SK12552000A3 - Galenická forma na orálne podávanie s okamžitým a predĺženým uvoľňovaním obsahujúca činidlo podporujúce absorpciu a použitie tohto absorpciu činidla podporujúceho absorpciu - Google Patents

Galenická forma na orálne podávanie s okamžitým a predĺženým uvoľňovaním obsahujúca činidlo podporujúce absorpciu a použitie tohto absorpciu činidla podporujúceho absorpciu Download PDF

Info

Publication number
SK12552000A3
SK12552000A3 SK1255-2000A SK12552000A SK12552000A3 SK 12552000 A3 SK12552000 A3 SK 12552000A3 SK 12552000 A SK12552000 A SK 12552000A SK 12552000 A3 SK12552000 A3 SK 12552000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
absorption
form according
hydrophilic
active ingredient
group
Prior art date
Application number
SK1255-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285188B6 (sk
Inventor
Olivier Saslawski
Philippe Giet
Dominique Michel
Thierry Hulot
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK12552000A3 publication Critical patent/SK12552000A3/sk
Publication of SK285188B6 publication Critical patent/SK285188B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Galenická forma na orálne podávanie s okamžitým a predĺženým uvoíňovaním, obsahujúca činidlo podporujúce absorpciu a použitie tohto absorpciu podporujúceho činidla
Oblasť: techniky
Vynález sa týka galenickej formy na orálne podávanie, obsahujúcej jednu alebo niekoiko účinných látok, ktoré sú hydrofilné alebo ionizovateíné vo fyziologickom prostredí v kombinácii s jedným alebo s niekoíkými excipientmi. Tieto galenické formy sú s výhodou pevné, ako sú tablety alebo želatínové kapsuly. Galenické prostriedky podía vynálezu sú osobitne výhodné v tom, že umožňujú zlepšenú absorpciu účinných látok, ktoré sú hydrofilné a/alebo ionizovateíné vo fyziologickom prostredí transmembránovou alebo paracelulárnou cestou vplyvom zvláštneho zloženia excipientov.
Doterajší stav techniky
K absorpcii orálne podávaných účinných látok dochádza hlavne transmembránovou alebo paracelulárnou cestou prostredníctvom sliznicových membrán zažívacieho traktu. V prípade účinných látok, ktoré sú hydrofilné alebo ionizovateíné vo fyziologickom prostredí, dochádza k absorpcii prevážne paracelulárnou cestou. Z toho dôvodu je biologická dostupnosť účinnej látky tohto typu veími nízka, pretože kinetika absorpcie je velmi pomalá. Veía autorov študovalo podrobnejšie kinetiku absorpcie účinných látok vo forme vápenatých solí a dospeli k poznatku, že transport týchto látok paracelulárnou cestou je veími obmedzený: zdá sa, že vápenaté soli upchávajú kanálky, existujúce medzi bunkami, ktoré zaisťujú transport paracelulárnou cestou (napríklad P. Artursson a C. Magnusson, J. Pharm. Sci. 79, str. 595, 1990 a S.G. Milton a C.P. Knutson,
J. Celí. Physiol. 144, str.498, 1990).
Použitie rôznych excipientových systémov, obsahujúcich kvapalné alebo amfifilné zlúčeniny, ako sú semisyntetické gly ceridy, na podporu absorpcie účinných látok, je v odbore bohato zastúpené (napríklad patentové spisy číslo WO 93/00891, EP 67066, WO 95/08983, WO 94/23 733 a WO 96/21 439). Všetky tieto formulácie podlá doterajšieho stavu techniky sú však zamerané na zlepšenie biologickej dostupnosti lipofilných aktívnych látok. Okrem toho formulácie v podobe tabliet, granúl alebo mikrogranúl, neumožňujú vždy riadenie kinetiky uvolňovania.
To môže viest k intenzívnemu nárastu koncentrácie v plazme, ku ktorému velmi často dochádza, v prípade zlúčenín majúcich krátky polčas životnosti, rýchlym poklesom týchto hladín na hodnoty pod terapeutickým prahom. Na udržanie liečebného účinku pre medikáciu je potom nutné znásobiť počet dávok.
Riadenie absorpcie účinných látok v zažívacom trakte však zaručuje účinnosť použitej liečby. Okrem toho riadenie uvolňovania (pri zachovaní optimalizovanej absorpcie) umožňuj lepšie terapeutické krytie a zlepšenú znášanlivosť a komfort liečby. Je preto možné znižovať počet dávok liekov a tým komfort liečby zaručovať. To je podstatné v prípade dlhodobého liečenia alebo až chronických porúch alebo patológií.
Podstata vynálezu
Galenická forma na orálne podávanie umožňujúca zlepšenú absorpciu transmembránovou alebo paracelulárnou cestou v gastrointestinálnom trakte účinných látok, ktoré sú hydrofilné alebo ionizovatelné vo fyziologickom prostredí, spočíva podlá vynálezu v tom, že obsahuje aspoň jednu účinnú látku, činidlo podporujúce absorpciu s hodnotou hydrofilné lipofilnej rovnováhy väčšou ako 8, pričom absorpciu podporujúcim činidlom je jedna alebo niekolko lipidových látok volených zo súboru za3 hŕňajúceho polysorbáty; étery polyoxyetylénu a alkylu; estery polyoxyetylénu a mastných kyselín; mastné kyseliny; mastné alkoholy; žlčové kyseliny a ich soli s farmaceutický prijatelnými katiónmi; estery alkanolu s 1 až 6 atómami uhlíka s mastnými kyselinami; estery polyolu s mastnými kyselinami, pričom polyol obsahuje 2 až 6 hydroxylových funkčných skupín a polyglykolyzované glyceridy, spolu s jedným alebo s niekolkými farmaceutický prijatelnými excipientmi za vylúčenia farmaceutických dávkovacích foriem obsahujúcich captopril.
Galenické formy podlá vynálezu umožňujú zlepšovať absorpciu účinných látok, ktoré sú hydrofilné a/alebo ionizovatelné vo fyziologickom prostredí, riadenie kinetiky uvoľňovania a uchovania úrovne absorpcie aj v prípade pevných farmaceutických foriem, ako sú tablety, želatínové kapsuly alebo mikrogranuly.
Hoci sa galenické formy podlá vynálezu hodia osobitne na podávanie účinných látok, ktoré sú hydrofilné a/alebo ionizovatelné vo fyziologickom prostredí, hodia sa tiež na podávanie lipofilných látok.
Farmaceutické dávkovacie formy podlá vynálezu zaručujú výtečnú reprodukovatelnost výsledkov tým, že dovolujú zvýšené riadenie rýchlosti uvoľňovania účinnej látky počas fázy predĺženého uvolňovania účinnej látky. Pri použití farmaceutických dávkovacích foriem podlá vynálezu je možné optimalizovať dostupnosť účinných látok v tele tým, že sa prihliadne na toleranciu jedinca pre účinnú látku a na farmakokinetický a metabolický profil účinnej látky.
Tablety podlá vynálezu sú navyše výhodné z hľadiska formulácie účinných látok, pretože rozumná volba excipientov umožňuje výrobu tabliet s vysokými koncentráciami účinných látok.
Vynález sa osobitne týka orálne podávaných galenických foriem obsahujúcich účinnú látku, ktorá je hydrofilná a/alebo ionizovatelná vo fyziologickom prostredí, pretože činidlo, podporujúce absorpciu má HLS (hodnotu hydrofilne/lipofilnej rovnováhy) vyššiu ako 8 a jeden alebo niekolko farmaceutický prijatelných excipientov.
Galenické formy, obsahujúce captopril ako účinnú látku, sú však z rozsahu vynálezu vylúčené.
Podlá vynálezu je činidlom podporujúcim absorpciu jedna alebo niekolko lipidových látok volených zo súboru zahŕňajúceho polysorbáty; étery polyoxyetylénu a alkylu; estery polyoxyetylénu a mastných kyselín; mastné kyseliny; mastné alkoholy; žlčové kyseliny a ich soli s farmaceutický prijatelnými katiónmi; estery alkanolu s 1 až 6 atómami uhlíka s mastnými kyselinami; estery polyolu s mastnými kyselinami, pričom polyol obsahuje 2 až 6 hydroxylových funkčných skupín; polyglykolyzované glyceridy.
Tieto lipidové látky sú prírodného alebo syntetického pôvodu alebo sú získané semisynteticky. Značná časť je obchodne dostupná alebo je možné ich lahko pripraviť z obchodne dostupných produktov.
Hoci nie je zámerom autorov obmedzovať vynález na akýkol vek mechanizmus pôsobenia, predpokladá sa, že pôsobením na po vrchové napätie biologických kvapalín pôsobia tieto látky na kontaktné membrány buniek sliznicových membrán zažívacieho ústrojenstva. V každom prípade sa predpokladá, že činidlo, podporujúce absorpciu, vytvára in situ prostredí, ktoré modifikuje lipofilickosť.
Polysorbáty sú estery mastných kyselín polyetoxylovaného sorbitánu. Polyetoxylovaný sorbitán je vo forme polyetoxylova ného sorbitolu a anhydridov polyetoxylovaného sorbitolu. Výrazom polysorbát sa označujú mono- a polyestery mastných kyselín. S výhodou sa ako polysorbáty používajú podlá vynálezu monoestery, diestery alebo trlestery nasýtených alebo nenasýtených mastných kyselín, v ktorých majú mastné kyseliny s výhodou 8 až 22 atómov uhlíka, výhodnejšie 12 až 18 atómov uhlíka.
Osobitne sa používajú monolaurát, monopalmitát, monostearát a tristearát, monooleát a monoizostearát.
Použité polysorbáty sú s výhodou produkty esterifikácie mastných kyselín s kopolymérom molekuly sorbitolu alebo jedného z ich anhydridov a s 3 až 30 molekulami etylénoxidu.
Monoester a triester majú napríklad štruktúrny vzorec:
CHHCO(C2H4O)wH h(oc2h4)xoch HC I
HCO(C2H4O)yH ch2o(c2h4o)zco-r polyetoxylovaný sorbitán monoester
CHhco(c2h4o)wh r(oc2h4)xoch HC HCO(C2H4O)yCO-R ch2o(c2h4o)zco-r polyetoxylovaný sorbitán triester, kde znamená R zvyšok mastnej kyseliny a x, y, z a w čísla, ktorých súčet je 3 až 30, s výhodou 4 až 20.
Všeobecne sa používajú polysorbáty, ktorých molekulová hmotnosť je 450 až 2000, výhodnejšie 500 až 1900.
Také polysorbáty sú obchodne dostupné, najmä pod obchodným názvom TweenR.
Étery polyoxyetylénu a alkylu majú všeobecný vzorec: ch3(ch2)x(OCH2CH2)yOH, kde znamená x číslo 8 až 22, s výhodou 12 až 18 a y číslo 10 až 60. Príkladne sa ako tieto zlúčeniny uvádzajú monocetyléter polyetylénglykolu, monolauryléter polyetylénglykolu, monooleyléter polyetylénglykolu a monostearyléter polyetylénglykolu. Tieto zlúčeniny sú obchodne dostupné, najmä pod obchodným názvom BrijR.
Estery polyoxyetylénu a mastných kyselín sú bud monoestery mastných kyselín všeobecného vzorca:
RCO-(OCH2CH2 )nOH kde znamená R zvyšok mastnej kyseliny a n polymeračný stupeň polyetoxylovaného reťazca, alebo diestery mastnej kyseliny všeobecného vzorca:
RCO-(OCH2CH2)nOCOR kde R a n majú hore uvedený význam, alebo zmes uvedených monoesterov a diesterov. Tieto zlúčeniny sa zvyčajne pripravujú zo zodpovedajúcich mastných kyselín a polyetylénglykolov.
Polyetylénglykoly, použité ako východiskové látky, majú rôzne stredné molekulové hmotnosti 100 až 7000, s výhodou 150 až 6000. Východiskové mastné kyseliny sú nasýtené alebo nenaΊ sýtené a všeobecne majú 8 až 22 atómov uhlíka, výhodnejšie 12 až 18 atómov uhlíka. Estery polyoxyetylénu a mastné kyseliny sú najmä obchodné produkty spoločnosti AKZO-NOBEL.
Mastné alkoholy, ktoré je možné podlá vynálezu použit, sú nasýtené alebo nenasýtené a majú s výhodou 8 až 22 atómov uhlíka, výhodnejšie 12 až 18 atómov uhlíka.
Mastné kyseliny sú nasýtené a nenasýtené a majú s výhodou 8 až 22 atómov uhlíka alebo výhodnejšie 12 až 18 atómov uhlíka
Žlčové kyseliny sú pracovníkom v odbore známe. Ako výhodné žlčové kyseliny sa uvádzajú glykocholová a taurodeoxycholová kyselina. V rámci vynálezu môže podporne činidlo obsahovať sol žlčovej kyseliny, získanú reakciou tejto kyseliny s farmaceutický prijatelnou zásadou. Osobitne výhodné sú soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je glykocholát sodný.
Ako činidlá, podporujúce absorpciu, je možné tiež použit estery alkanolov s 1 až 6 atómami uhlíka s mastnými kyselinami. Pre tieto estery sa s výhodou používajú hore uvedené mastné kyseliny.
Estery polyolu sa získajú kondenzáciou jednej alebo niekolkých hore definovaných mastných kyselín s polyolom obsahujícom 2 až 6 hydroxylových funkčných skupín. Z týchto esterov, sú osobitne výhodné estery získané esterifikáciou glykolov, polyglycerolov, sorbitolu alebo ich anhydridov. Ako glykol sa uvádza propylénglyko1.
Estery sorbitolu alebo jeho anhydridov s jednou alebo s niekoľkými mastnými kyselinami sú estery mastných kyselín sorbitánu, najmä s obchodným názvom SpanR.
Polyglykolované glyceridy sú zmesi glyceridov mastných kyselín a esterov polyoxyetylénu s mastnými kyselinami. V týchto zmesiach sú mastné kyseliny nasýtené alebo nenasýtené s 8 až 22 atómami uhlíka, napríklad s 8 až 12 alebo s 16 až 20 atómami uhlíka. Glyceridy sú monoglyceridy, diglyceridy alebo triglyceridy alebo ich zmesi v akýchkoľvek pomeroch. Polyglykolované glyceridy sú obchodné produkty najmä spoločnosti Gattefosse pod obchodnými názvami LabrafilR, Lap p brasol a Gelucire.
Podľa vynálezu je nezbytné, aby činidlo, podporujúce absorpciu, malo HLB vyšší ako 8. S výhodou je HLB väčší ako 10; výhodnejšie 12 až 16. Pripomína sa, že keď sa skladá činidlo, podporujúce absorpciu, zo zmesi niekoľkých lipidových látok, musí mat zmes týchto látok hodnotu HLB vyššiu ako 8.
Výhodnými galenickými formami podľa vynálezu sú látky, pre ktoré sa absorpciu podporujúce činidlo skladá z aspoň jedného polyglykolovaného glyceridu, osobitne najmenej jedného polyglykolovaného glyceridu majúceho HLB 12 až 16.
S výhodou sa absorpciu podporujúce činidlo skladá, v kombinácii s jedným alebo s niekoľkými polyglykolovanými glyceridmi, z esteru sorbitánu s jednou alebo s niekoľkými mastnými kyselinami. Napríklad sa absorpciu podporujúce činidlo skladá zo zmesi jedného alebo niekoľkých polyglykolovaných glyceridov a zo sorbitánesteru s mastnou kyselinou s 8 až 22 atómami uhlíka, s výhodou s mastnou kyselinou s 16 až 20 atómami uhlíka majúcej HLB 12 až 16. Z výhodných esterov sorbitánu sa príkladne uvádza sorbitánmonolaurát, sorbitántrilaurát, sorbitánmonoizostearát, sorbitánmonopalmitát, sorbitánmonostearát, sorbitán sesguiizostearát, sorbitánsesguioleát, sorbitántrioleát a sorbitántristearát.
Ako osobitne výhodné príklady sa uvádzajú:
- činidlo podporujúce absorpciu skladajúce sa z GelucireR 44/14;
o
- činidlo podporujúce absorpciu skladajúce sa zo zmesi Gelucire 44/14 a LabrasoluR;
- činidlo podporujúce absorpciu skladajúce sa zo zmesi GelucireR 44/14, LabrasoluR a esteru sorbitánu s nenasýtenou mastnou kyselinou s 16 až 20 atómami uhlíka, ako je sorbitántrioleát.
Pripomína sa, že lipidové látky, tvoriace činidlá podporujúce absorpciu, môžu tiež pôsobit ako mazadlá, namáčadlá, zahusťovadlá alebo zmäkčovadlá.
Glycerylmonostearát a glycerylpalmitostearát majú dobrú mazaciu schopnost. Glycerylmonostearát a estery mastných kyselín polyetoxylovaného sorbitánu pôsobia ako namáčadlá a mastné alkoholy s 16 až 20 atómami uhlíka a mastné kyseliny (kyselina stearová, cetylalkohol), glycerolpalmitostearát a všeobecnejšie niektoré glyceridy mastných kyselín spolu s monoglyceridmi, diglyceridmi a triglyceridmi sú takisto zahustovadlami. Rovnakým spôsobom pôsobia triglyceridy so stredným alebo krátkym reťazcom ako zmäkčovadlá.
Konečne estery mastných kyselín a sorbitánu (obchodne dostupné pod názvom SpanR) a estery mastných kyselín polyetoxylovaného sorbitánu (obchodne dostupné pod názvom TweenR) môžu byť použité ako aditiva, ktoré je možné začleniť do polotuhej matrice na plnenie želatínových kapsúl.
Galenické formy podlá vynálezu sú skôr určené na zlepšovanie absorpcie účinných látok, ktoré sú hydrofilné a/alebo ionizovatelné vo fyziologickom prostredí, zodpovedajúcom aspoň jednej nasledujúcej definícii:
(A) účinné látky obsahujúce aspoň jednu a všeobecne dve funkčné skupiny volené zo súboru zahŕňajúceho funkčnú skupinu kyseliny karboxylovej, sulfónovej, fosforečnej, fosfónovej, fos10 fínovej a fenolu vo volnej forme alebo v ionizovanej forme s farmakologicky prijatelnými katiónmi;
(B) účinné látky obsahujúce aspoň jednu a všeobecne dve funkčné skupiny volené zo súboru zahŕňajúceho funkčné skupiny kyseliny sulfónovej, fosforečnej, fosfónovej a fosfínovej vo volnej forme alebo ionizovanej forme s farmakologicky prijatelnými katiónmi;
(C) účinné látky vo forme vápenatých solí;
(D) účinné látky všeobecného vzorca (I)
a.
Λ Λ /07m
Rx N A X Ii
M, (I) kde X je volený zo súboru zahŕňajúceho o o O
II II II o
II
II o
P — a
I
OH kde znamená
R skupinu alkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka,
R1, R2, a R3 atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a
A skupinu všeobecného vzorca;
kde znamená v a w 0, 1, 2 alebo skupinu všeobecného vzorca i
t kde znamená
R5, R6 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka a heteroarylovú skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho skupinu furylovú, tienylovú a tiazolylovú, pričom skupina arylová a heteroarylová má prípadne jeden až tri substituenty volené zo súboru zahŕňajúceho alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, atóm halogénu a trifluórmetylovú skupinu a t 1 až 3, R4 atóm vodíka, alkylovú skupinu s l až 7 atómami uhlíka, skupinu trifluórmetylovú, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka a heteroarylovú skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho skupinu furylovú, tienylovú a tiazolylovú, pričom arylová a heteroarylová skupina má prípadne jeden až tri substituenty volené zo súboru zahŕňajúceho alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, atóm halogénu a trifluórmetylovú skupinu,
M jednomocný kov (sodík, draslík, lítium) alebo dvojmocný kov (vápnik, horčík, stroncium, zinok), m 1 alebo 2, p = 1 až 2 a q = 1 až 2, pričom p a g sú ten druhu, že je zaručená elektrická neutralita soli.
Z týchto zlúčenín sú osobitne výhodné zlúčeniny, hore uvedeného všeobecného vzorca, kde znamená X skupinu
II
II alebo
II pričom sa uvádzajú nasledujúce zlúčeniny:
3-acetylamino-l-propánsulfonát vápenatý (alebo kalciumacamprosát)
3-(2-(metyl)propanoylamino)propánsulfonát vápenatý
3-(2-(metyl)propanoylamino)propánsulfonát horečnatý
3-(butanoylamino)propánsulfonát vápenatý
3-(butanoylamino)propánsulfonát horečnatý
3-(acetylamino)pentánsulfonát vápenatý
3-(pentanoylamino)propánsulfonát vápenatý
3-(benzoylamino)propánsulfonát vápenatý
3-(benzoylamino)propánsulfonát horečnatý
3-(acetylamino)propánsulfonát strontnatý
-(2-(metyl)propanoylamino)propánsulfonát zinečnatý
3-(2-(metyl)propanoylamino)propánsulfonát strontnatý
3-(3-(metyl)propanoylamino)propánsulfonát vápenatý
3-(3-(metyl)butanoylamino)propánsulfonát horečnatý
3-(2,2-(dimetyl)propanoylamino)propánsulfonát vápenatý
3-(2,2-(dimetyl)propanoylamino)propánsulfonát horečnatý
3-(acetylamino)-2-metylpropánsulfonát vápenatý
3-(acetylamino)-3-metylpropánsulfonát vápenatý
3-(acetylamino)-3-metylpropánsulfonát horečnatý
3-(acetylamino)-1-metylpropánsulfonát vápenatý
3-(acetylamino)-2-fenylpropánsulfonát vápenatý
2- (2-acetylaminometyl)fenylmetánsulfonát vápenatý
N-(metyl-3-)acetylamino)propánsulfonát vápenatý
3- (acetylamino)propyl)etylfosfinát vápenatý
3-(acetylamino)-2-dimetylpropánsulfonát vápenatý
3-(trifluórmetylkarbonyl)propánsulfonát vápenatý;
(E) účinné látky, ktorými sú guanidíny alebo guanylguanidíny ako metformín alebo ktorákoľvek z jeho farmaceutický prijateíných solí a najmä metformínhydrochlorid;
(F) účinné látky, ktorými sú farmaceutický prijatelné soli primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov, ako sú hydrochloridy hydrobromidy, maleáty, acetáty, sukcináty, propionáty, fumaráty a oxaláty;
(G) účinné látky, ktoré majú vo volnej forme alebo v ionizovanej forme s farmakologicky prijatelnými katiónmi alebo aniónmi, obsiahnutými vo fyziologickom prostredí, rozpustnosť vyššiu ako 100 g, s výhodou vyššiu ako 250 g na liter;
(H) účinné látky, ktoré majú vo volnej forme alebo v ionizovanej forme s farmakologicky prijatelnými katiónmi alebo aniónmi, obsiahnutými vo fyziologickom prostredí, deliaci súčinitel D (oktanol/voda) zodpovedajúci vzťahu log^gD < 0, s výhodou, log10D < -0,5 , výhodnejšie log10D < -20.
Deliaci súčinitel D sa určuje obvyklým spôsobom pri použití trepačky (shake flask”).
Do kontejneru obsahujúceho v rovnakom pomere oktanol a vodu (100 ml vody, 100 ml oktanolu) sa vpraví známe množstvo produktu, (pričom množstvo účinnej látky je približne 10-3M). Zmes sa mieša až do dosiahnutia rovnovážneho stavu produktu medzi obidvoma fázami. Fázy sa oddelia. Produkt sa môže skúmať v obidvoch fázach rôznymi známymi spôsobmi prispôsobenými účinnej zložke (spektrometricky, chromatograficky). Deliaci súčinitel D je daný rovnicou log D = log (Coct/Caq) kde znamená
Coct koncentráciu účinnej látky v oktanolovej fáze a
Caq koncentráciu účinnej látky vo vodnej fáze.
Osobitne vhodnou účinnou látkou je metformín a acamprosát a ich farmaceutický prijatelné soli.
Farmaceutický prijatelnými sólami sú soli bežne v odbore používané. Príkladom sú soli kovov alkalických zemín.
Množstvo účinnej látky, obsiahnuté v galenických formách podlá vynálezu, je hmotnostné 0,001 až 95 %, s výhodou 0,01 až 90 % alebo výhodnejšie 0,1 až 90 %.
V závislosti od požadovaného účinku začleňujú pracovníci v odbore do galenických prostriedkov podlá vynálezu väčšie alebo menšie množstvá činidla podporujúceho absorpciu. V obvyklom prípade býva pomer účinnej látky (alebo látok) k činidlu podporujúcemu absorpciu 0,001 až 10, napríklad 0,01 až 10.
Galenické formy podlá vynálezu môžu byt v pevnej forme tabliet alebo želatínových kapsúl. Ked je galenickou formou tableta, je pomer účinnej látky (látok) k činidlu podporujúcemu absorpciu 1 až 10. Ked je galenickou formou želatínová kapsula, je pomer účinnej látky (látok) k činidlu podporujúcemu absorpciu 0,1 až 2.
Tablety podlá vynálezu môžu obsahovať v kombinácii s činidlom podporujúcim absorpciu, jeden alebo niekolko prídavných excipientov, takže ide o monofázové alebo polyfázové tablety. Pracovníci v odbore volia tieto excipienty podlá požadovaných konečných vlastností, podlá zámeru aplikácie alebo tak, aby sa čelilo nevýhodám spojeným so spôsobom výroby tabliet.
Ako excipienty sa osobitne uvádzajú: riedidlá, spojivá, mazadlá, antioxidanty, farbivá, sladidlá, látky zlepšujúce chuť a činidlá zvyšujúce kyslosť, namáčadlá, hydrofilizačné činidlá, ako sú sorbitol a cyklodextríny, osmotické činidlá, ako mannitol, činidlá upravujúce hodnotu pH, stabilizátory, ako sú trehalóza a mannitol, adsorbenty, chelatačné a sekvestračné činidlá, gastrorezistentné excipienty vytvárajúce povrchový film typu zahŕňajúceho acetylftalát a polymetakrylát celulózy.
Ako príklady riedidiel a ich kombinácií sa uvádzajú: uhličitan vápenatý, síran vápenatý, sacharóza, dextráty, dextrín, dextróza, dihydrát fosforečnanu vápenatého, kaolín, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, maltodextrín, celulóza, mikrokryštalická celulóza, sorbitol, škroby, predželatínovaný škrob, mastenec, trikalciumfosfát a laktóza.
Ako spojivá sa príkladne uvádzajú arabská guma, tragakantová živica, guarová živica, algínová kyselina, alginát sodný, karboxymetylcelulóza sodná, dextrín, želatína, hydroxy etylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tekutá glukóza, kremičitan horečnatý a hlinitý, maltodextrín, povidón, predželatínovaný škrob, škrob a zeín.
Mazadlami sú klzná činidlá (ako bezvodý koloidný silikát, trisilikát horečnatý, kremičitan horečnatý, celulóza, škrob, mastenec alebo trikalciumfosfát) alebo alternatívne činidlá antifrikčné (ako je stearát vápenatý, hydrogenované rastlinné oleje, parafín, stearát horečnatý, polyetylénglykol benzoát sodný, laurysulfát sodný, kyselina fumarová, kyselina stearová alebo stearát zinočnatý a mastenec).
Ako antioxidanty sa príkladne uvádzajú akékoľvek zlúčeniny zo súboru zahŕňajúceho kyselinu askorbovú, askorbylpalmitát, fumarovú kyselinu, propylgalát, askorbát sodný a metabisulfit sodný, alfa-tokoferol, maleínovú kyselinu, butylovaný hydroxytoluén (BHT) a butylovaný hydroxyanizol (BHA).
Ako výhodné namáčadlá sa príkladne uvádzajú:
- dokuzát sodný a laurylsulfát sodný, ktoré sú aniónové povrchové účinné látky,
- benzalkóniumchlorid, benzetóniumchlorid a cetrimid, ktoré sú katiónové povrchovo účinné látky;
- polyvinylalkohol a sorbitány, ktoré sú neiónové povrchovo účinné látky.
Ako výhodné činidlá upravujúce hodnotu pH sa príkladne uvádzajú kyseliny, ako je kyselina citrónová, chlorovodíková, mliečna, vínna a alkalické činidlá ako monoetanolamín, dietanolamín a trietanolamín, citrát draselný, hydogenuhličitan sodný, dihydrát citrátu sodného.
Príkladmi adsorbentov sú bentonit, bezvodý koloidný oxid kremičitý, kaolín a kremičitan hlinitý a horečnatý, mikrokryštalická celulóza a celulóza.
Ako chelatačné a sekvestračné činidlá sa príkladne uvádzajú monohydrát citrónovej kyseliny, endetová kyselina, fosforečnan sodný, monosódiumfosfát, citrát draselný, kyselina vínna a dihydrát citrátu sodného.
Množstvo týchto aditív sa v odbore zvyčajne používa. Všeobecne môžu spojivá obsahoval 0,5 až 25 %, alebo ešte lepšie 2 až 5 % hmotnosti tablety.
Mazadlá sa do tabliet začleňujú v hmotnostnom množstve 0,01 až 10 %.
Množstvo gastrorezistentných filmotvorných excipientov je zvyčajne 0,5 až 9 %, vztiahnuté na hmotnosť tablety.
Tieto tablety môžu byt nepotiahnuté, s výhodou sú však potiahnuté filmovým povlakom. Tento filmový povlak umožňuje odstrániť nepríjemné chuti tým, že chuť maskuje. Môže sa podieíat na modifikácii uvolňovania účinnej látky a/alebo podporujúceho činidla. Gastrorezistentný filmový povlak umožňuje zabrániť akémukoľvek uvolňovaniu v žalúdku; filmový povlak, ktorý je viac hydrofóbny a necitlivý na kolísanie hodnoty pH, prispieva viac k predĺženiu kinetiky rozpúšťania. Podía toho, čo sa má filmovým povlakom dosiahnuť volia pracovníci v odbore filmotvorné činidlo z nasledujúcich kategórií: deriváty celulózy, ako je hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), etylcelulóza, acetoftalát celulózy, acetopropionát celulózy, trimelliát celulózy, polyméry a kopolyméry metakrylovej kyseliny a ich deriváty. Filmotvorné činidlo môže byt doplnené o:
- zmäkčovadlá (ako sú polyoxyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou, estery polykyselín, ako je kyselina citrónová a ftalová;
- plnidlá (ako sú mastenec, oxidy kovov ako je oxid titaničitý) ,
- farbivá používané a schválené pre farmaceutické a potravinové účely.
Tablety podlá vynálezu sa zvyčajne pripravujú spôsobmi zahŕňajúcimi granuláciu nasledovanú lisovaním. Spôsob výroby podlá vynálezu sa skladá z nasledujúcich stupňov:
a) príprava granúl účinnej látky z práškovitej zmesi účinnej látky, do ktorej môže byt pridané činidlo podporujúce absorpciu, s výhodou v tekutej forme, činidlo modifikujúce kinetiku rozpúšťania, spojivo a ktorýkoľvek další excipient, ktorý pracovníci v odbore považujú za potrebný. Vytvorené granuly sa nazývajú vnútorné fázy;
b) prípadne príprava práškovitej zmesi nazývanej vonkajšia fáza, obsahujúca napríklad kohézne činidlá, klzné látky a mazadlá;
c) kombinácia vonkajšej a vnútornej fázy zmiešaním, pričom sa pripomína, že všetky zložky vonkajšej fázy môžu byt pridané a zmiešané s excipientmi vnútornej fázy počas prípravy granúl na lisovanie.
d) vytvorenie tablety zlisovaním zmesi.
Stupeň (a) zahŕňa granuláciu práškov amorfných a kryštalických častíc. Táto granulácia sa vykonáva známym spôsobom a napríklad spôsobom mokrej granulácie.
Spôsob granulácie zahŕňa päť zásadných krokov: (i) zmiešanie rôznych látok za sucha, (ii) navlhčenie, (iii) vlastnú granuláciu, (iv) vysušenie a (v) dodanie rozmerov.
Miešanie za sucha spočíva v miesení práškovitých excipientov vstupujúcich do zloženia granúl.
Namáčanie spočíva v pridávaní do práškovitej zmesi rôznych zložiek namáčania kvapaliny, ktorou môže byť voda alebo vodný alebo organický roztok spojiva alebo alkohol. Používa sa hnetač planétového, valčekového, výčnelkového alebo vírivého typu alebo miesičového granulátoru rýchleho typu.
V stupni (a) je vhodnou namáčacou kvapalinou voda alebo alkohol, alebo vodný alebo organický roztok spojiva, ako je v odbore všeobecne odporúčané. Podlá osobitne výhodného rozpracovania sa ako namáčacia kvapalina na granuláciu používa absorpciu podporujúce činidlo.
Suší sa v peci alebo v sušičke s fluidizovanou vrstvou, alebo mikrovlnou.
Podlá výhodného rozpracovania vynálezu sa velkosť určuje priechodom sita s velkosťou oka 0,5 až 1,5 mm, s výhodou 0,8 až 1,5 mm. Výhodnou velkosťou oka je 1,25 mm.
Vynález nie je však obmedzený na granuláciu za mokra. Pracovníci v odboru sú schopní použiť aj iných spôsobov granulácie, ako je granulácia za sucha.
Posledným stupňom (d) je lisovanie tabliet na rotačnom alebo podávacom stroji.
Galenické formy podlá vynálezu môžu byt tiež v podobe želatínových kapsúl alebo z akéhokolvek iného náhradného materiálu, ktorý môže byt monolitický, monofázový alebo polyfázový. Obsahom želatínovej kapsuly je matrica polotuhého typu. V tejto matrici môže byť účinná zložka obsiahnutá v rozpustenom stave alebo ako suspenzia. Matrica sa skladá z hore opísaného činidla podporujúceho absorpciu účinnej látky a prípadne z jedného alebo z niekolkých ďalej opísaných excipientov na dodanie potrebných vlastností na predchádzanie nedostatkom spojeným s procesom prípravy želatínových kapsúl.
Prídavné excipienty, ktoré môžu byt začlenené do polopevnej matrice v kombinácii so zmesou činidiel podporujúcich absorpciu, sú z týchto kategórií:
- namáčadlá ku ktorým patria fosfolipidy ako deriváty fosfatidylcholínu alebo fosfatidyletanolamínu, známejšie ako prírodné alebo čistené lecitíny,
- aniónové povrchovo aktívne činidlá, ako alkylsulfonáty sodné (napríklad laurysulfát sodný alebo dokuzát sodný), katiónová povrchovo účinné činidlá napríklad kvartérne amóniové zlúčeniny (napríklad benzalkóniumchlorid alebo bezetóniumchlorid alebo cetrimid)
- zahustovadlá lipidového typu, napríklad rastlinné oleje (z bavlníkových semien, sezamový olej a olej z podzemnice olejnej) a deriváty týchto olejov (hydrogenované oleje, ako je hydrogenovaný ricínový olej, gylcerolbehanát)
- zahustovadlá voskového typu, ako je prírodný karnaubský vosk alebo prírodný včelí vosk, syntetické vosky, ako sú cetylesterové vosky
- zahustovadlá amfifÍlového typu, napríklad polyméry etylénoxidu (polyoxyetyléglykol s vysokou molekulovou hmotnosťou 4000 až 100000) alebo kopolyméry propylénoxidu a etylénóxidu (poloxaméry)
- zahustovadlá celulózového typu (polosyntetické deriváty celulózy, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza s vysokou molekulovou hmotnosťou a vysokou viskozitou, živica) alebo akýkolvek iný polysacharid ako kyselina algínová
- zahustovadlá polymérového typu, ako polyméry akrylovéj kyseliny (ako karboméry)
- zahustovadlá minerálneho typu, ako koloidný oxid kremičitý, bentonit
- antioxidanty ako kyselina askorbová, askorbylpalmitát, fumarová kyselina, askorbát sodný, metabisulfit sodný.
Zahusťovadlá sa môžu pridávať do zmesi podporných činidiel v množstve 0,1 na 1 až 10 na 1. Pomer, ktorý zmesi podporných činidiel a zmesi zahusťovadiel určuje priamo pre rovnakú účinnú látku kinetiku jej rozpúšťania.
Monolitické želatínové kapsuly podlá vynálezu sa zvyčajne pripravujú spôsobom zahŕňajúcim prípravu polopevnej matrice, nasledovanou vliatím do želatínovej kapsuly. Polopevná matrica sa pripravuje dispergáciou miešaním účinnej látky v zmesi s rôznymi excipientmi. Použitie pomocného ohrevu kontejneru zmesi môže byť nutné na zachovanie tejto zmesi excipientov v tekutom alebo polopastovom stave pred naliatím do želatínovej kapsuly.
Okrem toho môže prichádzať do úvahy naliatie následne do rovnakej želatínovej kapsuly niekolkých polotuhých matríc, líšiacich sa navzájom účinnou zložkou a/alebo zložením excipientov, čím je umožnené nastaviť okamžité alebo oneskorené uvolňovanie podlá farmakokinetických kritérií.
Nakoniec môže byt spôsob výroby kapsúl prípadne doplnený utesnením želatínovej kapsuly akýmkolvek vhodným spôsobom.
Forma želatínovej kapsuly môže byť nahradená formou mäkkej želatínovej kapsuly alebo iným vhodným materiálom. Všetky hore uvedené informácie pre želatínové kapsuly, vrátane zloženia a prípravy polotuhej matrice, zostávajú platné aj v tomto prípade
Galenické formy podlá vynálezu môžu mať podobu mikrogranúl, ktoré môžu byť balené v jednotkovej dávke ako je želatínová kapsula, tobolka alebo vrecko alebo ako liekovka.
V takom prípade sa mikrogranuly získajú kombináciou účinnej látky a činidla podporujúceho absorpciu s jedným alebo s niekoľkými excipientmi volenými z nasledujúcich kategórií:
- riedidlá ako uhličitan vápenatý, dihydrát síranu vápenatého, sacharóza, sacharóza, laktóza, dextráty, dextrín, dextróza, dihydrát dlkalciumfosfátu, kaolín, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, maltodextrín, mikrokryštalická celulóza, sorbitol, mannitol, škroby, mastenec, trikalciumfosfát, zahusťovadlá lipidového typu, ako rastlinné oleje (z bavlníkových semien, sezamový olej a olej z podzemnice olejnej) a deriváty týchto olejov (hydrogenované oleje ako je hydrogenovaný ricínový olej, gylcerolbehanát), zahusťovadlá voskového typu, ako prírodný karnaubsky vosk alebo prírodný včelí vosk, syntetické vosky, ako cetylesterové vosky, zahusťovadlá amfifilického typu, ako polyméry etylénoxidu (polyoxyetylénglykol s vysokou molekulovou hmotnosťou 4000 až 100000) alebo kopolyméry propylénoxidu a etylénoxidu (poloxaméry), zahusťovadla celulózového typu (polosyntetické deriváty celulózy, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza s vysokou molekulovou hmotnosťou a vysokou viskozitou, živica) alebo akýkolvek iný polysacharid ako kyselina algínová, zahusťovadlá polymérového typu, ako polyméry akrylovej kyseliny (ako karboméry), zahusťovadlá minerálneho typu, ako koloidný oxid kremičitý, bentonit, antioxidanty ako kyselina askorbová, askorbylpalmitát, fumarová kyselina, askorbát sodný, metabisulfit sodný, šumivé zmesi sú niektorými z činidiel schopných začlenenia do mikrogranúl; tieto zmesi sú zložené jednak z uhličitanov alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo z glycínuhličitanu sodného, jednak z organických kyselín, ako je kyselina citrónová a vínna; kombinácia môže obsahovať polyméry celulózového typu (hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza s vysokou molekulovou hmotnosťou a s vysokou viskozitou), alebo tiež iné polysacharidy, ako je kyselina algínová, alebo polyakrylového typu (karboméry). Táto kombinácia umožňuje získať mikrogranuly s dobrou tekutosťou v biologickom prostredí.
Mikrogranuly môžu byt nepotiahnuté, avšak s výhodou sú potiahnuté filmovým povlakom. Filmový povlak umožňuje zabrániť nepríjemnej chuti tým, že chuť maskuje. Môže sa podieľať na modifikácii uvoľňovania účinnej látky a/alebo podporného činidla. Gastrorezistentný filmový povlak umožňuje zabrániť akémukoľvek uvoľňovaniu v žalúdku; filmový povlak, ktorý je viac hydrofóbny a necitlivý na kolísanie hodnoty pH, prispieva viac k predĺženiu kinetiky rozpúšťania. Podľa požadovaného účinku filmového povlaku sú pracovníci v odbore schopní zvoliť filmotvorné činidlo z nasledujúcich kategórií: deriváty celulózy, ako je hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), etylcelulóza, acetoftalát celulózy, acetopropionát celulózy, trimelliát celulózy, polyméry a kopolyméry metakrylovej kyseliny a ich deriváty. Filmotvorné činidlo môže byt doplnené o:
- zmäkčovadlá (ako sú polyoxyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou, estery polykyselín, ako je kyselina citrónová a ftalová;
- plnidlá (ako je mastenec, oxidy kovov napríklad oxid titaničitý) ,
- farbivá používané a schválené pre farmaceutické a potravinové účely.
Na filmový povlak môže pripadať 2 až 25 % hmotnosti nepotiahnutých mikrogranúl, s výhodou 4 až 20 % a výhodnejšie 5 až 20 %.
Okrem toho môže pripadať do úvahy plnenie rovnakej želatínovej kapsuly mikrogranulami rôznych typov, líšiacich sa navzájom účinnou zložkou a/alebo činidlom podporujúcim absorpciu a/alebo zložením excipientov, alebo dokonca kombinácia nepotiahnutéj a filmom potiahnutej mikrogranuly na úprave kinetiky uvoľňovania účinnej látky.
Mikrogranuly sa pripravujú zvyčajne spôsobom zahŕňajúcim začlenenie zmesi absorpciu podporujúceho činidla s práškovitou zmesou ostatných excipientov a účinnej látky (látok) v rýchlostnom miesiči, následnú nukleáciu, napúčanie a sféronizáciu.
Filmotvorná fáza sa nanáša zvyčajne nastriekaním suspenzie filmotvorného činidla a aditív na hmotu pohybujúcich sa mikrogranúl v turbíne alebo výhodnejšie v zariadení s fluidizovanou vrstvou.
Mikrogranuly alebo ich zmes sa vnášajú do želatínových kapsúl obvyklým spôsobom pri použití plniaceho zariadenia. Pre ďalšie operácie môže byť nutné začlenenie aditív, ako sú klzné činidlá, mazadlá a tiež riedidlá. Pracovníci v odbore zvolia niektoré z hore uvedených excipientov.
Mikrogranuly môžu mať velkosť 0,1 až 3 mm, s výhodou 0,2 až 2 mm a výhodnejšie 0,3 až 1,5 mm.
Z mikrogranúl sa môžu vyrábať tablety. V takom prípade je možné súdržnosť tabliet zaručiť prísadou iných mikrogranúl alebo granúl pripravených bežným spôsobom so zvyčajne používanými excipientmi na tento účel.
Na lahké riadenie kinetiky uvolňovania účinnej látky je žiadúce začleniť do galenickej formy podlá vynálezu jednu z nasledujúcich látok:
- glycerolpalmitostearát
- hydrogenovaný ricínový olej
- glycerolbehanát alebo
- kyselinu stearovú.
Na tento účel pripadajú do úvahy tiež deriváty polymérov. Ako vhodné polymérne látky sa uvádzajú polosyntetické celulózy s vysokou molekulovou hmotnosťou, karboméry ako polyakrylové kyseliny, polyméry a kopolyméry metakrylovej kyseliny a ich deriváty.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia a obr. 1 až 9. Pre jednoduchosť majú všetky ďalej opísané formulácie dávku 500 mg účinnej látky. Percentá a diely v nasledujúcich príkladoch sa rozumejú ako hmotnostné, pokiaľ to nie je uvedené inak.
V nasledujúcich príkladoch je účinnou zložkou acamprosát vápenatý (alebo acetylhomotaurinát vápenatý) označovaný v nasledujúcom texte ako ACA. PrecirolR a Precirol AT05R sú glycerolpalmitostearáty (obchodné produkty spoločnosti Gattefosse). CompritolR je glacerolbehanát (obchodný produkt spoločnosti Gattefosse). Metocel K15MR je hydroxpropylcelulóza (obchodný produkt spoločnosti Colorcon). Eudragit RS 30DR je kopolymér esteru akrylovej a metakrylovej kyseliny s malým obsahom amóniových skupín (obchodný produkt spoločnosti Rohm).
Zoznam obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly podľa príkladu 1 získaný vynesením do krivky vyrátaných množstiev účinnej látky (vyjadrené v percentách jednotkovej dávky) v závislosti od času. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.
Na obr. 2 sú profily rozpúšťania želatínových kapsúl podľa príkladu 5 získané ako podľa príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.
Čara s hviezdičkou platí pre želatínovú kapsulu 5.1.
Čara s kosoštvorčekom platí pre želatínovú kapsulu 5.2.
Čara s trojuholníčkom platí pre želatínovú kapsulu 5.3.
Čara s štvorčekom platí pre želatínovú kapsulu 5.4.
Čara s kolieskom platí pre želatínovú kapsulu 5.5.
Na obr. 3 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly 7.2 získaný ako podlá príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách
Na obr. 4 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly podlá príkladu 9, získaný ako podlá príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.
Na obr. 4 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly podlá príkladu 9 získaný pomocou analytických spôsobov ako podlá príkladu 2.
Na obr. 5 sú profily rozpúšťania želatínových kapsúl podlá príkladu 10, získané ako podlá príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.
Čara s kolieskom platí pre želatínovú kapsulu 10.1.
Čara s štvorčekom platí pre želatínovú kapsulu 10.2.
Čara s trojuholníčkom platí pre želatínovú kapsulu 10.3.
Na obr. 6 sú profily rozpúšťania želatínových kapsúl podlá príkladu 13, získané ako podlá príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.
Čara s kosoštvorčekom platí pre želatínovú kapsulu 13.1.
Čara s 1 platí pre želatínovú kapsulu 13.2.
Čara s trojuholníčkom platí pre želatínovú kapsulu 13.3.
Na obr. 7 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly podlá príkladu 14 získaný ako podlá príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.
Na obr. 8 sú profily rozpúšťania želatínových kapsúl podlá príkladu 15, získané ako podlá príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.
Čara s hviezdičkou platí pre želatínovú kapsulu 15.1.
Čara s kosoštvorčekom platí pre želatínovú kapsulu 15.2.
Čara s štvorčekom platí pre želatínovú kapsulu 15.4.
Čara s trojuholníčkom platí pre želatínovú kapsulu 15.3.
Na obr. 9 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly podía príkladu 17, získaný ako podía príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Želatínová kapsula obsahujúca polotuhú matricu zaisťujúcu okamžité uvoínenie účinnej látky
Polotuhá matrica s okamžitým uvoíňovaním má nasledujúce zloženie:
- ACA 54 %
- Gélucire 44/14R 45 %
- lecitín zo sójových bobov 1 %
Zložky sa roztopia pri teplote vyššej ako je ich teplota topenia, tavenina sa homogenizuje a pridá sa účinná látka.
Zmes sa naleje do želatínových kapsúl s veíkosťou 00 v dostatočnom množstve.
Príklad 2
Rozpúšťači profil želatínových kapsúl vyrobených podía príkladu 1
Rozpúšťacie profily želatínových kapsúl pripravených podlá predchádzajúceho príkladu sa stanovia vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou.
Testované želatínové kapsuly sa vnesú do reaktorov vopred naplnených destilovanou vodou s teplotou 37’C, opatrených regulátorom teploty a účinným miešacím systémom. Počas celého pokusu prebieha miešanie v reaktore pri teplote 37’C.
V pravidelných časových úsekoch t sa vzorky z reaktoru odoberajú a sfiltrujú sa na filtri 0,45 μιη (Miller HA v acetáte celulózy) a analyzujú sa vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) s detekciou UV spektrometriou. Podmienky chromatografickej analýzy:
- stĺpec s dĺžkou 10 cm a s vnútorným priemerom 4,6 mm naplnený 5 μιη časticami oktadecylsilylovaného oxidu kremičitého ,
- mobilná fáza: roztok tetrabutylamóniumperchlorátu 341,9 mg v 1000 ml zmesi voda/acetonitril: 95/5
- detekcia UV spektrometriou pri 200 nm.
Množstvá q účinnej látky, obsiahnutej vo vzorke, sa stanovia porovnaním s plochou piku získaného za rovnakých podmienok s referenčným roztokom známej koncentrácie. Jednoduchým výpočtom sa získa celkové množstvo účinnej látky, uvolnenej v reaktore v čase t.
Profil rozpúšťania želatínovej kapsuly sa získa vynesením do krivky vyrátaných množstiev účinnej látky (vyjadrené v percentách jednotkovej dávky) v závislosti od času. (Obr. 1).
Príklad 3
Želatínové kapsuly obsahujúce polotuhú matricu zaručujúcu okamžité uvolňovanie účinnej látky
V nasledujúcej tabulke je uvedený percentuálny obsah jednotlivých zložiek v želatínovej kapsule 3.1, v želatínovej kapsule 3.2, v želatínové kapsule 3.3, v želatínovej kapsule
3.4, v želatínovej kapsule 3,5 a v želatínové kapsule 3,6.
Zloženie Ž e 3.1 1 a t í n o v á kapsula
3.2 3.3 3.4 3.5 3.6
ACA 47 47 51 52 51 50
Gélucire 44/14R 39 39 30 28 25 30
LabrasolR 13 - 18 20 23 18
PEG 400 - 13 - - - -
sorbitántrioleát - - - - - 2
sójový lecitín 1 1 1 1 1 -
HLB 14 14 14 14 14 13,5
Postupuje sa rovnako ako podlá príkladu 1.
Príklad 4
Želatínové kapsuly obsahujúce polotuhú matricu zaiséujúcu predĺžené uvolňovanie účinnej látky
Percentuálne zloženie každej želatínovej kapsuly je uve dené v nasledujúcej tabulke.
Zloženie Želatínová kapsula Želatínová kapsula
4.1 4.2
ACA 54,0 54,0
Gélucire 44/14R 32,0 22,5
PrécirolR 13,0 22,5
sójový lecitín 1,0 1/0
Postupuje sa rovnako ako podlá príkladu 1.
Príklad 5
Želatínové kapsuly obsahujúce polotuhú matricu zaisťujúcu predĺžené uvoľňovanie účinnej látky
V nasledujúcej tabuľke je uvedený percentuálny obsah jednotlivých zložiek v želatínovej kapsule 5.1, v želatínovej kapsule 5.2, v želatínovej kapsule 5.3, v želatínovej kapsule
5.4 a v želatínovej kapsule 5,5.
Zloženie Želatín ová 5.3 kapsula
5.1 5.2 5.4 5.5
ACA 54 54 54 54 54
Gélucire 44/14R 38 36 34 32 39
PrécirolR 7 9 11 13 16
sójový lecitín 1 1 1 1 1
Postupuje sa rovnako ako podía príkladu 1.
Profily rozpúšťania, získané pre tieto želatínové kapsuly pomocou analytických spôsobov ako podía príkladu 2, sú na obr.
2.
Príklad 6
Želatínové kapsuly obsahujúce polotuhú matricu zaisťujúcu predĺžené uvoľňovanie účinnej látky
Želatínové kapsuly boli naplnené jednak matricou podía príkladu 1, jednak matricou podía príkladu 4 želatínovej kapsuly 4,5. Hmotnostný pomer matrice podía príkladu 1 k matrici podía príkladu 4 je 1:2.
Príklad 7
Želatínové kapsuly naplnené mikrogranulami na okamžité uvoľnenie účinnej látky
V nasledujúcej tabulke je uvedený percentuálny obsah jednotlivých zložiek v želatínovej kapsule 7.1, v želatínovej
kapsule 7.2 a v želatínovej kapsule 7.3.
Zloženie Želatíno 5.1 v á 5.2 káps 5.3
ACA 50 75 85
Gélucire 44/14R 16 14 15
laktóza 34 11 -
Práškovitá účinná zložka a excipient sa vnesú do mixéru rýchleho typu. Po roztopení excipientu a nukleácii nasledovanej napúčaním granúl sa granuly sféronizujú.
Profil rozpúšťania, získaný pre želatínovú kapsulu 7.2 pomocou analytických spôsobov ako podlá príkladu 2, je na obr. 2.
Príklad 8
Želatínové kapsuly naplnené mikrogranulami na okamžité uvolnenie účinnej látky
Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu mikro granúl na okamžité uvolnenie je nasledujúci:
- ACA 85 %
- Gélucire 50/13R 15 %
Mikrogranuly sa pripravujú spôsobom opísaným v príklade 7
Príklad 9
Želatínové kapsuly naplnené mikrogranulamí na predĺžené uvoíňovanie účinnej látky
Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu mikro granúl na okamžité uvoínenie je nasledujúci:
- ACA 25 %
- PrécirolR 18 %
- laktóza 57 %
Mikrogranuly sa pripravujú rovnako spôsobom opísaným v príklade 7. Profil rozpúšťania tejto želatínovej kapsuly, analyzovanej spôsobom podía príkladu 2, je na obr. 4.
Príklad 10
Želatínové kapsuly naplnené mikrogranulamí na predĺžené uvoíňovanie účinnej látky
V nasledujúcej tabuíke je uvedený percentuálny obsah jednotlivých zložiek v želatínovej kapsule 10.1, v želatínovej kapsule 10.2 a v želatínovej kapsule 10.3.
Zložení Želatínová kapsula 10.3
10.1 10.2
ACA 75,0 75,0 75,0
Gélucire 50/13R 7,0 3,5 1,0
CompritolR 7,0 10,5 13,0
laktóza 11,0 11,0 11,0
Mikrogranuly sa pripravujú rovnako spôsobom opísaným v príklade 7. Profil rozpúšťania tejto želatínovej kapsuly, analyzovanej spôsobom podía príkladu 2, je na obr. 5.
Príklad 11
Želatínové kapsuly naplnené mikrogranulami s vysokou tekutosťou
Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu týchto mikrogranúl je nasledujúci:
- ACA 50 %
- Gélucire 44/14R 9 %
- Précirol ATO 5R 9 %
- Methocel K15 MR 15 %
- citrónová kyselina 4 %
- Na bikarbonát 8 %
- laktóza 5 %
Mikrogranuly sa pripravujú rovnako spôsobom opísaným v príklade 7.
Príklad 12
Želatínové kapsuly naplnené mikrogranulami na predĺžené uvoíňovanie účinnej látky
Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu týchto mikrogranúl na predĺžené uvoíňovanie je nasledujúci:
- ACA 74 %
- Gélucire 44/14R 13 %
- Eudragit RS 30DR 9 %
- mastenec 3 %
- trietylcitrát 1 %
Príprava môže byť rozdelená do dvoch stupňov. Mikrogra nuly, získané podía príkladu 7.3, sa potiahnu filmom pri po užití suspenzie filmotvorného činidla
- suspensia Eudragitu RS 30DR 250,00 g
- mastenec 22,50 g
- trietylcitrát 11,25 g
- destilovaná voda 260,00 g
Potahovanie filmom sa vykonáva vo fluidizovanej vrstve.
Príklad 13
Želatínové kapsuly naplnené mikrogranulami na predĺžené uvoíňovanie účinnej látky
V nasledujúcej tabuíke je uvedený percentuálny obsah jednotlivých zložiek v želatínovej kapsule 13.1, v želatínovej kapsule 13.2 a v želatínovej kapsule 13.3.
Zloženie Želatínová káps
13.1 13.2 13.3
ACA 80 74 66
Gélucire 44/14R 14 13 12
etylcelulóza 6 13 22
Výroba môže byt rozdelená do dvoch stupňov: Mikrokapsuly získané podía príkladu 7.3 sa potiahnu filmom pri použití nasledujúcej suspenzie filmotvorných činidiel:
- SureleaseR (vodná suspenzia etylcelulózy) 300 g
- destilovaná voda 200 g
Potahovanie filmom sa vykoná v zariadení so vzduchom fluidizovanou vrstvou. Profily rozpúšťania, získané pre tieto želatínové kapsuly pomocou analytických spôsobov podía príkladu 2, sú na obr. 6.
Príklad 14
Želatínové kapsuly naplnené dvoma typmi mikrogranúl na okamžité a na predĺžené uvoínenie účinnej látky
Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu týchto mikrogranúl na okamžité a na predĺžené uvoíňovanie je nasleduj úce:
ACA 78 %
Gélucire 44/14R 14 % etylcelulóza 8 %
Želatínové kapsuly sa pripravia naplnením zmesou nepotiahnutých mikrogranúl (získaných podía príkladu 7.3) a filmom potiahnutých mikrogranúl (získaných podía príkladu 13.2). Hmotnostný pomer mikrogranúl podía príkladu 7.3 k mikrogranulám podía príkladu 13.2 je 40:60. Profil rozpúšťania, získaný pre túto želatínovú kapsulu pomocou analytických spôsobov podía príkladu 2, je na obr. 7.
Príklad 15
Tablety na okamžité a predĺžené uvoínenie účinnej látky
Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu týchto tabliet na okamžité a predĺžené uvoíňovanie je nasledujúci :
Zloženie Ž e 1 a t í n o v á k a p s u
15.1 15.2 15.3 15.4
ACA 50 50 50 50
Gélucire 44/14R 10 10 10 10
CompritolR 20 20 10 10
mikrokryštalická celulóza 9 14 19 24
povidón 10 5 10 5
stearát horečnatý 1 1 1 1
Účinná látka sa zavedie do rýchleho mixéru-granulátoru a za miešania sa pridá roztopený Gélucire. Do tejto práškoví tej zmesi sa pridajú CompritolR, povidón a mikrokryštalická celulóza za stáleho miešania. Namáčacia kvapalina, čistená voda, sa potom pridáva až do získania dobre tvarovaných granúul a aglomerátov. Celok sa suší (v peci alebo vo fluidizovanej vrstve) a prešeje sa sitom s veíkosťou oka 1,25 mm. Suché granuly sa vnesú do rýchleho mixéru-granulátoru a pridá sa stearát horečnatý. Mazané granuly sa vylisujú na rotačnom strojnom zariadení, napríklad s podlhovastými zápustkami.
Profily rozpúšťania, získané pre tieto tablety pomocou analytických spôsobov príkladu 2, sú na obr. 8.
Príklad 16
Tablety na okamžité a na predĺžené uvoínenie účinnej látky
Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu týchto tabliet je nasledujúci: nepotiahnuté jadro:
ACA 50 % Gélucire 44/14R 10 % CompritolR 10 % mikrokryštalická celulóza 19 % povidón 10 % Mg stearát 1 % filmový povlak:
HPMC 64 % PEG 4000 15 % mastenec 21 %
Príprava je rozdelená do dvoch stupňov. Nepotiahnuté jadrá sa pripravujú spôsobom podľa príkladu 15 a poťahujú sa filmom nastriekaním v turbíne.
Príklad 17
Tablety na okamžité a na predĺžené uvoľnenie účinnej látky
Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu týchto
tabliet je nasledujúci:
nepotiahnuté jadro:
ACA 47,5 %
Gélucire 44/14R 9,5 %
p Compritol 9,5 %
mikrokryštalická celulóza 18,0 %
povidón 9,5 %
Mg stearát 1,0 %
mastenec 5,0 %
filmový povlak:
HPMC 64,0 %
PEG 4000 15,0 %
mastenec 21,0 %
Príprava je rozdelená do dvoch stupňov. Nepotiahnuté jadrá sa pripravujú spôsobom podľa príkladu 15 a poťahujú sa filmom nastriekaním v turbíne.
Profil rozpúšťania, získaný pre tieto tablety pomocou analytických spôsobov príkladu 2, sú na obr. 9.
Príklad 18
Pôsobenie rôznych podporných činidiel alebo zmesí podporných činidiel na permeabilitu acetylhomotaurinátu vápenatého v bunkovom modele Caco-2
Roztok acamprosátu značeného uhlíkom 14 so známou koncentráciou sa vnesie do apikálneho oddielu difúznej komory typu Grass-Sweetana, ktorá má druhý, tak zvaný bazolaterálny oddiel, oddelený od prvého oddielu vložkou nesúcou monobunkovú spojenú kultúru epitelových buniek endotelia adenokarcinómu ludského hrubého čreva línie Caco-2.
Vzorky sa odoberajú v pravidelných intervaloch z druhého bazolaterálneho oddielu. Koncentrácia acamprosátu sa stanoví scintigraficky. Jednoduchým výpočtom sa získa súčinitel zdanlivej permeability (Papp). Roztok acamprosátu sa doplňuje rôznymi podpornými činidlami alebo zmesami podporných činidiel za rôznych podmienok. Merí sa vplyv týchto činidiel na súčinitel zdanlivej permeability (Papp). Výsledky skúšok sú zhrnuté v nasledujúcej tabulke, kde sú hodnoty súčinitele zdanlivej permeability (Papp) vyjadrené v cm/s.
Pôsobenie činidiel podporujúcich absorpciu:
Súčiniteľ zdanlivej permeability
Kategória činidla podporujúceho absorpciu Žiadny Gélucire PEG Mastná kyselina Labrafil Glyko- cholát sodný Polysorbát
typ 44/14 37/02 4000 kaprí- kaprónová nová 1944 cs 80
kone.(í n/v) 0,10 1,0 5,0 1 5 1 5 0,25 0,25 1,0 5,0 0,2 0,05 0,50 5,0
Papp (10”^cm/s)
stred (n=6, 24,0 152,0 618,5 1030 47,0 55,8 58,5 12,3 63,6 94,3 61,1 206,0 114,0 27,6 186,0 409,0
smerodajná odchýlka 1,1 12,9 21,1 216,0 9,2 9,4 30,7 1,2 11,0 17,6 28,4 33,1 11,9 1,8 56,5 106,0
Príklad 19
Zvýšenie biologickej dostupnosti acetylhomotaurinátu vápenatého u psov beagle pomocou orálnej formy s okamžitým uvoľňovaním
Relatívna biologická dostupnosť acetylhomotaurinátu vápenatého sa zisťuje po podaní rôznych orálnych prostriedkov s okamžitým uvoľňovaním a v porovnaní s referenčným prostriedkom, ktorým je gastrorezistentná tableta s 333 mg.
Na skúšku sa použije päť psov rasy beagle. V deň podaní dostávali psi po jednodennom postení postupne počas jedného týždňa orálnou cestou nasledujúce galenické formy:
Prostriedok Dávka acamprosátu na jednotku (mg) Počet podaných jednotiek
referenčný (1) 333 2
referenčná tableta 333 2
doplnená 100 mg
glykocholátu sodného (2)
želatínová kapsula 500 1
s polotuhou matricou podľa príkladu 1
plávajúca tableta s 500 mg (3) 500 1
želatínová kapsula s okamžitým uvoľňovaním s mikrogranulami podľa príkladu 7.1 500 1
(1) Jednotkové zloženie referenčnej tablety 1 Jadrá
- acamprosát 333 mg
- crospovidón 10 mg
- mikrokryštalická celulóza 100 mg
- kremičitan horečnatý 30 mg
- glykolát škrobu 10 mg
- koloidný oxid kremičitý 3 mg
- stearát horečnatý 7 mg
Filmový povlak
- Eudragit L 3OD 27,9 mg
- mastenec 6,5 mg
- propylénglykol 4,2 mg
(2) Jednotkové zloženie tabliet Jadrá
- acamprosát
- glykolát sodný
- crospovidón
- mikrokryštalická celulóza
- kremičitan horečnatý
- glykolát škrobu
- koloidný oxid kremičitý
- stearát horečnatý
Filmový povlak
- Eudragit L 3OD
- mastenec
- propylénglykol (3) Jednotkové zloženie volných
- acamprosát
- hydroxypropylmetylcelulóza
- povidón
- mikrokryštalická celulóza
- hydrogenuhličitan sodný doplnených glykocholátom sodným 2
333 mg
100 mg
10 mg
100 mg
30 mg
10 mg
3 mg
7 mg
27,9 mg 6,5 mg 4,2 mg tabliet s 500 mg
500 mg
550 mg
80 mg
80 mg
250 mg
- mastenec 7 mg
- stearát horečnatý 6 mg
Vzorky krvi sa odoberali tesne pred podaním a potom po 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8a 24 hodinách po podaní. Pomocou týchto vzoriek sa skúmal acamprosát v plazme plynovou chromatograf iou/hmotovou spektroskopiou (GC/MS). Pre každú formu podania sa stanovia farmakokinetické parametre:
Stanovuje sa maximálna hodnota acamprosátu v plazme (Cmax) plocha pod krivkou koncentrácií v plazme (AUC), relatívna biologická dostupnosť pre skúšanú orálnu formu (F) podlá rovnice dávka (referenčná) x AUC (skúšaná) F = dávka (skúšaná) x AUC (referenčná)
Stredné farmakokinetické parametre, pozorované pre každú testovanú formu, sú uvedené v nasledujúcej tabulke:
Tabulka I
Stredné farmakokinetické parametre pre acamprosát u psov beagle po jedinom orálnom podaní rôznych galenických foriem s okamžitým uvolňovaním v porovnaní s referenčnou formou
Formulácia Cjiax <ng/”l> F(ref) 666 mg)%
referenčný prostriedok 2 tablety po 333 mg 17,593 100
2 tablety po 333 mg doplnené 100 mg glyko- cholátu sodného 7921 68
želatínové kapsuly s polotekutou matricou z príkladu 1 16,935 138
plávajúca tableta s 500 mg 15,072 138
želatínová kapsula s okamžitým uvolňovaním s mikrogranulami príkladu 7.1 19,543 146
Závery:
Želatínová kapsula, obsahujúca polotuhú matricu podlá príkladu 1, a želatínová kapsula s okamžitým uvolňovaním, plnená mikrogranulami podlá príkladu 7.1, umožňuje približne 40% nárast relatívnej biologickej dostupnosti acetylhomotaurinátu vápenatého.
Príklad 20
Nárast biologickej dostupnosti acetylhomotaurinátu vápenatého u psov beagle pomocou orálnej formy s predĺženým uvolňovaním
Relatívna biologická dostupnosť acetylhomotaurinátu vápenatého sa stanovuje po podaní rôznych orálnych prostriedkov s predĺženým uvolňovaním v porovnaní s dvoma referenčnými prostriedkami, ktorými sú gastrointestinálne tablety s 500 mg a prostriedok vo forme želatínových kapsúl s okamžitým uvolňovaním (príklad 1). Okrem toho sa porovnáva hladina v plazme po 6 a 24 hodinách pri všetkých testovaných formách.
Na skúšku sa použije šesť psov rasy beagle. V deň podania dostávali psi po jednodennom postení postupne počas jedného týždňa orálnou cestou nasledujúce galenické formy:
Prostriedok Dávka na j ednotku (mg) Počet podaných jednotiek
referenčný 1: gastrorezistentná tableta (1) 500 2
referenčný 2: želatínová kapsula s polotuhou matricou príkladu 1 500 1
tableta s predĺženým uvoíňovaním príklad 15.3 500 1
želatínová kapsula s predĺženým uvoľňovaním príklad 4.1 500 1
želatínová kapsula s predĺženým uvoľňovaním s polotuhou matricou príklad 4.2 500 1
želatínová kapsula s mikro- 500 1
granulami, príklad 14 (1) Jednotkové zložení gastrorezistentných 500 mg tabliet Jadrá
- acamprosát 500,0 mg
- crospovidón 15,0 mg
- mikrokryštalická celulóza 150,0 mg
- kremičitan horečnatý 45,0 mg
- glykolát škrobu 15,0 mg
- koloidný oxid kremičitý 4,5 mg
- stearát horečnatý 10,5 mg
Filmový povlak
- Eudragit L 3OD
- mastenec
- propylénglykol
31,1 mg
7,2 mg 4,5 mg
Vzorky krvi sa odoberali tesne pred podaním a potom po 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 a 24 hodinách po podaní. Pomocou týchto vzoriek sa skúma acamprosát spôsobom LC/MS. Stanovujú sa farmakokinetické parametre pre každú formu podania:
Stanovuje sa maximálna hodnota acamprosátu v plazme (Cmax), hladina v plazme po 6 hodinách (C(6h) a po 24 hodinách C(24h)' plocha pod krivkou koncentrácií v plazme (AUC), relatívna biologická dostupnosť pre skúšanú orálnu formu (F), podlá rovnice dávka (referenčná) x AUC (skúšaná) dávka (skúšaná) x AUC (referenčná)
Výsledok:
Stredné farmakokinetické parametre pozorované pri každej skúšanej forme sú uvedené v nasledujúcej tabulke:
Tabulka II
Stredné farmakokinetické parametre pre acamprosát u psov beagle po jedinom orálnom podaní rôznych galenických foriem s modifikovaným uvolňovaním v porovnaní s okamžitou formou
Stred cmax Fre1· c(6h) c(24h) (ng/ml) (%) referenčná 2: želatínová 20,868 100 3433 kapsula s okamžitým uvolňovaním s polotuhou matricou príkladu 1
želatínová kapsula s mikrogranulami, príkladu 14 12,448 67 2448 32
matricová tableta s predĺženým uvoíňovaním, podía príkladu 15.3 20,753 99 3916 261
želatínová kapsula s predĺženým uvoíňovaním s polotuhou matricou podía príkladu 4.1 19,175 111 4471 82
želatínová kapsula s predĺženým uvoíňovaním s polotuhou matricou príkladu 4.2 9363 64 3470 99
Závery:
Forma matričnej tablety (príklad 15.3) a forma kapsuly s polotuhou matricou (príklad 4.1) umožňujú udržať alebo dokonca zvýšiť relatívnu biologickú dostupnosť pozorovanú po 6 a 24 hodinách, vyššiu ako je pozorovaná pri referenčnej želatínovej kapsule: príklad 1.
Príklad 21
Vyhodnotenie relatívnej biologickej dostupnosti, farmakokinetických parametrov a tolerancie dvoch foriem acamprosátu v porovnaní s referenčnou formou (2x500 mg) po jedinom podaní orálnou cestou. Otvorené a krížové štúdie 18 mužských dobrovoíníkov.
Relatívna biologická dostupnosť dvoch galenických foriem obsahujúcich 500 mg acetylhomotaurinátu vápenatého sa hodnotí u ludí v porovnaní s referenčným prostriedkom obsahujúcom rov nako 500 mg, avšak pri podaní dvoch jednotkových dávok.
Súhrn štúdie:
Nasledujúce produkty boli podané náhodile 218 zdravým jedincom mužského pohlavia kaukazského pôvodu vo veku 18 až 45 rokov.
- referenčný produkt R: 2 gastrorezistentné tablety s okamžitým uvoľňovaním obsahujúce 500 mg dávky (do prázdneho žalúd ku)
- takzvaná plávajúca tableta F obsahujúca 500 mg dávku (nie do prázdneho žalúdku)
- želatínová kapsula G s polotuhou matricou obsahujúca dávku 500 mg príkladu 1 (do prázdneho žalúdku).
Jednotkové zloženie 500 mg gastrorezistentných tabliet R: Jadrá
- acaraprosát - crospovidon - mikrokryštalická celulóza - kremičitan horečnatý - glykolát škrobu - koloidný oxid kremičitý - stearát horečnatý 500,0 mg 15,0 mg 150,0 mg 450,0 mg 15,0 mg 4,5 mg 10,5 mg
Filmový povlak
- Eudragit L 3OD 31,1 mg
- mastenec 7,2 mg
- propylénglykol 4,5 mg
Jednotkové zloženie 500 mg plávajúcich tabliet
- acamprosát 500,0 mg
- hydroxypropylmetylcelulóza 550,0 mg
- povidón 80,0 mg
- mikrokryštalická celulóza 80,0 mg
- hydrogenuhličitan sodný 250,0 mg
- kyselina citrónová 100,0 mg
- mastenec 7,0 mg
- koloidný oxid kremičitý 3,2 mg
- stearát horečnatý 6,0 mg
Vzorky krvi sa odoberali v týchto časoch:
2; 3; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 14; 16; 24; 36; 48 a 72 hodín. Vzorky sa skúšajú spôsobom plynnej kvapalinovej chromatografie spojenej s hmotovou spektroskopiou s detekciou hmotovou fragmentometriou.
Na základe hodnôt získaných z plazmy sa vyrátali nasledujúce hodnoty:
- plocha pod krivkou (AUC)
- maximálna koncentrácia v plazme (Cmax)
- čas (Tmax) na dosiahnutie maximálnej koncentrácie acamprosátu v plazme
- relatívna biologická dostupnosť (F) vyrátaná pri použití rovnice:
dávka (referenčná) x AUC (skúšaná)
F = dávka (skúšaná) x AUC (referenčná)
Výsledky:
Všetky pozorované farmakokinetické parametre pre stredné kinetické hodnoty sú uvedené v tabuľke III.
Tabuľka III
Stredné farmakokinetické parametre pozorované po jedinom orálnom podaní rôznych foriem s okamžitým uvoľňovaním acamprosátu 16 mladým dobrovoľníkom
Stred Dávka Tmax cmax C24 F
CV% (mg) (h) (ng/ml) (ng/ml) (%)
referenčný R 1000 4,3 248 60 100
plávajúca tableta F 500 3,4 278 28 121
želatínová kapsula G 500 1,1 1725 29 274
Závery:
Želatínová kapsula s polotuhou matricou umožňuje získať velké plazmové piky, čo indikuje mocnosť absorpcie a nárast biologickej dostupnosti o 2,74 násobok v porovnaní s prostriedkom vo forme bežných gastrorezistentných tabliet.
Priemyselná vvužiteínosť
Zmes na výrobu galenickej formy na orálne podávanie s okamžitým a s predĺženým uvolňovaním, obsahujúca činidlo podporujúce absorpciu.

Claims (25)

PATENTOVÉ NÁROKY
1« — s —
II o
1. Galenická forma na orálne podávanie umožňujúca zlepšenú absorpciu transmembránovou alebo paracelulárnou cestou v gastro intestinálnom trakte účinných látok, ktoré sú hydrofilné alebo ionizovatelné vo fyziologickom prostredí, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje aspoň jednu účinnú látku, činidlo podporujúce absorpciu s hodnotou hydrofilné lipofilnej rovnováhy vyššou ako 8, pričom absorpciu podporujúcim činidlom je jedna alebo niekolko lipidových látok volených zo súboru zahŕňajúceho polysorbáty; étery polyoxyetylénu a alkylu; estery polyoxyetylénu a mastných kyselín; mastné kyseliny; mastné alkoholy; žlčové kyseliny a ich soli s farmaceutický prijatelnými katiónmi; estery alkanolu s 1 až 6 atómami uhlíka s mastnými kyselinami; estery polyolu s mastnými kyselinami, pričom polyol obsahuje 2 až 6 hydroxylových funkčných skupín a polyglykolyzované glyceridy, spolu s jedným alebo s niekolkými farmaceutický prijatelnými excipientmi za vylúčenia farmaceutických dávkovacích foriem obsahujúcich captopril.
2. Galenická forma podlá nároku 1, vyznačuj úca sa t ý m , že účinná látka, ktorá je hydrofilná alebo ionizovatelná vo fyziologickom prostredí, obsahuje aspoň jednu funkčnú skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho funkčnú skupinu kyseliny karboxylovej, sulfónovej, fosfónovej, fosforečnej, fosfínovej a fenolu vo volnej forme alebo v ionizovanej forme s farmakologicky prijatelnými katiónmi.
3. Galenická forma podlá nároku 2, vyznačuj úca sa t ý ra , že účinná látka, ktorá je hydrofilná alebo ionizovatelná vo fyziologickom prostredí, obsahuje aspoň jednu funkčnú skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho funkčnú skupinu sulfónovej, fosforečnej, fosfónovej a fosfínovej kyseliny vo volnej forme alebo v ionizovanej forme s farmakologicky prijatelnými katiónmi.
4. Galenická forma podía nároku 1, vyznačuj úca sa t ý m , že obsahuje účinnú látku vo forme vápenatej soli.
5. Galenická forma podía nároku 1, vyznačuj úca sa t ý m , že účinnou látkou, ktorá je hydrof ilná alebo ionizovateíná vo fyziologickom prostredí, je guanidín alebo guanylguanidín.
6. Galenická forma podía nároku 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že účinná látka, voíná alebo v ionizovanej forme s katiónmi alebo s aniónmi vo fyziologickom prostredí, má rozpustnosť väčšiu ako 100 g/1, s výhodou väčšiu ako 250 g/1.
7. Galenická forma podía nároku laž 5, vyznačujúca sa tým, že účinná látka, voiná alebo v ionizovanej forme s katiónmi alebo s aniónmi vo fyziologickom prostredí, má rozdeíovací koeficient D (oktanol/voda) zodpovedajúci vzťahu log10D < -0,5 , výhodnejšie log1QD < -20.
8. Galenická forma podía nároku 1 až 3, v y z n a č u - júca sa tý m , že účinnou látkou je zlúčenina všeobec- ného vzorca (I) 2. Ί 9 f? f u Αλα z(°')m Mq R ' A x 1 Λ (I) - J p kde X je volený zo súboru zahŕňajúceho 0 0 0 0 II II It II — S — , II — P — , — I P — a I - p - I 0 1 R 1 OH 1
kde znamená
R skupinu alkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka,
R1, R2, a R3 atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a
A skupinu všeobecného vzorca:
kde znamená v a w 0, 1 alebo 2 alebo skupinu všeobecného vzorca
- CH -v Ŕ« y t kde znamená
R5, R6 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka a heteroarylovú skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho skupinu furylovú, tienylovú a tiazolylovú, pričom skupina arylová a heteroarylová má prípadne jeden až tri substituenty volené zo súboru zahŕňajúceho alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, atóm halogénu a trif luórmetylovú skupinu a t 1 až 3, R4 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, skupinu trifluórmetylovú, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka a heteroarylovú skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho skupinu furylovú, tienylovú a tiazolylovú, pričom arylová a heteroarylová skupina má prípade jeden až tri substituenty volené zo súboru zahŕňajúceho alkylovú skupinu s l až 7 atómami uhlíka, atóm halogénu a trifluórmetylovú skupinu,
M jednomocný kov (sodík, draslík, lítium) alebo dvojmocný kov (vápnik, horčík, stroncium, zinok), m 1 alebo 2, p = 1 až 2 a q = 1 až 2, pričom p a q sú toho druhu, že je zaručená elektrická neutralita soli.
9. Galenická forma podľa nároku 8, vyznačuj úca sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde znamená X skupinu
10. Galenická forma podľa nároku 8, vyznačuj úca sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde znamená X skupinu
H
R kde R má v nároku 8 uvedený význam.
11. Galenická forma podľa nároku 8, vyznačuj úca sa t ý m, že účinnou látkou, ktorá je hydrofilná alebo ioni ' zovateľná vo fyziologickom prostredí je acamprosát vápenatý.
12. Galenická forma podľa nároku 5, vyznačuj úca sa t ý m , že účinnou látkou, ktorá je hydrofilná alebo ioni zovateľná vo fyziologickom prostredí je metformín alebo jeho farmaceutický vhodná sol, najmä jeho hydrochlorid.
13. Galenická forma podľa nároku 1 až 12, vyznačujúca sa tým, že absorpciu podporujúce činidlo má hodnotu hydrofilne/lipofilnej rovnováhy väčšiu ako 10 a s výhodou 12 až 16.
14. Galenická forma podľa nároku laž 13, vyznačujúca sa tým, že polyolestery s mastnými kyselinami sú volené zo súboru zahŕňajúceho estery glykolov, estery polyglycerolov a estery sorbitolu a ich anhydridy.
15. Galenická forma podľa nároku 1 až 14, vyznačujúca sa tým, že absorpciu podporujúcim činidlom je aspoň jeden polyglykolizovaný glycerid, s výhodou polyglykolizovaný glycerid s hodnotou hydrofilne/lipofilnej rovnováhy 12 až 16.
16. Galenická forma podľa nároku 1 až 15,vyznačujúca sa tým, že absorpciu podporujúcim činidlom je aspoň jeden polyglykolizovaný glycerid a všeobecne sorbitánester s jednou alebo s niekoľkými mastnými kyselinami.
17. Galenická forma podľa nároku 16, vyznačuj úca sa t ý m , že absorpciu podporujúcim činidlom je zmes aspoň jedného polyglykolizovaného glyceridu a všeobecne sorbitánesteru s nasýtenou alebo s nenasýtenou mastnou kyselinou s 8 až 22 atómami uhlíka s výhodou s 10 až 14 atómami uhlíka.
18. Galenická forma podľa nároku laž 17, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer účinnej látky k absorpciu podporujúcemu činidlu je 0,001 až 10.
19. Galenická forma podľa nároku 18, vyznačuj úca sa t ý m , že hmotnostný pomer účinnej látky k absorpciu pod porujúcemu činidlu je 1 až 10.
20. Galenická forma podía nároku 18, vyznačuj úca sa t ý m , že hmotnostný pomer účinnej látky k absorpciu pod porujúcemu činidlu je 0,1 až 2.
21. Galenická forma podía nároku laž 20, vyznačujúca sa tým, že prídavné obsahuje činidlo umožňujúce riadiť kinetiku uvoíovania účinnej látky, pričom je toto činidlo volené zo súboru zahŕňajúceho glycerolpalmitostearáty, glycerolbehenáty, hydrogenované ricínové oleje a ich zmesi.
22. Použitie absorpciu podporujúceho činidla podía nároku 2 až 16 pri príprave orálne podávanej galenickej formy na zlepšenie absorpcie účinných látok transmembránovou alebo paracelulárnou cestou v gastrointestinálnom trakte, pričom účinné látky sú hydrofilné alebo ionizovateíné vo fyziologickom prostredí.
23. Použitie podía nároku 22 pre účinnú látku podía nároku 2 až 11, ktorá je hydrofilná alebo ionizovateíné vo fyziologickom prostredí.
24. Použitie podía nároku 22 a 23, pričom hmotnostný pomer účinnej látky k absorpciu podporujúcemu činidlu je 0,01 až 10.
25. Spôsob prípravy galenickej formy podía nároku 1 až 19 a 2 vo forme tablety, pričom
i) sa v prvom stupni na mokrej ceste pripravujú granuly účinnej látky z práškovej zmesi účinnej látky a rôznych excipientov a ii) v druhom stupni sa zmes zlisuje, vyznačujúci sa tým, že absorpciu podporujúce činidlo v stupni (i) sa používa ako namáčacia kvapalina.
SK1255-2000A 1998-02-23 1999-02-16 Galenická formulácia na orálne podávanie, spôsob jej prípravy a použitie činidla podporujúceho absorpciu na jej prípravu SK285188B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9802143A FR2775188B1 (fr) 1998-02-23 1998-02-23 Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption
PCT/EP1999/000994 WO1999042086A1 (en) 1998-02-23 1999-02-16 Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK12552000A3 true SK12552000A3 (sk) 2001-02-12
SK285188B6 SK285188B6 (sk) 2006-08-03

Family

ID=9523244

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1255-2000A SK285188B6 (sk) 1998-02-23 1999-02-16 Galenická formulácia na orálne podávanie, spôsob jej prípravy a použitie činidla podporujúceho absorpciu na jej prípravu
SK5107-2005A SK286248B6 (sk) 1998-02-23 1999-02-16 Galenická formulácia na orálne podávanie, spôsob jej prípravy a použitie činidla podporujúceho absorpciu na jej prípravu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5107-2005A SK286248B6 (sk) 1998-02-23 1999-02-16 Galenická formulácia na orálne podávanie, spôsob jej prípravy a použitie činidla podporujúceho absorpciu na jej prípravu

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6426087B1 (sk)
EP (2) EP1056445B1 (sk)
JP (1) JP4828020B2 (sk)
KR (1) KR100587181B1 (sk)
CN (1) CN1182837C (sk)
AP (1) AP2000001943A0 (sk)
AR (2) AR018109A1 (sk)
AT (2) ATE408399T1 (sk)
AU (1) AU750785B2 (sk)
BR (1) BR9908121A (sk)
CA (1) CA2321267C (sk)
CZ (1) CZ299366B6 (sk)
DE (2) DE69917750T2 (sk)
DK (2) DK1056445T3 (sk)
ES (2) ES2314302T3 (sk)
FR (1) FR2775188B1 (sk)
HU (1) HU226732B1 (sk)
ID (1) ID26022A (sk)
NO (1) NO20004190L (sk)
OA (1) OA11454A (sk)
PL (2) PL191415B1 (sk)
PT (2) PT1056445E (sk)
RU (1) RU2228201C2 (sk)
SI (2) SI1410791T1 (sk)
SK (2) SK285188B6 (sk)
WO (1) WO1999042086A1 (sk)
ZA (1) ZA991408B (sk)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9925127D0 (en) * 1999-10-22 1999-12-22 Pharmacia & Upjohn Spa Oral formulations for anti-tumor compounds
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
DE10026699A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Formulierung auf Heparin-, Glycosaminoglycan- oder Heparinoidbasis und Verwendung der Formulierung sowie der Formulierungsgrundlage
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
SE0200475D0 (sv) * 2002-02-15 2002-02-15 Ltp Lipid Technologies Provide Oral farmaceutisk beredning
EP1499306A4 (en) 2002-04-12 2007-03-28 Merck & Co Inc BICYCLIC AMIDE
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
JP2006502228A (ja) * 2002-10-07 2006-01-19 カイロン コーポレイション Ｈｉｖワクチン処方物
US20040151769A1 (en) * 2002-12-31 2004-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Film coated tablet containing an extract of red vine leaves
ITRM20030074A1 (it) * 2003-02-21 2004-08-22 Pharmacia Italia Spa Formulazioni semisolide a rilascio immediato intese
US20040241252A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-02 Abney Christopher Charles Pharmaceutical compositions for oral administration comprising lithium carbonate, processes of making the same, and methods of administering the same
RU2241449C1 (ru) * 2003-09-25 2004-12-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Фармацевтическая композиция для лечения диабета (варианты)
WO2005060942A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Extended release pharmaceutical composition of metformin
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
MXPA06012059A (es) * 2004-04-22 2007-01-25 Boehringer Ingelheim Int Nuevas composiciones farmaceuticas para el tratamiento de los trastornos sexuales ii.
WO2005123134A2 (en) * 2004-05-14 2005-12-29 Cadila Healthcare Limited A controlled release delivery system for metformin
PT1765292T (pt) 2004-06-12 2017-12-29 Collegium Pharmaceutical Inc Formulações de fármacos dissuasoras de abuso
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
CA2576812A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder
MX2007003813A (es) * 2004-10-01 2007-04-24 Firmenich & Cie Microcapsulas perfumantes o saborizantes que comprenden un supesor de explosion.
JP2008531714A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 不安障害の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
JP2008538741A (ja) * 2005-03-04 2008-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 鬱病の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
PE20061245A1 (es) * 2005-03-30 2007-01-06 Generex Pharm Inc Composiciones para la transmision transmucosa oral de la metformina
EP1904182A2 (en) * 2005-05-06 2008-04-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of drug abuse with flibanserin
JP2008540673A (ja) * 2005-05-19 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 薬剤誘発性性機能不全の治療方法
JP2008540672A (ja) * 2005-05-19 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 病状に起因する性的機能不全の治療方法
CA2612738C (en) * 2005-06-21 2013-11-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Solid pharmaceutical composition comprising (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman
EP1745788A1 (de) * 2005-07-22 2007-01-24 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Acylglycerophospholipide zur Behandlung von Krebs und Tumorkachexie
ES2646326T3 (es) 2005-08-03 2017-12-13 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Uso de flibanserina en el tratamiento de la obesidad
CA2626134C (en) * 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
WO2007106957A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Laboratoires Smb S.A. Multiple units controlled-release floating dosage forms
BRPI0712039A2 (pt) * 2006-05-09 2011-12-20 Boehringer Ingelheim Int uso de flibanserina para o tratamento de distúrbios de desejo sexual pós-menopausa
JP2009541443A (ja) 2006-06-30 2009-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 尿失禁及び関連疾患の治療のためのフリバンセリン
US20090318469A1 (en) * 2006-07-14 2009-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females
EP2054041A2 (en) * 2006-08-14 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
IL197129A (en) * 2006-08-25 2014-08-31 Boehringer Ingelheim Int Controlled release system and method for production
US20080081142A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Zeik Douglas B Articles and methods for applying color on surfaces
EP1952803A1 (en) * 2007-01-23 2008-08-06 KTB-Tumorforschungs GmbH Solid pharmaceutical dosage form containing hydrogenated phospholipids
EP2217564A1 (en) * 2007-09-07 2010-08-18 XenoPort, Inc. Complex pantoic acid ester neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
US20090082464A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-26 Bernd Jandeleit Externally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
CL2008002693A1 (es) * 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
EP2042165A1 (de) * 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
US20090099253A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-16 Xenoport, Inc. Internally Masked Neopentyl Sulfonyl Ester Cyclization Release Prodrugs of Acamprosate, Compositions Thereof, and Methods of Use
CA2638240C (en) * 2008-08-29 2010-02-02 Alexander Macgregor Method of treating dysglycemia and glucose excursions
US8226967B2 (en) 2008-11-27 2012-07-24 Basf Se Surface active proteins as excipients in solid pharmaceutical formulations
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
JP5714600B2 (ja) 2009-12-18 2015-05-07 フリースランドカンピナ・ネーデルランド・ホールディング・ビー．ブイ．ＦｒｉｅｓｌａｎｄＣａｍｐｉｎａ Ｎｅｄｅｒｌａｎｄ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｂ．Ｖ． 共加工された錠用賦形剤混合物、その調製及び使用
JP5546900B2 (ja) * 2010-02-25 2014-07-09 ライオン株式会社 パナキサトリオール安定化組成物
MX346203B (es) * 2010-09-28 2017-03-09 Depomed Inc Formas de dosificacion retentivas gastricas para liberacion prolongada de acamprosato en el tracto gastrointestinal superior.
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
BR112014013374B1 (pt) * 2011-12-02 2022-10-11 Synchroneuron Inc Comprimidos de acamprosato e usos de acamprosato referência cruzada aos pedidos relacionados
US20150246060A1 (en) 2013-03-15 2015-09-03 Iceutica Inc. Abiraterone Acetate Formulation and Methods of Use
MX2015013247A (es) * 2013-03-15 2016-11-25 Iceutica Inc Formulacion de acetato de abiraterona.
WO2014197744A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synchroneuron, Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US20150157646A1 (en) 2013-09-27 2015-06-11 Iceutica Inc. Abiraterone Steroid Formulation
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
IL270654B2 (en) * 2017-05-17 2024-07-01 Confluence Pharmaceuticals Llc Formulations of homotaurines and salts thereof
EP4392024A1 (en) 2021-08-25 2024-07-03 Basf Se Direct tableting auxiliary composition

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI63335B (fi) * 1979-02-02 1983-02-28 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne
FR2457281A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-19 Meram Lab Nouveaux derives de l'acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee
GB8524421D0 (en) * 1985-10-03 1985-11-06 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS62265226A (ja) * 1986-05-12 1987-11-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 経口投与用製剤
ZA898331B (en) * 1988-11-22 1990-07-25 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions
US5190748A (en) * 1988-11-22 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
JPH03275633A (ja) * 1990-03-23 1991-12-06 Teikoku Seiyaku Co Ltd 生理活性ポリペプチドの吸収促進剤
US5138786A (en) 1991-07-17 1992-08-18 Fischer Michael G Insta-guard firearm protection
IT1255895B (it) * 1992-10-20 1995-11-17 Laura Chiodini Composizioni farmaceutiche contenenti una calcitonina
DE4432757A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
JP3275633B2 (ja) 1995-06-16 2002-04-15 松下電器産業株式会社 脱水兼用洗濯機
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999042086A9 (en) 2000-08-31
ES2314302T3 (es) 2009-03-16
SI1056445T1 (en) 2004-10-31
SI1410791T1 (sl) 2009-02-28
DK1056445T3 (da) 2004-10-04
AP2000001943A0 (en) 2000-12-31
KR100587181B1 (ko) 2006-06-08
ES2222695T3 (es) 2005-02-01
NO20004190L (no) 2000-10-20
EP1410791A1 (en) 2004-04-21
WO1999042086A1 (en) 1999-08-26
BR9908121A (pt) 2000-10-24
AU3140899A (en) 1999-09-06
HUP0100970A3 (en) 2001-12-28
DE69917750D1 (de) 2004-07-08
RU2228201C2 (ru) 2004-05-10
EP1056445A1 (en) 2000-12-06
CZ20002940A3 (cs) 2000-11-15
AU750785B2 (en) 2002-07-25
DE69939605D1 (de) 2008-10-30
ZA991408B (en) 1999-08-23
JP4828020B2 (ja) 2011-11-30
CA2321267C (en) 2007-04-17
HUP0100970A2 (hu) 2001-08-28
PL201851B1 (pl) 2009-05-29
AR018109A1 (es) 2001-10-31
DE69917750T2 (de) 2005-05-25
EP1056445B1 (en) 2004-06-02
DK1410791T3 (da) 2009-01-12
US6426087B1 (en) 2002-07-30
EP1410791B1 (en) 2008-09-17
FR2775188B1 (fr) 2001-03-09
JP2002503686A (ja) 2002-02-05
FR2775188A1 (fr) 1999-08-27
HK1035142A1 (en) 2001-11-16
PT1410791E (pt) 2008-12-24
CA2321267A1 (en) 1999-08-26
AR066843A2 (es) 2009-09-16
PL342162A1 (en) 2001-05-21
PL191415B1 (pl) 2006-05-31
CZ299366B6 (cs) 2008-07-02
SK286248B6 (sk) 2008-06-06
PT1056445E (pt) 2004-10-29
ATE408399T1 (de) 2008-10-15
KR20010034537A (ko) 2001-04-25
HU226732B1 (en) 2009-08-28
CN1291091A (zh) 2001-04-11
SK285188B6 (sk) 2006-08-03
NO20004190D0 (no) 2000-08-22
OA11454A (en) 2003-12-08
ID26022A (id) 2000-11-16
ATE268164T1 (de) 2004-06-15
US6514524B1 (en) 2003-02-04
CN1182837C (zh) 2005-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12552000A3 (sk) Galenická forma na orálne podávanie s okamžitým a predĺženým uvoľňovaním obsahujúca činidlo podporujúce absorpciu a použitie tohto absorpciu činidla podporujúceho absorpciu
EP1062952B1 (en) Bubbling enteric preparations
EP2359830B1 (en) Controlled released preparations of oxcarbazepine having sigmoidal release profile
US6491950B1 (en) Controlled release pharmaceutical composition
ES2852899T3 (es) Formulaciones estabilizadas de molindona
CA2374117A1 (en) Novel formulations comprising lipid-regulating agents
MXPA00008203A (en) Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent
CA2531097C (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
FR2776189A1 (fr) Forme galenique a base de metformine a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d&#39;absorption et utilisation de cet agent promoteur d&#39;absorption

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20160216