RS63136B1 - Lekoviti sastav koji sadrži tivozanib - Google Patents

Lekoviti sastav koji sadrži tivozanib

Info

Publication number
RS63136B1
RS63136B1 RS20220385A RSP20220385A RS63136B1 RS 63136 B1 RS63136 B1 RS 63136B1 RS 20220385 A RS20220385 A RS 20220385A RS P20220385 A RSP20220385 A RS P20220385A RS 63136 B1 RS63136 B1 RS 63136B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
weight
chloro
phenyl
dimethoxyquinolin
nanoparticle composition
Prior art date
Application number
RS20220385A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroki HANIUDA
Sachiko Enokizono
Tomoyuki Nakazato
Takuya Tokuda
Norie Fujiki
Original Assignee
Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Kirin Co Ltd filed Critical Kyowa Kirin Co Ltd
Publication of RS63136B1 publication Critical patent/RS63136B1/sr
Publication of RS63136B9 publication Critical patent/RS63136B9/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
Tehnička oblast
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na terapeutski agens za oftalmološko oboljenje itd. Konkretno, predmetni pronalazak odnosi se na terapeutski agens za oftalmološko oboljenje koji sadrži inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) u formi nanočestica itd.
Pozadina oblasti
[0002] Istraživanje proizvodnje lekova pomoću aktivnih sastojaka u obliku nanočestica aktivno je sprovođeno prethodnih godina. Patentna literatura od 1 do 4 obelodanjuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži aktivne sastojke u formi nanočestica. Takođe, patentna literatura 5 i 6 obelodanjuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži aktivne sastojke, poput inhibitora angiogeneze, u formi nanočestica.
[0003] Patentna literatura 7 obelodanjuje formulaciju suspenzije za kapi za oči koja sadrži (R)-(-)-2-(4-bromo-2-fluorobenzil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-alpirazin-4-spiro-3'-pirolidin-1,2',3,5'-tetralon (u daljem tekstu nazvano „jedinjenje A“) ili njegova fiziološki prihvatljiva so.
[0004] Međutim, patentna literatura 7 ukazuje da je jedinjenje A jedinjenje koje pokazuje efekat inhibitora reduktaze-aldoze, ali obelodanjuje da su druge formulacije suspenzije jedinjenja B i jedinjenja C koja takođe pokazuju efekat inhibitora reduktaze-aldoze samo neznatno stigla do mrežnjače. Drugim rečima, tehnika obelodanjena u patentnoj literaturi 7 ne ukazuje da svođenje na nano veličinu pojačava isporuku svih jedinjenja do zadnjeg tkiva oka.
[0005] Patentna literatura 8 obelodanjuje oftalmološku formulaciju koja sadrži čestice nintedaniba, pazopaniba ili slične nano veličine u farmaceutski efektivnoj količini.
[0006] Međutim, patentna literatura 8 ništa ne obelodanjuje posebno niti o svođenju na nano veličinu nintedaniba, pazopaniba ili sličnih čestica, niti o metodu za svođenje na nano veličinu svakog jedinjenja.
[0007] JP 2015 519331 govori o terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje koji sadrži lek u formi nanočestica. Ovaj dokument obelodanjuje da su navedene nanočestice pogodne za isporuku leka do zadnjeg tkiva oka.
[0008] JP 2004 217649 obelodanjuje terapeutski agens za vlažni oblik senilne makularne degeneracije, koji sadrži derivat N-kvinoliloksifenil-N'-izoksazoliluree kao aktivni sastojak.
Spisak citata
Patentna literatura
[0009]
Patentna literatura 1: U.S. Patent No.5518187
Patentna literatura 2: U.S. Patent No.5862999
Patentna literatura 3: U.S. Patent No.5718388
Patentna literatura 4: U.S. Patent No.5510118
Patentna literatura 5: U.S. Patent No.5145684
Patentna literatura 6: Japanese Unexamined Patent Application Publication (Translation of PCT Application) No.2011-514360
Patentna literatura 7: WO 2016/039422
Patentna literatura 8: WO 2016/209555
Sažetak pronalaska
Tehnički problem
[0010] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi terapeutski agens za oftalmološko oboljenje koji sadrži inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) u formi nanočestica itd.
Rešenje problema
[0011] Predmetni pronalazak je kao što sledi:
1. (1) Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje koji sadrži inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) u formi nanočestica, naznačeno time što je inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) jedinjenje predstavljeno formulom (II):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata ili solvata jedinjenja ili soli, naznačeno time što je terapeutski agens za oftalmološko oboljenje u formi kapi za oči.
(2) Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema (1), naznačeno time što je srednja vrednost veličine čestica inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) 400 nm ili manja.
(3) Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje bilo prema (1) ili (2), koji dalje sadrži jednu ili više komponenti izabranih od agensa za zgušnjavanje, surfaktanta i disperzionog sredstva.
(4) Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema (3), naznačeno time što je agens za zgušnjavanje jedna ili više supstanci izabranih od karboksivinilnog polimera, kalcijum-karboksimetilceluloze, natrijum-karboksimetilceluloze, povidona, delimično hidrolizovanog polivinil alkohola, hidroksipropil celuloze, hidroksipropil metilceluloze, hidroksipropil metilceluloze ftalata, hidroksietil celuloze, amorfne celuloze, metilceluloze, magnezijum aluminijum silikata i trietanolamina.
(5) Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema (3) ili (4), naznačeno time što je surfaktant jedna ili više supstanci izabranih od polioksietilena ricinusovog ulja, polioksil-40-stearata, sukroznog stearata, polioksietilen sorbitan monolaurata, polioksietilen sorbitan monostearata, polioksietilen sorbitan tristearata, polioksietilen sorbitan monooleata, polioksietilen sorbitan trioleata, sorbitan monolaurata, natrijum lauril sulfata, L-α-fosfatidilholina (PC), 1,2-dipalmitoilfosfatidilholina (DPPC), oleinske kiseline, prirodnog lecitina, sintetičkog lecitina, polioksietilen oleil etera, polioksietilen lauril etera, dietilen glikol dioleata, tetrahidrofurfuril oleata, etil oleata, izopropil miristata, gliceril monooleata, gliceril monostearata, cetil alkohola, stearil alkohola, polietilen glikola, tiloksapola, oktilofenol etoksilata, alkil glukozida i poloksamera.
(6) Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema bilo kojem patentnom zahtevu od (3) do (5), naznačeno time što je disperziono sredstvo voda, alkohol, tečni parafin, voda koja sadrži rastvorenu supstancu, alkohol koji sadrži rastvorenu supstancu ili tečni parafin koji sadrži rastvorenu supstancu.
(7) Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema bilo kojem od (3) do (5), naznačeno time što je disperziono sredstvo voda koja sadrži rastvorenu supstancu.
(8) Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema (6) ili (7), naznačeno time što je rastvorena supstanca jedna ili više supstanci izabranih od natrijum hlorida, glukoze, glicerola, manitola, natrijum dihidrogen fosfata, hidrata dinatrijum hidrogen fosfata, natrijum bikarbonata, trishidroksimetilaminometana, hidrata limunske kiseline, borne kiseline, boraksa i fosforne kiseline.
(9) Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema bilo kojem od (1) do (8), koji dalje sadrži jednu ili više komponenti izabranih od konzervansa i inkluzione supstance.
(10) Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema (9), naznačeno time što je konzervans jedna ili više supstanci izabranih od benzalkonijum hlorida, metilparahidroksibenzoata, propil-parahidroksibenzoata, hlorobutanola, hidrata dinatrijum edetata, hlorheksidin glukonata i sorbinske kiseline.
(11) Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema (9) ili (10), naznačeno time što je inkluziona supstanca jedna ili više supstanci izabranih od α-ciklodekstrina, βciklodekstrina, 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrina i γ-ciklodekstrina.
(12) Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema bilo kojem od (1) do (11), naznačeno time što je oftalmološko oboljenje povezano sa vaskularno endotelnim faktorom rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF).
(13) Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema (12), naznačeno time što je oboljenje povezano sa vaskularno endotelnim faktorom rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) vlažni oblik senilne makularne degeneracije, suvi oblik senilne makularne degeneracije, horoidalna neovaskularizacija, miopijska horoidalna neovaskularizacija, okluzija grane retinalne vene, makularni edem, makularni edem nakon okluzije centralne retinalne vene, dijabetesni makularni edem, proliferativna dijabetesna retinopatija, neovaskularni glaukom, anginoidne pruge mrežnjače, retinopatija prematuriteta, Coatsova bolest, okluzija grane retinalne vene, okluzija centralne retinalne vene, cistoidni makularni edem, krvarenje u staklastom telu oka izazvano dijabetesnom retinopatijom, Ealesova bolest, centralna serozna horioretinopatija, epiretinalna membrana, uveitis, multifokalni horoiditis, anteriorna ishemijska optička neuropatija, kornealna neovaskularizacija, pterigijum, intraokularni melanom, vazoproliferativni tumor mrežnjače, radijacijska retinopatija, tuberozna skleroza, vazoproliferativni tumor mrežnjače, karcinom skvamoznih ćelija konjunktive ili okularna hipertenzija.
14. (14) Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema (13), naznačeno time što je oboljenje povezano sa vaskularno endotelnim faktorom rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) vlažni oblik senilne makularne degeneracije, miopijska horoidalna neovaskularizacija, okluzija grane retinalne vene, okluzija centralne retinalne vene, makularni edem nakon okluzije centralne retinalne vene, dijabetesni makularni edem, proliferativna dijabetesna retinopatija ili neovaskularni glaukom.
15. (15) Metod proizvodnje terapeutskog agensa za oftalmološko oboljenje prema bilo kojem od (1) do (14), koji sadrži korak mlevenja inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) u formu nanočestica.
Korist pronalaska
[0012] Predmetni pronalazak može da obezbedi terapeutski agens u formi kapi za oči za oftalmološko oboljenje koji sadrži inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) u formi nanočestica itd.
Kratak opis crteža
[0013]
[Slika 1] Farmaceutske kompozicije (kompozicije nanočestica) predmetnog pronalaska dobijene u primerima 19 i 24 i kompozicije mikročestica dobijene u komparativnim primerima 3 i 4 procenjene su u pogledu svoje farmakokinetike kada su u jednoj dozi okularnom aplikacijom (4 do 12 µL/oko) primenjene na pacove. Ordinata prikazuje koncentraciju (ng/g) jedinjenja II u horoidu i skleri, a apscisa prikazuje brojeve primera i komparativnog primera.
[Slika 2] Ekscipijens i farmaceutske kompozicije (kompozicije nanočestica) predmetnog pronalaska dobijeni u primerima 1 i 2 procenjeni su u pogledu svog antiangiogenog dejstva kada su dvaput dnevno okularnom aplikacijom primenjeni na pacove od trenutka neposredno nakon laserskog zračenja do 14 dana nakon laserskog zračenja. Rastvor aflibercepta (EYLEA(registrovani žig) za intravitrealno ubrizgavanje, Bayer Corp.) ubrizgan je intravitrealno u oči pacova neposredno nakon laserskog zračenja i procenjen je u pogledu svog antiangiogenog dejstva 14 dana nakon primene. Ordinata prikazuje površinu horoidalne neovaskularizacije (piksel), a abscisa prikazuje naziv primenjene supstance ili br. primera. * predstavlja značajnu razliku (p < 0,05) u Dunnet-ovom testu grupa na koje se primenjuje aflibercept, primer 1 i primer 2 u odnosu na grupu na koju se primenjuje ekscipijens. ;;[Slika 3] Modeli laserski indukovane horoidalne neovaskularizacije pripremljeni su laserskim zračenjem oka makaki rakojeda. Horoidalno neovaskularno stepenovanje izvršeno je na osnovu tačke zračenja flouresceinskom angiografijom fundusa da bi se izračunala incidenca stepena 4 (jasna hiperflourescencija u početnoj i srednjoj fazi angiografije i flourescentno curenje u poznoj fazi osim u povređenoj regiji). Ekscipijens, farmaceutske kompozicije (kompozicije nanočestica) predmetnog pronalaska prema primeru 1 i rastvor kompozicije dobijen u komparativnom primeru 2 procenjeni su u pogledu svog antiangiogenog dejstva kada su primenjeni četiri puta dnevno okularnom aplikacijom na životinjske modele tokom 35 dana. Rastvor aflibercepta (EYLEA(registrovani žig) za intravitrealno ubrizgavanje, Bayer Corp.) ubrizgan je intravitrealno u životinjske modele i procenjen je u pogledu svog antiangiogenog dejstva do 35 dana nakon primene. Ordinata prikazuje incidencu stepena 4 (% lezije stepena 4), a abscisa prikazuje period primene leka ili period nakon primene (npr. -1 se odnosi na dan pre početka primene, a 7 se odnosi na 7. dan nakon početka primene). Ispunjen romboid prikazuje grupu na koju se primenjuje ekscipijens primera 1, ispunjen krug prikazuje grupu na koju se primenjuje primer 1, ispunjen trougao prikazuje grupu na koju se primenjuje komparativni primer 2, a ispunjen kvadrat prikazuje grupu na koju se primenjuje aflibercept. ;;[Slika 4] Ekscipijens i farmaceutska kompozicija (kompozicija nanočestica) predmetnog pronalaska pripremljeni prema primeru 1 procenjeni su u pogledu svog antiangiogenog dejstva na mrežnjaču kada su dvaput dnevno okularnom aplikacijom primenjeni na nezrele miševe tokom 5 dana pre čega su nezreli miševi bili podvrgnuti tretmanu visokog doziranja kiseonikom (ispod 75% kiseonika, 5 dana) i zatim prebačeni na normalan nivo kiseonika tokom primenjivanja. Ordinata prikazuje neovaskularnu površinu (odnos neovaskularne površine prema ukupnoj površini tkiva mrežnjače; %) u mrežnjači, a abscisa prikazuje naziv primenjene supstance ili broj primera. * predstavlja značajnu razliku (p < 0,001) u neuparenom t-testu grupe na koju se primenjuje farmaceutska kompozicija (kompozicija nanočestica) predmetnog pronalaska pripremljene prema primeru 1 u odnosu na grupu na koju se primenjuje ekscipijens.
[Referentna slika 5] Farmaceutske kompozicije (kompozicije nanočestica) predmetnog pronalaska koje sadrže jedinjenja od IV do VII, dobijene prema referentnom primeru 101, referentnom primeru 108, referentnom primeru 112, referentnom primeru 9 i referentnom primeru 10 i kompozicije mikročestica koje sadrže jedinjenja od IV do VIII, dobijene u komparativnim primerima 6, 7, 8, 9 i 10 procenjene su u pogledu svoje farmakokinetike kada su u jednoj dozi okularnom aplikacijom (5 µL/oko) primenjene na pacove. Ordinata prikazuje vrednosti dobijene deljenjem koncentracije (ng/g) jedinjenja od IV do VII u horoidu i skleri koncentracijama (mg/mL) formulacije, a apscisa prikazuje brojeve jedinjenja i veličinu čestica.
[Referentna slika 6] Farmaceutska kompozicija (kompozicija nanočestica) predmetnog pronalaska sadrži jedinjenje IX, dobijena u referentnom primeru 145, i kompozicija mikročestica dobijena u komparativnom primeru 16 procenjene su u pogledu svoje farmakokinetike kada su u jednoj dozi okularnom aplikacijom (5 µL/oko) primenjene na pacove. Ordinata prikazuje vrednost dobijenu deljenjem koncentracije (ng/g) jedinjenja IX u horoidu i skleri koncentracijom (mg/mL) formulacije, a apscisa prikazuje brojeve jedinjenja i veličinu čestica.
[Referentna slika 7] Farmaceutska kompozicija (kompozicija nanočestica) predmetnog pronalaska sadrži jedinjenje X, dobijena u referentnom primeru 153 i kompozicija mikročestica dobijena u komparativnom primeru 17 procenjene su u pogledu svoje farmakokinetike kada su u jednoj dozi okularnom aplikacijom (5 µL/oko) primenjene na pacove. Ordinata prikazuje vrednost dobijenu deljenjem koncentracije (ng/g) jedinjenja X u horoidu i skleri koncentracijom (mg/mL) formulacije, a apscisa prikazuje brojeve jedinjenja i veličinu čestica.
Opis otelotvorenja
[0014] Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska koji sadrži, kao aktivni sastojak, inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) u formi nanočestica, pri čemu je inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) jedinjenje predstavljeno formulom (II):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata ili solvata jedinjenja ili soli, naznačeno time što je terapeutski agens za oftalmološko oboljenje u formi kapi za oči.
[0015] Navedeni inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) inhibitorno deluje na receptor vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) i ima svojstvo da se zadrži u zadnjem tkivu oka kada se sistematski primenjuje.
[0016] Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje može da sadrži jedan inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) ili može da zadrži dva ili više inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF).
1
[0017] Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje sadrži jedan ili više inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) i opciono jedan ili više inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta (eng. epidermal growth factor - EGF).
[0018] Izraz „zadnje tkivo oka“ u „svojstvo da se zadrži u zadnjem tkivu oka kada se sistematski primenjuje“ za inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) koji se koristi u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska odnosi se na horoid, mrežnjaču, skleru ili očni nerv, više se odnosi na horoid i/ili skleru ili mrežnjaču, a još više se odnosi na horoid i/ili skleru. Izraz „svojstvo da se zadrži“ u „svojstvo da se zadrži u zadnjem tkivu oka kada se sistematski primenjuje“ za inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) koji se koristi u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska konkretno znači da jedinjenje ima poluvreme eliminacije u horoidu i/ili skleri od 30 sati ili duže kada se primeni (poželjno intravenoznom injekcijom) na braon norveškog pacova. Poluvreme eliminacije u horoidu i/ili skleri poželjno iznosi 35 sati, poželjnije 40 sati ili duže. U tom kontekstu, jedinjenje koje ostaje u zadnjem tkivu oka (horoidu i/ili skleri, mrežnjači, itd.) lokalizuje se duže u blizini cilja (receptor vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF)) u tkivu, u poređenju sa jedinjenjem koje se tamo ne zadržava. Stoga, dejstvo zasnovano na mehanizmu delovanja jedinjenja (inhibitorno dejstvo na fosforilaciju receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF)) održava se duži vremenski period. Konačno, farmakološka dejstva (inhibitorno dejstvo na angiogenezu, supresivno dejstvo na vaskularnu permeabilnost i ostala farmakološka dejstva na osnovu inhibitornog dejstva na fosforilaciju receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor -VEGF)) jače su ispoljena. Dalje, jedinjenje koje ostaje u zadnjem tkivu oka gomila se kontinuiranom (repetitivnom) primenom i povećava svoju izloženost u tkivu, u poređenju sa jedinjenjem koje se u njemu ne ostaje. Kao rezultat tih dejstava, farmakološka dejstva jedinjenja u zadnjem tkivu oka jače su ispoljena.
[0019] Primeri metoda sistematske primene obuhvataju, ali nisu posebno ograničeni na, oralnu primenu, intravenoznu injekciju, intramuskularnu injekciju ili subkutanu injekciju, sublingvalnu primenu, transnazalnu primenu, okularnu aplikaciju, inhalaciju i transdermalnu primenu. Oralna primena, intravenozna injekcija, intramuskularna injekcija ili subkutana injekcija ili okularna aplikacija su poželjne a oralna primena i intravenozna injekcija su još poželjnije. Primalac sistematske primene nije naročito ograničen dokle god je primalac sisar. Poželjni su čovek, majmun (npr. makaki rakojed), zec (npr. Kbl:Dutch), miš (npr.129SVE) ili pacov (npr. braon norveški), a čovek, majmun ili pacov su još poželjniji.
[0020] Da li jedinjenje ima svojstvo da se zadrži u zadnjem tkivu oka kada se sistematski primenjuje ili ne, može da se odredi, na primer, sledećim pristupom: inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) se rastvara u organskom rastvaraču kao što je dimetilacetamid (DMA) i zatim razblažuje slanim rastvorom koji sadrži polioksitilen sorbitan monooleat (polisorbat 80 ili Tween 80) ili slično da bi se pripremio rastvor intravenozne doze. Ovaj rastvor intravenozne doze primenjuje se na braon norveškog pacova. Nakon određenog intervala nakon primene, na primer, 24, 72 i 168 sati nakon primene, uzima se uzorak krvi. Zatim, pacov se eutanizuje dok se očne jabučice odstranjuju. Zadnje tkivo oka poput horoida i/ili sklere, mrežnjače ili očni nerv tom prilikom se prikupljaju. Određena količina vodenog rastvora koji sadrži organski rastvarač (npr.50 vol% rastvora metanola) dodaje se prikupljenom zadnjem tkivu oka, koje se zatim homogenizuje, na primer, da bi se pripremio uzorak za testiranje. Koncentracija leka u ovom uzorku za testiranje može da se izmeri pomoću tečnog hromografa-tandem masenog spektrometra (LC/MS/MS) da bi se izmerila koncentracija jedinjenja u zadnjem tkivu oka u slučaju sistematske primene. Poluvreme eliminacije jedinjenja u zadnjem tkivu oka može dalje da se izračuna pomoću vremenski zavisnih promena u koncentraciji jedinjenja u zadnjem tkivu oka.
[0021] Inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) korišćen kao terapeutski agens za oftalmološko oboljenje u formi nanočestica jedinjenje je predstavljeno formulom (II), farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja predstavljenog formulom (II), hidrat jedinjenja predstavljenog formulom (II), solvat jedinjenja predstavljenog formulom (II), hidrat farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predstavljenog formulom (II) i solvat farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predstavljenog formulom (II).
[0022] Primeri inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta (eng. epidermal growth factor -EGF) koji je opciono uključen u terapeutski agens predmetnog pronalaska obuhvataju osimertinib, erlotinib, lapatinib, ikotinib, gefitinib, afatinib, olmutinib, AZD-3759 (AstraZeneca plc), alitinib, nazartinib, tesevatinib, poziotinib, dakomitinib, varlitinib, avitinib, S-222611 (Shionogi & Co., Ltd.), birgatinib, AP-32788 (ARIAD Pharmaceuticals, Inc.), neratinib, nakvotinib, agerafenib, PF-06747775 (Pfizer Inc.), teliatinib, SKLB-1028 (Sichuan University), NRC-2694-A (Natco Pharma Ltd.), epitinib, Hemay-020 (Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd.), PB-357 (Puma Biotechnology/Pfizer Inc.), tukatinib, TAS-121 (Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.), QLNC-120 (Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.), pirotinib, Hemay-022 (Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd.), simotinib, AG-1478, njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrate i solvate ovih jedinjenja ili soli.
[0023] Među njima, primeri inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta (eng. epidermal growth factor - EGF) koji je opciono uključen u terapeutski agens predmetnog pronalaska i koji ima svojstvo da se zadrži u zadnjem tkivu oka kada se sistematski primenjuje obuhvataju avitinib, alitinib, ikotinib. erlotinib, osimertinib, N-[2-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]-5-[[4-(lH-indol-3-il)-2-pirimidinil]amino]-4-metoksifenil]-2-propanamid (AZD-5104), gefitinib, dakomitinib, tesevatinib, nazartinib, varlitinib, birgatinib, poziotinib, lapatinib, 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksikvinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat(AZD-3759), N-(3-hlorofenil)-N-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)amin (AG-1478), njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrate i solvate ovih jedinjenja ili soli.
[0024] Inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) je jedinjenje predstavljeno formulom (II):
ili njene farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata ili solvata jedinjenja ili soli.
[0025] Jedinjenje predstavljeno formulom (II) prema predmetnom pronalasku može da se proizvede metodom obelodanjenom u publikaciji Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2003-12668, ili njemu jednakim metodom.
1
[0026] Inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) sadržan u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska je kao što je gore pomenuto i obuhvata gore opisana jedinjenja (slobodna forma), njegovu farmaceutski prihvatljivu so i hidrate i solvate jedinjenja ili soli.
[0027] Inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) prema predmetnom pronalasku može da se proizvede konvencionalnim metodom poznatim u predmetnoj oblasti ili njemu jednakim metodom.
[0028] Inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) predstavljen formulom (II) može da se proizvede metodom obelodanjenom u publikaciji Japanese Unexamined Patent Application Publication No.2003-12668, ili njemu jednakim metodom.
[0029] Inhibitor receptora epidermalnog faktora rasta (eng. epidermal growth factor - EGF) koji je opciono uključen u terapeutski agens predmetnog pronalaska može da se proizvede konvencionalnim metodom poznatim u predmetnoj oblasti ili njemu jednakim metodom.
[0030] Kada je inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) korišćen u predmetnom patentu farmaceutski prihvatljiva so, njegovi primeri obuhvataju: hidrohloride kao što su hidrohlorid, hidrobromid i hidrojodid; soli neorganskih kiselina kao što su sulfat, fosfat, mitrat i perhlorat; soli organskih kiselina kao što su acetat, citrat, fumarat, sukinat, tartrat, oksalat, maleat, malat, laktat i askorbat; niže alkilsulfonate kao što su mezilat, trifluorometansulfonat i etansulfonat; arilsulfonate kao što su benzensulfonat i tozilat; soli amino kiselina kao što su glicinat, fenilalanat, glutamat i aspartat; soli alkalnih metala kao što su natrijumova so i kalijumova so; soli zemnoalkalnih metala kao što su kalcijumova so i magnezijumova so; organske bazne soli kao što je aminska so.
[0031] Inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) korišćen u predmetnom pronalasku može da bude jedinjenje (slobodna forma) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat ili solvat jedinjenja ili soli.
[0032] Hidrat jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli nije posebno ograničen brojem molekula vode za hidrataciju i može da bude monohidrat, dihidrat ili trihidrat.
[0033] Solvat jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli nije posebno ograničen brojem molekula rastvarača za solvataciju i može da bude monosolvat, disolvat ili trisolvat.
[0034] Primeri rastvarača za solvataciju obuhvataju alkohole kao što su metanol i etanol. Primeri solvata jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju solvate alkohola kao što su metanol solvat i etanol solvat.
[0035] U predmetnom pronalasku, poželjnije je da inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) bude hidrohlorid jedinjenja predstavljenog formulom (II) ili hidrat hidrohlorida jedinjenja predstavljenog formulom (II).
[0036] Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska, koji sadrži inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) u formi nanočestica, dalje može da sadrži inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) ili inhibitor receptora epidermalnog faktora rasta (eng. epidermal growth factor - EGF) u drugoj formi osim u formi nanočestica.
[0037] Primeri druge forme osim forme nanočestica obuhvataju formu mikročestica.
[0038] U terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska, sadržaj inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) ili inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta (eng. epidermal growth factor - EGF) u drugoj formi osim u formi nanočestica može da iznosi 20% mase ili manje sadržaja inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) ili inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta (eng. epidermal growth factor - EGF) u formi nanočestica.
[0039] Poželjno je da sadržaj u formi nanočestica iznosi od 60% mase do 100% mase, poželjnije od 70% do 100% mase, još poželjnije 80% mase do 100% mase, u odnosu na ukupnu
1
količinu inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF).
[0040] U predmetnom pronalasku, forma nanočestica znači da je supstanca u formi čestica nanometarskog reda i uopšteno znači da je supstanca u formi čestica prosečne veličine od 10 do 1000 nm.
[0041] Inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) u formi nanočestica koji sadržan u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska poželjno se priprema mlevenjem ili kristalizacijom.
[0042] Srednja vrednost veličine čestica inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) u formi nanočestica koji sadržan u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska nije posebno ograničena dokle god je srednja vrednost veličine čestica 400 nm ili manja. Poželjno je da srednja vrednost veličine čestica bude od 10 do 400 nm, poželjnije od 10 do 300 nm, još poželjnije od 10 do 200 nm, od toga još poželjnije od 20 do 180 nm ili manje, od toga još poželjnije od 30 do 150 nm ili manje, naročito poželjno od 50 do 130 nm ili manje.
[0043] Metod merenja srednje vrednosti veličine čestica inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) prema predmetnom pronalasku nije posebno ograničen. Merenje srednje vrednosti veličine čestica može da uključi, na primer, metod dinamičkog rasipanja svetlost i može da se obavi pod uslovima merenja koji uključuju ugao rasipanja od 173° i talasnu dužinu od 633 nm. Metod merenja medijalne veličine (D50) inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) prema predmetnom pronalasku nije posebno ograničen. Medijalna veličina (D50) može da se izmeri, na primer, pomoću instrumenta za merenje raspodele veličina čestica metodom laserske difrakcije/rasejanja pod uslovima merenja koji uključuju 2 mV He-Ne laser (talasna dužina: 632,8 nm) žižne daljine 100 nm.
[0044] Sadržaj inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) nije posebno ograničen i iznosi, na primer, poželjno od 0,01
1
do 20 težinskih delova, poželjnije od 0,01 do 15 težinskih delova. još poželjnije od 0,01 do 10 težinskih delova, na 100 težinskih delova terapeutskog agensa za oftalmološko oboljenje.
[0045] Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska može dalje da sadrži jednu ili više komponenti izabranih od agensa za zgušnjavanje, surfaktanta i disperzionog sredstva, ili jednu ili više komponenti izabranih od konzervansa i inkluzione supstance, pored inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF).
[0046] Poželjno je da terapeutski agens za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska dalje sadrži jednu ili više komponenti izabranih od agensa za zgušnjavanje, surfaktanta i disperzionog sredstva i jednu ili više komponenti izabranih od konzervansa i inkluzione supstance, pored inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF).
[0047] Svaki korišćeni agens za zgušnjavanje, surfaktant, disperziono sredstvo, konzervans i inkluziona supstanca može da bude jedna komponenta ili mogu da budu dve ili više komponenti.
[0048] Primeri agensa za zgušnjavanje korišćeni u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska obuhvataju karboksivinilni polimer, kalcijumkarboksimetilcelulozu, natrijum-karboksimetilcelulozu, povidon (polivinilpirolidon), delimično hidrolizovan polivinil alkohol, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu ftalat, hidroksietil celulozu, amorfnu celulozu, metilcelulozu, magnezijum aluminijum silikat i trietanolamin.
[0049] Poželjno je da agens za zgušnjavanje bude polivinil alkohol, povidon (polivinilpirolidon), hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, hidroksi metilceluloza, itd.
[0050] Jedan od ovih agenasa za zgušnjavanje može da se koristi samostalno, ili dva ili više njih mogu da se koriste u kombinaciji.
1
[0051] Sadržaj agenasa za zgušnjavanje u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska nije posebno ograničen i iznosi, na primer, poželjno od 0,01 do 5 težinskih delova, poželjnije od 0,05 do 3 težinska dela, još poželjnije od 0,1 do 2,5 težinskih delova, na 100 težinskih delova terapeutskog agensa za oftalmološko oboljenje.
[0052] Primeri surfaktanta korišćeni u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska obuhvataju polioksietilen ricinusovog ulja, polioksil-40-stearat, sukrozni stearat, polioksietilen sorbitan monolaurat, polioksietilen sorbitan monostearat, polioksietilen sorbitan tristearat, polioksietilen sorbitan monooleat (polisorbat 80 i Tween (registrovani žig) 80), polioksietilen sorbitan trioleat, sorbitan monolaurat, natrijum lauril sulfat, L-α-fosfatidilholin (PC), 1,2-dipalmitoilfosfatidilholina (DPPC), oleinsku kiselinu, prirodni lecitin, sintetički lecitin, polioksietilen oleil eter, polioksietilen lauril eter, dietilen glikol dioleat, tetrahidrofurfuril oleat, etil oleat, izopropil miristat, gliceril monooleat, gliceril monostearat, cetil alkohol, stearil alkohol, polietilen glikol, tiloksapol, oktilofenol etoksilat, alkil glukozid i poloksamer.
[0053] Poželjno je da surfaktant bude polioksietilen sorbitan monooleat ili poloksamer. Između njih, polioksietilen sorbitan monooleat (polisorbat 80) ili poloksamer (Pluronic(registrovani žig) F-127) su poželjniji.
[0054] Jedan od ovih surfaktanata može da se koristi samostalno, ili dva ili više njih mogu da se koriste u kombinaciji.
[0055] Sadržaj surfaktanta u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska nije posebno ograničen i iznosi, na primer, poželjno od 0 do 5 težinskih delova, poželjnije od 0 do 3 težinska dela, još poželjnije od 0 do 1,0 težinskog dela, na 100 težinskih delova terapeutskog agensa za oftalmološko oboljenje.
[0056] U slučaju upotrebe agensa za zgušnjavanje u surfaktanta u kombinaciji, primeri kombinacije agensa za zgušnjavanje i surfaktanta obuhvataju, ali nisu posebno ograničeni na, kombinacije kao što su hidroksipropil metilceluloza i polioksietilen sorbitan monooleat, hidroksipropil celuloza i polioksietilen sorbitan monooleat, hidroksipropil celuloza i tiloksapol, povidon i polioksietilen sorbitan monooleat, polivinil alkohol i polioksietilen sorbitan monooleat i poloksamer i polioksietilen sorbitan monooleat.
1
[0057] Kombinacija agensa za zgušnjavanje i surfaktanta poželjno je kombinacija hidroksipropil celuloze i polioksietilen sorbitan monooleata, povidona i polioksietilen sorbitan monooleata, povidona i polioksietilen sorbitan monooleata, polivinil alkohola i polioksietilen sorbitan monooleata ili poloksamera i polioksietilen sorbitan monooleata, poželjnije kombinacija hidroksipropil celuloze i polioksietilen sorbitan monooleata, povidona i polioksietilen sorbitan monooleata ili polioksietilen sorbitan monooleata.
[0058] U slučaju upotrebe agensa za zgušnjavanje i surfaktanta u kombinaciji, odnos težine između zgušnjavanje i surfaktanta nije posebno ograničen. Procenat odnosa težine surfaktant/agens za zgušnjavanje je, na primer, od 0 do 500, poželjno od 0 do 60, poželjnije od 0 do 10.
[0059] Primeri disperzionog sredstva korišćenog u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska obuhvataju vodu, alkohol, tečni parafin, vodu koja sadrži rastvorenu supstancu, alkohol koji sadrži rastvorenu supstancu i tečni parafin koji sadrži rastvorenu supstancu.
[0060] Poželjno je da disperziono sredstvo bude voda, tečni parafin ili voda sa rastvorenom supstancom, poželjnije voda ili voda koja sadrži rastvorenu supstancu.
[0061] Jedno od ovih disperzionih sredstava može da se koristi samostalno, ili dva ili više njih mogu da se koriste u kombinaciji.
[0062] Sadržaj disperzionog sredstva u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska nije posebno ograničen. Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje može da sadrži disperziono sredstvo tako da čini ravnotežu prilagođavanjem sadržaja drugih komponenti osim disperzionog sredstva sadržanog u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje, u smislu sadržaja na 100 težinskih delova terapeutskog agensa za oftalmološko oboljenje. Posebno, terapeutski agens za oftalmološko oboljenje može da sadrži disperziono sredstvo tako što se sadržaj disperzionog sredstva i zbir sadržaja drugih komponenti osim disperzionog sredstva sadržanog u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje dodaju na 100 težinskih delova terapeutskog agensa za oftalmološko oboljenje. Sadržaj disperzionog sredstva iznosi, na primer, poželjno od 68 do 99,9 težinskih delova, poželjnije od 78 do 99,9
1
težinskih delova, još poželjnije od 85 do 99,9 težinskih delova, na 100 težinskih delova terapeutskog agensa za oftalmološko oboljenje.
[0063] Rastvorena supstanca sadržana u disperzionom sredstvu nije posebno ograničena i predstavlja, na primer, poželjno agens za toničnost za upotrebu u oblasti medicine.
[0064] Agens za toničnost obuhvata natrijum hlorid, glukozu (grožđani šećer), glicerol, manitol, natrijum dihidrogen fosfat, hidrat dinatrijum hidrogen fosfata, natrijum bikarbonat, trihidtoksimetilaminometan, hidrat limunske kiseline, bornu kiselinu, boraks i fosfornu kiselinu.
[0065] Agens za toničnost je poželjno natrijum hlorid, glukoza (grožđani šećer), glicerol ili manitol.
[0066] Jedan od ovih agenasa za toničnost može da se koristi samostalno ili dva ili više njih mogu da se koriste u kombinaciji.
[0067] Sadržaj rastvorene supstance u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska nije posebno ograničen i iznosi, poželjno od 0 do 50 težinskih delova, poželjnije od 0 do 25 težinskih delova, na 100 težinskih delova vode, alkohola ili tečnog parafina.
[0068] Primeri konzervansa korišćenog u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska obuhvataju benzalkonijum hlorid, metil-parahidroksibenzoat, propilparahidroksibenzoat, hlorobutanol, hidrat dinatrijum-edetat, hloroheksidin glukonat i sorbinsku kiselinu.
[0069] Poželjno je da konzervans bude benzalkonijum hlorid.
[0070] Jedan od ovih konzervanasa može da se koristi samostalno, ili dva ili više njih mogu da se koriste u kombinaciji.
[0071] Sadržaj konzervansa u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska nije posebno ograničen i iznosi, na primer, poželjno od 0 do 1 težinskog dela,
2
poželjnije od 0 do 0,75 težinskih delova, još poželjnije od 0 do 0,5 težinskih delova, na 100 težinskih delova terapeutskog agensa za oftalmološko oboljenje. Alternativno, sadržaj konzervanasa nije posebno ograničen i iznosi, na primer, poželjno od 0 do 100 težinskih delova, poželjnije od 0 do 75 težinskih delova, još poželjnije od 0 do 50 težinskih delova, na 100 težinskih delova inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF).
[0072] Inkluziona supstanca korišćena u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska nije posebno ograničena dokle god inkluziona supstanca ima svojstvo inkorporiranja molekula. Njeni primeri obuhvataju α-ciklodekstrin, β-ciklodekstrin, 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin (HP-β-CD), i γ-ciklodekstrin.
[0073] Poželjno je da inkluziona supstanca bude β-ciklodekstrin ili 2-hidroksipropil-βciklodekstrin, još poželjnije 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin (HP-β-CD).
[0074] Jedna od ovih inkluzionih supstanci može da se koristi samostalno, ili dve ili više njih mogu da se koriste u kombinaciji.
[0075] Sadržaj inkluzione supstance u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska nije posebno ograničen i iznosi, na primer, poželjno od 0 do 1 težinskog dela, poželjnije od 0 do 0,75 težinskih delova, još poželjnije od 0 do 0,5 težinskih delova, na 100 težinskih delova terapeutskog agensa za oftalmološko oboljenje.
[0076] Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska primenjuje se topikalnom okularnom primenom. Primeri topikalne okularne primene predmetnog pronalaska obuhvataju okularnu aplikaciju, subkonjuktivnu primenu, sub-Tenon primenu, intravitrealnu primenu, suprahoroidalnu primenu, periokularnu primenu i primenu pomoću intraokularnog implanta i primenu pomoću ostalih uređaja za isporuku leka. Poželjna je okularna aplikacija.
[0077] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može da se primeni na sisare ili slično i stoga se koristi za prevenciju, lečenje, itd. bolesti povezane sa vaskularno endotelnim faktorom rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF).
[0078] Primeri oboljenja povezanog sa vaskularno endotelnim faktorom rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) obuhvataju vlažni (neovaskularni ili eksudativni) oblik senilne makularne degeneracije (engl. age-related macular degeneration - AMD), suvi oblik senilne makularne degeneracije, horoidalnu neovaskularizacija, miopijsku horoidalnu neovaskularizacija, okluziju grane retinalne vene, makularni edem, makularni edem nakon okluzije centralne retinalne vene, dijabetesni makularni edem, proliferativnu dijabetesnu retinopatiju, neovaskularni glaukom, anginoidne pruge mrežnjače, retinopatiju prematuritetu, Coatsovu bolest, okluziju grane retinalne vene, okluziju centralne retinalne vene, cistoidni makularni edem, krvarenje u staklastom telu oka izazvano dijabetesnom retinopatijom, Ealesovu bolest, centralnu seroznu horioretinopatiju, epiretinalnu membranu, uveitis, multifokalni horoiditis, anteriornu ishemijsku optičku neuropatiju, kornealnu neovaskularizaciju, pterigijum, intraokularni melanom, vazoproliferativni tumor mrežnjače, radijacijsku retinopatiju, tuberoznu sklerozu, vazoproliferativni tumor mrežnjače, karcinom skvamoznih ćelija konjunktive i okularnu hipertenziju.
[0079] Oboljenje povezano sa vaskularno endotelnim faktorom rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) poželjno je vlažni oblik senilne makularne degeneracije, miopijska horoidalna neovaskularizacija, okluzija grane retinalne vene, okluzija centralne retinalne vene, makularni edem nakon okluzije centralne retinalne vene, dijabetesni makularni edem, proliferativna dijabetesna retinopatija ili neovaskularni glaukom.
[0080] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može da se koristi u lečenju, prevenciji, itd. oboljenja povezanog sa vaskularno endotelnim faktorom rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) i, između ostalog, poželjno se koristi u prevenciji, lečenju itd. oftalmoloških oboljenja poput vlažnog (neovaskularnog ili eksudativnog) oblika senilne makularne degeneracije (engl. age-related macular degeneration - AMD), makularnog edema nakon okluzije centralne retinalne vene, miopijske horoidalne neovaskularizacije i dijabetesnog makularnog edema čije su indikacije dobijene za postojeće anti-VEGF inhibitore (intravitrealno ubrizgavanje) i proliferativne dijabetesne retinopatije, neovaskularnog glaukoma, uveitisa i retinopatije prematuriteta na koje je terapeutsko dejstvo anti-VEGF inhibitora (intravitrealno ubrizgavanje) klinički prijavljeno, iako nenamenskom upotrebom.
[0081] Što se tiče oftalmoloških oboljenja kao što je gore opisano, na primer, dobro terapeutsko dejstvo (oporavak korigovane oštrine vida, histološka melioracija poput stanjivanja mrežnjače zadebljane usled patološkog stanja, itd.) klinički je potvrđeno intravitrealnim ubrizgavanje anti-VEGF inhibitora, a inhibicija angiogeneze ili supresija povećanja vaskularne preambilnosti u mrežnjači ili horoidu neklinički je potvrđena primenom inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta (eng. epidermal growth factor - EGF). Stoga, očekuje se klinička efikasnost leka. Međutim, na primer, postojeći anti-VEGF inhibitori (intravitrealne injekcije) imaju visoko terapeutsko dejstvo, ali predstavljaju ogromno opterećenje za same pacijente, članove njihove porodice i zdravstvene radnike, što predstavlja društveni problem, jer je njihov način primene itravitrealno ubrizgavanje i neophodan je kontinuiran tretman usled visoke stope vraćanja i tome slično. S obzirom na te okolnosti, postoji potražnja za razvojem lekova (oralnih agenasa, kapi za oči, itd.) za gore opisana oftalmološka oboljenja, primenjivih neinvazivnim i praktičnim putem koji ne podrazumeva intravitrealno ubrizgavanje, sa tačke gledišta smanjenja opterećenja samih pacijenata, članova njihove porodice i zdravstvenih radnika, itd. U tom pogledu, terapeutski agens za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska koristan je zato što aktivni sastojci mogu da se primene na pacijenta na način poput okularne aplikacije.
[0082] Oblik terapeutskog agensa za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska nije posebno ograničen, a poželjna je tečna formulacija (rastvor). Poželjnije je da rastvor bude formulacija suspenzije ili formulacija rastvora.
[0083] Deo komponenti ili sve komponente terapeutskog agensa za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska, ili njihov prah osušen zamrzavanjem može da se rastvori ili disperguje u vodi ili sličnom da bi se pripremio terapeutski agens za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska.
[0084] Metod proizvodnje inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) u formi nanočestica u terapeutskom agensu za oftalmološko oboljenje predmetnog pronalaska nije posebno ograničen. Inhibitori receptora vaskularnog endotelnog faktor rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) mogu da se proizvedu metodom nanopartikulacije, kao što je mlevenje, koja se uopšteno koristi u farmaceutskoj tehničkoj oblasti.
[0085] Metod nanopartikulacije može da obuhvata, na primer, mlevenje inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) pomoću komercijalno dostupnih instrumenata (cirkonijumska posuda, cirkonijumske kugle, itd),
2
komercijalno dostupni nano pulverizatori i slično, nakon čega sledi prečišćavanje itd. pomoću komercijalno dostupne centrifuge i slično, da bi se proizveli inhibitori receptora vaskularnog endotelnog faktor rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) u formi nanočestica. Alternativno, rastvor inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktor rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) mogu da se kristalizuju stimulacijom u tečnoj fazi ili parnoj fazi da bi se proizveli inhibitori receptora vaskularnog endotelnog faktor rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) u formi nanočestica.
[0086] U koraku mlevenja, inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktor rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) kao i jedna ili više komponenti izabranih od agensa za zgušnjavanje, surfaktanta, disperzionog sredstva, konzervansa i inkluzione supstance može da se doda i samelje.
[0087] U koraku mlevenja, jedna ili više komponente izabranih od agensa za zgušnjavanje, surfaktanta i disperzionog sredstva može da se doda, a jedna ili više komponenti izabranih od konzervansa i inkluzione supstance može dalje da se doda, nakon čega sledi mlevenje.
[0088] Primeri metoda mlevenja obuhvataju, ali nisu posebno ograničeni na, suvo i važno mlevenje. Poželjno je vlažno mlevenje.
[0089] Poželjno je da se vlažno mlevenje sastoji od dodavanja disperzionog sredstva inhibitoru receptora vaskularnog endotelnog faktor rasta (eng. vascular endothelial growth factor -VEGF), nakon čega sledi mlevenje.
[0090] Primeri metoda prečišćavanja obuhvataju, ali nisu posebno ograničeni na, prečišćavanje pomoću komercijalno dostupnih centrifuga i tome slično.
Primeri
[0091] U daljem tekstu, predmetni pronalazak biće detaljnije opisan sa referencama na referentne primere, primere i primere testiranja. Međutim, predmetni pronalazak nije ograničen tim primerima.
Referentni primer 1
[0092] N-[2-Hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat pripremljen je prema metodu objavljenom u publikaciji Japanese Unexamined Patent Application Publication No.2003-12668.
Primer 1
[0093] N-[2-Hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (hidroksipropil celuloza (HPC) Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; isto važi i za opis ispod), polisorbata 80 (Junsei Chemical Co., Ltd.; isto važi i za opis ispod), benzalkonijum hlorida (benzalkonijum hlorid (BAC), Nacalai Tesque, Inc.; isto važi i za opis ispod), D-manitola (Junsei Chemical Co., Ltd.; isto važi i za opis ispod) i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze (5% mase; isto važi i za opis ispod), a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0094] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0095] Ova kompozicija nanočestica je prečišćena (13200 o/min, 28 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata na 1,28 mg/mL.
[0096] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-
2
iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je srednju vrednost veličine čestica od 114 nm u kompoziciji nanočestica.
Primer 2
[0097] Kompozicija nanočestica koja sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 5,36 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 169 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što su uslovi prečišćavanja promenjeni na 13200 o/min i 5,5 minuta.
Primer 3
[0098] Kompozicija nanočestica koja sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 6,50 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 151 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što su uslovi prečišćavanja promenjeni na 13200 o/min i 2 minuta.
Primer 4
[0099] Kompozicija nanočestica koja sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 0,54 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 122 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što su uslovi prečišćavanja promenjeni na 13200 o/min i 20 minuta.
[Tabela 1]
2
Primer 5
[0100] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,75 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,49 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 198 m, dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,75 težinskih delova.
Primer 6
[0101] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/1,00 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-
2
dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,29 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 175 m dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 1,0 težinski deo.
Primer 7
[0102] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/1,25 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,42 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 188 m dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 1,25 težinskih delova.
Primer 8
[0103] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/2,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,44 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 471 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 2,5 težinskih delova.
[Tabela 2]
2
Primer 9
[0104] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/1,0 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,36 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 179 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina polisorbata 80 promenjena sa 0,1 težinskih delova na 1,0 težinski deo.
Primer 10
[0105] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,001 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-
2
dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,51 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 117 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina polisorbata 80 promenjena sa 0,1 težinskih delova na 0,001 težinski deo.
Primer 11
[0106] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,17 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 105 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je polisorbat 80 isključen iz sastava.
[Tabela 3]
Primer 12
[0107] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/1,0 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,13 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 140 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina D-manitola promenjena sa 0,1 težinskih delova na 1,0 težinskih delova.
Primer 13
[0108] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,5 težinskih delova i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,53 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 124 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina D-manitola promenjena sa 0,1 težinskih delova na 0,5 težinskih delova.
Primer 14
[0109] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC) = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 0,50 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 138 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-
1
(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC) i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je D-manitol isključen iz sastava.
[Tabela 4]
Primer 15
[0110] N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat izmeren je u cirkonijumsku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,05 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0111] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
2
[0112] Ova kompozicija nanočestica je prečišćena (10000 o/min, 1 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata na 0,65 mg/mL.
[0113] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je srednju vrednost veličine čestica od 426 nm u kompoziciji nanočestica.
Primer 16
[0114] N-[2-Hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat izmeren je u cirkonijumsku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 1,0 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0115] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0116] Ova kompozicija nanočestica je prečišćena pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata na 1,35 mg/mL.
[0117] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je srednju vrednost veličine čestica od 154 nm u kompoziciji nanočestica.
Primer 17
[0118] N-[2-Hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat izmeren je u cirkonijumsku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 3,0 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0119] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0120] Ova kompozicija nanočestica je prečišćena pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata na 1,17 mg/mL.
[0121] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je srednju vrednost veličine čestica od 155 nm u kompoziciji nanočestica.
[Tabela 5]
4
Primer 18
[0122] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 4,09 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 164 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glicerola prema primeru 1 osim što je vodeni rastvor glukoze zamenjen vodenim rastvorom glicerola (8,2% mase; isto važi i za opis ispod).
Primer 19
[0123] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 0,49 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 133 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glicerola prema primeru 1 osim što je vodeni rastvor glukoze zamenjen vodenim rastvorom glicerola.
Primer 20
[0124] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC) = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 0,76 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 148 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC) i vodenog rastvora glicerola prema primeru 1 osim što je vodeni rastvor glukoze zamenjen vodenim rastvorom glicerola, a D-manitol isključen iz sastava.
Primer 21
[0125] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC) = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 0,18 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 119 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC) i vodenog rastvora glicerola prema primeru 1 osim što je vodeni rastvor glukoze zamenjen vodenim rastvorom glicerola, a D-manitol isključen iz sastava.
Primer 22
[0126] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 3,21 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 266 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), Dmanitola i slanog rastvora prema primeru 1 osim što je vodeni rastvor glukoze zamenjen slanim rastvorom.
Primer 23
[0127] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,3 težinska dela/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 0,24 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 252 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i slanog rastvora prema primeru 1 osim što je vodeni rastvor glukoze zamenjen slanim rastvorom.
[Tabela 6]
Primer 24
[0128] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil metilceluloze (HPMC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 0,54 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 153 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil metilceluloze (hidroksipropil metilceluloza (HPMC), Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; isto važi i za opis ispod), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u hidroksipropil metilcelulozu (HPMC).
Primer 25
[0129] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola/hidroksipropil-βciklodekstrina (HP-β-CD) = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo/0,5 težinskih delova i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 0,27 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 32 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola, hidroksipropil-β-ciklodekstrina (hidroksipropil-β-ciklodekstrin (HP-β-CD), Sigma-Aldrich Co. LLC; isto važi i za opis ispod) i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je inkluziona supstanca (hidroksipropilβ-ciklodekstrin (HP-β-CD)) dodata sastavu.
Primer 26
[0130] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/polivinil alkohola (PVA)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,53 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 139 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, polivinil alkohola (polivinil alkohol (PVA), Sigma-Aldrich Co. LLC; isto važi i za opis ispod), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u polivinil alkohol (PVA).
Primer 27
[0131] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/polivinilpirolidona (PVP)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,44 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 89 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, polivinilprolidona (polivinilpirolidon (PVP), Junsei Chemical Co., Ltd.; isto važi i za opis ispod), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u polivinilpirolidon (PVP).
Primer 28
[0132] N-[2-Hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat izmeren je u cirkonijumsku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem polioksietilen (196) polioksipropilen (67) glikola (Pluronic (registrovani žig) F-127, Sigma-Aldrich Co. LLC; isto važi i ispod u opisu) i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vode, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0133] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat/Pluronic (registrovani žig) F-127 = 1 težinski deo/0,15 težinskih delova.
[0134] Ova kompozicija nanočestica je prečišćena (13200 o/min, 60 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata na 8,13 mg/mL.
4
[0135] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je srednju vrednost veličine čestica od 147 nm u kompoziciji nanočestica.
Primer 29
[0136] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/Pluronic (registrovani žig) F-127 = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,00 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 86 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, Pluronic (registrovani žig) F-127 i vode primeru 28 osim što je
[Tabela 7]
Primer 30
[0137] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/Solutol (registrovani žig) HS15/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,52 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 132 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), Solutol (registrovani žig) HS15, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glicerola prema primeru 1 osim što je surfaktant umesto polisorbata 80 promenjen u polimer 12-hidroksi-oktadekanske kiseline sa α-hidroksi-ωhidroksipoliom(oksi-1,2-etanedil) (Solutol (registrovani žig) HS15. BASF SE; isto važi i za opis ispod).
Primer 31
[0138] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/tiloksapola/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,51 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 114 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), tiloksapola, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukouze prema primeru 1 osim što je surfaktant umesto polisorbata 80 zamenjen 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol polimerom (koji sadrži formaldehid i oksiran) (tiloksapol, Sigma-Aldrich Co. LLC; isto važi i za opis ispod).
Primer 32
[0139] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/Triton (registrovani žig) X100/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,04 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 132 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), Triton (registrovani žig) X100 (Nacalai Tesque, Inc.; isto važi i za opis ispod), benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je surfaktant umesto polisorbata 80 promenjen u polietilen glikol mono-izooktil-fenil eter (Triton (registrovani žig) X100, Nacalai Tesque, Inc.; isto važi i za opis ispod).
4
Primer 33
[0140] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/Cremophor (registrovani žig) EL/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,12 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 125 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), Cremophor (registrovani žig) EL, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukouze prema primeru 1 osim što je surfaktant umesto polisorbata 80 zamenjen ricinusovim uljem (Cremophor (registrovani žig) EL, Sigma-Aldrich Co. LLC; isto važi i za opis ispod).
Primer 34
[0141] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/n-oktil-β-D-glukozida/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,23 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 120 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), n-oktil-β-D-glukozida (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; isto važi i za opis ispod), benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je surfaktant umesto polisorbata 80 promenjen u n-oktil-β-D-glukozid.
Primer 35
[0142] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/natrijum lauril sulfata/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,25 težinskih delova/0,0005 težinskih delova/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 3,57 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 70 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), natrijum lauril sulfata (Nacalai Tesque, Inc.; isto važi i za opis ispod), benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je surfaktant umesto polisorbata 80 promenjen u natrijum lauril sulfat, a količina hidroksipropil celuloze (HPC) je promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,25 težinskih delova.
Primer 36
[0143] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/natrijum lauril sulfata = 1 težinski deo/0,1 težinski deo/0,0025 težinskih delova i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 2,74 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 66 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), natrijum lauril sulfata i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,1 težinski deo, surfaktant umesto polisorbata 80 promenjen u natrijum lauril sulfat, a benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
Primer 37
[0144] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/natrijum lauril sulfata/D-manitola = 1 težinski deo/0,1 težinski deo/0,0025 težinskih delova/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 2,47 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 97 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), natrijum lauril sulfata, D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,1 težinski deo, surfaktant umesto polisorbata 80 promenjen u natrijum lauril sulfat; a benzalkonijum hlorid (BAC) je isključen iz sastava.
4
[Tabela 8]
4 Primer 38
[0145] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,23 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 121 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je benzalkonijum hlorida (BAC) isključen iz sastava.
Primer 39
[0146] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,01 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,57 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 111 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina benzalkonijum hlorida (BAC) promenjena sa 0,001 težinskih delova na 0,01 težinski deo.
Primer 40
[0147] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC) = 1 težinski deo/0,3 težinska dela i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,25 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 81 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC) i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,3 težinska dela, a polisorbat 80, benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
4
Primer 41
[0148] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80 = 1 težinski deo/0,3 težinska dela/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 2,04 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 89 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,3 težinska dela, a benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
Primer 42
[0149] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80 = 1 težinski deo/0,3 težinska dela/0,01 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,74 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 73 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,3 težinska dela; količina polisorbata 80 promenjena sa 0,1 težinskih delova na 0,01 težinski deo; a benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
Primer 43
[0150] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80 = 1 težinski deo/0,15 težinska dela/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 4,89 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 111 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid
4
hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,15 težinskih delova; a benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
Primer 44
[0151] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80 = 1 težinski deo/0,15 težinska dela/0,01 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 3,52 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 67 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,15 težinska dela; količina polisorbata 80 promenjena sa 0,1 težinskih delova na 0,01 težinski deo; a benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
Primer 45
[0152] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC) = 1 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 2,51 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 69 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC) i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,1 težinski deo; a polisorbat 80, benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
Primer 46
[0153] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze
4
(HPC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,1 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 2,23 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 60 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,1 težinski deo; a polisorbat 80 i benzalkonijum hlorid (BAC) su isključeni iz sastava.
Primer 47
[0154] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (VAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,1 težinski deo/0,02 težinska dela/0,0002 težinska dela/0,02 težinska dela i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 2,51 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 67 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,1 težinski deo; količina polisorbata 80 promenjena sa 0,1 težinskih delova na 0,02 težinska dela; količina benzalkonijum hlorida (BAC) promenjena sa 0,001 težinskih delova na 0,0002 težinska dela; količina i D-manitola promenjena sa 0,1 težinskih delova na 0,02 težinska dela.
Primer 48
[0155] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,1 težinski deo/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,75 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 82 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,1 težinski deo.
Primer 49
[0156] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC) = 1 težinski deo/0,05 težinskih delova i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 2,00 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 66 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC) i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,05 težinskih delova; a polisorbat 80, benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
Primer 50
[0157] N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0158] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
1
[0159] Ova kompozicija nanočestica je prečišćena (13200 o/min, 25 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) i zatim joj je prilagođena pH vrednost na 3 da bi se prilagodila koncentracija N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata na 1,31 mg/mL.
[0160] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je srednju vrednost veličine čestica od 133 nm u kompoziciji nanočestica.
Primer 51
[0161] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC) = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,49 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 98 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC) i vodenog rastvora D-manitola prema primeru 1 osim što je vodeni rastvor glukoze zamenjen vodenim rastvorom D-manitola (10% mase; isto važi i za opis ispod).
Primer 52
[0162] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,35 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 137 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-
2
manitola i vodenog rastvora hidrata limunske kiseline prema primeru 1 osim što je vodeni rastvor glukoze zamenjen vodenim rastvorom limunske kiseline (1% mase).
Primer 53
[0163] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 0,75 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 227 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora fosforne kiseline prema primeru 1 osim što je vodeni rastvor glukoze zamenjen vodenim rastvorom fosforne kiseline (6,2% mase; isto važi i za opis ispod).
Primer 54
[0164] N-[2-Hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glicerola, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0165] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0166] Ova kompozicija nanočestica razblažena je vodenim rastvorom glukoze. Kao rezultat merenja koncentracije, N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je koncentraciju od 1,30 mg/mL.
[0167] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je srednju vrednost veličine čestica od 203 nm u kompoziciji nanočestica.
[Tabela 9]
4
Primer 55
[0168] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polivinilpirolidona (PVP)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,23 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 149 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polivinilpirolidona (PVP), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je polivinilpirolidon (PVP) korišćen kao dodatni agens za zgušnjavanje.
Primer 56
[0169] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/lecitina/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,35 mg/mL i prosečne veličine čestica144 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), lecitina (Nacalai Tesque, Inc.), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je lecitin korišćen kao dodatni surfaktant.
Primer 57
[0170] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polietilen glikola/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,01 težinski deo/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,62 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 128 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polietilen glikola (Sigma-Aldrich Co. LLC; isto važi i za opis ispod), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je polietilen glikol korišćen kao dodatni surfaktant.
Primer 58
[0171] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/polivinilpirolidona (PVP)/polietilen glikola/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,01 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 2,86 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 65 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, polivinilpirolidona (PVP), polietilen glikola, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je polietilen glikol korišćen kao dodatni surfaktant.
Primer 59
[0172] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/polivinilpirolidona (PVP)/natrijum lauril sulfata = 1 težinski deo/0,1 težinski deo/0,0025 težinskih delova i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 2,44 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 89 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, polivinilprolidona (PVP), natrijum lauril sulfata i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u plivinilpirolidon (PVP); surfaktant umesto polisorbata 80 promenjen u natrijum lauril sulfat; a benzalkonijum hlorid i D-manitol su isključeni iz sastava.
[Tabela 10]
Primer Sastavni odnos (težinski X Y Koncentracija Srednja
Primer 60
[0173] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/Pluronic (registrovani žig) F-68 = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,24 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 94 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, Pluronic (registrovani žig) F-68 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u polioksitilen (160) polioksipropilen (30) glikol (Pluronic (registrovani žig) F-68, Sigma-Aldrich Co. LLC; isto važi za opis ispod), a polisorbat 80, benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
Primer 61
[0174] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/Pluronic (registrovani žig) F-127/polisorbata 80 = 1 težinski deo/0,1 težinski deo/0,02 težinska dela i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 2,19 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 84 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, Pluronic (registrovani žig) F-127, polisorbata 80 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je: agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u Pluronic (registrovani žig) F-127; količina polisorbata 80 promenjena sa 0,1 težinskih delova na 0,02 težinska dela; a benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
Primer 62
[0175] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/polivinilpirolidona (PVP)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,25 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,56 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 176 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, polivinilpirolidona (PVP), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u polivinilpirolidon (PVP).
Primer 63
[0176] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/polivinilpirolidona (PVP)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/1,0 težinski deo/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,35 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 149 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, polivinilpirolidona (PVP), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u polivinilpirolidon (PVP).
Primer 64
1
[0177] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil-β-ciklodekstrina (HP-β-CD)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,61 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 85 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil-β-ciklodekstrina (HP-β-CD), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u hidroksipropil-β-ciklodekstrin (HP-β-CD).
Primer 65
[0178] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/Pluronic (registrovani žig) F-127/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC) = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,44 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 119 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, Pluronic (registrovani žig) F-127, polisorbata 80, benzalkonijum hlorida i vodenog rastvora D-manitola prema primeru 1 osim što je: agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u Pluronic (registrovani žig) F-127, a vodeni rastvor glukoze je zamenjen vodenim rastvorom D-manitola.
Primer 66
[0179] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/polivinilpirolidona (PVP)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC) = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,43 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 137 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, polivinilpirolidona (PVP), polisorbata 80,
2
benzalkonijum hlorida (BAC) i vodenog rastvora D-manitola prema primeru 1 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u polivinilpirolidon (PVP), a vodeni rastvor glukoze je zamenjen vodenim rastvorom D-manitola.
Primer 67
[0180] N-[2-Hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem Pluronic (registrovani žig) F-127, polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glicerola, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0181] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat/Pluronic (registrovani žig) F-127/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0182] Ova kompozicija nanočestica razblažena je vodenim rastvorom glicerola. Kao rezultat merenja koncentracije, N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je koncentraciju od 1,31 mg/mL.
[0183] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je srednju vrednost veličine čestica od 432 nm u kompoziciji nanočestica.
[Tabela 11]
4
Primer 68
[0184] N-[2-Hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC) i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 1700 o/min, 1 min, ponavljanje/10 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0185] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat/hidroksipropil celulozu (HPC) = 1 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0186] Ova kompozicija nanočestica je prečišćena (13200 o/min, 60 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata na 2,37 mg/mL.
[0187] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je srednju vrednost veličine čestica od 76 nm u kompoziciji nanočestica.
Primer 69
[0188] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC) = 1 težinski deo/0,3 težinska dela i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,90 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 90 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC) i vodenog rastvora glukoze prema primeru 68 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,1 težinskih delova na 0,3 težinska dela.
Primer 70
[0189] N-[2-Hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC) i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/10 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0190] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat/hidroksipropil celulozu (HPC) = 1 težinski deo/0,3 težinska dela.
[0191] Ova kompozicija nanočestica je prečišćena (13200 o/min, 100 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata na 1,90 mg/mL.
[0192] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je srednju vrednost veličine čestica od 75 nm u kompoziciji nanočestica.
Primer 71
[0193] N-[2-Hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC) i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 1700 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0194] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat/hidroksipropil celulozu (HPC) = 1 težinski deo/0,3 težinska dela.
[0195] Ova kompozicija nanočestica je prečišćena (13200 o/min, 40 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija N-[2-hloro-4-(6,7dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata na 1,33 mg/mL.
[0196] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je srednju vrednost veličine čestica od 105 nm u kompoziciji nanočestica.
Primer 72
[0197] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/polivinilpirolidona (PVP) = 1 težinski deo/0,3 težinska dela i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,91 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 62 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, polivinilpirolidona (PVP) i vodenog rastvora glukoze prema primeru 71 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u polivinilpirolidon (PVP).
Primer 73
[0198] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/polivinilpirolidona (PVP) = 1 težinski deo/0,3 težinska dela i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,21 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 77 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, polivinilpirolidona (PVP) i vodenog rastvora glukoze prema primeru 68 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u polivinilpirolidon (PVP).
Primer 74
[0199] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/polivinilpirolidona (PVP)/polisorbata 80 = 1 težinski deo/0,3 težinska dela/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,75 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 81 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, polivinilpirolidona (PVP), polisorbata 80 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 71 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u polivinilpirolidon (PVP), a količina polisorbata promenjena sa 0 težinskih delova na 0,1 težinski deo.
Primer 75
[0200] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/polivinilpirolidona (PVP)/polisorbata 80 = 1 težinski deo/0,3 težinska dela/0,01 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,65 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 60 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, polivinilpirolidona (PVP), polisorbata 80 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 71 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u polivinilpirolidon (PVP), a količina polisorbata promenjena sa 0 težinskih delova na 0,01 težinski deo.
Primer 76
[0201] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/polivinilpirolidona (PVP)/polisorbata 80 = 1 težinski deo/0,15 težinskih delova/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,95 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 70 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, polivinilpirolidona (PVP), polisorbata 80 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 71 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u polivinilpirolidon (PVP), a količina polisorbata promenjena sa 0 težinskih delova na 0,1 težinski deo.
Primer 77
[0202] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/polivinilpirolidona (PVP)/polisorbata 80 = 1 težinski deo/0,15 težinskih delova/0,01 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,97 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 57 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, polivinilpirolidona (PVP), polisorbata 80 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 71 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u polivinilpirolidon (PVP), a količina polisorbata promenjena sa 0 težinskih delova na 0,01 težinski deo.
Primer 78
[0203] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/Pluronic (registrovani žig) F-127 = 1 težinski deo/0,3 težinska dela i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 2,59 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 96 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, Pluronic (registrovani žig) F-127 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 71 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u Pluronic (registrovani žig) F-127.
Primer 79
[0204] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/Pluronic (registrovani žig) F-127 = 1 težinski deo/0,3 težinska dela i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,48 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 133 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, Pluronic (registrovani žig) F127 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 68 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u Pluronic (registrovani žig) F-127.
[Tabela 12]
ž
1
Primer 80
[0205] N-[2-Hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0206] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat/hidroksipropil celulozu
2
(HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 0,1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0207] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je koncentraciju od 0,90 mg/mL.
[0208] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je srednju vrednost veličine čestica od 400 nm u kompoziciji nanočestica.
Primer 81
[0209] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (VAC)/D-manitola = 0,1 težinski deo/0,05 težinskih delova/0,01 težinski deo/0,0001 težinski deo/0,01 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 1,12 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 226 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 80 osim što je: količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,05 težinskih delova; količina polisorbata 80 promenjena sa 0,1 težinskih delova na 0,01 težinski deo; količina benzalkonijum hlorida (BAC) promenjena sa 0,001 težinskih delova na 0,0001 težinski deo; i količina D-manitola promenjena sa 0,1 težinskih delova na 0,01 težinski deo.
Primer 82
[0210] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil metilceluloze (HPMC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (VAC)/D-manitola = 0,1 težinski deo/0,05 težinskih delova/0,01 težinski deo/0,0001 težinski deo/0,01 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 0,77 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 268 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil metilceluloze (HPMC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 80 osim što je: agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u hidroksipropil metilcelulozu (HPMC); količina polisorbata 80 promenjena sa 0,1 težinskih delova na 0,01 težinski deo; količina benzalkonijum hlorida (BAC) promenjena sa 0,001 težinskih delova na 0,0001 težinski deo; i količina D-manitola promenjena sa 0,1 težinskih delova na 0,01 težinski deo.
Primer 83
[0211] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,2 težinska dela/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat koncentracije 2,07 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 258 nm dobijena je od N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 80 osim što je količina N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata promenjena sa 0,1 težinskih delova na 0,2 težinska dela.
Primer 84
[0212] N-[2-Hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 1,0 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem
4
vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0213] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 0,2 težinska dela/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0214] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je koncentraciju od 2,05 mg/mL.
[0215] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je srednju vrednost veličine čestica od 365 nm u kompoziciji nanočestica.
[Tabela 13]
Referentni primer 2
[0216] 1-(2-(tert-Butil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)urea pripremljena je prema metodu obelodanjenom u publikaciji Japanese Unexamined Patent Application Publication No.2003-12668.
Referentni primer 85
[0217] 1-(2-(tert-Butil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)urea izmerena je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljena u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/- 10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica. Sastav kompozicije nanočestica određen je na 1-(2-(tert-butil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)ureu/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0218] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, 1-(2-(tert-butil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)urea imala je koncentraciju od 7,80 mg/mL.
[0219] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-(2-(tert-butil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)urea imala je srednju vrednost veličine čestica od 211 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 86
[0220] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 85 prečišćena je pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 1-(2-(tert-butil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)uree na 0,77 mg/mL.
[0221] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-(2-(tert-butil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)urea imala je srednju vrednost veličine čestica od 133 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 3
[0222] 1-(4-((6,7-Dimetoksikinolin-4-il)oksi)-2-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea hidrohlorid pripremljen je prema metodu obelodanjenom u publikaciji Japanese Unexamined Patent Application Publication No.2003-12668.
Referentni primer 87
[0223] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-2-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea hidrohlorida/hidropropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-2-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea hidrohlorid koncentracije 13,27 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 368 nm dobijena je od 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-2-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea hidrohlorida, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 85 osim što je 1-(2-(tert-butil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)urea zamenjena 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-2-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea hidrohloridom.
Referentni primer 88
[0224] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 87 prečišćena je pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-2-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea hidrohlorida na 3,75 mg/mL.
[0225] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-2-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea hidrohlorid imao je srednju vrednost veličine čestica od 617 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 4
[0226] 1-(4-((6,7-Dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea hidrohlorid pripremljen je prema metodu obelodanjenom u publikaciji Japanese Unexamined Patent Application Publication No.2003-12668.
Referentni primer 89
[0227] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea hidrohlorida/hidropropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea hidrohlorid koncentracije 6,98 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 260 nm dobijena je od 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea hidrohlorida, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 85 osim što je 1-(2-(tert-butil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)urea zamenjena 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea hidrohloridom.
Referentni primer 5
[0228] 1-(4-((6,7-Dimetoksikinolin-4-il)oksi)fenil)-3-(5-izopropilizoksazol-3-il)urea pripremljena je prema metodu obelodanjenom u publikaciji Japanese Unexamined Patent Application Publication No.2003-12668.
Referentni primer 90
[0229] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)fenil)-3-(5-izopropilizoksazol-3-il)uree/hidropropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)fenil)-3-(5-izopropilizoksazol-3-il)ureu koncentracije 5,22 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 169 nm dobijena je od 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)fenil)-3-(5-izopropilizoksazol-3-il)uree, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 85 osim što je 1-(2-(tert-butil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)urea zamenjena 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)fenil)-3-(5-izopropilizoksazol-3-il)ureom.
Referentni primer 91
[0230] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 90 prečišćena je pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)fenil)-3-(5-izopropilizoksazol-3-il)uree na 1,34 mg/mL.
[0231] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)fenil)-3-(5-izopropilizoksazol-3-il)urea imala je srednju vrednost veličine čestica od 145 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 6
[0232] 1-(4-((6,7-Dimetoksikinolin-4-il)oksi)fenil)-3-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid pripremljen je prema metodu obelodanjenom u publikaciji Japanese Unexamined Patent Application Publication No.2003-12668.
Referentni primer 92
[0233] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)fenil)-3-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorida/hidropropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)fenil)-3-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid koncentracije 10,69 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 269 nm dobijena je od 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)fenil)-3-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorida, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 85 osim što je 1-(2-(tert-butil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)urea zamenjena 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)fenil)-3-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohloridom.
Referentni primer 93
[0234] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 92 prečišćena je pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)fenil)-3-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorida na 1,34 mg/mL.
[0235] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)fenil)-3-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorida imao je srednju vrednost veličine čestica od 169 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 7
[0236] 1-(5-(tert-Butil)izoksazol-3-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-metoksifenil)urea hidrohlorid pripremljen je prema metodu obelodanjenom u publikaciji Japanese Unexamined Patent Application Publication No.2003-12668.
Referentni primer 94
[0237] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od 1-(5-(tert-butil)izoksazol-3-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-metoksifenil)urea hidrohlorida/hidropropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži 1-(5-(tert-butil)izoksazol-3-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-metoksifenil)urea hidrohlorid koncentracije 10,86 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 163 nm dobijena je od 1-(5-(tertbutil)izoksazol-3-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-metoksifenil)urea hidrohlorida, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 85 osim što je 1-(2-(tert-butil)-4-(3,5-dimetilisoksazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)urea zamenjena 1-(5-(tert-butil)izoksazol-3-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-metoksifenil)urea hidrohloridom.
Referentni primer 95
[0238] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 94 prečišćena je pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 1-(5-(tertbutil)izoksazol-3-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-metoksifenil)urea hidrohlorida na 1,54 mg/mL.
1
[0239] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-(5-(tert-butil)izoksazol-3-il)-3-(4-((6,7-dimetoksikinolin-4-il)oksi)-3-metoksifenil)urea hidrohlorid imao je srednju vrednost veličine čestica od 83 nm u kompoziciji nanočestica.
[Tabela 14] prikazuje referentne primere 85 - 95
2
4 Primer 96
[0240] N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0241] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0242] Ova kompozicija nanočestica razblažena je glicerolom. Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 0,25 težinska dela/0,125 težinskih delova/0,025 težinskih delova/0,00025 težinskih delova/0,025 težinskih delova.
[0243] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je koncentraciju od 2,06 mg/mL.
[0244] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je srednju vrednost veličine čestica od 206 nm u kompoziciji nanočestica.
[Tabela 15]
Referentni primer 8
[0245] [4-[N-(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)-N-metilamino]pirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzenesulfonamid hidrohlorid (Synkinase; isto važi i za opis ispod) izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila suspenzija.
[0246] Sastav suspenzije određen je na [4-[N-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N-metilamino]pirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzenesulfonamid hidrohlorid/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1,0 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0247] Kao rezultat merenja koncentracije ove suspenzije, [4-[N-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N-metilamino]pirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzenesulfonamid hidrohlorid imao je koncentraciju od 3,97 mg/mL.
[0248] Suspenzija je prečišćena (13200 o/min, 3 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.). Kao rezultat, supernatant je postao bistra tečnost. Konkretno, ovaj metod nije uspeo da proizvede kompoziciju nanočestica i proizveo je rastvor sa [4-[N-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N-metilamino]pirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzenesulfonamid hidrohloridom koncentracije 2,94 mg/mL.
Referentni primer 98
[0249] 1-[[4-[(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oksi]-6-metoksikinolin-7-il]oksimetil]ciklopropan-1-amin (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; isto važi i za opis ispod) izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida BAC, D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/60 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0250] Sastav kompozicije nanočestica određen je na 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oksi]-6-metoksikinolin-7-il]oksimetil]ciklopropan-1-amin/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0251] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oksii]-6-metoksikinolin-7-il]oksimetil]ciklopropan-1-amin imao je koncentraciju od 9,69 mg/mL.
[0252] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoksikinolin-7-il]oksimetil]ciklopropan-1-amin imao je srednju vrednost veličine čestica od 164 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 99
[0253] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 98 prečišćena je (17000 o/min, 5 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoksikinolin-7-il]oksimetil]ciklopropan-1-amina na 6,67 mg/mL.
[0254] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoksikinolin-7-il]oksimetil]ciklopropan-1-amin imao je srednju vrednost veličine čestica od 188 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 100
[0255] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 98 prečišćena je (17000 o/min, 15 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoksikinolin-7-il]oksimetil]ciklopropan-1-amina na 4,78 mg/mL.
[0256] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoksikinolin-7-il]oksimetil]ciklopropan-1-amin imao je srednju vrednost veličine čestica od 165 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 101
[0257] Kompozicija nanočestica pripremljena na isti način kao u primeru 98 prečišćena je (17000 o/min, 100 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoksikinolin-7-il]oksimetil]ciklopropan-1-amina na 2,34 mg/mL.
[0258] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoksikinolin-7-il]oksimetil]ciklopropan-1-amin imao je srednju vrednost veličine čestica od 106 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 102
[0259] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 98 prečišćena je (17000 o/min, 75 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoksikinolin-7-il]oksimetil]ciklopropan-1-amina na 1,77 mg/mL.
[0260] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoksikinolin-7-il]oksimetil]ciklopropan-1-amin imao je srednju vrednost veličine čestica od 118 nm u kompoziciji nanočestica.
[Tabela 16] prikazuje referentne primere 98 - 102
P
1
Referentni primer 9
[0261] 4-[3-Hloro-4-(ciklopropilkarbamoilamino)fenoksi]-7-metoksikinolin-6-karboksamid (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; isto važi i za opis ispod) izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/10 puta/- 10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0262] Sastav kompozicije nanočestica određen je na 4-[3-hloro-4-(ciklopropilkarbamoilamino)fenoksi]-7-metoksikinolin-6-karboksamid/hidroksipropil celulozu (HPC)/Tween 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0263] Ova kompozicija nanočestica je prečišćena (17000 o/min, 10 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 4-[3-hloro-4-(ciklopropilkarbamoilamino)fenoksi]-7-metoksikinolin-6-karboksamida na 2,39 mg/mL.
[0264] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 4-[3-hloro-4-(ciklopropilkarbamoilamino)fenoksi]-7-metoksikinolin-6-karboksamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 228 nm u kompoziciji nanočestica.
[Tabela 17]
Referentni primer 10
[0265] Metil (3Z)-3-[({4-[N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]fenil}amino) (fenil)metiliden]-2-okso-2-3-dihidro-1H-indol-6-karboksilat (RennoTech Co., Ltd.; isto važi i za opis ispod) izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0266] Sastav kompozicije nanočestica određen je na metil (3Z)-3-[({4-[N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]fenil}amino) (fenil)metiliden]-2-okso-2-3-dihidro-1H-indol-6-karboksilat/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-
1
manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0267] Ova kompozicija nanočestica je prečišćena (17000 o/min, 20 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija metil (3Z)-3-[({4-[N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]fenil}amino) (fenil)metiliden]-2-okso-2-3-dihidro-1H-indol-6-karboksilata na 1,60 mg/mL.
[0268] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), metil (3Z)-3-[({4-[N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]fenil}amino) (fenil)metiliden]-2-okso-2-3-dihidro-1H-indol-6-karboksilat imao je srednju vrednost veličine čestica od 147 nm u kompoziciji nanočestica.
[Tabela 18]
Referentni primer 105
[0269] (E)-N-[4-(3-Hloro-4-fluoroanilino)-7-metoksikvinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamid (RennoTech Co., Ltd.; isto važi i za opis ispod) izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u
2
posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/- 10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0270] Sastav kompozicije nanočestica određen je na (E)-N-[4-(3-hloro-4-fluoroanilino)-7-metoksikvinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamid/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0271] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, (E)-N-[4-(3-hloro-4-fluoroanilino)-7-metoksikvinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamid imao je koncentraciju od 8,32 mg/mL.
[0272] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), (E)-N-[4-(3-hloro-4-fluoroanilino)-7-metoksikvinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 170 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 106
[0273] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 105 prečišćena je (17000 o/min, 5 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija (E)-N-[4-(3-hloro-4-fluoroanilino)-7-metoksikvinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamida na 6,10 mg/mL.
[0274] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), (E)-N-[4-(3-hloro-4-fluoroanilino)-7-metoksikvinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 152 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 107
[0275] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 105 prečišćena je (17000 o/min, 10 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija (E)-N-[4-(3-hloro-4-fluoroanilino)-7-metoksikvinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamida na 4,66 mg/mL.
[0276] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), (E)-N-[4-(3-hloro-4-fluoroanilino)-7-metoksikvinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 138 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 108
[0277] Kompozicija nanočestica pripremljena na isti način kao u primeru 105 prečišćena je (17000 o/min, 60 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija (E)-N-[4-(3-hloro-4-fluoroanilino)-7-metoksikvinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamida na 2,39 mg/mL.
[0278] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), (E)-N-[4-(3-hloro-4-fluoroanilino)-7-metoksikvinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 94 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 109
[0279] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 105 prečišćena je (17000 o/min, 30 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija (E)-N-[4-(3-hloro-4-fluoroanilino)-7-metoksikvinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamida na 1,35 mg/mL.
[0280] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), (E)-N-[4-(3-hloro-4-fluoroanilino)-7-metoksikvinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 93 nm u kompoziciji nanočestica.
4
[Tabela 19] prikazuje referentne primere 105 - 109
Referentni primer 110
[0281] N-[4-[[3-Hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil]amino]kvinazolin-6-il]akrilamid (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; isto važi i za opis ispod) izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/60 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0282] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-[4-[[3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil]amino]kvinazolin-6-il]akrilamid/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0283] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, N-[4-[[3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil]amino]kvinazolin-6-il]akrilamid imao je koncentraciju od 8,93 mg/mL.
[0284] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[4-[[3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil]amino]kvinazolin-6-il]akrilamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 334 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 111
[0285] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 110 prečišćena je pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija N-[4-[[3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil]amino]kvinazolin-6-il]akrilamida na 4,25 mg/mL.
[0286] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[4-[[3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil]amino]kvinazolin-6-il]akrilamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 252 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 112
[0287] Kompozicija nanočestica pripremljena ma isti način kao u primeru 110 prečišćena je pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija N-[4-[[3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil]amino]kvinazolin-6-il]akrilamida na 2,45 mg/mL.
[0288] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[4-[[3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil]amino]kvinazolin-6-il]akrilamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 204 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 113
[0289] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 110 prečišćena je pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija N-[4-[[3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil]amino]kvinazolin-6-il]akrilamida na 1,40 mg/mL.
[0290] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-[4-[[3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil]amino]kvinazolin-6-il]akrilamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 185 nm u kompoziciji nanočestica.
[Tabela 20] prikazuje referentne primere 110 - 113
Referentni primer 114
[0291] 1-N-[4-(6,7-Dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; isto važi i za opis ispod) izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0292] Sastav kompozicije nanočestica određen je na 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0293] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid imao je koncentraciju od 10,77 mg/mL.
[0294] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 432 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 115
[0295] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 114 prečišćena je pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida na 2,00 mg/mL.
[0296] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 266 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 116
[0297] 1-N-[4-(6,7-Dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 1,0 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/10 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0298] Sastav kompozicije nanočestica određen je na 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0299] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid imao je koncentraciju od 9,62 mg/mL.
[0300] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 642 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 117
[0301] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 116 prečišćena je pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida na 0,97 mg/mL.
[0302] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 314 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 118
[0303] 1-N-[4-(6,7-Dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC) i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0304] Sastav kompozicije nanočestica određen je na 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid/hidroksipropil celulozu (HPC) = 1 težinski deo/0,3 težinska dela.
[0305] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid imao je koncentraciju od 8,94 mg/mL.
[0306] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 271 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 119
[0307] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 118 prečišćena je pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida na 2,31 mg/mL.
1
[0308] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 338 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 120
[0309] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 118 prečišćena je pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida na 1,06 mg/mL.
[0310] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 326 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 121
[0311] 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem polisorbata 80 i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/- 10 °C, mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/- 5 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0312] Sastav kompozicije nanočestica određen je na 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid/polisorbat 80 = 0,5 težinskih delova/0,5 težinskih delova.
1 1
[0313] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid imao je koncentraciju od 4,97 mg/mL.
[0314] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 273 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 122
[0315] 1-N-[4-(6,7-Dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem polisorbata 80 i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Nakon dodavanja vodenog rastvora polisorbata 80, obavljeno je vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-5 °C). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0316] Sastav kompozicije nanočestica određen je na 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid/polisorbat 80 = 0,5 težinskih delova/0,5 težinskih delova.
[0317] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid imao je koncentraciju od 5,11 mg/mL.
[0318] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-
1 2
N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 184 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 123
[0319] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 122 prečišćena je (17000 o/min, 1 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida na 4,77 mg/mL.
[0320] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 187 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 124
[0321] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 122 prečišćena je (17000 o/min, 10 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamida na 2,21 mg/mL.
[0322] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 158 nm u kompoziciji nanočestica.
[Tabela 21] prikazuje referentne primere 114 - 124
1
Referentni primer 125
[0323] 6-(6,7-Dimetoksikvinazolin-4-il)oksi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-karboksamid (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; isto važi i za opis ispod) izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem polisorbata 80 i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog
1 4
rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0324] Sastav kompozicije nanočestica određen je na 6-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)oksi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-karboksamid/polisorbat 80 = 0,5 težinskih delova/0,5 težinskih delova.
[0325] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, 6-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)oksi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-karboksamid imao je koncentraciju od 0,48 mg/mL.
[0326] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 6-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)oksi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-karboksamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 264 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 126
[0327] 6-(6,7-Dimetoksikvinazolin-4-il)oksi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-karboksamid izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem polisorbata 80 i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0328] Sastav kompozicije nanočestica određen je na 6-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)oksi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-karboksamid/polisorbat 80 = 0,5 težinskih delova/0,25 težinskih delova.
1
[0329] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, 6-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)oksi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-karboksamid imao je koncentraciju od 0,44 mg/mL.
[0330] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 6-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)oksi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-karboksamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 174 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 127
[0331] 6-(6,7-Dimetoksikvinazolin-4-il)oksi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-karboksamid izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem polisorbata 80 i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/60 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0332] Sastav kompozicije nanočestica određen je na 6-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)oksi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-karboksamid/polisorbat 80 = 0,5 težinskih delova/0,25 težinskih delova.
[0333] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, 6-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)oksi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-karboksamid imao je koncentraciju od 5,22 mg/mL.
[0334] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 6-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)oksi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-karboksamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 281 nm u kompoziciji nanočestica.
1
Referentni primer 128
[0335] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 127 prečišćena je pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 6-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)oksi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-karboksamida na 1,18 mg/mL.
[0336] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 6-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)oksi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-karboksamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 218 nm u kompoziciji nanočestica.
[Tabela 22] prikazuje referentne primere 125 - 126
Referentni primer 129
[0337] N-(3-Etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-heksahidro-[1,4,7,10]tetraoksaciklododekino[2,3-g]kvinazolin-4-amin (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; isto važi i za opis ispod) izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim,
1
samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0338] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-heksahidro-[1,4,7,10]tetraoksaciklododekino[2,3-g]kvinazolin-4-amin/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 0,5 težinskih delova/1 težinski delo/0,2 težinska dela/0,002 težinska dela/0,2 težinska dela.
[0339] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-heksahidro-[1,4,7,10]tetraoksaciklododekino[2,3-g]kvinazolin-4-amin imao je koncentraciju od 5,32 mg/mL.
[0340] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-heksahidro-[1,4,7,10]tetraoksaciklododekino[2,3-g]kvinazolin-4-amin imao je srednju vrednost veličine čestica od 197 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 130
[0341] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 129 prečišćena je pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-heksahidro-[1,4,7,10]tetraoksaciklododekino[2,3-g]kvinazolin-4-amina na 2,20 mg/mL.
[0342] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-heksahidro-[1,4,7,10]tetraoksaciklododekino[2,3-g]kvinazolin-4-amin imao je srednju vrednost veličine čestica od 196 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 131
[0343] N-(3-Etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-heksahidro-[1,4,7,10]tetraoksaciklododekino[2,3-g]kvinazolin-4-amin izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno
1
pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0344] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-heksahidro-[1,4,7,10]tetraoksaciklododekino[2,3-g]kvinazolin-4-amin/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 0,25 težinskih delova/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0345] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-heksahidro-[1,4,7,10]tetraoksaciklododekino[2,3-g]kvinazolin-4-amin imao je koncentraciju od 2,66 mg/mL.
[0346] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-heksahidro-[1,4,7,10]tetraoksaciklododekino[2,3-g]kvinazolin-4-amin imao je srednju vrednost veličine čestica od 196 nm u kompoziciji nanočestica.
[Tabela 23] prikazuje referentne primere 129 - 131
1
Referentni primer 132
[0347] 3-(2-Imidazol [1,2-b]pridazin-3-iletinil)-4-metil-N-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]benzamid (PharmaBlock Sciences (Nanjing), Inc.; isto važi i za opis ispod) izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC) i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0348] Sastav kompozicije nanočestica određen je na 3-(2-imidazol [1,2-b]pridazin-3-iletinil)-4-metil-N-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]benzamid/hidroksipropil celulozu (HPC) = 1 težinski deo/0,3 težinska dela.
[0349] Ova kompozicija nanočestica je prečišćena (17000 o/min, 19 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 3-(2-imidazol [1,2-b]pridazin-3-iletinil)-4-metil-N-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]benzamida na 2,43 mg/mL.
11
[0350] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 3-(2-imidazol [1,2-b]pridazin-3-iletinil)-4-metil-N-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]benzamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 194 nm u kompoziciji nanočestica.
[Tabela 24] prikazuje referentni primer 132
Referentni primer 133
[0351] N-Metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid (Sun-Shine Chemical Technology Co., Ltd.; isto važi i za opis ispod) izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/- 10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0352] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1,0 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0353] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid imao je koncentraciju od 9,46 mg/mL.
[0354] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 127 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 134
[0355] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 133 prečišćena je pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid na 1,84 mg/mL.
[0356] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 125 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 135
[0357] N-Metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC) i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0358] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid/hidroksipropil celulozu (HPC) = 1 težinski deo/0,3 težinska dela.
[0359] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid imao je koncentraciju od 9,23 mg/mL.
[0360] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 159 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 136
[0361] Kompozicija nanočestica pripremljena u primeru 134 prečišćena je pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid na 2,42 mg/mL.
[0362] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid imao je srednju vrednost veličine čestica od 84 nm u kompoziciji nanočestica.
[Tabela 25] prikazuje referentne primere 133 - 136
11
Referentni primer 137
[0363] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/hidroksipropil metilceluloze (HPMC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid koncentracije 1,44 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 225 nm dobijena je od N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, hidroksipropil metilceluloze (HPMC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 133 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u hidroksipropil metilcelulozu (HPMC).
Referentni primer 138
[0364] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/polivinil alkohola (PVA)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida koncentracije 2,19 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 166 nm dobijena je od N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, polivinil alkohola (PVA), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 133 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u polivinil alkohol (PVA).
Referentni primer 139
[0365] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/Pluronic (registrovani žig) F-127/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid koncentracije 3,94 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 111 nm dobijena je od N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, Pluronic (registrovani žig) F-127, polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 133 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u Pluronic (registrovani žig) F-127.
[Tabela 26] prikazuje referentne primere 137 - 139
11
Referentni primer 140
[0366] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/hidroksipropil celuloze (HPC)/Solutol (registrovani žig) HS15/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid koncentracije 0,85 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 129 nm dobijena je od N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, hidroksipropil celuloze (HPC), Solutol (registrovani žig) HS15, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 133 osim što je surfaktant umesto polisorbata 80 promenjen u Solutol (registrovani žig) HS15.
Referentni primer 141
[0367] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/hidroksipropil celuloze (HPC)/tiloksapola/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid koncentracije 1,17 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 128 nm dobijena je od N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, hidroksipropil celuloze (HPC), tiloksapola, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 133 osim što je surfaktant umesto polisorbata 80 promenjen u tiloksapol.
Referentni primer 142
[0368] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/hidroksipropil celuloze (HPC)/Cremophor (registrovani žig) EL/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid koncentracije 1,03 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 127 nm dobijena je od N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, hidroksipropil celuloze (HPC), Cremophor (registrovani žig) EL, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 133 osim što je surfaktant umesto polisorbata 80 promenjen u Cremophor (registrovani žig) EL.
11
Referentni primer 143
[0369] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/hidroksipropil celuloze (HPC)/n-oktil-β-D-glukozida/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid koncentracije 0,90 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 131 nm dobijena je od N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, hidroksipropil celuloze (HPC), n-oktil-β-D-glukozida, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 133 osim što je surfaktant umesto polisorbata 80 promenjen u n-oktil-β-D-glukozid.
Referentni primer 144
[0370] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/hidroksipropil celuloze (HPC)/natrijum lauril sulfata/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid koncentracije 3,24 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 116 nm dobijena je od N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, hidroksipropil celuloze (HPC), natrijum lauril sulfata, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 133 osim što je surfaktant umesto polisorbata 80 promenjen u natrijum lauril sulfat.
[Tabela 27] prikazuje referentne primere 140 - 144
11
Primer Sastavni odnos (težinski delovi) N- X Koncentracija Srednja
Referentni primer 145
[0371] N-(3-Etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorid (LC Laboratories, Inc.; isto važi i za opis ispod) izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/- 10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0372] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorid/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat
11
80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,125 težinskih delova/0,025 težinskih delova/0,00025 težinskih delova/0,025 težinskih delova.
[0373] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorid imao je koncentraciju od 10,10 mg/mL.
[0374] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorid imao je srednju vrednost veličine čestica od 109 nm u kompoziciji nanočestica.
[Tabela 28] prikazuje referentni primer 145
Referentni primer 146
[0375] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorida/hidroksipropil celuloze (HPC)/natrijum lauril sulfata = 1 težinski deo/0,125 težinskih delova/0,01 težinski deo i sadrži N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorid koncentracije 10,23 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 111 nm dobijena je od N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorida, hidroksipropil celuloze (HPC), natrijum lauril sulfata i vodenog rastvora glukoze prema primeru 145 osim što je surfaktant umesto polisorbata 80 promenjen u natrijum lauril sulfat, a benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
11
Referentni primer 147
[0376] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorida/hidroksipropil celuloze (HPC)/natrijum lauril sulfata = 1 težinski deo/0,125 težinskih delova/0,001 težinski deo i sadrži N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorid koncentracije 9,87 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 114 nm dobijena je od N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorida, hidroksipropil celuloze (HPC), natrijum lauril sulfata i vodenog rastvora glukoze prema primeru 145 osim što je surfaktant umesto polisorbata 80 promenjen u natrijum lauril sulfat, a benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
[Tabela 29] prikazuje referentne primere 146 - 147
Referentni primer 148
[0377] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amina/karboksimetilceluloze (CMC Na)/polisorbata 80 = 1 težinski deo/0,05 težinskih delova/0,001 težinski deo i sadrži N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin koncentracije 8,18 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 205 nm dobijena je od N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amina, karboksimetilceluloze (CMC Na), polisorbata 80 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 145 osim što je: N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorid zamenjen N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-aminom (Combi-Blocks, Inc.; isto važi i za opis ispod); agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC)
12
promenjen ukarboksimetilcelulozu (CMC NA); količina polisorbata 80 promenjena sa 0,025 težinskih delova na 0,001 težinski deo; a benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
[Tabela 30] prikazuje referentni primer 148
Referentni primer 149
[0378] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorida/karboksimetilceluloze (CMC Na)/polisorbata 80 = 1 težinski deo/0,05 težinskih delova/0,125 težinskih delova i sadrži N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorid koncentracije 6,76 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 258 nm dobijena je od N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorida, karboksimetilceluloze (CMC Na), polisorbata 80 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 145 osim što je: N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorid zamenjen N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-aminom; agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u karboksimetilcelulozu (CMC NA); količina polisorbata 80 promenjena sa 0,025 težinskih delova na 0,125 težinskih delova; a benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
[Tabela 31] prikazuje referentni primer 149
Referentni primer 150
[0379] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amina/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i sadrži N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin koncentracije 9,33 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 114 nm dobijena je od N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amina, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 145 osim što je: N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorid zamenjen N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-aminom; količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,125 težinskih delova na 0,5 težinskih delova; količina polisorbata 80 promenjena sa 0,025 težinskih delova na 0,1 težinski deo; količina benzalkonijum hlorida (BAC) promenjena sa 0,00025 težinskih delova na 0,001 težinski deo; i količina D-manitola promenjena sa 0,025 težinskih delova na 0,1 težinski deo.
Referentni primer 151
[0380] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amina/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,125 težinskih delova/0,025 težinskih delova/0,00025 težinskih delova/0,025 težinskih delova i sadrži N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin koncentracije 10,34 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 76 nm dobijena je od N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4amina, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 145 osim što je N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorid zamenjen N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-aminom.
[Tabela 32] prikazuje referentne primere 150 - 151
Referentni primer 152
[0381] N-(3-Hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amin (LC Laboratories, Inc.; isto važi i za opis ispod) izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vode. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/- 10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0382] Sastav kompozicije nanočestica određen je na N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amin/hidroksipropil celulozu (HPC)/polisorbat
12
80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0383] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amin imao je koncentraciju od 11,20 mg/mL.
[0384] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amin imao je srednju vrednost veličine čestica od 123 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 153
[0385] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amina/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (VAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,125 težinskih delova/0,025 težinskih delova/0,00025 težinskih delova/0,025 težinskih delova i sadrži N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amin koncentracije 11,31 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 147 nm dobijena je od N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amina, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 152 osim što je količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,125 težinskih delova; količina polisorbata 80 promenjena sa 0,1 težinskih delova na 0,025 težinskih delova; količina benzalkonijum hlorida (BAC) promenjena sa 0,001 težinskih delova na 0,00025 težinskih delova; količina i D-manitola promenjena sa 0,1 težinskih delova na 0,025 težinskih delova.
[Tabela 33] prikazuje referentne primere 152 - 153
Referentni primer 154
[0386] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amina/hidroksipropil celuloze (HPC)/natrijum lauril sulfata = 1 težinski deo/0,125 težinskih delova/0,01 težinski deo i sadrži N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amin koncentracije 11,11 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 214 nm dobijena je od N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amina, hidroksipropil celuloze (HPC), natrijum lauril sulfata i vodenog rastvora glukoze prema primeru 152 osim što je surfaktant umesto polisorbata 80 promenjen u natrijum lauril sulfat; količina hidroksipropil celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,125 težinskih delova; a benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
Referentni primer 155
[0387] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amina/hidroksipropil celuloze (HPC)/natrijum lauril sulfata = 1 težinski deo/0,125 težinskih delova/0,001 težinski deo i sadrži N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amin koncentracije 11,03 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 432 nm dobijena je od N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amina, hidroksipropil celuloze (HPC), natrijum lauril sulfata i vodenog rastvora glukoze prema primeru 152 osim što je surfaktant umesto polisorbata 80 promenjen u natrijum lauril sulfat; količina hidroksipropil
12
celuloze (HPC) promenjena sa 0,5 težinskih delova na 0,125 težinskih delova; a benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
[Tabela 34] prikazuje referentne primere 154 - 155
Referentni primer 156
[0388] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amina/natrijum-karboksimetilceluloze (CMC Na)/polisorbata 80 = 1 težinski deo/0,05 težinskih delova/0,1 težinski deo i sadrži N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amin koncentracije 13,47 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 264 nm dobijena je od N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amina, natrijumkarboksimetilceluloze (CMC Na), polisorbata 80 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 152 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u natrijum-karboksimetilcelulozu (CMC Na); a benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
Referentni primer 157
[0389] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amina/natrijum-karboksimetilceluloze (CMC Na)/polisorbata 80 = 1 težinski deo/0,05 težinskih delova/0,001 težinski deo i sadrži N-(3-
12
hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amin koncentracije 12,77 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 252 nm dobijena je od N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amina, natrijumkarboksimetilceluloze (CMC Na), polisorbata 80 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 152 osim što je: agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropilceluloze (HPC) promenjen u natrijum-karboksimetilceluloze (CMC Na); količina polisorbata promenjena sa 0,1 težinskih delova na 0,001 težinski deo; a benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
Referentni primer 158
[0390] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amina/natrijum-karboksimetilceluloze (CMC Na)/polisorbata 80 = 1 težinski deo/0,025 težinskih delova/0,1 težinski deo i sadrži N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amin koncentracije 13,16 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 220 nm dobijena je od N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amina, natrijumkarboksimetilceluloze (CMC Na), polisorbata 80 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 152 osim što je agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropil celuloze (HPC) promenjen u natrijum-karboksimetilcelulozu (CMC Na); a benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
Referentni primer 159
[0391] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amina/natrijum-karboksimetilceluloze (CMC Na)/polisorbata 80 = 1 težinski deo/0,025 težinskih delova/0,001 težinski deo i sadrži N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amin koncentracije 12,47 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 187 nm dobijena je od N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amina, natrijumkarboksimetilceluloze (CMC Na), polisorbata 80 i vodenog rastvora glukoze prema primeru 152 osim što je: agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropilceluloze (HPC) promenjen u natrijum-karboksimetilceluloze (CMC Na); količina polisorbata promenjena sa 0,1 težinskih delova na 0,001 težinski deo; a benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
12
[Tabela 35] prikazuje referentne primere 156 - 159
Referentni primer 160
[0392] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amina/natrijum-karboksimetilceluloze (CMC Na)/natrijum lauril sulfata = 1 težinski deo/0,05 težinskih delova/0,001 težinski deo i sadrži N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amin koncentracije 10,70 mg/mL i srednje vrednosti veličine čestica 255 nm dobijena je od N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amina, natrijumkarboksimetilceluloze (CMC Na), natrijum lauril sulfata i vodenog rastvora glukoze prema primeru 152 osim što je: agens za zgušnjavanje umesto hidroksipropilceluloze (HPC) promenjen u natrijum-karboksimetilceluloze (CMC Na); surfaktant umesto polisorbata 80 promenjen u natrijum lauril sulfat; a benzalkonijum hlorid (BAC) i D-manitol su isključeni iz sastava.
[Tabela 36] prikazuje referentni primer 160
12
Referentni primer 161
[0393] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-(3-hlorofenil)-N-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)amina/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i srednje vrednosti veličine čestica 1000 nm ili manje dobijena je od N-(3-hlorofenil)-N-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)amina, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat zamenjen N-(3-hlorofenil)-N-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)aminom.
Referentni primer 162
[0394] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N-[2-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]-5-[[4-(lH-indol-3-il)-2-pirimidinil]amino]-4-metoksifenil]-2-propanamida/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i srednje vrednosti veličine čestica 1000 nm ili manje dobijena je od N-[2-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]-5-[[4-(1H-indol-3-il)-2-pirimidinil]amino]-4-metoksifenil]-2-propanamida, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat zamenjen N-[2-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]-5-[[4-(1H-indol-3-il)-2-pirimidinil]amino]-4-metoksifenil]-2-propanamidom.
12
Referentni primer 163
[0395] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od N4-[3-hloro-4-(tiazol-2-ilmetoksi)fenil]-N6-[4(R)-metil-4,5-dihidroksioksazol-2-il]kvinazolin-4,6-diamin ditoluensulfonatahidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i srednje vrednosti veličine čestica 1000 nm ili manje dobijena je od N4-[3-hloro-4-(tiazol-2-ilmetoksi)fenil]-N6-[4(R)-metil-4,5-dihidroksioksazol-2-il]kvinazolin-4,6-diamin ditoluensulfonata, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat zamenjen N4-[3-hloro-4-(tiazol-2-ilmetoksi)fenil]-N6-[4(R)-metil-4,5-dihidroksioksazol-2-il]kvinazolin-4,6-diamin ditoluensulfonatom.
Referentni primer 164
[0396] Kompozicija nanočestica koja se sastoji od (2Z)-but-2-enedionske kiseline N-[3-([2-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-1H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)fenil]prop-2-enamida/hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo i srednje vrednosti veličine čestica 1000 nm ili manje dobijena je od (2Z)-but-2-enedionske kiseline N-[3-([2-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-1H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)fenil]prop-2-enamida, hidroksipropil celuloze (HPC), polisorbata 80, benzalkonijum hlorida (BAC), D-manitola i vodenog rastvora glukoze prema primeru 1 osim što je N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat zamenjen (2Z)-but-2-enedionske kiseline N-[3-([2-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-1H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)fenil]prop-2-enamidom.
Referentni primer 11
[0397] 4-{4-[3-(4-Hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}piridin-2-metilamid karboksilne kiseline (Active Bio; isto važi i za opis ispod) izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze
1
(hidroksipropil celuloza (HPC) Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; isto važi i za opis ispod), Tween 80 (Junsei Chemical Co., Ltd.; isto važi i za opis ispod), benzalkonijum hlorida (benzalkonijum hlorid (BAC), Nacalai Tesque, Inc.; isto važi i za opis ispod), D-manitola (Junsei Chemical Co., Ltd.; isto važi i za opis ispod) i vodenog rastvora glukoze. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 0,1 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/30 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0398] Sastav kompozicije nanočestica određen je na 4-{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}piridin-2-metilamid karboksilne kiseline/hidroksipropil celulozu (HPC)/Tween 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,125 težinskih delova/0,025 težinskih delova/0,00025 težinskih delova/0,025 težinskih delova.
[0399] Ova kompozicija nanočestica je prečišćena (13200 o/min, 15 min) pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 4-{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}piridin-2-metilamida karboksilne kiseline na 1,72 mg/mL.
[0400] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 4-{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}piridin-2-metilamid karboksilne kiseline imao je srednju vrednost veličine čestica od 97 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 12
[0401] 4-{4-[3-(4-Hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}piridin-2-metilamid karboksilne kiseline izmeren je u cirkonijumsku posudu (Thinky Corp.) i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem hidroksipropil celuloze (hidroksipropil celuloza (HPC) Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; isto važi i za opis ispod), Tween 80 (Junsei Chemical Co., Ltd.; isto važi i za opis ispod), benzalkonijum hlorida (benzalkonijum hlorid (BAC), Nacalai Tesque,
1 1
Inc.; isto važi i za opis ispod), D-manitola (Junsei Chemical Co., Ltd.; isto važi i za opis ispod) i vodenog rastvora glukoze. Cirkonijumske kugle (cirkonijumske kugle za mlevenje, YTZ, prečnika: 1,0 mm, Nikkato Corp.) postavljene su u posudu, koja je zatim bila poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje (mlevenje/mešanje 2000 o/min, 1 min, ponavljanje/10 puta/-10 °C) obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog nano pulverizatora (NP-100, Thinky Corp.). Zatim, samleveni proizvod je razblažen (mlevenje/mešanje 400 o/min, 5 min) dodavanjem vodenog rastvora glukoze, a cirkonijumske kugle su uklonjene sitom (Clean Media 2000 o/min, 1 min, mlevenje/mešanje 400 o/min, 1 min) da bi se dobila kompozicija nanočestica.
[0402] Sastav kompozicije nanočestica određen je na 4-{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}piridin-2-metilamid karboksilne kiseline/hidroksipropil celulozu (HPC)/Tween 80/benzalkonijum hlorid (BAC)/D-manitol = 1 težinski deo/0,5 težinskih delova/0,01 težinski deo/0,001 težinski deo/0,01 težinski deo.
[0403] Kao rezultat merenja koncentracije ove kompozicije nanočestica, 4-{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}piridin-2-metilamid karboksilne kiseline imao je koncentraciju od 12,90 mg/mL.
[0404] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 4-{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}piridin-2-metilamid karboksilne kiseline imao je srednju vrednost veličine čestica od 451 nm u kompoziciji nanočestica.
Referentni primer 13
[0405] Kompozicija nanočestica pripremljena u referentnom primeru 12 je prečišćena pomoću rashladne mikro centrifuge (3740, Kubota Corp.) da bi se prilagodila koncentracija 4-{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}piridin-2-metilamida karboksilne kiseline na 2,06 mg/mL.
[0406] Kao rezultat testiranja kompozicije nanočestica pomoću instrumenta Zeta Sizer (instrumenti kompanije Malfern serije Nano), 4-{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}piridin-2-metilamid karboksilne kiseline imao je srednju vrednost veličine čestica od 234 nm u kompoziciji nanočestica.
1 2
Komparativni primer 1
[0407] 4-{4-[3-(4-Hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}piridin-2-metilamid karboksilne kiseline (Active Bio; isto važi i za opis ispod) izmeren je u polipropilensku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem lakog tečnog parafina (Nacalai Tesque, Inc.; isto važi i za opis ispod). Nerđajuće kuglice (prečnika: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) postavljene su u posudu, koja je zatim poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera (Awatori-Rentaro ARE-310, Thinky Corp.; isto važi i za opis ispod). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem lakog tečnog parafina. Zatim, obavljeno je vlažno mlevenje pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera, a samleveni proizvod je razblažen dodavanjem lakog tečnog parafina da bi se dobila mikrosuspenzija koja sadrži 4-{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}piridin-2-metilamid karboksilne kiseline u koncentraciji od 21,1 mg/mL.
[0408] Kao rezultat testiranja mikrosuspenzije pomoću instrumenta za merenje raspodele veličina čestica metodom laserske difrakcije/rasejanja (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), potvrđena je priprema kompozicije mikročestica koja sadrži 4-{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}piridin-2-metilamid karboksilne kiseline sa česticama veličine 5,15 µm u pogledu D50.
Komparativni primer 2
[0409] [4-[N-(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)-N-metilamino]pirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzenesulfonamid hidrohlorid izmeren je u posudu, i naknadno su mu dodati, vodeni rastvor Captisol (CYDEX; isto važi i za opis ispod), natrijum dihidrogen fosfat (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; isto važi i za opis ispod) i natrijum hlorid (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; isto važi i za opis ispod). Pomoću natrijum hidroksida pH vrednost smeše podešena je na 5,0 da bi se dobila kompozicija rastvora (vodeni rastvor pazopaniba). Sastav kompozicije rastvora određen je na [4-[N-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N-metilamino]pirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzenesulfonamid hidrohlorid/Captisol/fosfat/natrijum hloris = 5 mg/mL/70 mg/mL/3,45 mg/mL/1,45 mg/mL.
Komparativni primer 3
1
[0410] N-[2-Hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat izmeren je u polipropilensku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem vodenog rastvora glukoze koji sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo. Nerđajuće kuglice (prečnika: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) postavljene su u posudu, koja je zatim poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera (Awatori-Rentaro ARE-310). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo. Zatim, obavljeno je vlažno mlevenje pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera, a samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo da bi se dobila mikrosuspenzija koja sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat u koncentraciji od 0,46 mg/mL.
[0411] Kao rezultat testiranja mikrosuspenzije pomoću instrumenta za merenje raspodele veličina čestica metodom laserske difrakcije/rasejanja (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je veličinu čestica od 8,56 µm u pogledu D50.
Komparativni primer 4
[0412] Kompozicija mikročestica koja sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat u koncentraciji od 0,17 mg/mL i D50 od 6,83 µm dobijena je prema komparativnom primeru 1 osim što je korišćen N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat umesto 4-{4-[3-(4-Hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}piridin-2-metilamida karboksilne kiseline.
[Tabela 37]
1 4
Komparativni primer 5
[0413] N-[2-Hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat izmeren je u polipropilensku posudu i pripremljen u suspenziju dodavanjem vodenog rastvora slanog rastvora sa fosfatnim puferom. Nerđajuće kuglice (prečnika: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) postavljene su u posudu, koja je zatim poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera (Awatori-Rentaro ARE-310). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora slanog rastvora sa fosfatnim puferom. Zatim, obavljeno je vlažno mlevenje pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera, a samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora slanog rastvora sa fosfatnim puferom da bi se dobila mikrosuspenzija koja sadrži N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat u koncentraciji od 5,27 mg/mL.
[0414] Kao rezultat testiranja mikrosuspenzije pomoću instrumenta za merenje raspodele veličina čestica metodom laserske difrakcije/rasejanja (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat imao je veličinu čestica od 4,80 µm u pogledu D50.
Komparativni primer 6
[0415] 1-[[4-[(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoksikinolin-7-il]oksimetil]ciklopropan-1-amin izmeren je u polipropilensku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem vodenog rastvora glukoze koji sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo. Nerđajuće kuglice (prečnika: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) postavljene su u posudu, koja je zatim poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera (Awatori-Rentaro ARE-310). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora
1
glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo. Zatim, obavljeno je vlažno mlevenje pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera, a samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo da bi se dobila mikrosuspenzija koja sadrži 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoksikinolin-7-il]oksimetil]ciklopropan-1-amin u koncentraciji od 2,01 mg/mL.
[0416] Kao rezultat testiranja mikrosuspenzije pomoću instrumenta za merenje raspodele veličina čestica metodom laserske difrakcije/rasejanja (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoksikinolin-7-il]oksimetil]ciklopropan-1-amin imao je veličinu čestica od 4,84 µm u pogledu D50.
Komparativni primer 7
[0417] 4-[3-hloro-4-(ciklopropilkarbamoilamino)fenoksi]-7-metoksikinolin-6-karboksamid izmeren je u polipropilensku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem vodenog rastvora glukoze koji sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo. Nerđajuće kuglice (prečnika: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) postavljene su u posudu, koja je zatim poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera (Awatori-Rentaro ARE-310). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo.
[0418] Zatim, obavljeno je vlažno mlevenje pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera, a samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo da bi se dobila mikrosuspenzija koja sadrži 4-[3-hloro-4-(ciklopropilkarbamoilamino)fenoksi]-7-metoksikinolin-6-karboksamid u koncentraciji od 1,92 mg/mL.
1
[0419] Kao rezultat testiranja mikrosuspenzije pomoću instrumenta za merenje raspodele veličina čestica metodom laserske difrakcije/rasejanja (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), 4-[3-hloro-4-(ciklopropilkarbamoilamino)fenoksi]-7-metoksikinolin-6-karboksamid imao je veličinu čestica od 4,59 µm u pogledu D50.
Komparativni primer 8
[0420] Metil (3Z)-3-[({4-[N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]fenil}amino) (fenil)metiliden]-2-okso-2-3-dihidro-1H-indol-6-karboksilat izmeren je u polipropilensku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem vodenog rastvora glukoze koji sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo. Nerđajuće kuglice (prečnika: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) postavljene su u posudu, koja je zatim poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera (Awatori-Rentaro ARE-310). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo. Zatim, obavljeno je vlažno mlevenje pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera, a samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo. Zatim, obavljeno je vlažno mlevenje pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera, da bi se dobila mikrosuspenzija koja sadrži metil (3Z)-3-[({4-[N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]fenil}amino) (fenil)metiliden]-2-okso-2-3-dihidro-1H-indol-6-karboksilat u koncentraciji od 1,13 mg/mL.
[0421] Kao rezultat testiranja mikrosuspenzije pomoću instrumenta za merenje raspodele veličina čestica metodom laserske difrakcije/rasejanja (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), metil (3Z)-3-[({4-[N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]fenil}amino) (fenil)metiliden]-2-okso-2-3-dihidro-1H-indol-6-karboksilat imao je veličinu čestica od 5,37 µm u pogledu D50.
Komparativni primer 9
1
[0422] (E)-N-[4-(3-hloro-4-fluoroanilino)-7-metoksikvinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamid izmeren je u polipropilensku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem vodenog rastvora glukoze koji sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo. Nerđajuće kuglice (prečnika: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) postavljene su u posudu, koja je zatim poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera (Awatori-Rentaro ARE-310). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo. Zatim, obavljeno je vlažno mlevenje pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera, a samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo da bi se dobila mikrosuspenzija koja sadrži (E)-N-[4-(3-hloro-4-fluoroanilino)-7-metoksikvinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamid u koncentraciji od 2,01 mg/mL.
[0423] Kao rezultat testiranja mikrosuspenzije pomoću instrumenta za merenje raspodele veličina čestica metodom laserske difrakcije/rasejanja (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), (E)-N-[4-(3-hloro-4-fluoroanilino)-7-metoksikvinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamid imao je veličinu čestica od 4,43 µm u pogledu D50.
Komparativni primer 10
[0424] N-[4-[[3-Hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil]amino]kvinazolin-6-il]akrilamid izmeren je u polipropilensku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem vodenog rastvora glukoze koji sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo. Nerđajuće kuglice (prečnika: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) postavljene su u posudu, koja je zatim poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera (Awatori-Rentaro ARE-310). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo. Zatim, obavljeno je vlažno mlevenje pomoću
1
rotirajućeg/obrtnog miksera, a samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo da bi se dobila mikrosuspenzija koja sadrži 4 N-[4-[[3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil]amino]kvinazolin-6-il]akrilamid u koncentraciji od 2,14 mg/mL.
[0425] Kao rezultat testiranja mikrosuspenzije pomoću instrumenta za merenje raspodele veličina čestica metodom laserske difrakcije/rasejanja (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), N-[4-[[3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil]amino]kvinazolin-6-il]akrilamid imao je veličinu čestica od 4,87 µm u pogledu D50.
Komparativni primer 11
[0426] 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid izmeren je u polipropilensku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem vodenog rastvora glukoze koji sadrži polisorbat 80 = 0,5 težinskih delova. Nerđajuće kuglice (prečnika: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) postavljene su u posudu, koja je zatim poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera (Awatori-Rentaro ARE-310). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem rastvora koji u sastavu ima polisorbat 80 = 0,5 težinskih delova. Zatim, obavljeno je vlažno mlevenje pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera, a samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze koji u sastavu ima polisorbat 80 = 0,5 težinskih delova da bi se dobila mikrosuspenzija koja sadrži 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid u koncentraciji od 2,20 mg/mL.
[0427] Kao rezultat testiranja mikrosuspenzije pomoću instrumenta za merenje raspodele veličina čestica metodom laserske difrakcije/rasejanja (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), 1-N-[4-(6,7-dimetoksikinolin6-4-il)oksifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid imao je veličinu čestica od 2,61 µm u pogledu D50.
Komparativni primer 12
1
[0428] 6-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)oksi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-karboksamid izmeren je u polipropilensku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem vodenog rastvora glukoze koji u sastavu ima polisorbat 80 = 0,5 težinskih delova. Nerđajuće kuglice (prečnika: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) postavljene su u posudu, koja je zatim poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera (Awatori-Rentaro ARE-310). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem rastvora koji u sastavu ima polisorbat 80 = 0,5 težinskih delova. Zatim, obavljeno je vlažno mlevenje pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera, a samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze koji u sastavu ima polisorbat 80 = 0,5 težinskih delova da bi se dobila mikrosuspenzija koja sadrži 6-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)oksi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-karboksamid u koncentraciji od 2,00 mg/mL.
[0429] Kao rezultat testiranja mikrosuspenzije pomoću instrumenta za merenje raspodele veličina čestica metodom laserske difrakcije/rasejanja (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), 6-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)oksi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-karboksamid imao je veličinu čestica od 2,73 µm u pogledu D50.
Komparativni primer 13
[0430] N-(3-Etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-heksahidro-[1,4,7,10]tetraoksaciklododekino[2,3-g]kvinazolin-4-amin izmeren je u polipropilensku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem vodenog rastvora glukoze koji sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,2 težinska dela/0,002 težinska dela/0,2 težinska dela. Nerđajuće kuglice (prečnika: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) postavljene su u posudu, koja je zatim poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera (Awatori-Rentaro ARE-310). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,2 težinska dela/0,002 težinska dela/0,2 težinska dela. Zatim, obavljeno je vlažno mlevenje pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera, a samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 1 težinski deo/0,2 težinska dela/0,002 težinska dela/0,2 težinska dela da bi se dobila mikrosuspenzija koja sadrži N-(3-
14
etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-heksahidro-[1,4,7,10]tetraoksaciklododekino[2,3-g]kvinazolin-4-amin u koncentraciji od 2,12 mg/mL.
[0431] Kao rezultat testiranja mikrosuspenzije pomoću instrumenta za merenje raspodele veličina čestica metodom laserske difrakcije/rasejanja (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-heksahidro-[1,4,7,10]tetraoksaciklododekino[2,3-g]kvinazolin-4-amin imao je veličinu čestica od 11,44 µm u pogledu D50.
Komparativni primer 14
[0432] 3-(2-Imidazol [1,2-b]pridazin-3-iletinil)-4-metil-N-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]benzamid izmeren je u polipropilensku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem vodenog rastvora glukoze koji u sastavu ima hidroksipropil celulozu (HPC) = 0,3 težinska dela. Nerđajuće kuglice (prečnika: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) postavljene su u posudu, koja je zatim poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera (Awatori-Rentaro ARE-310). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem rastvora koji u sastavu ima hidroksipropil celulozu (HPC) = 0,3 težinska dela. Zatim, obavljeno je vlažno mlevenje pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera, a samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze koji u sastavu ima hidroksipropil celulozu (HPC) = 0,3 težinska dela da bi se dobila mikrosuspenzija koja sadrži 3-(2-imidazol [1,2-b]pridazin-3-iletinil)-4-metil-N-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]benzamid u koncentraciji od 2,59 mg/mL.
[0433] Kao rezultat testiranja mikrosuspenzije pomoću instrumenta za merenje raspodele veličina čestica metodom laserske difrakcije/rasejanja (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), 3-(2-imidazol [1,2-b]pridazin-3-iletinil)-4-metil-N-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]benzamid imao je veličinu čestica od 4,42 µm u pogledu D50.
Komparativni primer 15
[0434] N-Metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid izmeren je u polipropilensku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem vodenog rastvora glukoze koji sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo. Nerđajuće kuglice (prečnika: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) postavljene su u posudu, koja je zatim poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera (Awatori-Rentaro ARE-310). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo. Zatim, obavljeno je vlažno mlevenje pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera, a samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,5 težinskih delova/0,1 težinski deo/0,001 težinski deo/0,1 težinski deo da bi se dobila mikrosuspenzija koja sadrži N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid u koncentraciji od 2,32 mg/mL.
[0435] Kao rezultat testiranja mikrosuspenzije pomoću instrumenta za merenje raspodele veličina čestica metodom laserske difrakcije/rasejanja (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamid imao je veličinu čestica od 6,83 µm u pogledu D50.
Komparativni primer 16
[0436] N-(3-Etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorid izmeren je u polipropilensku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem vodenog rastvora glukoze koji sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,125 težinskih delova/0,025 težinskih delova/0,00025 težinskih delova/0,025 težinskih delova. Nerđajuće kuglice (prečnika: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) postavljene su u posudu, koja je zatim poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera (Awatori-Rentaro ARE-310). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,125 težinskih delova/0,025 težinskih delova/0,00025 težinskih delova/0,025 težinskih delova. Zatim, obavljeno je vlažno mlevenje pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera, a samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,125 težinskih delova/0,025 težinskih delova/0,00025 težinskih delova/0,025 težinskih delova da bi se dobila mikrosuspenzija koja sadrži N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorid u koncentraciji od 10,24 mg/mL.
[0437] Kao rezultat testiranja mikrosuspenzije pomoću instrumenta za merenje raspodele veličina čestica metodom laserske difrakcije/rasejanja (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorid imao je veličinu čestica od 7,20 µm u pogledu D50 u kompoziciji mikročestica.
Komparativni primer 17
[0438] N-(3-Hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amin izmeren je u polipropilensku posudu i naknadno pripremljen u suspenziju dodavanjem vodenog rastvora glukoze koji sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,125 težinskih delova/0,025 težinskih delova/0,00025 težinskih delova/0,025 težinskih delova. Nerđajuće kuglice (prečnika: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) postavljene su u posudu, koja je zatim poklopljena poklopcem. Vlažno mlevenje obavljeno je pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera (Awatori-Rentaro ARE-310). Zatim, samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,125 težinskih delova/0,025 težinskih delova/0,00025 težinskih delova/0,025 težinskih delova. Zatim, obavljeno je vlažno mlevenje pomoću rotirajućeg/obrtnog miksera, a samleveni proizvod je razblažen dodavanjem vodenog rastvora glukoze sa kompozicijom hidroksipropil celuloze (HPC)/polisorbata 80/benzalkonijum hlorida (BAC)/D-manitola = 0,125 težinskih delova/0,025 težinskih delova/0,00025 težinskih delova/0,025 težinskih delova da bi se dobila mikrosuspenzija koja sadrži N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amin u koncentraciji od 11,85 mg/mL.
[0439] Kao rezultat testiranja mikrosuspenzije pomoću instrumenta za merenje raspodele veličina čestica metodom laserske difrakcije/rasejanja (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amin imao je veličinu čestica od 7,07 µm u pogledu D50 u kompoziciji mikročestica.
14
[0440] Primer testa 1 Farmakokinetika kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska i kompozicije mikročestica komparativnog primera primenjenih u jednoj dozi okularnom aplikacijom na pacova
[0441] Kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska dobijene u primerima 19 i 24 i kompozicije mikročestica dobijene u komparativnim primerima 3 i 4 procenjene su u pogledu svoje farmakokinetike kada su u jednoj dozi okularnom aplikacijom (4 do 12 µL/oko, n = 2 za svaku grupu) primenjene na pacove. Svaka kompozicija nanočestica primenjena je u jednoj dozi okularnom aplikacijom na desno oko muških braon norveških pacova. Četiri do 7 sati nakon okularne aplikacije, svaki pacov je eutanizovan, a njihova desna očna jabučica je odstranjena. Očna jabučica je oprana, a uzorak tkiva očne jabučice (horoid/sklera) prikupljen.
[0442] Određena količina rastvora metanola 50 vol% dodata je prikupljenom uzorku tkiva očne jabučice, koji je tada homogenizovan. Tome je dalje dodat acetonitril i smeša je promešana. Uzorak je centrifugiran, a supernatant prikupljen. Tome je dodat rastvor amonijum acetata od 10 mmol/L da bi se pripremio uzorak za testiranje.
[0443] Koncentracija leka u uzorku za testiranje izmerena je pomoću tečnog hromografatandem masenog spektrometra (LC/MS/MS). Rezultati su prikazani u tabeli 38 i slici 1.
[Tabela 38]
[0444] Koncentracija u horoidu i skleri i koncentracija u horoidu i skleri/koncentracija formulacije naznačene su srednjom vrednošću (n=2).
Jedinjenje II: N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat
[0445] Tabela 38 je otkrila je da jedinjenje II u formi kompozicije nanočestica čija je srednja vrednost veličine čestica od 1000 nm ili manja pokazuje značajno poboljšan prenos do horoida i/ili sklere.
[0446] Primer testa 2 Farmakokinetika kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska primenjene u jednoj dozi okularnom aplikacijom na pacova
[0447] Kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska pripremljene prema primerima 1, 7, 9, 15, 27, 29 i 39 procenjene su u pogledu svoje farmakokinetike kada su u jednoj dozi okularnom aplikacijom primenjene na pacove. Svaka kompozicija nanočestica primenjena je u jednoj dozi okularnom aplikacijom na desno oko muških braon norveških pacova (5 µL/oko, n = 2 za svaku grupu). Četiri sata nakon okularne aplikacije, svaki pacov je eutanizovan, a njihova desna očna jabučica je odstranjena. Očna jabučica je oprana, a uzorak horoida/sklere zatim je prikupljen.
[0448] Određena količina rastvora metanola 50 vol% dodata je prikupljenom uzorku horoida/sklere, koji je tada homogenizovan. Tome je dalje dodat acetonitril i smeša je promešana. Uzorak je centrifugiran, a supernatant prikupljen. Tome je dodat rastvor amonijum acetata od 10 mmol/L da bi se pripremio uzorak za testiranje.
[0449] Koncentracija leka u uzorku za testiranje izmerena je pomoću tečnog hromografatandem masenog spektrometra (LC/MS/MS). Rezultati su prikazani u tabeli 39.
14
[Tabela 39]
[0450] Koncentracija u horoidu i skleri i koncentracija u horoidu i skleri/koncentracija formulacije naznačene su srednjom vrednošću (n=3).
Jedinjenje II: N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat
[0451] Tabela 39 otkrila je da je: jedinjenje II u formi kompozicije nanočestica čija je srednja vrednost veličine čestica manja od 400 nm poželjno za prenos do horoida i/ili sklere; jedinjenje II čija je srednja vrednost veličine čestica manja od 200 nm poželjnije za prenos do horoida i/ili sklere; jedinjenje II čija je srednja vrednost veličine čestica manja od 120 nm još poželjnije za prenos do horoida i/ili sklere.
14
[0452] Primer testa 3 Farmakokinetika kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska primenjene u jednoj dozi okularnom aplikacijom na pacova
[0453] Kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska pripremljene prema primerima 1 i 26 i kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska dobijene u primerima 50, 52, 53, 54, 57 i 96 procenjene su u pogledu svoje farmakokinetike kada su u jednoj dozi okularnom aplikacijom primenjene na pacove. Svaka kompozicija nanočestica primenjena je u jednoj dozi okularnom aplikacijom na desno oko muških braon norveških pacova (5 µL/oko, n = 2 za svaku grupu). Četiri sata nakon okularne aplikacije, svaki pacov je eutanizovan, a njihova desna očna jabučica je odstranjena. Očna jabučica je oprana, a uzorak horoida/sklere zatim je prikupljen.
[0454] Određena količina rastvora metanola 50 vol% dodata je prikupljenom uzorku horoida/sklere, koji je tada homogenizovan. Tome je dalje dodat acetonitril i smeša je promešana. Uzorak je centrifugiran, a supernatant prikupljen. Tome je dodat rastvor amonijum acetata od 10 mmol/L da bi se pripremio uzorak za testiranje.
[0455] Koncentracija leka u uzorku za testiranje izmerena je pomoću tečnog hromografatandem masenog spektrometra (LC/MS/MS). Rezultati su prikazani u tabeli 40.
[Tabela 40]
14
[0456] Koncentracija u horoidu i skleri i koncentracija u horoidu i skleri/koncentracija formulacije naznačene su srednjom vrednošću (n=3).
Jedinjenje II: N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat
[0457] Kao što je viđeno u tabeli 40, jedinjenje II u formi nanočestica pokazalo je visok prenos do horoida i/ili sklere, nezavisno od kompozicije same formulacije. Sa druge strane, jedino je kompozicija primera 96. koji je predstavljao kremu za oči dobijenu pomoću glicerola kao disperzionog sredstva, pokazala umanjeni prenos u horoid i/ili skleru.
[0458] Primer testa 4 Farmakokinetika kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska i kompozicije mikročestica komparativnog primera primenjenih u jednoj dozi okularnom aplikacijom na zeca
14
[0459] Kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska pripremljene prema primerima 1 i 40, kompozicija nanočestica predmetnog pronalaska dobijena u primeru 84 i kompozicija mikročestica pripremljena prema komparativnom primeru 5 procenjene su u pogledu svoje farmakokinetike kada su u jednoj dozi okularnom aplikacijom (20 µL/oko) primenjene na Kbl:Dutch zečeve. Svaka kompozicija nanočestica predmetnog pronalaska dobijena kao kompozicija nanočestica pripremljena prema primeru 1, kompozicija nanočestica pripremljena prema primeru 40, kompozicija nanočestica pripremljena prema primeru 84 ili kompozicija mikročestica pripremljena prema komparativnom primeru 5 primenjena je u jednoj dozi okularnom aplikacijom na desno oko životinja (n = 3 za svaki uslov).1,5 sat nakon okularne aplikacije, svaka životinja je eutanizovana, a njihove očne jabučice odstranjene. Očne jabučice su oprane, a uzorak horoida/mrežnjače zatim je prikupljen.
[0460] Određena količina rastvora metanola 50 vol% dodata je prikupljenom uzorku horoida/mrežnjače, koji je tada homogenizovan. Tome je dalje dodat acetonitril i smeša je promešana. Uzorak je centrifugiran, a supernatant prikupljen. Tome je dodat rastvor amonijum acetata od 10 mmol/L da bi se pripremio uzorak za testiranje.
[0461] Koncentracija jedinjenja II u uzorku za testiranje izmerena je pomoću tečnog hromografa-tandem masenog spektrometra (LC/MS/MS). Rezultati su prikazani u tabelama 41 i 42.
[Tabela 41]
14
[0462] Srednja vrednost (n = 3)
Jedinjenje II: N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat
1
[Tabela 42]
[0464] Tabele 41 i 42 otkrile su da je: jedinjenje II u formi kompozicije nanočestica čija je srednja vrednost veličine čestica manja od 400 nm poželjno za prenos do horoida i/ili mrežnjače; jedinjenje II čija je srednja vrednost veličine čestica manja od 150 nm poželjnije za prenos do horoida i/ili mrežnjače; jedinjenje II čija je srednja vrednost veličine čestica manja od 70 nm još poželjnije za prenos do horoida i/ili mrežnjače.
[0465] Tabele 41 i 42 pokazale su da prilikom primene kompozicija nanočestica predmetnog pronalaska i kompozicija mikročestica komparativnog primera u jednoj dozi okularnom aplikacijom na zečeve. jedinjenje II sa manjom veličinom čestica pokazalo je veći prenos do horoida i/ili mrežnjače.
[0466] Primer testa 5 Farmakokinetika kompozicije nanočestica dobijene u referentnom primeru i kompozicije mikročestica komparativnog primera primenjenih u jednoj dozi okularnom aplikacijom na zeca
1 1
[0467] Kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska dobijene u referentnim primerima od 11 do 13 i kompozicija mikročestica pripremljena prema komparativnom primeru 1 procenjene su u pogledu svoje farmakokinetike kada su u jednoj dozi okularnom aplikacijom (20 µL/oko) primenjene na Kbl:Dutch zečeve. Svaka kompozicija nanočestica dobijena u referentnim primerima od 11 do 13 i kompozicija mikročestica pripremljena prema komparativnom primeru 1 primenjene su u jednoj dozi okularnom aplikacijom na levo oko životinja (n = 3 za svaki uslov). 1,5 sat nakon okularne aplikacije, svaka životinja je eutanizovana, a njihove očne jabučice odstranjene. Očne jabučice su oprane, a uzorak horoida/mrežnjače zatim je prikupljen.
[0468] Određena količina rastvora metanola 50 vol% dodata je prikupljenom uzorku horoida/mrežnjače, koji je tada homogenizovan. Tome je dalje dodat acetonitril i smeša je promešana. Uzorak je centrifugiran, a supernatant prikupljen. Tome je dodat rastvor amonijum acetata od 10 mmol/L da bi se pripremio uzorak za testiranje.
[0469] Koncentracija jedinjenja III u uzorku za testiranje izmerena je pomoću tečnog hromografa-tandem masenog spektrometra (LC/MS/MS). Rezultati su prikazani u tabeli 43.
[Tabela 43]
1 2
Manje od donje granice kvantifikacije: manje od 1 ng/g
Jedinjenje III: 4-{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}piridin-2-metilamid karboksilne kiseline (regorafenib)
[0470] Tabela 43 je otkrila da prilikom primene kompozicije nanočestica dobijene u referentnom primeru i kompozicije mikročestica dobijene u komparativnom primeru u jednoj dozi okularnom aplikacijom na zečeve, prenos jedinjenja II do horoida je veoma slab za sve procenjene veličine čestica.
[0471] Primer testa 6 Farmakokinetika kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska pripremljene prema primeru 1 i kompozicije mikročestica pripremljene prema komparativnom primeru 1 primenjenih u jednoj dozi okularnom aplikacijom na makaki rakojeda
[0472] Kompozicija nanočestica predmetnog pronalaska pripremljena prema primeru 1 i kompozicije mikročestica pripremljena prema komparativnom primeru 1 procenjene su u pogledu svoje farmakokinetike kada su u jednoj dozi okularnom aplikacijom primenjene na muške makaki rakojede. Kompozicija nanočestica predmetnog pronalaska pripremljena prema primeru 1 primenjena je okularnom aplikacijom (50 µL/oko) na desno oko svake životinje, dok
1
je kompozicija mikročestica pripremljena prema komparativnom primeru 1 primenjena okularnom aplikacijom (50 µL/oko) na levo oko istih životinja. Četiri sata ili 48 sati (n = 2 za svaku tačku u vremenu) nakon okularne aplikacije, prikupljena je krv. Zatim, životinja je eutanizovana, a očne jabučice su se odstranile. Očne jabučice su oprane, a uzorak tkiva horoida zatim je prikupljen.
[0473] Određena količina rastvora metanola 50 vol% dodata je prikupljenom uzorku horoida, koji je tada homogenizovan. Tome je dalje dodat acetonitril i smeša je promešana. Uzorak je centrifugiran, a supernatant prikupljen. Tome je dodat rastvor amonijum acetata od 10 mmol/L da bi se pripremio uzorak za testiranje. Koncentracija leka u uzorku za testiranje izmerena je pomoću tečnog hromografa-tandem masenog spektrometra (LC/MS/MS), a koncentracija leka u uzorku tkiva oka je izračunata. Rezultati su prikazani u tabeli 44.
[Tabela 44]
u
[0474] Srednja vrednost (n = 2)
Jedinjenje II: N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat
Jedinjenje III: regorafenib (4-{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}piridin-2-metilamid karboksilne kiseline)
1 4
[0475] Kada je kompozicija nanočestica predmetnog pronalaska pripremljena prema primeru 1 ili kompozicija mikročestica pripremljena prema komparativnom primeru 1 u jednoj dozi okularnom aplikacijom primenjena na muškog makaki rakojeda, koncentracija u horoidu N-[2-hloro-4-(6,7-dimetoksikinolin-4-iloksi)fenil]-N'-(5-metilizoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrata (jedinjenje II) koji je sadržan u kompoziciji nanočestica predmetnog pronalaska pripremljenoj prema primeru 1 veoma je veća nego regorafeniba (jedinjenje III) sadržanog u kompoziciji mikročestica pripremljenoj prema komparativnom primeru 1.
[0476] Primer testa 7 Antiangiogeno dejstvo kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska na model laserski indukovane horoidalne neovaskularizacije kod pacova
[0477] Cilj ovog testa je procena da li ili ne kompozicija nanočestica predmetnog pronalaska pokazuje antiangiogeno dejstvo na model laserski indukovane horoidalne neovaskularizacije kod pacova, što je tipično model vlažnog oblika senilne makularne degeneracije.
[0478] Midrijaza očnih jabučica svakog muškog braon norveškog pacova (n = 12 ili 13 za svaku grupu) izazvana je za potrebe pregleda pomoću midrijatičkih kapi. Ketamin hidrohlorid/ksilazin hidrohlorid (7:1, v/v) smeša rastvora primenjena je intramuskularno (1 mL/kg) u bedro radi totalne anestezije. Zatim, pregledano je očno dno pomoću prorezane lampe, i 8 tačaka u mrežnjači je ozračeno laserom (talasna dužina: 532 nm, veličina tačke: 80 µm, vreme zračenja: 0,05 s,izlazna snaga: 120 mW) pomoću višebojnog laserskog fotokoagulatora da bi se pripremili životinjski modeli sa laserski indukovanom horoidalnom neovaskularizacijom.
[0479] Ekscipijens primera 1 ili kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska dobijene i u primeru 1 i u primeru 2 primenjivan je dvaput dnevno okularnom aplikacijom (5 µL/oko, interval 6 č:18 č) na svaki životinjski model od trenutka neposredno nakon laserskog zračenja do 14 dana nakon laserskog zračenja. Aflibercept (EYLEA (registrovani žig) rastvor za intravitrealno ubrizgavanje, Bayer Corp.) ubrizgan je intravitrealno (5 µL/oko, jedanput) neposredno nakon laserskog zračenja.
[0480] Četrnaest dana nakon laserskog zračenja, 4% (v/v) rastvor fluorescein izotiocijanatdekstrina je primenjen (1 mL/životinja) na repnu venu pod totalnom anestezijom. Životinja je eutanizovana prekomernom dozom anestezije preko inhalacije izoflurana (Mylan N.V.), a očne
1
jabučice su odstranjene. Odstranjene očne jabučice držane su u rastvoru fosfat pufera od 0,1 mol/L koji sadrži 4% paraformaldehida (PFA) 24 sata.
[0481] Da bi se pripremio preparat za pregled mrežnjače na ravnoj površini, napravljena je rupa u limbu rožnjače očnih jabučica koje su tako pomoću injekcione igle fiksirane ispod stereoskopskog mikroskopa (EZ-4, Leica Microsystems GmbH), a cela rožnjača, iris i sočivo su resecirani počevši od rupe, da bi se kreiralo stanje optičke čaše. Odvojena su tkiva mrežnjače osim retinalnog pigmenta ćelija epitela, a optička čaša je podeljena. Fluoromount (Diagnostic BioSystems (DBS)) je dodat kap po kap. Preparat je pripremljen zatvaranjem pokrovnim staklom i osušen na 4 °C tokom 24 sata na tamnom mestu.
[0482] Horoidalno neovaskularno mesto je fotografisano pomoću konfokalnog mikroskopa (Nikon ECLIPSE TE 2000-U). Za horoidalnu neovaskularnu procenu, površina (jedinica: piksel) koja je sadržala novostvorene krvne sudove i koja je bila sa unutrašnje strane u odnosu na najviše izdignut deo proračunata je pomoću ImageJ (National Institutes of Health). Zatim, prosečna neovaskularna površina od 3 ili više tačaka, osim nejasnih mesta laserskog zračenja, među osam tačaka po oku korišćena je kao zasebna vrednost za izračunavanje prosečne površine za svaku grupu. Za statističku obradu, Barlett-ov test sproveden je na grupi na kojoj se primenio alfibercept (EYLEA (registrovani žig) rastvor za intravitrealno ubrizgavanje, Bayer Corp.), grupi na kojoj se primenio primer 1 i grupi na kojoj se primenio primer 2 u odnosu na grupu na koju se primenio ekscipijens. U slučaju jednake varijanse, sproveden je Dunnet-ov test. Za testove je korišćen softver za statističku analizu (Stat Light, Yukms Co. Ltd.), a nivo značajnosti je postavljen na 5% (dvosmerni test) u svim testovima. Rezultati su prikazani u slici 2 i tabeli 45.
[Tabela 45]
1
[0483] Kada su kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska dobijene u primerima 1 i 2 bile primenjene okularnom aplikacijom na modele pacova sa laserski indukovanom horoidalnom neovaskularizacijom, potvrđeno je antiangiogeno dejstvo jednako ili veće nego kod aflibercepta (EYLEA, intravitrealno ubrizgavanje).
[0484] Primer testa 8 Farmakološko dejstvo kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska i rastvora komparativnog primera na model laserski indukovane horoidalne neovaskularizacije kod makaki rakojeda
[0485] Cilj ovog testa je procena da li ili ne kompozicija nanočestica predmetnog pronalaska pokazuje farmakološko dejstvo na model laserski indukovane horoidalne neovaskularizacije kod makaki rakojeda, što je tipično model vlažnog oblika senilne makularne degeneracije.
[0486] Dvadeset i jedan dan pre početka primene leka, oba oka svakog majmuna (u svim slučajevima) zračena su laserom da bi se pripremili životinjski modeli. Kapi midijatričkog agensa nakapane su u oči životinja da bi mogle da se ozrače. Nakon potvrđene midrijaze, smeša rastvora ketamin hidrohlorida (50 mg/mL) i vodenog rastvora ksilazina (20 mg/mL) [7:1 (v/v)] primenjena je intramuskularno (0,2 mL/kg ili 10 mg/kg) na svaku životinju. Odgovarajuća količina posebnog sredstva za pomoć prilikom postavljanja kontaktnog sočiva na rožnjaču (Scopisol Solution for Eye) dodato je kap po kap na deo za oko sočiva retinalnog lasera. Sočivo retinalnog lasera pričvršćeno je pritiskom za oči koje treba da se ozrače, i potvrđena je lokacija žute mrlje. Nakon potvrde lokacije žute mrlje, 8 tačaka oko žute mrlje osim fovee centralis ozračene su zelenim laserom (talasna dužina: 532 nm, veličina tačke zračenja: 80 µm, vreme zračenja: 0,1 s, izlazna snaga: 1000 mW) pomoću višebojnog laserskog fotokoagulatora (MC-500, Nidek Co., Ltd.).
1
[0487] Prema konfiguraciji testa prikazanoj u tabeli 46, ekscipijens, kompozicija nanočestica predmetnog pronalaska pripremljena prema primeru 1 i kompozicija rastvora dobijena u komparativnom primeru 2 primenjeni su na životinju četiri puta dnevno okularnom aplikacijom tokom 35 dana. Aflibercept (EYLEA (registrovani žig) rastvor za intravitrealno ubrizgavanje, Bayer Corp.) ubrizgan je intravitrealno (jedanput) u životinju.
[Tabela 46]
[0488] Obavljen je oftalmološki pregled tokom perioda aklimatizacije (dan - 1) i tokom perioda primenjivanja (dani primenjivanja 7, 14, 21, 28 i 34). Makroskopski pregled i pregled refleksa na svetlo obavljeni su pomoću prenosive prorezane lampe (SL-15, Kowa Co., Ltd.). Kapi midijatričkog agensa nakapane su u oči životinja. Nakon potvrđene midrijaze, ketamin hidrohlorid (50 mg/mL) primenjen je intramuskularno (0,2 mL/kg ili 10 mg/kg) na svaku životinju. Prednji deo oka i očnog medija pregledan je pomoću prenosive prorezane lampe, dok je očno dno pregledano pomoću binokularnog indirektnog oftalmoskopa za glavu (IO-αSmall Pupil, Neitz Instruments Co., Ltd.). Očno dno je fotografisano pomoću fundus kamere (VX-10α, Kowa Co., Ltd.) u svim slučajevima.
1
[0489] Obavljena flouresceinska angiografija fundusa tokom perioda aklimatizacije (dan -1) i tokom perioda primenjivanja (dani primenjivanja 7, 14, 21, 28 i 34). Za pregled, kontrastni medijum (Fluorescite Intravenous Injection 500 mg, Alcon Japan Ltd.) primenjen je (0,1 mL/kg ili 0,1 mL/s) preko cefalne vene podlaktice pod midrijazom i anestezijom makroskopskog pregleda i oftalmološkog pregleda. Približno 1, 3 i 5 minuta nakon primene kontrastnog medijuma, napravljene su fotografije pomoću fundus kamere. Horoidalno neovaskularno stepenovanje obavljeno je na osnovu tačaka zračenja. Slike flouresceinske angiografije fundusa posmatrane su i stepenovane na osnovu tačaka zračenja prema kriterijumu u tabeli 47.
[Tabela 47]
[0490]
1. a) Slika flouresceinskog fundusa napravljena približno 1 minut nakon primene kontrastnog medijuma
2. b) Slika flouresceinskog fundusa napravljena približno 3 minuta nakon primene kontrastnog medijuma
3. c) Slika flouresceinskog fundusa napravljena približno 5 minuta nakon primene kontrastnog medijuma
1
[0491] Incidence stepena od 1 do 4 za svako oko u svakom trenutku pregleda izračunate su prema sledećim izrazima:
[0492] Rezultati za incidencu stepena 4 prikazani su tabeli 48 i slici 3.
[Tabela 48]
[0493] Srednja vrednost (n = 6) Standardna greška (n = 6)
[0494] Kada je kompozicija nanočestica predmetnog pronalaska dobijena u primeru 1 bila primenjena okularnom aplikacijom na modele makaki rakojeda sa laserski indukovanom horoidalnom neovaskularizacijom, potvrđeno je antiangiogeno dejstvo mnogo jednako afliberceptu (EYLEA, intraviteralno ubrizgavanje) i dejstvo mnogo jače nego kod kompozicije rastvora dobijene kod komparativnog primera 2.
1
[0495] Primer testa 9 Farmakološko dejstvo kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska na model retinopatije indukovane kiseonikom kod miševa
[0496] Cilj ovog testa je procena da li ili ne kompozicija nanočestica predmetnog pronalaska pokazuje farmakološko dejstvo na model retinopatije indukovane kiseonikom kod miševa, što je tipično model dijabetesne retinopatije.
[0497] Svak nezreli (star 1 nedelju) 129SVE miš (n = 10 do 12 za svaku grupu) podvrgnut je tretmanu visokog doziranja kiseonikom (ispod 75% kiseonika, 5 dana). Zatim, ekscipijens ili kompozicija nanočestica predmetnog pronalaska pripremljena prema primeru 1 primenjivana je dvaput dnevno (jednom između 8.00 i 9.00, jednom između 16.00 i 17.00) okularnom aplikacijom (2 (µL/oko) na desno oko tokom 5 dana pod normalnim nivoom kiseonika. Nakon završetka perioda primenjivanja, ketamin/ksilazin primenjeni su intraperitonealno za anesteziju, a životinje su eutanizovane intraperitonealnom primenom sredstva Euthasol. Očne jabučice su odstranjene i fiksirane tretmanom paraformaldehidom od 4% na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Tkivo mrežnjače je izolovano sa fiksiranih očnih jabučica i obojeno rastvorom pufera kalcijum hlorida koji sadrži Isolectin-B4. Očne jabučice su oprane, a zatim je pripremljen preparat za pregledanje na ravnoj površini. Neovaskularna površina (odnos neovaskularne površine prema ukupnoj površini tkiva mrežnjače) u mrežnjači procenjena je pod mikroskopom.
[0498] Za statističku obradu, značajna razlika testirana je t-testom na grupi na koju se primenjivala farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska prema primeru 1 u odnosu na grupu na koju se primenio ekscipijens. Za testove je korišćen Graphpad Prism kao softver za statističku analizu, a nivo značajnosti je postavljen na 5% u svim testovima.
[0499] Rezultati su prikazani u tabeli 49 i slici 4.
1 1
[Tabela 49]
[0500] Kada je farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska pripremljena prema primeru 1 primenjena dvaput dnevno okularnom aplikacijom na modele miševa sa retinopatijom indukovanom kiseonikom, potvrđeno je značajno antiangiogeno dejstvo (p < 0,001; neupareni studentov t-test) u mrežnjači u odnosu na grupu na koju se primenjivao ekscipijens.
[0501] Referentni primer testa 10 Farmakokinetika kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska i kompozicije mikročestica komparativnog primera primenjenih u jednoj dozi okularnom aplikacijom na pacova
[0502] Kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska dobijene prema referentnom primeru 101, referentnom primeru 108, referentnom primeru 112, referentnom primeru 9 i referentnom primeru 10 i kompozicije mikročestica komparativnih primera 6, 7, 8, 9 i 10 procenjene su u pogledu svoje farmakokinetike kada su u jednoj dozi okularnom aplikacijom primenjene na norveške braon pacove. Svaka od kompozicija nanočestica predmetnog pronalaska dobijene prema referentnom primeru 101, referentnom primeru 108, referentnom primeru 112, referentnom primeru 9 i referentnom primeru 10 i kompozicije mikročestica komparativnih primera 6, 7, 8, 9 i 11 primenjene su u jednoj dozi okularnom aplikacijom na svaku životinju
1 2
(n = 2 za svaki uslov). 1,5 sati nakon okularne aplikacije, prikupljena je krv. Zatim, životinja je eutanizovana, a obe očne jabučice su odstranjene. Očne jabučice su oprane, a uzorak horoida/sklera zatim je prikupljen.
[0503] Određena količina rastvora metanola 50 vol% dodata je prikupljenom uzorku horoida/mrežnjače, koji je tada homogenizovan. Tome je dalje dodat acetonitril i smeša je promešana. Uzorak je centrifugiran, a supernatant prikupljen. Tome je dodat rastvor mravlje kiseline od 0,1 vol% da bi se pripremio uzorak za testiranje.
[0504] Određena količina rastvora metanola 50 vol% dodata je prikupljenom uzorku horoida, koji je tada homogenizovan. Tome je dalje dodat acetonitril i smeša je promešana. Uzorak je centrifugiran, a supernatant prikupljen. Tome je dodat rastvor mravlje kiseline od 0,1 vol% da bi se pripremio uzorak za testiranje.
[0505] Koncentracija leka u uzorku za testiranje izmerena je pomoću tečnog hromografatandem masenog spektrometra (LC/MS/MS). Rezultati su prikazani u tabeli 50 i slici 5.
[Tabela 50]
1
[0506]
Jedinjenje IV: anlotinib (1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoksikinolin-7-il]oksimetil]ciklopropan-1-amin)
Jedinjenje V: lenvatinib (4-[3-hloro-4-(ciklopropilkarbamoilamino)fenoksi]-7-metoksikinolin-6-karboksamid)
1 4
Jedinjenje VI: nintedanib (metil (3Z)-3-[({4-[N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]fenil}amino) (fenil)metiliden]-2-okso-2-3-dihidro-1H-indol-6-karboksilat)
Jedinjenje VII: dakomitinib ((E)-N-[4-(3-hloro-4-fluoroanilino)-7-metoksikvinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamid)
Jedinjenje VIII: alitinib (N-[4-[[3-hloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil]amino]kvinazolin-6-il]akrilamid)
[0507] Tabela 50 je pokazala da u poređenju kompozicije mikročestica i kompozicije nanočestica, jedinjenja V i jedinjenja VI nema razlike u prenosu do horoida i/ili sklera, dok je jedinjenje IV u formi kompozicije nanočestica pokazalo umereno poboljšanje u prenosu i da su jedinjenje VII i jedinjenje VIII u formi kompozicije nanočestica pokazala drastično poboljšanje prenosa.
[0508] Referentni primer testa 11 Farmakokinetika kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska i kompozicije mikročestica komparativnog primera primenjenih u jednoj dozi okularnom aplikacijom na pacova
[0509] Kompozicija nanočestica predmetnog pronalaska dobijena u referentnom primeru 145 i kompozicija mikročestica komparativnog primera 16 procenjene su u pogledu svoje farmakokinetike kada su u jednoj dozi okularnom aplikacijom primenjene na braon norveške pacove. Svaka od kompozicija nanočestica predmetnog pronalaska dobijena u referentnom primeru 145 i kompozicija mikročestica komparativnog primera 16 primenjene su u jednoj dozi okularnom aplikacijom na svaku životinju (n = 2 za svaki uslov). 1,5 sati nakon okularne aplikacije, prikupljena je krv. Zatim, životinja je eutanizovana, a obe očne jabučice su odstranjene. Očne jabučice su oprane, a uzorak horoida/sklera zatim je prikupljen.
[0510] Određena količina rastvora metanola 50 vol% dodata je prikupljenom uzorku horoida/sklere, koji je tada homogenizovan. Tome je dalje dodat acetonitril i smeša je promešana. Uzorak je centrifugiran, a supernatant prikupljen. Tome je dodat rastvor mravlje kiseline od 0,1 vol% da bi se pripremio uzorak za testiranje. Uzorak krvi je centrifugiran da bi se prikupio uzorak plazme. Acetonitril je dodat uzorku plazme i smeša je promešana. Zatim,
1
uzorak je centrifugiran, a supernatant prikupljen. Tome je dodat rastvor mravlje kiseline od 0,1 vol% da bi se pripremio uzorak za testiranje.
[0511] Koncentracija leka u uzorku za testiranje izmerena je pomoću tečnog hromografatandem masenog spektrometra (LC/MS/MS). Rezultati su prikazani u tabeli 51 i slici 6.
[Tabela 51]
u i a
[0512] Jedinjenje IX: erlotinib hidrodlorid (N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)kvinazolin-4-amin hidrohlorid)
[0513] Tabela 51 je pokazala da u poređenju kompozicije mikročestica i kompozicije nanočestica, kompozicija nanočestica drastično poboljšava prenos do horoida i/ili sklera.
[0514] Referentni primer testa 12 Farmakokinetika kompozicije nanočestica predmetnog pronalaska i kompozicije mikročestica komparativnog primera primenjenih u jednoj dozi okularnom aplikacijom na pacova
[0515] Kompozicija nanočestica predmetnog pronalaska dobijena u referentnom primeru 153 i kompozicija mikročestica komparativnog primera 17 procenjene su u pogledu svoje farmakokinetike kada su u jednoj dozi okularnom aplikacijom primenjene na braon norveške pacove. Svaka od kompozicija nanočestica predmetnog pronalaska dobijena u referentnom
1
primeru 153 i kompozicija mikročestica komparativnog primera 17 primenjene su u jednoj dozi okularnom aplikacijom na svaku životinju (n = 2 za svaki uslov). Četiri sata nakon okularne aplikacije, prikupljena je krv. Zatim, životinja je eutanizovana, a obe očne jabučice su odstranjene. Očne jabučice su oprane, a uzorak horoida/sklera zatim je prikupljen.
[0516] Određena količina rastvora metanola 50 vol% dodata je prikupljenom uzorku horoida/sklere, koji je tada homogenizovan. Tome je dalje dodat acetonitril i smeša je promešana. Uzorak je centrifugiran, a supernatant prikupljen. Tome je dodat rastvor mravlje kiseline od 0,1 vol% da bi se pripremio uzorak za testiranje. Uzorak krvi je centrifugiran da bi se prikupio uzorak plazme. Acetonitril je dodat uzorku plazme i smeša je promešana. Zatim, uzorak je centrifugiran, a supernatant prikupljen. Tome je dodat rastvor mravlje kiseline od 0,1 vol% da bi se pripremio uzorak za testiranje.
[0517] Koncentracija leka u uzorku za testiranje izmerena je pomoću tečnog hromografatandem masenog spektrometra (LC/MS/MS). Rezultati su prikazani u tabeli 52 i slici 7.
[Tabela 52]
B i ili J di j j K ij S d j K ij K ij
Jedinjenje X: gefitinib (N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kvinazolin-4-amin)
[0518] Tabela 52 je pokazala da u poređenju kompozicije mikročestica i kompozicije nanočestica, kompozicija nanočestica drastično poboljšava prenos do horoida i/ili sklera.
1
[0519] Primer testa 13 Farmakokinetika inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) ili inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta (eng. epidermal growth factor - EGF) primenjenih intravenozno u jednoj dozi na pacova
[0520] N-[2-Hloro-4-(6,7-dimetoksikvinolin-4-iloksi)fennil]-N'-(5-metilisoksazol-3-il)urea hidrohlorid hidrat, ikotinib, alitinib, nazartinib, brigatinib, kabozantinib, glesatinib, 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksikvinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat (AZD-3759), erlotinib, anlotinib, frukvintinib, dakomitinib, lenvatinib, rebastinib, nintedanib, poziotinib, sunitinib, lapatinib, tesevatinib, gefitinib, N-(3-hlorofenil)-N-(6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)amine (AG-1478), N-[2-[[2-(dimatilamino)etil]metilamino]-5-[[4-(1H-indol-3-yl)-2-pirimidinil]amino]-4-metoksifenil]-2-propanamide (AZD-5104), aksitinib, varlitinib i avitinib (sva jedinjenja procenjena u setovima su opisana) procenjeni su u pogledu svoje farmakokinetike kada su primenjene intravenozno u jednoj dozi na pacove. Svako jedinjenje bilo je rastvoreno u DMA. Jedinjenje II bilo je pomešano sa DMA rastvorima 4 jedinjenja, a smeša je bila razblažena slanim rastvorom koji sadrži 3,3 (w/v) % Tween 80 za pripremu 7 tipova intravenoznih doza rastvora. Svaka intravenozna doza rastvora primenjena je (0,5 mL/kg) na repnu venu svakog braon norveškog pacova. Dvadeset i četiri, 72 i 168 sati nakon primene, prikupljena je krv. Zatim, životinja je eutanizovana, a očne jabučice su se odstranile. Očne jabučice su oprane, a uzorak horoida/sklera zatim je prikupljen.
[0521] Određena količina rastvora metanola 50 vol% dodata je prikupljenom uzorku horoida/sklere, koji je tada homogenizovan. Tome je dalje dodat acetonitril i smeša je promešana. Uzorak je centrifugiran, a supernatant prikupljen. Tome je dodat rastvor mravlje kiseline od 0,1 vol% da bi se pripremio uzorak za testiranje. Koncentracija leka u uzorku za testiranje izmerena je pomoću tečnog hromografa-tandem masenog spektrometra (LC/MS/MS). Rezultati su prikazani u tabelama 53 i 54.
[0522] Tabela 53 prikazuje poluvremena eliminacije u horoidu i/ili skleri inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) intravenozno primenjenih na pacove.
1
[Tabela 53]
[0523] Tabela 54 prikazuje poluvremena eliminacije u horoidu i/ili skleri inhibitora VEGF intravenozno primenjenih na pacove.
[Tabela 54]
1
Jedinjenje Doza Poluvreme
[0524] Primer testa 14 Farmakokinetika kompozicije mikročestica komparativnog primera 1 primenjene u jednoj dozi okularnom aplikacijom na pacova
[0525] Kompozicija mikročestica dobijena u komparativnom primeru 1 procenjena je u pogledu svoje farmakokinetike kada je primenjena u jednoj dozi okularnom aplikacijom
1
(10 µL/oko, n = 2 za svaku tačku u vremenu) na pacove. Kompozicija mikročestica primenjena je okularnom aplikacijom na desno oko svakog muškog braon norveškog pacova. 0,5 do 96 sati nakon okularne aplikacije, pacov je eutanizovan, a njegova desna očna jabučica je odstranjena. Očna jabučica je oprana, a uzorak horoida/sklere zatim je prikupljen.
[0526] Određena količina rastvora metanola 50 vol% dodata je prikupljenom uzorku horoida/sklere, koji je tada homogenizovan. Tome je dalje dodat acetonitril i smeša je promešana. Uzorak je centrifugiran, a supernatant prikupljen. Tome je dodat rastvor amonijum acetata od 10 mmol/L da bi se pripremio uzorak za testiranje.
[0527] Koncentracija leka u uzorku za testiranje izmerena je pomoću tečnog hromografatandem masenog spektrometra (LC/MS/MS). Takođe, poluvreme eliminacije jedinjenja II u horoidu i/ili skleri izračunat je iz promene koncentracije jedinjenja III u horoidu i/ili skleri.
[0528] Kompozicija mikročestica dobijena u komparativnom primeru 1 imala je poluvreme eliminacije od 29,7 sati u horoidu i/ili skleri kada je u jednoj dozi okularnom aplikacijom bila primenjena na pacove.
1 1

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje koji sadrži inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) u formi nanočestica, naznačeno time što je inhibitor receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) jedinjenje predstavljeno formulom (II):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata ili solvata jedinjenja ili soli, naznačeno time što je terapeutski agens za oftalmološko oboljenje u formi kapi za oči.
  2. 2. Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što je srednja vrednost veličine čestica inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) 400 nm ili manja.
  3. 3. Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2 koji dalje sadrži jednu ili više komponenti izabranih od agensa za zgušnjavanje, surfaktanta i disperzionog sredstva.
  4. 4. Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što je agens za zgušnjavanje jedna ili više supstanci izabranih od karboksivinilnog polimera, kalcijum-karboksimetilceluloze, natrijum-karboksimetilceluloze, povidona, delimično hidrolizovanog polivinil alkohola, hidroksipropil celuloze, hidroksipropil metilceluloze, hidroksipropil metilceluloze ftalata, hidroksietil celuloze, amorfne celuloze, metilceluloze, magnezijum aluminijum silikata i trietanolamina.
  5. 5. Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema patentnom zahtevu 3 ili 4, naznačeno time što je surfaktant jedna ili više supstanci izabranih od polioksietilena ricinusovog ulja, polioksil-40-stearata, sukroznog stearata, polioksietilen sorbitan monolaurata, polioksietilen sorbitan monostearata, polioksietilen sorbitan tristearata, polioksietilen sorbitan monooleata, polioksietilen sorbitan trioleata, sorbitan monolaurata, natrijum lauril sulfata, L-αfosfatidilholina (PC), 1,2-dipalmitoilfosfatidilholina (DPPC), oleinske kiseline, prirodnog lecitina, sintetičkog lecitina, polioksietilen oleil etera, polioksietilen lauril etera, dietilen glikol dioleata, tetrahidrofurfuril oleata, etil oleata, izopropil miristata, gliceril monooleata, gliceril monostearata, cetil alkohola, stearil alkohola, polietilen glikola, tiloksapola, oktilofenol etoksilata, alkil glukozida i poloksamera.
  6. 6. Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema bilo kojem patentnom zahtevu od 3 do 5, naznačeno time što je disperziono sredstvo voda, alkohol, tečni parafin, voda koja sadrži rastvorenu supstancu, alkohol koji sadrži rastvorenu supstancu ili tečni parafin koji sadrži rastvorenu supstancu.
  7. 7. Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema bilo kojem patentnom zahtevu od 3 do 5, naznačeno time što je disperziono sredstvo voda koja sadrži rastvorenu supstancu.
  8. 8. Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema patentnom zahtevu 6 ili 7, naznačeno time što je rastvorena supstanca jedna ili više supstanci izabranih od natrijum hlorida, glukoze, glicerola, manitola, natrijum dihidrogen fosfata, hidrata dinatrijum hidrogen fosfata, natrijum bikarbonata, trishidroksimetilaminometana, hidrata limunske kiseline, borne kiseline, boraksa i fosforne kiseline.
  9. 9. Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema bilo kojem patentnom zahtevu od 1 do 8, koji dalje sadrži jednu ili više komponenti izabranih od konzervansa i inkluzione supstance.
  10. 10. Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što je konzervans jedna ili više supstanci izabranih od benzalkonijum hlorida, metilparahidroksibenzoata, propil-parahidroksibenzoata, hlorobutanola, hidrata dinatrijum edetata, hlorheksidin glukonata i sorbinske kiseline. 1
  11. 11. Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema patentnom zahtevu 9 ili 10, naznačeno time što je inkluziona supstanca jedna ili više supstanci izabranih od αciklodekstrina, β-ciklodekstrina, 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrina i γ-ciklodekstrina.
  12. 12. Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema bilo kojem patentnom zahtevu od 1 do 11, naznačeno time što je oftalmološko oboljenje povezano sa vaskularno endotelnim faktorom rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF).
  13. 13. Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što je oboljenje povezano sa vaskularno endotelnim faktorom rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) vlažni oblik senilne makularne degeneracije, suvi oblik senilne makularne degeneracije, horoidalna neovaskularizacija, miopijska horoidalna neovaskularizacija, okluzija grane retinalne vene, makularni edem, makularni edem nakon okluzije centralne retinalne vene, dijabetesni makularni edem, proliferativna dijabetesna retinopatija, neovaskularni glaukom, anginoidne pruge mrežnjače, retinopatija prematuriteta, Coatsova bolest, okluzija grane retinalne vene, okluzija centralne retinalne vene, cistoidni makularni edem, krvarenje u staklastom telu oka izazvano dijabetesnom retinopatijom, Ealesova bolest, centralna serozna horioretinopatija, epiretinalna membrana, uveitis, multifokalni horoiditis, anteriorna ishemijska optička neuropatija, kornealna neovaskularizacija, pterigijum, intraokularni melanom, vazoproliferativni tumor mrežnjače, radijacijska retinopatija, tuberozna skleroza, vazoproliferativni tumor mrežnjače, karcinom skvamoznih ćelija konjunktive ili okularna hipertenzija.
  14. 14. Terapeutski agens za oftalmološko oboljenje prema patentnom zahtevu 13, naznačeno time što je oboljenje povezano sa vaskularno endotelnim faktorom rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) vlažni oblik senilne makularne degeneracije, miopijska horoidalna neovaskularizacija, okluzija grane retinalne vene, okluzija centralne retinalne vene, makularni edem nakon okluzije centralne retinalne vene, dijabetesni makularni edem, proliferativna dijabetesna retinopatija ili neovaskularni glaukom.
  15. 15. Metod proizvodnje terapeutskog agensa za oftalmološko oboljenje prema bilo kojem patentnom zahtevu od 1 do 14, koji sadrži korak mlevenja inhibitora receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (eng. vascular endothelial growth factor - VEGF) u formu nanočestica. 1 4
RS20220385A 2016-09-13 2017-09-13 Lekoviti sastav koji sadrži tivozanib RS63136B9 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016178599 2016-09-13
EP17850954.3A EP3513809B9 (en) 2016-09-13 2017-09-13 Medicinal composition comprising tivozanib
PCT/JP2017/033161 WO2018052053A1 (ja) 2016-09-13 2017-09-13 医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS63136B1 true RS63136B1 (sr) 2022-05-31
RS63136B9 RS63136B9 (sr) 2022-10-31

Family

ID=61619580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220385A RS63136B9 (sr) 2016-09-13 2017-09-13 Lekoviti sastav koji sadrži tivozanib

Country Status (23)

Country Link
US (3) US10894043B2 (sr)
EP (2) EP3513809B9 (sr)
JP (3) JP6328860B1 (sr)
KR (1) KR102340311B1 (sr)
CN (1) CN109641056A (sr)
AU (1) AU2017326791B2 (sr)
CY (1) CY1125495T1 (sr)
DK (1) DK3513809T3 (sr)
EA (1) EA038692B1 (sr)
ES (1) ES2912105T3 (sr)
HR (1) HRP20220489T1 (sr)
HU (1) HUE058271T2 (sr)
IL (1) IL265260B (sr)
LT (1) LT3513809T (sr)
MX (1) MX382732B (sr)
MY (1) MY197845A (sr)
PH (1) PH12019500423A1 (sr)
PL (1) PL3513809T3 (sr)
PT (1) PT3513809T (sr)
RS (1) RS63136B9 (sr)
SI (1) SI3513809T1 (sr)
TW (1) TWI752083B (sr)
WO (1) WO2018052053A1 (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190388407A1 (en) 2017-02-12 2019-12-26 Aiviva Biopharma, Inc. Multikinase inhibitors of vegf and tfg beta and uses thereof
US20200345637A1 (en) * 2018-01-19 2020-11-05 Aiviva Biopharma, Inc. Suspension compositions of multi-target inhibitors
KR102708177B1 (ko) 2018-01-31 2024-09-23 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양의 치료를 위한 병용 요법
IL276398B2 (en) 2018-01-31 2026-03-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for mastocytosis
CN110404079B (zh) * 2018-04-27 2023-01-24 北京睿创康泰医药研究院有限公司 一种不含碳酸盐、低基因毒性杂质含量的喹啉衍生物或其盐的药物组合物
CN110693886B (zh) * 2018-07-09 2022-12-06 天津医科大学 防治脑海绵状血管畸形病变的药物
AU2019321429B2 (en) 2018-08-15 2022-12-08 Aiviva Biopharma, Inc. Multi-kinase inhibitors of VEGF and TGF beta and uses thereof
AU2019386968B2 (en) 2018-11-26 2022-12-22 Aiviva Biopharma, Inc. Pharmaceutical biodissolvable gels for drug delivery
EP3938363A1 (en) 2019-03-11 2022-01-19 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of ripretinib
CN110051859B (zh) * 2019-06-06 2020-06-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿昔替尼环糊精包合物
LT4013412T (lt) 2019-08-12 2026-03-25 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinibas, skirtas virškinamojo trakto stromos navikų gydymui
PT4013412T (pt) 2019-08-12 2026-03-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Ripretinib para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais
CN114761022B (zh) * 2019-11-29 2024-02-13 千寿制药株式会社 药物组合物
CN115243681B (zh) 2019-12-30 2024-08-16 德西费拉制药有限责任公司 1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲氨基)-2-侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲的组合物
HRP20231699T1 (hr) 2019-12-30 2024-05-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primjene
CA3190636A1 (en) * 2020-07-31 2022-02-03 Altaire Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic compositions for removing meibum or inhibiting meibum buildup
EP4282432A4 (en) * 2021-01-22 2025-01-29 Chengdu Ruimu Biopharmaceuticals Co., Ltd. CARRIER OR AUXILIARY SUBSTANCE FOR OPHTHALMIC PREPARATION, ITS PREPARATION METHOD AND ITS APPLICATION
WO2024002147A1 (zh) * 2022-06-29 2024-01-04 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物或其盐环糊精包合物
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
TW202438066A (zh) * 2023-03-24 2024-10-01 大陸商濟川藥業集團有限公司 一種瑞普洛莎奈米膠束組合物及其製備方法和用途
CN120897764A (zh) 2023-04-11 2025-11-04 视尔普斯眼科公司 包含阿西替尼多晶型物iv的眼部植入物
CN120051468A (zh) * 2023-06-02 2025-05-27 成都苑东生物制药股份有限公司 一种vegfr抑制剂的水合物，其晶型及其制备方法
WO2026003803A1 (en) * 2024-06-28 2026-01-02 Kyowa Kirin Co., Ltd. Tivozanib for treating posterior segment eye diseases

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
NZ248813A (en) 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
JP3602513B2 (ja) 2001-04-27 2004-12-15 麒麟麦酒株式会社 アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
US20080220075A1 (en) 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
JP3763414B2 (ja) 2002-10-21 2006-04-05 麒麟麦酒株式会社 Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶形
WO2004060373A1 (ja) * 2002-12-27 2004-07-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 滲出型加齢黄斑変性治療剤
JP2004217649A (ja) * 2002-12-27 2004-08-05 Santen Pharmaceut Co Ltd 滲出型加齢黄斑変性治療剤
GB0625844D0 (en) * 2006-12-22 2007-02-07 Daniolabs Ltd The treatment of macular degeneration
WO2009067548A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of California Novel assay for inhibitors of egfr
CN102408418A (zh) 2011-10-21 2012-04-11 武汉迈德森医药科技有限公司 Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型
US20150037422A1 (en) 2012-02-22 2015-02-05 Trustees Of Tufts College Compositions and methods for ocular delivery of a therapeutic agent
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
NZ742005A (en) 2012-05-03 2019-04-26 Kala Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
KR101935780B1 (ko) 2012-06-01 2019-01-07 엘지디스플레이 주식회사 액정표시장치 제조라인
US20130316601A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Cablofil, Inc. Bonding clip
WO2014127335A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
JP6669499B2 (ja) 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
CA2958239A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Ophthalmic suspension formulation
TWI700085B (zh) 2015-06-22 2020-08-01 新源生物科技股份有限公司 酪胺酸激酶抑制劑之眼用調配物的用途

Also Published As

Publication number Publication date
ES2912105T9 (es) 2022-10-06
MX382732B (es) 2025-03-13
TWI752083B (zh) 2022-01-11
EP3513809B9 (en) 2022-07-13
IL265260A (en) 2019-05-30
KR20190050794A (ko) 2019-05-13
US20190365737A1 (en) 2019-12-05
KR102340311B1 (ko) 2021-12-20
ES2912105T3 (es) 2022-05-24
JP2021183637A (ja) 2021-12-02
LT3513809T (lt) 2022-05-10
HRP20220489T1 (hr) 2022-05-27
EP3513809A1 (en) 2019-07-24
CN109641056A (zh) 2019-04-16
EP3513809A4 (en) 2020-06-03
JPWO2018052053A1 (ja) 2018-09-13
US20210077481A1 (en) 2021-03-18
WO2018052053A1 (ja) 2018-03-22
EP3513809B1 (en) 2022-03-02
CY1125495T1 (el) 2024-12-13
AU2017326791B2 (en) 2022-11-17
EP4000634A1 (en) 2022-05-25
PT3513809T (pt) 2022-05-02
DK3513809T3 (da) 2022-05-02
MX2019002861A (es) 2019-11-18
US20240207246A1 (en) 2024-06-27
US10894043B2 (en) 2021-01-19
BR112019004857A2 (pt) 2019-06-11
JP2018087229A (ja) 2018-06-07
TW201811330A (zh) 2018-04-01
IL265260B (en) 2022-05-01
AU2017326791A1 (en) 2019-03-28
PL3513809T3 (pl) 2022-07-04
JP6935973B2 (ja) 2021-09-15
JP7162708B2 (ja) 2022-10-28
CA3036474A1 (en) 2018-03-22
HUE058271T2 (hu) 2022-07-28
PH12019500423A1 (en) 2019-05-27
US11951103B2 (en) 2024-04-09
RS63136B9 (sr) 2022-10-31
EA201990706A1 (ru) 2019-08-30
SI3513809T1 (sl) 2022-07-29
MY197845A (en) 2023-07-20
EA038692B1 (ru) 2021-10-05
JP6328860B1 (ja) 2018-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11951103B2 (en) Pharmaceutical composition
JP7176042B2 (ja) 薬物送達および前眼部保護のための眼用製剤
CN111867560A (zh) 包含噻吗洛尔的药物组合物
JP2019163227A (ja) 医薬組成物
EP3192510B1 (en) Ophthalmic suspension formulation
CA3036474C (en) Therapeutic agent for an ophthalmic disease comprising a vegf receptor inhibitor
HK40007038B (en) Medicinal composition comprising tivozanib
BR112019004857B1 (pt) Agente terapêutico para uma doença oftálmica compreendendo um inibidor do receptor do fator de crescimento do endotélio vascular, bem como seus uso terapêutico e método de produção
HK40007038A (en) Medicinal composition comprising tivozanib
HK40006512A (en) Medicinal composition
WO2025078308A1 (en) Gel formulation for topical ocular use
JP2024512028A (ja) Ｎ－オキソピリジン化合物の発生を抑制する眼疾患の予防または治療用点眼組成物
HK1233540B (zh) 眼用混悬液制剂
HK1233540A1 (en) Ophthalmic suspension formulation