SK154792A3

SK154792A3 - Crystalic acidic additive salts diasteromer clear 1-/2,2- -dimethylpropionyloxy/-esters 3-cefem-4-carboxylic acid

Info

Publication number: SK154792A3
Application number: SK1547-92A
Authority: SK
Inventors: Elisabeth Defossa; Gerd Fischer; Joachim-Heiner Jendralla; Rudolf Lattrell; Theodor Wollmann; Dieter Isert
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1991-05-24
Filing date: 1992-05-22
Publication date: 1995-08-09
Also published as: DK0514791T3; CN1067055A; ATE164377T1; CZ282299B6; CA2069200A1; HU9201716D0; DE59209246D1; CA2069200C; HU220065B; BR9201939A; EG20121A; PL170962B1; ES2115625T3; EP0514791A2; MX9202460A; NO301982B1; US5556850A; AU652635B2; GR3026625T3; HRP940842A2

Description

1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové

Oblast techniky

Vynález se tyká kryštalických, enterálné resorbovatelných solí diastereomerú 1-/2,2-dimethylpropi o ny lo xy/- e thy 1 e s t e r u ky s e 1 i n.y 7- /” 2- / 2- amino t hi az o 1- 4-yl/-2-/Z/-hydroxyimino-ac etamido_7-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové vzorce I

jakož i zpúsobu výroby techto sloučenin, farmaceutických prípravku tyto látky obsahujících, zpúsobu výroby techto farmaceutických prípravku a jej ich použití pro potírání bakteriálních infekcí.

Dosavadni stav techniky

V nemecké patentové pŕihlášce P 38 04 341 /EP-A-0 329 008/ jsou popsány estery kyselín;/ 7-/”2- /2- aminothíazo 1- 4-yl/- 2- /Z/-hydroxyimino- acetanido_7-3-methoxymethyl-3-cefera-4-karboxylové. Z techto má ester obecného vzorce I qbzvláštní význam, nebot je dobre enterálne resorbovatelný rúznými druhy zvíŕat a po resorpci se potom púsobením enzýmu telu vlastních opét rýchle úplné rozštépí na antibiotický aktívni cefalosporin s voInou karboxylovou skupinou.

Dále byly v nemecké patentové pŕihlášce P 39 19 259 /EP-A-0 402 806/ popsány stečhiometrické» kryštalické soli z esteru vzanrce I a sulfonových kyselín, které na základe své vysoké stability vykazují výhody oproti voIné basi vzorce I .

Ester vzorce I má asymetrický uhlíkový atóm v poloze 1 ethylesterové skupiny. Soli popsané v nemecké patentové pŕihlášce ? 39 19 259 se vyskytují jako smčsi diastereomerú.

Srovnutelné smési diastereomerú se vyskytují u preparátú Cefotiam-ííexetil , Cefurozím-Axetil , Cefpodoxim-Proxetil a BľíY 28271 .

Podie dosavadních pokusú na mechanismus enterální resorpce takovýchto cefém-prdrugesterú nemá stereochemie v 1-poloze ethylesterové skupiny žádný vliv na enterální resorpéní schopnost. Toto bylo možno experimentálne ukázat pro diastereomery Cefotiam-iexetilu /T. Nishimura a kol., The Journal of Antibiotics, 7ol. XL /1987/ 81-90/ .

Podstata vynálezu pivá , zují ohleäem na vyše uvedené bylo v e 1mi pŕekvaže soli oddelených diastereomerú vzorce I vykapodstatne rozdíly pri enterálni resorpci, takže lé pe resorbovatelné telnost než smés diastereomery vykazuj í vyšší biovyužidiastereomerú, popsaná v nemecké patentové pŕihlášce ? 39 19 259 .

Pŕedmétem predloženého vynálezu tedv jsou diastereomerné čisté soli obecného vzorce II , ve kterém skupina =K-OH je v poloze syn .

Jako výhodný je méné polárni z obou diastereomerú s konfigurací /1S/ v esterové časti, který vykazuje vyšší biologickou využitelnost.

V o'cecném vzorci II značí HX jeanobasickou nebo vícebasickou kyselinu, pŕičemž X múze být anorganický nebo organický, fyziologicky neškodný aniont.

Jako anorganická kyselina značí HX napríklad stečhiometrické množství kyseliny chlorovodíkové,

- 4 kyseliny jodovodíkové, kyseliny / , kyseliny dusičná, kyseliny sírové a kyseliny fosforečná, značí HZ alifatickou nebo aroelinu. Jako výhodná je možno uvá kyseliny bromovodíkové, tetrafluorborité /HBF^ c'nloristé nebo kyseliny Jako organická kyselina matičkou sulfonovou kys st anorganická kyseliny - kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou a kyselinu sírovou a organická kyseliny - kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou a kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou. Obzvlásté výhodné jsou kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová a sob vý: j eho ž vzorce kyselina 4-ethylbenzensulfonová.

Pŕedmétem predloženého vynálezu je dále zpú· roby diastereomerních sloučenin obecného vzorce podstata spočívá v tom, že se vyrobí sloučenina III /postup 1./

II, (c₆h₅)₃chn, c-CO» H--yX >

N-0C(C_sH₅)j CH,OCH. , .

I im), co₂chocc(ch₃)₃

CH diastereomery se oddelí chromatografií, tritylove skupiny se odštepí a vyrobí se adiční produkty s kyselinami,

- 5 nebo se

2. ze smesi diastereomer“; vzorce II krystalisací zvýši obsah mene polárního diastereomerú, nebo se

3. vyrobí mezistupeň vzorce lených diastereomerú

IV ve forme odde-

(tv>

a uvedené oddelené diastereomery se prevedou na diastereo mery vzorce II .

Výroba smési diastereomerú vzorce III , potrebné pro postup 1. , byla již popsána v nemecké patentové prihlášce P 3S 04 .841 .

Rozdélování diastereomerú se provádí pomoci chromatografie na silikagélu za použití pohyblivé fáze z toluénu a ethylesteru kyseliny octové. Pomer toluénu k ethylacetátu je proménlivý a je v rozmezí 3:1 až 20 : 1 , pŕičemž výhodné je rozmezí 10 : 1 až 15 : 1 .

-.6 Na jeden díl rozdélované smesi se pro oddelování použivá 20 až 80 dílô silikagélu, pričemž výhodných je 30 až 50 dílfi.

Uvedeným zpôsobem získané čisté diastereomery vzorce III se prevedou na soli vzorce II pomoci metód, které již byly popsány pro smesi diastereomerú v némeckých patentových prihláškach ? 38 04 841 a P 39 19 259 .

Podie postupu 2. se získa méné polárni diastereomer vzorce II také krystalisncí smesi diastereomerú z organických rozpouštédel.

Za bežných podmínek krystalisacé se substance v rozpouštédle privede zahŕíváním k varu v rozpouštédle. Sloučeniny vzorcú I a II se za téchto podmínek rozkladaj í. V nasledujícím popsaný postup umožňuje tedy kry stalisaci soli.'

Jeden díl smesi diastereomerú se nejprvé rozpustí v 1 až 5 dílech, výhodné v 1 až 2 dílech, organického rozpouštédle, jako je napríklad dimethylformaraid nebo dimethylacetamid. ^,;'akto získaný roztok se prikape do pétinásobného až padesátinásobného objemu organického rozpouštédle /napríklad alkoholy, estery, etherv, ketóny nebo nitrily/ , jako je napríklad methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, isobutylalkohol, terc,-butylalkohol, ethylester kyseliny octové, butylester kyseľ.iny octové, acetón, diethylether, diisopropylether a aoetonitril. Obzvlášté výhodný je pri tom desetinásobný až dvacetinásobný objem n-propylalkoholu, isopropvlalkoholu a n-butylalkoholu.

Doba prikapávání môže být v rozmezí 10 minút až 2 hodin, výhodne v rozmezí 30 minút až 1 hodina.

?ro zdokonalení krystalisace se sm.es rníchá j ešte jednu až osmnáct hodin, výhodne 3 až 6 hodin. Teplota by mela být v rozmezí 0 až 40 °C , výhodne 20 až 25 °C .

pomoci bežných filtrace, a za prítomnosti vyoxid fosforečný

Takto získané soli se isolují la'ooratcrních postupu, jako je napríklad vysokého vakua /méne než 133 ?a/ se za soušecího prostredku, jako je napríklad zbaví ulpelých rozpouštedel.

Vícenásobným opakovaním výše popsaného postupu se získa diastereo.mer s vyšší enterální resorpcí vzorce II /HZ : kyselina p-toluénsulfonová/ v čisté for«Λ Λ iiiC I

Postupem 3i se vyrobí sloučenina vzorce IV , jak je popsáno v nemecké patentové prihlášce P 33 04 841 , jako smes diastereomerú.

Diastereomery solí vzorce V .

s e mohou rozdélit krystalisací

x H Y (v).

obecném vzorci V značí ΠΥ jednobasíckou nebo vícebasickou kyselinu, pričemž Y značí anorganický nebo organický aniont.

Jako anorganickou kyselinu značí HY napríklad kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu, fluorovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu chloristou, kyselinu Hiokyanovou /HSCK/ , kyselinu sírovou nebo kyselinu fosforečnou.

Jako organickou kyselinu značí HY alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny, karboxylové kyseliny a fosfonové kyseliny. Je možno použít napríklad následující organické kyseliny : kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 4-etliylbenzensulfonová, kyselina 4-chlorbenzensulfonová, kyselina 4-brombenzensulfonová, kyselina 2-mesitylensulfoncvá, kyselina 4-bifenylsulfonová, kyselina naftalen-l,5-disulfonová, kyselina methgmsulfonová, kyselina ethahsulfonová, kyselina dodecylsulfonová, kyselina kafrsulfonová a kyselina oxalová.

Jako výhodné kyselinové komponenty je treba uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou a kyselinu 4-bifény1sulfonovou.

Výroba solí vzorce V se provádí smísením roztoku smési diastereomerú vzorce IV a roztoku kyselinové komponenty HY . Jako organická rozpouštédla je možno použít napríklad e3tery, ethery, alkoholy, ketóny, uhľovodíky, nitrily a halogenov«ané uhľovodíky, jakož i jejich smesi. Jako výhodná rozpouštédla je možno uv.ést napríklad benzen, toluén, ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové, raethylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, terc.-butylalkohol, diisopropylether, acetonitríl, dichlormethan, acetón ä . j ej ich smési.

Jako rozpoustédle pro anorganické kyseliny je možno použít vodu, pokud je organické rospouštedlo s .vodou mísitelné. Roztoky chlorovodíku a bromovodíku v organických roztocích je možno vyrobiť 'zavádéním chlorovodíku nebo bromovodíku nebo také z acétyläalogenidô, rosforhalogenidu a fosforoxyhalogenidú a alkoholu /halogén = chlór, bróm/ .

Dôležitý pro obohacení jednoho diastereomeru je pomer base vzorce IV ke kyselinové komponente. Pro ekvivalent smési diastereomerô se používa 0,2 až 2,0 ekvivalentu, výhodné 0,3 až 1,0 ekvivalentu kyselinové komponenty.

Prídavek kyselinové komponenty se prováďí pri teplote místnosti. V závislosti na kyselinové komponente a na rozpoustédle se smés raíchá pro zdokonalení srážení j ešte až 10 hodín a poprípade je nutno rovné2 pro zdokonalení srážení smés ochladiť na teplotu v rozmezí teploty místnosti n -78 °C .

Sfil získaná po filtraci se v prípade, že. je to zapotŕebí, dále čistí krystali3ací. K tomu se používají výse uvedená rozpoustédla a jejich smési. Volba optimálního rozpoustédle. závisí na použité kyselinové komponenté, pŕičemž napríklad pro sul kyseliny p-toluensulfonové je vhodný methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol a isopropylalkohol.

Postup se vyznačuje tím, že srážení probíhá u. diastereomerô obecného vzorce IV ve dvou po sobé ná10 sledujúcich dílčích krocích. Tak se napríklad smísením roztoku smési diastereomer:;. vzorce IV s roztokem kyselinové komponenty HY nej prvé vysrášejí téžkc rozpustné diastereomery obecného vzorce v , filtrací se oddelí a potom se z filtrátu vysrášejí lehčeji rozpustné diastereomery obecného vzorce V . Pri po sobe nasledujúcich dílčích krocích múze byt kyselinová komponente HY stejná nebo rízná, pričemž postup prídavkú ruzných kyselinových komponent HY je libovolný. Tak se múze napríklad vhodnou volbou kyselinová komponenty HY vysrážet nenejprve polárnej ši diastereomer obecného vzorce IV bo nepoláme j ší diastereomer obecného vzorce IV jako huŕe rozpustná sni.

Volbou kvselinové komoonentv se mohou oba dia u * v stereomery vzorce 7 získat v Čisté forme. Tak se získá napríklad pri použití chlorovodíku nebo bromovodíku polárnejší diastereomer, zatímco použití kyseliny benzen sulfonové, 4-ethylbenzensulfcnové, bifenylsulfonové nebo p-toluensulfonové poskytuje mene polárni diastereo aiery.

Alternatívne je možno získat smési diastereomeru vzorce IV také když se vychází ze slouČenin vzorce VI

(vi).

- 11 Skupina Ρ^ pritom značí ochrannou skupinu aminoškupiny, bežnou v chémii peptidô, jako je napríklad formylová skupina, terc.-butoxykarbonylová skupina, fenoxyacetylová skupina, fenylacetylová skupina, allyloxykarbonylóvá skupina, benzyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.

Odštépení ochranné skupiny se provádí poinocí o sobé známych metód. Tak se múže formylová skupina a terc.-butoxykarbonylová skupina napríklad odštépit pomoci kyseliny. Fenoxyacetylová skupina a fenylacetylová skupina se mohou odštépit napríklad pomoci chloridu fosforečného nebo také enzymaticky pomoci penicilin-acylasy. U allyloxykarbonylové skupiny se múže odšt.épení provést pomoci ^?d/“ l^j/C^H-/^7^ . Benzyloxykarbonylová skupina a 4-nitro benzy loxy'carbony lová skupina se mohou odstráni t hydrogenolyticky.

?í’i odštépení fenoxyacetylová skupiny nebo fenylacetylová skupiny pomoci chloridu fosforečného se pri následném zpracování získá v obohacené forme polárnej ši diastereomer jako hydrochlorid bez prídavku chlorovodíku. Jako zdroj chlorovodíku slouží pri zpracování neodstránený esterchloridy kyseliny fosforečné, které pomalú uvolnují chlorovodík.

&dyž se vychází ze sloučenin obecného vzorce VI , múže se také dojít k diastreonerné čistým sloučeninám vzorce V tak,.že se nejprve provede delení diastereomerft a potom se odštépí ochranná skupina. Delení diastereomerú se múže provádét krystalisací nebo chromatograficky, pricemž presné podmínkv závisí ns ochranné skupine ρΛ . Když pl značí napríklad fenoxyacetylovou skupinu, tak se mohou diastereomery oddélit pomoci chromatograf ie na silikagélu za použití smési organických rozpouštédel.

.ΊΪλι.

Ďalší alternatíva pro výrobu čistých diastereomeru vzorce IV vychází ze Schiffových basí obecného vzorce VII

(vil), ve kterém značí

R² fenylový nebo naftylový zbytek, který ra’.že být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómy, fenylovou skupinou, methozyskupinou, halogenem /napríkladfluorem, bromem, chlcrem a jodem/, nebo nitroskupinou.

Diasereomerní smes Schiffových basí vzorce VII se delí buď pomoci chromatografie, napríklad na silikagelu, nebo frakcionovanou krystalisací. Zpetná štepen Schiffových basí na čisté diastereomery vzorce IV se provádí o sobe známymi metódami, napríklad kyselou hydrolysou nebo pomoci Girardova-T-činidla .

Když se vychází z diastereomerne čistých solí vzorce V , vyrobí se pomoci známych metód diastereomerní base vzorce IV a prevedou se postupem, popsaným v nemeckých patentových prihláškách P 38 04 841 a

- ía P 39 19 259 « na diastereosierní 3oli vzore© II .

Využitelnost predloženého vynálezu spočívá ve zvýšené enterální reeorpci pro méne polárni diastereomery vzorce II , jak je ukázáno v následující tabulce 1 pro sôl kyseliny p-toiuensulfónové.

T a b u 1 k a 1

iSložení diastereomeru	zjištšná hodnota /strední hodn. zé 4 pokusu,
diastereomer 1 z príkladu 1	67,7 %
diastereomer 2' z príkladu 1	, 19,7 %
sme s diastereomeru /pomer 1/1 /	39,2 %
Tabulka 1	ukazuje z j istené hodno t^r /0 až

hodin/ kyseliny ?-/*“2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/Z/-hydroxy iniinoac e t Rjnido_?-3-nie thoxy’ne thyl-3-ce f era-4-karboxylové v moči psú /n = 4/ po orálni dávce p-toluensulfonátu l-/2,2-dimethyl-propionyloxy/-ethylesteru kyseliny 7-/” ?-/2-aminothiazol- 4-yl/-2-/ľ./-hydroxyimino-ace tanido_7- 3-methoxyraethyl- 3-c efea-4-karboxylové /dávka <t0 nuj/kg , vztaženo na antibakteriálne. aktivní účinnou látku/ . Jnožatví íčinné látky v moči bylo etanovováno mikrobiologický pomoci agarového difusního testu za použití .lueler-iíintonova agaru /s 10 / ovčí krve/ . a jako testovaného kmeňa Btreptococcus pyogenes A 77 .

cloučeniny podlé predloženého vynálézu obecného vzorce XI se orálne aplikují ve forme bežných farmaceutických prípravkú, jako jsou napríklad kapele, tablety, práčky, sirupy nebo 3uspense. Dávka závisí na starí, symtoraech a telesné hmotnosti pacienta, jakož i na trvání aplikace. Býva však zpravidla v rozmezí asi 0,1 až 5 g denne , výhodne v roznezí 0,2 až asi ' 3 g denne. Sloučeniny se výhodné aplikujú v rozdelených “dávkach, napríklad dvakrát až čtyŕikrát denne, pľ’iče.iš .jednotlivá dávka .múže obsahobet napríklad' 50 až 500 mg účinné látky.

Orálni farmaceutické prípravky mohou obsahovat béžné nosné látky a/nebo zŕeäovací činidla. Tak pŕicházejí v úvahu napríklad pro kapsle nebo tablety pojiva, jako je napríklad želatína, sorbitol, polyviriylpyroolídon nebo karboxymethylcelulosa, žrebovací činidla, · jako je napríklad .laktosa,. cukr, škroby, fosforečnan vápenatý nebo ^olyethylenglykol, mazadla, jako je napríklad cnastek nebo stemrát hoŕecnätý a podobne. ?ro kapalné prípravky .napríklad vodné nobo olejové' suspense, .jsou vhodné sirupy nebo podobné formy.

Príklady jrovedení vynálezu

Kásledující príklady provedení pro podie predloženého vynálezu vyrobitelné diaátereomerní čisté soli .

Ιρ — aloučenin vzorce I ·, 1-/?,°-diX3thylpropio.riyloxy/-ethylestéru kyseliny Ί-Γ7-/2-aminothiazol-4-yÍ/*?-/Z/-hydroxyimino-ac e tami äo„7-3-rae thc xyme thy1-3-c e fem-4-karboxylove slouží k ’alšímu blížsírnu objasnéní-vynálezu, aniž by však. by 1 tento ňa nč omezen.

? r í k 1 a d' 1 .

Pŕedstupeň :

Chlorid kyseliny 2-/2-tritylamino thiazol-4-yl/-2-/2/-trityloximino-octové

K roztoku 42,0 g /54 mraol/ triethylomoniové soli kyseliny 2-/2-tri tylaminothiazol-4-yl/-2-/Z/-trityloxirainooctové . ve 400 ml·bezvodého nethylenchlo-. ridu se pŕikape pri teplote -70 °G béhem 30 minút

11,4 5 /55 mmol/ chloridu fosforečného, rozplešteného ve 200 ml bezvodého raethylenchloridu tak, aby vnitŕní teplota nepŕestoupila -50 °C . . <?o dalsích 60 minútach pri teplote -50 °C so rospouitcdlo Ve vákuu odstráni, pŕiČemž teplota lázne by nerašla pŕestoupit 30 °J . Rotora se jest? krátce vysušuje za vysokého vákua. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve 100 ml bezvodého raethylenchloridu a pŕímo se použije k acylaci.

Stupeň 1 :

1-/2,2-Di’nethsrlpropionyloxy/-ethylester kyseliny 3-rae~ thoxyne thyl- 7- Γ 2- /2- tritylaminothiäzo 1- 4- yl/- 2- /Z/- trityloximinoac etamido^?- 3- c e -Pera- 4- karboxylové

K suspensi 14,0 g /57 nmol/ kyseliny 7-amino-3-methoxymethyl-3-cefera-4-karboxylové ve 160 ral bezΙό vodého. nctnyicuchlôridu □© pridá pri tc-plote 0 C·, pomalú 3,5 ul /04 hinol/.. ,'JBJ ô, reakční áišss so níchápo doba 30'minút, pri teplote O‘°C « 'Potom se pridá 203 3 g /31 smôl/ 1-jodsthýlesteŕu kyseliny 2₀2~diľae-. thylpropiônóvé,,· míchá sé j ešte 30 minút pri teplote 0 °0 a nechá se v prúbČhu 30,minút zahrát na teplotu místnoňtio ?o novóm ochlazení nn teplotu 0 °C se p??i^ * ♦ , * kape surový.chlorid kyseliny 2<-/2-tritylaiúinothiásol-4*-yl/-2-/ľ/-trityloximinooctové /asi 54 tnmol/ roz- pustený ve , 100 ml nethylonchlorídu a míchá še ješte po dobu 2 hodín p^i teplote. 0 °C «.· Reakční omša se potom ve vákuu odparí a získaný zbytek se vy júle do ethylesteru kyseliny. octové» Tento roztok se postupne premyje 5% roztokem thio3Íranu sodného, nasycenýn roztokom hydroSenuhličitGnu sodného a nasyceným roztoke-ľ chloridu sodného, organická fáze se vysuší pomoci bezvodého síranu sodného.a ve vákuu só zahustí do sucha» durový produkt se-Čistí pomoci chromatografie na silikagélu /35 - 70 ρχ®/ /sloupec : 50 x 5,5 ca toluén - ethylester Icyseliny octové 5:1/·.

Výtežek s 3® s5 g /65 //

Diastereomery jsou v pomeru 1 s 1 v · <

Stupeň 2 :

Chromntografické delení diastereomerú s ámŠsi diastereonerú 3e ’cbrosacograf uje na silikagélu· /35 “ 70 /uu , sloupec : 4í’x 7>5 cn , toluen-ethylacetát 15 : 1/ a pri velikosti toku 50 ral/min . - ?o zahustení ve vákuu se získa ó,0 g · nepolárního diastereomerú 1 a 4,5 g polárního diastereoneru 2 » '

- 17 Jiastereoiuer 1 : _; /toluen/ethylacetát/ 5 : 1/ : .0,46; .

¹H-HR /0ľi30-d_$, 270 ίϊΗζ/ : delta = 1,15 /s, 93, C/CH^/í

1,50 /d, 33, 003/03,/0/ ;.3,20 /s, 33, 0CI1-/ ;

3,57 /AB-systám, 21ΐζ SCHg/ ; 4,15 /s, 23, 03,,0/. >'

5,25 /d,-·1Ι·Ι, 3-6/' ; .5,39 /dd, 1h, 3-7/ ; 6,59 .

/s, 13,' thiazol-H/ j 6,39 /q, 13, OCH/CH^/O/ ;

7,12 - l₉yi /τη.,. 30H, aromat-3/ j 8,75 /s, 1H,

W i 9,90 /d, 13,. anid-Tti/ .

Diasterepmer 2 :

P^, /toluén/ethylacetát.- 5 : .1/ : C, 4.0 ¹H-K.1R /CDC1₃, 270 ΪΙΗζ/ : delta = 1,22 /e, 93, C/CHy^/ i

1,55 /d, '33, OCH/C-yo/ } 3,30 /s, 33, OCiy ;..

3,39 /AB-systém,'23Í 304₂/ í 4,27 /b, 23, C3₂0/ ; .5,05 /d, 13., 3-6/ ; 5,04'/dd, 1H, 3-7/ .; 6,41·· /s, 13, thiazol-d/ ; 6,75 /s, 13, :'íi/ ; 7,04 /q, 1H,‘ 0CH/CH-/0/ ; 7,10 - 7,44 /m, 303, aronat-ri/ ...

Stupeň 3 í l-/2,2-Dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 7-/”2-/2-amino thiazol- 4-ýl/- 2- /ľ/-hydroxyirainoace tamido^?-* 3-methoxynethyl-3-cefeŤi-4-karboxylová

Ďiastéreomer 1 .:

Roztok 6,0 g /5?9 mmol/ ďiaeteréoaeru 1 ze stupne 2 v 15 ml kyseliny mravenčí so po kapkách sraísí se 3· ml vody. Tato smes 3e· nejprze jaíchá po dobu

Ί Γ· ·* ! . » limit p?i teplôt* místaosti a.‘ potom po dcbu 30 mi.-iUt pri teplôtp C .°0 VyšráSsný trifonylkprbincl se odsaje n proEiyá® ee malým, mnežgtvím smesi kyseliny nravéjičí a vody /5 i 1/ . Spojené filtráty se saísí se 60 ml vody-a 20 ml vody. Za cblažení v ledové lážni se hodnota pH nastaví pomoci 2 ií jiydro>:idu rodného na 3,0 · Organická fáze 3e oddelí, dvakrát se promyje vždy 50 ml vody a znoyu ^ae smísí s 50 ml vody. Jŕídavkeci 40,’- hydrnxidu sodného se hodnota pH nastaví na- -5,5 , pŕičemž vnitŕní teplota nesmi pŕestoupit 10 °C . ?o oddelení se organická fáze promyje nňsyceným rostokem chloridu sodného, vysuší ne pomoci bezvodého círanu sodného a ve vákuu, se zahustí na čtvňtinu vý'chozího objemu. Takto získaný roztok se nakape do 15ⁿ ml diisomrnpylotheru. núíilodujícŕi áedésátiminutovéi mícháni pri teplote místnontl se. orodukt odsaje, o’róhyje se diiaopropyletherem a suší se nejprve po dobu 18 hodin na vzduchu a potom ve vákuu nad oxidem fosforečným.

Výtežek .: 1,7 g /54 %/

Íd-iríí? /DáSO-dx, ,27.0 Hz/ ϊ delte. - 1,15 /s, 9H,

C/CHyy. ; 1,45 M, ·3Π,·ΟΟΗ/ΟΗ₃/0 j 3,20 /s, .3.7, oon₃/ j. 3,,55 /AB-a-stéa, 27, JCdg,' i 4,13 /s, 27, CH₂Ó/ i 5>21 /d, 1H, 7-6/ ; 5,75’/ud, 17, 7-7/ } 6,65. Za, 17, .thiazol-II/ ; 6,87 /q, 17, OCH/CH^/O/. > 7,11 /s, 2Π, -iH₂Z ; 3,47 /ď, 1H, amid-7ií/ j 11,23 /s, 17, -I0H/

Liastereomer 2 :

-· Štéjhým zpúsobem se nechá reagovať 4,5 g /44 mmol/. diastereomerú 2 , získaného ve stupni 2 . yýtézek i 1,7 s /71 %/ . .

- TJ /J Ζού-ά<, H ZO .Aíižj/ í dolta 1,16 /s, 93,

O . · v/Cii^Z-j/' f i,4'J /d, >ií#· OGzi/v'Áí^/O/ | j>,20 /s, 3Π, QUii^/ j 3,55 C£₂0/ <5,19 6,'->S /3_f IH, . 7,10 /s, 2Η» δ, 1.1, . OH/

J tu peň 4 :

?“ to .luensúlfon í t 1-/2, 1- di' -ie thyl oró pl ony lo:<y/~ e thy les téru ky 3 o 1 inv 7- /~ 2- / 2- emi uc t hl e zo 1- 4~y 1 /- 2- / Z/-hydro imino ac e t a ?.id<r 7~ 3- ne tho:<y ns thvl·- 3- c s f en- 4-karh s?xvlo v£ )iast ersomer 1 ;

/j«-systeu, ?il, -SCkl,,/ ; 4,12 /s, 23» /dj 13, H-5/ } 5»32 /dd₉ 13, 3-7/ 5 thiasol- 7 i 6,93 /q, 1Π» OCH'Cu,/O/,f ?ft_o/ j 5,45 'd, Iď, calú-ľH/ í 11,29 sus^enae .1 g /1,35 nuiol/ diastereomeru 1 ľ.e stupne é . ve 3i, ml a-prooylalkoholu se eraísí es 373 .□é? /2,0 mol/ oonohydrátu kyseliny p-tolusnsulfoaová v 1 nl n-propylalkoholu. Pevná látka prejde do roztoku a po uSkolika niňutách začne sňl. kryetalicovat. Pri teplote nť~tnosti ss guc -ď.c.k ŕ. jašte pp dobu j ,>dná hočH.ny_s potom no orodukt odsaje a pronyje sc- 5 nl n-propyinikokoiu a 7.0 ml diir.s jropyletheru. lotora re sn^í na vzduchu po dobu 13 hodin a potom za vysokého vakua nad chloridom vámerfttýn a maraflaoi.

Výtenok s 1,09 ŕ,’ /33 >j/

Zalfa/ρθ e + 43,8 /c=l_s methyluikohol/ tsplota tání 2 vyčjší nes 201. °c /rozklad/

ÍR /D IHC-dg, 270 .‘.Ufe./· 7 deltu = 1,15 /ď, 53»

C/CKy^/ > Í»4S /d, 33, OCSi/OI^/O/ S 2,25 /s,

3H, aryl-CH₃/ _} 3,20 /s, 3ΪΙ, OCIL^/ i 3,59 /AB-systém, 23, SCHg/ ; 4,14 /s, 23, CHgO/ j 5,24 /d, 1H, . 3-6/ ; 5,35 /dd, 13, H-7/ i 6,32 /s, 13, thiazolv·.·

C.C “

-ι:·/^: i ύ,σξ' /q, m,·.ogí:/c.l₃/o/: j .7,00 - 7,15 .«. ·

7,45 7«32 /2:ju, .2x2iS,..arociat-J/ ; ó,C - Ô,e ;

/br.; gď, in;y^; j .$,6?· /a, Ίπ, oôia-iá/ ? 12,04 -/s, m,. ;w . ’· .·' . y

- niastereoner'2 s

4ďyž se vychází z 1,6 g /2,5 mol/· díastereorseru P. ze stupne 3 , Vyrobí se krystälioací z 15 ' - ’ ml- ii-propylalkohôlu s^i kyseliny 'p-toluénsul-Penové. · / Výtežek s 1,4 g- .- /o6 £/ ' .

• . ’ ’ ’ · /al?a^²^ s + 12,7 /c=1, ma'tiiyljptlkohoi/. ’ teplota tání vyfiSí· ňóš . 200 °C ' /rozklad/ . .

b-íľ.-IŔ /rľiOO-dp' 270 iílWí delta * 1,17 /s, 9Ji,

C/CIiy^/ } 1,49 /d, 3ÍI, 0CK/CU-/0/.j 2,29 /έ,^;3Π, · aryl-CH^/ 3,21 /s, .311, OCH-j/ i 3,57./AB-systém, 2Π, eCHÍ,/ >' 4,13 /s, 2il, 0H,>0/ $ 5,22 :/d,. -IK, . . H-6/ 5,02 /rd, 1li, 11-7/ ?Ί$»05? /s,. 1H, · thiazoi' .-m/. ;· 6,94 /a, ľi, 0CH/CH₃/0/ Í 7,08 - 7,16 a . 7,45 - .-7,52 /?7ľi, 2x2R, aromal-H/ j ,8,A - 8,9 ’ /br. , 3Η,··Κ(ϊ / ' .· 9_s6fí /d, 1H, anid-?TH/ $ 12,12 /s, AH, .JľOH/ . -.-/ ·;' ? * i k 1. a .2 p-Toluolsulfor.át 1-/2,2-aimethylpropien.yloxy/.*^ethylesíe- . ru kyseliny · 7-/”2-/2-&minothiasol-4-yl/-2-/£/-hyč!roxyiminoac o tamido_7- 3~-so thoxyme tliy Ír- 3- c o f en- 4-1 :ärbo zylo vé /diastereomer· 1/

L' l ** g /76 maoi/ p-toluensul.'onitu 1-/2,2-dime thylpx^,opionyloxy/-étnylestex'^>u kyseliny /-/”2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/£/-hydroxyiminoacetťiniido_7-l-methoxynetnyl-j-cefem-4-karboxylové, /diastereoiäomer 1 : : díasterebísomeru 2 -- 63 : 37/ ne sa opatrného zahríváôí rozoptetí v $5. ml dimethylacetamidu. Behém jedná hodiny se tento roztok prikape do 4‘5<7 ml n-propyl' alkoholu. ?ro zdokonalení krystalisaee se c:ť?s míchá jeri/ 4 hodiny pri teplote míetnosti, načež se produkt odsaje, prdmyje se postupne n-oropylaíkoholem a diisópropyletherem a vysuší se pejpŕve-na vzduchu a potom vo vákuu nad oxidem fosforečným.

Týtežek ; 23,5 g /59 / ♦ iiastoreoisomer. 1 diastoreoi-somer = 75 ?o tŕech dalších krystalisacích ze vždy 65 ml dimethylacetanidu a 450 ml n-propylalkoholu se získá 3,0 g· ./25/⁷ diaatereoisomeru 1 ve více. než 97/ oistoté.

. ' Bpektroskopická data odpovídají datúi uvede->

ným pro diastereoisomer 1 v príklade 1 . ?ómér dla-* 3tereomer* se určuje pomoci ^ľi?LC /BiChroenher 50, ľ-seTent B, 175 x 4 mm , methvlal?<ohol : voda =5:6 s. 0,12 % dihydrogenfosforeč.uanu amonnéno, pH =.· 2,3 , velikoet toku : 1 ml/min ; detekce pri lambda - 223 nm ; retenční časy : diestoreoner 1 « 14,6 min , diastereomer 2 = 11,7 min / .

? ŕ í k 1 a d 3

Stuoen 1 :

v

Katrium- 3-me thoxyme thyl-7- fenoxyaoe taaido- 3-ce fera- 4-kar- , boxyléi- ' ?2 icdn’á {/'i. .ya získa· i'. o-Ipo-7Ídv.j-ící ktŕoo^ylo/é ’ · Purinato ft/koli, J. Antibiotios k'L:/1337/ 3703>/. · . · . ,· * · «. . ‘ ’'·'.',· 50,3 5- /133 kmol/ karboxylová kyseliny ,a

Ily7'g’- ./lP ’viái/· Hydrogenuhličitanu sodného ;?© umísí o 900 ;:il. vody a taťô, si.rÍ3 .se míohá. ?ó. filtráci a mraκονάη' vypučení- se kíská sodná -afil< .

' 7ýtczek^; :.47,3 g· /07.%/. ._v , ' /Ό^ϋ,· 270 iáns/ .í -delta..« 3,23. /s,.. 3II,^; QCH^Z .3,4? AVi-.nystárij.'-Hí, 8021^/ j 4,16 ·/ATí-oyštén,

'. 021..,0/ ; 4,72 ΛΒ-systém/#!,. OCi^OO/ i 5,1?· /d/· líí, ,I-G/ í 5,ô7·/ύ, ’ΙΗΖ 1-7/· ; 4,'93..- 7,12 ' p. /

7,32 -7,42 /?x>n, ;5H, Grobiat-H/

Stupeň ^: ?. 3

1-/2 ,2-dia’ethylpropionyloxy/»-ethylester kyseliny 3-ttethoxymethy 1-7-fenoxyac.etcunido-3-cef€m-4-karboxylové .

-.42,.8 g /107'miaqX/ natriiui-3-methoxymethyl-7-ŕenoxyacetamido-3“ceem-'l-karboxylátu ve- 430 ml -suchého dimethylformamidu se siaísí ae. 25,7 g ,/100 mmól/ i-jodethýlesteru kyseliny · 2,2^dlmethylprqpionové. Lteakční srnča‘se michá jašte po dobu.jedná.hodiny pri teplo-, to iiíetnosti a potom se vlijé do smšsi ' 2,'5 litru vody a

1,5 litru othylesteru' kyseliny octové. 7odná fáže se ješte extrahuje ethylešterem kyseliny·,octové. Spojené ' organické fáze se oromyjí.nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší.se,preš síran horéčtiatý a ve ’^akuu&& od-, parí. - r J· ‘ ’·.··. .... ’ . ·''·’ ·

Výt.čŽek : 50,3 g /93 ‘í-, diástereoĽer 1 . s diastéreomer 2 = · · .' . «» 50' 50/ . ···: '.· ' ·' ľtupen 3 f ' :

Chro lata/vái.fiokó C.*?.ňiií dins'fcerebiori’

Ji-iús áiGstóreoner’j ₉ získaná ve stupni. .2 _t s© delí pomoci «tŕodotlaké chromatografie /gilikagcl.-35 - 70 /U”i , 1 g subsťanco nn 40 n ci'likagelu 5 toluén s 1 othylacotít, s dí.isoprbpyloťior = 120 .5 í¹? v 6/ » VíiafttorQQ’ior i g '

U/,, :>*r / *j p ^ ľ-Jí /⁷HS0-a.-, 270 ufe/ :delta = ?., c/cnýý-, 1,43 /d».)!, OC.i/Cl^/O/ i 3,21 ./tí, '>λ OCIíý -ϊ 3,39 /13-;?yíJtť?iJ 2h’, ICÍI./ '5 /-,14 /8, 24, CHpO/ -5.4,52-/1, 21, ocyiľ)/ 5 j'13 /0, -1;·, H-6/ 5 5,73 /do., lá, il~7? .5 6,37 /</, 11, CC.i/C'i/0/ 5' ·, ’ · ♦>{>’> - 7,0 r, 7t-’5 t 7,3'? /2>cíi, pi, aros-iat-L·/ i 9,13./d, 11,^; mírl-yi/. o .

PiarterQoraar 2

-Ί-.¹

/€·». L!, eúid-k'i?;/ dtuóen 4 «*

1-/?,2-dinethylpropionyloxy/-ethylešter kyseliny 7*=amíno-3-me thoacyiae thyl-3-, cef ©a-4-karboxylová «ι · .••iitcfcsreo.icr 1 ý^toluor^ulíôn^t/ í · / .ľroztok 3,93 ‘g ./7,6 wol/ dl&stereobioru -1 z© stupnó 3 a. 1,07 ml /<3,4-5 mmol/ ·>·>,#-dimothylanilínu. ve 39 ml bezvodého methylenehloridu -se pri teplota -40 °C smísí po kapkáoh s .. 1,94 g /9,32'mol/ chloridu fosforečného v© 32 <il b©zvodéhomftthyl;^vdChló* ridu, priesáiž vritfní teplota by nemčla proicrooit -25 °Q· .7 orúbohu 2 hodia. 'so noohá teplota aiôupnout la -10 °C a potom se po čúgtech pridá* 19,4 rd isobutylalkoliolu.

?o .10 miňutách ss .ylije reakční roztok na' 290 ml -nasypaného roztoku hydro $enuhli 51 tanú sodného a 250 ml ethylestoľu kyseliny octov© a organická .fáze n s pokud možno rýchle oddelí. Vodná fáz© ?e j čate jednou extrahuj© Othj-lestaroÄ k?aalii...y. octové, ,’oton ae. spojení or^anic- , ké fáze oromyjí aasýceným roztokom chloridu sodného, vysuší so preš bezvodý síran $o£ectiatý a ve vákuu se zahustí. do.sucha, úbytok ne rozpustí v 5 .«1 ethylace.tátu ά , v <.

smi b í so e roztokom 1,47 ς /7*74 m-nol/. monohydrátu kyseliny o-toluensulfonové v. 10 ml ethylosteru kyselín ry octové, produkt es poté:: odsaje, premyje, se ethylootoreaj kyseliny octové a vo vákuu s e vysuší nad. okidom fosforečným.

Výťežek s 2,57 c /61 'í/ ‘ .·.·'.· ‘Κ-ΐΤΐρ·/ηΧ0τ<ί₆, 270*ľŠiz/ s delta = 1,15:/a,'’?3,

C/CNy₃/ i 1,4^:’ ./d, 3:1, CCH/3H₃/0/ ϊ ?,23'/.ε» 3ί,· aŕyl-Cii-/. ·} 3,23 /e, '3;;, CCľ;.,/ í 3,69.7/ťO-systém, ₉ /OHg/ j 4,16· /s,· pil, Cä,,O/ j .5,24 -h. .5,26

72xd, 2xia, xJ-o a .>7/ 5· 6,37 /q, l:í, OC I/CÍI^/ ’ 0/ 5 7,1? /d, 21i, aróma t- K/ j 7,49 /á, 2íl, aromr-t-ľ.:/· ;

*.,č>w /s, 2.,i^/ 1 .•y. * ·« *

Tiaptereomér ?; Zhyiír'óphlcŕíd/.. :·, ; ,: '.. ;‘#y=<3há?í ' ee..'ze*>06; mgŕ ^:./l^maipT/ ' .'di^štereóni'Q-' ru 2 ze stuppé ? . 'á'proveďeľ-sé anál'ôgióky'.odátepehí .£&+ . ^f. * .. · c ’ * . ' J: ' ' ' '* ’· ' · í ’·.·· -^T *’·>.' < . .. ; .· :

npjqracétylovŕ.’. skupiny o.· . B.átČÄtor^pmer -2 · krysťälis'uje ja-. _?· ko ihydrochlôrld z^;· ethylqateru kysclinyvOC'tóye. .<·· .

vým©itj.sig.:755 ^/¹''.ζ^ν·····?ϊ^;'·': ·:??//;·*'·.. <· ,-X· . 5 ” ’ \ * ‘ŕ j . ' · ·.··./** , , ·/’' ' ‘ ' ’ · v‘4·. ' ' . . - ' ' . * . * ·.’·/ * · ‘ * •¹>U‘lŔ;/DÍS-34ag',' 270.711^/ ' s Vd_tel ta· Zá,' ŠŔ₀·· ·γ;

: ίά^4δ; /dŕif/Ä OCfí/CÉ^j/OZ- ’š/’l^A-Ze;' -M ;

OCH,/· j .-3,6¾ ZÁ>^ýptčsii-’:2íí,' COÍ^Z-·^ 4,20//6,-211,.

<··<·. ybiígOZ .2 ^;'ϊίϊ·₉/ί>6 „p-.

>.' ·. ..-· ··.·' V· ·;-· · ^: · ·' .

►· ť? *· ’ ' ’ .ť * ··-·’. · ”·.,·’·· .· ·' • *. :·' * ‘ ‘ ’ · » : :* *.·*’* ·.· ' , , ^s. stupeň'5. V/ p ·'’'·./·. ’· ··:' '·' ‘j _Λ·. ..··.. ···.'. ’.'·

1- /2, ?-dime.thý.Ípropio,uyXój;yZ.-e.thyles.ter kyselihy’ 3-ae-» · / .r' ·, · . í ·· · . Λ' , · · · ' i ŕ ₄ * ’· ·/ \ * . t thozýme thy I-y-’/.?-?: /2-. tri ty laôiino th’iažo 1- 4- yl/-2- Z2/~ tri- tylo’jď.miňóacetamido-'.i-ôe^e^^-'kaŕ^oxyiavé' Zdiäeteréo* meŕ .1/ < ;; T·< '· ..,./.:; - \·,··,··· ' j- ^: ' . J\· • 5 ·ί?·ι;··/^?».75^:-háiôi/ ''diaštéroaneŕ; i-?.ťósylŕtum zei/etttpn<54 'se puspénclu'je ve lOCf ml._:.ethýlé.steŕu kyse- :· liny' octpv^'.a. -30 júl vody·' \£a.·silnBfcoí jbícháni. š.e pri'· ...

teplote 0. ^cC ’· naq.taví. pomoci nasycénóhp-rostoJni hydrog^iuhliČitanu 00dného.hodnota ;pH'na ' Organická- '.

fare;-e© oddelí·, .ppfi'tupj&Š ‘se :promyj’é· vždy ..30.' ml vody á násycéního·roztoku chloridu sodného,'vypuší’se pŕes'síran. s'pdný a ve. vákuu>0© zahustí der sucha.,:. ?_; . f '

Výte£ek:S_:/ÍiP3 g /S& £/ //; ,· < <·- ‘ ./· . y, ; ·..

·'*··' ^x' ' s ’ / ’ » * ' · · Λ lak' je popsáno v- príklade ' 1' ,^: prevede ae..‘

1,61.-. g ’ ;/2»3 ®i?ol/^; triethylaraoniovó soli kýseliny <

*·.· f?·* tri ττί'ΓΊί. Λ·?»·'/^σ./— tri tylo tlmi.*i0oc to'vé

·.,·.. ’ ' t f ’ · r ή chlorid kyrolip.’· o .' ' '· - .. ' • X .roztoku BGO nu? /2,3 mmol/ éstesťi v 10 ml besvodého.nothylenchloridu ae p*lk?»p© pri teplote -5 °C chlorid kyseliny v Q ml’beevóddho uothylannhloriduo ?o »lvo‘.i hodináe.i .se. spracuje postupom- popsaným v. príklade 1. ³o criZOiaato/p?afii airov/ho produktu za použití sme si to-, luouu a ôtíTvleateru kyseliny octové /5 i '1/ s® získa diívitereo i,vrj-ič· čistý produkt.

·, , n os ' /(tf- '«£/ 'Joôktroskopioká deta ndoovídají dnevľ pro diastoreo-wr 1 v prikladá 1 ' é ’-'ulŠí reakóá -.’-o orovádojí u s-'jnň, ju¹: j e ton oo-paáno.

? ŕ í k 1 6 á· 4

1-/?,2-dinothyl_5ropiOPylo?y/-ôthyiester· kyseliny 7-auino- 3-metho xy.rte thyl- í- c> .fem- 4-karboxylové di9sterso?ner 1 - io.sylát ·α diastoreomer 2 - hydrochlorid p o \J o je se stiígí s luensulfonové v . Jak jo popsa.no pro s t ipoň 4 ' v. príkladu 3 , prevode se odptčpoiií’ ’onojiywce'tylové skupiny, pri kfcar&n .s o vyc hdzí · se 3 * O 3 g f -5 .· m: ίο 1 / 1- /1,2-di 10 thyl xro pio.ny lovy/~e thy lesteru kyseliny 3-:.iethoxymethyl-7-fonoxyo.cetsmido-;>eefGi-4*-karboxylové /diastersomer 1 í diastoreouer 2·«=’ 52 ; 43/ . Vysušenú organická fáze se sukňa tí ca objem 10 ml j orloemž pri’ oohlazeaí na teplotu vypadne diasterGomer 2 jako hydroohlorld a odsa/výt^xaek í 730 w* = 31 Í-V · íatečný roztok se

1,13 g -/SS-iraol/ ’monohydrátu kyseliny p-.to3 ml ethylestéru.kyseliny octovó, načež

'.v/ «— ι ee v/arúženl šil;, kystíliny· / ' ^toluoúsu'iíonow ode^e,; pro-.· myje -ai ;áálýia· «Lnóas.tyía dthyiucécátu ά ve vákuu se vyau’óí pomoci oxidu fosforečn/hó.'· · ?

Výtčžek : .Só?. ng* /2.3 %/ '.. . ^:·. · .’.; .···:·.

' ' . .Ob'aah.víiafetwrôĎíľiňŕu V' jé podlo 'Í'?*»0 nnď ' ’ Q7 LiChrosoJier 100 H?-í: 1,5 '/M,<125-ž 4 »τη» nodnots; toku', f. ml/míň ₉ ^;detekc® .pri .lambdr-u =*. 254 na ,. yoďa/mo.thylalkóhoi = ^-§2 ^3' é ' O,í· óctann-h'ionnéhOo re-·· . teňční. .časy p; dí-a^toreomer 1. : 12,1 min j'ďías'ťeŕeômerS.í· _f3 iŕíri '/ *. _: *· ‘ /..'· f^; ' '.Λ· • ?rev3dení mezistupne nn konečný ôrodnkt býlo již popedno v píodcíiážejícío.-i. ;i5íkldd'šch_ proýeďení.

? * í - k 1 u d ‘ 5 • 1-/2,2-diň4t.\vloropio.nyÍox_<v/.-éth.Y lester kyseliny 7-ami?-.

* · . ’ » , . · · . · ,no-3-fttéth.o^y-’icitnyl-'‘3«;čo_ifemr-4“'kárboT^rloyé., ^;;diasťére,o:.iér ' ’ ‘ ' toluonsul**onát .< ·'·.·’; .. « · ^: ôuspenco ' 4^33 g. ‘^z2'0. mol/'. kyseliny 7« ani-.

no-^3-.letho'vynathyl-^-cefen-^karbo.uylové· ye 2C;0 .d besvodého .nothy.lenchloridu s© pri^-teplo tč ·; .0; ·^οϋ mísí-3© ·/ ‘3,12 ml /21 mriol/ d 3U <. . i lóhoe Ea!»ilení5iau·, žlu.t&íiu · roztoku, oe p*idé‘ 4? 99 g. /24 mmol/. . Ír bróme thýlóstoru ' kyseliny .2,2-dineťnyloropio'aov? .a* reakční ^-sms3. se potom: míchá po.dobu 3 hodín pri teplota mastnosti. 'reakční, roztok so potom vlije do smesi Ó00: rul- nasycehého roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 800 ‘ml .'methylehchlpridu. Organická ’fazb; se potom proay-je naoyc'enýn' rogtpkpn chloridu o o dne ho, Vysuší se pomoci bôzvódéhó síranu, sodného* ,á vo Vákuu so odparí. Tiurový. produkt /9,3 g/ ‘.se roz• ‘1 oustí v 15 ml· ethvles.teru kyseliny octov* . a'^raící no ? 1,9 ,<* /10 rítnol/ nonôhydrátu kyseliny Ts-tóíúensulfon.o-^: vé v 10 ml ethyleatoru kyseliny octov*« Vyordžený nrodr.kt. se odsaje,, .pro ny j e .ye díisQorcpyiotherem'a.ve vekuu sg vysuší.

Yýtčžek

3</'5.·¹* /36 ; / .s diastoreor-eŕ. 1 i·· diacte_treo.’.. -ier ?·- ej s 15 , .'· ’A’yetť.licací kú čistý diastereorer 1 fcylo popsár-ó·' ' soli z rt-própylaľtolioiu s® í.ís- ··' o který se dúl® reaguj®· j ak již ν’ Λ

Z* •e

no- 3-fbé'ího?cyme tfcyl- 3“C®fém- ^-karboxylové diastorGOmor. 1 - tosylát· a díaätereomer 2 - hydrochlor&d j'ok je .popréno v príklade 5 ₉ vyrobí se ze · 4«38 g /20 mmol/ kyseliny T-fiLňinô-^-’iethoxymethyl-l-cefem-η-.karboxylové surový produkt, lekto získané; olejovité kapaline e® rozpustí vo °0 ml ethyléeteru ký®©- . liňy octové'a smirí sc s ccrrtvč pripraveným roztokom •0,65 ml /5p2 nmol/ acetylchlôridu a l_oí&7 ml /lú,4 nr.iol/ etbylalkohclu v 5 ml etúylesteru kyseli/zy octové.

. í-ydroeblorid, je se ethylest tfysrdŽeflý v lodové lásni₉ se odsaje erem kyseliny, octové, a vysuší.

, promyVýt*ž nlr

G!

ς /52 ž. ^f éiaetereoner •nor 2 « 22 s.

í diastoreo70 .

•'’iltrát oe srnísí s roztokem 1,75 S mrncl/ . mouohydré.tu kyseliny· p-toluensulfonové ^Λ .n y pe v 8 .ml •Οthykečteŕú .Lyočlií.·.;; .octová a výpadXd .oi-aľ.jni'Jtc·. re od^y.O« · ' _t . . í. * ‘ _Λ , ~ i I ¹ /. ·,. _t * · * ' ‘‘t , ’ /

Výtožek s 'Í>15 -n /16 f/.., áiasteréoaieŕ i š diástereo ./ -·:.».. ner 2 = 07 : -3 · '·' dpéktroskopická data o'dpovídají Ádatfyiv, •úyetferiým. v i$í- . 'klade '3:. ’’ ..... J ·· ? ŕí.k-ϊ ä ď 7 · .· ... ; · · ₄. ·' ,‘ľtilpeň ·. 1 : . / ·· -../. . ·

1~ /2 _e 2-diué tiiylproMonyloxy/- e thýlos te r kyseliny 3-raethoxyaetbyl- 7-//naft? 2-ýl/-aath?*liä enawinpJZr 3- cofei>

•-/-karboxylové· /srnča ôiást^reoueré·/ · ... * • Jak je. .popsáno v príkladu 5 s vyrobí se ze í 2,44'tí /lO.Xwl/ kýsoliny 7-a^,aiiio.-\-J.oth.ožy:aethyl-3· -cefem-é-karboxylová surový. ester. . Takto ,rí skon ó. olejovifá kapalina so rozpustí ye.. . .30 nl 'bezvoč/ho i.icthylenohloridu: a. siuísí se. s rožtofcen.-7,1 >5”· tí ' chaol/ n.af_r · tp?.en-2-karbnlďeIiydu ve A0 inl .toluénu. /?o -3'hodináchpri teplote nístnosti so; reakční·.· anes .zredí JO tni telu* _;enu n trikrátsse proyyje vždy 30 .nil vodý. Získaný roz-. tok se vyeuší preš’hezvQóý. síran horeonatý o. ve-vákuu se zahustí do sucha. ‘ . '····-··

Gtupen 2 t- .... . .· - /. .··.-.

GhropAe.totírti.fi.oká déléní-dirotéreomorú . ,.-.· ’’ Surový produkt ζθ stupne 1 se- chromntografujo na 500 S ôilíkatíelú· /pH 7,5/ -·’· K‘^: tomu so'xitv trhu dostupný siliicagel /35 - 70 yum/ suapenpuje ve vode,a;

-v*· h-tísí. ne, oô z'j'-j'.’-.én/m hyd-rox/den· •pi/E&fcafta 1ι7Ϊ~ hótä·; pH ·? i J ’ · ' promyje co. aG-fchylíilkoholom a suší nc po Iqbu li3.: hodia . ' pri ťoplot.u 110.;°C/2i66 MX ?omocí· sfteai toluénu a? othyíesteru kyseliny octové /20 ;· 1/.;. š e' eluuje nejpŕvóJlj7-g. 733,7/ diactoreomeru 1 '. a^potom. 1^63 -g /32. 7/ dieiŕSerepraeiíu £*·.· (Diaštprebin.Qr'J kryafcaliHuje.

• z ľ.iethylallto.txoiu ve. fpišné bezbrrvýoh - j ohliček' o ióplo' te tnňX 11Q °C <.· '' '7 .’ /.·' ·’.' .'·.. .’ ' líastereomer 1 ¹ίΐ-?·Γΐη Zôn‘ólj’_# -270 ^Uz//;’-.delta .«?·' i_a77/s/7)H, ' ’ .·. ··’·*

...’’ c/cn₃/₃Z Ý 1.5Π /ď₉g3-.»<o;>cu₃//i 5 ;/2.'· / ••.π₃Ζ3.·.3,57·:Ζβ,.

'ČilgO/. » 5,2í /ď, lS».

7!?7₉/7» 43.31 /Ä>cy&t&ľi_s· 71i.,

K-,5/ }.·· 5·,·?0··74ά,- 1./» Í3-7/ i ' 6,957q»’11» CK-C7^/ 5 7»52 Znó» .2Π$ aromat-H/ í .·. 7 7,00 /;,:c_s··_;jH,/ŕxocuit-H/ j -0,03 /rác_a; 3Κ » a.roniat-H/· ' '. . 8,73 '/d,’,Η?_? 'CK-H/ , . '·· / /· , ·. 7·'/'

».· iaotčrópaeŕ 2 7 '·.. ·' ·'·',·'' *'·· ‘ t · · ...· í ’ « - . .··*’ ’» ' Λ ./<njCl_?,..P70‘,lW rďéliŕ; « ‘ 1>? ./á/'-SK, ^; £/&%/-./- j 1,$É /d, 7K-_? .CH-CH./ 5 3»32. /p? 3Η» . ;

OCHy ; ' 3t>5? /ár,· 27» ,7017/ 5 4,26' /AR-sýstém, ?ri₉' '· ' CHpO/ ?'7,-26 /a, 1H,,;.I7-6Z j’$,49 /dd/ llí, ·η-7/>.' / . . 7,02'. /q, ·1ΙΙ, OZÍ-CJI^/ · Y^Jl/mc , 2Η» aróme 1°?/ :-; /-/7,84 /tnCf .yí, ŕjeor-íHt-’j/ » 0>C?’ Zňc‘, 5H, aronct-” ·'.' . ’· -7ŕ:/ ·; n,75‘ ^:/ó, IK'» ttW o· ^: otupení '£chiffových baeí n'ä pieié díastereo-;

• mory · l-/2.e2TÚi?nethylpro.ptonylosyrethýíocteru, lôieô'liny · • .7-aaiao->;iaoťfco.Týíaothylx:3-.'ce*ea-4-he4?hosylov/· ie, proyádí • t · * ' I ··♦'♦· , ·· pomoci Girard T-činidla analogicky jako je predepc/.no

: ť’· li /-^1::/:.7/551:1.3,7 - 1,/.itio’ii 'e. kol-. , ľ.'/o Oo-x?

·.-! pf In-ŕiJloliCir, ’íľrľ /11//1^7,. Iúc>vsr5/·.··. ·, ľ >

i : ··.· -< < : ;/·<///';· ?/ 4SW - 9V

Claims

1 nebo 2 , v y z n a č u j í c í s e tím, že HX značí kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou nebo kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou.

1. Kryštalické kyselé adiční soli obou diastereomeru 1-/2,2-dimethylpropionyloxý/ethylesterú kyseliny 3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce II h₂n

N-rr

ZJ

-cII

N-OH

CONH ch₂och₃ x HX c^hj)₃ ve kterém značí

X aniont fyziologicky neškodné, jednobasické nebo vícebasické, anorganické nebo organické kyseliny a skupina =N-OH je v poloze syn .

2. Kryštalické kyselé adiční soli obou diastereomerú l-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylesterú kyseliny 3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce II podie nároku 1, vyznačující se tím, že hvézdičkou označený uhlíkový atóm vykazuje konfiguraci /1S/ .

ϊ-w

- 33 ŕ

3. Kryštalické kyselé adiční soli obou diastereomerú 1-/2,2-ä.imethylpropionyloxy/-ethylesterú kyseliny 3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce II podie nároku

4. Zpusob výroby diastereomerních sloučenin obecného vzorce II podie nároku 1 až 3 , vyznačuj ící se tím, žese a/ vyrobí sloučenina obecného vzorce

III (U-'λ >3 diastereomery se pomoci chromatografie oddelí, tritylové skupiny se odštépí a vyrobí se adiční produkty s kyselinami, nebo se b/ ze smési diastereomeru obecného vzorce II krystalisací obohatí méné polárni diastereomer, nebo se c/ vyrobí mezistupeň obecného vzorce IV ve forme oddelených diastereomerú

- 34 η₂ν ch₂och₃

IV

CO,CHOCC(CH,), 2 H 3 3

O

CH, a tyto se prevedou na oddelené diastereomery vzorce II.

5.

Farmaceutické prípravky, účinné proti bakteriálním infekcím, vyznačuj ící že obsahuj í kryštalické kyselé adiční soli obou diastereomerú 1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce II podie nárokú 1 až 3 .

ó.

Zpúsob výroby farmaceutických prípravkú, účinných proti bakteriálním infekcím, podie nároku 5 , vyznačující se tím, žese kryštalická kyselá adiční sul obou diastereomerú 1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-eth.ylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce II’ zpracuje s farmaceutický bežnými nosnými látkami nebo zréďovacími prostredky na farmaceutický vhodnou aplikační formu.

7. Použití kryštalických kyselých adičních solí obou diastereomerú l-/2,2-dimethylpropion,yloxy/-esteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce II podie nároku 1 až 3 pro potírání bakteriálních infekcí.