argona i sud pod pritiskom je hermetički zatvoren i zagrevan na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 2: 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina.
[0303] terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat (sirov, iz prethodne reakcije) prebačen je u 4 N HCl u dioksanu (5 mL) i dobijena reakciona smeša je mešan na rt
1
tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 3: 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-il-2-oksoetil)5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-karboksamid (4).
[0304] 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (110 mg) iz prethodnog koraka je rastvorena u DMF (20 mL) i dodat je DIEA (0.3 mL), nakon čega je usledilo dodavanje (1R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamid hidrohlorida (126 mg) na 5 °C. Zatim je HATU (350 mg) dodavan polako na ovoj istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana tokom 3 h na rt. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (50 mL 10g čvrstog NaCl) i ekstrahovana pomoću DCM (2 × 20 mL). Organski sloj je opran redom rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL), i fiziološkim rastvorom (20 mL), a zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije na koloni (eluiran pomoću DCM/MeOH) kako bi dao jedinjenje 4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 0.75 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.16-2.35 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.68-7.88 (m, 4H), 8.03 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 10.76 (s, 1H); LC (metod A): tR= 1.42 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 561.
2
Korak 1: terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat.
[0305] Smeša terc-butil-2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (316 mg), 2-(pirolidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidina (271 mg), cezijum karbonata (350 mg), DMF (10 mL), i vode (1.5 mL), pročišćena je argonom u sudu pod pritiskom tokom 5 min. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (57 mg) je zatim dodat pod atmosferom argona i sud pod pritiskom je hermetički zatvoren i zagrevan na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 2: 2-(3-karbamoil-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina
[0306] terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat (sirov, iz prethodne reakcije) prebačen je u 4 N HCl u dioksanu (5 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na rt tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 3: 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-il-2-oksoetil)5-((2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-karboksamid (11).
[0307] 2-(3-karbamoil-5-(2-pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (131 mg) iz prethodnog koraka, rastvorena je u DMF (20 mL) i dodat je DIEA (0.25 mL), nakon čega je usledilo dodavanje (1R,3S,5R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamid hidrohlorida (110 mg) na 5 °C. Zatim je HATU (240 mg) dodavan polako na ovoj istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana tokom 3 h na rt. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (50 mL 10g čvrstog NaCl) i ekstrahovana pomoću DCM (2 × 20 mL). Organski sloj je opran redom rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL), i fiziološkim rastvorom (20 mL), a zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije na koloni (eluiran pomoću DCM/MeOH) kako bi dao jedinjenje 11.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 0.74 (m, 1H), 1.01 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 5H), 2.13-2.38 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.64-7.72 (m, 4H), 8.01 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 10.75 (s, 1H); LC (metod A): tR= 1.82 min. LC/MS (EI) m/z:
[M H]+ 630.
Korak 1: (2S,4R)-1-terc-butil 2-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat
[0308] U ledeni rastvor (2S,4R)-1-terc-butoksikarbonil)-4-fluoropirolidin-2-karboksilne kiseline (1.59 g) u DCM (20 mL), dodat je u kapima 1-hloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamin (998 mg, 1.1 ekviv.) uz mešanje. Mešanje se nastavilo tokom 3 h na ovoj temperaturi, a zatim je dodat čvrsti 6-bromopiridin-2-amin (1.3 g, 1.1 ekviv.), a nakon njega i DIEA (3.34 mL, 3 ekviv.). Rashladno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana preko noći na rt. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (20 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (2 × 25 mL). Organski sloj je opran redom rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL), i fiziološkim rastvorom (20 mL), a zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije na koloni (eluiran pomoću heksana/EtOAc) kako bi dao (2S,4R)-1-terc-butil 2-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat.
Korak 2: (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorid.
[0309] (2S,4R)-1-terc-butil 2-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat (1.5 g) prebačen je u 4 N HCl u dioksanu (25 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na rt tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
4
Korak 1: terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(4-morfolinofenil)-1H-indazol-1-il)acetat.
[0310] Smeša terc-butil-2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (316 mg), (4-morfolinofenil)boronske kiseline (224 mg), cezijum karbonata (585 mg, 2 ekviv.), DMF (20mL), i vode (2 mL) pročišćena je argonom u sudu pod pritiskom tokom 5 min. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (45 mg) je zatim dodat pod atmosferom argona i sud pod pritiskom je hermetički zatvoren i zagrevan na 100 °C preko noći. Reakciona smeša ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 2: 2-(3-karbamoil-5-(4-morfolinofenil)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina.
[0311] terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(4-morfolinofenil)-1H-indazol-1-il)acetat (sirov, iz prethodne reakcije) prebačen je u 4 N HCl u dioksanu (5 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na rt tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-il)-2-oksoetil)-5-(4-morfolinofenil)-1H-indazol-3-karboksamid (3).
[0312] 2-(3-karbamoil-5-(4-morfolinofenil)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (177 mg, 1 ekviv.) iz prethodnog koraka, rastvorena je u DMF (10 mL) i dodat je DIEA (0.25 mL), nakon čega je usledilo dodavanje (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (118 mg, 1 ekviv.) na 5 °C. Zatim je HATU (248 mg) dodavan polako na ovoj istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana tokom 3 h na rt. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (50 mL 10g čvrstog NaCl) i ekstrahovana pomoću DCM (2 × 20 mL). Organski sloj je opran redom rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL), i fiziološkim rastvorom (20 mL), a zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen pomoću brze hromatografije na koloni (eluiran pomoću DCM/MeOH) kako bi dao jedinjenje 3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.07-2.22 (m, 1H), 2.49-2.61 (m, 1H), 3.12-3.18 (m, 4H), 3.73-3.78 (m, 4H), 3.86-4.09 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 1H), 4.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42-5.48 (m, 1H), 5.58-5.70 (m, 2H), 7.04 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.52 (m, 1H), 7.50-7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.75 (m, 4H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.99 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300K): (glavni) δ -175.70. LC (metod A): tR= 1.82 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 650.
Korak 1: (1R,3S,5R)-terc-butil 3-((2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)karbamoil)2-azabiciklo [3.1.0] heksan-2-karboksilat.
[0313] U ledeni rastvor (1R,3S,5R)-terc-butoksikarbonil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilne kiseline (1.13 g) in DCM (20 mL) dodat je u kapima 1-hloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamin (731 mg, 1.1 ekviv.) uz mešanje. Mešanje se nastavilo tokom 3 h na ovoj temperature, a zatim je dodat čvrsti 2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-amin hidrohlorid (1.3 g, 1 ekviv.), a nakon njega i DIEA (2.45 mL). Rashladno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana preko noći na rt. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (20 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (2 × 25 mL). Organski sloj je opran redom rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL), i fiziološkim rastvorom (20 mL), a zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen brzom hromatogarafijom na koloni (eluiran pomoću heksana/EtOAc) kako bi dao (1R,3S,5R)-terc-butil 3-((2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)karbamoil)2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilat.
Korak 2: (1R,3S,5R)-N- hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamid hidrohlorid.
[0314] (1R,3S,5R)-terc-butil 3-((2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)karbamoil)2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilat (700 mg) prebačen je u 4 N HCl u dioksanu (25 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na rt tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 1: terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat.
[0315] Smeša terc-butil-2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (211 mg), pirimidin-5-ilboronske kiseline (82 mg), cezijum karbonata (391 mg, 2 ekviv.), DMF (9 mL) i vode (1.0 mL), pročišćena je argonom u sudu pod pritiskom tokom 5 min. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (40 mg) je zatim dodat pod atmosferom argona i sud pod pritiskom je hermetički zatvoren i zagrevan na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 2: 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina.
[0316] terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetat (sirov, iz prethodne reakcije) prebačen je u 4 N HCl u dioksanu (5 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na rt tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 3: 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)karbamoil)-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-il)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-karboksamid (6).
[0317] 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (131 mg, 1 ekviv.) iz prethodnog koraka rastvorena je u DMF (10 mL) i dodat je DIEA (0.33 mL, 5 ekviv.), nakon čega je usledilo dodavanje (1R,3S,5R)-N- hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamid hidrohlorida (131 mg, 1 ekviv.) na 5 °C. Zatim je HATU (350 mg, 2.1 ekviv.) dodavan polako na ovoj istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana tokom 3h na rt. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (25 mL 5 g čvrstog NaCl) i ekstrahovana pomoću DCM (2 × 15 mL). Organski sloj je opran redom rastvorom NaHCO3(10 mL), vodom (10 mL), i fiziološkim rastvorom (10 mL), a zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen brzom hromatogarafijom na koloni (elucija sa DCM/MeOH) kako bi dao jedinjenje 6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 0.73 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 7.07 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.58 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 7.72-7.84 (m, 4H), 8.47(s, 1H), 9.72 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300K): (glavni) δ -126.54. LC (metod A): tR= 1.96 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 610.
Korak-1: 5-hloro-3-jodo-1H-pirazolo[3,4]piridin.
[0318] U rastvor 5-hloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (15 g, 1 ekviv.) u DMF (150 mL) dodat je jod (37.2 g, 1.5 ekviv.) i kalijum hidroksid (13.7 g, 2.5 ekviv.) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na rt tokom 12 h i zatim razblažena pomoću 10% vodenog rastvora natrijum tiosulfata (250 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su oprani fiziološkim rastvorom i zatim osušeni. Dobijena čvrsta supstanca (15 g) je obrazovala suspenziju sa MTBE, filtrirana je i osušena.
Korak-2: terc-butil 2-(5-hloro-3-jodo-1H-pirazolo[3,4]piridin-1-il)acetat.
[0319] U smešu 5-hloro-3-jodo-1H-pirazolo[3,4]piridina (14 g, 1 ekviv.) i kalijum karbonata (8.3 g, 1.2 ekviv.) u DMF (140 mL) dodat je u kapima terc-butil bromoacetat (8.9 mL, 1.2 ekviv.) na rt i dobijena smeša je mešana na 50 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim sipana u vodu i ekstrahovana pomoću EtOAc; kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u uslovima sniženog pritiska. Dobijeni materijal je prebačen u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. Korak-3: terc-butil 2-(5-hloro-3-cijano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetat.
[0320] Smeša terc-butil 2-(5-hloro-3-jodo-1H-pirazolo[3,4]piridin-1-il)acetata (12.5 g, 1 ekviv.), Zn(CN) 2 (4.5 g, 1.2 ekviv.), Pd (dppf)Cl2(2.6 g, 0.1 ekviv.), Pd2(dba)3(2.9 g, 0.1 ekviv.), vode (25 mL), i DMF (125 mL) mešana je na 100 °C tokom 5 h pod atmosferom azota. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc i zatim oprana redom vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Kombinovani organski sloj je koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Sirovi ostatak je prečišćen hromatogarafijom na koloni sa silika gelom (heksan/EtOAc) kako bi dao jedinjenje iz naslova.
Korak-4: terc-butil 2-(3-karbamoil-5-hloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetat.
[0321] Smeša terc-butil 2-(5-hloro-3-cijano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetata (5.7 g, 1 ekviv.), acetaldoksima (2.3 g, 2 ekviv.), Pd(OAc)2(0.22 g, 0.05 ekviv.), i PPh3(0.54 g, 0.1 ekviv.) u vodenom rastvoru etanola (143 mL, H2O/EtOH (29 mL/114 mL) zagrevana je do 90 °C tokom 3 h pod atmosferom azota. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Sirovi ostatak je prečišćen hromatogarafijom na koloni sa silika gelom (heksan/EtOAc) kako bi dao jedinjenje iz naslova (3.5 g).
Korak 1: 2-(3-Karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)sirćetna kiselina.
[0322] Smeša terc-butil 2-(3-karbamoil-5-hloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetata (311 mg, 1 mmol), pirimidin-5-ilboronske kiseline (248 mg, 2mmol), K3PO4(634 mg, 3 mmol), dioksana (9 mL) i vode (1 mL) degazirana je i punjena argonom tri puta. U ovu smešu je dodat Pd(PPh3)4(58 mg, 0.05 mmol) pod atmosferom argona, i reakciona smeša je zagrevana u uljanom kupatilu na 85 °C preko noći. Dodatna količina Pd(PPh3)4(58 mg, 0.05 mmol) je dodata u rastvor i reakcija je inkubirana na 85°C tokom dodatna 24 h. Reakcija je ohlađena do rt i isparljive supstance su uklonjene u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je zakišeljen 10% rastvorom limunske kiseline (10 mL) i ekstrahovan pomoću etil acetata (20 mL). Organski sloj je odbačen i vodena faza je uparena do suva. Preostala čvrsta supstanca je naneta na uložak od silika gela i isprana metanolom. Rastvor metanola je koncentrovan i ko-uparen sa toluenom. Dobijena čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom i upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: 1-(2-((2S,4R)-2-((2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)karbamoil)-4-fluoropirolidin-1-il)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamid (19)
[0323] U smešu 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)sirćetne kiseline (77 mg, 0.26 mmol), HATU (120 mg, 0.32 mmol, 1.2 ekviv.), (2S,4R)-N-(2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (96mg, 0.26 mmol) i DMF (2.5 mL), dodat je DIEA (0.15 mL, 0.86 mmol) na rt. Reakciona smeša je mešana tokom 30 min na rt a zatim su isparljive supstance uklonjene u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC kako bi dao 40.9 mg proizvoda iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.17-2.25 (m, 1H), 2.49-2.57 (m, 1H), 3.86-3.99 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 4.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57-5.61 (m, 1H), 5.65-5.84 (m, 2H),
1
6.99 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.83-7.92 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 9.95 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300K): (glavni rotamer) δ -126.77, -175.85. LC (metod A): tR= 2.47 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 617.
Korak 1: terc-butil 2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetat.
[0324] Smeša terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetata (351 mg, 1 ekviv.), (2-metoksipirimidin-5-il)boronske kiseline (230 mg. 1.5 ekviv.), cezijum karbonata (650 mg, 2 ekviv.), DMF (15 mL) i vode (1.5 mL) pročišćena je argonom u sudu pod pritiskom tokom 5 min. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (57 mg, 0.05 ekviv.) zatim je dodat pod atmosferom argona i sud pod pritiskom je hermetički zatvoren i zagrevan na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 2: 2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)sirćetna kiselina.
[0325] Sirovi terc-butil 2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetat (iz prethodne reakcije) prebačen je u 4 N HCl u dioksanu (20 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na rt tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali materijal je direktno korišćen u sledećem koraku sinteze.
1 1
Korak 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]- 3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid (27).
[0326] 2-(3-acetil-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)sirćetna kiselina (100 mg, 1 ekviv.) iz prethodnog koraka rastvorena je u DMF (10 mL) i dodat je DIEA (0.269 mL, 5 ekviv.), nakon čega je usledilo dodavanje (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (111 mg, 1 ekviv.) na 5 °C. Zatim je HATU (263 mg, 2.1 ekviv.) dodavan polako na ovoj istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana tokom 3 h na rt. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (50 mL 10 g NaCl) i ekstrahovana pomoću DCM (2 × 25 mL). Organski sloj je opran redom rastvorom NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL), i fiziološkim rastvorom (20 mL), a zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen brzom hromatogarafijom na koloni (eluiran pomoću DCM/MeOH) kako bi dao jedinjenje 27.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.13-2.3 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.68-2.70 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.16-4.24 (m, 1 H), 4.78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 20 Hz, 1H), 5.50-5.63 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.37-7.61 (m, 7H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.88 (s 1H), 8.97 (s 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ -126.64, -175.79. LC (metod A): tR= 2.16 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 644.
Šema 18: Sinteza (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-
hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamida (16)
[0327]
1 2
Korak 1: 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanon
[0328] 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanon je pripremljen od 5-bromoindola u skladu sa postupkom iz publikacije autora MacKay et al. (MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H. Org. Lett.2005, 7, 3421-3424.)
Korak 2: terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetat
[0329] Smeša 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona (3.9 g, 16.4 mmol), terc-butil bromoacetata (2.63 mL (18.02 mmol), i kalijum karbonata (2.50 g, 18.02 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (80 mL), izložena je refluksu tokom 5 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska.. Ostatak je prebačen je u 1:1 smešu DCM i vode (100 mL:100 mL). Dva sloja su razdvojena i organski sloj je opran vodom (2 × 100 mL). Na kraju je organski sloj osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Dobijeni ostatak je mešan sa 50 mL heptana
1
tokom 30 min, ohlađen u rashladnom kupatilu i čvrsta supstanca je filtrirana, oprana hladnim heptanom (10 mL). Čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom kako bi dala terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetat (5.6 g).
Korak 3: terc-butil 4-(3-acetil-1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)piperazin-1-karboksilat
[0330] Smeša terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetata (379 mg), terc-butil piperazin-1-karboksilata (223 mg, 1.2 ekviv.), cezijum karbonata (489 mg, 1.4 ekviv.), (S)-(-)-2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftila (40 mg) i toluena (8 mL), pročišćena je argonom tokom 5 min. Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (40 mg) je zatim dodat pod atmosferom argona i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (EtOAc u gradijentu heksana) kako bi dao terc-butil 4-(3-acetil-1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)piperazin-1-karboksilat (89 mg).
Korak 4: terc-butil 2-(3-acetil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetat TFA so
[0331] terc-butil 4-(3-acetil-1-(2-(terc-butoksi)-oksoetil-1H-indol-5-il)piperazin-1-karboksilat (65 mg) prebačen je u 5% TFA (0.5 mL) u DCM (10 mL) na 0-5 °C i dobijena reakciona smeša je mešana na 0-5 °C tokom 24 h. Rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 5: terc-butil 2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetat
[0332] TFA so terc-butil 2-(3-acetil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetata iz koraka 4 je rastvorena u DCM (4 mL) i dodat je DIEA (0.14 mL, u višku), nakon čega je usledilo dodavanje AcCl (0.02 mL, 1 ekviv.) na 0-5 °C. Nakon mešanja u trajanju od 10 min, reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc (10 mL) i vode (4 mL). Sloj EtOAc je razdvojen, opran fiziološkim rastvorom (15 mL), osušen (Na2SO4), i uparen do suva u uslovima sniženog pritiska. Preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku.
Korak 6: 2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1-il)-1H-indol-1-il)sirćetna kiselina
[0333] terc-butil 2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetat iz prethodnog koraka je rastvoren u DCM (5 mL) i dodat je TFA (1 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na rt. Rastvarač je zatim uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
1 4
Korak 7: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid
[0334] U rastvor 2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1-il)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline iz koraka 6 u DMF (5 mL), dodat je DIEA (0.13 mL, 3 ekviv.), a nakon njega i (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorid (108 mg, 1.1 ekviv.). HATU (120 mg, 1.2 ekviv.) je zatim dodavan polako i reakciona smeša je mešana tokom 18 h na rt. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (10 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 × 15 mL). Izdvojeni organski sloj je opran redom rastvorom NaHCO3(10 mL), vodom (10 mL), i fiziološkim rastvorom (10 mL), a zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiran pomoću DCM/CH3OH) kako bi dao jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.18 (s, 3H), 2.24-2.41 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.64-2.78 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 4H), 3.69-3.80 (m, 4H), 3.91-4.09 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 1 H), 4.78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.45-5.61 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.86-7.90 (s, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H), 8.12 (s, 1H),; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ -128.56, -178.51. LC (metod A): tR= 2.30 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 664.
Šema 19: Sinteza (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N- hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamida (33)
[0335]
1
Korak 1: terc-butil 2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetat
[0336] TFA so terc-butil 2-(3-acetil-5-(piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetata (90 mg) je rastvorena u DCM (4 mL). U ovaj rastvor je dodat DIEA (0.14 mL), a nakon njega i metilsulfonil hlorid (0.06 mL) na 0-5 °C. Nakon mešanja tokom 10 min, reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc (10 mL) i vode (4 mL). Izdvojeni organski sloj je opran fiziološkim rastvorom (15 mL), osušen (Na2SO4), i uparen do suva u uslovima sniženog pritiska. Preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku.
Korak 2: 2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)sirćetna kiselina
[0337] terc-butil 2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetat je rastvoren u DCM (5 mL) i dodat je TFA (1 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na rt, a zatim je rastvarač uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku.
Korak 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid
[0338] U rastvor 2-(3-acetil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline u DMF (5 mL), dodat je DIEA (0.17 mL, 4 ekviv.), a nakon njega i (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorid (102 mg, 1.1 ekviv.). Zatim
1
je HATU (120 mg, 1.2 ekviv.) dodavan polako i reakciona smeša je mešana tokom 18 h na rt. Reakciona smeša je zatim dodata u vodu (10 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 × 15 mL). Organski sloj je opran redom rastvorom NaHCO3(10 mL), vodom (10 mL), i fiziološkim rastvorom (10 mL), a zatim osušen preko Na2SO4i koncentrovan u uslovima sniženog pritiska. Preostali ostatak je prečišćen pomoću HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.18 (s, 3H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.67-2.80 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.52 (m, 8H), 3.95-4.29 (m, 2H), 4.78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.42-5.63 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.15 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ -128.49, -178.41. LC (metod A): tR= 2.09 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 698.
Šema 20: Sinteza (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamida (28)
[0339]
Korak 1: terc-butil 2-(3-acetil-5-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)acetat
[0340] Smeša terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetata (113 mg, 0.32 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (80 mg. 0.32
1
mmol), cezijum karbonata (209 mg, 0.64 mmol) i DMF (10 mL), pročišćena je argonom u sudu pod pritiskom tokom 5 min. Zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (18 mg, 0.016 mmol) pod atmosferom argona i sud pod pritiskom je hermetički zatvoren i zagrevan na 90 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen u uslovima sniženog pritiska. Preostali sirovi proizvod korišćen je direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 2: 2-(3-acetil-5-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)sirćetna kiselina
[0341] terc-butil 2-(3-acetil-5-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)acetat prebačen je 4 N HCl u dioksanu (10 mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na rt tokom 4 h. Rastvarač je zatim uklonjen u uslovima sniženog pritiska i preostali materijal je korišćen direktno u sledećem koraku sinteze.
Korak 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N- hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid
[0342] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-(3-acetil-5-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (100 mg, 0.29 mmol) i (2S,4R)-N-(3-hloro-(2S,4R)-N-(6-hloropiridin-2-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (110 mg, 0.29 mmol) na način sličan prethodno opisanom načinu za dobijanje (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-5-(4-acetilpiperazin-1-il)-1H-indol-1-il)acetil)-N-(2’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirolidin-2-karboksamida.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ 2.05-2.07 (s, 3H), δ 2.31-2.38 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.50-2.70 (m, 3H), 3.73-3.79 (m, 2H), 4.01-4.31 (m, 4H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.28-5.50 (m, 2H), 5.64 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.41-7.68 (m, 6H), 8.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30(d, J = 8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 300 K): (glavni rotamer) δ -126.64, -175.81. LC (metod A): tR= 2.07 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 659.
PRIMER 6. NEOGRANIČAVAJUĆI PRIMERI JEDINJENJA FORMULE I
[0343] Tabela 1 prikazuje ilustrativna jedinjenja formule I sa podacima koji ih karakterizuju. Test iz primera 7 je korišćen za određivanje IC50vrednosti ovih jedinjenja. Dostupni su takođe i drugi standardni testovi inhibicije faktora D. Tri zvezdice *** su korišćene za obeležavanje jedinjenja sa IC50vrednošću manjom od 1 mikromola; dve zvezdice ** označavaju jedinjenje sa IC50vrednošću između 1 mikromola i 10 mikromola, i jedna * označava jedinjenje sa IC50vrednošću većom od 10 mikromola.
TABELA 1
1
PRIMER 7. TEST ZA HUMANI FAKTOR D
[0344] Humani faktor D (prečišćen iz humanog seruma, kompanije Complement Technology, Inc.) pri finalnoj koncentraciji od 80 nM, inkubiran je sa testiranim jedinjenjem pri različitim koncentracijama tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi, u 50 mM Tris, 1M NaCl, pH 7.5. Sintetski supstrat Z-L-Lys-SBzl i DTNB (Elmanov reagens) dodati su, svaki do finalne koncentracije od 100 mM. Pojačavanje boje je zabeleženo spektrofluorimetrom, na OD405 nm u mikrotitar ploči u kinetičkom modu, tokom 30 minuta, sa vremenskim tačkama na svakih 30 sekundi. IC50vrednosti su izračunavane nelinearnom regresijom iz procenta inhibicije aktivnosti faktora D komplementa u funkciji koncentracije testiranog jedinjenja.
PRIMER 8. TEST HEMOLIZE
[0345] Test hemolize je prethodno opisan u publikaciji G. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052. U ovom testu, crvene krvne ćelije (RBC), zečiji eritrociti (kupljeni od kompanije Complement Technologies), oprani su pomoću pufera GVB Buffer (0.1 % želatin, 5 mM veronal, 145 mM NaCl, 0.025 % NaN3, pH 7.3) sa finalnom koncentracijom od 10 mM Mg-EGTA. Ćelije su korišćene pri koncentraciji od 1 x 10<8>ćelija/mL. Pre testa hemolize, titracijom je određena optimalna koncentracija serumskog reagensa Normal Human Serum (NHS) neophodna da se postigne 100% liziranje zečijih eritrocita. NHS (Komplement Technologies) je inkubiran sa inhibitorom for 15 min na 37 °C, dodati su zečiji eritrociti u puferu i inkubirani tokom dodatnih 30 min na 37 °C. Pozitivna kontrola (100% lize) sastoji se od seruma i RBC, a negativna kontrola (0% lize) samo od Mg-EGTA pufera i RBC. Uzorci su centrifugirani na 2000g tokom 5 min, i supernatanti su sakupljeni. Optička gustina supernatanta je praćena na 405 nm upotrebom UV/vidljivog spektrofotometra. Procenat lize u svakom uzorku je izračunavan u odnosu na pozitivnu kontrolu (100% lize).
PRIMER 9. NEOGRANIČAVAJUĆI PRIMERI JEDINJENJA FORMULE I
[0346]
TABELA 2
1
�
�
�
21
22
�
��
�
�
�
�
�
21
21
21
21
21
21
21
22
22
22
22
22
22
22
�
21
22
�
��
�
�
�
�
�
��
��
��
��
��
��
��
�
21
22
�
��
�
�
�
�
�
�
21
22
�
��
�
�
[0347] Ova specifikacija je opisana uz pozivanje na primere izvođenja prema pronalasku. Međutim, stručnjak u oblasti će razumeti da različite modifikacije i izmene mogu da se sprovedu, a da se pritom ne odstupi od obima pronalaska koji je izložen u patentnim zahtevima navedenim kasnije u tekstu. U skladu sa tim, specifikaciju je potrebno posmatrati više u ilustrativnom nego u restriktivnom smislu, i namera je da sve te modifikacije budu uključene u obim pronalaska.
Deo B. INKORPORIRANI TEKST DOKUMENATA SA PRIORITETOM
[0348] Tamo gde se izrazi preklapaju, smatra se da se izraz, onako kako se koristi u patentnom zahtevu odnosi na izraze kako su obezbeđeni u Delu A u prethodnom tekstu, izuzev ako je drugačije naznačeno ili jasno iz teksta patentnog zahteva.
[0349] Prikaz obezbeđuje jedinjenja formule I
i njihove farmaceutski prihvatljive soli. U okviru formule I promenjive, npr., A, B, L, X1 , X1 , Q1 , Q2 , i Q3 nose sledeće vrednosti.
Q1 je N(R1) ili C(R1R1’).
Q2 je C(R2R<2>’), C(R<2>R<2>’)-C(R<2>R<2>’), ili C(R<2>R<2>’)O.
Q3 je N(R3), S, ili C(R3R<3>’).
(a) X1 i X1 su nezavisno N ili CH, ili (b) X1 i X1 su zajedno C=C.
[0350] R1 , R1’ , R2 , R2’ , R3, i R3’ su nezavisno odabrani pri svakom pojavljivanju od (c) i (d):
(c) vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, amino, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C1-C6alkoksi, C2-C6alkinil, C2-C6alkanoil, C1-C6tioalkil, hidroksiC1-C6alkil, aminoC1-C6alkil, -C0-C4alkilNR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10,-OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi, gde su R9 i R10 su nezavisno odabrani pri svakom pojavljivanju od vodonika, C1-C6alkil, i (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil grupe; (d) -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) i -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil).
[0351] Dodatno može da bude prisutan bilo koji od sledećih prstenova (e), (f), (g), (h), (i), ili (j):
(e) R1 i R1’ ili R3 i R3’ mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju karbociklični spiro prsten sa 3 do 6 članova ili heterociklični spiro prsten sa 3 do 6 članova koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, ili S;
2
(f) R2 i R2’ mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju karbociklični spiro prsten sa 3 do 6 članova
(g) R2 i R2’ mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju heterociklični spiro prsten sa 3 do 6 članova,
gde je svaki od spiro prstenova (e), (f) i (g) nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogenih ili metil supstituenata;
(h) R1 i R2 mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju karbociklični prsten sa 3 člana; (i) R1 i R2 mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju karbociklični prsten sa 4 do 6 članova ili heterociklični prsten sa 4 do 6 članova koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S.
(j) R2 i R3, ukoliko su vezani za susedne atome ugljenika, mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju karbociklični prsten sa 3 do 6 članova ili heterociklični prsten sa 3 do 6 članova; pri tome svaki od prstenova (g), (h) i (i) može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili sa više supstituenta nezavisno odabranih od halogena, hidroksilne, cijano, -COOH, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C1-C4alkoksi, C2-C4alkanoil, hidroksiC1-C4alkil, (mono- i di-C1-C4alkilamino)C0-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe;
A je heterociklična grupa odabrana od (k) i (l) gde je (k)
i (l) je
2
[0352] X4 je B(OH) i Y je CHR9; ili, X4 je CHR9 i Y je B(OH).
[0353] R4 je (m) ili (n):
(m) -CHO, -CONH2, ili C2-C6alkanoil grupa;
(n) vodonik, -SO2NH2, -C(CH2)F, -CH(CF3)NH2, C1-C6alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C(O)C0-C2alkil(C3-C7cikloalkil) grupa,
pri čemu je svaki R<4>koji nije vodonik, -CHO, i -CONH2, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više od amino grupe, imino grupe, halogena, hidroksilne, cijano, cijanoimino, C1-C2alkil, C1-C2alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0354] R5 i R6 su nezavisno odabrani od (o) i (p):
(o) -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), ili C2-C6alkanoil grupa;
2
(p) vodonik, hidroksilna grupa, halogen, cijano, nitro, -COOH, -SO2NH2, vinil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C1-C6alkoksi, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C(O)C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -P(O)(OR9)2, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)N(CH2CH2R9)(R10), -NR9C(O)R10, fenil, ili heteroaril grupa sa 5 do 6 članova.
[0355] Svaki R5 i R6 koji nije vodonik, hidroksilna, cijano i –COOH grupa, nesupstituisan je ili supstituisan, sa jednim ili sa više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne grupe, amino, imino, cijano, cijanoimino, C1-C2alkil, C1-C4alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0356] R6’ je vodonik, halogen, hidroksilna grupa, C1-C4alkil, ili C1-C4alkoksi; ili R6 i R6 mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju okso, vinil, ili imino grupu.
[0357] R7 je vodonik, C1-C6alkil, ili -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil.
[0358] R8 i R8’ su nezavisno odabrani od vodonika, halogena, hidroksilne grupe, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, i (C 8’
1-C4alkilamino)C0-C2alkil, ili R8 i R se uzimaju zajedno tako da obrazuju okso grupu.
[0359] R16 je 0 ili 1 ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, -C0-C4alkil(mono- i di-C1-C6alkilamino), -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0360] R19 je vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, -SO2C1-C6alkil, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C1-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) grupa, pri čemu je svaki R19 koji nije vodonik, supstituisan sa 0 ili 1 ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, hidroksilne, amino, -COOH, i -C(O)OC1-C4alkil grupe.
[0361] X11 je N ili CR11.
[0362] X12 je N ili CR12.
[0363] X13 je N ili CR13.
[0364] X14 je N ili CR14.
[0365] X15 je N ili CR15.
[0366] Ne više od 2 od X<11>, X<12>, X<13>, X<14>, i X<15>su N.
[0367] R11 , R14 , i R15 su nezavisno odabrani pri svakom pojavljivanju od vodonika, halogena, hidroksilne, nitro, cijano, -O(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, -C0-C4alkil(mono i di-C1-C6alkilamino), -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C0-C4alkoksi(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0368] R12 i R13 su nezavisno odabrani od (q), (r) i (s):
(q) vodonik, halogen, hidroksilna, nitro, cijano, amino, -COOH, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupa,
2
(r) C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C2-C6alkeniloksi, -C(O)OR9, C1-C6tioalkil, -C0-C4alkilNR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9R10, -SO2NR9R10, -OC(O)R9, i -C(NR9)NR9R<10>, pri čemu je svaka (r) nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, amino, -COOH, -CONH2C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe, i svaka od (r) je takođe izborno supstituisan jednim supstituentom odabranim od fenil i heterociklične grupe sa 4 do 7 članova koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S; gde su fenil ili heterociklična grupa sa 4 do 7 članova nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, C1-C6alkilestarske, -C0-C4alkil)(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe; (s) -C2-C6alkinil, -C2-C6alkinilR23, C2-C6alkanoil, -JC3-C7cikloalkil, -B(OH)2, -JC(O)NR9R23, -JOSO2OR21 , -C(O)(CH2)1-4S(O)R21 , -O(CH2)1-4S(O)NR21NR22 , -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22 , -JP(O)(OR21)R22 , -JOP(O)R21R22 , -JP(O)R21R22 , -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21 , -JNR21SO2R22 , -JNR9S(O)NR10R22 , -JNR9SO2NR10R22 , -JSO2NR9COR22 , -O(CH2)1-4SO2NR21R22 , -JSO2NR9CONR21R22 , -JNR21SO2R22 , -JC(O)NR21SO2R22 , -JC(NH2)NR22 , -JC(NH2)NS(O)2R22 , -JOC(O)NR21R22 , -JOC(O)NR24R25, -JNR9C(O)OR10, -JNR9C(O)OR23, -JNR21OC(O)R22 , -(CH2)1-
4C(O)NR21R22 , -JC(O)R24R25, -JNR9C(O)R21 , -JC(O)R21 , -JNR9C(O)NR9R10, -JNR9C(O)NR10R23, -JNR9C(O)NR24R25, -CCR21 , -(CH2)1-4OC(O)R21 , -JC(O)OR23, -C2-C4alkilR23, -C2-C4alkenilR23, -C2-C4alkinilR23, i -Jparaciklofan.
[0369] J je nezavisno odabrana, pri svakom pojavljivanju, od kovalentne veze, C1-C4alkilen, -OC1-C4alkilen, C2-C4alkenilen, i C2-C4alkinilen grupe.
[0370] R21 i R22 su nezavisno odabrane pri svakom pojavljivanju od vodonika, hidroksilne, cijano, amino, C1-C6alkil, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, -C1-C4alkilOC(O)OC1-C6alkil, -C1-C4alkilOC(O)C1-C6alkil, -C1-C4alkilC(O)OC1-C6alkil, (heterocikloalkil sa 4 do 7 članova)C0-C4alkil koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od N, O, i S, i (nezasićeni ili aromatični heterocikl sa 5 ili 6 članova)C0-C4alkil grupe sa 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S.
[0371] R23 je nezavisno odabrana, pri svakom pojavljivanju, od (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, (heterocikloalkil sa 4 do 7 članova)C0-C4alkil grupe koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S, i (nezasićena ili aromatična heterociklična grupa
2 1
sa 5 ili 6članova)C0-C4alkil grupe koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S.
[0372] R24 i R25 se uzimaju zajedno sa azotom za koji su vezane, kako bi obrazovale monocikličnu heterocikloalkilnu grupu sa 4 do 7 članova, ili bicikličnu heterocikličnu grupu sa 6 do 10 članova koja ima kondenzovane, spiro, ili premošćene prstenove.
[0373] Pri tome svaki od (s) može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, amino, okso, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C6alkilestarske, C1-C4alkilamino, C1-C4hidroksilalkil, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0374] L je ili (t), (u), ili (v):
(t) je grupa formule
gde R17 je vodonik ili C 8
1-C6alkil i R1 i R18’ su nezavisno odabrani od vodonika, halogena, i
metil grupe; i m je 0, 1, 2, ili 3; i
(u) je veza,
(v) ili grupa formule
[0375] B je monociklična ili biciklična karbociklična ili karbociklični-oksi grupa ili monociklična, biciklična ili triciklična heterociklična grupa koja ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana N, O, i S i od 4 do 7 atoma u prstenu, po prstenu ili je B C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil grupa.
[0376] Gde je svaki B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od (w) i (x) i 0 ili 1 supstituentom koji je odabran od (y) i (z):
(w) halogen, hidroksilna grupa, -COOH, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, -C0-C4alkilNR9R10, -SO2R9, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupa;
2 2
(x) nitro, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6tioalkil, -JC3-C7cikloalkil, -B(OH)2, -JC(O)NR9R23, -JOSO2OR21 , -C(O)(CH2)1-4S(O)R21 , -O(CH2)1-4S(O)NR21R22 , -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22 , -JP(O)(OR21)R22 , -JOP(O)R21R22 , -JP(O)R21R22 , -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21 , -JNR21SO2R22 , -JNR9S(O)NR10R22 , -JNR9SO2NR10R22 , -JSO2NR9COR22 , -JSO2NR9CONR21R22 , -JNR21SO2R22 , -JC(O)NR21SO2R22 , -JC(NH2)NR22 , -JC(NH2)NS(O)2R22 , -JOC(O)NR21R22 , -JNR21C(O)OR22 , -JNR21OC(O)R22 , -(CH2)1-4C(O)NR21R22 , -JC(O)R24R25, -JNR9C(O)R21 , -JC(O)R21 , -JNR9C(O)NR10R22 , -CCR21 , -(CH2)1-4OC(O)R21 , i -JC(O)OR23; gde svaki (x) može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, amino, okso, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C6alkilestarske, C1-C4alkilamino, C1-C4hidroksilalkil, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe;
(y) naftil, naftiloksi, indanil, (heterocikloalkil sa 4 do 7 članova)C0-C4alkil grupa koja sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od N, O, i S, i biciklična heterociklična grupu koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S, i koja sadrži 4 do 7 atoma prstena u svakom prstenu; pri čemu je svaki (y) nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, C1-C6alkilestarske, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -SO2R9, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe; i
(z) tetrazolil, (fenil)C0-C2alkil, (fenil)C1-C2alkoksi, fenoksi, i heteroaril grupa sa 5 ili 6 članova, koja sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od N, O, B, i S, pri čemu je svaki (z) nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, C1-C6alkilestarske, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -SO2R9, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0377] Ili je X2 azot ili je najmanje jedno od (d), (e), (g), (i), (l), (n), (p), (s), (v), (x), i (y) prisutno. Takođe je prikazana farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili so formule I zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0378] Takođe su prikazani postupci za lečenje ili prevenciju poremećaja posredovanih faktorom D kaskade komplementa, kao što je staračka degeneracija makule i degeneracija retine, koji
2
sadrže primenu terapeutski efikasne količina jedinjenja ili soli formule I kod pacijenta kome je takav tretman potreban.
TERMINOLOGIJA DOKUMENTA SA PRIORITETOM
[0379] Jedinjenja su opisana upotrebom standardne nomenklature. Izuzev ako nisu definisani na neki drugi način, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju isto značenje koje se uobičajeno podrazumeva kod stručnjaka iz oblasti kojoj pripada ovaj pronalazak. Ukoliko nije u jasnoj suprotnosti sa kontekstom, svako ime jedinjenja uključuje oblik slobodne kiseline ili slobodne baze jedinjenja, kao i sve farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja.
[0380] Izraz „formula I“ obuhvata sva jedinjenja koja zadovoljavaju formulu I, uključujući bilo koje enantiomere, racemate i stereoizomere, kao i sve farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja. „Formula I“ uključuje sve subgeneričke grupe formule I, kao što su formula IA i formula IB i takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I, izuzev ako je suprotno jasno naglašeno kontekstom u kome se ova fraza koristi.
[0381] Neodređeni članovi, odnosno, izrazi „a“ i „an“ ne označavaju ograničenje količine, već pre označavaju prisustvo najmanje jednog od objekata na koji ukazuju. Izraz „ili“ označava „i/ili“. Prelazna fraza otvorenog značenja “koji sadrži” obuhvata intermedijernu prelaznu frazu “koji se suštinski sastoji od” i frazu definisanog značenja “koji se sastoji od”. Patentni zahtevi u kojima se navodi jedan od ove tri prelazne fraze, ili sa alternativnom prelaznom frazom kao što je „koji obuhvata“ ili „uključujući“ mogu da se napišu sa bilo kojom drugom prelaznom frazom, osim ako to jasno sprečava kontekst ili stanje tehnike. Predviđeno je da navođenje opsega vrednosti samo služi kao skraćeni postupak davanja reference na svaku pojedinačnu vrednost koja spada u taj opseg, osim ako je ovde drugačije naznačeno, i svaka pojedinačna vrednost je ugrađena u ovu specifikaciju isto kao da su pojedinačno navedeni . Krajnje tačke svih opsega su uključene u okvire opsega i moguće ih je nezavisno kombinovati. Svi ovde opisani postupci mogu da se izvode pogodnim redosledom osim ako je ovde drugačije naznačeno ili ako je na drugi način u suprotnosti sa kontekstom. Predviđeno je da upotreba svakog pojedinačnog primera, ili jezika koji upućuje na primere (npr., „kao što je“), samo bolje ilustruje pronalazak i da ne postavlja ograničenje obima pronalaska izuzev ako je u patentnim zahtevima drugačije navedeno. Jezik u specifikaciji ne bi trebalo da se shvata tako kao da ukazuje na bilo koji element za koji se ne traži zaštita kao na element od suštinskog značaja za primenu pronalaska, kako se koristi u ovom dokumentu. Osim ako nije drugačije definisano, tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao i ono koje uobičajeno podrazumeva stručnjak u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada.
2 4
[0382] Jedinjenja formule I uključuju sva jedinjenja formule I koja imaju izotopske supstitucije na bilo kojoj poziciji.
Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Kao uopšteni primer, i bez ograničavanja, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum i izotopi ugljenika uključuju<11>C,<13>C i<14>C. I dok jedinjenja formule I zahtevaju umeren ili visok nivo deuterizacije (supstitucija vodonika deuterijumom) na identifikovanim pozicijama, formula I uključuje primere izvođenja kod kojih su druge pozicije obogaćene izotopima.
[0383] „Aktivni agens“ označava jedinjenje (uključujući ovde opisano jedinjenje), element, ili smešu, koji, kada se primene kod pacijenta, sami ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjem, elementom, ili smešom, obezbeđuje, direktno ili indirektno, fiziološki efekat na pacijenta. Do indirektnog fiziološkog efekta može da dođe pomoću nekog metabolita ili drugog indirektnog mehanizma.
[0384] Crtica („-„) koja se ne nalazi između dva slova ili simbola koristi se da označi tačku u kojoj se supstituent vezuje. Na primer, -(C=O)NH2se vezuje preko ugljenika keto (C=O) grupe.
[0385] „Alkil“ je zasićena alifatična ugljovodonična grupa granatog ili negranatog lanca. Izraz C1-C6alkil, kako se ovde koristi, označava alkil grupu koja ima od 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 atoma ugljenika. Drugi primeri izvođenja uključuju alkil grupe koje imaju od 1 do 8 atoma ugljenika, 1 do 4 atoma ugljenika ili 1 ili 2 atoma ugljenika, npr. C1-C8alkil, C1-C4alkil, i C1-C2alkil. Kada se ovde C0-Cnalkil grupa koristi u spoju sa drugom grupom, na primer, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, ili -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), naznačena grupa, u ovom slučaju cikloalkil, ili je direktno vezana jednostrukom kovalentnom vezom (C0alkil), ili je vezana preko alkil lanca koji ima naznačeni broj atoma ugljenika, u ovom slučaju, 1, 2, 3, ili 4 atoma ugljenika. Alkil grupe takođe mogu da budu vezane preko drugih grupa kao što su heteroatomi kao u -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) grupi. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, 3-metilbutil, t-butil, n-pentil, i sek-pentil.
[0386] „Alkenil“ je alifatična ugljovodonična grupa granatog ili negranatog lanca koja ima jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza koje mogu da se jave u stabilnoj tački duž lanca koji ima navedeni broj atoma ugljenika. Primeri alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil i propenil.
[0387] “Alkinil” je alifatična ugljovodonična grupa granatog ili negranatog lanca koja ima jednu ili više ugljenik-ugljenik trostrukih veza koje mogu da se jave u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca koji ima navedeni broj atoma ugljenika.
[0388] „Alkilen“ je dvovalentni zasićeni ugljovodonik. Alkileni uključuju grupe sa 1 do 8 atoma ugljenika, 1 do 6 atoma ugljenika, ili sa naznačenim brojem atoma ugljenika, na primer C1-C4alkilen grupu.
2
[0389] “Alkenilen” je dvovalentni zasićeni ugljovodonik koji ima najmanje jednu ugljenikugljenik dvostruku vezu. Alkenileni uključuju grupe sa 2 do 8 atoma ugljenika, 2 do 6 atoma ugljenika, ili sa naznačenim brojem atoma ugljenika, na primer, C2-C4alkenilen grupa.
[0390] “Alkinilen” je dvovalentni zasićeni ugljovodonik koji ima najmanje jednu ugljenikugljenik trostruku vezu. Alkinileni uključuju grupe sa 2 do 8 atoma ugljenika, 2 do 6 atoma ugljenika, ili sa naznačenim brojem atoma ugljenika, na primer, C2-C4alkenilen grupe.
[0391] “Alkoksi” grupa je alkil grupa, kako je prethodno u tekstu definisana, sa naznačenim brojem atoma ugljenika, kovalentno vezana kiseoničnim mostom (-O-) za grupu na kojoj je prisutna kao supstituent. Primeri alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, 2-butoksi, t-butoksi, n-pentoksi, 2-pentoksi, 3- pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, n-heksoksi, 2-heksoksi, 3-heksoksi, i 3- metilpentoksi grupu. Slično tome, “alkiltio” ili “tioalkil” grupa je alkil grupa kako je prethodno u tekstu definisana, sa naznačenim brojem atoma ugljenika, kovalentno vezana sumpornim mostom (-S-) za grupu na kojoj je prisutna kao supstituent.
[0392] “Alkeniloksi” je alkenil grupa, kako je prethodno u tekstu definisana, sa naznačenim brojem atoma ugljenika, kovalentno vezana kiseoničnim mostom (-O-) za grupu na kojoj je prisutna kao supstituent.
[0393] “Alkanoil” je alkil grupa, kako je prethodno u tekstu definisana, sa naznačenim brojem atoma ugljenika, kovalentno vezana karbonilnim (C=O) mostom za grupu na kojoj je prisutna kao supstituent. Karbonilni ugljenik je uključen u broj ugljenika, to jest, C2alkanoil je CH3(C=O)- grupa.
[0394] “Alkilestar” je alkil grupa, kako je prethodno u tekstu definisana, kovalentno vezana estarskom vezom za grupu na kojoj je prisutna kao supstituent. Estarska veza može da bude u bilo kojoj od orjentacija, npr., može da bude grupa formule -O(C=O)alkil ili grupa formule -(C=O)Oalkil.
[0395] “Karbociklična grupa” je zasićena, nezasićena, ili delimično nezasićena (npr. aromatična) grupa koja sadrži sve atome ugljenika. Karbociklična grupa uobičajeno sadrži 1 prsten sa 3 do 7 atoma ugljenika ili 2 kondenzovana prstena od kojih svaki sadrži 3 do 7 atoma ugljenika. “Karbociklični prsten” je zasićen, nezasićen, ili delimično nezasićen (npr. aromatičan) prsten koji u prstenu sadrži sve atome ugljenika. Karbociklični prsten uobičajeno sadrži 1 prsten sa 3 do 7 atoma ugljenika ili “karbociklični grupa” može da sadrži 1 karbociklični prsten ili 2 kondenzovana karbociklična prstena od kojih svaki sadrži 3 do 7 atoma ugljenika. Primeri karbocikličnih prstenova uključuju fenil, cikloheksenil, cikloheksil, i ciklopropil prstenove.
2
[0396] “Karbociklična-oksi grupa” je monociklični karbociklični prsten ili mono- ili bi-ciklična karbociklična grupa, kako je prethodno u tekstu definisana, vezana za grupu na kojoj je prisutna kao supstituent preko kiseoničnog, -O-, linkera.
[0397] “Cikloalkil” je grupa zasićenog ugljovodoničnog prstena, koja ima naznačen broj atoma ugljenika. Monociklične cikloalkil grupe uobičajen imaju od 3 do oko 8 atoma ugljenika u prstenu ili od 3 do 7 (3, 4, 5, 6, ili 7) atoma ugljenika u prstenu. Cikloalkil supstituenti mogu da budu bočne grupe na supstituisanom atomu azota ili ugljenika, ili supstituisan atom ugljenika koji ima dva supstituenta, može da ima cikloalkil grupu, koja je vezana u vidu spiro grupe. Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil.
[0398] “Haloalkil” označava alkil grupe, kako granatog tako i negranatog lanca, koje imaju naznačeni broj atoma ugljenika, supstituisane sa 1 ili više atoma halogena, sve do maksimalnog dozvoljenog broja atoma halogena. Primeri haloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometil, difluorometil, 2-fluoroetil, i penta-fluoroetil grupe.
[0399] “Haloalkoksi” označava haloalkil grupu, kako je ovde definisana, vezanu preko kiseoničnog mosta (kiseonik iz alkoholnog radikala).
[0400] “Hidroksialkil” je alkil grupa, kako je prethodno u tekstu opisana, supstituisana najmanje jednim hidroksilnim supsitutuentom.
[0401] “Aminoalkil” je alkil grupa, kako je prethodno u tekstu opisana, supstituisana najmanje jednim amino supsitutuentom.”Halo” ili “halogen” označava bilo koji od fluoro, hloro, bromo, i jodo supstituenta.
[0402] “Aril” označava aromatične grupe koje sadrže samo ugljenik u aromatičnom prstenu ili prstenovima. Tipične aril grupe sadrže 1 do 3 odvojena, kondenzovana ili bočna prstena i od 6 do oko 18 atoma u prstenu, bez heteroatoma kao članova prstena. Kada je to naznačeno, ovakve aril grupe mogu dodatno da budu supstituisane ugljenikom ili nekim drugim elementima ili grupama. Ovakva supstitucija može da uključuje kondenzaciju sa zasićenom cikličnom grupom sa 5 do 7 članova koja izborno sadrži 1 ili 2 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, kako bi se obrazovala, na primer, 3,4-metilendioksi-fenil grupa. Aril grupe uključuju, na primer, fenil, naftil, uključujući 1- naftil i 2-naftil, i bi-fenil grupe.
[0403] „Heteroaril“ označava stabilan monociklični aromatični prsten, sa naznačenim brojem atoma u prstenu, koji sadrži od 1 do 3, ili u nekim primerima izvođenja, od 1 do 2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, pri čemu su preostali atomi prstena ugljenici, ili stabilan biciklični ili triciklični sistem koji sadrži najmanje jedan aromatični prsten sa 5 do 7 članova koji sadrži od 1 do 3, ili u nekim primerima izvođenja od 1 do 2, heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, pri čemu su preostali atomi prstena ugljenici. Monociklične heteroaril grupe uobičajeno imaju 5 do 7 atoma u prstenu. U nekim primerima izvođenja biciklične heteroaril grupe su heteroaril grupe
2
sa 9 do 10 članova, to jest, grupe koje sadrže 9 ili 10 atoma u prstenu, u kome je jedan aromatični prsten sa 5 do 7 članova kondenzovan sa drugim aromatičnim ili nearomatičnim prstenom. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi ne bude veći od 2. Naročito je poželjno da ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi ne bude veći od 1. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, oksazolil, piranil, pirazinil, pirazolopirimidinil, pirazolil, piridizinil, piridil, pirimidinil, pirolil, hinolinil, tetrazolil, tiazolil, tienilpirazolil, tiofenil, triazolil, benzo[d]oksazolil, benzofuranil, benzotiazolil, benzotiofenil, benzoksadiazolil, dihidrobenzodioksinil, furanil, imidazolil, indolil, i izoksazolil. „Heteroariloksi“ je opisana heteroaril grupa vezana za grupu na kojoj je prisutna kao supstituent preko kiseoničnog mosta.
[0406] “Heterocikloalkil” je grupa zasićenog prstena, koji ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, S, i O, gde su preostali atomi prstena ugljenici. Monociklične heterocikloalkil grupe uobičajeno imaju od oko 3 do oko 8 atoma u prstenu ili od 4 do 6 atoma u prstenu. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju morfolinil, piperazinil, piperidinil,
i pirolinil.
[0407] Izraz “mono- i/ ili di-alkilamino” označava sekundarne ili tercijarne alkil amino grupe, pri čemu su alkil grupe nezavisno odabrane alkil grupe, kako su ovde definisane, koje imaju naznačeni broj atoma ugljenika. Tačka vezivanja alkilamino grupe je na azotu. Primeri mono- i di-alkilamino grupa uključuju etilamino, dimetilamino, i metil-propil-amino.
[0408] Izraz “supstituisan”, kako se ovde koristi, označava da je bilo koji, jedan ili više vodonika na naznačenom atomu ili grupi zamenjen izborom od navedenih grupa, pod uslovom da se ne premaši normalna valenca datog atoma. Kada je supstituent okso grupa (tj., =O) onda su zamenjena 2 vodonika na atomu. Kada okso grupa supstituiše aromatične komponente, odgovarajući, delimično nezasićen, prsten zamenjuje aromatični prsten. Na primer, piridil grupa supstituisana okso grupom je piridon. Kombinacije supstituenata i/ili promenjivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije dovode do nastanka stabilnog jedinjenja ili korisnog intermedijera sinteze. Predviđeno je da stabilno jedinjenje ili stabilna struktura pretpostavlja jedinjenje koje je dovoljno robusno da podnese izolaciju iz reakcione smeše, i naknadnu formulaciju u efikasan terapeutski agens. Izuzev ako je drugačije naglašeno, supstituenti se imenuju na osnovu centralnog jezgra. Na primer, potrebno je da se podrazumeva, da se, kada je aminoalkil naveden kao mogući supstituent, tačka vezivanja ovog supstituenta za strukturu jezgra, nalazi u alkilnom delu.
[0409] Pogodne grupe koje mogu da budu prisutne na “supstituisanoj” ili “izborno supstituisanoj” poziciji, uključuju, ali nisu ograničene na, npr., halogen; cijano; hidroksilnu; nitro; azido; alkanoil (kao što je C2-C6alkanoil grupa); karboksamidnu grupu; alkil grupe (uključujući cikloalkil grupe) sa 1 do oko 8 atoma ugljenika, ili 1 do oko 6 atoma ugljenika;
2
alkenil i alkinil grupe uključujući grupe koje imaju jednu ili više nezasićenih veza i od 2 do oko 8, ili od 1 do oko 6 atoma ugljenika; alkoksi grupe koje imaju jednu ili više kiseoničnih veza i od 1 do oko 8, ili od 1 do oko 6 atoma ugljenika; ariloksi kao što je fenoksi; alkiltio grupe, uključujući one grupe koje imaju jednu ili više tioetarskih veza i od 1 do oko 8 atoma ugljenika, ili od 1 do oko 6 atoma ugljenika; alkilsulfinil grupe uključujući one grupe koje imaju jednu ili više sulfinil veza i od 1 do oko 8 atoma ugljenika, ili od 1 do oko 6 atoma ugljenika; alkilsulfonil grupe, uključujući one koje imaju jednu ili više sulfonil veza i od 1 do oko 8 atoma ugljenika, ili od 1 do oko 6 atoma ugljenika; aminoalkil grupe, uključujući grupe koje imaju jedan ili više N atoma i od 1 do oko 8, ili od 1 do oko 6 atoma ugljenika; aril grupa koja ima 6 ili više ugljenika i jedan ili više prstenova, (npr., fenil, bifenil, naftil, ili slično, gde e svaki prsten ili supstituisan ili nesupstituisan aromatičan); arilalkil grupa koja ima 1 do 3 odvojena ili kondenzovana prstena i od 6 do oko 18 atoma ugljenika u prstenu, gde je benzil tipičan primer arilalkil grupe; arilalkoksi grupa koja ima 1 do 3 odvojena ili kondenzovana prstena i od 6 do oko 18 atoma ugljenika u prstenu, gde je benziloksi tipičan primer arilalkoksi grupe; ili zasićena, nezasićena, ili aromatična heterociklična grupa koja ima 1 do 3 odvojena ili kondenzovana prstena sa 3 do oko 8 članova po prstenu i jedan ili više N, O ili S atoma, npr. kumarinil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, furanil, pirolil, tienil, tiazolil, triazinil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, indolil, benzofuranil, benzotiazolil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, i pirolidinil. Ovakve heterociklične grupe mogu da budu dodatno supstituisane, npr. hidroksi, alkil, alkoksi grupom, halogenom i amino grupom. U nekim primerima izvođenja “izborno supstituisan” uključuje jedan ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne, amino, cijano, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C1-C6alkoksi, C2-C6alkanoil, C1-C6alkilestarske, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C2alkil, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0410] “Oblik doze” označava jedinicu primene aktivnog agensa. Primeri oblika doze uključuju tablete, kapsule, injekcije, suspenzije, tečnosti, emulzije kreme, masti, supozitorije oblike za inhalaciju, transdermalne oblike, i slično.
[0411] “Farmaceutske kompozicije” su kompozicije koje sadrže najmanje jedan aktivan agens, kao što je jedinjenje ili so formule I, i najmanje jednu drugu supstancu, kao što je nosač. Farmaceutske kompozicije izborno sadrže jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa. Kada je to specifično navedeno, farmaceutske kompozicije prate GMP (dobre proizvođačke prakse) standarde američke FDA za humane ili ne-humane lekove. “Farmaceutske kombinacije” su kombinacije sa najmanje dva aktivna agensa koji mogu da se kombinuju kao jedan oblik doze ili mogu da budu obezbeđeni zajedno u odvojenim oblicima doze sa uputstvom da je potrebno da se aktivni agens koristi zajedno kako bi se lečio poremećaj, kao što je hepatitis C.
2
[0412] „Farmaceutski prihvatljive soli“ uključuje derivate prikazanog jedinjenja kod kojih je matično jedinjenje modifikovano na taj način što su napravljene njegove neorganske i organske, netoksične, kisele ili bazne adicione soli. Soli predmetnog jedinjenja mogu da se sintetišu konvencionalnim hemijskim postupcima od matičnog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu komponentu. U principu, ovakve soli mogu da se pripreme reakcijom ovih jedinjenja u obliku slobodne kiseline sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao što je Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat, ili slično tome), ili reakcijom ovih jedinjenja u obliku slobodne baze sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Ove reakcije se uobičajeno izvode u vodi ili nekom organskom rastvaraču, ili u njihovoj smeši. U principu, ne-vodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril su tipični, ukoliko mogu da se primene. Soli predmetnog jedinjenja dodatno uključuju solvate ovih jedinjenja i njihovih soli.
[0413] Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne netoksične soli i kvaternerne soli amonijaka matičnih jedinjenja koja su obrazovana, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, konvencionalne netoksične kisele soli uključuju soli dobijene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna, azotna i slične; i soli pripremljene od organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleična, hidroksimaleična, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, mezilna, ezilna, bezilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluenesulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, izetionska, HOOC-(CH2)n-COOH gde je n 0-4, i slično. Spiskovi dodatnih pogodnih soli mogu da se nađu, npr., u publikaciji Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p.1418 (1985).
[0414] Izraz „nosač“, primenjen na farmaceutske kompozicije/ kombinacije prema pronalasku, odnosi se na razblaživač, ekscipijens ili vehikulum sa kojim je aktivno jedinjenje obezbeđeno.
[0415] “Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens” označava ekscipijens koji je koristan u pripremanju farmaceutske kompozicije/ kombinacije koja je generalno bezbedna, netoksična i niti biološki niti na neki drugi način nepoželjna, i uključuje ekscipijens koji je prihvatljiv za veterinarsku upotrebu kao i za ljudsku farmaceutsku upotrebu. “Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens”, kako se koristi u predmetnoj patentnoj prijavi, uključuje kako jedan, tako i više od jednog takvog ekscipijensa.
[0416] “Pacijent” je čovek ili životinja koja nije čovek, a kojoj je potreban medicinski tretman. Medicinski tretmani mogu da uključuju lečenje postojećeg stanja, kao što je bolest ili poremećaj,
2
profilaktički ili preventivni tretman, ili dijagnostički tretman. U nekim primerima izvođenja pacijent je čovek.
[0417] “Obezbeđivanje” označava davanje putem primene, prodaju, distribuciju, transfer (zarad profita ili ne), proizvodnju, pravljenje jedinjenja, ili izdavanje.
[0418] „Obezbeđivanje jedinjenja formule I sa najmanje jedinim dodatnim aktivnim agensom“ znači da su jedinjenje formule I i dodatni aktivni agens(i) obezbeđeni istovremeno u jedinstvenom obliku doze, prateći jedan drugog u odvojenim oblicima doze, ili u odvojenim oblicima doze za primenu razdvojenu nekim vremenom koje je u okviru vremena tokom koga se i jedinjenje formule I i najmanje jedan dodatni aktivni agens nalaze u krvotoku pacijenta. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule I i dodatni aktivni agens pacijentu ne mora da prepiše isti medicinski radnik. U nekim primerima izvođenja dodatni aktivni agens ili agensi ne moraju da budu prepisani. Primena jedinjenja formule I ili najmanje jednog dodatnog aktivnog agensa može da se odvija bilo kojim pogodnim putem, na primer, oralnim tabletama, oralnim kapsulama, oralnim tečnostima, inhalacijom, injekcijom, supozitorijama ili topikalnim kontaktom.
[0419] “Lečenje” kako se ovde koristi uključuje obezbeđivanje jedinjenja formule I, bilo kao jedinog aktivnog agensa ili zajedno sa najmanje jednim dodatnim aktivnim agensom ili zajedno sa najmanje jednim dodatnim aktivnim agensom koji je dovoljan da (a) spreči pojavljivanje bolesti ili simptoma bolesti kod pacijenta koji možda ima predispoziciju za bolest ali kod koga još nije postavljena dijagnoza te bolesti (npr. uključujući bolesti koje mogu da budu u vezi sa, ili izazvane, primarnom bolešću (kao kod degeneracije makule koja može da nastane u kontekstu aktivacije faktora D); (b) inhibira bolest, tj. zaustavi njen razvoj; i (c) olakša bolest, tj., dovede do regresije bolesti. „Tretiranje“ ili „tretman" takođe označava obezbeđivanje terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I, kao jedinog aktivnog agensa ili zajedno sa najmanje jednim dodatnim aktivnim agensom, pacijentu koji ima ili je podložan, stanju posredovanom faktorom D komplementa.
[0420] “Terapeutski efikasna količina” farmaceutske kompozicije/kombinacije prema ovom pronalasku označava količinu koja je efikasna, kada se primeni kod pacijenta, u obezbeđivanju terapeutske koristi, kao što je poboljšanje simptoma, npr., količina efikasna kod umanjenje simptoma degeneracije makule. Terapeutski efikasna količina je takođe količinu koja je dovoljna da spreči značajno povećanje, ili da značajno smanji detektabilni nivo faktora D komplementa u krvi, serumu ili tkivima pacijenta.
HEMIJSKI OPIS
2 1
[0421] Uz jedinjenja formule I prikazana u odeljku KRATAK OPIS PRONALASKA prikaza takođe uključuju jedinjenja kod kojih promenjive, npr., A, B, L, R<1>-R<3>’, i L nosi sledeće definicije. Prikaz uključuje kombinacije ovih definicija, sve dotle dok kao rezultat nastaje stabilno jedinjenje.
[0422] Na primer, prikaz uključuje jedinjenja i soli formule II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, i XXII koje su obuhvaćene obimom formule I. Promenjive prikazane u formulama II-XXIV nose definicije izložene u odeljku KRATAK OPIS PRONALASKA za formulu I ili bilo koju od definicija izloženih u ovom prikazu.
2 2
�
[0423] Osim toga, prikaz uključuje jedinjenja i soli formule I i bilo koje od njenih podformula (II-XXIV) kod kojih je ispunjen najmanje jedan od sledećih uslova.
[0424] R1 , R1’ , R2’ , R3, i R3’ , ukoliko su prisutne, su sve vodonici; i R2 je fluoro.
2 4
[0425] R1 , R1’ , R2’ , i R3’ , ukoliko su prisutne, su sve vodonici; i R2 je fluoro i R3 je -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) ili -OC0-C4alkil(C3-C7cikloalkil).
[0426] R1 i R2 se uzimaju zajedno kako bi obrazovale cikloalkil grupu sa 3 do 6 članova, a R<1>’, R2’ , R3, i R<3>’, kada su prisutne, su sve vodonici.
[0427] R1 , R1’ , R3, i R3’ , ukoliko su prisutne, su sve vodonici, i R2 i R2’ se uzimaju zajedno kako bi obrazovale heterocikloalkil grupu sa 5 ili 6 članova, koja ima 1 ili 2 atoma kiseonika.
[0428] -L-B- je
pri čemu
R26 i R27 su nezavisno odabrani od vodonika, halogena, hidroksilne, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, -C0-C4alkil(mono- i di-C1-C6alkilamino), -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C0-C4alkoksi(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, C1-C2haloalkoksi, i C1-C2haloalkiltio grupe.
(f) -L-B- je
2
pri čemu
R18 i R18’ su nezavisno odabrane od vodonika, halogena, i metil grupe; i m je 0 ili 1; i R26, R27, i R28 su nezavisno odabrane od vodonika, halogena, hidroksilne nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, i -C0-C4alkoksi(C3-C7cikloalkil); gde je svaka od grupa R26, R27, i R28 koja nije vodonik, halogen, hidroksilna, nitro, cijano grupa, nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne, amino, C1-C2alkoksi, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe; i
R29 je vodonik, C1-C2alkil, C1C2haloalkil ili -Si(CH3)2C(CH3)3.
(g) R8 i R8’ su nezavisno vodonik ili metil.
(h) R8 i R8’ su vodonici.
(i) R7 je vodonik ili metil grupa.
(j) R7 je vodonik.
(k) Jedna od grupa R12 i R13 je odabrana od vodonika, halogena, hidroksilne, amino, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, -C0-C4alkil(mono- i di-C1-C6alkilamino), -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -OC0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
(l) R1 , R1’ , R2 , i R3’ su sve vodonici;
R2 je fluoro i R3 je vodonik, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), ili -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil); R5 je vodonik, halogen, ili C1-C2alkil grupa;
R11 , R13 R14 , i R15, ukoliko su prisutne, su nezavisno odabrane pri svakom pojavljivanju od vodonika, halogena, hidroksilne, amino, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C2alkilamino), trifluorometil, i trifluorometoksi grupe;
X12 je CR12; i
R12 je -JNR9C(O)OR10, -JNR9C(O)OR23, -JOC(O)NR21R22 , -JOC(O)NR24R25, -JNR9C(O)NR10R23, ili -JNR9C(O)NR24R25.
(m) J je veza.
(n) Jedna od grupa R12 i R13 je odabrana od
2
�
pri čemu je p 0, 1, 2, 3, ili 4.
(o) Prikaz uključuje jedinjenja i soli za formulu VII
2
pri čemu:
R1 , R2 , R2’ , i R3 su nezavisno odabrani od vodonika, halogena, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -C0-C2alkilNR9R10, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupa;
R8 i R8’ su nezavisno odabrani od vodonika, halogena, i metil grupe;
R5 je vodonik, hidroksilna, cijano, -COOH, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C2-C6alkanoil -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C(O)C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil, C1-C2haloalkil, ili C1-C2haloalkoksi;
R6 je -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)CF3, -C(O)(ciklopropil), ili -etil(cijanoimino); i R11 i R14 su nezavisno odabrani od vodonik, halogen, hidroksil, amino, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, -C0-C4alkil(mono- i di-C1-C6alkilamino), -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -OC0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi.
(p) B je odabrano od
2
gde je R27 vodonik, metil, ili trifluorometil grupa; R28 je vodonik ili halogen; i R29 je vodonik, metil, trifluorometil, ili -Si(CH3)2C(CH3)3grupa.
(q) B je fenil, piridil, ili indanil grupa od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od vodonika, halogena, hidroksilne, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, (mono- i di-C-1-C6alkilamino)C0-C4alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, i -C0-C4alkoksi(C3-C7cikloalkil), (fenil)C0-C2alkil, (piridil)C0-C2alkil; pri čemu je svaki od supstituenata koji nije vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano grupa, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halogena, hidroksilne, amino, C1-C2alkil, C1-C2alkoksi, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi.
(r) B je fenil ili piridil supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta koji su odabrani od hloro, bromo, hidroksil, -SCF3, C1-C2alkil, C1-C2alkoksi, trifluorometil, i trifluorometoksi grupe.
(s) A je grupa formule
(t) -L-B je veza i indanil grupa formule
ovaj prikaz dodatno uključuje primere izvođenja u kojima je m 0 ili 1;
R2 je halogen, R2’ je vodonik ili halogen, i R3 je vodonik, halogen, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), ili -OC0- C4alkil(C3-C7cikloalkil);
R6 je -C(O)C1-C4alkil, -C(O)NH2, -C(O)CF3, -C(O)(C3-C7cikloalkil), ili -etil(cijanoimino); jedna od grupa R12 i R13 je odabrana od vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, trifluorometil, i trifluorometoksi grupa;
druga od grupa R12 i R13 je odabrana od (s),
gde je (s) C2-C6alkinil, -C2-C6alkinilR23, C2-C6alkanoil, -JC3-C7cikloalkil, -B(OH)2, -JC(O)NR9R23, -JOSO 1
2OR21 , -C(O)(CH2)1-4S(O)R2 , -O(CH2)1-4S(O)NR21NR22 , -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22 , -JP(O)(OR21)R22 , -
2
JOP(O)R21R22 , -JP(O)R21R22 , -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -
JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21 , -JNR21SO 0
2R22 , -JNR9S(O)NR10R22 , JNR9SO2NR1 R22 , -JSO2NR9COR22 , -O(CH2)1-4SO2NR21R22 , -JSO2NR9CONR21R22 , -JNR21SO2R22 , -JC(O)NR21SO2R22 , -JC(NH2)NCN, -JC(NH2)NR22 , -JC(NH2)NS(O)2R22 , -JOC(O)NR21R22 , -JOC(O)NR24R25, -JNR9C(O)OR10, -JNR9C(O)OR23, -JNR21OC(O)R22 , -(CH2)1-4C(O)NR21R22 , -JNR9C(O)R21 , -JC(O)R21 , -JNR9C(O)NR9R10, -JNR9C(O)NR10R23, -JNR9C(O)NR24R25, -CCR21 , -(CH2)1-4OC(O)R21 , -JC(O)OR23, -C2-C4alkilR23, i -Jparaciklofan; gde je J nezavisno odabrana pri svakom pojavljivanju i predstavlja kovalentnu vezu, C1-C4alkilen, C2-C4alkenilen, ili C2-C4alkinilen;
R21 i R22 su nezavisno odabrane pri svakom pojavljivanju od vodonika, hidroksilne, cijano, amino, C1-C6alkil, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, -C1-C4alkilOC(O)OC1-C6alkil, -C1-C4alkilOC(O)C1-C6alkil, -C1-C4alkilC(O)OC1-C6alkil, (heterocikloalkil sa 4 do 7 članova)C0-C4alkil koji ima 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S, i (nezasićeni ili aromatični heterocikloalkil sa 5 ili 6 članova)C0-C4alkil grupe sa 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S;
R23 je nezavisno odabrana pri svakom pojavljivanju od (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, (heterocikloalkil sa 4 do 7 članova)C0-C4alkil koji ima 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S, i (nezasićeni ili aromatični heterocikl sa 5 ili 6 članova)C0-C4alkil koji ima 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S; R24 i R25 se uzimaju zajedno sa azotom za koji su vezane kako bi obrazovale monocikličnu heterocikloalkil grupu sa 4 do 7 članova, ili bicikličnu heterocikloalkil grupu sa 6 do 10 članova koja ima kondenzovane, spiro, ili premošćene prstenove;
pri čemu svaka od (s) može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, amino, okso, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C6alkilestar, C1-C4alkilamino, C1-C4hidroksilalkil, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
(r) ovaj prikaz uključuje jedinjenja i soli u kojima je jedna grupa od R<12>i R<13>vodonik, hidroksilna grupa, halogen, metil ili metoksi grupa; a druga grupa od R12 i R13 je nezavisno odabrana od (s), gde je (s) C2-C6alkinil, -C 23
2-C6alkinilR , C2-C6alkanoil, -JC3-C7cikloalkil, -JC(O)NR9R23,-C(O)(CH2)1-4S(O)R21 , -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22 , -JP(O)(OR21)R22 , -JOP(O)R21R22 , -JP(O)R21R22 , -JNR21SO2R22 , -JNR21SO2R22 , -JC(O)NR21SO2R22 , -JC(NH2)NCN, -JC(NH2)NR22 , -JC(NH2)NS(O)2R22 , -JOC(O)NR21R22 , -JOC(O)NR24R25, -JNR9C(O)OR10, -JNR9C(O)OR23, -JNR21OC(O)R22 , -JC(O)R21 , -JNR9C(O)NR9R10, -
2 1
JNR9C(O)NR10R23, -JNR9C(O)NR24R25, i -Jparaciklofan; pri čemu je J nezavisno odabrana pri svakom pojavljivanju i predstavlja kovalentnu vezu, C1-C4alkilen, C2-C4alkenilen, ili C2-C4alkinilen grupu;
R21 i R22 su nezavisno odabrane pri svakom pojavljivanju od vodonika, hidroksilne, cijano, amino, C1-C6alkil, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, -C1-C4alkilOC(O)OC1-C6alkil, -C1-C4alkilOC(O)C1-C6alkil, -C1-C4alkilC(O)OC1-C6alkil, (pirolidinil)C0-C4alkil, ((morfolinil)C0-C4alkil, (tiomorfolinil)C0-C4alkil, (piperidinil)C0-C4alkil, (piperazinil)C0-C4alkil, (tetrahidrofuranil) C0-C4alkil, pirazolil)C0-C4alkil, (tiazolil)C0-C4alkil, (triazolil)C0-C4alkil, (tetrazolil)C0-C4alkil, (imidazolil)C0-C4alkil, (oksazolil)C0-C4alkil, (furanil)C0-C4alkil, (piridinil)C0-C4alkil, (pirimidinil)C0-C4alkil, (pirazinil)C0-C4alkil, (piridizinil)C0-C4alkil, i (tetrahidropiridinil)C0-C4alkil grupe;
R23 je nezavisno odabrana pri svakom pojavljivanju od (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil,(pirolidinil)C0-C4alkil, (morfolinil)C0-C4alkil, (tiomorfolinil)C0-C4alkil, (piperidinil)C0-C4alkil, (piperazinil)C0-C4alkil, (tetrahidrofuranil)C0-C4alkil, (pirazolil)C0-C4alkil, (tiazolil)C0-C4alkil, (triazolil)C0-C4alkil, (tetrazolil)C0-C4alkil, (imidazolil)C0-C4alkil, (oksazolil)C0-C4alkil, (furanil)C0-C4alkil, (piridinil)C0-C4alkil, (pirimidinil)C0-C4alkil, (pirazinil) C0-C4alkil, (piridizinil)C0-C4alkil, i (tetrahidropiridinil)C0-C4alkil grupe;
R24 i R25 se uzimaju zajedno sa azotom za koji su vezane, kako bi obrazovale pirolidinil, piperazinil, piperidinil, ili morfolinil grupu, od kojih je svaka izborno premošćena metilen ili etilen grupom ili spiro vezana za C3-C5cikloalkil grupu;
svaka od (s) može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, amino, okso, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C6alkilestarske, C1-C4alkilamino, C1-C4hidroksilalkil, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe. Ovaj prikaz uključuje jedinjenja i soli kod kojih je jedna od grupa R12 i R13 vodonik, hidroksilna grupa, halogen, metil, ili metoksi grupa; a druga grupa od grupa R12 i R13 je odabrana od (s), gde je (s) -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22 , -JP(O)(OR21)R22 , -JOP(O)R21R22 , ili-JP(O)R21R22;
pri čemu je J je nezavisno odabrana pri svakom pojavljivanju i predstavlja kovalentnu vezu, C1-C4alkilen, C2-C4alkenilen, ili C2-C4alkinilen grupu;
R21 i R22 su nezavisno odabrane pri svakom pojavljivanju od vodonika, hidroksilne, cijano, amino, C1-C6alkil, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, i -C1-C4alkilOC(O)OC1-C6alkil, -C1-C4alkilOC(O)C1-C6alkil, -C1-C4alkilC(O)OC1-C6alkil grupe; svaka od (s) može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, amino, okso, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -
2 2
COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C6alkilestarske, C1-C4alkilamino, C1-C4hidroksilalkil, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
Ovaj prikaz uključuje jedinjenja i soli kod kojih je jedna od grupa R<12>i R<13>vodonik, hidroksilna grupa, halogen, metil, ili metoksi grupa; a druga grupa od R12 i R13 je -C2-C6alkinilR23;
pri čemu
R23 je odabrana od (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil,(pirolidinil)C0-C4alkil, (morfolinil)C0-C4alkil, (tiomorfolinil) C0-C4alkil, (piperidinil)C0-C4alkil, (piperazinil)C0-C4alkil, (tetrahidrofuranil)C0-C4alkil, (pirazolil) C0-C4alkil, (tiazolil)C0-C4alkil, (triazolil)C0-C4alkil, (tetrazolil)C0-C4alkil, (imidazolil)C0-C4alkil, (oksazolil) C0-C4alkil, (furanil)C0-C4alkil, (piridinil)C0-C4alkil, (pirimidinil)C0-C4alkil, (pirazinil)C0-C4alkil, (piridizinil)C0-C4alkil, i (tetrahidropiridinil)C0-C4alkil grupe; koja može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, amino, okso, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C6alkilestarske, C1-C4alkilamino, C1-C4hidroksilalkil, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0429] Ovaj prikaz uključuje jedinjenja i soli u kojima je jedna od grupa R<12>i R<13>vodonik, hidroksilna grupa, halogen, metil, ili metoksi; druga od grupa R12 i R13 je odabrana od (s) gde je (s) odabran od -JNR9C(O)OR10, -JNR9C(O)OR23, -JOC(O)NR21R22 , JOC(O)NR24R25, JNR9C(O)NR10R23, i -JNR9C(O)NR24R25;
R21 i R22 su nezavisno odabrane pri svakom pojavljivanju od vodonika, hidroksilne, cijano, amino, C1-C6alkil, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, -C1-C4alkilOC(O)OC1-C6alkil, -C1-C4alkilOC(O)C1-C6alkil, -C1-C4alkilC(O)OC1-C6alkil, (pirolidinil)C0-C4alkil, ((morfolinil)C0-C4alkil, (tiomorfolinil) C0-C4alkil, (piperidinil)C0-C4alkil, (piperazinil)C0-C4alkil, (tetrahidrofuranil)C0-C4alkil, pirazolil)C0-C4alkil, (tiazolil)C0-C4alkil, (triazolil)C0-C4alkil, (tetrazolil)C0-C4alkil, (imidazolil)C0-C4alkil, (oksazolil)C0-C4alkil, (furanil)C0-C4alkil, (piridinil)C0-C4alkil, (pirimidinil)C0-C4alkil, (pirazinil)C0-C4alkil, (piridizinil)C0-C4alkil, i (tetrahidropiridinil)C0-C4alkil grupe;
R23 je nezavisno odabrana pri svakom pojavljivanju od (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil,(pirolidinil)C0-C4alkil, (morfolinil)C0-C4alkil, (tiomorfolinil)C0-C4alkil, (piperidinil)C0-C4alkil, (piperazinil)C0-C4alkil, (tetrahidrofuranil)C0-C4alkil, (pirazolil)C0-C4alkil, (tiazolil)C0-C4alkil, (triazolil)C0-C4alkil, (tetrazolil)C0-C4alkil, (imidazolil)C0-C4alkil, (oksazolil)C0-C4alkil, (furanil)C0-C4alkil, (piridinil)C0-C4alkil, (pirimidinil)C0-C4alkil, (pirazinil)C0-C4alkil, (piridizinil)C0-C4alkil, i (tetrahidropiridinil)C0-C4alkil;
2
R24 i R25 se uzimaju zajedno sa azotom za koji su vezane kako bi obrazovale pirolidinil, piperazinil, piperidinil ili morfolinil grupu, od kojih je svaka izborno premošćena metilen ili etilen grupom ili spiro vezana za C3-C5cikloalkil grupu; pri čemu svaka (s) može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, amino, okso, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C6alkilestarske, C1-C4alkilamino, C1-C4hidroksilalkil, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe.
[0430] Ovaj prikaz uključuje jedinjenja i soli formule IA:
gde
B može da nosi bilo koju od ovde izloženih definicija za tu promenjivu. U nekim primerima izvođenja B je 2-fluoro-3-hlorofenil ili 2-fluoro-3-trifluorometoksi-fenil grupa. Primeri ovakvih jedinjenja uključuju jedinjenja prikazana u tabeli 1. U bilo kom od jedinjenja prikazanih u tabeli 1 2-fluoro-3-hloro-fenil grupa može da bude zamenjena 2-fluoro-3-trifluorometoksifenil grupom.
[0431] Ovaj prikaz uključuje jedinjenja i soli formule IB, IC, i ID.
[0432] U formuli IB, IC, i ID promenjive mogu da uključuju bilo koju od ovde prikazanih definicija, koja dovodi do nastanka stabilnog jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, za formulu IB, IC, i ID primenjuju se sledeći uslovi.
R1 je vodonik i R2 je fluoro.
R1 i R2 se spajaju kako bi obrazovale prsten sa 3 člana.
m je 0.
B je piridil, izborno supstituisan halogenom, C1-C2alkoksi, i trifluorometil grupom.
2 4
B je fenil, supstituisan sa1, 2, ili 3 supstituenta koji su nezavisno odabrani od halogena, C1-C2alkil, C1-C2alkoksi, trifluorometil grupe, i izborno supstituisane fenil grupe.
R13 je vodonik i R12 je -NHC(O)NR24R25.
R13 je vodonik i R12 je -CCR23.
R13 je vodonik i R12 je -NHC(O)NHR23.
R13 je vodonik i R12 je -C(O)R23.
[0433] Ova specifikacija je opisa uz pozivanje na primere izvođenja prema pronalasku. Međutim, stručnjaku u oblasti je jasno da je moguće sprovesti različite modifikacije i izmene, a da se ne odstupi od obima pronalaska koji je prikazan u patentnim zahtevima u tekstu koji sledi. U skladu sa tim, ovu specifikaciju je potrebno posmatrati više u smislu ilustracije nego u smislu ograničenja i predviđeno je da sve te modifikacije budu uključene u obim pronalaska.
2

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeno time što: R1 , R1’ , R2 , R2’ , R3, i R3’ su nezavisno odabrane od vodonika, halogena, hidroksilne grupe, nitro, cijano, amino, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, C2-C6alkinil, C2-C6alkanoil, C1-C6tioalkil, hidroksiC1-C6alkil, aminoC1-C6alkil, -C0-C4alkilNR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, C1-C 0 2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe, gde su R9 i R1 nezavisno odabrane, pri svakom pojavljivanju, od vodonika, C1-C6alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), i -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil) grupe; ili R1 i R2 mogu da se uzmu zajedno tako da obrazuju karbociklični prsten sa 3 člana, ili karbociklični ili arilni prsten sa 4 do 6 članova ili heterociklični ili heteroarilni prsten sa 4 do 6 članova koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, ili S; ili R2 i R3 obrazuju karbociklični ili arilni prsten sa 3 do 6 članova ili heterociklični ili heteroarilni prsten sa 3 do 6 članova; ili R1 i R1’ , ili R2 i R2’ , ili R3 i R3’ obrazuju karbociklični spiro prsten sa 3 do 6 članova; ili R1 i R1’ , ili R3 i R<3>’ obrazuju heterociklični spiro prsten sa 3 do 6 članova koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, ili S; ili R2 i R2’ obrazuju heterociklični spiro prsten sa 3 do 6 članova, gde je svaki prsten nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, hidroksilne grupe, cijano grupe, -COOH, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C2-C4alkanoil, hidroksiC1-C4alkil, (mono- i di-C1-C4alkilamino)C0-C4alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -O-C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe; ili R1 i R1’ , R2 i R2’ , ili R3 i R3’ obrazuju karbonilnu grupu; ili R1 i R2 ili R2 i R3 obrazuju dvostruku vezu ugljenik-ugljenik; 2 R5 i R6 su nezavisno odabrane od -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), C2-C6alkanoil grupe, vodonika, hidroksilne grupe, halogena, cijano, nitro, -COOH, -SO2NH2, vinil, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C1-C6alkoksi, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C(O)C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -P(O)(OR9)2, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)N(CH2CH2R9)(R10), -NR9C(O)R10, fenil grupe, ili heteroaril grupe sa 5 do 6 članova; i pri čemu je svaka R<5>i R<6>grupa koja nije vodonik, hidroksilna, cijano, i –COOH grupa, nesupstituisana ili izborno supstituisana; R8 i R8’ su nezavisno odabrane od vodonika, halogena, hidroksilne, C1-C6alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C6alkoksi, i (C1-C4alkilamino)C0-C2alkil grupe; ili se R8 i R8’ uzimaju zajedno tako da obrazuju okso grupu; ili R8 i R8’ mogu da se uzmu zajedno sa ugljenikom za koji su vezani tako da obrazuju karbociklični prsten sa 3 člana; X11 je N ili CR11; X12 je N ili CR12; X13 je N ili CR13; X14 je N ili CR<14>, i, pri čemu, najviše dva od X<11>, X<12>, X<13>i X<14>su N; jedna grupa od R12 i R13 je H i druga grupa od R12 i R13 je R32 , i, pri tome, bar jedna grupa od R12 i R13 je prisutna i odabrana od R32; R32 je odabrana od aril grupe; zasićene ili nezasićene heterociklične grupe sa 5-6 članova koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, pri čemu je heterociklična grupa vezana preko atoma ugljenika u heterocikličnom prstenu za atom ugljenika na R12 ili R13 poziciji; i od heteroaril grupe sa 5-6 članova koja ima 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, pri čemu arilni, heterociklični, ili heteroarilni prsten mogu da budu izborno supstituisani; R11 i R14 su nezavisno odabrane pri svakom pojavljivanju, od vodonika, halogena, hidroksilne grupe, nitro, cijano, -O(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, C1-C6tioalkil, -C0-C4alkil(mono- i di-C1-C6alkilamino), -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -C0-C4alkoksi(C3-C7cikloalkil), C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe; R21 i R22 su pri svakom pojavljivanju nezavisno odabrane od vodonika, hidroksilne, cijano, amino, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, -C1-C4alkilOC(O)OC1-C6alkil, -C1-C4alkilOC(O)C1-C6alkil, -C1-C4alkilC(O)OC1-C6alkil, (heterocikloalkil grupa sa 4 do 7 članova)C0-C4alkil grupe koja ima 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, i (nezasićena ili aromatična heterociklična grupa sa 5 ili 6 članova)C0-C4alkil grupe koja ima 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, i svaka R21 i R22 grupa može da bude izborno supstituisana; R23 je pri svakom pojavljivanju nezavisno odabrana od C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, (aril)C0-C4alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (fenil)C0-C4alkil, (heterocikloalkil grupa sa 4 do 7 članova)C0-C4alkil grupe koja ima 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, i (nezasićena ili aromatična heterociklična grupa sa 5 ili 6 članova)C0-C4alkil grupe koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, i svaka R23 grupa može da bude izborno supstituisana; R24 i R25 se uzimaju zajedno sa azotom za koji su vezane, kako bi obrazovale monocikličnu heterocikloalkil grupu sa 4 do 7 članova, ili bicikličnu heterocikličnu grupu sa 6 do 10 članova koja ima kondenzovane, spiro, ili premošćene prstenove, i svaka R<24>i R<25>grupa može da bude izborno supstituisana; L je odabran od formula
    ili je veza, pri čemu je R<17>vodonik, C1-C6alkil, ili -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), i R18 i R18’ su nezavisno odabrane od vodonika, halogena, hidroksimetil i metil grupe; a m je 0, 1, 2 ili 3; B je monociklična ili biciklična karbociklična grupa; monociklična ili biciklična karbociklična-oksi grupa; monociklična, biciklična ili triciklična heterociklična grupa koja ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S i sa od 4 do 7 atoma prstena po prstenu; C2-C6alkenil; C2-C6alkinil; -(C0-C4alkil)(aril); -(C0-C4alkil)(heteroaril); ili -(C0-C4alkil)(bifenil), od kojih je svaka B nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od R<33>i R<34>, i sa 0 ili 1 supstituentom odabranim od R35 i R36; R33 je nezavisno odabrana od halogena, hidroksilne grupe, -COOH, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, -C0-C4alkilNR9R10, -SO2R9, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe; R34 je nezavisno odabrana od nitro, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6tioalkil, -JC3-C7cikloalkil, -B(OH)2, -JC(O)NR9R23,-JOSO2OR21 , -C(O)(CH2)1-4S(O)R21 , -O(CH2)1- 4S(O)NR21R22 , -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22 , -JP(O)(OR21)R22 , -JOP(O)R21R22 , -JP(O)R21R22 , -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21 , -JNR21SO2R22 , -JNR9S(O)NR10R22 , -JNR9SO2NR10R22 , -JSO2NR9COR22 , -JSO2NR9CONR21R22 , - 2 JNR21SO2R22 , -JC(O)NR21SO2R22 , -JC(NH2)NR22 , -JC(NH2)NR9S(O)2R22 , -JOC(O)NR21R22 , -JNR21C(O)OR22 , -JNR21OC(O)R22 , -(CH2)1-4C(O)NR21R22 , -JC(O)R24R25, -JNR9C(O)R21 , -JC(O)R21 , -JNR9C(O)NR10R22 , -CCR21 , -(CH2)1-4OC(O)R21 , i -JC(O)OR23; od kojih svaka R34 može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, amino, okso, -B(OH)2, -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2, -P(O)(OH)2, C1-C6alkil, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), C1-C6alkoksi, -C0-C2alkil(mono- i di-C1-C4alkilamino), C1-C6alkilestarske, C1-C4alkilamino, C1-C4hidroksilalkil, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe; R35 je nezavisno odabrana od naftil, naftiloksi, indanil, (heterocikloalkil grupa sa 4 do 7 članova)C0-C4alkil grupe koja sadrži 1 ili 2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, i S, i biciklične heterociklične grupe koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, i S, i koja sadrži 4 do 7 atoma prstena u svakom prstenu; pri čemu je svaka od R35 nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksilne, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, C1-C6alkilestarske, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -SO2R9, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe; i R36 je nezavisno odabrana od tetrazolil, (fenil)C0-C2alkil, (fenil)C1-C2alkoksi, fenoksi, i heteroaril grupe sa 5 ili 6 članova koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od N, O, B, i S, pri čemu je svaka R<36>nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, hidroksilne grupe, nitro, cijano, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkanoil, C1-C6alkoksi, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C4alkil, C1-C6alkilestarske, -C0-C4alkil(C3-C7cikloalkil), -SO2R9, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi grupe; i J je pri svakom pojavljivanju nezavisno odabrana od kovalentne veze, C1-C4alkilen, -OC1-C4alkilen, C2-C4alkenilen, i C2-C4alkinilen grupe; pri čemu, osim ako nešto drugo nije specifično navedeno, bilo koja grupa koja je izborno supstituisana može da bude nezavisno supstituisana jednim ili sa više od sledećih supstituenata - halogen; cijano; hidroksilna grupa; nitro; azido; alkanoil; karboksamid; alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, ariloksi grupa kao što je fenoksi; alkiltio grupe uključujući one koje imaju jednu ili više tioetarskih veza; alkilsulfmil; alkilsulfonil grupe, uključujući one koje imaju jednu ili više sulfonil veza; aminoalkil grupe uključujući one koje imaju jedan ili više N atoma; aril; arilalkil grupe koje imaju 1 do 3 razdvojena ili kondenzovana prstena i od 6 do oko 14 ili 18 atoma ugljenika u prstenu; arilalkoksi grupe koje imaju 1 do 3 razdvojena ili kondenzovana prstena; ili zasićene, nezasićene, ili 2 aromatične heterociklične grupe koje imaju 1 do 3 razdvojena ili kondenzovana prstena sa jednim ili više N, O ili S atoma; amino, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6alkilestarske grupe, (mono- i di-C1-C6alkilamino)C0-C2alkil, C1-C2haloalkil, hidroksiC1-C6alkil, estar, karbamat, urea, sulfonamid, -C1-C6alkil(heterociklo), C1-C6alkil(heteroaril), -C1-C6alki(C3-C7cikloalkil), -OC1-C6alki(C3-C7cikloalkil), B(OH)2, fosfat, fosfonat i C1-C2haloalkoksi grupa.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je X<12>CR<12>i X<13>je CR<13>.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, formule:
    naznačeno time što je m 0 ili 1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time što: a) R1 , R1’ , R2’ , R3 i R3’ , ukoliko su prisutne, sve su vodonici, i R2 je fluoro; ili b) R1 i R2 se uzimaju zajedno tako da obrazuju cikloalkil grupu sa 3 do 6 članova i R<1’>, R<2’>, R3 i R3’ , kada su prisutne, sve su vodonici.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što je R<12>izborno supstituisana heteroaril grupa.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što, izuzev ako je nešto drugo specifično navedeno, bilo koja izborno supstituisana grupa može da bude nezavisno supstituisana jednim ili sa više sledećih supstituenata: halogen, hidroksilna grupa, amino, cijano, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C1-C6alkoksi, C2-C6alkanoil, C1-C6alkilestar, (mono- i di- C1-C6alkilamino)C0-C2alkil, C1-C2haloalkil, hidroksiC1-C6alkil grupa, estar, karbamat, urea, sulfonamid, -C1-C6alkil(heterociklo), C1-C6alkil(heteroaril), -C1-C6alkil(C3-C7cikloalkil), -O-C1-C6alkil(C3-C7cikloalkil), B(OH)2, fosfat, fosfonat i C1-C2haloalkoksi grupa.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačeno time što je B fenil ili piridinil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su odabrani od hloro, bromo, hidroksilne, -SCF3, C1-C2alkil, C1-C2alkoksi, trifluorometil, fenil i trifluorometoksi grupe.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je B odabrano od: 1
    �
    �
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje odabrano od:
    �
    11
    ��
    ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. 1 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12 u farmaceutski prihvatljivom nosaču. 14. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, naznačena time što je jedinjenje:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 14 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13 za upotrebu u lečenju poremećaja posredovanog faktorom D komplementa kod humanog subjekta. 16. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačeni time što je poremećaj staračka degeneracija makule (AMD), degeneracija retine, oftalmološka bolest, paroksizmalna noćna hemogobinurija (PNH), multipla skleroza, artritis, reumatoidni artritis, respiratorna bolest, kardiovaskularna bolest. 17. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačeni time što je poremećaj C3 glomerulonefritis. 18. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačeni time što je poremećaj atipični hemolitičko-uremijski sindrom. 19. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačeni time što je poremećaj MPGN II. 20. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačeni time što je jedinjenje:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 21. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, naznačeni time što je poremećaj staračka degeneracija makule (AMD), degeneracija retine, oftalmološka bolest, paroksizmalna noćna hemogobinurija (PNH), multipla skleroza, artritis, reumatoidni artritis, respiratorna bolest ili kardiovaskularna bolest. 22. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, naznačeni time što je poremećaj C3 glomerulonefritis. 1 23. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, naznačeni time što je poremećaj atipični hemolitičko-uremijski sindrom. 24. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, naznačeni time što je poremećaj paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH). 25. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, naznačeni time što je poremećaj MPGN
  11. II. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20200115A 2014-02-25 2015-02-25 Aril, heteroaril i heterociklična jedinjenja za lečenje komplementom posredovanih poremećaja RS59854B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461944189P 2014-02-25 2014-02-25
US201462022916P 2014-07-10 2014-07-10
US201462046783P 2014-09-05 2014-09-05
EP15755617.6A EP3110418B1 (en) 2014-02-25 2015-02-25 Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of complement mediated disorders
PCT/US2015/017593 WO2015130838A1 (en) 2014-02-25 2015-02-25 Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of complement mediated disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59854B1 true RS59854B1 (sr) 2020-02-28

Family

ID=53881572

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250190A RS66541B1 (sr) 2014-02-25 2015-02-25 Aril, heteroaril i heterociklična jedinjenja za lečenje poremećaja posredovanih komplementom
RS20200115A RS59854B1 (sr) 2014-02-25 2015-02-25 Aril, heteroaril i heterociklična jedinjenja za lečenje komplementom posredovanih poremećaja

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250190A RS66541B1 (sr) 2014-02-25 2015-02-25 Aril, heteroaril i heterociklična jedinjenja za lečenje poremećaja posredovanih komplementom

Country Status (30)

Country Link
US (33) US9732103B2 (sr)
EP (10) EP3110423A4 (sr)
JP (9) JP2017507184A (sr)
KR (7) KR20220047666A (sr)
CN (8) CN111437278A (sr)
AP (5) AP2016009435A0 (sr)
AU (7) AU2015223075A1 (sr)
BR (1) BR112016019526B1 (sr)
CA (6) CA2940775A1 (sr)
CY (2) CY1122550T1 (sr)
DK (1) DK3110418T3 (sr)
EA (5) EA201691727A1 (sr)
ES (2) ES2771950T3 (sr)
FI (1) FIC20240030I1 (sr)
FR (1) FR24C1034I2 (sr)
HR (2) HRP20200182T1 (sr)
HU (2) HUE047295T2 (sr)
IL (8) IL301427B2 (sr)
LT (3) LT3110418T (sr)
MX (6) MX373962B (sr)
NL (1) NL301286I2 (sr)
PL (1) PL3110418T3 (sr)
PT (1) PT3110418T (sr)
RS (2) RS66541B1 (sr)
RU (3) RU2016137524A (sr)
SA (1) SA516371744B1 (sr)
SI (1) SI3110418T1 (sr)
SM (1) SMT202000046T1 (sr)
WO (8) WO2015130854A1 (sr)
ZA (2) ZA201605832B (sr)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20200182T1 (hr) 2014-02-25 2020-05-01 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aril, heteroaril i heterociklični spojevi za liječenje komplementom posredovanih poremećaja
WO2016138520A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 The Johns Hopkins University Assay to diagnose and treat disorders of the alternative pathway of complement activation
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035408A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) * 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035357A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
WO2017035409A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035355A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20170145025A1 (en) 2015-11-19 2017-05-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3386504A4 (en) * 2015-12-11 2019-05-22 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. THERAPEUTIC INHIBITOR COMPOUNDS
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
AU2016379372A1 (en) 2015-12-22 2018-08-02 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3405577B8 (en) 2016-01-20 2023-02-15 396419 B.C. Ltd. Compositions and methods for inhibiting factor d
TWI854164B (zh) * 2016-02-01 2024-09-01 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
BR112018076534A2 (pt) 2016-06-20 2019-04-02 Incyte Corporation compostos heterocíclicos como imunomoduladores
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2018015818A2 (en) * 2016-07-15 2018-01-25 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
DE102016114392A1 (de) * 2016-08-03 2018-02-08 Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät Verbindung zur Behandlung einer mit einer Desregulierung des alternativen Komplementweges assoziierten Erkrankung
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
UA125650C2 (uk) 2016-09-09 2022-05-11 Інсайт Корпорейшн Регулятори нрk1 на основі похідних піразолопіридину та їх застосування для лікування раку
AU2017382870B2 (en) 2016-12-22 2022-03-24 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
EP3558990B1 (en) 2016-12-22 2022-08-10 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
WO2018136827A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Vitrisa Therapeutics, Inc. Stem-loop compositions and methods for inhibiting factor d
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10765762B2 (en) * 2017-02-27 2020-09-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized model of kidney and liver disorders
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
CN110603252A (zh) 2017-03-01 2019-12-20 艾其林医药公司 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物
EP3589287B1 (en) 2017-03-01 2022-09-14 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders
WO2018229543A2 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
US20190038623A1 (en) * 2017-08-02 2019-02-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic regimens for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
KR101969521B1 (ko) * 2017-10-26 2019-08-13 에스케이텔레콤 주식회사 사물인터넷용 단말과 모바일 단말의 접속을 관리하는 방법 및 이러한 방법을 수행하는 기지국
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10800761B2 (en) 2018-02-20 2020-10-13 Incyte Corporation Carboxamide compounds and uses thereof
CR20200520A (es) 2018-03-30 2021-03-09 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
TWI873092B (zh) * 2018-04-06 2025-02-21 美商百歐克斯製藥公司 取代的苯并呋喃、苯并吡咯、苯并噻吩及結構相關的補體抑制劑
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
WO2019217821A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
CN112867706B (zh) 2018-05-29 2024-11-15 奥默罗斯公司 Masp-2抑制剂和使用方法
US12448374B2 (en) * 2018-06-07 2025-10-21 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of SARM1
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
WO2020041301A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders
US11814363B2 (en) 2018-09-06 2023-11-14 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of danicopan
WO2020051532A2 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders
BR112021005506A2 (pt) 2018-09-25 2021-06-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. formas mórficas de inibidores de fator complementar d
ES2973117T3 (es) 2018-09-25 2024-06-18 Incyte Corp Compuestos de pirazolo[4,3-d]pirimidina como moduladores de ALK2 y/o FGFR
WO2020092183A1 (en) * 2018-11-01 2020-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
EP3886845B1 (en) * 2018-11-28 2024-09-04 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2, 3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2020109343A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for treatment of macular degeneration
KR20210104071A (ko) 2018-12-17 2021-08-24 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 보체 매개 장애의 치료를 위한 표적 투약
WO2020198062A1 (en) * 2019-03-22 2020-10-01 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement mediated disorders
JP2022543760A (ja) * 2019-07-31 2022-10-14 バイオクリスト ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 経口補体因子ｄ阻害剤用の投与レジメン
MX2022001562A (es) 2019-08-06 2022-04-26 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de la cinasa 1 del progenitor hematopoyetico (hpk1).
EP4010342A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2021067217A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
BR112022009031A2 (pt) 2019-11-11 2022-10-11 Incyte Corp Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1
EP4069676A1 (en) * 2019-12-04 2022-10-12 Omeros Corporation Masp-2 inhibitors and methods of use
IL293550A (en) 2019-12-04 2022-08-01 Omeros Corp 2-masp inhibitor compounds, preparations containing them and their uses
WO2021168320A1 (en) 2020-02-20 2021-08-26 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for treatment of complement factor d mediated disorders
US20210335448A1 (en) * 2020-04-27 2021-10-28 Advaita Corporation Methods of identifying treatments using differentially expressed genes
AU2021268204A1 (en) 2020-05-08 2022-12-08 Psilera Inc. Novel compositions of matter and pharmaceutical compositions
CN113777302A (zh) * 2020-06-09 2021-12-10 张曼 尿液补体因子d及其多肽片段在烧伤中的应用
CN111704617B (zh) * 2020-06-15 2022-08-23 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
WO2022066774A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement mediated disorders
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
IL308816A (en) 2021-05-25 2024-01-01 Atai Therapeutics Inc New n,n-dimethyltryptamine salts and crystalline salt forms
WO2023023227A1 (en) 2021-08-20 2023-02-23 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating sickle cell disease or beta thalassemia using complement alternative pathway inhibitors
CA3233486A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 Jun LOU Compound as inhibitor of complement factor d, and pharmaceutical composition and use thereof
JP2024545787A (ja) 2021-12-30 2024-12-11 アタイ セラピューティクス， インコーポレイテッド 一酸化窒素送達剤としてのジメチルトリプタミン類似体
EP4482834A1 (en) 2022-02-21 2025-01-01 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of danicopan and process thereof
WO2024008121A1 (zh) * 2022-07-06 2024-01-11 南京明德新药研发有限公司 二氟取代的氮杂双环化合物及其应用
CA3201039A1 (en) * 2023-03-13 2025-03-12 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Formulations of danicopan and methods of use thereof
WO2025019800A1 (en) * 2023-07-19 2025-01-23 Atai Therapeutics, Inc. Novel prodrugs and conjugates of dimethyltryptamine and methods of using the same
WO2026014456A1 (ja) * 2024-07-10 2026-01-15 株式会社アークメディスン 化合物、補体ｄ因子阻害剤、及び医薬組成物
WO2026037430A1 (zh) * 2024-08-16 2026-02-19 武汉朗来科技发展有限公司 一种补体因子d抑制剂的制备方法、其中间体及中间体的制备方法

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
US6074642A (en) 1994-05-02 2000-06-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis
US6653340B1 (en) 1997-06-03 2003-11-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation
EP1072263A4 (en) 1998-03-26 2004-03-31 Japan Tobacco Inc AMID DERIVATIVES AND NOCICEPTINANT AGONISTS
ATE246197T1 (de) 1998-09-09 2003-08-15 Metabasis Therapeutics Inc Neue heteroaromatische fructose 1,6- bisphosphatase inhibitoren
WO2001017980A1 (en) 1999-09-03 2001-03-15 Ajinomoto Co., Inc. Novel processes for preparing oxazepine derivatives
US7528165B2 (en) 2001-12-13 2009-05-05 National Health Research Institutes Indole compounds
DE60326473D1 (en) 2002-07-16 2009-04-16 Amura Therapeutics Ltd Pyrrolderivate als hemmstoffe von cystein proteasen
US7632858B2 (en) 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
ES2432112T3 (es) 2004-02-10 2013-11-29 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Inhibición del factor B, de la vía alternativa del complemento y métodos relacionados
JP5032299B2 (ja) 2004-03-24 2012-09-26 シャイア・オーファン・セラピーズ・ゲーエムベーハー 血管形成を阻害する新規化合物及びその使用
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2006012373A2 (en) 2004-07-20 2006-02-02 Critical Therapeutics, Inc. Combination therapies of hmgb and complement inhibitors against inflammation
EP1981854B1 (en) * 2005-12-14 2011-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
JPWO2008047831A1 (ja) 2006-10-17 2010-02-25 協和発酵キリン株式会社 Ｊａｋ阻害剤
CA2674865A1 (en) 2007-01-15 2008-07-24 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative having i.kappa.b kinase .beta. inhibitory activity
WO2009091826A2 (en) 2008-01-14 2009-07-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods related to a human cd19-specific chimeric antigen receptor (h-car)
CA2777013A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Marker associated with non-alcoholic steatohepatitis
PH12012502079A1 (en) * 2010-04-16 2013-02-11 Ac Immune Sa Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins
EP2661433B1 (en) 2011-01-04 2017-08-16 Novartis AG Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
CA2877474A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
CN103796667A (zh) 2011-06-22 2014-05-14 艾普莱斯制药公司 用补体抑制剂治疗慢性障碍的方法
NZ742005A (en) 2012-05-03 2019-04-26 Kala Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
US9579360B2 (en) 2012-06-20 2017-02-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating or preventing periodontitis and diseases associated with periodontitis
EP2867222A1 (en) * 2012-06-28 2015-05-06 Novartis AG Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
JP6214647B2 (ja) 2012-06-28 2017-10-18 ノバルティス アーゲー 補体経路モジュレーターおよびその使用
WO2014002054A1 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
CN104379579B (zh) 2012-06-28 2017-03-08 诺华股份有限公司 吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途
ES2644700T3 (es) 2012-06-28 2017-11-30 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento
JP6273274B2 (ja) 2012-06-28 2018-01-31 ノバルティス アーゲー 補体経路モジュレーターおよびその使用
WO2014005150A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Novartis Ag Crystalline forms of l-(2-((lr,3s,5r)-3-( (2 -fluoro-3 - (trifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) - 2 -azabicycl o [3.1.0] hexan- 2 -yl) - 2 -oxoethyl) - 5 -methyl - 1h - pyrazolo [3, 4 -c] pyridine - 3 - carboxami de and salts thereof
WO2014002059A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Novartis Ag CRYSTALLINE FORMS OF 1-(2-((1R,3S,5R)-3-(((R)-1-(3-chloro-2-fluorophenyl)ethyl)carbamoyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-1Hpyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
ITMI20121156A1 (it) * 2012-06-29 2013-12-30 Consiglio Nazionale Ricerche Metodo di elaborazione di immagini di tomografia a coerenza ottica
WO2014009833A2 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
MX2015002954A (es) 2012-09-10 2015-06-05 Hoffmann La Roche Nuevas 6-aminoacido-heteroarilhidropirimidinas para el tratamiento y profilaxis de la infeccion del virus de la hepatitis b.
US9773428B2 (en) 2012-12-11 2017-09-26 Fluidity Software, Inc. Computerized system and method for teaching, learning, and assessing step by step solutions to stem problems
AU2014209350B8 (en) 2013-01-23 2019-04-18 Department Of Veterans Affairs (Us) Targeting constructs based on natural antibodies and uses thereof
JP2016169161A (ja) 2013-07-19 2016-09-23 大日本住友製薬株式会社 新規イミダゾピリジン化合物
HRP20200182T1 (hr) 2014-02-25 2020-05-01 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aril, heteroaril i heterociklični spojevi za liječenje komplementom posredovanih poremećaja
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
WO2017035411A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035357A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
WO2017035355A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
WO2017035409A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035352A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Carbamate, ester, and ketone compounds for treatment of medical disorders
WO2017035348A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Alkyne compounds for treatment of medical disorders
WO2017035417A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035415A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Alkyne compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035408A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035418A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035413A2 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Carbamate, ester, and ketone compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035362A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Use of complement pathway inhibitor compounds to mitigate adoptive t-cell therapy associated adverse immune responses
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
EP3386504A4 (en) 2015-12-11 2019-05-22 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. THERAPEUTIC INHIBITOR COMPOUNDS
EP3405577B8 (en) 2016-01-20 2023-02-15 396419 B.C. Ltd. Compositions and methods for inhibiting factor d
CN110603252A (zh) 2017-03-01 2019-12-20 艾其林医药公司 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物
EP3589287B1 (en) 2017-03-01 2022-09-14 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders

Also Published As

Publication number Publication date
CN112250673A (zh) 2021-01-22
US12065459B2 (en) 2024-08-20
JP6688352B2 (ja) 2020-04-28
JP2018199714A (ja) 2018-12-20
EP3110418A1 (en) 2017-01-04
WO2015130838A1 (en) 2015-09-03
IL301427B1 (en) 2024-12-01
HRP20200182T1 (hr) 2020-05-01
CN106456605A (zh) 2017-02-22
CA2940645A1 (en) 2015-09-03
US20190031692A1 (en) 2019-01-31
US10428094B2 (en) 2019-10-01
FR24C1034I2 (fr) 2025-08-08
KR20160116017A (ko) 2016-10-06
US9598446B2 (en) 2017-03-21
US10370394B2 (en) 2019-08-06
US20170260219A1 (en) 2017-09-14
KR102383714B1 (ko) 2022-04-07
SA516371744B1 (ar) 2020-11-26
MX2016011038A (es) 2017-05-12
MX387345B (es) 2025-03-18
ZA201605829B (en) 2019-01-30
US10464956B2 (en) 2019-11-05
CN106456604B (zh) 2020-11-06
IL247452A0 (en) 2016-11-30
KR102366025B1 (ko) 2022-02-21
CN106458981A (zh) 2017-02-22
EA032690B1 (ru) 2019-07-31
US20150239920A1 (en) 2015-08-27
JP6948426B2 (ja) 2021-10-13
US20150239868A1 (en) 2015-08-27
US20150239894A1 (en) 2015-08-27
EP3110804A1 (en) 2017-01-04
IL247450A0 (en) 2016-11-30
WO2015130842A9 (en) 2016-05-19
US9796741B2 (en) 2017-10-24
MX2016011034A (es) 2017-03-03
BR112016019526B1 (pt) 2023-03-28
EP3110804A4 (en) 2017-11-22
AU2015223121A1 (en) 2016-09-01
US20170298085A1 (en) 2017-10-19
US20180030075A1 (en) 2018-02-01
AP2016009434A0 (en) 2016-09-30
AU2015223132A1 (en) 2016-09-01
US9732104B2 (en) 2017-08-15
EP3623367B1 (en) 2022-09-28
CA2940772A1 (en) 2015-09-03
AP2016009437A0 (en) 2016-09-30
CA2940769A1 (en) 2015-09-03
PT3110418T (pt) 2020-01-22
KR20160116014A (ko) 2016-10-06
CN106458981B (zh) 2019-09-10
AU2015223084A1 (en) 2016-09-01
EA201691727A1 (ru) 2017-01-30
BR112016019526A2 (sr) 2017-08-15
NL301286I2 (nl) 2024-09-18
CY1122550T1 (el) 2021-01-27
JP2017508789A (ja) 2017-03-30
IL247450B (en) 2019-10-31
EP3110805A4 (en) 2017-07-26
WO2015130854A1 (en) 2015-09-03
US10100072B2 (en) 2018-10-16
US20150239837A1 (en) 2015-08-27
KR20220047666A (ko) 2022-04-18
JP2021193128A (ja) 2021-12-23
US10189869B2 (en) 2019-01-29
EP3110805B1 (en) 2019-12-11
IL247454A0 (en) 2016-11-30
WO2015130845A9 (en) 2016-06-30
FIC20240030I1 (fi) 2024-08-16
RU2016137677A (ru) 2018-04-02
US20170189410A1 (en) 2017-07-06
AU2015223068A1 (en) 2016-09-01
EP3110418A4 (en) 2017-08-02
KR20160116016A (ko) 2016-10-06
US20150239893A1 (en) 2015-08-27
IL285114B2 (en) 2023-08-01
EP3110805A1 (en) 2017-01-04
EP3110806A4 (en) 2017-11-22
US20150239895A1 (en) 2015-08-27
RU2707749C2 (ru) 2019-11-29
CN106456604A (zh) 2017-02-22
JP6537532B2 (ja) 2019-07-03
JP2017511815A (ja) 2017-04-27
LT4129407T (lt) 2025-02-25
CY1127661T1 (el) 2026-02-25
JP2017506269A (ja) 2017-03-02
EA201691728A1 (ru) 2017-02-28
CN107073000A (zh) 2017-08-18
CA2940774A1 (en) 2015-09-03
HRP20250154T1 (hr) 2025-04-11
EA035501B1 (ru) 2020-06-25
EP3110418B1 (en) 2019-11-06
JP6400738B2 (ja) 2018-10-03
CA2940775A1 (en) 2015-09-03
CA2940777A1 (en) 2015-09-03
FR24C1034I1 (fr) 2024-10-04
HUE047295T2 (hu) 2020-04-28
WO2015130830A9 (en) 2016-06-23
US20190085005A1 (en) 2019-03-21
US20150239921A1 (en) 2015-08-27
US10253053B2 (en) 2019-04-09
RS66541B1 (sr) 2025-03-31
LT3110418T (lt) 2020-02-25
US20160362432A1 (en) 2016-12-15
CN111437278A (zh) 2020-07-24
ZA201605832B (en) 2020-05-27
ES2933956T3 (es) 2023-02-15
DK3110418T3 (da) 2020-02-10
KR20160118368A (ko) 2016-10-11
AU2015223068B2 (en) 2020-07-30
MX2016011037A (es) 2017-02-28
AU2015223072A1 (en) 2016-09-01
EP3110416A1 (en) 2017-01-04
AU2020260434B2 (en) 2022-02-17
KR20160116018A (ko) 2016-10-06
AP2016009438A0 (en) 2016-09-30
US20160362398A1 (en) 2016-12-15
WO2015130795A1 (en) 2015-09-03
EP3110423A2 (en) 2017-01-04
US9643986B2 (en) 2017-05-09
US20180072762A1 (en) 2018-03-15
WO2015130842A2 (en) 2015-09-03
RU2016137832A (ru) 2018-04-02
CN106414427A (zh) 2017-02-15
US20160362433A1 (en) 2016-12-15
US20190185498A1 (en) 2019-06-20
MX2020004950A (es) 2021-10-26
EP3110806A1 (en) 2017-01-04
US10005802B2 (en) 2018-06-26
IL247453A0 (en) 2016-11-30
US9732103B2 (en) 2017-08-15
IL285114A (en) 2021-08-31
US10301336B2 (en) 2019-05-28
US20150239838A1 (en) 2015-08-27
US20180022767A1 (en) 2018-01-25
US20200062790A1 (en) 2020-02-27
IL301427B2 (en) 2025-04-01
WO2015130806A9 (en) 2016-08-11
WO2015130784A1 (en) 2015-09-03
US9828396B2 (en) 2017-11-28
EP3110417A1 (en) 2017-01-04
IL301427A (en) 2023-05-01
US20180022766A1 (en) 2018-01-25
AU2020260434A1 (en) 2020-11-26
ES2771950T3 (es) 2020-07-07
IL247449A0 (en) 2016-11-30
EP4129407B1 (en) 2024-12-25
US20190048033A1 (en) 2019-02-14
CN106413707A (zh) 2017-02-15
MX2016011035A (es) 2017-03-09
JP2017507184A (ja) 2017-03-16
JP7374967B2 (ja) 2023-11-07
EP3110419A1 (en) 2017-01-04
CA2940772C (en) 2024-06-11
RU2703995C2 (ru) 2019-10-23
US20170226142A1 (en) 2017-08-10
IL247452B (en) 2019-09-26
US20170298084A1 (en) 2017-10-19
SMT202000046T1 (it) 2020-03-13
US10428095B2 (en) 2019-10-01
WO2015130830A1 (en) 2015-09-03
SI3110418T1 (sl) 2020-03-31
US10689409B2 (en) 2020-06-23
AP2016009436A0 (en) 2016-09-30
AU2015223075A1 (en) 2016-09-01
LTPA2025514I1 (sr) 2025-04-25
US20190144473A1 (en) 2019-05-16
WO2015130806A1 (en) 2015-09-03
US20180291046A1 (en) 2018-10-11
AU2015223084B2 (en) 2019-11-07
US10081645B2 (en) 2018-09-25
JP2017508788A (ja) 2017-03-30
JP2017506672A (ja) 2017-03-09
RU2016137524A (ru) 2018-04-02
US9758537B2 (en) 2017-09-12
HUS2400030I1 (hu) 2024-09-28
EP3110416A4 (en) 2017-07-26
EA201691731A1 (ru) 2017-02-28
JP2020121979A (ja) 2020-08-13
EP3110417A4 (en) 2017-07-26
US10106563B2 (en) 2018-10-23
MX373962B (es) 2020-07-13
US20180298043A1 (en) 2018-10-18
PL3110418T3 (pl) 2020-05-18
US10550140B2 (en) 2020-02-04
RU2016137832A3 (sr) 2018-10-29
US9695205B2 (en) 2017-07-04
US9663543B2 (en) 2017-05-30
US20160362399A1 (en) 2016-12-15
KR20160119241A (ko) 2016-10-12
WO2015130842A3 (en) 2016-04-07
US20180291047A1 (en) 2018-10-11
US10087203B2 (en) 2018-10-02
EP3623367A1 (en) 2020-03-18
IL269806B (en) 2021-08-31
AP2016009435A0 (en) 2016-09-30
RU2016137678A (ru) 2018-04-02
IL269806A (en) 2019-11-28
EP3110419A4 (en) 2017-07-26
US20160361329A1 (en) 2016-12-15
MX2016011036A (es) 2017-02-28
IL285114B1 (en) 2023-04-01
RU2016137677A3 (sr) 2018-10-19
EA201691725A1 (ru) 2017-01-30
EP4129407A1 (en) 2023-02-08
US20190023729A1 (en) 2019-01-24
EP3110423A4 (en) 2017-09-20
US20150239919A1 (en) 2015-08-27
EA201691730A1 (ru) 2017-01-30
WO2015130845A1 (en) 2015-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7374967B2 (ja) 補体媒介障害の治療のためのアリール化合物、ヘテロアリール化合物及び複素環式化合物
HK1233161A1 (en) Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of complement mediated disorders
HK1233161B (en) Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of complement mediated disorders
HK1232882A1 (en) Compounds for treatment of complement mediated disorders
HK1232882B (en) Compounds for treatment of complement mediated disorders
EA043505B1 (ru) Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств
EA038607B1 (ru) Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств