SE448384B - Derivat av 5h-furanon-2 och 3h-dihydrofuranon-2, forfarande for deras framstellning samt farmaceutisk komposition vilken som aktiv komponent innehaller nemnda derivat - Google Patents
Derivat av 5h-furanon-2 och 3h-dihydrofuranon-2, forfarande for deras framstellning samt farmaceutisk komposition vilken som aktiv komponent innehaller nemnda derivatInfo
- Publication number
- SE448384B SE448384B SE8003228A SE8003228A SE448384B SE 448384 B SE448384 B SE 448384B SE 8003228 A SE8003228 A SE 8003228A SE 8003228 A SE8003228 A SE 8003228A SE 448384 B SE448384 B SE 448384B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- benzyloxy
- group
- methanitrobenzyloxy
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- -1 methyl-3-butyloxy , cyclohexylmethyloxy Chemical group 0.000 claims description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003564 m-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(C#N)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 101100074187 Caenorhabditis elegans lag-1 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- CMUYENAAZXDZQM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;nonane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCC CMUYENAAZXDZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000007360 debenzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 229940077481 dl- 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- PDZGAEAUKGKKDE-UHFFFAOYSA-N lithium;naphthalene Chemical compound [Li].C1=CC=CC2=CC=CC=C21 PDZGAEAUKGKKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940101201 ringl Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
7 bensyloxy. p44s 584 12 följande grupper: metyl-3 butyloxy, cyclohexylmetyloxy, meta- nitrobenšyloxy, metanitrobensyloxy A, metanitrobensyloky B, metacyanobensyloxy och cyano~3 nitro-5 bensyloxy; . _ - R representerar acetylgruppen, i vilket fall - X¿::;Y- representerar kedjan :CH-CH2: och Rl representerar _gruppen metanitrobensyloxy A eller metanitrobenšyloxy B; eller - R representerar metylgruppen i vilket fall: _ . antingen -X::¿¿Y- representerar kedjan -CH-CH2- och Rl då representerar en av de följande grupperna: klor-4 butyloxy, klor-4 butyloxy B, cyano+4 butyloxy, bensyloxy, ben- syloxy B, metanitrobeneyloxy, metanitrobensyloxy A, metanitro- V bensyloxy B, metaklorbensyloxy, metaklorbensyloxy A, metaklor- bensyloxy E, metacyanohensyloxy, metacyanobensyloxy A, meta- cyanobensyloxy B, metyloxy-3 pyridin, cyano-3 nitro-5 bensyloxy, cyano-3 nitrofš bensyloxy A, cyano-3 nitro-5 bensyloxy B, cyano- 3 nitro-5 bensploxy B, klor-3 fluor-4 bensyloxy, klor~3 fluor-4 bensyloxy A, klor~3 fluor-4 bensyloxy B; _ _ _ _ Å eller -X::¿:Y- representerar kedjan -C=çH-, och Rl då representerar en av_följande grupper: metanitrobensyloxy, metaklorbensyloxy, metacyanobensyloxy, bensyloxy, klor-3 fluor-4 7 Förfaringssättet enligt uppfinningen för fram- ställningen av föreningarna enligt formeln (I), i Vilken R representerar en väteatom, består i att på föreningen med (II) A, (n) B eller (an) A 4 B: l A (II) A, uns, (n) A+B kondensera haloider av formeln:- __ 112 -e za _ p där Z är en klor- eller bromatom och R2 representerar gruppen metyl-3 butyl, cyklohexylmetyl,_metanitrobensyl, metacyanobensyl och cyano¥3 nitro?5 bensyl. K _ ' Denna kondensation utföres företrädesvis under återflöde i acetonitril i närvaro av kalíumkarbonat. 7 De på så-sätt erhållna föreningarna enligt formel, ~;-M '3 (448 3-84 .(1) underkastas absorptionskromatografi. När denna tillåter urskiljandet av två par av diastereomerer (I) A och (I) B 'separeras dessa sistnämnda genom högpresterande våtkromatografi (H.P.L.c.). i i I (Föreningen enligt formeln (II) A, (II) B eller .(II) A + B här ovan är ny och erhålles genom att med 48-procen- tig bromvätesyra behandla en förening av formeln (III) A eller ,(III) B eller en blandning av föreningar med formeln (III) A och (III) E eller också föreningen med formeln (IV): 3 ' en o. ' O _ (III)A, (I1I)É 0 (III) A _+ B Föreningarna enligt formeln (III) A, (III) B eller (III) A + B likaledes nya erhållas genom en syntes i ett flertal etapper, vilka består i att kondensera parametoxyfenyl- ättiksyra med formeln (V): åcfl3<>~- eng-coon _ (v) med epoxv -1,2 metoxy-3 propan med formeln (VI): (en I tj) N» 3 m) under återflöde i tetrahydrofuran i närvaro av naftalin-litium och dietylamin,-följt av en behandling av den råa reaktions- nä” produkten med vattenutspädd saltsyra. Den sålunda erhållna råprodükten upplöses därefter i bensol, och lösningen får undergå avdrivning tills det inte längre avgår något vatten.
Slutligen underkastas den erhållna föreningen kromatografi enligt H.P.L.c. 448384 Den nya föreningen (IV) erhålles genom kondensation av etylestern av parametoxyfenylättiksyran som har formeln (VII): m med dioxolanerna ¥l,3 med formeln (VIII): ä". -} - í (VIII) _ _ _>< } _ i vilken Z' representerar bromatomen eller en grupp paratoluol- sulfonyloky eller metylsulfonyloxy. 7 -Kondensationen utföres företrädesvis under äter- flöde i dimetylformamid i närvaro av natriumhydrid, varefter den råa reaktionsprodukten behandlas under återflöde i en blandning 80-20 av ättiksyra i vatten. > Förfaringssättet enligt uppfinningen för att framställa föreningarna av formel (I) i vilken R representerar acetylgruppen består i att kondensera föreningarna med formel (I) A och (I) B, i vilken Rfrepresenterar en väteatom, ~X::::Y- representerar kedjan -CH-CH2- och Ri representerar metanitro- bensyloxygruppen, med acetylklorid i närvaro av trietylamin i ett medium av tetrahydrofurantyp. _ ' Förfaringssättet för framställningen av före-l eningarna med formeln (I), i vilken R representerar metylgruppen och -X--4~Y- representerar kedjan -Cfl-CH2-, med undantag av den, där Rl är en bensylo2y~ eller bensyloxy B grupp, består i att kondensera föreningen med fbrmeln (IX): (IX) cnácnz-coofirc (VII) i a ös p 448 584 med haloiderna av formeln É3.-Z, i vilken Z representerar klor- eller bromatomen oçh R3 representerar en grupp klor-4 butyl, cyano-4 butyl, metanitrobensyl, metaklorbensyl, metacyanobensyl, metyl-3 pyridin, cyano-3 nitro-5 bensyl, eller klor-3 fluor-4 bensyl. V ' 7 7 V Kondensationen utföres företrädesvis under åter- flöde i acetonitril i närvaro av en alkaliskt reagerande före- ' ning som;t,ex. kaliumkarbonat. _ När den kromatografiska studien-på en tunn film av de sålunda erhållna föreningarna med formel (I) tillåter urskiljandet av tvâ diastereomerpar (I) A och (I) B, separeras dessa sistnämnda medelst H.P.L.C. Beträffande föreningarna med formel LI), i vilka'Rl representerar grupperna klor-4 butyloxy och bensyloxy, medtages endast den fraktion, som identifierats som B. J I i I 7 7 'ïDen nya föreningen enligt formel (IX) erhålles genom hydrogenolys i närvaro av palladium på kol, i en metanol- lösning, av föreningen med formel (I) i vilken R representerar _metylgruppen,.-X----Y- representerar kedjan -CH-CH2-och Rl representerar bensyloxy-gruppen, och den representeras av den följande utvecklade formeln (X): Denna likaledes nya förening erhålles utgående -från parabensvlokyfenylattiksyra med formeln (XI): Û* o eng-coon _ (n) genom ett förfarande, som är identiskt med det, som användes för syntetiseringen av föreningen med formel (III).
Förfaríngssâttet enligt uppfinningen för fram- .Zgq 443o584': den 6 ställning av föreningarna med formeln (I), i vilken R repre- senterar metylgrüppen och -X-É--Y-:repreàenterar kedjan -C=CH- består i att kondensera föreningen enligt formeln (XII): (XII) fmed alkoholerna enligt formel R4-OH, i vilken_R4 representerar grupperna metacyanobeneyl, metaklorbensyl,Ümetanitrobensyl,I bensï-/l och klor-B fluor-Il bernsyl.
K _ I -Denna kondensation utföres företrädesvis i ett tetrahvdrofuranmedínm'i närvaro av trifenylfosfin (P ø3) och etyldiazadikarboxylat (EtOCO-N = N -COOEt). 7 I K Den nya föreningen (XII) erhålleš genom samtidig avbensoylering ooh avbromhydratation, medelst en lösning i metanol av saltsyra, av-föreningen med formel (XIII): (nu) Den llkaledes nya föreningen (XIII) erhålles genom att med N- V bromsucoinimid (N.B.S.) i närvaro av bensoylperoxid behandla i lösning av koltetrakloríd föreningen med formel (XIV): ocna (mi) den också ny och erhållen genom kondensation av föreningen med, formel (IX) med bensoylklorid i tetrahydrofuranmedium i närvaro av trietylamino 1 3 ' 448 384 7 I följande exempel illustreras uppfinningen.
Exemgel 1: para (metanitrobensyloxy) fenyl-3 hydroxy metyl-5 3 H-dihydrofuranon-2 (I) . Kodnummer: 6, 6 A och 6'B 1:a stegetzrf parametoxyfenyl-3 metoxymetyl-5 3 H-dihydro- I furanon-2 (111), (111) A och (111) B.
Till en lösning av 12,8 g naftaiin i 100 m1 tetrahydrofuranon sätter man 1,4 g litium, låter kontakten pågå under två timmar vid rumstemperatur, varefter man tillsätter 14,6 g dietylamin och omrör ända tills litiumsubstansen för- osvunnit. Man tillsätter en lösning av 16,6 g parametoxyfenyl- ”ättiksyra (V) till 30 ml tetrahydrofuranon, och efter 30 min tillsätter man sakta en_lösning av 8,8 g epoxy-1,2 metoxy-3 -propan (VI) och destillerar blandningen under återflöde under 4 timmar. Därefter häller man det hela i en blandning av is och " vattenhaltig sodalösning, tvättar den vattenhaltiga fasen med f' isopropyleter, surgör den med hjälp av koncentrerad saltsyra och extraherar med etylacetat. Man torkar på natriumsulfat och avdunstar lösningsmedlet. Man erhåller 18 g (utbyte 76%) av en I oljig förening bestående av (III), som man kromatograferar medelst H.P.L.C. (SiO2 12-25fL) (utlösningsmedel etylheptanacetat 50/50). Man erhåller sålunda 7,1 g av föreningen (III) A av oljigt utseende. _ ' . Utbyte: 30% ". Bruttoformel: Cl3Hl604' . Elementär analys: ç H Kalkyleraa (%) 66,08 6,83 Funnen (%) 66,21 6,99 och 7,4 g av föreningen (III) B av oljigt utseende . Utbyte: 32% . Bruttoformel: C13Hl6O4 . Elementär analys: y 3 c H Kalkyleradl(%) 66,08 6,83 Funnen (%)_ 65,90 6,58 2:a stegetzl* parahydroxyfenyl¥3 hydroxymetyl-5 3 H-dihydro- furanon-2'(II) ' Man destillerar under återflöde under 1 timma en i _._.__..___..._._.-..__- ¿. _ .__ ... . ._ __ 448 584 se M a lösning av 0,7 g av föreningen (lII) erhållen i det föregående steget i 7 ml 48-procentig bromvätesyra, varefter man tillsätter 20 ml vatten, 20 ml av en vattenhaltig lösning mättad med natrinmklorid och 50 ml etylacetat. Man neutralisešar medelst en vattenhaltig lösning av natriumbikarbonat, dekanterar den organiska fasen, torkar på natriumsulfat och avdunstar den. Man erhåller 0,5 g (utbyte: 81%) av föreningen (II); man kristal- liserar i etylacetat. - ' I I 7 I . Smältpunkt: l20°C . IR spektrum: fenol- och alkoholbanden vid 3440 och 3240 cm'l iaktonbandiivso cm“1 .annu tønsø) àf Pbm= ' 9,65, s, 1 fenolprotoner ' c7,o4, a, och 6,67, a, (J = 9,nz)= 4 bengal protonerl_. 7 l H ”centrerat Qà 5,0ß, m, 1 H i position -S i lfuranonringenl 7 -centrerat nå 4,58, m, l H i position #3 i c_ furanonringen j centrerat nå 3,88, m, 2 metylprotoner av gruppen hydroxynetyl -5 7 centrerat på 2,42, m, 2 protoner i position 4 i furanonringen 3,62, s, -O H' 3:e steget: para(metanitrobensy1oxy) fenyl-3 hydroxymetyl-5 3 H-dihydrofuranon-2 (Il, kodnummer 6, 6'A och 6 B. KA gMan destillerar under återflöde under 4 timmar en blandning av 25,8 g~aV föreningen (II) erhällen i det föregående steget, 21,2 g metanitrotoluolklorid och 49,6 g kaliumkarbonat i 150 ml acetonitril, varpå man filtrerar och avdunstar lösnings- medlet samt kristalliserar återstoden i en blandning av etyl- acetat och n-heptan (80-20). Man erhåller sålunda blandningen av* de fyra diastereomererna med kodnummer 6 och upptagna i tabell I, och kromatograferar dem medelst H.P.L.C. (utlösningsmedel etylacetat -80- och n-heptan 20); Man erhåller ll g av före- ',ningen (I) A med kodnummer 6 A.'1 . Utbyte: 25% . sma1tpunkt= 9s° . Bruttoformel: Cl8Hl7N06 _ Elementär analys: __... ..._...ï._..-.-. ._ ,. gg 448 584 c ' _ a H N ¿Ka1ky1erad (%) 62,97 4,99 4,08 Funnèn (%) 62,67 ' 5,09 3,80 och 12 g av föreningen (I) B med kodnummer 6 B * _ utbyte=a30%d . sma1tpunk:= 115°c _ Bruttoforme1= cl8Hl7No6 . Elementär analys: - _ c - H N Kalkylerad (%) 62,97 4,99' 4,08 Funnen (%), 62,46 a 5,21 4,15 Genom samma förfaringssätt, men utgående från du- motsvarande reagenser erhåller man föreningarna enligt formel' (I), som är upptagna i tabell I här nedan och har kodnumren: 1, 2, 12 och 16. g ' n Exemgel 2: _ parahydroxyfenyl-3 hydroxymetyl-5 3H-dihydro- ' I furanon-2 (II) I l:a steget: _ parametoxyfenyl-3 hydroxymetyl-5 3H-dihydro- furanon (IV) ”7Til1 en lösning av 40,8 g etylester av para- metogyfenylättiksyra (VII) och 60 g"av paratosyloxymetyl-4 dimetyl-2,2 dioxolan-l,É (VIII) i 300 ml dimetylformamid och i er argonatmosfär sätter man 10 g natriumhydrid, varefter man uppvärmer lösningen till 60°C for att starta reaktionen, och sedan till 90OC, vid vilken temperatur den vidmakthålles under 5 timmar. Man späder med 300 ml vatten, extraherar med etylacetat, avdunstar lösningsmedlet och destillerar återstoden ((kokning) Eb0?l s 158-1000). Man tillsätter den erhållna produkten till en blandning av ättiksyra i vatten (80-20) och destillerar den _ under 45 min under återflöde, varefter man späder med isvatten och bringar pH-värdet på lösningen till 6 med hjälp av natrium- karbonat, extraherar med etylacetat, torkar på natriumsulfat och avdunstar lösningsmedlet. Man erhåller 13 g av en olja, som (långsamt kristalliserar- , Utbyte: 56% . Smältpunkt: <500C ..Bruttof0rmel:_Cl2Hl4O4 . Elementär analys: 4443 634 7 u, C I H Ixalkyleraa (4) 64,25 6,35 6 Funnen (4) , 64,61 6,03 2:a steget:I parahydromyfenyl-3 hydroxymetyl-S 3H-dihydro- furanom~2 (II) I I e I Förfaringsättet är identiskt med det som användes i 2:a steget iIexem§el l, men utgàendeIfrån den föregående i föreningen (IV). _ I Exemgel 3:' para(metanitroßensyloxy) fenyl-3 acetoxymetyl-5 I 7 H I 3HÉdihydrQfuranonÄ2 (I), kodnummer: 7 A och 7 B. I Till en lösning ñedkyld till 5°C av 3,4 gI para(metanitr0bensy1oxy) fenyl-3 hydrøflymetyl-5 3H-dihydro- furanon-2 (I), 6 A, beskrivet i exempel l,Ii 100 ml tetrahydro~ furan sätter man 1,5 g acetylklorid och därefter 2 g trietyla- min. Däreftef låter man det hela stå under_24 timmar vid rums- temperatur, filtrerar,_avdtnstar.filtratet, häller återstoden i etylacetat, tvättar med vatten, torkar på natriumsulfat, av- dunstafIlösningsmedletIoch-kristalliserar återstoden i eter. Man erhåller 3 g av föreningen 7 A. I I . utbyte: 79% 9 ; smä1tpu6kt= 7eÉ^ g . Bruttoformel: C2OHlàNO7 . Elementär analys: c g H I A N Kalkylerad (4) 62,33 4,97 3,64 ~Funnën (4) 62,47 5,08 g 3,48 _ _ _ Med samma tillvägagångssätt menIatgående från föreningen (I)I6 B, beskriven i exempel l, erhåller man före- ningeh (I) 7 B; II, _ * I * I " , Utbyte: 89% _ _ sma1tpunkt= 1os°cI . Bruttotormel: C20Hi9NC7 . Elementär analys: 4-I I c H 4 mg gvxalkyleraa (4) 62,33 I 4,97 3,64 ' Funnen (%)4I 62,25 4,92 g 3,53 I II e Exemgel 4: I para(metanitrobensyloxy) fenyl-3 metoxymetyl-5 3H-dihydrofuranon-2 (I), kodnummer: 8, 8A ech @ ses) --_~~--~" ' - ...__ . ' ,, __ ___ a» ._- u-v. »ww- nl 443 584 'l:a steget: 'parabensyloxyfenyl~3 metoxymetyl-5 3 H-dihydro- furanon-0 (X)f ' N _ I Det använda framställningssättet är identiskt med det, som tillämpades i_syntetiseringen av föreningen (III) beskriven i det första steget i exempel l, men utgående från ~parabensyloxyfenylättiksyra (XI). Man erhåller 65% av föreningen (X). y g , smä1tpunkt= 124° l Bruttoformelg CIQHZUO4 . Elementär analys: cd H Kalkylerad (%) 73,06 6,45 vunnen (%) 5 73,02 6,47 2:a steget: parahydroxyfenyl-3 metoxymetyl-5 3 H-dihydro- furanon-2 (IX) I _ I _ Man nydrogenolyserar, vid 30°C under 2 timmar under ett tryck av,5 bar, väte, en suspension av 43 g av före- * ningen (X) erhållen i det föregående steget, och 4,3 g palladium på kol i en tionprocentig relation i 700 ml metanol. Därefter filtrerar man och avdunstar lösningsmedlet. Man erhåller 26 g av produkten.: 7 . 7 . Utbyte: 87% . Smältpunkt: 75gC . Bruttoformel: Cl2Hl4O4 { Elementär analys: 5 c H Kalkyleraa (%) 64,85 6,35 Funnen (%) 64,58: 6,69 3:e steget: para(metanitrobensylony) fenyl-3 metoxymetyl-5 3 ~ H-dihydrofuranon-2 (I), kodnummer: 8, 8 A och 8 B.
Det använda framställningssättet är identiskt med det, som tillämpades i det 3:e steget av exempel 1, men utgående från föreningen (IX). Man erhåller sålunda en produkt med kod~ numret 8, som underkastas en separation medelst H.P.L.C. (ut- lösningsmedel etylace at 70-n-heptan 30), utfört till 23% av föreningen (I) A, i? :]._ ' - ' . smä1tpunkt= 78° Kf. Bruttoformel: Cl9Hl9NO6 . Elementär analys: s 14453 384, gi 5152 C' ' H N xalkyleraa (%) 53,86 5,36 5 3,92 funnen (5) ,i63,a3 5,06 3,73 _och till 50% av föreningen (I) B, (ä ÉÄ. 1 Smältpunkt: 56°C . Bruttoformel: C19Hl9NO6 "19 . Elementär analys: C 1 H i N Kalkylerad (%) 63,86 -_ 5,36 3,92 Funnen (%) 63,64 5,37 4,10 ~.Med samma tillvägagångssätt men utgående från motsvarande reagenser erhåller man föreningarna (I) upptagna i tabell I och bärande koanumren= 3,13 B, 4, 5, 5 B, 10, 10 A, 10 B, 13, 13 A, 13 B, 15, 17, 11 A, 17 B, 18, 18 A och 18 B." Exemgel 5: para(metacyanobensyloxy) fenyl-3 metoxymetyl-5 7 5 H-furanon-2 (I), kodnummer: 14 1:a steget: 7 i(parabensoy1oxy) fenyl-3 metoxymetyl~5 3 H- dihydrofuranon-2 (XIV) 1 7 eTi1l en lösning avtl g parahydroxyfenyl-3 metoxy- metyl~5 3 H-dihydrofuranon~2 (IX), beskrivet i 2:a steget i ' exempel 4, i'25 ml tetrahydrofuran sätter man 1,3 g trietylamin och därefter 0,7 g bensoylklorid. Efter 20 minuter vid rums- temperatur filtrerar man, avdunstar filtret, häller återstoden i etylacetat, tvättar med en vattenhaltig lösning mättad med natriumbikarbonat, torkar på natriumsulfat, avdunstar lösnings- medlet och tvättar återstoden kristalliserad i eter.
. Utbyte: 94% I ' -1. smä1tpunkt= 1os°c . Bruttoformelj Ci9Hl8O5 Å . Elementär analys: » , f C ' H Ka1ky1eraa.(%) 69,93 5,56 'Funnen (%)' 69, 89 5,68 2:a steget: brom-3 (parabensoyloxy) fenyl-3 metoxymetyl-5 3 H-dihydrofuranon-2 (XIIfl Û, _ 7 Man destillerar under återflöde under 3 timmar en lösning av 1019 av föreningen (XIV) erhâllen i det föregående V; steget, 5,4 g N-bromsuccinimid och nägra kristaller bensoyl~ peroxid i 350 m1_ko1tetraklorid. Därefter filtrerar man, av- '3:e steget:_ (XII) 13, I _ 448 384 dunstar filtratet och kristalliserar återstoden i eter. Man erhåller 63% av föreningen (XIII); ' . sma1tpunkt= 136°c . Bruttoformelz Cl9Hl7Br 05 . Elementär analys: r _ c H Kalkylerad (%) 56,31_, 4,23, vunnen (%)Z _5s,9s ]d 4,05 parahydroxyfenyl-3'metoxymetyl-5 5 H-furanon-2 Man destillerar under 4 timmar en lösning av 10 g av föreningen (XIII) erhållen i det föregående steget i 125 ml av en metanollösning mättad med saltsyreånga och 125 ml metanol.
Därefter avdunstar man, häller över återstoden i etylacetat, tvättar med en vattenhaltig lösning av natriumbikarbonat, torkar på natriumsulfat och avdunstar lösningsmedlet. Man kristalliserar återstoden i eter. 1 I. Utbyte: 67% , smä1fpunkt= 141°c , Bruttoformel: Cl2Hl2O4 } Elementär analys: s g c H Kalkylerad (%) 65,44 - 5,49 Funnen (%). 64,57 5,49 4:e steget: para(metacyanobensyloxy)fenyl~3 metoxymetyl-5 5 Hffuranon-2 (I), kodnummer 14 I 7 Till en lösning, under en ström av argongas och fkyld till OOC, av 2,2 g av föreningen (XII), erhâllen i det föregående steget, 3,1 g triíenylfosfin och 1,5 g metacyano- bensylalkohol i 60 ml tetrahydrofuran sätter man 2 g diaza- dicarboxylat av etvl.(DEADC) under 10 minuter. Därefter låter man det hela stå 30 minuter vid OOC och 90 minuter vid rums- temperatur, lösningsmedlen avdunstas och återstoden kromatogra- feras på kiselkolonnl Efter eliminering av föroreningar av toluol, stoppar man kromatografin och extraherar produkten från kiseln genom en blandning av metylenklorid och metanol. Man avdunstar lösningsmedlet och omkristalliserar återstoden i eter.
. Utbyte: 30% ' ,,lsmá1tpunkt= 7o°c . Bruttoforme1à.C20hl7N04 448 584 0 0 1, , Elementär analye: _ _ _ C' N ¿z<_a1ky1§rad m 71,63 5,11 5 4,18 Funneakæf 71,67 - 5,05 a. 4,25 _ Med eamma tillvägagânässätt men utgående från _ motsvarande reagenser erhåller man föreningarna (I) upptagna i tabell i och bärande kodnumren: 9, ll, 19 och 20.
ExemQel16:¿ paralmetacyanobensyloxy) fenyl-3 metoxymetyl-5 I 3 H-dihydrofuranon-2 (I)'Üçis", kodnummer 13 B _ Man hydrqgenerar vid OOC och under vanligt tryck i närvaró av 0,05 g_palladium på kol, en lösning av 0,5 g av föreningen (I) med kodnummer 14, erhållen i det föregående exemplet 5,_i 50 ml anbydriskt metanol. Efter en reaktionstid av 80 minuter filtrerar man, avdunstar filtratet och erhåller 7 90% av föreningen "cis" 13 B. Denna sistnämnda är identisk, speciellt vad C§C.M- beträffar, med föreningen erhällen enligt exempel 4 (13 B) och upptagen i tabell I. Man kan fastställa, att det är "cis"-strnkturen, som är den mest polära. ß w 448 584 15 ._..-._.--....._._....._....
I I : . : :_ : : : m i wm .Qumå 3085:90 dußzßñuïof mšo- ._ ._ m m 1 fwwë Sö.. 5:5 ß _ . _ i of Siam åâmmzu Û/XY ._ ._ __ N | RJ. í 3.? v33. _ _ -_ amš èómáiwøcsm _ _ _ _ __ _ _ . 1 ww 2 _ _- | .fw ._ | _ - 5 Éw .fa s Ö :ßmfw 0 _, U /w/x ä _ ä ä _ Z _ _ U Övn _ _ flvfiïf _ UEEDG _ uxflflm lumfwx _ _ _ e _ _ _ [UOM m>a _ _ __H qamwaa 16 448-334 .NM _ å.. cm. _ w 36 gå 5.3. -cash _ . . _ 3 mm mmázm wozïmwJ mo.. _. _. < m 3.; 3.; Sáw 52mm . ., _ . C _ . 1 I ._ t. IGCDW _ l I _ : 300m IQFO l : : :_ l .MHMM . _ _ __ _ _ Ü I mm.w PMÅL. lfldwuflh _ . _.N_ _ Om? ßmflmwm zOOmmmfü : . :_ ._ m _ .. .www 3.2. 62,5. __ _. wmffl 56 ï,___.$ nccmw __ _ _ _ fšp RÅV _mm._3m __oz&m.ï__v__ zuuzm=uTo+ nä? 1wmušu- _: S... amá 3.5 .šš _ _ __ _ _ _ _ , _ _ _ _ z _: _ u w f: En* _ uvflflf uofifimm _ _ _ _ . _ uxaflm »umifi _ J.. ä.. w Hud x _ 65.? mï2z< mmazmzmqm, minus hffimsm ngn: Hmsuowoppsum _ _ ___..wumm_ ..muHomv_H_AAmm4H 448 384 V17 l||l I.l ...n RJ ä... 3.3 'ämm _ _ _ _ mm æO_ _. hOzmfimømø _. : ._ _. m N .æá 5:. 2.3 533. . w;.m wo.m ~;.~w |c:mw » _ _ 2. 2. wflåm »ozâxowo _.. mwmövo- _. _. < ..
J@.m ~m.; mm.~w .xfimm _ n .GU vw... :Å .wm mw lccflm . om O: ._ _. :_ __.. .__ = W mo... mm... fiqwm .xfimx _ _ _ . _ . _ Cm Mt: ~N.m_ _ Nm lflflfl.w_ _ _ __ _ _ _ _ om m.. Såå _ wåïmm... m? . aßnïmu» m w wo... ä... ä_._%_ .šë _ _ _ _ __ _ _ __Z _ I. __ U__ _ _ R _ ß ^uov. fluíw> . TWEEDC _ _ _ uxcøm _numfnx_ _ _ f _ |||||_ 1 _ ...nova mwqmzm mfiazmzmqm @u»npø1p.wsm Lwfioz Hwswouopuønm _m| mo» w !1i x ;wmww 0 .»muuow._H_nQmm »fv 18 443 584 ^.munom. H uqmmma wf 1.19 å. . _ w _ _ _ CN ä m 2. ._ åšwrccå __ _ 9 S. mñwwm wozïwwflw __ ._ Éå- w .arm NwJ Nmáw .xdwvw ._ _ _. .
G0 . fl l | lccnm .. _ I I : : : _ _. : m __ äá wwx. wwáw Jämn* _ _ f. Cmw .sf _. ø_.: _~m.m ww mm :anwa _ _ _ ._ wm_ _: : : :__ _ : _ Qflw. www wwflw .få _ _ _ ._ _ _. - G Q. w wo w ww ww LEPM__ __ _ _ _ __ mm w» mmßhm wozmpmm-o _@\O| ._ mmuor _ _ _ |N=U|mo| <_w__ a _ M» .M . _ ._ _ _ _ _ _ _ . __ www w w :www im? _ m2 y _ z = w __ *_ få En» å? ._ __ flösenn _ __ _ _ __ _ Uuæcøm iumfifix . _ _ .rwox .- ww/Ézw ~Eazmzwqm_ wïnäwbïwew àåoz Hmšnowowuøum J.. ä» a HW.. N ma? -_ _ _ _ _ _ _ ...wäš _ 448 384 19 min 5.3 :w . accøm . ; .z om v. wÉzm ßšt=9o __ .. __ -änu - i Fm z .mp ww .xfimz _ . cm I | lnfiflm I I : ._ : : . : ._ O» Nmïm oqmw .MHMM . . n n .. mm m :W mm lccøm . 44 :m Gm = _. _. ..4 : _. m Or wmr” owfê Jâflš . . . GU mm m .wæ mw lccøm 4 9 Rv oædâ. :QHUQEEU ÛWY? nä? ~=U|=u4| < 9 wmá owáw .få 4 4 4 .B 4 . 4 = 0 R »ng ^unv . uxw>4 _ umëëzn 4 .4 uMGøm.4|umfi>M 4 4 ~ 4 |UOx mwqmzæ mæazmzmnm uænuøßuflmsm |oHoz Hweuououuøum _ ml 4mo| s uunux 4mcfl= . 4 . 4 4 4 4 _ uwunm _. 4 ..muuow. H qnumaap 20 448 384 ^.w»uo«V H qqmmaa i! . i í _ _ | l I lncøm - , . .l : :_ : = : MF m.f= ww m¶ om _» .xfiwx . o_.; ;w.m »=.«~ :nanm . . _ , WN mm : ._ : u _» : m m? m..; @w.m o~%fi» .xflmi _ ¶ . «o.:¶ ~@.m m~.f~>|=cmm _ . ¶. . . _ _ “_ mw .wm.»mm flozmfmowo m=Uo- _ = = < M. ær z ß MON *P »UZMMM , H S... Sá .mmáp Lcæhw _ . ífw mm.¶ mm.m~m ;oz»,=m.o =o- 1~=u1=u| N, mm.; . om.m ~m.o~ .xñßx . z , I. O, R A AUoV ßvfiff.. _ _ uxcfl lum Tf _ ¶ . fimEEn: wvuæzm mæfizmzmum, wuänuarufimäm lmaoz H/Euououudum Pm.. mo.. w .HH...|. X , , , . _ . H _ lwuflm Awíæmnf ow.; mø.mw ccmm OO _ . _ .ó _ . . .f f: wflåm mømzwfflomo _. _ nä? ._ ._ < S ímm» mf J No ~w_.x~mw . _ . oo _ _ nw six: 1 1: _ _ 4% %ww,~ f;.; :m.fw %=cmw _ . zU_ . , , _ . 9 å mfiæwm womzïmïo O .I ä- _. _. 9 s: m» 2 9 6 ïdë No _ än Sß Sam EMM - -..a - _. _ _ _ _ Q fw ON ~»@H N _ mw 0., _wm.mon oz m 0 @xo\^m@@r1\o| = I mv-mU- m. Üflm mmß mwfimm ._ _ _ _ _ z 1_f|lU _ _ xfimx í 3,; norm íëiw _ _ . m I _l n I wf.;_ «f.m ímw.~» .xflmx om flw __ :w mmm . muo_ _mU_u Å. _ __ _ _ __~ _ u__ _ _ z x í u _ w _ Rv _^ av uxfi> _ wEEsc _ _ _ _ uxcøm lnmflmx _ _ __ __ lwox ßwdæzm mwfizmzflmwwm uæßuD ufiwEm rmffloä HwEuOwOuUDHm _ ___.æ| moL _ »_ x» mcfl: _ _ _ _ _ _ _ wwumm A»mvHo«v H qqmmæa 22 384? 1148 fi.__U~ .T< n wßí fæJw Idcwd _. _ _ _._ __ _ f . __ _ _ _ _ _ mf : . .. :_ _ _.. _... _.. : _ _. _. ær 1 0.: mm.ww .xfimw _ _ _ _ _.. _. Jm... 3% ÜQLHHW. _ _ _ _ _ _ _ . _ .ær Of _ mwfzwm . . : ._ : ær _ _ 1 ~m.; mm.Nw _.xHnm _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ Cl _ _ _ . _ 2 :Il __ I | |_ __ Lag __ _ __ _ _ 1 _ I. .___ ._ _. __ : _. ._ .vf MMS. mwf.. Nqww .v-Hflz _ _ mmš. ål. mmfiw. rcdøm _ _. __ _ _ _ __ _ __ __ _ __ om _ mm _ _wm.__woæm_ mmoof. .Iwjmßwmur __; _ _mm.~_ m».:_ ~w.~w__.xHmM _.__ 1 _ z _ m __ _ R fixf Sh; Qflxfimw __ _ ._ . _. _ _ _ _ ___ _ umEfiøc _ _ _ _ _ _uxca |um~æx_ _ _ __ _ ._ _ _ _ :max mwflmzlß mæazmswafiw ouænuwluåmë _ lmfioz Hmëuomouuflum _ fm.. _ mor _ _ w 3 maa: ^«muuow. H anamma 4-48 .B84 23 .. ...-..,.._,.._.-..._....._.,. ..,.,..._-,---._-w- ~~-- '- . . C . . .
:O w MN Q.. IBCS . .z wF m.. @./\Ol : _. _.. ON __ fw :m mmåïm c .m o . . . . m? Rss. .ål . .. .
Nflfz _L....Nw lfififinh» . . _. wa mr i . : IEUPÜUI m» mm æw E.. mmm. offiu m. o . . ._ . m;.; .om.mw .xfimm . . ._ cm . . . .
| |. Lësf, . Å . 2 9 nä? . .. _ åïaa. m... . n .. Euåm . oßS a.. u . . em; 3% .v33 . m Q. a. TÉ 6,; .Hvis i . ; . . . . .Sæwww _. .. . MMSflQ IHMÉÛ» . . ubflwm. Fm MO! . .M Hrlll.. X . .. USA . . ._ I Eno 0 ..._ _ . . I um mämzm mmazmzwqm Äšfluaeufimem mao: Hm w . . m ÜmQuOwJ H flqmmmn. . o$ m _ .
.Z a» g44s ss4 gif :en _ Föreningarna enligt_formel (I) har studerats vid djurförsök i laboratorium och har visat sig ha verkan pà det psykotropa området, speoiellt som reversibla inhibitorer .av monoaminoxydas.
Dessa verkningar har framgått av tester som följer: Test Ai 7 ' h Antagonism mot ptosis observerad en timma efter en intravenös injektion av (2 mg/kg) reserpin på möss enligt protokollbeskrivning_av GOURET C. ooh THOMAS J. i Journal Pharmaooi. (Paris), (1973);'4,_4o1.g o o Test B: i Potensering hos möss med genomgående uppträdande darrningar framkallade av en injektion via bukhinnan (200 mg/kg) av dl-5-hydroxytryptofan enligt grotokollbeskrivning av GOURET C; och RAYNÅUD G, i Journa1_Pharmacol. (Paris), (1974). §, 231. l a i Test C: V Den inhiberande inverkan av monoaminokydas mätes på två homogent bildade ràtthjärnor under varierande tidsförhâllanden efter ingivande via munnen av en dos av 5 mg/kg av föreningarna enligt formel (I). Verkan av typ "A" mättes genom användande av serotonin som.substrat och verkan av typ "B" mättes genom användande av fenyletylamin, enligt protokollbeskrivningar av R.J. WURTMAN och J. AXELROD i Journal Biol. Chem. 241,g23o1 (1966) och J.A; Roæfl och c.N.
GILLIS 1 Mol, Pharmaco1.i11; zs-3s;'(197s).o Resultaten från dessa test, som erhölls med föreningar enligt formel (I) liksom dem; som erhölls med kontrollsubstanserna är sammanförda'i,de efterföljande tabellerna II och IIIQI I u 51 (_55) 111: 25- ,448 384 frABELL n. -5 'rest A - Test 0 1 _ Akut gifcighec Test A Test B .
Förening 0 DL SO (mg/kg/p.00.0)-00_ -DE '50 (mg/kg/pm.) DE 50 (mS/ßß/P-OÅ _.
Kodnummer 7 _(möss0)'_ _' _, ..... . . - í 1 _ _ 119 ¶ 01h_ 2.' >2000 0 5,5 9 3 ß j 20000 30,6 1,7 11 ï í > 2000 0,3 .0,19 -SÜB - 11,5 15,5 -e _ ¶ 1,11 1,5 a 11 2 0 > 2000, 7 11,11 , 5,3 0615, 1¿>20o0 01,6 2 1 A 0 _ 0 12,5 10 7 B 0> 2000 2 2,5 0 3,2 8 A > 2000 6,2 11,11 a» 0 ¶ 2000 0,50 0,29 09 .> 20005 0,22 - 10A 0 0 y 2000 21+ 7 10 10 B í > 2000. 0 15 10 ~ 2 11 0 ' > 2000- 2,3 1,6 12 ¶ ¶ - í 10 16 _ 13 A5 ' >, '2000 12 200 _ 13 B > 2000 00,9 1,7 _ 1011 5 ~ 0,68 0,55 0 4 15 -_ 5,8 ~12 " 16 0 > 2000 1,2 '3,5 _ ' 17 A 0 í 7 2000' 5,5 6,11 11-1: ' 1100 0,32 0,55 18 A 0 - 23 16 18,0 '7 2000 0 5,11' 3.1 19¶ > 2000 -2,1 2,1» .20 > 2009 . W* 0 I* 0111001110 17100 u,5 5,2 0221121111, 0 -520 59 3 _ TRANYLcYPnomNE - j 58' 2 1 1,55 1,31 PARGYLINE ' í 11602 , 311 118 448113841 1 -i _ 1¿ " _26 i TABELL 1111 ~ mest c _ Förening Dagis (mg/kg/“yverkan :mo "Ai" verkan 111110 "ß" Kodnummer 19-0.l;_ mM¿x _3”tihl2htím Max 8 tim, 2h tim \ 1 1 s, 163 15 i83 12- «o 17 _2_ 0 33 15 89 - ho ' 0,15 35 11 3 1 10 A 5 1_ 27 111 h V 79 1 50 ^ , Ä 101; 5 1 se' '39 2 a: -62 o' 8 '13 B i 51 _ 91 *111l43f 3 23 I 'f 1 ' 1* 1, 15 11 1_'9o_ [us o' 8 81 0 5 5 11167 1 eo 1 1 22 13 3 17 B 1 51. 1 95 É6 1 27 ll 2 0 1 15.11 15 21 111 ' z 51 ' Bo 58_ 16 ' 11513 1521 21. 1 i 2 i 90 701 12 13 A ^ 5 51 726 ' 2 11 j T 0 i 9 - 5 11 _91 1 -Bo 1 - 26 83 132 3_ 11 5 80 i 31+ fl_ 1 96 31 15 19 75 ' 72" 119 16 1 9? 92 hö 11; 5 '197 1 66 _1 'oi I 71 22 o NIALMgD A 5 utan verkan? 7 utan verkan msncrfnor-:LNE 15 1 '188 65 67 x 100 76 1 5* 1121222111. S.. 110V 1 Od' 0 'i i 551 71 ^ 53 PAR-:YLINE 5 8 6 '(2 72 70 _ Som framgår av de i tabellerna II och III visade resdltaten tillåter skillnaden mellan de giftiga doserna* och de verksamma doserna att föreningarna enligt formel (I) användes terapeutiskt1sásom1inhibitorer av mónoaminoxydas; de skall speciellt användas som antidepressionsmedel och vid patologiska brister i hjärnfunktionen pà grund av höo ålder. 1 ' l 5 1 1 De ingivas företrädesvis i förbindelse med ett fysiologiskt oodtagbart bindemedel via munnen i form av K' i ~ I* tabletter, dragëer eller gelatinkapslar med en posologi; som kan uppgå ända till i genomsnitt 500 mg/dag av den aktiva K? izv- _ i 44sl3s4_ prineipen, eller i form av injekterbar lösning med en posologi, _ som kan uppgå ända_till 50 mg/dag av den aktiva principen; det använda lösningsmedlet består av binära och_ternära bland- ningar inneha11ande't,ex. propylenglykol i vatten, poly- -etylenglykol 300 eller 400, eller vilket annat fysiologiskt lösningsmedel som helst, varvid proportionerna mellan de olika 'komponenfierna_justeras i beroende av den ingivna dosen. Slut- ligen torde bemärkas, att nämnda tabletter, dragéer, gelatin- kapslar och injekterbara lösningar kan innehålla en eller flera föreningar enlig; formeln }I)-enligt uppfinningen.
Claims (7)
1. 'l. i , - -Nya derivat av SH-furanon~2 och 3H-dihydrofura- e 443334 ßß *P a t efn tak r a v non-2, k ä n n e t e cfk n a d e a V, latt de svarar mot formeln: _ -la, f _l f ” . ~ á _ ï' ; _ “In l Y° m ir vilkënr f ' ' - - R reprešenterar en väteatom, i vilket fall - 'X¥---Y- representerar kedjan 4CH-CH2- och Rl representerar en av f följande grupper: metyl-3 butyloxy, cyclohexylmetyloxy, meta- nitrobensyloxy,~metanitrobensyloxy A, metanitrobensyloxy B, metacyanobensyloxy och cyano-3 nitro-5 bensyloxy; 1- R representerar acetylgruppen, i vilket fall f X::::Y- representerar kedjan.-CH-CH2- och RI representerar gruppen metanitrobensyloxy A eller metanitrobensyloxy B; ellerd nu - R representerar metylgruppen, i vilket fallr Z . antinqen -X:è::Y- representerar kedjan -CH-CHè- och Rl då representerar en av de följande grupperna: klor-4 butyloxy B, cyano-4_butyloxy, bensyloxy, bensyloxy B, metanitro- f bensyloxy, metanitrobensyloxy A, metanitrobensyloxy B, metaklor- bensyloxy, metaklorbensyloxy A, metaklorbensyloxy B, metacyano-' bensyloxy, netacyanobensyloxy A, metacyanobensyloxy B, metyloxy- 3 pyridin, cyano-3 nitro-5 bensyloxy, cvano-3 nitro-5 bensyloxy A, cyano-3 nitro-5 bensjloxy B, klor-3 fluor-4 bensyloxy, klor-3 fluor-4 bensyloxy A, klor~3 fluor-4 bensyloxy B; _ ' . eller -X::::¥- representerar kedjan -C=CH-och Rl då representerar en av följande grupper: metanitrobensyloxy, metaklorbensyloxy, metacyanobensyloxy, bensyloxy, klor-3 fluor-4 g bensylory. »-«-,-_-"-_-.__...._.....,_...;,.,.._._._... .- ...____..__._,_... . m, ________ _ ,_ , I L* lg; 4 448 384
2. " Medicin, ,k ä n n e t e c k n a d a v, att den som aktiv komponent innehåller åtminstone ett derivat enligt formel (I) såsom definieras i patentkrav l och en fysiologiskt godtagbar bärare. I 7 I
3. I * *Förfaringssätt för framställning av derivaten enligt formel (I), i vilken R representerar en väteatom, k ä n - n e t-e c k n a t va v, att det består i att på föreningen enligt formel (II) A, (II) B-eller (II) A + B: (II) A, (Inn, (n) Ana kondensera haloider med formeln: i Rz-z ”där Z är en klor- eller bromatom och R2 representerar gruppen; metylëâ butyl, cyklohexylmetyl, metanitrobensyl, metacyanobensyl och cyano-3 nitro-5 bensyl, vilken kondensation eventuellt följes av en högpresterande vàtkromatografi av den erhållna prodnkten för att skilja diastereomerparen.
4. ' Förfaringssätt för framställning av derivaten enligt formel (I), i vilken R representerar acetylgruppen, k ä n n e t e e k n a t fa v, att det består i att kondensera föreningarna med formel (I) A och (I) B, i vilken R represen- terar en väteatom, ÉX::::Y- representerar kedjan -CH~CH2- och Rl representerar metanitrobensyloxygruppen, med acetylklorid i närvaro av trietylamin i ett medium av tetrahydrofurantyp.
5. _ Förfaringssått för framställning av derivaten enligt formel (I), i vilken R representerar metylgruppen och - X----Y- representerar kedjan -CH-CH2-, med undantag av den, där Rl är en bensyloxy- eller bensyloxy B grupp, bestående i att kondensera föreningen med formeln (IX): (nä) i 448 384 > sgw med haloiderna av-forme1nVR3~- Z, i vilken Z representerar klöre eller bromatomen och R3 representerar en grupp klor-4 butyl, ~cyano-4 butyl, metanitrobensyl, metaklorbensyl, metacyanobensyl, metyl-3 pyridin, cyano~3Vnitró-5 bensyl eller klor-3 fluor-4 bensyl,.vilken»kpndensation eventüellt följes an en högpreste- g' 1 “Yšf rande våtkromatografi av den erhållna prödukten för att skilja _ . diastereomerparen. 7 7 ' ' _' ^ , ' 4
6. 1 Förfaringssätt för framställning av föreningarna v enligt förmel (I), i yilken R representerar metylgrnppen, - X----Y-,representerar kedjan -CH~CH2- och R1_är en bensyloxy- eller bensyloxy_B grupp) .k ä n n e t e c k.n a t_ a v, att det *består i att_kondensera föreningen enligt fórmeln: i o: GHz-coon - ( X1 ) med efioxy-l,2 metoxyÄl erepan enligt formeln: ' 7 Z _ ' " VI o, a a g i <>r vilken kondensation eventuellt följes av en högpresterande vàtkromatografi av den erhållna produkten för att skilja den _ia@htifieraaeeB-frakt10nen;,
7. _ V Förfaringssätt för framställning av föreningarna enligt förmel (I)¿ i vilken R representerar metylgruppen och - X::::¥- representerar kedjan ~C=CH-, kfäznzn ett e c k n a t a v, Katt det består i att kondensera föreningen enligt formel (XII) : (XII) i med alkoholerna enligt formel R4-OH, i vilken R4 representerar 7 ffi grupperna metacyanobensyl, metaklorbensyl,¶metanitrobensyl, vä bensyl och klor-3 fluor-4 bensyl. 'I _ I , a f §
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7911453A FR2456097A1 (fr) | 1979-05-07 | 1979-05-07 | Nouveaux derives de la 5 h-furanone-2 et de la 3 h-dihydrofuranone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR8007659A FR2479823A2 (fr) | 1980-04-04 | 1980-04-04 | Nouveaux derives de la 5h-furanone-2 et de la 3h-dihydrofuranone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8003228L SE8003228L (sv) | 1980-11-08 |
| SE448384B true SE448384B (sv) | 1987-02-16 |
Family
ID=26221144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8003228A SE448384B (sv) | 1979-05-07 | 1980-04-29 | Derivat av 5h-furanon-2 och 3h-dihydrofuranon-2, forfarande for deras framstellning samt farmaceutisk komposition vilken som aktiv komponent innehaller nemnda derivat |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4372967A (sv) |
| AU (1) | AU535880B2 (sv) |
| BE (1) | BE883124A (sv) |
| CA (1) | CA1136628A (sv) |
| CH (1) | CH647772A5 (sv) |
| DE (1) | DE3017499A1 (sv) |
| ES (1) | ES491154A0 (sv) |
| GB (1) | GB2053196B (sv) |
| GR (1) | GR67293B (sv) |
| IT (1) | IT1151009B (sv) |
| LU (1) | LU82420A1 (sv) |
| NL (1) | NL8002618A (sv) |
| SE (1) | SE448384B (sv) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6058973A (ja) * | 1983-09-13 | 1985-04-05 | Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk | γ−プチロラクトン誘導体及びそれを有効成分とする免疫調節剤 |
| KR900013055A (ko) * | 1989-02-22 | 1990-09-03 | 나까자와 세이 | 액정성 화합물 및 그의 용도 |
| JP2797114B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1998-09-17 | 大日本インキ化学工業株式会社 | 光学活性ラクトン誘導体，その中間体，液晶組成物及び液晶表示素子 |
| GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9702213D0 (en) * | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9609919D0 (en) | 1996-05-11 | 1996-07-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9717807D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9717804D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9725244D0 (en) | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| TR200003595T2 (tr) * | 1998-06-05 | 2001-07-23 | Astrazeneca Ab | Kimyasal bileşikler |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
-
1980
- 1980-04-17 CH CH2975/80A patent/CH647772A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-29 SE SE8003228A patent/SE448384B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-29 GB GB8014057A patent/GB2053196B/en not_active Expired
- 1980-04-30 GR GR61821A patent/GR67293B/el unknown
- 1980-05-01 CA CA000351037A patent/CA1136628A/en not_active Expired
- 1980-05-03 ES ES491154A patent/ES491154A0/es active Granted
- 1980-05-05 LU LU82420A patent/LU82420A1/fr unknown
- 1980-05-05 IT IT21795/80A patent/IT1151009B/it active
- 1980-05-06 AU AU58131/80A patent/AU535880B2/en not_active Ceased
- 1980-05-06 BE BE2/477A patent/BE883124A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-07 NL NL8002618A patent/NL8002618A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-07 DE DE19803017499 patent/DE3017499A1/de active Granted
-
1982
- 1982-02-26 US US06/352,911 patent/US4372967A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR67293B (sv) | 1981-06-29 |
| GB2053196A (en) | 1981-02-04 |
| US4372967A (en) | 1983-02-08 |
| IT8021795A0 (it) | 1980-05-05 |
| IT1151009B (it) | 1986-12-17 |
| NL8002618A (nl) | 1980-11-11 |
| DE3017499C2 (sv) | 1989-02-02 |
| LU82420A1 (fr) | 1982-01-20 |
| AU535880B2 (en) | 1984-04-12 |
| DE3017499A1 (de) | 1980-11-20 |
| ES8100800A1 (es) | 1980-12-01 |
| GB2053196B (en) | 1983-06-29 |
| ES491154A0 (es) | 1980-12-01 |
| CH647772A5 (fr) | 1985-02-15 |
| SE8003228L (sv) | 1980-11-08 |
| AU5813180A (en) | 1980-11-13 |
| CA1136628A (en) | 1982-11-30 |
| BE883124A (fr) | 1980-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI406856B (zh) | 人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑 | |
| SE448384B (sv) | Derivat av 5h-furanon-2 och 3h-dihydrofuranon-2, forfarande for deras framstellning samt farmaceutisk komposition vilken som aktiv komponent innehaller nemnda derivat | |
| Pulipati et al. | Click-based synthesis and antitubercular evaluation of novel dibenzo [b, d] thiophene-1, 2, 3-triazoles with piperidine, piperazine, morpholine and thiomorpholine appendages | |
| EP4119560B1 (en) | Apoptosis-inducing agents | |
| PL70430B1 (en) | Phenylaminoethanol derivatives[gb1200886a] | |
| HU211695A9 (en) | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts | |
| PL172035B1 (pl) | Pochodne sulfonamidowe antagonisty endoteliny PL PL PL PL PL | |
| RS58461B1 (sr) | Mono- ili di-supstituisani derivati indola kao inhibitori replikacije virusa denge | |
| US4486445A (en) | Justicidin insecticidal and antiviral compounds | |
| EP4098258A1 (en) | Pharmaceutical use of ketoamide-based compound | |
| EA037093B1 (ru) | Производное полиенового макролида | |
| Daly et al. | A new class of cardiotonic agents: structure-activity correlations for natural and synthetic analogs of the alkaloid pumiliotoxin B (8-hydroxy-8-methyl-6-alkylidene-1-azabicyclo [4.3. 0] nonanes) | |
| ES2614997T3 (es) | Compuestos reguladores del crecimiento vegetal | |
| NZ203798A (en) | Olefinic benzimidazole derivatives and pharmaceutical formulations | |
| Narquizian et al. | The pederin family of antitumor agents: structures, synthesis and biological activity | |
| JPS6345282A (ja) | アシル基及び置換アルキル基を有するリフアマイシン誘導体 | |
| HU203548B (en) | Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5446207A (en) | Anti-dyslipidemic agents | |
| US5079239A (en) | Sterol disulfates and methods of use | |
| US4346102A (en) | 3H-Dihydrofuranone-2 derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| US4406908A (en) | Tetrazolylcoumarin derivatives and antiallergic compositions containing the same | |
| JPH0217158A (ja) | アザ環式カルボン酸誘導体及びその調剤並びに使用 | |
| Liu et al. | Synthesis from quebrachitol of 1L-chiro-inositol 2, 3, 5-trisphosphate, an inhibitor of the enzymes of 1D-myo-inositol 1, 4, 5-trisphosphate metabolism | |
| DK170733B1 (da) | Tetracykliske biocide alkylalkanolaminer, mellemprodukter til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater med indhold deraf | |
| CA1132983A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines monosubstituees |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8003228-7 Effective date: 19941110 Format of ref document f/p: F |