TR201806309A2 - Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar - Google Patents

Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar Download PDF

Info

Publication number
TR201806309A2
TR201806309A2 TR2018/06309A TR201806309A TR201806309A2 TR 201806309 A2 TR201806309 A2 TR 201806309A2 TR 2018/06309 A TR2018/06309 A TR 2018/06309A TR 201806309 A TR201806309 A TR 201806309A TR 201806309 A2 TR201806309 A2 TR 201806309A2
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
weight
formulation
acid
capsule
pellets
Prior art date
Application number
TR2018/06309A
Other languages
English (en)
Inventor
Uraz Ezel
Palantöken Arzu
Türkyilmaz Ali̇
Gülkok Yildiz
Original Assignee
Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=64559741&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201806309(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi filed Critical Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
Priority to EA201992644A priority Critical patent/EA201992644A1/ru
Priority to BR112019023781-0A priority patent/BR112019023781A2/pt
Priority to NZ759901A priority patent/NZ759901A/en
Priority to PCT/TR2018/050221 priority patent/WO2019004980A2/en
Priority to AU2018293361A priority patent/AU2018293361B2/en
Priority to EP18811675.0A priority patent/EP3634388A2/en
Publication of TR201806309A2 publication Critical patent/TR201806309A2/tr
Priority to PCT/TR2019/050292 priority patent/WO2020032885A2/en
Priority to EP19848668.0A priority patent/EP3787624A4/en
Priority to CONC2019/0013649A priority patent/CO2019013649A2/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, dabigatran eteksilat serbest bazı veya dabigatran eteksilatın farmasötik açıdan kabul edilebilir tuzları, polimorfları, solvatları, hidratları veya esterleri içeren katı oral farmasötik kompozisyonlarıyla ilgilidir.

Description

TARIFNAME DABIGATRAN ETEKSILAT IÇEREN KATI ORAL FARMASÖTIK KOMPOZISYONLAR Bulusun Alani .
Mevcut bulus, birinci kapsül ve birinci kapsülün içerisine yerlestirilmis ikinci kapsülden olusan bir dozaj birimi formunda, dabigatran eteksilat serbest baz n' veya dabigatran eteksilatn farmasötik açLdan kabul edilebilir tuzlartnm polimorflarmL, solvatlarnm hidratlarn; veya esterlerini ve en az bir organik asit içeren kat oral farmasötik kompozisyonlarlyla ilgilidir.
Teknigin Bilinen Durumu Dabigatran etkili , tersinir, tek degerlikli (univalent) bir direkt trombin inhibitörüdür. Dabigatran, aminometil] benzimidazoI-5-il karboksilik asit-N-(2-pridiI)-N-(2 etoksikarboniletil)amid adi alt nda trombin inhibe edici etkiye ve trombin süresini uzatC' etkiye sahip bilesikler olarak açklanmßtr.
Yeni bir direkt trombin inhibitörü olan dabigatran eteksilat, dabigatranm ön ilacîve peptit olmayan trombin inhibitörüdür. Yap Sal formülü sudur: Dabigatran, Boehringer Ingelheim firmas na ait Pradaxa ticari ismi altmda dabigatran eteksilat mesilat olarak mevcut olup, non-valvüler atriyal fibrilasyonlu hastalarda inme ve sistemik embolizm riskinin azaltllmas nda kullan Imaktad r.
Dabigatran eteksilatn sudaki çözünürlügü 1.8 mg/mL olup, ortamn pH'slna baglmlldm. suda çözünürlülügü >1g/250ml olan, dabigatran eteksilat ve organik asit içeren bir tablet formülasyonu önerilmektedir.
Dabigatran eteksilat aynEzamanda asidik ortamda daha az stabildir. Stabilite probleminin önüne geçmek için önceki teknikte birçok çözüm önerilmistir. EP2740471 B1 numaral;patentte inorganik asit içeren bir çekirdek, etkin madde katmani .ve inorganik asit içeren çekirdek ile etkin madde katmani aras'nda yer alan bir izolasyon katmanlrtdan olusan bir farmasötik kompozisyon açklanmaktadT. EP2588090A2 numaraI* patent basvurusunda, küresel çekirdek üzerine kaplanmls bir tartarik asit katman', tartarik asit katman üzerinde bir izolasyon katmanzve izolasyon katmanLüzerinde dabigatran eteksilat içeren bir katmanjhtiva eden bir patent basvurusunda, dabigatran içeren tablet formunda birinci bilesen ile organik asit içeren kapsül formunda ikinci bilesenden olusan bir farmasötik kompozisyon açlklanmaktadlr.
Teknikte hala, dabigatran eteksilath stabil, uygun maliyetli, hazîlanmas *kolay, arzu edilen in- vitro saIIJmnEveren, daha iyi bir dissolüsyon profiline ve biyoyararlanîna sahip alternatif kompozisyonlarlrn hazrlanmastna ihtiyaç duyulmaktadm. Iç içe yerlestirilmis kapsül teknolojisi kullanarak organik asit içeren formülasyonu, dabigatran eteksilat içeren formülasyondan amianm kolay yolunu bulduk. Buldugumuz bu yol ile aynHzamanda yüksek stabilite ve iyilestirilmis dissolüsyon profili elde edilmektedir.
Bulusun Ayr'ntlll Açiklamasu Mevcut bulusun esas amac , bir birim dozaj formunda dabigatran eteksilat serbest bazln veya dabigatran eteksilat n farmasötik açldan kabul edilebilir tuzlar nl, polimorflarin ,l solvatlar nl, hidratlarln' ;veya esterlerini ve en az bir organik asit içeren, iyi stabilite ve etkin dissolüsyon profiline sahip katîoral farmasötik kompozisyonlar saglanmasdî.
Mevcut bulusun diger bir amac,, yüksek biyoyararlantma sahip dabigatran eteksilat içeren stabil bir formülasyon elde edilmesidir.
Mevcut bulusun bir baska amacî bahsedilen farmasötik kompozisyonun hazFrIanmasîçin kolay ve uygun maliyetli bir prosesin saglanmastdîj.
Bir uygulamaya göre, bahsedilen farmasötik kompozisyon, bir direkt trombin inhibitörü serbest bazinl iveya söz konusu inhibitörün farmasötik aç'dan kabul edilebilir tuzlar ni , polimorflar nl, solvatlar nl, hidratlarln veya esterlerini ve en az bir organik asit içermekte olup; söz konusu kompozisyon, birinci kapsül ve birinci kapsülün içerisine yerlestirilmis ikinci bir kapsülden olusan bir dozaj birimi formundad r.
Burada kullantldîgîsekliyle "birim dozaj formu" terimi, birinci kapsül ve ikinci kapsülden olusan iç içe yerlestirilmis bir kapsül teknolojisi anlam'na gelmekte olup; burada ikinci kapsül, birinci kapsülün içerisinde yer almaktad r. Birinci kapsül, birinci formülasyonu içermekte olup; söz konusu birinci formülasyon direkt trombin inhibitörü veya organik asit olabilir. Ikinci kapsül, ikinci formülasyonu içermekte olup; söz konusu ikinci formülasyon direkt trombin inhibitörü veya organik asit olabilir.
Burada kullan ldlgl lhaliyle “dabigatran eteksilat serbest baz ” terimi, aktif klSmn diger formlar rii:, özellikle asit ilaveli tuzlar bar nd rimayan dabigatran eteksilat anlam na gelmektedir.
Mevcut bulusun bu uygulamasîta göre, birinci kapsül, birinci ve ikinci kapsül arasmda yer alan birinci formülasyonu, ikinci kapsül ise ikinci formülasyonu içermektedir.
Mevcut bulusun bu uygulamalarmia göre, tek bir dozaj biriminde birbirleriyle geçimsiz formülasyonlarn bir kombinasyonu saglanmaktad'n. Iç içe yerlestirilmis kapsüllerin hazTlanmasýdaha kolaydT ve önceki teknikte sfklkla kullan Tan izolasyon katman ?gerekliligini ortadan kaldîrî.
Burada kullan Idîgl 'sekliyle "geçimsiz formülasyonlar" terimi, direkt trombin inhibitörü serbest bazini lveya söz konusu inhibitörün farmasötik aç olan kabul edilebilir tuzlari, polimorflar, solvatlar, hidratlar veya esterlerini veya bir organik asit içeren birinci ve ikinci formülasyon anlam na gelmektedir.
Mevcut bulusun bu uygulamalarma göre birinci formülasyon ve ikinci formülasyon, mini tabletler veya granüller veya pelletler veya toz veya boncuklar veya kapsüller veya bunlarî'i karstmlarjormunda olabilir.
Mevcut bulusun bir uygulamas'na göre, birinci formülasyon, direkt trombin inhibitörü serbest bazTiTiveya söz konusu inhibitörün farmasötik açdan kabul edilebilir tuzlar'î polimorflarî solvatlar: hidratlarîveya esterlerini veya bir organik asit içermektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, ikinci formülasyon, direkt trombin inhibitörü serbest bazini lveya söz konusu inhibitörün farmasötik aç dan kabul edilebilir tuzlari, polimorflar, solvatlar , hidratlar `veya esterlerini veya bir organik asit içermektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, bahsedilen farmasötik kompozisyon birinci kapsül ve birinci kapsülün içerisine yerlestirilmis ikinci bir kapsülden olusan bir dozaj birimi formunda olup, bahsedilen birinci formulasyon birinci kapsül ve ikinci kapsül arasîîida ve bahsedilen ikinci formulasyon ikinci kapsül içerisinde yer ali), söz konusu birinci formulasyon veya söz konusu ikinci formulasyon bir direkt trombin inhibitörü serbest baz,Veya söz konusu inhibitörün farmasötik açldan kabul edilebilir tuzlari,i polimorflar.,i solvatlar.,i hidratlari iveya esterleri veya en az bir organik asit içermektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, bahsedilen direkt trombin inhibitörü, serbest baz formunda veya farmasötik açdan kabul edilebilir tuzlar+ polimorflausolvatlar; hidratlar'sVeya esterleri formunda olan dabigatran eteksilatt n.
Uygun organik asit, en az bir karboksilik grup içermektedir. Uygun organik asit, bunlarla sn ril i olmamasýkayd yla sitrik asit, tartarik asit, galik asit, orotik asit, p-kumarik asit, hipürik asit, ferulik asit, vanilik asit, fumarik asit, maleik asit, süksinik asit, sitrik asit, malik asit, glutamik asit, aspartik asit, oksalik asit, Iaktik asit, formik asit, asetik asit, propionik asit, kaproik asit, benzoik asit, karbonik asit, adipik asit veya bunlarmi kari,s;mlarii)labilir.
Mevcut bulusun bir uygulamasîta göre, bahsedilen organik asit, sitrik asit veya tartarik asit veya bunlarm karßînlarîlî.
Organik asit, dabigatran eteksilatin yüksek biyoyararlanim ve çözünürlük göstermesinde önemli bir isleve sahiptir. Ancak, yüksek miktarlarda kullanilan organik asit, hasta üzerinde geçimsizlige neden olabilir veya organik asidin intrinsik özelliklerinden dolayi formulasyonlarda kullanilacak ilac n miktarin isin rlayabilir. Bahsedilen farmasötik kompozisyonda kullan Iacak direkt trombin inhibitörünün ve organik asidin miktarlar'nin belirlenmesinde, söz konusu nedenler dikkate almmal dm.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, direkt trombin inhibitörünün organik aside agmlikça oran , 0.6 ile 8.0 aras nda, tercihen 1.0 ile 5.0 arasindadir.
Mevcut bulusun bir uygulamasha göre, dabigatran eteksilatin sitrik aside agirlkça oran I` 0.6 ile 8.0 arasîtda, tercihen 1.0 ile 5.0 arasLîidadLîî.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, dabigatran eteksilatin tartarik aside ag'rlikça oran ,0.6 ile 8.0 aras nda, tercihen 1.0 ile 5.0 arasindadiri.
Bir uygulamaya göre, bahsedilen kompozisyon, dolgu maddeleri, dagltlollar, seyrelticiler, dispersiyon ajanlar, baglayoîlar, Iubrikanlar, glidantlar, plastiklestiriciler, koruyucular, tatlandîlöîlar, aroma vericiler, eritici bilesenler, renklendiriciler, çözücüler veya bunlarn karîsmtlarîidan seçilen en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardI'nc: madde içermektedir.
Uygun dolgu maddeleri, bunlarla sin'nl olmamas kaydiyla, Iaktoz, seker, nisasta, modifiye Uygun dagtolar, bunlarla snrlL olmamasLl kaydLyla, çapraz bagl; polivinil pirolidon (krospovidon), povidon, çapraz bagl' karboksimetil selüloz (kroskarmelloz sodyum), düsük ikameli hidroksipropil selüloz, prejelatinize nisasta, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, dokusat sodyum, guar zamk ,l poliakrilat potasyum, sodyum aljinat, mTsT nisastas: sodyum nisasta glikolat, aljinik asit, aljinatlar, iyon degistirici reçineler, magnezyum alüminyum silika, sodyum dodesil sülfat, poloksamer, sodyum glisin karbonat, sodyum Iauril sülfat veya bunlarn karSLîtnlar:olabilir.
Uygun seyrelticiler, bunlarla 3 n rl, 'olmamas kayd yla, mikrokristalin selüloz, mannitol, spreyle kurutulmus mannitol, Iaktoz, nisasta, dekstroz, sukroz, fruktoz, maltoz, sorbitol, ksilitol, inositol, kaolin, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlarî polisakkaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, dekstratlar, laktitol, maltodekstrin, sukroz-maltodekstrin karEsEn:trehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat veya bunlar n karls'mlar' olabilir.
Uygun dispersiyon ajanlar, bunlarla sin rl lolmamas ikayd yla kalsiyum silikat, magnezyum alüminyum silikat veya bunlarn kar s mlarl olabilir.
Uygun baglayîzllar, bunlarla smîlîolmamasîkaydwla polivinilpirolidon, karnauba mumu, pullulan, gliseril behenat, polikarbofil, polivinil asetat ve bunun kopolimerleri, selüloz asetat ftalat, hidroksipropil nisasta, sekerler, tragakant zamk-,lsetostearil alkol, arapzamk, polietilen glikol, polivinil alkol, nisasta, prejelatinize nisasta, glikoz, glikoz surubu, dogal zamklar, sukroz, sodyum aljinat, hidroksietil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz kalsiyum, etil selüloz, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, hidroksipropil selüloz, karboksi metil selüloz, metil selüloz gibi selüloztürevleri, karragenan, guar zamkL: polimetakrilatlar, metakrilat polimerler, kollajenler, jelatin, agar gibi proteinler, aljinat, ksantan zamk', hiyalüronik asit, pektin, polisakkaritler, karbomer, poloksamer, poliakrilamit, alüminyum hidroksit, Iaponit, bentonit, polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlar n kar slmlar olabilir.
Uygun Iubrikanlar , bunlarla sin rl olmamas kaydlyla, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, talk, mumlar, borik asit, hidrojenlenmis bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum asidi, fumarik asit, gliseril palmito stearat, sodyum stearil fumarat, sodyum Iauril sülfat veya Uygun glidantlar, bunlarla smrl'îolmamas'*kaydlyla, kolloidal silikon dioksit, talk, alüminyum silikat, silika veya bunlar n kar s mlarl olabilir.
Uygun plastiklestiriciler, bunlarla sin rll lolmamasl l kayd yla, farkli l molekül ag rllklar nda polietilen glikolleri, propilen glikol veya bunlarin kar slmlar olabilir.
Uygun koruyucular, bunlarla snrlîolmamasîkaydyla metil paraben ve propil paraben ve tuzlarnîsodyum, potasyum gibi), sodyum benzoat, sitrik asit, benzoik asit, bütil hidroksitolüen ve bütil hidroksianisol veya bunlarît karSInlar:olabilir.
Uygun tatlandlrcllar, bunlarla Sl'llfll .olmamasilkaydyla aspartam, potasyum asesülfam, sodyum sakkarinat, neohesperidin dihidrokalkon, sukraloz, sakkarin, sukroz, glikoz, Iaktoz, fruktoz gibi sekerler ve mannitol, sorbitol, ksilitol, eritritol gibi seker alkolleri veya bunlarTt karîsmtlarîolabilir.
Uygun aroma vericiler , bunlarla 5 n nl olmamasi kaydiyla, mentol, nane, tarçln, çikolata, vanilya ve kiraz, portakal, çilek, üzüm, siyah frenk üzümü, ahududu, muz, klrm zl meyveler, yabani çilekler vs. gibi meyve özleri veya bunlarin kar slmlar olabilir.
Uygun eritici bilesenler, gelucire (stearil makrogolgliserit), poloksamer (polioksietilen- polioksipropilen blok kopolimeri), polietilen glikol, povidon, soluplus, katyonik metakrilat, kopovidon, metakrilik asit kopolimerleri, selüloz asetat ftalat, asetilat monogliserid, butil ptalbulbütil glikolat, dibutil tartrat, dietil ftalat, dimetil ftalat, etil ftaliletil glikolat, gliserin, propilen glikol, triasetin, triasetin sitrat, tripropionin veya bunlarin karsmlarlnln aras ndan seçilmektedir.
Uygun renklendirme maddeleri, bunlarla sîttîlîolmamas :kayd Sila, ferrik oksit, titanyum dioksit, G da, Ilaç, ve Kozmetik (FD&C) boyalar' (FD&C mavi, FD&C yesil, FD&C k'rmlz'l,l FD&C sari,l FD&C lake), ponceau, indigo Ilaç ve Kozmetik (D&C) mavisi, indigotin FD&C mavi, karmoisin indigotin (indigo Karmin), demir oksitler (örnegin, k rmlZl, sari, siyah demir oksit), kinolin sarisi, alev kim 2 81,1karmin, karmoisin, günbatlml sar s'l iveya bunlar n kar smlarl olabilir.
Uygun çözücüler, bunlarla shitolmamasJkaydS/la etil alkol, 2-propanol veya bunlarIi karsLmlar;olabilir.
Mevcut bulusun bir uygulamasima göre, birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren bahsedilen farmasötik kompozisyon; a) toplam kompozisyonda - ag rlüstça %30.0-80.0 direkt trombin inhibitörü serbest bazmi, veya söz konusu inhibitörün farmasötik aç dan kabul edilebilir tuzlar nl,I polimorflarnu solvatlar nl; hidratlarln l veya esterlerini; - aglrl kça %5.0-50.0 seyreltici; - ag Frlkça %1 .0-30.0 baglayßî - agFrl'Rça %0.1-3.0 glidant; - agrrlkça %1 .O-15.0 dagIE: - agtrlkça %0.1-5.0 lubrikan içeren birinci formulasyon b) toplam kompozisyonda - ag Tlikça %10.0-50.0 organik asit pelletleri veya kaplTizole) organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz karsmn içeren ikinci formulasyon içermektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamastna göre, birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren bahsedilen farmasötik kompozisyon; a) toplam kompozisyonda - ag rllkça %30.0-80.0 direkt trombin inhibitörü serbest bazln veya söz konusu inhibitörün farmasötik aç dan kabul edilebilir tuzlarîni,i polimorflar'ni,i solvatlar.nl,i hidratlarlnî l veya esterlerini; - ag Elliça %10.0-50.0 seyreltici; - ag Lrlkça %10.0-30.0 baglaytctu - aglrl kça %0.5-3.0 glidant; - aglrlkça %1 .0-15.0 dag tc; - ag Trlkça %0.1-5.0 lubrikan içeren birinci formulasyon b) toplam kompozisyonda - ag Ilmça %10.0-50.0 organik asit pelletleri veya kapljizole) organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz kar'Slm içeren ikinci formulasyon içermektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamaSlna göre, birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren bahsedilen farmasötik kompozisyon; a) toplam kompozisyonda - ag Ilikça %10.0-50.0 organik asit pelletleri veya kapljizole) organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz kar'SLm içeren birinci formulasyon b) toplam kompozisyonda - ag rllkça %30.0-80.0 direkt trombin inhibitörü serbest bazln veya söz konusu inhibitörün farmasötik açdan kabul edilebilir tuzlarnil polimorflar'hF,` solvatlar'hF,` hidratlarmî veya esterlerini; - ag Lrlkça %5.0-50.0 seyreltici; - aglrl kça %0.1-3.0 glidant; - ag Frlkça %0.1-5.0 lubrikan içeren ikinci formulasyon içermektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamasßa göre, birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren bahsedilen farmasötik kompozisyon; a) toplam kompozisyonda - ag Tlikça %10.0-50.0 organik asit pelletleri veya kaplTizole) organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz karSWn içeren birinci formulasyon b) toplam kompozisyonda - ag rllkça %30.0-80.0 direkt trombin inhibitörü serbest bazln' `veya söz konusu inhibitörün farmasötik aç dan kabul edilebilir tuzlar nl,I polimorflar ni, solvatlar'nl,` hidratlarln l veya esterlerini; - aglrl kça %10.0-50.0 seyreltici; - ag Ilkça %0.5-3.0 glidant; - agîrlltça %1 .0-15.0 dagIE: - agtrlckça %0.1-5.0 lubrikan içeren ikinci formulasyon içermektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamaslna göre, birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren bahsedilen farmasötik kompozisyon; a) toplam kompozisyonda - ag Ilikça %30.0-80.0 dabigatran eteksilat serbest bazmüveya dabigatran eteksilatîn farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlarlnl,l polimorflarlnl, solvatlar'nl,l hidratlarmi' veya esterlerini; - aglrl kça %5.0-50.0 mikrokristalin selüloz; - aglrl kça %1 .0-30.0 hidroksipropil metil selüloz; - aglrl kça %0.1-3.0 kolloidal silikon dioksit; - ag Frlkça %1 .O-15.0 kroskarmelloz sodyum; - ag Trikça %0.1-5.0 magnezyum stearat içeren birinci formulasyon b) toplam kompozisyonda - agrlkça %10.0-50.0 sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya kapli (izole) sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya sitrik asit veya tartarik asit içeren toz kar's m içeren ikinci formulasyon içermektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamasmia göre, birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren bahsedilen farmasötik kompozisyon; a) toplam kompozisyonda - ag rI kça %30.0-80.0 dabigatran eteksilat serbest bazlnl Neya dabigatran eteksilat n farmasötik açFdan kabul edilebilir tuzlarmm polimorflarmii solvatlarnm hidratlarTliî veya esterlerini; - ag Ütlkça %10.0-50.0 mikrokristalin selüloz; - agtrlkça %10-30.0 hidroksipropil metil selüloz; - aglrl kça %0.5-3.0 kolloidal silikon dioksit; - ag Frlkça %1 .0-15.0 kroskarmelloz sodyum; - ag Wikça %0.1-5.0 magnezyum stearat içeren birinci formulasyon b) toplam kompozisyonda - ag r'l kça %10.0-50.0 sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya kapll (izole) sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya sitrik asit veya tartarik asit içeren toz karis m içeren ikinci formulasyon içermektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamaslna göre, birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren bahsedilen farmasötik kompozisyon; a) toplam kompozisyonda - agrlkça %10.0-50.0 sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya kaplu(izole) sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya sitrik asit veya tartarik asit içeren toz karisim içeren birinci formulasyon b) toplam kompozisyonda - ag Ilkça %30.0-80.0 dabigatran eteksilat serbest baztîiüveya dabigatran eteksilatIi farmasötik açmlan kabul edilebilir tuzlarmm polimorflarmil: solvatlarîm, hidratlarn: veya esterlerini; - aglrl kça %5.0-50.0 mikrokristalin selüloz; - aglrl kça %1 .O-30.0 hidroksipropil metil selüloz; - aglrl kça %0.1-3.0 kolloidal silikon dioksit; - aglrl kça %1 .0-15.0 kroskarmelloz sodyum; - ag Frlkça %0.1-5.0 magnezyum stearat içeren ikinci formulasyon içermektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamasma göre, birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren bahsedilen farmasötik kompozisyon; a) toplam kompozisyonda - ag leça %10.0-50.0 sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya kaplWizole) sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya sitrik asit veya tartarik asit içeren toz karlSlm içeren birinci formulasyon b) toplam kompozisyonda - ag rl kça %30.0-80.0 dabigatran eteksilat serbest bazlnl Neya dabigatran eteksilat n farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlarlnl,l polimorflarmil, solvatlar nl,l hidratlar ni veya esterlerini; - ag TI'Rça %10.0-50.0 mikrokristalin selüloz; - ag Ütlkça %10-30.0 hidroksipropil metil selüloz; - agtrlkça %0.5-3.0 kolloidal silikon dioksit; - aglrl kça %1 .0-15.0 kroskarmelloz sodyum; - ag Frlkça %0.1-5.0 magnezyum stearat içeren ikinci formulasyon içermektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamasîta göre, söz konusu bulusun farmasötik kompozisyonlarÇ asag daki adimlardan olusan bir proses ile haz rlanabilir: a. Birinci formülasyon mini tabletler veya granüller veya pelletler veya toz veya boncuklar veya kapsüller veya bunlar n karls mIar formunda hazirlanlr; b. Ikinci formülasyon mini tabletler veya granüller veya pelletler veya toz veya boncuklar veya kapsüller veya bunlar n karis mIar formunda hazirlanlr; c. Ikinci formülasyon ikinci kapsülün içine doldurulur ve; d. Ikinci kapsül birinci kapsülün içine yerlestirilir ve ard Indan birinci formülasyon birinci kapsüle Farmasötik Kompozisyon Dabigatran Organik Dabigatran Organik Dabigatran Organik Dabigatran Organik Dabigatran Organik Dabigatran Organik Kati Dozaj Formu Pelletler o Granüller 0 Birinci Mini tabletler 9 Klm" Boncuklar + Kapsüller i› Pelletler o 1› o o o o Granüller o 1› o o o ç Ikinci Mini tabletler & + + 0 4 + Kapsül Boncuklar o o o o 0 + Kapsüller o 1› o o ç i› Farmasötik Kompozisyon Dabigatran Organik Dabigatrari Organik Dabigatran Organik Dabigitran Organik Dabigatran Organik Dabigatran Organik Eteksilat Asit Eteksilat Asit Eteksilat Asit Ehksilat Asit Eteksilat Asit Eteksilat Asit Kati Dozaj Formu Granüller s Birinci Mini tabletler 0 Klm' Boncuklar › Kapsüller o Pelletler «› 9 ç i, o o Granüller o 1› + + 0 s Ikinci Mini ubletler o 1› + 6 i i› Kapsüller o 1› + 0 ç i› Tablo 1 ve Tablo 2'ye göre, 1'den 6'ya kadar numaralandltlan örneklerin tümü, dabigatran eteksilat ve bir organik asit içermektedir. Bu tablolar tüm alternatif farmasötik formülasyonlarl t göstermektedir. baslangç materyalinden her biri neredeyse aynîboyutta ve sekilde partiküllerden olusan granüler bir ürün hazIIama prosesi anlamîta gelmektedir. Burada kullanman sekliyle Mevcut bulusun kompozisyonlarü, bir tozun, bir baglayEEt/e bir çözücü ile karßtmtldtgwe daha sonra granül haline getirildigi yas granülasyon prosesleri, çift bask:(slugging) yöntemi veya sütlStTma ve direkt baskîgibi kuru granülasyon prosesleri veya bir tozun @yla eriyen baglayßm ile kar strldgl lve slyla granülasyona tabi tutuldugu ergitme yöntemiyle granülasyon prosesleri kullanilarak hazrlanabilir. Bu granülasyon prosesleri, planet kar st ri Cllar veya vidal, l karstmclar gibi makinelerle kullanilan karîstîrmalî granülasyon (agitating granulation), Henschel karStIEilar ve süper karîstIîcIar gibi makinelerle kullanilan yüksek hza sahip karstmcl'arla granülasyon (high shear granulation), silindirik, döner granülatör, vidalJ ekstrüzyon granülatörü ve pellet ögütme granülatörü gibi makinelerle kullan lan ekstrüzyon granülasyonu yöntemi gibi çesitli granülasyon prosesleri ile veya kazanda granülasyon (tumbling-granulation) yöntemi, akskan yatak yöntemiyle granülasyon, sik'stlrma yöntemiyle granülasyon, ezme (crushing) granülasyonu yöntemi ve püskürterek kurutma yöntemi ile granülasyon gibi diger prosesler ile kombine edilebilir. Yukarda belirtilen granülasyon prosesleri tek bas na kullan labilir ve kullanimlar nda herhangi bir slnlnlama yoktur.
Partiküller granül haline getirildikten sonra, arzu edilen partikül boyutunu elde etmek için ögütülebilirler. Granüllerin ögütülmesi için uygun proseslere örnekler, çekiçle ögütme, bilyalî ögütme, sîiýenerjili ögütme, merdaneli ögütme, kesmeli ögütme veya teknikte bilinen diger anlamna gelmektedir. “Küçük partikül” çapü uzunlugu, yüksekligi ve genisligi en fazla 10 mm olan (örn., en fazla 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 veya 9 mm) partikül anlamTia gelmektedir. sferonizasyon prosesi ile üretilen boncuk, boncukçuk (beadlets), küresel partiküller, sferoid veya benzerlerine karsilik gelmektedir. daha büyük tabletler halinde daha fazla sikîstiîlan, 4 mm'ye esit veya 4 mm'den daha küçük bir çapa sahip küçük tabletler anlamma gelmektedir. Söz konusu mini tabletlerin kaIIJILgJS mm'ye esit veya 3 mm'den daha küçüktür. Mini tabletler, kaplama islemini kolaylastran yuvarlak bir biçime ve pürüzsüz bir yüzeye sahiptirler.
Mevcut bulusun bir diger uygulamasi söz konusu farmasötik kompozisyonu hazmama prosesi ile ilgili olup; bahsedilen birinci veya ikinci formülasyonun hazlîlama prosesi asag îdaki ad Inlarj içermektedir: a. Dabigatran eteksilat serbest baz veya dabigatran eteksilat n farmasötik açdan kabul edilebilir tuzlarl,l polimorflar ,l solvatlar ,` hidratlar veya esterleri ve en az bir farmasötik açdan kabul edilebilir eksipiyan kar stln llr; b. Ad m (a)'da elde edilen kars m granül haline getirilir; 0. Adim (b)'de elde edilen granüller kurutulur veya sogutulur; d.Istege baglîolarak, admn (c)'de elde edilen granüllere en az bir farmasötik açîlan kabul edilebilir eksipiyan eklenir ve karßtîrilE. e. Karsm birinci veya ikinci kapsüle doldurulur.
Mevcut bulusun bir diger uygulamas , söz konusu farmasötik kompozisyonu hazirlama prosesi ile ilgili olup; bahsedilen birinci veya ikinci formülasyonun haziîlama prosesi asag daki ad Tnlar'î içermektedir: a. Organik asit ve istege bagluolarak en az bir farmasötik aç'dan kabul edilebilir eksipiyan kar stm lln; b. Ad m (a)'da elde edilen kar slm, organik asit granülleri elde etmek üzere granül haline getirilir veya adim (a)'da elde edilen kar s m, organik asit pelletleri elde etmek üzere ekstrüzyona veya sferonizasyona tabi tutulur; c. Istege baglîolarak organik asit granülleri veya pelletleri izolasyon çözeltisi ile kaplan T; d. AdEn (b)'de veya ad In (c)'de elde edilen organik asit granülleri veya pelletleri birinci kapsüle veya ikinci kapsüle doldurulur.
Mevcut bulusun bir diger uygulamasîsöz konusu farmasötik kompozisyonu hazmama prosesi ile ilgili olup; bahsedilen proses asagmlaki adWhlarîçermektedir: a. Birinci formulasyon hazîlanî; i. Direkt trombin inhibitörü serbest baz' Veya söz konusu inhibitörün farmasötik aç'dan kabul edilebilir tuzlar, polimorflar`,l solvatlarl,l hidratlari lveya esterleri, seyreltici, baglaylc, glidant, dag t cl kar st n lin; ii. Ad m (i)'de elde edilen karlSlm granüle edilir; iii. Adm (ii)'de elde edilen granüller kurutulur; iv. Istege baglH olarak, adm1(iii)'te elde edilen granüllere Iubrikan ilave edilir ve karîstmm; b. Ikinci formulasyon hazirlanin; i. Organik asit ve tercihen en az bir farmasötik açidan kabul edilebilir eksipiyan kar's'tin Im; ii. Ad m1(i)'de elde edilen karSTn, organik asit pelletleri elde etmek üzere ekstrüzyona veya sferonizasyona tabi tutulur; iii. Istege baglîolarak, organik asit pelletleri bir izolasyon çözeltisi ile kaplan I; 0. Ikinci formülasyon ikinci kapsülün içine doldurulur ve; d. Ikinci kapsül birinci kapsülün içine yerlestirilir ve ard ndan birinci formülasyon birinci kapsüle Mevcut bulusun bir diger uygulamas , söz konusu farmasötik kompozisyonu hazirlama prosesi ile ilgili olup; bahsedilen proses asagîdaki adWhIarýiçermektedir: a. Birinci formulasyon hazîlanî; i. Organik asit ve tercihen en az bir farmasötik aç'dan kabul edilebilir eksipiyan kar stiri lin; ii. Adim(i)'de elde edilen karis m, organik asit pelletleri elde etmek üzere ekstrüzyona veya sferonizasyona tabi tutulur; iii. Istege bagl `olarak, organik asit pelletleri bir izolasyon çözeltisi ile kaplan r; b. Ikinci formulasyon haz'rlanin; i. Direkt trombin inhibitörü serbest bez veya söz konusu inhibitörün farmasötik aç dan kabul edilebilir tuzlar, polimorflar`,i solvatlari,i hidratlari iveya esterleri, seyreltici, baglayici, glidant, dag t ci kar st n lin; ii. AdTn (i)'de elde edilen karTsFm granüle edilir; iii. Adîn (ii)'de elde edilen granüller kurutulur; iv. Istege baglü olarak, adin(iii)'te elde edilen granüllere Iubrikan ilave edilir ve karstmlin; c. Ikinci formülasyon ikinci kapsülün içine doldurulur ve; d. Ikinci kapsül birinci kapsülün içine yerlestirilir ve ard hdan birinci formülasyon birinci kapsüle Mevcut bulusun bir diger uygulamas , söz konusu farmasötik kompozisyonu hazirlama prosesi ile ilgili olup; bahsedilen proses asagidaki adimlar içermektedir: a. Birinci formulasyon haz rlan r; i. Dabigatran eteksilat serbest baz veya dabigatran eteksilat ni farmasötik aç olan kabul edilebilir tuzlar ,i polimorflar ,i solvatlari,i hidratlar . veya esterleri, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum kariStîilFr; ii. AdIn (i)ide elde edilen karüsîn su ile granüle edilir; iii. Adm (ii)'de elde edilen granüller kurutulur; iv. Istege bagl 'olarak, adim(iii)'te elde edilen granüllere magnezyum stearat ilave edilir ve kar's't ri lir; b. Ikinci formulasyon hazTlaniI; i. Sitrik asit veya tartarik asit, mikrokristalin selüloz ve hidroksipropil selüloz içeren izopropil alkol çözeltisi ile karstîm; ii. Adim(i)'de elde edilen kar's m, sitrik asit pelletleri veya tartarik asit pelletleri elde etmek üzere ekstrüzyona veya sferonizasyona tabi tutulur; iii. Istege bagl ,olarak, sitrik asit pelletleri veya tartarik asit pelletleri bir izolasyon çözeltisi ile kaplan r; 0. Ikinci formülasyon ikinci kapsülün içine doldurulur ve; d. Ikinci kapsül birinci kapsülün içine yerlestirilir ve ard ndan birinci formülasyon birinci kapsüle Mevcut bulusun bir diger uygulamas , söz konusu farmasötik kompozisyonu hazirlama prosesi ile ilgili olup; bahsedilen proses asagFdaki adiîhlarîçermektedir: a. Birinci formulasyon haz rlan r; i. Sitrik asit veya tartarik asit, mikrokristalin selüloz ve hidroksipropil selüloz içeren izopropil alkol çözeltisi ile kar Stlrllir; ii. Ad:m(i)'de elde edilen kars m, sitrik asit pelletleri veya tartarik asit pelletleri elde etmek üzere ekstrüzyona veya sferonizasyona tabi tutulur; iii. Istege baglîolarak, sitrik asit pelletleri veya tartarik asit pelletleri bir izolasyon çözeltisi ile kaplan T; b. Ikinci formulasyon hazîlanm; i. Dabigatran eteksilat serbest baz;Veya dabigatran eteksilatn farmasötik aç'dan kabul edilebilir tuzlar.,l polimorflar,l solvatlarl,1 hidratlar S veya esterleri, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum karFStTiW; ii. Adîn (i)'de elde edilen karFsEn su ile granüle edilir; iii. AdIn (ii)'de elde edilen granüller kurutulur; iv. Istege bagl 'olarak, adrm(iii)'te elde edilen granüllere magnezyum stearat ilave edilir ve kar st n Ilr; 0. Ikinci formülasyon ikinci kapsülün içine doldurulur ve; d. Ikinci kapsül birinci kapsülün içine yerlestirilir ve ard ndan birinci formülasyon birinci kapsüle Mevcut bulusun bir diger uygulamas:söz konusu farmasötik kompozisyonu hazEIama prosesi ile ilgili olup; bahsedilen birinci veya ikinci formülasyonun hazirlama prosesi asagdaki ad'mlau içermektedir: a. Dabigatran eteksilat serbest baz 'veya dabigatran eteksilat'n farmasötik aç dan kabul edilebilir tuzlarm polimorflarîi solvatlarî hidratlarýveya esterleri ve en az bir farmasötik açdan kabul edilebilir eksipiyan elenir ve karîstmilî; b. Toz karîsîm süglstîma veya çift baskjslugging) islemine tabi tutulur; c. 8 k'stirllan toz elenir veya çift baskldan geçirilen briket tabletler (slug'lar) ögütülür ve elenir; d. Istege bagliolarak karSÜtna en az bir farmasötik açIlan kabul edilebilir eksipiyan eklenir ve 1-2 dakika daha karstmîlîr. e. Toz kar s m mini tabletler halinde bas Ilr. f. Mini tabletler birinci veya ikinci kapsüle doldurulur.
Mevcut bulusun bir diger uygulamas , söz konusu farmasötik kompozisyonu hazirlama prosesi ile ilgili olup; bahsedilen birinci veya ikinci formülasyonun hazirlama prosesi asag daki ad mlar l içermektedir: a. Organik asit ve istege bagllîolarak en az bir farmasötik açîlan kabul edilebilir eksipiyan elenir ve karîstmlî; b. Toz karsm suitstro'dan geçirilir veya slugging islemine tabi tutulur; 0. 8 k sttnllan toz elenir veya briket tabletler (slug'lar) ögütülür ve elenir; d. Istege baglîolarak karsmia en az bir farmasötik açdan kabul edilebilir eksipiyan eklenir ve 1-2 dakika daha karstm Ilr. e. Toz kar s m mini tabletler halinde bas lir. f. Mini tabletler birinci veya ikinci kapsüle doldurulur.
Bir uygulamaya göre, organik asit pelletleri veya organik asit granülleri, izolasyon çözeltisi ile kaplan r.
Bir uygulamaya göre, izolasyon çözeltisi, polimerik veya polimerik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesenden veya bunlarn herhangi bir kombinasyonundan olusmaktad I.
Bir uygulamaya göre, kapsül materyali, hidroksipropil metil selüloz (HPMC) veya alkali ile muamele edilmis jelatin veya asit ile muamele edilmis jelatin veya kimyasal olarak modifiye edilmis jelatindir.
Bir uygulamaya göre, kapsül materyali aerîza, agar, nisasta, aljinik asit, guar zamkÇ plastiklestirici ve bunlar'n karsm'n' içerebilir.
HPMC bazl kapsüllerin jelatin bazl: kapsüllere göre dissolüsyon h zln geciktirici etkisi vardln.
Asit kullan lan farmasötik kompozisyonda, jelatin bazll kapsüller, HPMC bazl kapsüllere göre daha fazla tercih edilir.
Bir uygulamaya göre, organik asit pelletleri veya kapl:organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz karsmjçeren kapsül, jelatinden veya HPMC'den, tercihen jelatinden olusmaktadtn.
Bir uygulamaya göre, sitrik asit pelletleri veya kapi` sitrik asit pelletleri veya sitrik asit içeren toz kar slm, içeren kapsül, jelatinden veya HPMC'den, tercihen jelatinden olusmaktadlr.
Bir uygulamaya göre, tartarik asit pelletleri veya kaplîtartarik asit pelletleri veya tartarik asit içeren toz karÇsmLiçeren kapsül, jelatinden veya HPMC'den, tercihen jelatinden olusmaktadirn.
Bir uygulamaya göre, dabigatran eteksilat serbest baz nl`veya dabigatran eteksilat'n farmasötik aç olan kabul edilebilir tuzlarlnil,` polimorflarm',` solvatlarnî,` hidratlar'm'yeya esterlerini içeren kapsül jelatinden veya HPMClden olusmaktad ri.
Birinci Kapsül Içerigi Ag'rrlirkça % Dabigatran eteksilat serbest baz* veya dabigatran eteksilatîfi farmasötik açKlan kabul edilebilir tuzlar, polimorflarl,. solvatlar, 30.0 - 80.0 hidratlar veya esterleri Mikrokristalin selüloz 5.0 - 50.0 Hidroksipropil metil selüloz 1.0 - 30.0 Kolloidal Silikon dioksit 0.1 - 3.0 Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 15.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 Ikinci Kapsül Içerigi Kapl' 1(Izole) Organik Asit Pelletleri / Organik Asit Pelletleri / Organik Asit Içeren Toz 10.0 - 50.0 TOPLAM 100.0 Organik Asit Pelletlerinin Haz'rilan sl: Organik asit ve mikrokristalin selüloz kar Stîrlllr ve bu kar s m, yas bir kütle elde etmek için hidroksipropil selüloz içeren izopropil alkol çözeltisine eklenir. Söz konusu yas kütle, pellet elde etmek üzere ekstrüzyona, sferonizasyona tabi tutulur, kurutulur ve elenir.
Izole Organik Asit Pelletlerinin (Kapli Organik Asit Pelletleri) Haz rlan s : Izolasyon çözeltisinin hazîlanSE Formül 1: Saf suya HPMC ve sukroz ilave edilir ve karlstlnllr. Elde edilen karsma talk eklenir ve karstmlm.
Formül 2: Saf suya HPMC ve trietil sitrat ilave edilir ve karstLrUir. Elde edilen karLSLma talk eklenir ve kar stln lln.
Formül 3: Saf suya HPMC ilave edilir ve homojenizatörde karFstITlî Elde edilen karßima talk ve PEG 6000 ilave edilir ve homojenizatörde karlst r'llr.
Organik asit pelletleri, Formül 1 ila 3 aras ndan seçilen izolasyon çözeltisi ile kaplanlr.
Organik Asit Içeren Toz Karis m nun Hazlrlan si l Organik asit, spreyle kurutulmus Iaktoz, kolloidal silikon dioksit ve prejelatinize nisasta elenir ve karstîlî. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha karStTliî. Üretim yöntemi 1: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazmlanls7` Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve karstîliît Bu karsrn su ile granül haline getirilir.
Granüller 50°C'de kurutulur ve elenir. Kurutulmus granüllere magnezyum stearat ilave edilir ve kar stm lln.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz nlanls Kapi organik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz kar s m l ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve dabigatran eteksilat granülleri, birinci kapsüle doldurulur. Üretim yöntemi 2: Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve karlst'r llri. Toz kar s m suyla granül haline getirilir ve 50°C'Iik fWrtida kurutulur. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha kar'StWi'lT. Toz Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz rlanls Kapl organik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz kar s m 1 ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve mini tabletler formundaki dabigatran eteksilat birinci kapsüle doldurulur. Üretim yöntemi 3: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazlrlani Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum kar'strlm. Magnezyum stearatn bir kSml karls ma eklenir ve karstnlm. KarLSLm, silindirler araszskstlrma yöntemi (roller compaction) ile kompres edilir.
Kompres edilen karls m (granüller) elenir. Kalan magnezyum elenen granüllere eklenir ve kar stnlln.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Hazîlangý Kapl organik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz kar s m' ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve dabigatran eteksilat granülleri, birinci kapsüle doldurulur.
Birinci Kapsül Içerigi Ag rl kça % Kapl i(Izole) Organik Asit Pelletleri / Organik Asit Pelletleri / Organik Asit Içeren Toz 10.0 - 50.0 Ikinci Kapsül Içerigi Dabigatran eteksilat serbest baz veya dabigatran eteksilat n farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar; poiimorriarr,, solvatlarj. 30'0 ' 800 hidratlar ,veya esterleri Mikrokristalin selüloz 5.0 - 50.0 Hidroksipropil metil selüloz 1.0 - 30.0 Kolloidal Silikon dioksit 0.1 - 3.0 Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 15.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 TOPLAM 100.0 Organik Asit Pelletlerinin Hazrlan si: Organik asit ve mikrokristalin selüloz kar strllir ve bu kar S m, yas bir kütle elde etmek için hidroksipropil selüloz içeren izopropil alkol çözeltisine eklenir. Söz konusu yas kütle, pellet elde etmek üzere ekstrüzyona, sferonizasyona tabi tutulur, kurutulur ve elenir.
Izole Organik Asit Pelletlerinin (Kapli Organik Asit Pelletleri) Haz rlans : Izolasyon çözeltisinin haz rlan si: Formül 1: Saf suya HPMC ve sukroz ilave edilir ve karlstnllr. Elde edilen kar's ma talk eklenir ve karstnlln.
Formül 2: Saf suya HPMC ve trietil sitrat ilave edilir ve kar stlrlllr. Elde edilen karlslma talk eklenir ve kar st ni llri.
Formül 3: Saf suya HPMC ilave edilir ve homojenizatörde karlstîlîr. Elde edilen karlSîna talk ve PEG 6000 ilave edilir ve homojenizatörde karßtfrilü.
Organik asit pelletleri, Formül 1 ila 3 aras ndan seçilen izolasyon çözeltisi ile kaplanlr.
Organik Asit Içeren Toz Karsmîiîi HazWIanST Organik asit, spreyle kurutulmus Iaktoz, kolloidal silikon dioksit ve prejelatinize nisasta elenir ve kar'st r` Ilr. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha kar'st'r llr. Üretim yöntemi 1: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazlrlan s Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve karstîflm Bu karsTn su ile granül haline getirilir.
Granüller 50°C'de kurutulur ve elenir. Kurutulmus granüllere magnezyum stearat ilave edilir ve karst »ni Jin.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz'nlanls Dabigatran eteksilat granülleri, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kapljorganik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz karîsîn, birinci kapsül içine doldurulur. Üretim yöntemi 2: Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve karlstrllr. Toz kar s m suyla granül haline getirilir ve 50°C'Iik fîmda kurutulur. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha karistFrj'l'lr. Toz karsLm mini tabletler seklinde baslllr.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz'nlanls ` Mini tabletler formundaki dabigatran eteksilat, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kaplzOrganik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz kar s m, birinci kapsül içine doldurulur. Üretim yöntemi 3: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin HazWIanSI Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum karstrlm. Magnezyum stearatn bir kismi .karls ma eklenir ve kar strllln. KarlSlm, silindirler aras' `skstlrma yöntemi (roller compaction) ile kompres edilir.
Kompres edilen karls m (granüller) elenir. Kalan magnezyum elenen granüllere eklenir ve karstîTFr.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Hazîîlanrs* Dabigatran eteksilat granülleri, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kapl `organik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz kar's m, birinci kapsül içine doldurulur.
Birinci Kapsül Içerigi Ag nl kça % Dabigatran eteksilat serbest baz veya dabigatran eteksilatn farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar ji polimorflarU solvatlarj 30.0 - 80.0 hidratlarzveya esterleri Mikrokristalin selüloz 5.0 - 50.0 Hidroksipropil metil selüloz 1.0 - 30.0 Kolloidal Silikon dioksit 0.1 - 3.0 Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 15.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 Ikinci Kapsül Içerigi Kapl i(IzoIe) Sitrik Asit Pelletleri / Sitrik Asit Pelletleri / Sitrik Asit Içeren Toz Karsm TOPLAM 100.0 .0 - 50.0 Sitrik Asit Pelletlerinin Haz'rlan s.:l Sitrik asit ve mikrokristalin selüloz kar strlm ve bu karis m, yas bir kütle elde etmek için hidroksipropil selüloz içeren izopropil alkol çözeltisine eklenir. Söz konusu yas kütle, pellet elde etmek üzere ekstrüzyona, sferonizasyona tabi tutulur, kurutulur ve elenir.
Izole Sitrik Asit Pelletlerinin (Kapli Sitrik Asit Pelletleri) Haz rlanis :0 Izolasyon çözeltisinin haz rlan si: Formül 1: Saf suya HPMC ve sukroz ilave edilir ve karßtîw. Elde edilen karSTna talk eklenir ve karîstîlii.
Formül 2: Saf suya HPMC ve trietil sitrat ilave edilir ve karLStt'rilJr. Elde edilen kartsßma talk eklenir ve kar stri Im.
Formül 3: Saf suya HPMC ilave edilir ve homojenizatörde karßtîTFr. Elde edilen karßîna talk ve PEG 6000 ilave edilir ve homojenizatörde karFstIîlI.
Sitrik asit pelletleri, Formül 1 ila 3 arasindan seçilen izolasyon çözeltisi ile kaplan r.
Sitrik Asit Içeren Toz Kar sm n n Hazirlan s Sitrik asit, spreyle kurutulmus Iaktoz, kolloidal silikon dioksit ve prejelatinize nisasta elenir ve karstîlm. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha karîstrgliîi. Üretim yöntemi 1: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazirlanis Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit Granüller 50°C'de kurutulur ve elenir. Kurutulmus granüllere magnezyum stearat ilave edilir ve kar'stîi'im.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz nlanls Kapll sitrik asit pelletleri veya sitrik asit pelletleri veya sitrik asit içeren toz kar slm ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve dabigatran eteksilat granülleri, birinci kapsüle doldurulur. Üretim yöntemi 2: Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve karlst'r llr`. Toz kar s'm suyla granül haline getirilir ve 50°C'Iik f'rlmda kurutulur. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha kar stlrllr. Toz karstm mini tabletler seklinde bastllr'.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz nlanls Kapll sitrik asit pelletleri veya sitrik asit pelletleri veya sitrik asit içeren toz kar slm ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve mini tabletler formundaki dabigatran eteksilat birinci kapsüle doldurulur. Üretim yöntemi 3: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazirlanis7` Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum karStTTlTi. Magnezyum stearatn bir ksmrkarßîna eklenir ve karstmm KarSEn, silindirler araszisICstIima yöntemi (roller compaction) ile kompres edilir.
Kompres edilen karls m (granüller) elenir. Kalan magnezyum elenen granüllere eklenir ve kar st nlln.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz nlanls Kapl. sitrik asit pelletleri veya sitrik asit pelletleri veya sitrik asit içeren toz kar Slm. ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve dabigatran eteksilat granülleri, birinci kapsüle doldurulur.
Birinci Kapsül Içerigi Ag nl kça % Kapl i(IzoIe) Sitrik Asit Pelletleri / Sitrik Asit Pelletleri / Sitrik Asit Içeren Toz Kar s m Ikinci Kapsül Içerigi Dabigatran eteksilat serbest baz veya .0 - 80.0 dabigatran eteksilatn farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar', polimorflarl,i solvatlar', hidratlar veya esterleri Mikrokristalin selüloz 5.0 - 50.0 Hidroksipropil metil selüloz 1.0 - 30.0 Kolloidal Silikon dioksit 0.1 - 3.0 Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 15.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 TOPLAM Sitrik Asit Pelletlerinin Haz'rlan sLzl Sitrik asit ve mikrokristalin selüloz karstrlm ve bu karls m, yas bir kütle elde etmek için hidroksipropil selüloz içeren izopropil alkol çözeltisine eklenir. Söz konusu yas kütle, pellet elde etmek üzere ekstrüzyona, sferonizasyona tabi tutulur, kurutulur ve elenir.
Izole Sitrik Asit Pelletlerinin (Kapll Sitrik Asit Pelletleri) Haz rlan's :.
Izolasyon çözeltisinin hazirlanisl: Formül 1: Saf suya HPMC ve sukroz ilave edilir ve karstrillr. Elde edilen karsma talk eklenir ve karstîîm.
Formül 2: Saf suya HPMC ve trietil sitrat ilave edilir ve karStWmT. Elde edilen karFsTna talk eklenir ve kar st n lln.
Formül 3: Saf suya HPMC ilave edilir ve homojenizatörde karlst r llr. Elde edilen kar s ma talk ve PEG 6000 ilave edilir ve homojenizatörde karlst r llr.
Sitrik asit pelletleri, Formül 1 ila 3 arasmdan seçilen izolasyon çözeltisi ile kaplanr.
Sitrik Asit Içeren Toz Kar sm n n Hazirlan s Sitrik asit, spreyle kurutulmus laktoz, kolloidal silikon dioksit ve prejelatinize nisasta elenir ve kar st'ri lln. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha karist r llri. Üretim yöntemi 1: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazlîflan'S *' Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve kar'st r lln. Bu karis'm su ile granül haline getirilir.
Granüller 50°C'de kurutulur ve elenir. Kurutulmus granüllere magnezyum stearat ilave edilir ve kar st ni llri.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Hazîtlanrs* Dabigatran eteksilat granülleri, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kapli sitrik asit pelletleri veya sitrik asit pelletleri veya sitrik asit içeren toz kar s m, birinci kapsül içine doldurulur. Üretim yöntemi 2: Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve karlst r Ilr. Toz kar s m suyla granül haline getirilir ve 50°C'Iik firlnda kurutulur. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha kar stlr Ilr. Toz kar slm mini tabletler seklinde baslllr.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Hazîtlanîs* Mini tabletler formundaki dabigatran eteksilat, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kapl,:sitrik asit pelletleri veya sitrik asit pelletleri veya sitrik asit içeren toz kar s m, birinci kapsül içine doldurulur. Üretim yöntemi 3: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazmlans: Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum karstrlln. Magnezyum stearatn bir ksml karls ma eklenir ve kar st n` lln. Karisim, silindirler aras 5 k stlrma yöntemi (roller compaction) ile kompres edilir.
Kompres edilenkar slm (granüller) elenir. Kalan magnezyum elenen granüllere eklenir ve kar st ni lln.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Hazîtlanîs: Dabigatran eteksilat granülleri, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kapli sitrik asit pelletleri veya sitrik asit pelletleri veya sitrik asit içeren toz kar s m, birinci kapsül içine doldurulur.
Yukarda 3 ve 4 için verilen örneklerde bulusun bir baska uygulamasîia göre, kapIEsitrik asit pelletleri veya sitrik asit pelletleri veya sitrik asit içeren toz karrsîn yerine kapljtartarik asit pelletleri veya tartarik asit pelletleri veya tartarik asit içeren toz kar slm koyulabilir.
Birinci Kapsül Içerigi Ag rl kça % Dabigatran eteksilat serbest baz veya dabigatran eteksilat n farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar, polimorflari,` solvatlar, 30.0 _ 80'0 hidratlar veya esterleri Mikrokristalin selüloz 10.0 - 50.0 Hidroksipropil metil selüloz 10.0 - 30.0 Kolloidal Silikon dioksit 0.5 - 3.0 Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 15.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 Ikinci Kapsül Içerigi Kapl i(IzoIe) Organik Asit Pelletleri / Organik Asit Pelletleri / Organik Asit Içeren Toz 10.0 - 50.0 TOPLAM 100.0 Organik Asit Pelletlerinin Haz rlan si: Organik asit ve mikrokristalin selüloz kar stîrllr ve bu kar s m, yas bir kütle elde etmek için hidroksipropil selüloz içeren izopropil alkol çözeltisine eklenir. Söz konusu yas kütle, pellet elde etmek üzere ekstrüzyona, sferonizasyona tabi tutulur, kurutulur ve elenir.
Izole Organik Asit Pelletlerinin (Kapli Organik Asit Pelletleri) Haz rlan s : Izolasyon çözeltisinin haz rlan si: Formül 1: Saf suya HPMC ve sukroz ilave edilir ve kar'stinrllr. Elde edilen kariS'ma talk eklenir ve Formül 2: Saf suya HPMC ve trietil sitrat ilave edilir ve kar st rilir. Elde edilen kar s'ma talk eklenir ve kar st r lin.
Formül 3: Saf suya HPMC ilave edilir ve homojenizatörde kar st'r lir. Elde edilen kar sSma talk ve PEG 6000 ilave edilir ve homojenizatörde karist r lir.
Organik asit pelletleri, Formül 1 ila 3 arasTidan seçilen izolasyon çözeltisi ile kaplan r.
Organik Asit Içeren Toz Kar sm nin Hazlrlan s l Organik asit, spreyle kurutulmus laktoz, kolloidal silikon dioksit ve prejelatinize nisasta elenir ve karst rllri. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha karstrillrj. Üretim yöntemi 1: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazirlanis Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit Granüller 50°C'de kurutulur ve elenir. Kurutulmus granüllere magnezyum stearat ilave edilir ve karstnlln.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz rlanls Kapl organik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz kar s m l ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve dabigatran eteksilat granülleri, birinci kapsüle doldurulur. Üretim yöntemi 2: Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve karßtrliî. Toz karsm suyla granül haline getirilir ve 50°C'Iik ffmida kurutulur. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha karstFrTlT. Toz karSEn mini tabletler seklinde basmî.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz nlanls Kapl organik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz kar s m l ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve mini tabletler formundaki dabigatran eteksilat birinci kapsüle doldurulur. Üretim yöntemi 3: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazlrnlanis ; Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum kar strlm. Magnezyum stearatn bir k'Sm' karls'ma eklenir ve karStî'I'm. KarFslîn, silindirler aras*'s'kstrrma yöntemi (roller compaction) ile kompres edilir.
Kompres edilen karLSIn (granüller) elenir. Kalan magnezyum elenen granüllere eklenir ve karîstîîllî.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz rlanls Kapl organik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz kar s m l ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve dabigatran eteksilat granülleri, birinci kapsüle doldurulur.
Birinci Kapsül Içerigi Ag nl kça % Kaplî(Izole) Organik Asit Pelletleri / Organik Asit Pelletleri / Organik Asit Içeren Toz 10.0 - 50.0 Ikinci Kapsül Içerigi Dabigatran eteksilat serbest baz veya dabigatran eteksilatn farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar, polimorflarl, solvatlar, 30.0 - 80'0 hidratlar veya esterleri Mikrokristalin selüloz 10.0 - 50.0 Hidroksipropil metil selüloz 10.0 - 30.0 Kolloidal Silikon dioksit 0.5 - 3.0 Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 15.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 TOPLAM 100.0 Organik Asit Pelletlerinin HazîlanSE Organik asit ve mikrokristalin selüloz karStTW ve bu karST'n, yas bir kütle elde etmek için hidroksipropil selüloz içeren izopropil alkol çözeltisine eklenir. Söz konusu yas kütle, pellet elde etmek üzere ekstrüzyona, sferonizasyona tabi tutulur, kurutulur ve elenir.
Izole Organik Asit Pelletlerinin (Kapll Organik Asit Pelletleri) Haz rlan s : Izolasyon çözeltisinin haz rlan sl: Formül 1: Saf suya HPMC ve sukroz ilave edilir ve kar'stnllr. Elde edilen kar's ma talk eklenir ve kar st n lln.
Formül 2: Saf suya HPMC ve trietil sitrat ilave edilir ve kar stlrlllr. Elde edilen karls ma talk eklenir ve kar st nlln.
Formül 3: Saf suya HPMC ilave edilir ve homojenizatörde karlst nllr. Elde edilen karlSima talk ve PEG 6000 ilave edilir ve homojenizatörde karlstrfllr.
Organik asit pelletleri, Formül 1 ila 3 arasindan seçilen izolasyon çözeltisi ile kaplantr.
Organik Asit Içeren Toz Kar Sim n'n Hazlrlan s" l Organik asit, spreyle kurutulmus Iaktoz, kolloidal silikon dioksit ve prejelatinize nisasta elenir ve kar'st r Ilr. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha kar'st r Ilr. Üretim yöntemi 1: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazlrlan s Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve karstTTm. Bu karsmn su ile granül haline getirilir.
Granüller 50°C'de kurutulur ve elenir. Kurutulmus granüllere magnezyum stearat ilave edilir ve karîstjillîrl.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Hazsrllanls Dabigatran eteksilat granülleri, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kaplîorganik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz karîsîn, birinci kapsül içine doldurulur. Üretim yöntemi 2: Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve karlst r Iir. Toz kar s m suyla granül haline getirilir ve 50°C'Iik flrlrlida kurutulur. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha karstlr llr. Toz karsmi mini tabletler seklinde baslllî.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haztrllants , Mini tabletler formundaki dabigatran eteksilat, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kapll Organik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz karFSTn, birinci kapsül içine doldurulur. Üretim yöntemi 3: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazlrlan's ` Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum kar strlln. Magnezyum stearatn bir ksm' karls ma eklenir ve kar st ri lln. Kar Slm, silindirler aras s k st rima yöntemi (roller compaction) ile kompres edilir.
Kompres edilen karls rin (granüller) elenir. Kalan magnezyum elenen granüllere eklenir ve karst ri lln.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Hazrlanls'; Dabigatran eteksilat granülleri, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kapl jorganik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz kar's m, birinci kapsül içine doldurulur.
Birinci Kapsül Içerigi Agîîlkça % Dabigatran eteksilat serbest baz veya dabigatran eteksilat n farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar, polimorflari, solvatlar, 30.0 _ 80.0 hidratlar veya esterleri Mikrokristalin selüloz 10.0 - 50.0 Hidroksipropil metil selüloz 10.0 - 30.0 Kolloidal Silikon dioksit 0.5 - 3.0 Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 15.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 Ikinci Kapsül Içerigi Kapl S(Izole) Sitrik Asit Pelletleri / Sitrik Asit Pelletleri / Sitrik Asit Içeren Toz Karsm 10.0 _ 500 TOPLAM 100.0 Sitrik Asit Pelletlerinin Hazrlan .s;:l Sitrik asit ve mikrokristalin selüloz kar'st'rillr ve bu kars m, yasbir kütle elde etmek için hidroksipropil selüloz içeren izopropil alkol çözeltisine eklenir. Söz konusu yas kütle, pellet elde etmek üzere ekstrüzyona, sferonizasyona tabi tutulur, kurutulur ve elenir.
Izole Sitrik Asit Pelletlerinin (Kapll Sitrik Asit Pelletleri) Haz rilan's :î Izolasyon çözeltisinin haz rlan si: Formül 1: Saf suya HPMC ve sukroz ilave edilir ve kar strllr. Elde edilen karsma talk eklenir ve kar st nlln.
Formül 2: Saf suya HPMC ve trietil sitrat ilave edilir ve kar stlrlllr. Elde edilen karlSlma talk eklenir ve karst ni lln.
Formül 3: Saf suya HPMC ilave edilir ve homojenizatörde karLst'nllr. Elde edilen karLS'ma talk ve PEG 6000 ilave edilir ve homojenizatörde karlstir llr.
Sitrik asit pelletleri, Formül 1 ila 3 arasindan seçilen izolasyon çözeltisi ile kaplan'r.
Sitrik Asit Içeren Toz Kar,s;mnn Hazlnlans; Sitrik asit, spreyle kurutulmus Iaktoz, kolloidal silikon dioksit ve prejelatinize nisasta elenir ve kar st n` lln. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha karist r lln. Üretim yöntemi 1: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazmlangý Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve karistmln. Bu karisLm su ile granül haline getirilir.
Granüller 50°C'de kurutulur ve elenir. Kurutulmus granüllere magnezyum stearat ilave edilir ve karstîTm.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin HazîilanlS: Kapl;`sitrik asit pelletleri veya sitrik asit pelletleri veya sitrik asit içeren toz kar'SLmJkinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve dabigatran eteksilat granülleri, birinci kapsüle doldurulur. Üretim yöntemi 2: Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve karßtTIlTr. Toz karsrn suyla granül haline getirilir ve 50°C'Iik flrlrlida kurutulur. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha karstlrillr. Toz karsmi mini tabletler seklinde basillî.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin HazîilanlSî Kaplîsitrik asit pelletleri veya sitrik asit pelletleri veya sitrik asit içeren toz karîsmniikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve mini tabletler formundaki dabigatran eteksilat birinci kapsüle doldurulur. Üretim yöntemi 3: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazlrlans Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum karistrglli. Magnezyum stearatn bir ksmlî karlS ma eklenir ve karstnlln. KarlSlm, silindirler arassslkstlrma yöntemi (roller compaction) ile kompres edilir.
Kompres edilenkarslm (granüller) elenir. Kalan magnezyum elenen granüllere eklenir ve kar st rl lln.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz rllanls ` Kapl;sitrik asit pelletleri veya sitrik asit pelletleri veya sitrik asit içeren toz karslm ,ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve dabigatran eteksilat granülleri, birinci kapsüle doldurulur.
Birinci Kapsül Içerigi Ag rl'kça % Kapl Z(Izole) Sitrik Asit Pelletleri / Sitrik Asit Pelletleri / Sitrik Asit Içeren Toz Kar s m 100 _ 50.0 Ikinci Kapsül Içerigi Dabigatran eteksilat serbest baz* veya dabigatran eteksilath farmasötik açldan kabul edilebilir tuzlarî polimorflarT, solvatlarî 30.0 _ 80.0 hidratlar veya esterleri Mikrokristalin selüloz 10.0 - 50.0 Hidroksipropil metil selüloz 10.0 - 30.0 Kolloidal Silikon dioksit 0.5 - 3.0 Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 15.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 TOPLAM Sitrik Asit Pelletlerinin Hazrlan s :l Sitrik asit ve mikrokristalin selüloz kar st rlln ve bu karls m, yas bir kütle elde etmek için hidroksipropil selüloz içeren izopropil alkol çözeltisine eklenir. Söz konusu yas kütle, pellet elde etmek üzere ekstrüzyona, sferonizasyona tabi tutulur, kurutulur ve elenir.
Izole Sitrik Asit Pelletlerinin (Kapll Sitrik Asit Pelletleri) Haz nlanis :: Izolasyon çözeltisinin haz rlan si: Formül 1: Saf suya HPMC ve sukroz ilave edilir ve karrstîîllî. Elde edilen karSTna talk eklenir ve karstnlm.
Formül 2: Saf suya HPMC ve trietil sitrat ilave edilir ve kar stlrlllr. Elde edilen karlSlma talk eklenir ve kar'StTlllTl.
Formül 3: Saf suya HPMC ilave edilir ve homojenizatörde karistnlir. Elde edilen karlSLma talk ve PEG 6000 ilave edilir ve homojenizatörde karlstlr lir.
Sitrik asit pelletleri, Formül 1 ila 3 arasindan seçilen izolasyon çözeltisi ile kaplan r.
Sitrik Asit Içeren Toz Kargîmîiî'i Hazmlanýs* Sitrik asit, spreyle kurutulmus Iaktoz, kolloidal silikon dioksit ve prejelatinize nisasta elenir ve karstnlln. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha karistlrlln'. Üretim yöntemi 1: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin HazFrilan3`, Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve kar'st r lln. Bu karîs'm su ile granül haline getirilir.
Granüller 50°C'de kurutulur ve elenir. Kurutulmus granüllere magnezyum stearat ilave edilir ve kar st nlln.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz rilanls Dabigatran eteksilat granülleri, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kaplEsitrik asit pelletleri veya sitrik asit pelletleri veya sitrik asit içeren toz karîsîn, birinci kapsül içine doldurulur. Üretim yöntemi 2: Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve kariStI'JlI. Toz karISIJ'n suyla granül haline getirilir ve 50°C'Iik fîmda kurutulur. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha kar'îstîrjî. Toz kar slm mini tabletler seklinde baslliri.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz nlanls Mini tabletler formundaki dabigatran eteksilat, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kapi :sitrik asit pelletleri veya sitrik asit pelletleri veya sitrik asit içeren toz kariS Tin, birinci kapsül içine doldurulur. Üretim yöntemi 3: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazirlanis Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum kar'strlm. Magnezyum stearatn bir kSml karls ma eklenir ve karstnlin. KarLSLm, silindirler aras,s,k,sttrma yöntemi (roller compaction) ile kompres edilir.
Kompres edilenkar slm (granüller) elenir. Kalan magnezyum elenen granüllere eklenir ve kar stnlln.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Hazîlangý Dabigatran eteksilat granülleri, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kapli sitrik asit pelletleri veya sitrik asit pelletleri veya sitrik asit içeren toz karsm, birinci kapsül içine doldurulur.
Birinci Kapsül Içerigi Ag rl kça % Dabigatran eteksilat serbest baz › veya dabigatran eteksilatn farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar:: polimorflarl, solvatlar, 30.0 - 80'0 hidratlar veya esterleri Mikrokristalin selüloz 10.0 - 50.0 Hidroksipropil metil selüloz 10.0 - 30.0 Kolloidal Silikon dioksit 0.5 - 3.0 Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 15.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 Ikinci Kapsül Içerigi Kapl J(Izole) Tartarik Asit Pelletleri / Tartarik Asit Pelletler / Tartarik Asit Içeren Toz 10.0 - 50.0 TOPLAM 100.0 Tartarik Asit Pelletlerinin Haz rlanis : Tartarik asit ve mikrokristalin selüloz karlst r Un ve bu kar stm, yas bir kütle elde etmek için hidroksipropil selüloz içeren izopropil alkol çözeltisine eklenir. Söz konusu yas kütle, pellet elde etmek üzere ekstrüzyona, sferonizasyona tabi tutulur, kurutulur ve elenir.
Izole Tartarik Asit Pelletlerinin (Kapl Tartarik Asit Pelletleri) Haztnlan s : Izolasyon çözeltisinin haz rlan sl: Formül 1: Saf suya HPMC ve sukroz ilave edilir ve karlstnllr. Elde edilen kar's ma talk eklenir ve karstnlln.
Formül 2: Saf suya HPMC ve trietil sitrat ilave edilir ve kar stlrlllr. Elde edilen karlslma talk eklenir ve kar st ni llri.
Formül 3: Saf suya HPMC ilave edilir ve homojenizatörde karlstîlîr. Elde edilen karlSîna talk ve PEG 6000 ilave edilir ve homojenizatörde karßtfrilü.
Tartarik asit pelletleri, Formül 1 ila 3 arasindan seçilen izolasyon çözeltisi ile kaplan r.
Tartarik Asit Içeren Toz KaFsT'nîiîn Hazî'llang* Tartarik asit, spreyle kurutulmus Iaktoz, kolloidal silikon dioksit ve prejelatinize nisasta elenir ve kar'st r` Ilr. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha kar'st'r llr. Üretim yöntemi 1: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazlnlan s Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve karstîflm Bu karsrn su ile granül haline getirilir.
Granüller 50°C'de kurutulur ve elenir. Kurutulmus granüllere magnezyum stearat ilave edilir ve karst »ni J lan.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz'nlanls Kaplîartarik asit pelletleri veya tartarik asit pelletleri veya tartarik asit içeren toz kar'snt'îkinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve dabigatran eteksilat granülleri, birinci kapsüle doldurulur. Üretim yöntemi 2: Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve karlstrllr. Toz kar s m suyla granül haline getirilir ve 50°C'Iik fîmida kurutulur. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha kariýstFer. Toz karsLm mini tabletler seklinde basllliî.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz rllanls Kapl tartarik asit pelletleri veya tartarik asit pelletleri veya tartarik asit içeren toz kar's m' ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve mini tabletler formundaki dabigatran eteksilat birinci kapsüle doldurulur. Üretim yöntemi 3: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazlrlans Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum karstrllîl. Magnezyum stearatîn bir kêmlý karls ma eklenir ve karîstîlîl'li. KarlSIn, silindirler araslîsikstîma yöntemi (roller compaction) ile kompres edilir..
Kompres edilen karlsm (granüller) elenir. Kalan magnezyum elenen granüllere eklenir ve kar stn lln.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Hazînlanîsf Kapljartarik asit pelletleri veya tartarik asit pelletleri veya tartarik asit içeren toz karîsîînjkinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve dabigatran eteksilat granülleri, birinci kapsüle doldurulur.
Birinci Kapsül Içerigi Ag rl kça % Kapl. l(Izole) Tartarik Asit Pelletleri / Tartarik Asit Pelletleri / Tartarik Asit Içeren Toz 10.0 - 50.0 Karsmn Ikinci Kapsül Içerigi Dabigatran eteksilat serbest baz veya dabigatran eteksilatît farmasötik açldan .0 - 80.0 kabul edilebilir tuzlar;,S polimorflarl,j solvatlar;` hidratlar'Veya esterleri Mikrokristalin selüloz 10.0 - 50.0 Hidroksipropil metil selüloz 10.0 - 30.0 Kolloidal Silikon dioksit 0.5 - 3.0 Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 15.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 TOPLAM 100.0 Tartarik Asit Pelletlerinin Haz rlanis : Tartarik asit ve mikrokristalin selüloz karlst r lln ve bu kar sm, yas bir kütle elde etmek için hidroksipropil selüloz içeren izopropil alkol çözeltisine eklenir. Söz konusu yas kütle, pellet vermek üzere ekstrüzyona, sferonizasyona tabi tutulur, kurutulur ve elenir.
Izole Tartarik Asit Pelletlerinin (KaplýTartarik Asit Pelletleri) Haziîilangî Izolasyon çözeltisinin hazrlanisL: Formül 1: Saf suya HPMC ve sukroz ilave edilir ve karlst'nllr. Elde edilen kar s'ma talk eklenir ve kar'St'rl'llrl.
Formül 2: Saf suya HPMC ve trietil sitrat ilave edilir ve karLstlrllir. Elde edilen karls ma talk eklenir ve kar st n lln.
Formül 3: Saf suya HPMC ilave edilir ve homojenizatörde karlst'nllr. Elde edilen karlSîma talk ve PEG 6000 ilave edilir ve homojenizatörde karTstTTTr.
Tartarik asit pelletleri, Formül 1 ila 3 arasindan seçilen izolasyon çözeltisi ile kaplan I.
Tartarik Asit Içeren Toz Kars m'nn Haz rilans Tartarik asit, spreyle kurutulmus Iaktoz, kolloidal silikon dioksit ve prejelatinize nisasta elenir ve kar st r Ilr. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha kar'st r llr. Üretim yöntemi 1: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazlrlan s Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve kar st r lln. Bu kars m su ile granül haline getirilir.
Granüller 50°C'de kurutulur ve elenir. Kurutulmus granüllere magnezyum stearat ilave edilir ve karstiîm.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz nlanls Dabigatran eteksilat granülleri, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kaplýtartarik asit pelletleri veya tartarik asit pelletleri veya tartarik asit içeren toz karîsün, birinci kapsül içine doldurulur. Üretim yöntemi 2: Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve karlStT'l'if. Toz kar'S'TTn suyla granül haline getirilir ve 50°C'lik firimda kurutulur. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha kar stirllr. Toz karsLm mini tabletler seklinde bastltr'.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz nlanls Mini tabletler formundaki dabigatran eteksilat, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kaplîartarik asit pelletleri veya tartarik asit pelletleri veya tartarik asit içeren toz karlsni, birinci kapsül içine doldurulur. Üretim yöntemi 3: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin HazmlaniSi" Dabigatran eteksilat, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum karstTTFn. Magnezyum stearatTt bir ksmrkarßîna eklenir ve karîstmm KarEsEn, silindirler arasEsîkîstIma yöntemi (roller compaction) ile kompres edilir..
Kompres edilenkar Sim (granüller) elenir. Kalan magnezyum elenen granüllere eklenir ve kar stmlin.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz nlanls Dabigatran eteksilat granülleri, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kaplîartarik asit pelletleri veya tartarik asit pelletleri veya tartarik asit içeren toz karîsîm, birinci kapsül içine doldurulur.
Bir uygulamaya göre, bulus, dabigatran eteksilatn bu farmasötik kompozisyonlardaki çözünürlülügünü arttirmak için, siklodekstrin veya polivinilpirolidon (PVP) veya polietilen glikol (PEG) veya bunlarm karýsümlarýnýkullanarak baska çözümler sunar.
Mevcut bulusun bir uygulamasîia göre, birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren bahsedilen farmasötik kompozisyon; a) toplam kompozisyonda - ag rllkça %30.0-80.0 direkt trombin inhibitörü serbest bazln veya söz konusu inhibitörün farmasötik aç dan kabul edilebilir tuzlarm,I polimorflarinl, solvatlar.nl,i hidratlarln. l veya esterlerini; - ag ElEça %3.0-30.0 siklodekstrin veya PVP veya PEG veya bunlarîn karîsînlarj - ag Ilkça %5.0-50.0 seyreltici; - aglrl kça %0.1-3.0 glidant; - agirlkça %1 .0-15.0 dag'tcî - aglrl kça %0.1-5.0 lubrikan içeren birinci formulasyon b) toplam kompozisyonda - agirllkça %10.0-50.0 organik asit pelletleri veya kapl (izole) organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz kar slm içeren ikinci formulasyon içermektedir.
Mevcut bulusun bir diger uygulamasîsöz konusu farmasötik kompozisyonu hazmama prosesi ile ilgili olup; bahsedilen proses asaglöaki admilarîçermektedir: a. Birinci formulasyon hazîlanî; i. Direkt trombin inhibitörü serbest baz_Veya söz konusu inhibitörün farmasötik açsdan kabul edilebilirtuzlar ,ipolimorflarr,isolvatlarl, hidratlar. Veya esterleri, birinci süspansiyonu elde etmek için bir çözücü ile süspande edilir; ii. Siklodekstrin veya PVP veya PEG veya bunlarTt karßînlarîikinci süspansiyonu elde etmek için bir çözücü ile süspande edilir; iii. Ad'm (ii)'de elde edilen ikinci süspansiyon, ad'm (i)'de elde edilen birinci süspansiyon üzerine, direkt trombin inhibitörü karls ml elde etmek için ilave edilir; iv. Seyreltici, baglaylc', glidant ve dag IlC, bir kar slm elde etmek için kar st rlln ve ögütülür; v. Adim (iii)'te elde edilen direkt trombin inhibitörü kars ml, ad m (iv)'te elde edilen karSWn ile granüller elde etmek için granüle edilir; vi. Adim (v)'de elde edilen granüller kurutulur ve Ögütülür; vii. Ad ;m (vi)'de elde edilen granüllere lubrikan ilave edilir ve karstrlm; b. Ikinci formulasyon haz rlanln; i. Organik asit ve tercihen en az bir farmasötik aç'dan kabul edilebilir eksipiyan karstmlm; ii. Ad LIn(i)”de elde edilen karSIn, organik asit pelletleri elde etmek üzere ekstrüzyona veya sferonizasyona tabi tutulur; iii. Istege bagl' olarak, organik asit pelletleri bir izolasyon çözeltisi ile kaplan'r; 0. Ikinci formülasyon ikinci kapsülün içine doldurulur ve; d. Ikinci kapsül birinci kapsülün içine yerlestirilir ve ard ndan birinci formülasyon birinci kapsüle Mevcut bulusun bir uygulamasîia göre, birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren bahsedilen farmasötik kompozisyon; a) toplam kompozisyonda - ag rl kça %30.0-80.0 dabigatran eteksilat serbest bazlnl Neya dabigatran eteksilat n farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlarlhlîl polimorflarmlî solvatlarhlîl hidratlarîti'* veya esterlerini; - ag Ilkça %3.0-30.0 siklodekstrin veya PVP veya PEG veya bunlarn karlsLmlar-;J - aglrl kça %5.0-50.0 mikrokristalin selüloz; - aglrl kça %1 .0-30.0 hidroksipropil metil selüloz; - aglrl kça %0.1-3.0 kolloidal silikon dioksit; - ag Frlkça %1 .O-15.0 kroskarmelloz sodyum; - ag Frl'kça %0.1-5.0 magnezyum stearat içeren birinci formulasyon b) toplam kompozisyonda - agrlkça %10.0-50.0 sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya kaplU(izole) sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya sitrik asit veya tartarik asit içeren toz kars m içeren ikinci formulasyon içermektedir.
Mevcut bulusun bir diger uygulamasîsöz konusu farmasötik kompozisyonu hazîlama prosesi ile ilgili olup; bahsedilen proses asagldaki adlmlar içermektedir: a. Birinci formulasyon haz rlan r; i. Dabigatran eteksilat serbest baz veya dabigatran eteksilat ni farmasötik aç olan kabul edilebilir tuzlar ,l polimorflar, solvatlar , hidratlarl lveya esterleri, birinci süspansiyonu elde etmek için etil alkol, 2-propanol veya bunlaan karlSlmlar'nl içeren bir gruptan seçilecek bir çözücü ile süspande edilir; ii. Siklodekstrin veya PVP veya PEG veya bunlarît karüsînlarÇIKInci süspansiyonu elde etmek için bir su ile süspande edilir; iii. Ad m (ii)'de elde edilen ikinci süspansiyon, adem (i)'de elde edilen birinci süspansiyon üzerine, dabigatran eteksilat kar's ml elde etmek için ilave edilir; iv. Mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum, bir karISIfn elde etmek için karStIJ'JJE ve ögütülür; v. AdIn (iii)'te elde edilen dabigatran eteksilat karßîn, adtî'n (iv)'te elde edilen karLSIn ile granüller elde etmek için granüle edilir; vi. Adim (v)'de elde edilen granüller kurutulur ve ögütülür; vii. Ad m (vi)ide elde edilen granüllere magnezyum stearat ilave edilir ve karlst r lln; b. Ikinci formulasyon haz rlanln; i. Sitrik asit veya tartarik asit ve tercihen en az bir farmasötik aç dan kabul edilebilir eksipiyan karSthTr; ii. Ad In(i)'de elde edilen karîsîn, sitrik asit veya tartarik asit pelletleri elde etmek üzere ekstrüzyona veya sferonizasyona tabi tutulur; iii. Istege bagl lolarak, sitrik asit veya tartarik asit pelletleri bir izolasyon çözeltisi ile kaplan r; 0. Ikinci formülasyon ikinci kapsülün içine doldurulur ve; d. Ikinci kapsül birinci kapsülün içine yerlestirilir ve ard ndan birinci formülasyon birinci kapsüle Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren bahsedilen farmasötik kompozisyon; a) toplam kompozisyonda - ag Tlmça %10.0-50.0 organik asit pelletleri veya kaplî(izole) organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz kerîsmn içeren birinci formulasyon b) toplam kompozisyonda - ag rllkça %30.0-80.0 direkt trombin inhibitörü serbest bazlm veya söz konusu inhibitörün farmasötik açdan kabul edilebilir tuzlarnm polimorflarTtT, solvatlarhi hidratlarmî veya esterlerini; - ag Elkça %3.0-30.0 siklodekstrin veya PVP veya PEG veya bunlarIi karüsînlarj - aglrl kça %5.0-50.0 seyreltici; - aglrl kça %0.1-3.0 glidant; içeren ikinci formulasyon içermektedir.
Mevcut bulusun bir diger uygulamas t, söz konusu farmasötik kompozisyonu hazLrilama prosesi ile ilgili olup; bahsedilen proses asagidaki adimlar içermektedir: a. Birinci formulasyon haz'rlan r; i. Organik asit ve tercihen en az bir farmasötik açöan kabul edilebilir eksipiyan karstmlm; ii. Adin(i)'de elde edilen karSIn, organik asit pelletleri elde etmek üzere ekstrüzyona veya sferonizasyona tabi tutulur; iii. Istege bagl olarak, organik asit pelletleri bir izolasyon çözeltisi ile kaplan r; b. Ikinci formulasyon haz rlanln; i. Direkt trombin inhibitörü serbest baz veya söz konusu inhibitörün farmasötik aç dan kabul edilebilirtuzlar ,lpolimorflar ,solvatlarl, hidratlar Veya esterleri, birinci süspansiyonu elde etmek için bir çözücü ile süspande edilir; ii. Siklodekstrin veya PVP veya PEG veya bunlarI] karßînlarjkinci süspansiyonu elde etmek için bir çözücü ile süspande edilir; iii. Ad'm (ii)'de elde edilen ikinci süspansiyon, adim (i)'de elde edilen birinci süspansiyon üzerine, bir direkt trombin inhibitörü karis ml elde etmek için ilave edilir; iv. Seyreltici, baglayîcî glidant ve dag 'tlöî bir karsmi elde etmek için karStTlTri ve ögütülür; v. AdLm (iii)'te elde edilen direkt trombin inhibitörü karsmt, adm (Iv)'te elde edilen kar slm ile granüller elde etmek için granüle edilir; vi. Adim (v)'de elde edilen granüller kurutulur ve ögütülür; vii. Ad m (vi)'de elde edilen granüllere Iubrikan ilave edilir ve kar str un; 0. Ikinci formülasyon ikinci kapsülün içine doldurulur ve; d. Ikinci kapsül birinci kapsülün içine yerlestirilir ve ard hdan birinci formülasyon birinci kapsüle Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren bahsedilen farmasötik kompozisyon; a) toplam kompozisyonda - ag Ilkça %10.0-50.0 sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya kaplüûzole) sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya sitrik asit veya tartarik asit içeren toz karlSlm içeren birinci formulasyon; b) toplam kompozisyonda - ag rI kça %30.0-80.0 dabigatran eteksilat serbest bazlnl Neya dabigatran eteksilat n farmasötik aç dan kabul edilebilir tuzlarnm polimorflarnl, solvatlar ni,i hidratlar ni. veya esterlerini; - ag Ürlltça %3.0-30.0 siklodekstrin veya PVP veya PEG veya bunlarin karfsînlarj - ag Iltkça %5.0-50.0 mikrokristalin selüloz; - ag rl kça %1 .0-30.0 hidroksipropil metil selüloz; - aglrl'kça %0.1-3.0 kolloidal silikon dioksit; - ag Trlkça %1 .0-15.0 kroskarmelloz sodyum; - ag Lîlkça %0.1-5.0 magnezyum stearat içeren ikinci formulasyon içermektedir.
Mevcut bulusun bir diger uygulamas', söz konusu farmasötik kompozisyonu hazirîlama prosesi ile ilgili olup; bahsedilen proses asagldaki adlmlar içermektedir: 3. Birinci formulasyon haz rlan r; i. Sitrik asit veya tartarik asit ve tercihen en az bir farmasötik aç dan kabul edilebilir eksipiyan kar Stlrlllr; ii. Ad.m(i)'de elde edilen kar Sim, sitrik asit veya tartarik asit pelletleri elde etmek üzere ekstrüzyona veya sferonizasyona tabi tutulur; iii. Istege baglJolarak, sitrik asit veya tartarik asit pelletleri bir izolasyon çözeltisi ile kaplan r; b. Ikinci formulasyon haz rlanlr; i. Dabigatran eteksilat serbest baz *Veya dabigatran eteksilatîti farmasötik aç'dan kabul edilebilir tuzlar ,1 polimorflar, solvatlar , hidratlarl lveya esterleri, birinci süspansiyonu elde etmek için etil alkol, 2-propanol veya bunlaan karlslmlarnLiçeren bir gruptan seçilecek bir çözücü ile süspande edilir; ii. Siklodekstrin veya PVP veya PEG veya bunlar n karls mlar , ikinci süspansiyonu elde etmek için bir su ile süspande edilir; iii. AdTn (ii)'de elde edilen ikinci süspansiyon, adîm (i)'de elde edilen birinci süspansiyon üzerine, bir dabigatran eteksilat karFsTnîelde etmek için ilave edilir; iv. Mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum, bir kar;s,m elde etmek için karstrlli: ve ögütülür; v. Ad m (iii)'te elde edilen dabigatran eteksilat karlSim, adim (iv)'te elde edilen karis m ile granüller elde etmek için granüle edilir; vi. Ade (v)'de elde edilen granüller kurutulur ve ögütülür; vii. AdIn (vi)'de elde edilen granüllere magnezyum stearat ilave edilir ve karStIJE; 0. Ikinci formülasyon ikinci kapsülün içine doldurulur ve; d. Ikinci kapsül birinci kapsülün içine yerlestirilir ve ard ndan birinci formülasyon birinci kapsüle Birinci Kapsül Içerigi Ag rl kça % Dabigatran eteksilat serbest baz veya dabigatran eteksilatn farmasötik açidan .0 - 80.0 kabul edilebilir tuzlar: polimorflarÇ solvatlar: hidratlarzveya esterleri Siklodekstrin veya PVP veya PEG veya 3.0 - 30.0 bunlar ni kar s mlar Mikrokristalin selüloz 5.0 - 50.0 Hidroksipropil metil selüloz 1.0 - 30.0 Kolloidal Silikon dioksit 0.1 - 3.0 Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 15.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 Ikinci Kapsül Içerigi Kaplî(IzoIe) Organik Asit Pelletleri / Organik Asit Pelletleri / Organik Asit Içeren Toz 10.0-50.0 TOPLAM 100.0 Organik Asit Pelletlerinin Haz rlan sI: Organik asit ve mikrokristalin selüloz kar St'rlllr ve bu kar s m, yas bir kütle elde etmek için hidroksipropil selüloz içeren izopropil alkol çözeltisine eklenir. Söz konusu yas kütle, pellet elde etmek üzere ekstrüzyona, sferonizasyona tabi tutulur, kurutulur ve elenir.
Izole Organik Asit Pelletlerinin (KaplEOrganik Asit Pelletleri) Hazîlang: Izolasyon çözeltisinin haz rlan si: Formül 1: Saf suya HPMC ve sukroz ilave edilir ve karist'hllr. Elde edilen kar sma talk eklenir ve karýstîl'm.
Formül 2: Saf suya HPMC ve trietil sitrat ilave edilir ve karstmtf. Elde edilen karîsîna talk eklenir ve kar'st'n Im.
Formül 3: Saf suya HPMC ilave edilir ve homojenizatörde kanst n llr. Elde edilen kansma talk ve PEG 6000 ilave edilir ve homojenizatörde kanst r lIr.
Organik asit pelletleri, Formül 1 ila 3 aras ndan seçilen izolasyon çözeltisi ile kaplan r.
Organik Asit Içeren Toz Kar Sim n.n Hazirlan s. 1 Organik asit, spreyle kurutulmus Iaktoz, kolloidal silikon dioksit ve prejelatinize nisasta elenir ve karîstîlî. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha karstirîl'm Üretim yöntemi 1: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazlrlanis Dabigatran eteksilat, etil alkol veya 2-pr0pan0l ile süspande edilir. Siklodekstrin veya PVP veya PEG, su ile süspande edilir. Siklodekstrin veya PVP veya PEG süspansiyonu 30-35°C`de etil alkol veya 2-propanol ile süspande edilmis dabigatran eteksilat üzerine ilave edilir.
Mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve kar st r [in ve ard ndan dabigatran eteksilat karlSIm yla kar st r lin ve granüle edilir. Granüller 55°C'de kurutulur ve elenir. Kurutulmus granüllere magnezyum stearat ilave edilir ve karýstîillî.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Hazorilanls Kapl organik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz kar s m' 1 ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve dabigatran eteksilat granülleri, birinci kapsüle doldurulur. Üretim yöntemi 2: Dabigatran eteksilat, etil alkol veya 2-propanol ile süspande edilir. Siklodekstrin veya PVP veya PEG, su ile süspande edilir. Siklodekstrin veya PVP veya PEG süspansiyonu 30-35°C'de etil alkol veya 2-propanol ile süspande edilmis dabigatran eteksilat üzerine ilave edilir.
Mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve karstîîllîrl ve ard Iidan dabigatran eteksilat karßînýla karstîilm ve granüle edilir. Granüller 55°C'de kurutulur ve elenir. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha kar stirillr. Toz karisim mini tabletler seklinde bas llr.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Hazînlanîsf Kaplîorganik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz karSInJ ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve mini tabletler formundaki dabigatran eteksilat birinci kapsüle doldurulur. Üretim yöntemi 3: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazirilanis Dabigatran eteksilat, Siklodekstrin veya PVP veya PEG, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum ve magnezyum stearatm yaris: karstnlm ve ögütülür. Karsm, silindirler aras,s.k,stlrma yöntemi (roller compaction) ile kompres edilir. Kompres edilen kar slm (granüller) elenir. Kalan magnezyum elenen granüllere eklenir ve kariSt'r Im.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Hazîilanfs: Kaplîorganik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz karîsînj ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve dabigatran eteksilat granülleri, birinci kapsüle doldurulur.
Birinci Kapsül Içerigi Ag'rjl'kça % Kapl. S(Izole) Organik Asit Pelletleri / Organik Asit Pelletleri / Organik Asit Içeren Toz 10.0 - 50.0 Ikinci Kapsül Içerigi Dabigatran eteksilat serbest baz veya dabigatran eteksilatn farmasötik açidan .0 - 80.0 kabul edilebilir tuzlar, polimorflari,` solvatlar, hidratlar veya esterleri Siklodekstrin veya PVP veya PEG veya 3.0 - 30.0 bunlarin kar smlar Mikrokristalin selüloz 5.0 - 50.0 Hidroksipropil metil selüloz 1.0 - 30.0 Kolloidal Silikon dioksit 0.1 - 3.0 Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 15.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 TOPLAM 100.0 Organik Asit Pelletlerinin Hazî'lan'SE Organik asit ve mikrokristalin selüloz karStTi'lW ve bu karST'n, yas bir kütle elde etmek için hidroksipropil selüloz içeren izopropil alkol çözeltisine eklenir. Söz konusu yas kütle, pellet elde etmek üzere ekstrüzyona, sferonizasyona tabi tutulur, kurutulur ve elenir.
Izole Organik Asit Pelletlerinin (Kapli Organik Asit Pelletleri) Haz rlan s : Izolasyon çözeltisinin haz rlan si: Formül 1: Saf suya HPMC ve sukroz ilave edilir ve karstniir. Elde edilen karsrma talk eklenir ve kar str. Im“.
Formül 2: Saf suya HPMC ve trietil sitrat ilave edilir ve kar st'rillr. Elde edilen kar'sma talk eklenir ve kar's't'r Im.
Formül 3: Saf suya HPMC ilave edilir ve homojenizatörde kar'st'rlir. Elde edilen kar'Sîma talk ve PEG 6000 ilave edilir ve homojenizatörde karist r lIr.
Organik asit pelletleri, Formül 1 ila 3 aras ndan seçilen izolasyon çözeltisi ile kaplanlr.
Organik Asit Içeren Toz Kar Sim n:n Hazirlans l Organik asit, spreyle kurutulmus laktoz, kolloidal silikon dioksit ve prejelatinize nisasta elenir ve kar;str;Jtr. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha kanstrltrj. Üretim yöntemi 1: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazlî'ilanîs* Dabigatran eteksilat, etil alkol veya 2-propanol ile süspande edilir. Siklodekstrin veya PVP veya PEG, su ile süspande edilir. Siklodekstrin veya PVP veya PEG süspansiyonu 30-35°C'de etil alkol veya 2-propanol ile süspande edilmis dabigatran eteksilat üzerine ilave edilir.
Mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve kar st r lln ve ard ndan dabigatran eteksilat karls m yla kar st r lln ve granüle edilir. Granüller 55°C'de kurutulur ve elenir. Kurutulmus granüllere magnezyum stearat ilave edilir ve karsti'lW.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Hazrilants; Dabigatran eteksilat granülleri, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kaplîorganik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz karsrn, birinci kapsül içine doldurulur. Üretim yöntemi 2: Dabigatran eteksilat, etil alkol veya 2-propanol ile süspande edilir. Siklodekstrin veya PVP veya PEG, su ile süspande edilir. Siklodekstrin veya PVP veya PEG süspansiyonu 30-35°C'de etil alkol veya 2-propanol ile süspande edilmis dabigatran eteksilat üzerine ilave edilir.
Mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum elekten geçirilir ve karstîîllît ve ard Ttdan dabigatran eteksilat karßînyla karstîîlm ve granüle edilir. Granüller 55°C`de kurutulur ve elenir. Magnezyum stearat eklenir ve 1-2 dakika daha karstlrlllr. Toz karlstm mini tabletler seklinde bas tir.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Haz'nlanls Mini tabletler formundaki dabigatran eteksilat, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kaplEOrganik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz karÜSIri, birinci kapsül içine doldurulur. Üretim yöntemi 3: Dabigatran Eteksilat Granüllerinin Hazlrlanls Dabigatran eteksilat, siklodekstrin veya PVP veya PEG, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyum ve magnezyum stearatm yarBj karstmlln ve ögütülür. Kar;s;m, silindirler aras;s;k'stLr_ma yöntemi (roller compaction) ile kompres edilir. Kompres edilen kar slm (granüller) elenir. Kalan magnezyum elenen granüllere eklenir ve karlSt r Im.
Iç Içe Yerlestirilmis Kapsüllerin Hazîllanîs* Dabigatran eteksilat granülleri, ikinci kapsüle doldurulur. Ikinci kapsül, birinci kapsülün içine yerlestirilir ve kapl *organik asit pelletleri veya organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz karis m, birinci kapsül içine doldurulur.
Yukarlda 11 ile 12 aras nda verilen örneklerde bulusun bir baska uygulamaslna göre, organik asit, sitrik asit, tartarik asit, galik asit, orotik asit, p-kumarik asit, hipürik asit, ferulik asit, vanilik asit, fumarik asit, maleik asit, süksinik asit, sitrik asit, malik asit, glutamik asit, aspartik asit, oksalik asit, Iaktik asit, formik asit, asetik asit, propionik asit, kaproik asit, benzoik asit, karbonik asit, adipik asit veya bunlarn kar slmlarnl içeren bir gruptan seçilir. Tercihen, organik asit, sitrik asit veya tartarik asit veya bunlar n karis mlarldln.

Claims (1)

  1. ISTEMLER Bir farmasötik kompozisyon, birinci kapsül ve birinci kapsülün içerisine yerlestirilmis ikinci bir kapsülden olusan bir dozaj birimi formunda olup özelligi, - birinci formulasyonun birinci kapsül ve ikinci kapsül arasî'ida ve ikinci formulasyonun ikinci kapsül içerisinde yer almaslaVe; - birinci formulasyonun veya ikinci formulasyonun bir direkt trombin inhibitörü serbest bazhîiveya söz konusu inhibitörün farmasötik açdan kabul edilebilir tuzlarTiî polimorflarîiî solvatlarîiî hidratlarm *veya esterlerini veya en az bir organik asidi içermesidir. Istem 1'e göre farmasötik kompozisyon olup, özelligi; birinci formülasyonun ve ikinci formülasyonun, mini tabletler veya granüller veya pelletler veya toz veya boncuklar veya kapsüller veya bunlar n karls mlar. formunda olmasîd r. Istem 1`e göre farmasötik kompozisyon olup, özelligi; direkt trombin inhibitörünün, serbest baz formunda veya farmasötik açLdan kabul edilebilir tuzlar; polimorflarL,, solvatlar, hidratlar veya esterleri formunda dabigatran eteksilat olmasldr. Istem 1'e göre farmasötik kompozisyon olup, özelligi; organik asidin, sitrik asit, tartarik asit, galik asit, orotik asit, p-kumarik asit, hipürik asit, ferulik asit, vanilik asit, fumarik asit, maleik asit, süksinik asit, sitrik asit, malik asit, glutamik asit, aspartik asit, oksalik asit, Iaktik asit, formik asit, asetik asit, propionik asit, kaproik asit, benzoik asit, karbonik asit, adipik asit veya bunlarin karlSlmlar ni içeren bir gruptan seçilmesidir. Istem 4ie göre farmasötik kompozisyon olup, özelligi; organik asidin, sitrik asit veya tartarik asit veya bunlar n kar s mlarl olmas dir. Önceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik kompozisyon olup, özelligi; direkt trombin inhibitörünün organik aside ag leça oranîfiîi 0.6 ile 8.0 arasnda, tercihen 1.0 ile 5.0 arasnda olmasdîr. Istem 6'ya göre farmasötik kompozisyon olup, özelligi; dabigatran eteksilatît sitrik aside ag Iltkça orannn 0.6 ile 8.0 arasmida, tercihen 1.0 ile 5.0 arasnda olmasd'r. Istem 6'ya göre farmasötik kompozisyon olup, özelligi; dabigatran eteksilat n tartarik aside ag rllkça oran n ni 0.6 ile 8.0 arasinda, tercihen 1.0 ile 5.0 arasnda olmas dir. Önceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik kompozisyon olup, özelligi; dolgu maddeleri, dagîtclar, baglayrcîlar, seyrelticiler, Iubrikanlar, glidantlar dispersiyon ajanlar: plastiklestiriciler, koruyucular, tatland Ißjîar, aroma vericiler, eritici bilesenler, renklendiriciler, çözücüler veya bunlar'n karsmlarndan seçilen en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içermesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren farmasötik kompozisyon olup özelligi; a) toplam kompozisyonda birinci formulasyonun - aglrl kça %30.0-80.0 direkt trombin inhibitörü serbest baz ni Veya söz konusu inhibitörün farmasötik açdan kabul edilebilir tuzlarin , polimorflarln , solvatlarn , hidratlarn veya esterlerini; - ag leça %5.0-50.0 seyreltici; - agrlkça %1 .0-30.0 baglayßî - agîrllâça %0.1-3.0 glidant; - ag;rlkça %1 .0-15.0 daglIlLcL; b) toplam kompozisyonda ikinci formulasyonun - agTIkça %10.0-50.0 organik asit pelletleri veya kapl7(izole) organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz karîsînüçermesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren farmasötik kompozisyon olup özelligi; a) toplam kompozisyonda birinci formulasyonun - aglrl kça %30.0-80.0 direkt trombin inhibitörü serbest baz nl veya söz konusu inhibitörün farmasötik açdan kabul edilebilir tuzlarm: polimorflarm: solvatlarîri: - agrlkça %10.0-50.0 seyreltici; - ag rI kça %10.0-30.0 baglay c; - ag'rl kça %0.5-3.0 glidant; - agrlkça %1 .O-15.0 dagltmlî - agîlkça %0.1-5.0 Iubrikan; b) toplam kompozisyonda ikinci formulasyonun - ag rl kça %10.0-50.0 organik asit pelletleri veya kapl' `(izole) organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz kar s ml içermesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren farmasötik kompozisyon olup özelligi; a) toplam kompozisyonda birinci formulasyonun - ag Ilkça %10.0-50.0 organik asit pelletleri veya kapl:(izole) organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz kar'smtu b) toplam kompozisyonda ikinci formulasyonun - aglrl kça %30.0-80.0 direkt trombin inhibitörü serbest baz ni veya söz konusu inhibitörün farmasötik açdan kabul edilebilir tuzlarnî polimorflarln I solvatlarnî hidratlar'n veya esterlerini; - agLrlkça %5.0-50.0 seyreltici; - agrl kça %1 .0-30.0 baglayici; - ag rI kça %0.1-3.0 glidant; - ag rI kça %1 .0-15.0 dagltlol; - agrlkça %0.1-5.0 Iubrikan içermesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren farmasötik kompozisyon olup özelligi; a) toplam kompozisyonda birinci formulasyonun - agrlkça %10.0-50.0 organik asit pelletleri veya kapl*(izole) organik asit pelletleri veya organik asit içeren toz karSTnH; b) toplam kompozisyonda ikinci formulasyonun - aglrl'kça %30.0-80.0 direkt trombin inhibitörü serbest baz ni' veya söz konusu inhibitörün farmasötik açdan kabul edilebilir tuzlar n , polimorflarln , solvatlarn , hidratlar n veya esterlerini; - ag rI kça %10.0-50.0 seyreltici; - agîlkça %O.5-3.0 glidant; - agrlkça %0.1-5.0 Iubrikan içermesidir. Istem 10la göre birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren farmasötik kompozisyon olup özelligi; a) toplam kompozisyonda birinci formulasyonun - agîltkça %30.0-80.0 dabigatran eteksilat serbest bazmEveya dabigatran eteksilatln farmasötik aç'dan kabul edilebilir tuzlarln',` polimorflar'n; solvatlar'n', hidratlar n veya esterlerini; - ag rI kça %5.0-50.0 mikrokristalin selüloz; - ag rl kça %1 .O-30.0 hidroksipropil metil selüloz; - ag.rl kça %0.1-3.0 kolloidal silikon dioksit; - agTIîkça %1 .0-15.0 kroskarmelloz sodyum; - agîrlkça %O.1-5.0 magnezyum stearat; b) toplam kompozisyonda ikinci formulasyonun - ag rlikça %10.0-50.0 sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya kapl (izole) sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya sitrik asit ve tartarik asit içeren toz kars m' 1 içermesidir. Istem 11'e göre birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren farmasötik kompozisyon olup özelligi; a) toplam kompozisyonda birinci formulasyonun - ag rlikça %30.0-80.0 dabigatran eteksilat serbest bazlnl veya dabigatran eteksilatm farmasötik açdan kabul edilebilir tuzlarmî polimorflarîiî solvatlarnî hidratlarn *veya esterlerini; - agîrllâça %10.0-50.0 mikrokristalin selüloz; - ag'rlkça %10.0-30.0 hidroksipropil metil selüloz; - ag'rl kça %O.5-3.0 kolloidal silikon dioksit; - agrlkça %1 .0-15.0 kroskarmelloz sodyum; - agTIkça %0.1-5.0 magnezyum stearat; b) toplam kompozisyonda ikinci formulasyonun - ag rllkça %10.0-50.0 sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya kapl (izole) sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya sitrik asit ve tartarik asit içeren toz kar sm l içermesidir. Istem 12'ye göre birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren farmasötik kompozisyon olup özelligi; a) toplam kompozisyonda birinci formulasyonun - agrlUsça %10.0-50.0 sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya kapl,(izole) sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya sitrik asit ve tartarik asit içeren toz karis ml; b) toplam kompozisyonda ikinci formulasyonun - agrllkça %30.0-80.0 dabigatran eteksilat serbest bazînl* veya dabigatran eteksilatm farmasötik açIian kabul edilebilir tuzlarm: polimorflarît: solvatlarî'i:` hidratlarI'i :veya esterlerini; - ag'rl kça %5.0-50.0 mikrokristalin selüloz; - ag'rl'kça %1 .0-30.0 hidroksipropil metil selüloz; - ag rl kça %0.1-3.0 kolloidal silikon dioksit; - ag rI kça %1 .0-15.0 kroskarmelloz sodyum; - ag rI kça %0.1-5.0 magnezyum stearat içermesidir. Istem 13'e göre birinci formulasyonu ve ikinci formulasyonu içeren farmasötik kompozisyon olup özelligi; a) toplam kompozisyonda birinci formulasyonun - ag rllkça %10.0-50.0 sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya kapl (izole) sitrik asit veya tartarik asit pelletleri veya sitrik asit ve tartarik asit içeren toz karlSTn F` b) toplam kompozisyonda ikinci formulasyonun - agrlugça %30.0-80.0 dabigatran eteksilat serbest bazmLveya dabigatran eteksilatln farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlarln , polimorflar n ,i solvatlar n , hidratlar n veya esterlerini; - ag rl kça %10.0-50.0 mikrokristalin selüloz; - agTIkça %10.0-30.0 hidroksipropil metil selüloz; - agîlkça %O.5-3.0 kolloidal silikon dioksit; - agîrllâça %1 .0-15.0 kroskarmelloz sodyum; - agrlkça %O.1-5.0 magnezyum stearat içermesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik kompozisyonu hazmlama prosesi olup, özelligi; prosesin asag daki ad mlarl içermesidir; a. birinci formülasyonun mini tabletler veya granüller veya pelletler veya toz veya boncuklar veya kapsüller veya bunlar n karis mlarl formunda hazlrlanmas ; b. ikinci formülasyonun mini tabletler veya granüller veya pelletler veya toz veya boncuklar veya kapsüller veya bunlar n karls mlarl formunda hazlrlanmas ; 0. ikinci formülasyonun ikinci kapsülün içine doldurulmasi ve; d. ikinci kapsülün birinci kapsülün içine yerlestirilirmesi ve ardmdan birinci formülasyonun birinci kapsüle doldurulmas: istem 18'e göre farmasötik kompozisyonu haz'rlama prosesi ile ilgili olup, özelligi; bahsedilen birinci veya ikinci formülasyonun hazlrlama prosesinin asag'daki ad'mlar. l içermesidir; a. dabigatran eteksilat serbest bazl veya dabigatran eteksilatn farmasötik aç dan kabul edilebilir tuzlar n n, polimorflar n'n, solvatlar nin, hidratlarlm n veya esterlerinin ve en az bir farmasötik açldan kabul edilebilir eksipiyan n karistrllmas; b. adTn (a)'da elde edilen kar`sînî1 granül haline getirilmesi; c. adim (b)'de elde edilen granüllerin kurutulmaszveya sogutulmasm d. istege bagl Iolarak, ad m (c)'de elde edilen granüllere en az bir farmasötik aç dan kabul edilebilir eksipiyan n eklenmesi ve karlstln lmas ; e. KarSînTi birinci veya ikinci kapsüle doldurulmasî Istem 18'e göre farmasötik kompozisyonu hazTIama prosesi ile ilgili olup, özelligi; bahsedilen birinci veya ikinci formülasyonun hazLîlama prosesinin asagîiaki adînlarj içermesidir; a. organik asidin ve istege bagll olarak en az bir farmasötik aç dan kabul edilebilir eksipiyanln kar'st r lmas ; b. ad m (a)'da elde edilen kar s min, organik asit granülleri elde etmek üzere granül haline getirilmesi veya ad m (a)'da elde edilen kars m n organik asit pelletleri elde etmek üzere ekstrüzyona veya sferonizasyona tabi tutulmas: c. istege olarak organik asit granüllerinin veya pelletlerinin izolasyon çözeltisi ile kaplanmas.;l d. adim (c)'de elde edilen organik asit granüllerinin veya pelletlerinin birinci kapsüle veya ikinci kapsüle doldurulmasýî Istem 14, 15 veya 18'e göre farmasötik kompozisyonu haz rlama prosesi ile ilgili olup, özelligi; prosesin asag daki adlmlar-içermesidir; a. Birinci formulasyonun haz rlanmaslu i. Dabigatran eteksilat serbest baz veya dabigatran eteksilat n farmasötik açîzlan kabul edilebilir tuzlar] polimorflarm solvatlarî hidratlarF veya esterleri, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyumun karstIJmas; ii. Ad m (i)'de elde edilen karslmn su ile granüle edilmesi; iii. Adim (ii),de elde edilen granüllerin kurutulmasl;l iv. Istege bagllýlolarak, adir'n(iii)'te elde edilen granüllere magnezyum stearat ilave edilmesi ve karStItlmas'j b. Ikinci formulasyonun haz;r`lanmasL;J i. Sitrik asidin veya tartarik asidin, mikrokristalin selüloz ve hidroksipropil selüloz içeren izopropil alkol çözeltisi ile kar stln lmas ;› ii. Ad m(i)'de elde edilen kar s m ni, sitrik asit pelletleri veya tartarik asit pelletleri elde etmek üzere ekstrüzyona veya sferonizasyona tabi tutulmas ;. iii. Istege bagli olarak, sitrik asit pelletlerinin veya tartarik asit pelletlerinin bir izolasyon çözeltisi ile kaplanmasm c. Ikinci formülasyon ikinci kapsülün içine doldurulmasçve; d. Ikinci kapsül birinci kapsülün içine yerlestirilmesi ve ard ndan birinci formülasyon Istem 16, 17 veya 18'e göre farmasötik kompozisyonu hazîlama prosesi ile ilgili olup, özelligi; prosesin asag'daki adlmlarziçermesidir; a. Birinci formulasyonun haz rlanmasl;l i. Sitrik asidin veya tartarik asidin, mikrokristalin selüloz ve hidroksipropil selüloz içeren izopropil alkol çözeltisi ile kar stlnlmas ;f ii. Ad In(i)'de elde edilen karîsînii, sitrik asit pelletleri veya tartarik asit pelletleri elde etmek üzere ekstrüzyona veya sferonizasyona tabi tutulmas ;› iii. Istege bagll lolarak, sitrik asit pelletlerinin veya tartarik asit pelletlerinin bir izolasyon çözeltisi ile kaplanmasl l b. Ikinci formulasyonun hazirlanmasl;l i. Dabigatran eteksilat serbest baz* veya dabigatran eteksilatn farmasötik açilan kabul edilebilir tuzlar] polimorflarÇ solvatlar: hidratlarü veya esterleri, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve kroskarmelloz sodyumun kari_stIÇlmas,;g ii. Ad m (i)'de elde edilen kar s min su ile granüle edilmesi; iii. Ad iin (ii)'de elde edilen granüllerin kurutulmasî iv. Istege baglîolarak, adTn(iii)'te elde edilen granüllere magnezyum stearat ilave edilmesi ve karsttrllmasi 0. Ikinci formülasyon ikinci kapsülün içine doldurulmaszve; d. Ikinci kapsül birinci kapsülün içine yerlestirilmesi ve ard ndan birinci formülasyon
TR2018/06309A 2017-05-10 2018-05-04 Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar TR201806309A2 (tr)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201992644A EA201992644A1 (ru) 2017-05-10 2018-05-10 Твердые фармацевтические композиции на основе дабигатрана этексилата для перорального применения
BR112019023781-0A BR112019023781A2 (pt) 2017-05-10 2018-05-10 Composição farmacêutica em uma forma de unidade de dosagem e processo para preparação da composição farmacêutica
NZ759901A NZ759901A (en) 2017-05-10 2018-05-10 Solid oral pharmaceutical compositions of dabigatran etexilate
PCT/TR2018/050221 WO2019004980A2 (en) 2017-05-10 2018-05-10 SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE
AU2018293361A AU2018293361B2 (en) 2017-05-10 2018-05-10 Solid oral pharmaceutical compositions of dabigatran etexilate
EP18811675.0A EP3634388A2 (en) 2017-05-10 2018-05-10 Solid oral pharmaceutical compositions of dabigatran etexilate
PCT/TR2019/050292 WO2020032885A2 (en) 2018-05-04 2019-05-03 Capsule-in-capsule compositions of dabigatran etexilate
EP19848668.0A EP3787624A4 (en) 2018-05-04 2019-05-03 Capsule-in-capsule compositions of dabigatran etexilate
CONC2019/0013649A CO2019013649A2 (es) 2017-05-10 2019-12-03 Composiciones farmacéuticas sólidas orales de dabigatrán etexilato

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TR2017/06848A TR201706848A2 (tr) 2017-05-10 2017-05-10 Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201806309A2 true TR201806309A2 (tr) 2018-11-21

Family

ID=64559741

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2017/06848A TR201706848A2 (tr) 2017-05-10 2017-05-10 Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar
TR2018/06309A TR201806309A2 (tr) 2017-05-10 2018-05-04 Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2017/06848A TR201706848A2 (tr) 2017-05-10 2017-05-10 Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar

Country Status (8)

Country Link
EP (2) EP3621599A2 (tr)
AU (1) AU2018293361B2 (tr)
BR (1) BR112019023781A2 (tr)
CO (1) CO2019013649A2 (tr)
EA (1) EA201992644A1 (tr)
NZ (1) NZ759901A (tr)
TR (2) TR201706848A2 (tr)
WO (1) WO2019004979A2 (tr)

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE121699A1 (es) 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
DE10337697A1 (de) 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
EP2588090B2 (en) 2010-07-01 2023-11-22 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts
ES2895918T3 (es) * 2012-02-21 2022-02-23 Towa Pharmaceutical Europe S L Composiciones farmacéuticas orales de dabigatrán etexilato
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN104784147B (zh) * 2014-01-20 2018-01-23 成都苑东生物制药股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物及其制备方法
WO2015145462A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of dabigatran
EP2929884A1 (en) * 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
CN104095830A (zh) * 2014-05-22 2014-10-15 万特制药(海南)有限公司 一种甲磺酸盐达比加群酯胶囊的制备方法
CN105560206A (zh) * 2014-10-13 2016-05-11 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种达比加群酯胶囊的制备
WO2016142821A2 (en) * 2015-03-09 2016-09-15 Alphamed Formulations Pvt. Ltd Compositions containing a thrombin inhibitor
IN2015CH01145A (tr) * 2015-03-09 2016-09-16

Also Published As

Publication number Publication date
EA201992644A1 (ru) 2020-04-07
TR201706848A2 (tr) 2018-11-21
WO2019004979A2 (en) 2019-01-03
WO2019004979A3 (en) 2019-04-11
EP3621599A2 (en) 2020-03-18
CO2019013649A2 (es) 2020-05-15
EP3634388A2 (en) 2020-04-15
AU2018293361A1 (en) 2020-01-02
NZ759901A (en) 2021-12-24
BR112019023781A2 (pt) 2020-06-02
AU2018293361B2 (en) 2021-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2522297T3 (es) Una forma farmacéutica que contiene dos principios activos farmacéuticos en diferentes formas físicas
TWI478712B (zh) 釋控性醫藥組成物
JP4999466B2 (ja) 塩基性薬物又はその塩を含有するマトリックス型徐放性製剤およびその製造方法
TWI744224B (zh) 固形製劑
CA2635841A1 (en) Stable pharmaceutical formulations of montelukast sodium
BRPI0812064B1 (pt) formulação farmacêutica na forma de aglomerados, comprimidos, e, processo para a produção de uma formulação farmacêutica
EP3620156A1 (en) Composition having improved water solubility and bioavailability
WO2023195955A1 (en) A film coated tablet comprising selexi̇pag and its preparation process
ES2417330T3 (es) Minicomprimidos farmacéuticos para la liberación sostenida de acetato de flecainida
JPWO2008114859A1 (ja) ピラゾール誘導体を含有する医薬組成物
JP5818219B2 (ja) ６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤
EP2572704A1 (en) Orally-Disintegrating Formulations of Vildagliptin
WO2019004980A2 (en) SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE
TR201806309A2 (tr) Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar
JP7153197B2 (ja) ナルフラフィンを含有する錠剤化された医薬組成物
JP2021080191A (ja) ニロチニブを有効成分とする医薬錠剤及びその製造方法
WO2020032885A2 (en) Capsule-in-capsule compositions of dabigatran etexilate
EP3342401A1 (en) Bilayer tablet formulations of dabigatran etexilate
EP3731931B1 (en) Modified release formulations of fesoterodine
EP3731824B1 (en) Pharmaceutical tablet compositions of dabigatran
US20100178342A1 (en) Solid Pharmaceutical Preparation
WO2018197613A1 (en) Tablet comprising dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof and method of producing same
WO2025210680A1 (en) Pharmaceutical composition of relugolix tablet
TR201720779A2 (tr) Dabi̇gatran eteksi̇latin çi̇ft katmanli tablet formülasyonlari
ZA200602999B (en) Solid pharmaceutical preparation form