SK2102003A3 - Liquid formulation of metformin - Google Patents
Liquid formulation of metformin Download PDFInfo
- Publication number
- SK2102003A3 SK2102003A3 SK210-2003A SK2102003A SK2102003A3 SK 2102003 A3 SK2102003 A3 SK 2102003A3 SK 2102003 A SK2102003 A SK 2102003A SK 2102003 A3 SK2102003 A3 SK 2102003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- liquid pharmaceutical
- sweetener
- metformin
- composition according
- Prior art date
Links
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 125
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 title claims abstract description 88
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 title abstract description 79
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 61
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims abstract description 49
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims abstract description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 33
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical group Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 27
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 13
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 9
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical group OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 5
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical group COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical group [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical group C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 claims description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 8
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 24
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 229940095884 glucophage Drugs 0.000 description 15
- -1 maleic Chemical compound 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 11
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 11
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 10
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MQRKKLAGBPVXCD-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 MQRKKLAGBPVXCD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 4
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 3
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 235000005805 Prunus cerasus Nutrition 0.000 description 3
- 235000009226 Prunus puddum Nutrition 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 3
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 2
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000207449 Prunus puddum Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 2
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSINTYZGAWHRBE-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4,5-dione Chemical compound O=C1SC=NC1=O RSINTYZGAWHRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-methyl-N-[2-[4-[[[(4-methylcyclohexyl)amino]-oxomethyl]sulfamoyl]phenyl]ethyl]-5-oxo-2H-pyrrole-1-carboxamide Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCC(C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-altritol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010022530 Intercapillary glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 240000002129 Malva sylvestris Species 0.000 description 1
- 235000006770 Malva sylvestris Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 240000002878 Prunus cerasus Species 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000020880 diabetic diet Nutrition 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 235000021197 fiber intake Nutrition 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013575 mashed potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 235000012459 muffins Nutrition 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- ZBJVLWIYKOAYQH-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-yl 2-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZBJVLWIYKOAYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N neohesperidin dihydrochalcone Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1CCC(=O)C(C(=C1)O)=C(O)C=C1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N 0.000 description 1
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 229940043243 saccharin calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka kvapalnej formulácie metformínu a jeho solí a jeho použitia v liečbe hyperglykémie a/alebo cukrovky.
Doterajšia oblasť techniky
Diabetes mellitus je najrozšírenejšia z vážnych metabolických chorôb postihujúcich človeka. Odhaduje sa, že touto chorobou je na svete postihnutých asi 200 miliónov ľudí.
Metabolický je diabetes charakterizovaný neprimerane zvýšenými hladinami glukózy. Pri diabetes mellitus typu I je to spôsobené nedostatkom inzulínu. Pri diabetes mellitus typu II, hoci je inzulín v obehu, neprenáša sa jeho signál efektívne inzulínovými receptormi, čo spôsobuje rezistenciu na inzulín, takže telo reaguje na dané množstvo inzulínu stále horšie. Inzulín je peptidový hormón, ktorý je produkovaný Langerhomovými ostrovčekmi v pankrease. Inzulín spúšťa zvýšené využívanie glukózy, syntézu proteínov a tvorbu a ukladanie neutrálnych lipidov. Vynález sa zameriava na diabetes mellitus typu II, alebo tiež na inzulín nezávislý diabetes mellitus.
Diabetes mellitus je tiež charakteristický dlhodobými komplikáciami postihujúcimi oči, nervy, ľadviny a krvné cievy. Tieto diabetické komplikácie zahŕňajú predčasnú aterosklerózu, interkapilámu glomerulosklerózu, retinopatiu a neuropatiu. Hlavnou príčinou vážnych stavov a smrti u diabetikov je poškodenie koronárnych srdcových ciev.
Prvotným cieľom liečby diabetu je udržať hladinu glukózy v krvi čo najbližšie normálu. Pre diabetikov typu II prvotným smerom terapie na udržanie hladiny krvnej glukózy je úprava diéty a zmena životného štýlu. Diabetická diéta spočíva v obmedzení prísunu tukov a zvýšení príjmu vlákniny. Pravidelné cvičenie má za cieľ znížiť telesnú hmotnosť a zmenšiť stupeň rezistencie voči inzulínu.
V prípade, že diéta a zmena životného štýlu nestačí udržať hladinu glukózy, je nutná orálna hypoglykemická terapia alebo inzulínová terapia, aby došlo k udržaniu vhodných hladín glukózy, a tak k minimalizácii komplikácií, ktoré súvisia s chorobou.
Jednou zo zlúčenín používaných na liečbu cukrovky je metformín alebo jeho farmaceutický prijateľné soli. Metformín je dimetyl biguanid vzorca:
-2 Η (CH3)2N - C - N - CNH2
II II
NH NH
Výhodnými liekmi sú farmaceutický prijateľné soli vzorca
H
I
I (CH3)2 N-C - N-C -NH3® A®
II II
NH NH kde A je anión netoxickej soli.
V USA patente č. 3174921 Steme uvádza rôzne farmaceutický prijateľné soli metformínu napríklad fosfát, sulfát, hydrochlorid, salicylan, maleínan, benzoan, etándisulfónan, fúmaran a glykolát. USA patent č. 6031004 Timmins, et al. uvádza soli metforminu a dvojsytných kyselín, ako je fúmaran a jantaran, kde molárny pomer metformín:dvojsytná kyselina je 2; 1.
Najvýhodnejšou soľou metforminu je však hydrochlorid. V súčasnej dobe sa bigtianidová anti-hyperglykemická látka metformín predáva v USA vo forme hydrochloridovej soli. (Glucophage®, Bristol-Myers Squibb Company).
Metformín hydrochlorid je súdržný biely prášok, ktorý je veľmi dobre rozpustný vo vode (>300 mg/ml pri izbovej teplote). Na trhu dostupný metformín ako hydrochloridová soľ má dlho trvajúco slanú, horkú chuť. Preto sa obvykle predáva vo forme poťahovaných tabliet, kde poťah má zakryť nepríjemnú chuť. 1
Nevýhodou je, že v súčasne dostupnej forme sú tablety veľmi veľké, a preto je ťažké ich prehltnúť. Navyše kvôli veľkosti tabliet sa nemôže liek použiť pre deti alebo dospelých, ktorí nie sú schopní tabletu prehltnúť. Tvorcovia vynálezu preto usúdili, že kvapalná formulácia by bola výhodná pre deti a dospelých, ktorí nemôžu prehltnúť veľké tablety alebo orálne podávané žuvacie tablety.
Doteraz nebola predstavená žiadna kvapalná formulácia metformínu ako hydrochloridovej soli, kde by sa maskovala jeho nepríjemná chuť. Navyše nikto ani nepripravil akúkoľvek kvapalnú formuláciu metformínu alebo jeho soli.
Príprava kvapalnej formulácie na maskovanie horkej chuti metformínu alebo jeho soli nie je jednoduchou záležitosťou, ako by si niekto mohol myslieť. Odborník by sa mohol domnievať, že by sa táto chuť mohla maskovať pridaním cukru. Avšak ak sa kvapalná formulácia používa na liečbu diabetu, cukor sa nemôže použiť. Navyše k nemožnosti použiť cukor, nesmie kvapalná formulácia obsahovať žiadne, alebo iba minimálne, množstvo sodnej soli, ak táto diabetickým pacientom škodí. Navyše by mala obsahovať minimum alebo žiadny alkohol (etanol), ak je etanol pre diabetikov škodlivý. Ďalej je problémom, že metformín a jeho soli, zvlášť hydrochlorid, sú tak horké, a že sa ťažko dá úplne zamaskovať táto chuť bez použitia cukru, alkoholu a sodných soli.
Vynález tiež poskytuje prostriedky prípravy metformínu v kvapalnej formulácii, ktorá je pre pacientov chuťovo prijateľná.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje kvapalnú farmaceutickú kompozíciu na orálne podanie pacientovi, ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvo metformínu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli spolu s farmaceutický prijateľným kvapalným nosičom.
Vo výhodnom uskutočnení sa vynález zameriava na kvapalné formulácie metformínu alebo jeho farmaceutický prijateľných solí, kde táto formulácia obsahuje terapeuticky účinné množstvo metformínu v kvapalnom nosiči obsahujúce sladidlo alebo polyhydroxyalkohol. Vo výhodnom uskutočnení obsahuje kvapalný nosič najmenej jeden z nasledujúcich komponentov: polyhydroxyalkohol, sladidlo, ktoré nezvyšuje hladinu alkoholických cukrov, ak ho prehltne cicavec, alebo alkylhydroxycelulózu. Vo výhodnejšom uskutočnení kvapalná formulácia uvádzaného vynálezu obsahuje aspoň dva ďalšie komponenty, najlepšie všetky tri ďalšie komponenty. V najviac výhodnom uskutočnení tohto členenia zahŕňa kvapalná formulácia terapeuticky účinné množstvo metformínu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, asi od 40 hmôt. % do 80 hmôt. % sladidla, asi od 5 hmôt. %do 55 hmôt. % polyhydroxyalkoholu a asi od 0,01 hmôt. % do 5 hmôt. % alkylhydroxyetycelulózy. V ďalšom uskutočnení podľa vynálezu kvapalná formulácia zahŕňa terapeuticky účinné množstvo metformínu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, sladidlo alebo zmes sladidiel, ktoré nezvyšujú hladinu alkoholických cukrov, ak ich prehltne cicavec, ďalej minerálnu kyselinu a hydrogénuhličitan v takom množstve, že pH formulácia sa pohybuje asi od 4 do 9. V tejto formulácii sú kyselina a hydrogénuhličitan prítomné v množstve dostatočnom na udržanie pH formulácie v intervale asi od 4,0 do 9,0. V tomto uskutočnení je výhodou, že sladidlo je zmesou alkoholických cukrov a nestráviteľných cukrov.
-4Vynález sa tiež zameriava na spôsob liečby hyperglykémie, ktorá zahŕňa podávanie antihyperglykemicky účinného množstva uvedenej kvapalnej formulácie pacientovi, ktorý potrebuje takúto liečbu. V ďalšom uskutočnení sa vynález zameriava na spôsob liečby diabetu typu II, ktorý zahŕňa podávanie anti-diabeticky účinného množstva uvedenej kvapalnej formulácie pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
Vo význame tu používanom znamená termín pacient” živočícha, ktorý trpí hyperglykémiou alebo cukrovkou. Vhodnejším živočíchom je cicavec, ako sú psy, mačky, kone, kravy a ľudia. S výhodou je pacientom človek.
Ako je vyššie opísané, vynález sa zameriava na kvapalnú formuláciu obsahujúcu terapeuticky účinné množstvo metforminu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli spolu s kvapalným nosičom.
Metformin a jeho rôzne farmaceutický prijateľné soli sú opísané v USA patentoch č. 3174901 a 6031004, odkazy na nich tu uvádzame. Príklady zahŕňajú soli metforminu a jednosytných a dvojsytných kyselín, vrátane soli hydrochloridu, fosfátu, síranu, hydrobromidu, salicylanu, maleinanu, benzoanu, jantaranu, etándisulfonátu, fúmaranu, glykolátu a podobne. Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahuje terapeuticky účinné množstvo metforminu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli. Terapeuticky účinné množstvo” metforminu znamená množstvo metforminu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, ktoré udržuje alebo znižuje koncentráciu cukru v krvi pacienta v závislosti na závažnosti nemoci. Terapeuticky účinné množstvo stanoví odborník v odbore, ktorý vezme do úvahy rôzne okolnosti, ako je vek subjektu, hmotnosť subjektu, stav pacienta, typ pacienta (t.j. druh živočícha), diéta, žiadaný výsledok a podobne. Predpísané množstvo určí lekár, ktorý môže prispôsobiť dávkový režim daného pacienta. Napríklad môže sa podávať denne niekoľko menších dávok alebo sa môže dávka úmerne znížiť podľa požiadaviek terapeutickej situácie. Napríklad vo výhodnom uskutočnení sa metformin alebo jeho farmaceutický prijateľné soli podávajú pacientovi v množstvách opísaných pre hydrochlorid uvedených v liekopise. S výhodou sa terapeutické množstvo metforminu alebo jeho soli pohybuje asi od 10 mg/kg/deň do 40 mg/kg/deň, a s výhodou asi od 14 mg/kg/deň do 38 mg/kg/deň. Kvapalná formulácia podľa vynálezu obsahuje terapeuticky efektívne množstvo metforminu alebo jeho farmaceutický prijateľných solí. S výhodou obsahuje kvapalná formulácia metformin alebo jeho farmaceutický prijateľné soli v množstve pohybujúcom sa asi od 20 mg/ml do 400 mg/ml a výhodnejšie asi od 40 mg/ml do 200 mg/ml a najvýhodnejšie asi od 50 mg/ml do 100 mg/ml.
- 5 Metformin alebo jeho farmaceutický prijateľné soli sú v spojení s kvapalným nosičom. Kvapalná forma podľa vynálezu zahŕňa roztoky, suspenzie, sirupy a emulzie a olejovú suspenziu (t.j. zmesná formulácia v olejovom kvapalnom vehikule). Ak sa farmaceutická kompozícia užije na orálne podanie, je kvapalný nosič bežne užívaným kvapalným nosičom vo farmaceutických formuláciách a prípravkoch až na to, že tento kvapalný nosič by nemal obsahovať väčšie množstvo alkoholu (etanolu). Etanol, ak je prítomný v minimálnom množstve, t.j. nie viac než asi obj. % alebo výhodnejšie nie viac než 0,5 obj. %. Kvapalný nosič môže byť vodný nosič, ako je voda, nevodná kvapalina, ako sú glykoly, t.j. propylénglykol, alebo polyetylénglykol, rastlinný olej, olejová emulzia vo vode, vodná emulzia v oleji alebo vodná disperzia obsahujúca glykol, kvapalný polyetylénglykol, rastlinný olej a ich zmesi. Výhodným kvapalným nosičom je voda.
Je výhodné, aby kvapalná formulácia podľa vynálezu bola sirup. Je tiež ešte výhodnejšie, aby viskozita kvapalnej formulácie bola blízko alebo väčšia než jedna. Pretože kvapalná formulácia tečie, je horným limitom maximálna viskozita, ktorú tečúca kvapalina môže mať. Je výhodné, aby sa viskozita kvapalnej formulácie vynálezu pohybovala asi od 5 do 50 cps a
I výhodnejšie asi od 10 do 40 cps a ešte výhodnejšie asi od 15 do 35 cps a najvýhodnejšie asi 25 cps. Ďalej je výhodné, aby hustota kvapalnej formulácie vynálezu bola 1 g/ml alebo väčšia s maximom na hodnote najväčšej hustoty, ktorú môže mať tečúca kvapalina. Je výhodné, aby
I hustota kvapaliny pri 25 °C bola medzi 1 g/ml a 2 g/ml a výhodnejšie medzi 1,05 g/ml a 1,5 g/ml a ešte výhodnejšie medzi 1,1 g/ml a 1,3 g/ml.
V prvom uskutočnení predkladaná kvapalná formulácia zahŕňa metformin, alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, kvapalný nosič a najmenej jednu, alebo dve z nasledujúcich látok: sladidlo, polyhydroxyalkohol, alkylhydroxyetylcelulózu alebo ich kombináciu. Je výhodné, že obsahuje všetky tri komponenty.
Ako už uvádzame vyššie, obsahuje kvapalná formulácia v tomto uskutočnení polyhydroxyalkohol. Termín polyhydroxyalkohol znamená akýkoľvek organický polyalkohol obsahujúci viac než jednu hydroxy skupinu. Zahŕňa propylénglykol, dipropylénglykol, polyetylénglykol, glycerín, butylenglykol, hexylenglykol, polyoxyetylén, polypropylénglykol, sorbitol, alebo ďalšie cukomé alkoholy, etylénglykol a podobne. Ak je polyhydroxyalkoholom polymér, ako je polyetylénglykol, je výhodné, aby počet hydroxy skupín bol približne rovnaký ako počet uhlíkov v ňom prítomných. Ak neide o polymér, je výhodné, keď alkylová skupina obsahuje až 6 uhlíkových atómov a 2 až 6 hydroxy skupín. Takéto polyhydroxyalkoholy zahŕňajú glykoly, trioly a polyoly majúce 2, 3, 4, 5 až 6 alkoholických hydroxy skupín na molekulu alebo opakujúce sa jednotky polyméru. Typickým zástupcom takýchto glykolov sú glykoly obsahujúce až 10 uhlíkových atómov, t.j. etylénglykol, propylénglykol, butylénglykol a polyetylénglykol (priemerná molekulová hmotnosť sa pohybuje asi od 200 do 8000 daltonov a výhodnejšie asi od 200 do 6000 daltonov) a najvýhodnejšie asi od 200 do 2000 daltonov a podobne. Príklady týchto triolov sú glycerol, trimetylolpropan a podobne. Ďalšie príklady polyolov zahŕňajú sorbitol, polyvinylpyrolidón, a podobne. V tomto uskutočnení, ak je výhodné, aby polyol nebol cukrom (karbohydrát), alebo alkoholickým cukrom, je výhodné, aby polyhydroxyalkoholy boli glykoly, trioly alebo polyméry a podobne, napríklad alkany alebo polyméry obsahujúce opakujúce sa alkylenové jednotky, kde alkány, alebo opakujúce sa alkylénové jednotky v polyméri, sú substituované najmenej 3 až 6 hydroxy skupinami. Tieto polyhydroxyalkoholy sa môžu použiť buď jednotlivo alebo v kombinácii. Ak sa použijú v kombinácii, je výhodné, aby sa použili dva alebo tri rôzne polyhydroxyalkoholy. Najvýhodnejším polyhydroxyalkoholom je polyetylén s výhodou majúci molekulovú hmotnosť pohybujúcu sa od 200 daltonov do 2000 daltonov a výhodnejšie asi od 400 daltonov do 1600 daltonov. Polyetylénglykol majúci molekulovú hmotnosť väčšiu než 1000 daltonov, dodáva sirupovitý charakter, ktorý je výhodný pre formuláciu podľa vynálezu a je účinný na maskovanie horkej chuti metformínu a jeho solí. Ak však molekulová hmotnosť polyetylénglykolov rastie, stavajú sa viac a viac viskóznymi a kvapalina, ktorá ich obsahuje, sa stáva hustou a je ťažké s ňou pracovať. Pri vyšších molekulových hmotnostiach má polyetylénglykol akoby viac vlastností tuhých látok. Ďalej je skutočnosťou, že čím je väčšia molekulová hmotnosť, tým menej polyetylénglykolu sa vo formulácii použije. Je teda výhodné, aby polyetylénglykol, ak je prítomný, bol ako zmes polyetylénglykolu 1000 daltonov alebo menšieho a polyetylénglykolu väčšieho než 1000 daltonov. Postupy miešania rôznych typov polyetylénglykolov na získanie kvapalných formulácií o žiaducej viskozite sú dobre známe, zvlášť pre viskozitu v rozsahu a výhodnom rozsahu tu uvedenom.
Polyhydroxyalkoholy sú prítomné v kvapalnej formulácii v množstve pohybujúcom sa asi od 5 do asi 55 % hmotnosti a s výhodou asi od 15 do 40 % hmotnosti a najvýhodnejšie asi od 20 % do 30 % hmotnosti. Ak je polyhydroxyalkoholom polyetylénglykol, je výhodné, aby išlo o zmes polyetylénglykolu majúcu molekulovú hmotnosť väčšiu než 1000 daltonov a polyetylénglykolu o molekulovej hmotnosti 1000 daltonov alebo o menšej molekulovej hmotnosti. Je navyše výhodné, aby hmotnostný pomer polyetylénglykolu 1000 daltonov alebo menšieho k polyetylénglykolu väčšiemu než 1000 daltonov, sa pohyboval asi od 1:1 do 6:1 a výhodnejšie asi od 5:1 do 4:1 a najvýhodnejšie asi od 1,2:1 do 3:1. Je výhodné, aby hmotnostný pomer polyhydroxyalkoholu k sladidlu, ak je prítomné, bol asi od 1:1 do 6:1 a výhodnejšie asi od 1,5:1 do 4:1 a najvýhodnejšie asi od 2:1 do 3:1.
-7 Ďalej, hmotnostný pomer polyhydroxyalkoholu k alkylhydroxyetylcelulóze, ak je prítomná, bol asi od 50:1 do 400:1 a výhodnejšie asi od 100:1 do 400:1 a najvýhodnejšie asi od 200:1 do 300:1.
Hmotnostný pomer metformínu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli k polyhydroxyalkoholu je s výhodou asi od 1:2 do 4:1 a výhodnejšie asi od 1:1 do 3:1 a najvýhodnejšie asi od. 1,5:1 do 2:1.
V tomto prvom uskutočnení kvapalná formulácia s výhodou obsahuje sladidlo (t.j. zlúčeninu, ktorá dodáva sladkú chuť, ale nezvyšuje hladinu krvnej glukózy u pacienta). Príklady zahŕňajú cukomé alkoholy a nestráviteľné cukry.
Ako tu používame, znamená termín „alkoholický cukor“ redukovaný cukor. Výhodnými alkoholickými cukrami sú monosacharidové alkoholy a disacharidové alkoholy. Monosacharidové alkoholy majú vzorec HO-CH2(CHOH)n-CH2OH, kde n je 2 až 5. Zahŕňajú okrem iného tetrioly, pentioly, hexitoly a heptitoly. Príklady alkoholických cukrov sú erytritol, teritol, ribitol, arabinitol, xylitol, alitol, dulcitol, glucitol, sorbitol, manitol, altritol, iditol, maltitol, laktitol, izomalt, hydrogénovaný škrobový hydrolyzát a podobne. Cukomé alkoholy, zvlášť monosacharidové alkoholy, sa môžu používať ako racemické zmesi, alebo v D, alebo L forme.
Nestráviteľné sladidlá sú výrazne sladké, ale nemajú kalorickú hodnotu. Príklady zahŕňajú L-cukry, aspartam, alitam, acesulfam-K, cyklamát, steviozid, glycyrizín, sukralozu, neohesperidín, dihvdrochalkón, taumatín, sacharín a ich farmaceutický prijateľné soli (napríklad vápenaté) a podobne.
V tomto uskutočnení vynálezu je výhodné, aby sladidlo bolo prítomné v kvapalnej formulácii v množstve pohybujúcom sa asi od 40 hmôt. % do 80 hmôt. % a výhodnejšie asi od 50 hmôt. % do 70 hmôt. % a najlepšie asi od 55 hmôt. % do 65 hmôt. %. Ďalej je výhodné, aby hmotnostný pomer sladidla k aikylhydroxycelulóze, ak je prítomná, bol asi od 400 do 800 a najlepšie asi od 500 do 600.
Ďalej v tomto uskutočnení hmotnostný pomer sladidla k metformínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli je asi od 8:1 do 1:1 a výhodnejšie asi od 6:1 do 2:1 a najvýhodnejšie asi od 5:1 do 3:1.
Ďalším komponentom, ktorý je s výhodou prítomný v prvom uskutočnení kvapalnej formulácie podľa vynálezu, je alkylhydroxyetylcelulóza. Pripravuje sa po jednotlivých krokoch, alebo súčasnou reakciou etylénoxiau a bežného hydrofóbneho alkylačného prípravku. Tak, ako tu tento pojem používame, obsahuje alkylová skupina s výhodou od 1 do 24 uhlíkových atómov a výhodnejšie od 2 do 15 uhlíkových atómov a najvýhodnejšie od 2 do 10 uhlíkových atómov.
-8Priklady sú etylhydroxyetylcelulóza (EHEC) vyrábaná Berol Kemi AB pod obchodným názvom
Bermocoll a hydroxyetylcelulóza (HEC) modifikovaná dlhými alkylovými skupinami všeobecne označovaná ako HMHEC (HM - hydrofóbne modifikovaná) vyrábaná firmou Aqualon Cot a predávaná pod obchodným názvom Natrózol plus a podobne.
Alkylhydroxyetylcelulóza, ak je prítomná v tomto 'uskutočnení, je prítomná v kvapalnej formulácii v množstve pohybujúcom sa asi od 0,01 do 5 hmôt. % a výhodnejšie asi od 0,05 do 1 hmôt. % a najlepšie asi od 0,08 do 0,2 hmôt. %. Hmotnostný pomer alkylcelulózy, ak je prítomná, k metformínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, sa pohybuje asi od 1:300 do 1:50 a výhodnejšie asi od 1:200 do 1:100.
V tomto prvom uskutočnení je výhodné, aby kvapalná formulácia podľa vynálezu obsahovala metformin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, sladidlo, alkylhydroxyetylcelulózu a polyhydroxyalkohol spolu s kvapalným nosičom v množstvách opísaných vyššie.
V druhom uskutočnení obsahuje kvapalná farmaceutická kompozícia podľa vynálezu metformin vo farmaceutický účinnom množstve, ako je opísané vyššie, a kvapalný nosič, ako je definovaný vyššie. Navyše farmaceutická kvapalná formulácia obsahuje tiež sladidlo, ako je definované vyššie. Sladidlo je prítomné v množstve pohybujúcom sa asi od 10 hmôt. % do 70 hmôt. % kvapalnej formulácie a výhodnejšie v prítomnom množstve pohybujúcom sa asi od 20 hmôt. % do 60 hmôt. % a najlepšie asi od 30 hmôt. % do 50 hmôt. %. Najlepšie je v tomto uskutočnení vynálezu sladidlo zmesou dvoch sladidiel cukomého alkoholu, ako je definovaný vyššie, a nestráviteľného sladidla, ako je definované vyššie. Je výhodné, aby bol alkoholický cukor prítomný v množstve väčšom než je množstvo nestráviteľného sladidla. Výhodne sa hmotnostný pomer cukomého alkoholu a nestráviteľného cukru pohybuje najlepšie asi od 700:1 do 85:1 a výhodnejšie sa pohybuje asi od 300:1 do 100:1 a najvýhodnejšie asi od 200:1 do 110:1.
Ďalej je v tomto uskutočnení výhodné, aby sa hmotnostný pomer metformínu a sladidla pohyboval asi od 1:35 do 1:1 a výhodnejšie asi od 1:20 do 1:10a najlepšie asi od 1:15 do 1:5.
Okrem sladidla a metformínu a kvapalného nosiča je výhodné, aby pH formulácia bola asi 4,0 alebo väčšia. Zistilo sa, že ak je pH väčšia než 4,0, horká chuť metformínu sa viac maskuje. Je však nemožné, aby vysoká pH formulácia bola príliš bázická, pretože by to mohlo byť nebezpečné pre zvieratá alebo cicavce. Je výhodné, aby sa pH pohybovala asi od 4,0 do 9,0 a výhodnejšie asi od 4,2 do 7,0 a najvýhodnejšie, aby sa pohybovala asi od 4,3 do 5,1.
Na nastavenie pH sa môže pridať k formulácii báza a/alebo kyselina.
Nič na tom, je výhodné, aby kyselinou bola minerálna kyselina, ktorá sa vo vode pri 25 °C celkom disociuje. Príklady zahŕňajú napr. kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu
-9dusičnú a podobne. Najvýhodnejšia je kyselina chlorovodíková. Hoci v kvapalnej formulácii sa môže rozpustiť aj HCl(g), je výhodné použiť kyselinu chlorovodíkovú.
Použiteľnou bázou je hydrogénuhličitan. Môže sa použiť ktorákoľvek hydrogénuhličitanová soľ, ktorá je netoxická a nie je nebezpečná zvlášť pre diabetikov. Výhodnými soľmi sú soli draselné.
Bez nutnosti to zdôrazňovať, je zrejmé, že minerálna kyselina a hydrogéňuhličitan, prítomné spolu s metformínom, spôsobujú in-situ tvorbu a uvoľňovanie šumivého plynu (oxidu uhličitého), ktorého vznik napomáha maskovaniu chuti metformínu v pH rozsahu asi od 4,0 do 9,0 a výhodnejšie v žiaducom pH rozmedzí uvádzanom vyššie, a to spolu s alkoholickým cukrom a nestráviteľným sladidlom.
Farmaceutická kvapalná formulácia podľa vynálezu môže prípadne navyše obsahovať ďalšie prísady. Napríklad môže kvapalná formulácia obsahujúca metformín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ obsahovať ďalšie antihyperglykemické látky.
Metformín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť v kombinácii s jednou alebo viac ďalšími antihyperglykemickými látkami. Navyše sa môže metformín samotný alebo v kombinácii s jednou alebo viac antihyperglykemickými látkami použiť v kombinácii s amylínom.
Antihyperglykemické látky môžu byť orálne antihyperglykemické látky, napr. sulfonyl močovina ako je glyburid (známy tiež ako glibenclamid), glimeprid (uvedený v USA patente č. 4379785, ktorý je tu uvedený formou svojho odkazu), glipizid, gluclazid alebo chloropropamid, alebo ďalšie známe sulfonylmočoviny alebo iné antihyperglykemické látky, ktoré pôsobia na ATPdependentné kanály B buniek. Výhodnou sulfonyl močovinou sú glyburid a glipizid.
Ak sú prítomné, sú sulfonyl močoviny ako je glyburid, glimpirid, glipyrid, glipizid, chloropropamid a gliclazid a inhibítory glukozidázy, ako je acarboza alebo miglitol, použité vo formulácii v množstvách a dávkovaniach podľa odporúčania lekára a liekopisu.
Metformín alebo jeho soli sú s výhodou použité v hmotnostnom pomere k sulfonyl močovine v rozsahu asi od 50:1 do 300:1 a výhodnejšie asi od 75:1 do 250:1.
Antihyperglykemickými látkami môžu byť tiež inhibítory glukozidázy, ako je akarbóza (uvedený v USA patente č. 4904769, tu vo forme odkazu) alebo miglitol (uvedený v USA patente č. 4639436, tu zahrnutý týmto odkazom).
Metformín alebo jeho soli sú s výhodou použité v hmotnostnom pomere k inhibitoru glukozidázy v rozsahu asi od 2:1 do 300:1 a výhodnejšie asi od 25:1 do 200:1.
Antihyperglykemickými látkami môžu byť tiež tiazolindionové orálne antidiabetické látky (ktoré zosiľujú účinok inzulínu a sú uvedené v patentoch súvisiacich s diabetom typu II), ako je
- 10troglitazón (Warner Lamberťs Rezulin®, uvedený v USA patente č. 4572912, tu zahrnutý týmto odkazom), zorglitazón (Smit-Kline Beecham), pioglitazón (Takeda) Mitsubishi's MCC-555 (uvedený v USA patente č. 5594016 tu vo forme odkazu), Glaxo-Welcome's GL-262570, englitazón (CP-68722 Pfizer) alebo darglitazón (CP-86325, Pfizer).
Metformín alebo jeho soli sú s výhodou použité v hmotnostnom pomere k tiazolidíndiónu v rozsahu asi od 0,1: ľ do 75:1 a výhodnejšie asi od 0,5:1 do 5:1.
Ak sú prítomné, môžu sa tiazolidindiónové anti-diabetické látky použiť v množstve v rozsahu asi od 0,01 do 2000 mg/deň a toto množstvo sa môže podávať v jednej alebo delených dávkach jedenkrát až štyrikrát za deň.
Metformín alebo jeho soli sa môžu tiež použiť v kombinácii s ne-orálnymi antihyperglykemickými látkami, ako je inzulín alebo analógy glukagónového peptidu-1 (GLP-1), ako je GLP-l(l-36) amid, GLP-l(7-36) amid, GLP-l(7-37) (ako je uvedené v USA patente č. 5614492, Harbener, tu uvedené ako referencie).
Ak je prítomný inzulín, môže sa použiť vo formuláciách v množstvách a dávkovaniach podľa odporúčania lekára a liekopisu.
Ak sú prítomné GLP-1 peptidy, podávajú sa v kvapalnej formulácii podľa vynálezu.
Ďalšími prípadnými zložkami, ktoré môžu byť prítomné v kvapalných formuláciách podľa vynálezu, sú pufry, ako je kyselina citrónová alebo jej odpovedajúce soli, alebo kyselina octová a jej soli; chuťové látky ako je pepermint, libavková silica, pomarančová alebo višňová príchuť a podobne, povrchovo aktívne prípravky, zahusťovadla, konzervačné látky, ako sú metyl a propylparabény a podobne; antioxydanty ako sú benzoáty a podobne; chelatačné prípravky, ako je EDTA a jej soli a podobne.
Je výhodné, aby kvapalná formulácia bola pufrovaná, majúca pH v rozsahu asi od 4,0 do 9,0 a výhodnejšie asi od 4,2 do 7,0 a najvýhodnejšie asi od 4,3 do 5,1. Takéto rozmedzie pH môže dosiahnuť odborník v obore pomocou obvyklých systémov pufrov, ako je kyselina citrónová a citrát a podobne.
Ďalej v súlade s vynálezom sa uvádza spôsob pre liečbu hyperglykémie, vrátane diabetu typu II (NIDDM), zahŕňajúci podávanie kvapalnej farmaceutickej kompozície obsahujúcej metformín alebo jeho farmaceutický prijateľné soli v súlade s vynálezom pacientovi, ktorý potrebuje takúto liečbu.
Kvapalná formulácia podľa vynálezu sa môže pripraviť ktoroukoľvek metódou známou vo farmácii, ale všetky takéto metódy zahŕňajú krok spojenia metforminu alebo jeho soli a prípadne sladidla alebo zmesi sladidiel, ak je prítomná alkylhydroxyetylcelulóza a polyhydroxyalkohol.
- 11 alebo kyseliny a bázy a ďalších prípadných zložiek s kvapalným nosičom. Môžeme zhrnúť, že farmaceutické kompozície sa pripravujú dokonalým zmiešaním rôznych komponentov s kvapalným nosičom. Napríklad kvapalné roztoky vhodné na orálne použitia sa môžu pripraviť rozpustením vyššie uvedených a žiaducich komponentov vo vode a pridaním, ak je to žiaduce, ďalších prípadných prísad, ako sú vhodné farbivá, chuťové látky, stabilizátory a zahusťovadla a podobne, ak je to žiadúce. Vodné suspenzie vhodné na orálne podávanie, sa môžu pripraviť dispergovanim jemne práškového metformínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a žiaducich komponentov, napr. sladidla alebo zmesi sladidiel, ak je prítomná alkylhydroxyetylcelulóza alebo polyhydro.xyalkohol, alebo kyselina a/alebo báza a ďalších prípadných zložiek vo vode s viskóznym materiálom obvykle používaným vo farmácii na prípravu disperzií, ako sú prírodné alebo syntetické gumy, živice, metylcelulóza, sodná karboxyetylcelulóza a ďalšie známe suspenzačné prípravky.
Je zrejmé, že prísady použité vo formulácii nie sú toxické.
Ak nie je uvedené inak, sú všetky uvádzané percentuálne obsahy v percentách hmotnosti. Navyše zdôrazňujeme, že percentuálne obsahy sa týkajú suchej hmotnosti formulácie bez hmotnosti kvapalného nosiča. Napríklad, ak je nosičom voda, predstavuje suchú hmotnosť formulácie.
Ak sa tieto formulácie majú podávať diabetikom, neobsahuje formulácia cukry, ako je glukóza, sacharóza a podobne, ktoré by zvyšovali krvnú hladinu glukózy pacientov. Navyše vo výhodnom uskutočnení formulácia podľa vynálezu neobsahuje sodné soli. Ďalej kvapalné farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú najviac minimálny obsah alkoholu, a to asi 1 obj. % alebo menej a výhodnejšie 0,5 obj. % alebo menej.
Ďalej podotýkame, že jednotné a množná čísla sú v tejto prihláške zameniteľné.
Ďalej, pojmy polyhydroxyalkohol a polyhydrický alkohol tak, ako sa tu používajú, sú synonymné bez zmeny významu.
Ďalej, nie ak je uvedené inak, je kvapalný nosič pomerne čistý. Napríklad, ak je nosičom voda, je čistá (destilovaná) alebo deionizovaná.
Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Vo vhodnej výrobnej nádrži sa 60 litrov USP purifikovanej vody zahrialo na 40 °C. Po celý nižšie opísaný proces sa teplota udržiavala na 40 °C. 1,9 kg polyetylénglykolu sa zahrialo na
- 12 40 °C a po malých dávkach sa do polyetylénglykolu pridával Natrozol 250 HX, t.j. hydroxyetylcelulóza (142,5 g) a miešala sa 30 minút pri 40 °C a 60 otáčkach za minútu na MagneTek mixéry model č.6-962653-41 do získania homogénnej zmesi. Výsledná zmes sa pomaly pridala do vody v nádrži a obsah sa miešal pri 40 °C. Do nádrže sa pomaly pridal metformín HC1 (19 kg) pri 60 RPM (otáčkach za minútu) a teplota sa udržiavala na 40 °C. Ďalej sa do nádrže pomaly pridal sacharín vápenatý (1,188 kg) a obsah sa miešal 10 minút pri 40 otáčok/min. Pridala sa do nádrže kyselina citrónová (114 g) a obsah sa udržiaval pri 40 °C a miešal pri 40 otáčok/min. Ďalej sa do nádrže pridal benzoát draselný (211,28 g) a obsah sa . udržiaval pri 40 °C a miešal 10 minút pri 40 ot./min. Do nádrže sa pomaly pridal ďalší polyetylénglykol (9,5 kg) a obsah sa udržiaval pri 40 °C a miešal 30 minút pri 60 otáčok/min. Do nádrže sa pomaly načerpal 70 % roztok sorbitolu (vo vode) (w/w) (76 kg) a obsah sa udržiaval pri 40 °C a miešal 20 minút pri 40 otáčok/min. Do nádrže sa pomaly pridal ďalší polyetylénglykol (21,85 kg) a obsah sa miešal 20 minút pri 40 otáčok/min. Pridala sa do tanku višňová prichuť (190 g) a obsah sa miešal 20 minút pri 40 otáčok/min. Obsah tanku sa ochladil na 30 °C a pridala sa ďalšia voda, dokiaľ objem nedosiahol 190 litrov. Obsah sa ďalej miešal 60 minút pri 30 °C pri 30 otáčok/min.
Výsledným produktom je kvapalná formulácia metformín hydrochloridu.
Kvapalná formulácia podľa vynálezu obsahujúca metformín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ má niekoľko výhod oproti tuhej formulácii obsahujúcej metformin alebo jeho farmaceutický prijateľných solí. Tablety obsahujúce rovnaké množstvo účinnej látky sú pomerne veľké a je ťažké ich prehltnúť. Na druhú stranu je kvapalnú formuláciu jednoduché prehltnúť a podávať. Na rozdiel od tuhej formulácie, môže sa kvapalná formulácia podávať deťom a dospelým, ktorí majú problémy s prehítaním veľkých tabliet. Kvapalná formulácia je teda pre pacientov pohodlnejšia.
Ďalej sa zistilo, že kvapalná formulácia podľa vynálezu je nečakane bezpečnejšia a vykazuje menej nežiaducich účinkov než metformín alebo jeho soli v inej formulácii. Napríklad, ako je opísané v nasledujúcich príkladoch, ak sa kvapalná formulácia metformín hydrochloridu, pripravená v súlade s vynálezom, podá pacientom na lačno, je biologická dostupnosť kvapalnej formulácie podľa vynálezu nižšia o 15 % než tuhá formulácia. Toto zistenie je prekvapivé, ak sa predpokladalo, že pri obvyklých podmienkach, ak sa lieková substancia v tabletovej alebo kapsľovej formulácii prevedie na kvapalný roztok, nie je biologická dostupnosť takejto kvapalnej formulácie obvykle horšia než dostupnosť tuhej dávkovej formy. Napríklad, ako je ukázané v nižšie uvedenom príklade 3, ak sa kvapalná a tabletová formulácia metformín hydrochloridu
- 13 podáva pacientom, ktorí sú po jedle, pozorujeme iba veľmi malé rozdiely v biologickej dostupnosti lieku v rôznych formuláciách. Táto skutočnosť nie je pre odborníka v odbore prekvapením.
Odborník v odbore by tiež neočakával rozdiely medzi biologickou dostupnosťou kvapalnej formy metformín hydrochloridu a tabletovej formy metformín hydrochloridu u pacienta, ktorý z nejakých dôvodov nepožil liek spolu s jedlom. To však nie je to, čo sa pozorovalo, pretože biologická dostupnosť bola asi o 15 % nižšia v prípade kvapalnej formy. Teda v prípade tabliet sa absorbuje väčšie množstvo formulácie v tuhej forme než v kvapalnej forme, a to keď sa kvapalná forma podáva na lačno.
Metformín sa vyznačuje množstvom vedľajších účinkov. Napríklad diabetickí pacienti, zvlášť vyššieho veku a so zníženou funkciou ľadvín, sa vystavujú väčšiemu riziku vzniku laktózovej acidózy, keď užívajú metformín v tuhej forme, na rozdiel od formy kvapalnej a táto komplikácia je smrteľná v 50 % prípadoch. Navyše sú s laktózovou acidózou spojené ďalšie stavy, ako je kardiovaskulárny kolaps (šok), akútne srdcové zlyhanie spojené s prekrvením, akútna infekcia myokardu. Ďalej je u týchto pacientov väčšie riziko vzniku hypoglykémie, ak užívajú metformín v tuhej forme. Navyše ak užívajú pacienti tablety na lačno, je u nich väčšie riziko vzniku gastrointestinálnej reakcie, ako je hnačka, nevoľnosť, zvracanie, nadýmanie, plynatosť a anorexia, ako vedľajšie účinky. Inými slovami, ak zanedbáva pacient užívanie tuhej formulácie s jedlom, vystavuje sa väčšiemu riziku závažných vedľajších účinkov v porovnaní s pacientom užívajúcim kvapalnú formuláciu podľa tohoto vynálezu. Spôsobuje to fakt, že v prípade tuhej formulácie sa absorbuje viac metformínu alebo jeho soli do krvného riečišťa, a to u hladného pacienta, než v prípade kvapalnej formulácie. Je možno zhrnúť, že hladujúci diabetický pacient je viac vystavený riziku vedľajších účinkov, ak sa liek podáva v tuhej formulácii, než ak sa podáva v kvapalnej formulácii.
Výsledky sledovania biologickej dostupností u nehladujúcich a hladujúcich pacientov pre obidve, tuhú aj kvapalnú formuláciu, sú uvedené v príklade. 2, respektíve 3.
Príklad 2
Kvapalná formulácia metformín hydrochloridu sa pripraví rovnako ako v príklade 1. Zdravým dobrovoľníkom mužského pohlavia sa podáva jedna orálna dávka 5 ml kvapalného roztoku 100 mg/ml metformín HC1 a následne 240 ml vody, alebo jedna (1) tableta Glucophage® ako referencia (tablety metfonnin hydrochloridu), a to v dvoch prípadoch oddelených vzájomne aspoň jedným (1) týždňom. Voda sa poskytovala podľa ľubovôle až do jednej hodiny pred
- 14dávkou. Príjem tekutín sa kontroloval a upravil 1 hodinu po podaní lieku nasledovne; liek sa podal spolu s 240 ml vody o izbovej teplote. Voda sa poskytla podľa ľubovôle jednu hodinu po podaní lieku.
Subjekt hladoval najmenej 10 hodín pred podaním lieku. Avšak tridsať (30) minút pred podaním lieku subjekt zjedol bežné raňajky s vysokým obsahom tuku, ktoré celkom zjedol päť (5) minút pred podaním lieku. Bežné raňajky s vysokým obsahom tuku sa skladali z nasledujúcich položiek: jedno (1) vajce (smažené), jeden (1) maslový anglický mufín, jeden (1) plátok amerického syra, jeden (1) plátok kanadskej slaniny, jedna (1) porcia zemiakovej kaše, osem (8) , unci (240 ml) plnotučného mlieka a šesť (6) unci (180 ml) pomarančovej šťavy. 4,5 hodín a 9,5 hodín po podaní lieku sa všetkým subjektom podalo štandardizované jedlo bez obsahu xantínu spolu s bezkofeínovým nápojom. Desiata sa poskytla 14,0 hodín po dávke.
Všetky jedlá a nápoje neobsahovali xantín a kofeín a boli identické počas celej štúdie.
Odobralo sa sedemnásť (17) vzoriek krvi na zistenie obsahu lieku, a to v priebehu jednej hodiny pred dávkou (0,0 hodín) a po dávkovaní v čase 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 16,0 a 24,0 hodín v priebehu každej štúdie. Ďalej sa stanovila koncentrácia glukózy pomocou glukometra v nasledujúcich časoch: 0,0 (pred podaním), 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0 a 8,0 hodín po podaní. Celkom sa odobralo 356,5 ml krvi, vrátane množstva na klinické testy robené pred štúdiou. Po ukončení klinickej časti štúdie sa vzorky plazmy analyzovali.
Subjekty sa monitorovali po časť štúdie, kedy zostávali na lôžku.
Bioekvivalencia medzi formuláciami sa vyhodnotila na základe štatistického porovnania plochy pod krivkou závislosti koncentrácie metformínu v plazme na čase (AUC) a maximálnej koncentrácie pomocou bežných metodik.
Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách.
Tabuľka 1
Priemerné farmakokinetické parametre v plazme pre metformín HCI 100 mg/ml kvapalinu
| Parameter | Kvapalná formulácia 5 ml (100 mg/ml) priemer +/- SD | Glucophage® 1 x 500 mg priemer +/- SD |
| AUC 0-t (ng.hod/ml) | 5240,18 ±828,06 | 5180,71 |
| AUC 0-inf (ng.hod/ml) | 5467,24 ± 830,69 | 5389,42 ± 1090,07 |
| Cmax (ng/ml) | 749,29 ± 131,02 | 757,12 ± 175,95 |
Kvapalná formulácia vs. Glucophage®
| AUC(O-t) | AUC (0-inf) | Cmax | |
| 90% geometrický interval spoľahlivosti- | 92%-l 14% | 93%-l 14% | 89%-l 14% 1 |
| Pomer priemerov | 103% | 103% | 100% |
| Variačný koeficient | 9,61% | 9,48% | 11,63% |
Príklad 3
Štúdie s hladujúcimi subjektmi
Kvapalná formulácia metformín hydrochloridu sa pripravila rovnako ako je uvedené v príklade 1. Šesť zdravým hladujúcim dobrovoľníkom sa podala jedna (1) orálna dávka 5 ml kvapalného roztoku 100 mg/ml metformín HCI s 240 ml vody, alebo jedna (1) 500 mg tableta Glucophage® (dodávaná Bristol Meyers Squibb, tablety metformín hydrochloridu) s 240 ml vody, a to v dvoch prípadoch oddelených vzájomne aspoň jedným (1) týždňom. Voda sa poskytovala podľa ľubovôle až do jednej hodiny pred dávkou. Príjem tekutín sa kontroloval a upravil 1 hodinu po podaní lieku nasledovne: liek sa podal spolu s 240 ml vody o izbovej teplote. Voda sa poskytla podľa ľubovôle jednu hodinu po podaní lieku.
Subjekty hladovali najmenej 10 hodin pred podaním lieku. V čase 4,5 hodiny a 9,5 hodiny po podaní lieku sa subjektom podalo štandardizované jedlo neobsahujúce xantín spolu s nápojom neobsahujúcim kofeín. Ďalej sa podala desiata, a to 14,0 hodín po podaní lieku.
Všetky jedlá a nápoje neobsahovali xantín a kofeín, a boli v priebehu štúdie identické. Odobralo sa sedemnásť (17) vzoriek krvi na zistenie obsahu lieku, a to v priebehu jednej hodiny pred dávkou (0,0 hodin) a po dávkovaní v čase 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 16,0 a 24,0 hodín v priebehu každej štúdie. Ďalej sa stanovila koncentrácia glukózy pomocou glukometra v nasledujúcich časoch: 0,0 (pred podaním), 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0 a 8,0 hodín po podaní. Celkom sa odobralo 356,5 ml krvi, vrátane množstva pre krvné klinické testy robené pred štúdiou. Po ukončení klinickej časti štúdie sa vzorky plazmy analyzovali.
Subjekty sa monitorovali po časť štúdie, keď zostávali na lôžku.
- 16Bioekvivalencia medzi formuláciami sa vyhodnotila na základe štatistického porovnania plochy pod krivkou závislosti koncentrácie metformínu vplazme na čase (AUC) a maximálnej koncentrácie (Cmax) pomocou bežných metodík. Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách.
Tabuľka 2
Liek: metformín HCI (n=6)
Priemerné farmakokinetické parametre v plazme pre metformín HCI 100 mg/ml kvapaliny
| Parameter | Kvapalná formulácia 5 ml (100 mg/ml) priemer +/- SD | Glucophage® 1 x 500 mg priemer +/- SD |
| AUC 0-t (ng.hod/ml) | 5938,35 ± 1660,72 | 6860,95 ± 1052,70 |
| AUC 0-inf (ng.hod/ml) | 6093,20 ± 1665,57 | 7019,43 ± 1030,41 |
| Cmax (ng/ml) | 1011,79 ± 345,82 | 1173,64 ±237,96 |
Kvapalná formulácia vs. Glucophage®
| AUC(O-t) | AUC (0-inf) | Cmax | |
| 90% geometrický interval spoľahlivosti | 72%-99% | 73%-99% | 72%-97% |
| Pomer priemerov | 85% | 85% | 83% |
| Variačný koeficient | 16,43% | 15,85% | 15,73% |
Variácie medzi údajmi pre sýte a hladujúce subjekty pre kvapalnú formuláciu a tablety sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:
Tabuľka 3
| Parametre | Kvapalná formulácia | Glucophage® |
| % rozdiel v AUC (0-t) sýti vs. hladujúci (ng.h/ml) | 13,32% | 32,43% |
| % rozdiel v AUC (0-inf) sýti vs. hladujúci (ng.h/ml) | 11,45% | 30,25% |
| % rozdiel Cmax (0-inf) sýti vs. hladujúci (ng/ml) | 35,09% | 55,09% |
- 17Údaje v tabuľkách jasne ukazujú, že kvapalná formulácia metforminu a/alebo jeho farmaceutický prijateľných solí, je veľmi vhodnou formou pre detských a starších diabetických pacientov, rovnako ako pre tých, ktorí majú problémy s prehítanim veľkých tabliet Glucophage® obvyklej veľkosti až do 1000 mg. Je teda zrejmé, že z kvapalnej formulácie bude mať prospech veľká skupina pacientov. Avšak najdôležitejšia výhoda kvapalnej formulácie oproti tuhej formulácii je zrejmá-z rozdielov biologickej dostupnosti medzi hladujúcimi a sýtymi, ktoré sú menšie než 10 % pre kvapalnú formuláciu a asi 30 % pre tuhú formuláciu.
Príklady 4 až 6
Pripravili sa tri odlišné kvapalné formulácie metformín hydrochloridu:
| Zložky | Príklad 4 (pH 4,5) | Príklad 5 (pH 8,0) | Príklad 6 (pH 4,0 až 9,0) |
| 1. metformín | 100 mg/ml | 100 mg/ml | 100 mg/ml |
| 2. xylitol | 40 hmot./obj.% | 40 hmot./obj. % | 40 hmot./obj. % |
| 3. hydrogénuhličitan draselný | 5 mg/ml | 10 mg/ml | 5 mg/ml |
| 4. sorban draselný | 0,12 hmot./obj.% | 0,12 hmot./obj. % | - |
| 5. sacharín sodný | 2,75 mg/ml | - | - |
| 6. sacharín vápenatý | - | 6,25 mg/ml | 3,5 mg/ml |
| 7. kyselina chlorovodíková (kone.) | 0,004 ml/ml | 0,004 ml/ml | |
| 8. prírodná višňová príchuť | 0,275 hmot./obj. % | ||
| 9. umelá višňová príchuť 349 | 0,4 obj.% | 0,4obj.% | |
| 10. purifikovaná voda | doplnené | doplnené | doplnené |
| Celková hmotnosť | 500 g | 500 g | 500 g |
Pri neustálom miešaní sa pridali metformín hydrochlorid a hydrogénuhličitan draselný do purifikovanej vody a rozpustili sa pri získaní číreho roztoku. Pridal sa zriedený roztok kyseliny chlorovodíkovej (približne jeden molárny) do zmesi z predchádzajúceho kroku. Dôsledkom bol
- 18vznik oxidu uhličitého (šumivý plyn). Ďalej sa pridal xylitol a miešanie pokračovalo pri teplote nie väčšej než 31 °C pri získaní číreho roztoku. Pri stálom miešaní sa pridala umelá višňová prichuť a kalcium sacharín. Upravilo sa pH do intervalu od 4,6 do 4,9, a to pomocou zriedeného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (ak to bolo potrebné). Purifikovaná voda sa doplnila až do požadovaného objemu a zmes sa prefiltrovala cez filter hustoty vhodnej na odstránenie nečistôt a rozplnila do vhodných balení s tesniacim viečkom.
Tento proces umožňuje prípravu číreho sirupu o pH 4,3 až 5,1 pri použití kombinácie xylitolu a kalcium sacharínu spolu s hydrogénuhličitanom draselným.
Príklad 7
Kvapalné formulácie metformín hydrochloridu z príkladu 4 (500 mg, 5 ml) a príkladu 1 (500 mg, 5 ml) sa porovnali s komerčným produktom Glucophage® tuhých tabliet metformín hydrochloridu (500 mg). Tieto produkty sa podali hladujúcim subjektom v súlade s postupom opísaným v príklade 3.
500 mg Glucophage® alebo 5 ml z príkladu 1 alebo príkladu 4 sa podalo hladujúcim testovaným subjektom.
Výsledky boli nasledujúce:
| C max | AUCO-t | AUCO-inf. | |
| Pomer metformínu v produktu z príkladu 1 k Glucophage® | 80 | 80 | 77 |
| 90% interval spoľahlivosti | 66-96 | 68-94 | 65-90 |
| Pomer metformínu v produktu z príkladu 1 k Glucophage® | 78,5 | 81 | 77 |
| 90% interval spoľahlivosti' | 65-94 | 70-94 | 67-70 |
- 19Priklad 8
Postup z príkladu 7 sa zopakoval s tým rozdielom, že ako kvapalná formulácia metforminu sa použil produkt z príkladu 5 (5 ml) 100 mg/ml. Tieto výsledky sa porovnali s výsledkami získanými pre 500 mg tablety Glucophage® a sú uvedené v tabuľke nižšie.
Výsledky (n = 8)
| Cmax | AUCO-t | AUCO-inf. | |
| Pomer metformínu v produkte z príkladu 1 k Glucophage® | 85,98 | 87,87 | 87,26 |
| 90%interval spoľahlivosti | 73,21-100,96 | 77,77-104,66 | 73,94-102,97 |
Predkladanú kvapalnú formuláciu môžu teda prijímať subjekty, ktorí z rôznych príčin po niekoľko hodín hladujú, vrátane z dôvodov náboženských a riziko vedľajších účinkov je minimálne. Avšak výhody kvapalnej formulácie oproti formulácii tuhej sú zvlášť patmé pri prázdnom žalúdku. Obyčajne je žalúdok vyprázdnený počas jednej hodiny po príjme obvyklého jedla. Potom čo pacient skonzumuje jedlo a žalúdok sa vyprázdni, je výhodnejšie podanie kvapalnej formulácie oproti tuhým tabletám. Konkrétnejšie, ako je uvedené vyššie, ak sa podáva kvapalná formulácia pacientovi s viac-menej prázdnym žalúdkom, absorbuje sa jeho gastrointestinálnym traktom menej metformínu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli. Hoci pacient dostáva v kvapalnej formulácii vhodnú dávku, je vystavený menšiemu riziku nežiadúcich účinkov metformínu alebo jeho farmaceutický prijateľných solí, než pri podávaní tuhých látok. Pri použití kvapalnej formulácie metforminu podľa vynálezu pozorujeme menšiu, variabilitu plazmatických koncentrácii, ako je možno pozorovať v prípade tuhej dávkovej formy.
Kvapalná forma nerobí podávanie iba ľahším, ale je tiež lepšia a bezpečnejšia než tuhá forma, teda tablety.
Ďalšou výhodou kvapalnej formulácie je, že titrácia jej dávky je omnoho jednoduchšia, presnejšia a reprodukovateľnejšia než pri tuhej forme. Napríklad kvapalná formulácia je dostupná v koncentrácii 100 mg/ml, na podanie dávky 50 mg je potreba iba 0,5 ml a toto množstvo sa môže ľahko odmerať. Ak sa má podať 1000 mg, je treba podať 10 ml. Pri tuhej dávkovej forme však takúto flexibilitu nemožno dosiahnuť. V súčasnej dobe sú komerčne dostupné dávkovania metformínu v tabletách 500 mg, 850 mg a 1000 mg. Ak pacient potrebuje dávku metformínu
-20menšiu než je dostupná v súčasných tabletách, je omnoho ťažšie získať správnu dávku, pokiaľ sa nezhoduje s dávkou komerčne dostupnou. Ak nie, je treba tabletu rozdeliť, čo sa však môže urobiť iba približne, pretože nemožno zlomiť tabletu vždy rovnako a vybavenie na váženie malých množstiev nie je obvykle súčasťou vybavenia pacientovej domácnosti. Ako dôsledok pacient prijíma metformin v tuhej forme v množstve, ktoré môže byť príliš veľké alebo príliš malé. Preto je pri tuhej dávkovej forme väčšie nebezpečie, že pacient dostáva nevhodnú dávku.
Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa vynálezu je celkom bezpečná na podávanie zvieratám, alebo napríklad ľuďom a je stabilná na orálne podanie po dobu skladovateľnosti.
Vyššie uvedené výhodné uskutočnenia a príklady tu uvádzame za účelom ilustrovať rozsah a duch vynálezu.
Z uskutočnenia a príkladov tu opísaných budú odborníkom v obore zrejmé ďalšie uskutočnenia a príklady.
Tieto a ďalšie uskutočnenia a príklady sú v rozsahu vynálezu. Vynález by sa mal teda obmedzovať iba pripojenými nárokmi.
Claims (50)
1. Kvapalná farmaceutická kompozícia na orálne podávanie subjektu, ktorý ju potrebuje, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo metforminu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli spolu s farmaceutický prijateľným kvapalným nosičom.
2. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický prijateľným nosičom je voda.
3. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo farmaceutický prijateľnej soli metforminu spolu s kvapalným nosičom.
4. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický prijateľnou soľou je metformin hydrochlorid.
5. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický prijateľným nosičom je voda.
6. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje tiež sladidlo, ktoré po prehltnutí ďalej nezvyšuje hladinu krvnej glukózy subjektu.
I
7. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje sladidlo, ktoré po prehltnutí ďalej nezvyšuje hladinu krvnej glukózy subjektu, alkylhydroxyetylcelulózu alebo polyhydroxyalkohol, alebo ich kombináciu.
8. Kvapalná farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo metforminu alebo jeho tärmaceuticky prijateľné soli, sladidlo, ktoré po prehltnutí ďalej nezvyšuje hladinu krvnej glukózy subjektu, alkylhydroxyetylcelulózu a polyhydroxyalkohol spolu s farmaceutický prijateľným
-22nosičom, pričom sladidlo je prítomné v množstve od 40 hmôt. % do 80 hmôt. %, alkylhydroxyetylcelulóza je prítomná v množstve od 0,01 hmôt. % do 5 hmôt. % a polyhydroxyalkohol je prítomný v množstve pohybujúcom sa od 5 hmôt. % do 55 hmôt. %.
9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že sladidlo je prítomné v množstve od 50 hmôt. % do 70 hmôt.%.
10. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že sladidlo je prítomné v množstve od 55 hmôt. % do 65 hmôt. %.
11. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že alkylhydroxyetylcelulóza je prítomná v množstve od 0,05 hmôt. % do 1 hmôt. %.
J
12. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že alkylhydroxyetylcelulóza je prítomná v množstve pohybujúcom sa od 0,08 hmôt. % do 0,2 hmôt. %.
13. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že polyhydroxyalkohol je prítomný v množstve od 15 hmôt. % do 40 hmôt. %.
14. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že polyhydroxyalkohol je prítomný v množstve pohybujúcom sa od 20 hmôt. % do 30 hmôt. %.
15. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že alkyl skupina v alkylhydroxyetylcelulóze obsahuje od 2 do 10 uhlíkových atómov.
16. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že sladidlo je alkoholický cukor alebo nestráviteľné sladidlo.
17. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že polyhydroxyalkohol obsahuje od 2 do 6 uhlíkových atómov a od 2 do 6 hydroxy skupín.
18. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že polyhydroxyalkohol je polymér s molekulovou hmotnosťou pohybujúcou sa od 200 do 2000 daltonov a má opakujúce sa jednotky obsahujúce od 2 do 6 uhlíkových atómov a od 2 do 6 hydroxyskupín.
19. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický prijateľným nosičom je voda.
20. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že pH formulácia sa pohybuje od 4,0 do 9,0.
21. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, že sladidlo je prítomné v množstve od 10 hmôt. % do 70 hmôt. %.
22. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že sladidlo je zmes alkoholického cukru a nestráviteľného sladidla.
23. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že sladidlo je zmes alkoholického cukru a nestráviteľného sladidla
24. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 22 alebo 23, vyznačujúca sa tým, že alkoholický cukor je prítomný v množstve pohybujúcom sa od 10 hmôt. % do 70 hmôt. % a nestráviteľné sladidlo je prítomné v množstve pohybujúcom sa od 0,1 hmôt. % do 0,8 hmôt. % .
25. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 22 alebo 23, vyznačujúca sa tým, že alkoholickým cukrom je xylitol.
26. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 22 alebo 23, vyznačujúca sa tým, že nestráviteľným sladidlom je soľ sacharínu.
27. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 22 alebo 23, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje minerálnu kyselinu a hydrogénuhličitanovú soľ, obidve tieto zložky v množstve vhodnom na udržanie pH v rozsahu od 4,0 do 9,0.
28. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 27, vyznačujúca sa tým, že minerálnou kyselinou je kyselina chlorovodíková, dusičná alebo sírová.
29. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 28, vyznačujúca sa tým, že minerálnou kyselinou je kyselina chlorovodíková.
30. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, že sa pH formulácia pohybuje od 4,2 do 7,0.
31. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 27, vyznačujúca sa tým, že hydrogénuhličitanovou soľou je hydrogénuhliČitan draselný.
32. Kvapalná farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo metformínu alebo jeho soli na osladenie účinného množstva zmesi xylitolu a sacharínu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a minerálnu kyselinu a hydrogénuhličitanovú soľ, pričom minerálna kyselina a hydrogénuhličitanová soľ sú prítomné v množstve vhodnom na udržanie pH farmaceutickej , kompozície pohybujúcom sa v rozsahu od 4,0 do 9,0.
33. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 8 alebo 22, vyznačujúca sa tým, že je vo forme kvapalnej suspenzie.
34. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 8 alebo 22, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje antihyperglykemickú látku.
35. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 33, vyznačujúca sa tým, že antihyperglykemickú látkou je glyburid alebo glypizid.
36. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že je vo forme kvapaliny alebo suspenzie obsahujúcej metformín hydrochlorid, nestráviteľné sladidlo, polyetylén glykol a alkylhydroxyetylcelulózu, kde alkyl obsahuje od 2 do 12 uhlíkových atómov.
37. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4, 32 alebo 36, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje antihyperglykemickú látku.
38. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 8 alebo 22, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje chuťovú látku, antioxydant, konzervačnú látku, povrchovo aktívnu látku, zahusťovadlo alebo chelatačný prípravok.
39. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 38, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje antihyperglykemickú látku.
40. Spôsob liečby diabetu u subjektov, ktorí túto liečbu potrebujú, vyznačujúci sa tým, že sa podá anti-diabeticky účinné množstvo kvapalnej farmaceutickej kompozície týmto subjektom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 8 alebo 22.
41. Spôsob liečby hyperglykémie u subjektov, ktorí ňou trpia, vyznačujúci sa tým, že sa podá anti-hyperglykemicky účinné množstvo kvapalnej farmaceutickej kompozície týmto subjektom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 8 alebo 22.
42. Spôsob redukcie nežiaducich účinkov metformínu alebo jeho farmaceutický prijateľných solí pri ich užívaní, vyznačujúci sa tým, že sa podá kvapalná farmaceutická kompozícia pacientom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 8 alebo 22.
43. Spôsob na uľahčenie užívania pre pacientov, ktorí majú predpísané užívať metformín alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, vyznačujúci sa tým, že sa podá
-26farmaceuticky účinné množstvo kvapalnej farmaceutickej kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 8 alebo 22.
44. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že polyhydroxyalkohol je zmesou prvého polyetylénglykolu majúceho molekulovú hmotnosť medzi 200 a 1000 daltonmi vrátane a druhého polyetylénglykolu majúceho molekulovú hmotnosť medzi 1000 a 2000 daltonmi vrátane.
45. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 44, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer prvého polyetylénglykolu a druhého polyetylénglykolu sa pohybuje od 1,5:1 do 4:1.
46. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že sladidlo je prítomné v množstve pohybujúcom sa od 20 hmôt. % do 60 hmôt. %.
47. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 46, vyznačujúca sa tým, že sladidlo je prítomné v množstve pohybujúcom sa od 30 hmôt. % do 50 hmôt. %.
48. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 24, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer cukomého alkoholu a nestráviteľného sladidla sa pohybuje od 700:1 do 85:1.
49. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 48, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer alkoholického cukru a nestráviteľného sladidla sa pohybuje od 300:1 do 100:1.
50. Kvapalná farmaceutická kompozícia podľa nároku 48, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer alkoholického cukru a nestráviteľného sladidla sa pohybuje od 200:1 do 110:1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22339100P | 2000-08-07 | 2000-08-07 | |
| PCT/IB2001/001409 WO2002011716A2 (en) | 2000-08-07 | 2001-08-07 | Liquid formulation of metformin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2102003A3 true SK2102003A3 (en) | 2003-08-05 |
Family
ID=22836292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK210-2003A SK2102003A3 (en) | 2000-08-07 | 2001-08-07 | Liquid formulation of metformin |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6559187B2 (sk) |
| EP (1) | EP1387675A2 (sk) |
| JP (1) | JP2004505913A (sk) |
| CN (1) | CN1635881A (sk) |
| AU (1) | AU2001276598A1 (sk) |
| BR (1) | BR0113102A (sk) |
| CA (1) | CA2416767A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20030161A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0302700A3 (sk) |
| IL (1) | IL154307A0 (sk) |
| IS (1) | IS6709A (sk) |
| MX (1) | MXPA03001157A (sk) |
| NZ (1) | NZ524519A (sk) |
| PL (1) | PL365135A1 (sk) |
| RU (1) | RU2003104808A (sk) |
| SK (1) | SK2102003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002011716A2 (sk) |
| YU (1) | YU8803A (sk) |
| ZA (1) | ZA200300990B (sk) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040081697A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-04-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| US20040102486A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Novel method of treatment |
| YU8803A (sh) | 2000-08-07 | 2006-01-16 | Ranbaxy Signature L.L.C. | Tečni oblik metformina |
| US7638150B2 (en) * | 2002-08-02 | 2009-12-29 | Simply Thick Llp | Process for preparing concentrate thickener compositions |
| ATE361065T1 (de) * | 2002-01-25 | 2007-05-15 | Silanes Sa De Cv Lab | Pharmazeutische zusammensetzung zur kontrolle des blutzuckers bei patienten mit typ 2 diabetes |
| US20050048119A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-03-03 | Avinash Nangia | Controlled release composition with semi-permeable membrane and poloxamer flux enhancer |
| DE602004019187D1 (de) * | 2003-01-31 | 2009-03-12 | Simply Thick Llc | Verfahren zur herstellung verbesserter angedickter getränke gegen dysphagie |
| WO2004082664A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Water-soluble tablets of metformin |
| US20050054731A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Franco Folli | Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity |
| WO2005037264A1 (ja) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Medrx Co., Ltd. | ビグアナイド系薬剤を含有するゼリー製剤 |
| JP4814636B2 (ja) * | 2004-01-29 | 2011-11-16 | 大日本住友製薬株式会社 | ビグアナイド系薬物の内服製剤 |
| CN101014360A (zh) * | 2004-08-03 | 2007-08-08 | 埃米斯菲尔技术公司 | 抗糖尿病口服胰岛素－双胍组合物 |
| PL1878426T3 (pl) * | 2005-04-26 | 2010-11-30 | Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd | Preparat w formie granulatu zawierający związek biguanidu |
| CA2614664A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-25 | Franco Folli | Daily dosage regimen for treating diabetes, obesity,metabolic syndrome and polycystic ovary syndrome |
| MXPA05009633A (es) * | 2005-09-08 | 2007-03-07 | Silanes Sa De Cv Lab | Composicion farmaceutica estable de glimepirida de liberacion inmediata y metformina de liberacion prolongada. |
| PL2048948T3 (pl) * | 2006-07-21 | 2012-07-31 | Lyne Laboratories Inc | Płynne kompozycje octanu wapnia |
| WO2008021666A2 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable liquid levetiracetam compositions and methods |
| US20080107787A1 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | The Coca-Cola Company | Anti-Diabetic Composition with High-Potency Sweetener |
| CA2675638C (en) * | 2007-01-16 | 2015-11-24 | Ipintl, Llc | Composition comprising serotonin for treating metabolic syndrome |
| CA2685936C (en) * | 2007-05-07 | 2016-07-12 | Clearly Superior, Inc. | Food thickening agent, method for producing food thickening agent |
| MX2010000414A (es) | 2007-07-17 | 2010-04-01 | Metabolon Inc | Biomarcadores para prediabetes, enfermedades cardiovasculares y otros trastornos relacionados con sindrome metabolico, y metodos de uso de los mismos. |
| US8337824B2 (en) * | 2008-08-22 | 2012-12-25 | Relypsa, Inc. | Linear polyol stabilized polyfluoroacrylate compositions |
| CN101658487B (zh) * | 2008-08-28 | 2011-10-05 | 北京天川军威医药技术开发有限公司 | 格列美脲水溶液给药系统及其制备方法 |
| US8377947B2 (en) * | 2009-03-16 | 2013-02-19 | Chien-Hung Chen | Treating alzheimer's disease and osteoporosis and reducing aging |
| BR112012026005A2 (pt) * | 2010-04-13 | 2015-09-08 | Nucitec Sa De Cv | composições e métodos para tratar diabetes do tipo ii e distúrbios relacionados |
| WO2011154975A2 (en) | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of metformin |
| FR2987268B1 (fr) * | 2012-02-28 | 2014-07-11 | Ammtek | Formulations liquides de sulfamides hypoglycemiants |
| ES2986057T3 (es) | 2012-03-29 | 2024-11-08 | Epion Therapeutics Inc | Composiciones y métodos para tratar o prevenir enfermedades asociadas al estrés oxidativo |
| US8888480B2 (en) | 2012-09-05 | 2014-11-18 | Aprecia Pharmaceuticals Company | Three-dimensional printing system and equipment assembly |
| US9101156B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Kent Precision Foods Group, Inc. | Thickener composition, thickened nutritive products, methods for preparing thickened nutritive products, and methods for providing nutrition |
| EP2801349A1 (en) * | 2013-05-06 | 2014-11-12 | Siegfried AG | Oral Pharmaceutical Formulation |
| US20180104197A9 (en) | 2014-05-01 | 2018-04-19 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release liquid compositions of metformin |
| US9962336B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-05-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release suspension compositions |
| EP3137060B2 (en) | 2014-05-01 | 2023-12-20 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Extended release suspension compositions |
| AU2015294912A1 (en) | 2014-07-30 | 2017-02-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Dual-chamber pack |
| US10258583B2 (en) | 2014-05-01 | 2019-04-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release liquid compositions of guanfacine |
| RU2020127099A (ru) * | 2014-08-19 | 2020-09-02 | Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Окаяма Юниверсити | Способ улучшения функции иммунных клеток и оценки мультифункциональности иммунных клеток |
| EP3288539A4 (en) * | 2015-05-01 | 2019-07-10 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | EXTENDED RELEASE LIQUID METFORMIN COMPOSITIONS |
| CN116423825A (zh) | 2015-08-21 | 2023-07-14 | 阿普雷奇亚制药有限责任公司 | 三维打印系统和设备组件 |
| US10369078B2 (en) | 2016-05-02 | 2019-08-06 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Dual-chamber pack for pharmaceutical compositions |
| US10238803B2 (en) | 2016-05-02 | 2019-03-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Drug delivery device for pharmaceutical compositions |
| BR112019006401A2 (pt) * | 2016-09-30 | 2019-06-25 | Laboratorios Silanes S A De C V | glicinato de metformina, composições farmacêuticas que compreendem o mesmo e métodos de uso do mesmo |
| EP3479845A1 (en) * | 2017-11-06 | 2019-05-08 | Stalicla S.A. | Challenge test for diagnosing subtype of autism spectrum disease |
| GB2599950A (en) * | 2020-10-16 | 2022-04-20 | Zentiva Ks | Pharmaceutical compositions with low amounts of nitrosamine impurities and methods for producing the same |
| US11751594B2 (en) | 2020-10-22 | 2023-09-12 | Grain Processing Corporation | Food thickener composition and method |
| CN117281771A (zh) * | 2023-10-08 | 2023-12-26 | 河北大学 | 一种盐酸二甲双胍口服溶液剂及其制备方法 |
| GR1010940B (el) * | 2024-03-13 | 2025-05-14 | Ιουλια Τσετη | Φαρμακευτικη συνθεση μετφορμινης για απο του στοματος χορηγηση |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE632623A (sk) | 1962-06-14 | |||
| US3174901A (en) | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
| NO154918C (no) | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
| DE2951135A1 (de) | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
| JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| US4584189A (en) | 1984-09-28 | 1986-04-22 | Hercules Incorporated | Bactericidal toothpastes |
| DE3543999A1 (de) | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Hochreine acarbose |
| US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
| ES2054089T3 (es) | 1988-11-10 | 1994-08-01 | Ciba Geigy Ag | Formulaciones orales liquidas. |
| US5594016A (en) | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
| ATE261935T1 (de) | 1997-12-08 | 2004-04-15 | Bristol Myers Squibb Co | Neue metformin salze und verfahren |
| US6517870B1 (en) | 1998-04-29 | 2003-02-11 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Oral formulation comprising biguanide and an organic acid |
| YU8803A (sh) | 2000-08-07 | 2006-01-16 | Ranbaxy Signature L.L.C. | Tečni oblik metformina |
-
2001
- 2001-08-07 YU YU8803A patent/YU8803A/sh unknown
- 2001-08-07 SK SK210-2003A patent/SK2102003A3/sk unknown
- 2001-08-07 JP JP2002517053A patent/JP2004505913A/ja active Pending
- 2001-08-07 BR BR0113102-8A patent/BR0113102A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-07 WO PCT/IB2001/001409 patent/WO2002011716A2/en not_active Ceased
- 2001-08-07 PL PL01365135A patent/PL365135A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-07 IL IL15430701A patent/IL154307A0/xx unknown
- 2001-08-07 RU RU2003104808/15A patent/RU2003104808A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-08-07 MX MXPA03001157A patent/MXPA03001157A/es unknown
- 2001-08-07 EP EP01954256A patent/EP1387675A2/en not_active Withdrawn
- 2001-08-07 US US09/923,491 patent/US6559187B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-07 NZ NZ524519A patent/NZ524519A/en unknown
- 2001-08-07 CA CA002416767A patent/CA2416767A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-07 CN CNA018168337A patent/CN1635881A/zh active Pending
- 2001-08-07 AU AU2001276598A patent/AU2001276598A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-07 HR HR20030161A patent/HRP20030161A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-08-07 HU HU0302700A patent/HUP0302700A3/hu unknown
-
2003
- 2003-02-05 ZA ZA200300990A patent/ZA200300990B/en unknown
- 2003-02-06 IS IS6709A patent/IS6709A/is unknown
- 2003-03-06 US US10/382,442 patent/US6890957B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0113102A (pt) | 2003-07-08 |
| ZA200300990B (en) | 2003-10-31 |
| US6890957B2 (en) | 2005-05-10 |
| MXPA03001157A (es) | 2004-02-17 |
| US6559187B2 (en) | 2003-05-06 |
| IS6709A (is) | 2003-02-06 |
| IL154307A0 (en) | 2003-09-17 |
| US20030149111A1 (en) | 2003-08-07 |
| AU2001276598A1 (en) | 2002-02-18 |
| HUP0302700A3 (en) | 2005-05-30 |
| NZ524519A (en) | 2004-09-24 |
| HRP20030161A2 (en) | 2004-08-31 |
| CN1635881A (zh) | 2005-07-06 |
| EP1387675A2 (en) | 2004-02-11 |
| PL365135A1 (en) | 2004-12-27 |
| CA2416767A1 (en) | 2002-02-14 |
| US20020040063A1 (en) | 2002-04-04 |
| HUP0302700A2 (hu) | 2003-12-29 |
| RU2003104808A (ru) | 2004-08-20 |
| JP2004505913A (ja) | 2004-02-26 |
| YU8803A (sh) | 2006-01-16 |
| WO2002011716A2 (en) | 2002-02-14 |
| WO2002011716A3 (en) | 2002-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6559187B2 (en) | Liquid formulation of metformin | |
| US7780990B2 (en) | Combination therapeutic compositions and method of use | |
| RU2463060C2 (ru) | Жидкая фармацевтическая композиция (варианты) и способ связывания фосфора в желудочно-кишечном тракте | |
| US9161913B2 (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
| KR960011772B1 (ko) | 개선된 디데옥시 퓨린 뉴클레오사이드 경구 투여 제제 | |
| US20040219212A1 (en) | Single-daily dose antidiabetic oral pharmaceutical form comprising a biguanide and at least another active principle | |
| EP0620001A1 (en) | Aqueous pharmaceutical suspension and process for preparation thereof | |
| EP1748765A1 (en) | Pharmaceutical suspension composition | |
| SK287038B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok na postupné uvoľňovanie 5-[4-[2-(N- metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a metformínu a spôsob jeho výroby | |
| EP0315960A1 (en) | Instant oral-release capsule containing nifedipine | |
| US20110039897A1 (en) | Liquid formulation for deferiprone with palatable taste | |
| EP1067934B1 (en) | Oral liquid solution comprising the antidepressant mirtazapine | |
| EP0717992A2 (en) | Aqueous suspension formulations for pharmaceutical applications | |
| US12409156B2 (en) | Stable aqueous hydroxycarbamide solution | |
| US6075048A (en) | Pediatric method of use of bambuterol | |
| US20190099368A1 (en) | Chewable dosage forms containing sitagliptin and metformin | |
| WO2024116202A1 (en) | Oral liquid formulation of canagliflozin or its pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| WO2018185669A1 (en) | Effervescent compositions comprising saxagliptin or salt thereof | |
| US11096890B2 (en) | Chewable dosage forms containing sitagliptin and metformin | |
| WO2024144482A1 (en) | Pharmaceutical oral suspension compositions comprising chenodeoxycholic acid (cdca) as active ingredient and other relevant excipients | |
| KR20000065822A (ko) | 아이스크림타입의 의약용 제형 및 그의 제조방법 | |
| EP4279062A1 (en) | Liquid composition and its use, treatment method and kit | |
| HK1032012B (en) | Oral liquid solution comprising the antidepressant mirtazapine | |
| KR20080016630A (ko) | 소아용 토피라메이트 제형 |