SE193202C1

SE193202C1 -

Info

Publication number: SE193202C1
Authority: SE
Publication date: 1964-01-01

Description

Uppfinnare: R M Jacob och It J Horclois Prioritet begard fran den 7 febrnari °eh 2 oktober 1957 (Frankrike) Rireliggande uppfinning hanfOr sig till hamstallning av nya fentiazinderivat med den generella fromeln: (I) A—N \/N—(CF-12).—CN liksom salter och kvaternara ammoniumderivat av desamma.

I formeln I betecknar A en mattad, tvavard, alifatisk kolvateradikal med rak eller grenad kedja innehallande 2-4 kolatomer, X en vateatom eller en halogenatom eller en lagre alkyl-, alkyloxi-, acyl- eller karbalkoxiradikal, eller en cyano-, metyltio-, metansulfonyl- eller dimetylsulfamidoradikal, medan xi betecknar 1 eller 2. Med lagre radikal avses en radikal innehallande 1-4 kolatomer.

Enligt uppfinningen framstallas de nya fentazinderivaten pa nagot av Riljande satt: Kondensering bestaende i att omsatta en fentiazin med den generella formeln x P, med en forening Q, varvid raclikalen P, och fOreningen Q aro sadana, att den sistnamnda reagerar med ifragavarande fentiazin for att i 10-stallningen infora ftiljande substituent —A--NN—(CH,)nCN \/ enligt en av fiiljande mojligheter: Omsattning av en fentiazin, som har den generella formeln: /\/S\//\. med en piperazin, som liar den generella formeln: //—\ Y—A—N vilken Y betecknar en rest av en reaktiv ester, sasom en halogenatom eller en rest av en sulfonsyraester, medan de andra symbolerna ha den ovan angivna betydelsen.

Omsattningen av en fentiazin, som har den generella formeln: I—X A—Y med en piperazin, som har den generella formeln: / \ H—N N—(CH CM varvid symbolerna ha den ovan angivna betydelsen. 2— — Omsattning av en reaktiv ester, som har formeln Y—(CH,)n—CN, eller, dd. n = 2, omsattning av akrylnitril med en fentiazin, som har den generella formeln: /...\\/S \\7\ Ii IIIIILx I /—\ A—N N—H \/ varvid de olika symbolerna ha den ovan angivna betydelsen Omsattning av en fentiazin, som har den generella formeln: \ 11II I v \ N \ A—N med ett salt av cyanvatesyra, sarskilt en alkalimetallcyanid.

Man kan vidare, da Y betecknar en halogen-atom, framstalla motsvarande magnesiumforening och omsatta den med cyan eller cyanidorid.

Omsattning av en fentiazin, som liar den generella formeln: "/ \\ II X /CH,CH,Y A—N\ \CH,CH2Y med en amin, som har den generella formeln: H2N—(CH2)n—CN varvid de olika symbolerna ha den ovan angivna betydelsen.

Omsattning av en. fentiazin, som har den generella formeln: A—NH, med en reaktiv diester, som liar den generella formeln: YCH,CH,\ /N—(CH2)n— CN YCH,CHi varvid de olika symbolerna ha den ovan angivna betydelsen.

Kondenseringen kan genomforas utan losningsmedel, ehuru det i allma.nhet ar fordelaktigt att arbeta i ett inert, organiskt losningsmedel, sasom ett aromatiskt kolvate, ldmpligen bensen, toluen eller xylen, en eter, exempelvis etyleter, eller en amid, exempelvis dimetylformamid. Det är aven ofta fordelaktigt att anvanda ett alkaliskt kondenseringsmedel. Man anvander lampligen en alkalimetall eller ett alkalimetallderivat, sAsom en hydroxid, hydrid, amid eller ett alkoholat.

Man arbetar vid rumstemperatur eller vid forhOjd temperatur alltefter reagensernas och eventuellt aven liisningsmedlets och kondenseringsmedlets art.

De enligt foreliggande uppfinning framstallda nya fentiazinderivaten ha vardefulla, farmakodynamiska egenskaper. De aro sarskilt mycket verksamma som lugnande medel, vilket kan pavisas framfor alit genom deras fOrstarkning av hypnotika och analgetika, traktionsprovet samt Winters och Flatakers prov. De ha aven mycket stark antiemetisk och kataleptisk verkan.

Mycket aktiva, sadana foreningar utgOras av de, i vilka A betecknar kedjan —(CH2)3— och n betecknar 2. Bland dessa ma sarsldlt framhallas de, i vilka X betecknar cyano-, metyltio-, metyleller acetylradikaler eller en halogenatom och sarskilt den forening, i vilken X betecknar en cyanoradikal.

Foreningarna anvandas i form av ett terapeutiskt godtagbart salt, sasom klorhydrat, fosfat, nitrat, sulfat, maleat, fumarat, citrat, tartrat, oxalat, metansulfonat och etandisulfonat, eller en terapeutiskt godtagbar, kvaternar ammoniumfOrening, sasom klor-, brom- eller jodmetylat eller -etylat, klor- eller brombensylat eller -allylat.

Raj ande exempel visa, hur uppfinningen kan omsattas i praktiken. Smdltpunkterna ha bestamts pa Kofler-bank.

Exempel 1. Till en losning av 4,4 g fentiazin i 40 ml dimetylformamid sattes 12 ml 18-procentig etanollOsning av kaliumetylat, varefter man driver av etanolen vid normalt tryck, anda tills man nar kokpunkten for den rena dimetylformamiden. Till den heta vatskan Otter man en losning av 5,05 g 1-(3'-klor-propy1)-4-cyanometylpiperazin i 10 ml dimetylformamid, varefter man kokar 17 h under Aterflode. Da reaktionsblandningen är avkyld, utspades den med 100 ml vatten. Man extraherar tre ganger med 50 ml kloroform och tvattar de sammanslagna kloroformlosningarna tre ganger med 50 ml vatten. Man extraherar kloroformfasen med 50 ml 10-procentig saltsyra och tva ganger med 25 ml vatten. Sedan de sura vattenlosningarna ha behandlats med 30 ml natronlut (d = 1,33), extraheras den frigjorda basen med kloroform. Sedan lOsningsmedlet har avlagsnats, erhaller man 7 g oren bas, som loses - -3 200 ml blandning av lika delar bensen och cyklohexan, varefter lbsningen for kromatografering ledes genom 100 g aluminiumoxid. Efter eluering med blandningar av bensen och cyklohexan och darefter med bensen och etylacetat samt omkristallisering i cyklohexan av de isolerade fraktionerna erhaller man ren 143'-(10"-fentiaziny1)- propy1]-4-cyanmetyl-piperazin i form av ett vitt kristallpulver, som smatter vid 126° C.

Den som utgangsmaterial anvanda 1-(3'-klorpropy1)-4-cyanometyl-piperazinen, vars diklorhydrat smaller vid 186° C, erhalles genom inverkan av tionylklorid pa en kloroformsuspension av diklorhydratet av 1-(3'-hydroxipropy1)-4-eyanometylpiperazin. Den erforderliga 1-(3'-hydroxipropy1)-4-cyanometylpiperazinen, kpkt 145147° C/0,5 mm Hg, framstalles genom inverkan av kloracetonitril pa en kokande losning av hydroxipropylpiperazin i 95-procentig etanol i narvaro av natriumbikarbonat.

Exempel 2. Man arbetar enligt exempel 1 och utgar fran 4,6 g fentiazin och 5,8 g 1-(3`-klorpropy1)-4-(2'-cyanoety1)-piperazin, erhaller man 1-[3'-(10"-fentiaziny1)-propy1]-4-(2'-cyanoetyl)_ piperazin, som har formen av en gul olja och vars climaleat, 3,8 g, framstallt i etanol utgor ett vitt kristallpulver, smpkt 154° C.

Den som utgangsmaterial any-arida 1-(3'-klorpropy1)-4-(2'-cyanoety1)-piperazinen, vars diklorhydrat smalter vid 214° C, erhalles genom inverkan av tionylklorid pa en kloroformsuspension av diklorhydratet av 1-(3'-hydroxipropy1)-4-(2'- cyanoety1)-piperazin. Den erforderliga 1-(3'-hydroxipropyl) -4- (2' -cyanoetyl) - piperazinen, kpkt 145-147° C/0,3 mm Hg, framstalles genom inverkan av akrylnitril vid 5° C pa en etanollOsning av hydroxipropylpiperazin i narvaro av en ringa mangd 40-procentig vattenlosning av Triton B.

Exempel 3. Man blandar under omrbring 7,2 g 143'-(3"-klor-10"-fentiaziny1)-propyThpiperazin med 2,5 g trietylamin och 10 ml etanol. Man hailer vid 6° C en lbsning av 1,5 g kloracetonitril i 2 ml etanol. Man later reaktionsblandningen sta i vila 0,5 h och kokar sedan 2 h under aterflode pa vattenbad. Man indunstar pa vattenbad under vakuum och tillsatter sedan 25 ml N natronlut och extraherar oljan tre ganger med 20 ml eter. Man tvattar tva ganger med 15 ml vatten. Man skakar eterskiktet med 50 ml N saltsyra. Man dekanterar det sura vattenskiktet, frigor basen med 10 ml natronlut (d = 1,33) och extraherar tre ganger med 25 ml eter. Man torkar eterskiktet Over kaliumkarbonat och indunstar. Man erhaller 7 g ra bas, som omkristalliseras i 50 ml etanol. Man isolerar salunda 5,5 g 143'-(3"-klor-10"- fentiazinyl) - propyl] - 4- cyanometyl - piperazin, smpkt 96° C.

Exempel 4. Man blandar under omroring 7,2 g 143`-(3"-klor-10"-fentiaziny1)-propyll-piperazin med 10 ml akrylnitril. Man kyler till - 6° C och tillsatter tva. droppar 40-procentig vattenlosning av Triton B. Man later reaktionsblandningen sta i vila under 0,5 h och kokar den sedan 1,5 h under aterflode pa vattenbad. Man erhaller sedan en olj a, som vid skrapning av karlvaggen kristalliserar i cyklohexan. Man filtrerar och tvattar med cyklohexan. Man erhaller 7,2 g 1-[3'- (3"-klor-10"-fentiaziny1)-propy1]-4-(2'-cyanoety1)- piperazin, som smaller vid 100' C efter omkristallisering i etanol.

Exempel 5. Man kokar 6 h under aterflode ph vattenbad 4,1 g 1-[3'-(3"-klor-10"-fentiaziny1)- propy1]-4-(2'-cyanoety1)-piperazin med 50 m1 metyljodid. Vid indunstning erhaller man 7 g dijodmetylat, som efter omkristallisering i 75- procentig etanol smaller vid 245° C.

Exempel 6. Man kokar 24 h under aterflode en lOsning av 8,5g 3-mety1-10-(31-p-toluensulfonyloxipropy1)-fentiazin och 5 g cyanometylpiperazin i 100 ml metyletylketon. Man driver av losningsmedlet vid normalt tryck, salter 50 ml vatten till resten och extraherar med 50 och 25 ml kloroform. Man extraherar kloroformfasen med 50 ml 10- procentig saltsyra och 50 ml vatten, varefter man staller den sura vattenfasen basisk med 20 ml natronlut (d = 1,33). Man extraherar den frigjorda basen med eter, torkar eterlbsningen Over vattenfritt natriumsulfat och indunstar till torrhet pa vattenbad. Den aterstaende, fasta basen omkristalliseras i heptan. Man erhaller salunda 3,2 g 1-[3'-(3"-mety1-10"-fentiazinyli-propy11-4- cyanomelyl-piperazin, i form av ett vitt kristallpulver, smpkt 107° C.

Den som utgangsmaterial anva.nda cyanometylpiperazinen, kpkt 88-90° Cf0,7 mm Hg, erhalles genom inverkan av 0,5 molar kloracetonitril pa en kokande losning av 1 mol vattenfri piperazin i 95-procentig etanol i narvaro av 0,7 molar natriumbikarbonat.

Exempel 7. Om man arbetar enligt exempel 6 och utgar frau 8,5 g 3-mety1-10-(3'-p-toluensulfonyloxi-propy1)-fentiazin och 5,6 g 2'-cyanoetylpiperazin, erhaller man 1-[3'-(3"-mety1-10"- fentiaziny1)-propyll -4- (2'- cyanoetyl) - piperazin, vilken har formen av en ljusgul olja, vars dimaleat, 8,5 g, framstallt i etanol, utgor ett gait pulver, smpkt 180° C.

Den som utgangsmaterial anvanda cyanmetylpiperazinen, kpkt 110-112° C/0,5 mm Hg, erhalles genom inverkan vid 5° C av 0,5 moler akrylnitril pa en etanollOsning av 1 mol vattenfri piperazin i narvaro av 30 droppar 40-procentig vattenlOsning av Triton B.

Exempel 8. Till en losning av 3,5 g 143'43"- cyano-10"-fentiaziny1)-propyllpiperazin i 35 ml toluen slitter man 1,1 g trietylamin och kyler blandningen till 5° C. Man tillsatter under 5 min en losning av 0,75 g kloracetonitril i 10 ml etanol och later blandningen varma sig till 20° C, varefter man kokar 4 h under aterflode. Da reaktionsblandningen har svalnat, tvattas den med vatten och extraheras de basiska produkterna med 40 ml 10-procentig saltsyra. Man frigor basen med 20 ml natronlut (d = 1,33) och extraherar med kloroform. Den raa basen Overfores till maleatet i en blandning av etanol och isopropanol. Efter omkristallisering i isopropanol erhalles 3,3 g monomaleat av 1-[3'-(3' -cyano-10"-fentiaziny1)-prop- 4— — 3r1]-4-cyanometyl-piperazin i form av ett ljusgult kristallpulver, som smaller vid 188° C.

Exempel 9. Man loser 3,55 g 1-[3'-(3"-cyano'10"-fentiazinyl)-propyl]-piperazin i 35 ml toluen. Man kyler till ° C och tillsatter 10 ml akrylnitril. Man tillsatter 3 droppar 40-procentig vattenlosning av Triton B, varefter man upphettar ph -vattenbad under 5 h. Man tvattar med vatten ,och sedan med 40 ml 10-procentig saltsyra. Man MOT' basen med natronlut och extraherar med kloroform. Man framstaller klorhydratet genom inverkan av en losning av saltsyra i eter pa basen List i etanol. Man erhaller harvid 4 g diklorhydrat av1-[3'-(3"-cyano-10"-fentiaziny1)-propyl]-4- (2'-cyanoety1)-piperazin, smpkt 222° C.

Exempel 10. Till en suspension av 3,7 g 1-[3'- (3"-metyltio-10"-fentiaziny1)-propyll-piperazin i 5 ml akrylnitril och 10 ml etanol sitter man vid 13° C fyra droppar 40-procentig vattenlosning av Triton B, varefter man kokar 3 h under aterflode. Di reaktionsblandningen dr avkyld, avfiltreras det olosliga och indunstas filtratet till torrhet ph 'vattenbad. Den gummiartade aterstoden Over-tares till maleat i etanol. Efter omkristallisering isopropanol erhalles 3,2 g dimaleat av 1-[3'-(3"- metyltio -10" -fentiazinyl) - propyl] -4- (2'- cyano - ety1)-piperazin i form av eft vitgult kristallpulver, -smpkt 160° C.

Den som utgangsmaterial anvanda 1-[3'-(3"- -metyltio - 10"- fentiazinyl) - propyl] - piperazinen, -vars maleat smatter vid 175° C, erhalles genom inverkan av overskott av vattenfri piperazin ph 3 -metyltio -10- (3' - p - toluensulfonyloxi-propy1)- fentiazin genom kokning 20 h under aterflode i metyletylketon.

Claims

Patentansprak:

1. Satt att framstalla fentiazinderivat, som ha lugnande, antiemetisk och kataleptisk verkan, 'Iiksom salter och kvaternara ammoniumderivat darav, kannetecknat 'Bray, att ett fentiazinderivat med den generella formeln S \\", ! II1X P1 forening Q, varvid P, och Q grupper, att Q reagerar med for inforande i 10-stallningen A—N varvid i ovanstaende formler A betecknar en mattad, tvavard alifatisk kolvateradikal med rak " eller grenad kedja innehalIande 2-4 kolatomer, X betecknar en vate- eller halogenatom eller en lagre alkyl-, alkoxi-, acyl- eller karbalkoxiradikal innehallande 1-4 kolatomer, en cyano-, metyltio-, metansulfonyl- eller dimetylsulfamidoradikal och n betecknar 1 eller 2, till bildning av ett fentiazinderivat med den generella formeln // \\ I \L—X /\N/ \,/ I /N—(C1-12),,—CN \ i vilken X, A och n ha de ovan angivna betydelserna, och att det sa erhallna fentiazinderivatet eventuellt overfores till ett salt eller ett kvaternart ammoniumderivat.

2. Satt enligt patentansprhket 1, kannetecknat darav, att en fentiazin med formeln: omsattes med en piperazin med formeln: _ Y—A—NN—(CT-12)1—CN i vilken Y betecknar en rest av en reaktiv ester, sasom en halogenatom eller en rest av en sulfonsyraester.

3. Satt enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att en fentiazin rued formeln: A—Y i vilken Y betecknar en rest av en reaktiv ester, omsattes med en piperazin H—NN(CH2).—CN

4. Satt enligt patentansprhket 1, ka.nnetecknat darav, att en fentiazin med formeln: I —X. / A—N NH \ / omsattes med en beteckna shdana fentiazinderivatet av substituenten. — — omsOttes med en forening med formelnY—(CH2)nCN, i vilken Y beteeknar en rest av en reaktiv ester.

5. Satt enligt patentanspraket 4, kannetecknat darav, att en fentiazin med formeln: S \/\1\T Nv/\N/\ve X I A—NNH omsattes med akrylnitril.

6. Satt enligt patentanspthket 1, kannetecknat clarav, att en ester harledd ur en fentiazin med formeln: "/S\//) I / A—N \_/ N—(CH2)nY °mattes med ett salt av cyanvatesyra.

7. SO.tt enligt patentanspraket 6, kanneteeknat &ray, att en ester harledd ur en fentiazin med formeln: S I /\ A—NN—(CH2)--Y \/ omsattes med en alkahmetalleyanid.

8. Satt enligt patentanspraket 1, kanneteeknat darav, att en fentiazin med formeln: I /---\ A—N \--/N—(CH,)nHal i vilken Hal betecknar en halogenatom over en magnesiumforening omsattes med cyan eller cyanklorid.

9. Satt enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att en fentiazin med formeln: I/cii2C-12y A—N\ `CH,CH,Y omsattes med en amin H2N—(CH2)n—CN

10. Satt enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att en fentiazin med formeln: N—(CH,)n—CN YCH,CH7 Anforda publikationer: Patentskrifter frein Sverige 166 674; Norge 88 38 8.