TARIFNAME FOSFOINOSITID 3-KINAZ INHIBITÖRLERI OLARAK TRISIKLIK HETEROSIKLIK BILESIKLER Teknik alan Mevcut bulus, kanser, immün ve inflamatuvar hastallEIarII tedavisi için, sIlIJIA fosfoinositid 3-kinaz enzimi, PI3K-p1106 için inhibitör olarak islev gören yeni bilesikler ile ilgilidir. Önceki teknik Fosfoinositid 3-kinazlarE(PL3K'ler) bir dizi hücresel süreci kontrol eden sinyal transdüksiyon yollarII bir agIIJIÖnetmekle alakalßlan bir lipit kinazlar familyasüilusturmaktadß PI3K'Ier substrat özgünlüklerine göre, sI[El I, II, ve III adIa üç ayrlîl alt-familyaya sIlîlhndlEIlEiaktadlB SIlElIA Pl3K'Ier bir p110ci, bir p110ß, veya plloö katalitik karlgllîlaltbirim ve p850, p85ß veya p556 düzenleyici altbirimlerden birine sahip olmaktadB SIüîllA Pl3K'Ier reseptör tirozin kinazlarü antijen reseptörleri, G-protein ile eslendirilmis reseptörler (GPCR'Ier), ve sitokin reseptörleri tarafIdan etkinlestirilmektedir. SIiElIA Pl3K'ler özellikle hedef AKT'ye aklgsagü etkinlesen bir haberci olan, fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfat (Pl(3,4,5)P3) üretmektedir. AKT'nin biyolojik etkinlestirilmesinin sonuçlarütümör hücresi ilerlemesine, üremesine, hayatta kalmasEb ve büyümesine içermektedir, ve birçok insan kanserinde Pl3K/AKT yolunun bozuldugunu öne süren kayda deger seviyede kan[t3 bulunmaktadlEl Ilaveten, PI3K eylemleri endokrinoloji, kardiyovasküler hastalllZJar, immün bozukluklarElve enflamasyona dahil edilmektedir. PI3K-p1106'nun immün ve inflamatuvar hücrelerin rekturmanIa ve etkinlestirilmesinde kritik bir rol 0ynad[glEýap[lândlElllÜilStlElPl3K- p1106 aynüamanda birden çok insan tümöründe upregüledir ve tümör hücresi üremesinde ve hayatta kalmalelda ana bir rol oynamaktadlü pllOö aktivitesini modüle edebilen bilesiklerin kanser ve immün ve inflamatuvar rahatslîllKlarda önemli tedavisel potansiyelleri bulunmaktadlB açllZlamaktadlEl Bulusun klîila aciElamasEl çok eylemi ve/veya biyoyararlanlüilan bir bilesik yelpazesi ile ilgilenmektedir. Teoriye baglEl kalmak istemeden, bu R2 konumunda bir köprülü veya spirosiklik aromasEcblmayan grubun tedariki sayesinde oldugu düsünülmektedir. Böylece, mevcut bulus Formül I'in bir bilesigi olup: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz olup, burada: W 0, N-H, N-(Ci-Cioalkil) veya S'dir; her X her meydana gelis için baglislîta CH, CR3, veya N'den seçilmektedir; R1 bir 5 ila 7-üyeli doygun veya doymamS] N veya O'dan seçilen en az 1 heteroatom içeren istege bagllîkameli heterosikl olmaktadE R2 L-Y'dir; her L bir dogrudan bag içeren gruptan seçilmektedir, Cl-Cm alkilen, Cz-Cw alkenilen, ve Cz-Cm alkinilen. Y her biri bagIisIZta N veya O'dan seçilen ve toplam 5 ila 12 karbon veya heteroatom içeren, istege baglEikame kaynaslKl köprülü veya spirosiklik aromasErblmayan 4'e kadar heteroatom (örnegin bir iki, üç veya dört heteroatom) içeren bir heterosikl; ve her R3 bag Iislîta H, C1-C10 alkil, halojen, floro C1-C10 alkil, O-Cl-Cm alkil, -NH-Ci-Clo alkil, aril veya heteroaril olmaktadlB Tercih Edilen Yapilîind lEInalarI Acüilamasü Bundan böyle kullanIiglEgibi, "alkil", dogrusal veya dallEbIabilmek üzere, bir C1-C10 alkil grubu anlamli-la gelmektedir. Tercihen, bir C1-C6 alkil parçasIlEI Daha tercihen, bir C1-C4 alkil parçasILEI Örnekler metil, etil, n-propil ve t-bütil içermektedir. Divalent olabilmektedir, örn. propilen. Bundan böyle kullanIIIgJDgibi, i'alkenil" bir Cz-Cio alkenil grubu anlamlîila gelmektedir. Tercihen, bir C2-C6 alkenil grubudur. Daha tercihen, bir C2-C4 alkenil grubudur. Alkenil radikalleri mono- veya di-doygun olabilmektedir, daha tercihen monodoygun. Örnekler vinil, alil, 1-propenil, izopropenil ve 1-butenil içermektedir. Divalent olabilmektedir, örn. propenilen. Bundan böyle kullanI[g]Egibi, "alkinil" dogrusal veya dallEblabilen bir Cz-Cm alkinil grubu anlam. gelmektedir. Tercihen, bir C2-C4 alkenil grubu veya parçasIlB Divalent olabilmektedir. Ci-Clo alkil, Cz-Cm alkenil ve Cz-Cio alkinil gruplarII her biri istege baglEbirbiriyle ikame edilebilmektedir, örn. Cz-Cio alkenil ile istege bagIElkame edilen Ci-Cio alkil. AynEtamanda istege baglüril, sikloalkil (tercihen C3-C10)i ariI veya heteroaril ile ikame edilebilmektedirler. AynElzamanda halojen (örn. F, CI), NHz, N02 veya hidroksil ile ikame edilebilmektedirler. Tercihen 10'a kadar halojen atomu ile veya daha tercihen 5'e kadar halojen atomu ile ikame edilebilmektedirler. Örnek olarak, 1, 2, 3, 4 veya 5 halojen atomu taraflEL'Ian ikame edilebilmektedirler. Tercihen, halojen florindir. Örnek olarak, CF3, CHFZ, CHZCF3, CHZCHFZ veya CFZCF3 ile ikame edilebilmektedirler. Bundan böyle kullan.[g]Egibi, "floro C1-C10 alkil" terimi bir veya daha fazla florin atomu ile ikame edilen bir C1-C10 alkil anlam. gelmektedir. Tercihen, bir, iki, üç, dört veya bes florin atomudur. CF3, CHFZ, CHZF, CHZCF3, CHZCHFZ veya CFZCF3. "floro Ci-Cw alkilin" örnekleri olmaktadlü Bundan böyle kullanI[g]Egibi, "aril" bir monosiklik, bisiklik, veya trisiklik monovalent veya divalent (uygun oldugu gibi) aromatik radikal anlam. gelmektedir, örnegin fenil, bifenil, naftil, antrasenil, bunlar istege baglEblarak bese kadar ikame ile ikame edilebilmektedir, mono alkilamino, C1-C3 bis alkilamino, C1'C3 asilamino, C1-C3 aminoalkil, mono (Cl-C3 alkil) halo, nitro, siyano, triflorometil, karboksi, C1-C3 alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono C1-C3 alkil aminokarbonil, bis C1-C3 alkil aminokarbonil, -SO3H C1-C3 alkilsülfonil, aminosülfonil, mono C1-C3 alik aminosülfonil ve bis C1-C3-alkil aminosülfonil grubundan seçilmektedir. Bundan böyle kullan-[glgibi, "heteroaril" tiyazolil, isotiazolil, tetrazolil, imidazolil, oksazolil, isoksazolil, tienil, pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, indolil, kinolil, isokinolil, triazolil, tiyadiazolil, oksadiazolil gibi oksijen, nitrojen ve sülfürden seçilen dörde kadar heteroatom içeren bir monosiklik, bisiklik veya trisiklik monovalent veya divalent (uygun oldugu gibi) aromatik radikal anlam. gelmektedir, söz konusu radikal istege baglEbIarak üçe kadar sübstitüentle ikame edilebilmektedir, tercihen Ci-CG alkil, hidroksi, C1-C3 hidroksiallkil, C1-C3 alkoksi, C1-C3 haloalkoksi, amino, C1-C3 mono alkilamino, C1-C3 bis alkilamino, C1-C3 asilamino, C1-C3 aminoalkil, mono (Cl-C3 alkil) amino C1-C3 alkil, bis (Cl-C3 alkil) amino C1-C3 alkil, C1-C3-asilamino, C1-C3 alkil sülfonilamino, halo, nitro, siyano, triflorometil, karboksi, C1- C3 alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono C1-C3 alkil aminokarbonil, bis C1-C3 alkil aminokarbonil, -SO3H C1-C3 alkilsülfonil, aminosülfonil, mono C1-C3 alkil aminosülfonil ve bis Ci-Cg-alkil aminosülfonil grubundan seçilmektedir. Bundan böyle kullanlglîgibi, "heterosikl" veya "heterosikloalkil" terimi oksijen, nitrojen ve sülfürden seçilen 4'e kadar heteroatom içeren bir mono- veya di-valent karbosiklik radikal anlam. gelmektedir. Tercihen, bir veya iki heteroatom içermektedir. Tercihen, heteroatomlardan en az biri nitrojen olmaktadB Monosiklik veya bisiklik olabilmektedir. Tercihen doygundur. Piperidin, piperazin, tiyomorfolin, morfolin, azetidin veya oksetan heterosikllerin örnekleri olmaktadlEI Daha tercihen, heterosikl morfolin olmaktadlB Heterosiklik halka mono- veya di-doymamEolabilmektedir. Radikal istege bagllîblarak C1-C6 alkil, hidroksi, C1-C3 hidroksialkil, C1-C3 alkoksi, C1-C3 haloalkoksi, amino, C1-C3 mono alkilamino, C1-C3 bis alkilamino, C1-C3 asilamino, C1-C3 aminoalkil, mono (Cl-C3 alkil) amino C1-C3 alkil, bis (Cl-C3 alkil) amino C1-C3 alkil, C1-C3-asilamino, C1-C3 alkil sülfonilamino, halo (örn. F), nitro, siyano, karboksi, C1-C3-haloalkil (örn. CF3), C1'C3 alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono C1-C3 alkil aminokarbonil, bis C1-C3 alkil aminokarbonil, -SO3H C1-C3 alkilsülfonil, aminosülfonil, mono C1-C3 alkil aminosülfonil ve bis C1-C3-alkil aminosülfonil arasIan baglislîta seçilen üçe kadar sübstitüentle ikame edilebilmektedir. Özet olarak, yukarldh tanIiIanan gruplar. her biri, örn. alkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, heterosikl, heterosikloalkil, istege bagllîblarak C1-C5 alkil, hidroksi, C1-C3 hidroksialkil, C1-C3 alkoksi, C1-C3 haloalkoksi, amino, Ci-C3 mono alkilamino, Ci-Cg bis alkilamino, C1-C3 asilamino, C1-C3 aminoalkil, mono (Cl-C3 alkil) amino C1-C3 alkil, bis (Cl-C3 alkil) amino C1-C3 alkil, C1-C3-asilamin0, C1-C3 alkil sülfonilamino, asil, halo (örn. floro), nitro, siyano, triflorometil, karboksi, C1-C3 alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono C1-C3 alkil aminokarbonil, bis C1-C3 alkil aminokarbonil, -503H C1-C3 alkilsülfonil, aminosülfonil, mono Ci-Cg alkil aminosülfonil ve bis C1-C3-alkil alkilsülfonil grubundan tercihen seçilen üçe kadar sübstitüentle ikame edilebilmektedir. Not edilmelidir ki -NH-Ci-Clo alkil, NH-asil, NH-C(O)-NH-C1-C10 alkil ve C(O)-NH-C1-C10 alkil aynEIzamanda -N-Ci-Cio alkil, N-asil, N-C(O)-N-C1-C10 alkil ve C(O)-N-C1-C10 alkil olarak yazllâbilmektedir. Bundan böyle kullanIlglEgibi, yukarIki gruplar -en sonekiyle takip edilebilmektedir. Bu grubun divalent oldugu anlamlEla gelmektedir, örn. bir baglaylElîgrup. Bundan böyle kullanI[g]l:i_lJibi, "kaynasllZl' terimi organik kimya teknigindeki olagan anlamlEia gelmesi beklenmektedir. Kaynasügl sistemler, örnegin kaynaslig bisiklik sistemler, iki halkanI iki ve sadece iki atom paylastllîlarüilmaktadß Bundan böyle kullanIIglîgibi, "köprülü" terimi organik kimya teknigindeki olagan anlam- gelmesi beklenmektedir. Köprülü bilesikler anklasman halkalar içeren bilesikler olmaktadE Bulusa göre, köprübasllîblusturan köprülü aromasHJlmayan grubun atomlarlja bir üçüncül karbon atomu (kalan atomun hidrojen oldugu) ya da bir kuvaterner karbon atomu (kalan atomun hidrojen olmadlgiiîl olmaktadlEI Köprü iki köprübasIElbaglayan bir atom zinciri (örnegin, alkil) veya bir tek atom (örnegin, 0, S, N, C) olarak görülebilmektedir. Bundan böyle kullanIlg]l1;ibi, "spirosiklik" terimi organik kimya teknigindeki olagan anlamlEb gelmesi beklenmektedir. Örnek olarak, bir spirosiklik bilesik halkalarEtek bir atom üzerinden baglandlgiüspiroatom olarak bilinen) bir bisiklet olmaktadB Halkalar farklEboyutlarda, veya aynEboyutIarda olabilmektedir. Tercihen, bulusa göre, aynEbtomdan birlestirilen iki atom aromasEd›lmayan heterosikller, tercihen heterosikloalkiller olmaktadlEl Örnek olarak, Formül Pin spirosiklik aromasüalmayan grubu, iki halkanlEl heterosikloalkil olup aynüsitomdan baglü olup, tercihen bir karbon atomu olabilmektedir. Bulusun ilgilendigi bilesikler bir veya daha fazla stereoizomer halinde var olabilmektedir, asimetrik atomlarI veya dönel sIIlEiiandEinaIar varligilîhedeniyle, herhangi bir say. her kiral merkezde R veya 5 stereokimyaslîblan stereoizomer olarak veya her kiral eksende R veya S stereokimyaslîlolan atropizomer olarak var olabilmektedirler. Bulus her türlü enantiomerler ve diastereoizomerler ve bunlar. karElEiilarIübermektedir. Bulusun tercih edilen gruplari] Tercihen, bulusun bir bilesigi istem 1'de tanIilandlgiEgibidir, ama ayriýieten en az bir R3'ün NH2 oldugu bir bilesik olabilmektedir. Tercihen, R1 asag-ki yapiiârl herhangi biri tarafIan temsil edilmektedir: **Oh 11,2 &MX &ww ?Nî En tercihen, R1 morfolindir. Bulusun tercih edilen bir yapllândlîtinasia, W oksijen veya sülfürdür, tercihen oksijen. Tercihen X CH'dir. Tercihen R3; H, Ci-Cio alkil, halojen veya floro Ci-Cm alkil olmaktadlEI Daha tercihen, R3 H'dir. Tercihen, Formül I'deki 6,5-halka sistemi bir indol olmaktadlü Baska bir deyisle, R3 hidrojen ve X CH'dir. Genel formül I'de gösterildigi gibi, R2 ariI grubunda herhangi bir uygun atoma baglanabilmektedir. Ancak, R2 piridin halkasII meta-konumuna baglanmasEl tercih edilmektedir. Örnegin, piridinin nitrojen atomu 1 numarallîiatom olarak etiketlenirse, R2 3- konumda baglanmaktad lü R2 LY'dir. Tercihen, L Ci-Cw alkilendir, tercihen metilen. Tercihen, Y her biri bagIislîta N veya O'dan seçilen ve toplam 5 ila 12 karbon veya heteroatom içeren, istege bagllîikame köprülü veya spirosiklik 4'e kadar heteroatom içeren bir heterosikloalkildir. Tercihen, Y bir veya iki heteroatom, tercihen iki heteroatom içermektedir. Daha tercihen, heteroatomlarl en az biri nitrojendir ve Y L'ye nitrojen atomundan baglanmaktadlîl asag-ki tercih edilen Y gruplarIa gösterildigi gibi: A 0, S, NR4, Istege bagIEistege baglECi-Cg alkilen, C2-C3 alkenilen ve C2-C3 alkinilen içeren gruptan seçilmektedir; W NR4, 0 and CHZ içeren gruptan seçilmektedir. burada R4 H, istege baglüikameli Cl-Cm alkil, Cz-Cio alkenil, C2-C10 alkinil ve C1-C3 halofloroalkil içeren gruptan seçilmektedir; p 0, 1 veya Z'den seçilmektedir. her m baglislîta 0, 1 veya Z'den seçilmektedir; ve her n baglislîta 1, 2 veya 3'ten seçilmektedir. Tercihen, A 0 veya C1-C3 alkilendir, en tercihen metilen. Tercihen, W 0 veya CHz'dir, en tercihen O. R4 mevcut oldugunda, tercihen H, C1-C3 alkil veya C1-C3 halofloroalkildir. En tercihen, R4 Tercihen, her m heterosikloalkil gruplarElçern 5-, 6- veya 7-üyeli nitrojen olusturmak için seçilmektedir. Tercihen, p 1'dir. Özellikle, A 0, S veya NR4 oldugunda, p 1'dir. Y tercihen bisiklik, daha tercihen köprülü bisiklik veya spirosiklik bisiklik. Daha da tercihen, Y asaglahki gruplarI birinden seçilmektedir: win, wa, Mk, MW "AN ,Jw BazIZI yapllândlEmalarda, burada asaglkiler taraflEtlan temsil edilen bilesikler saglanmaktadlB burada Y ve R3 yukar- tanIiIanmaktadlB Baska bir yapllândlîilnada, burada asagldhkiler tarafIan temsil edilen bilesikler saglanmaktadlE ve bunlar farmasötikal bir sekilde kabul edilebilir tuzlarÇlburada: R33 her meydana gelisi için bagnslîta, H, halojen, NH-C1-3alkil, NH2,C1-6aIkil ve -O-C1-6alkil (burada her meydana gelis için C1-6alkil halojen ve hidroksilden seçilen bir, iki veya üç sübstitüent ile ikame edilmektedir) içeren gruptan seçilmektedir; R34 H veya C1.3alkil'den seçilmektedir; R44 ve R45, bagllîblduklarlîhitrojen ile beraber 7-10 üyeli bisiklik spirosikl veya köprülü heterosikl olusturmak için al"[gla her birinin 0, S, veya NR55 arasIan seçilen bir ilaveten heteroatoma sahip olmalarEile, burada R55 is H veya C1-3alkil olmaktadlE Örnegin, R44 ve R45, baglEbIduklarlZhitrojen ile beraber 7-8 üyeli bisiklik köprülü heterosikl olusturmak için alIdIdIgla asaglalakiler taraflEtlan temsil edilmektedir: H veya C1.3alkil olmaktadlEl Örnek niteligindeki bir baska yapllând binada, R44 ve R45, bagimdukiarüiiitrojen ile beraber 7 ila 10 üyeli spirosikl olusturmak için allEUllaarlEtla ve 0 veya NR55 araleUan seçilen bir ilaveten heteroatoma sahip olmalarEile, burada R55 is H veya C1.3alkil olmaktadIEl Alternatif olarak, R44 ve R45, baglEbldukIarEhitrojen ile beraber aIIIIllZIara yukari açlElandlglîgibi bir Y ikamesi olabilmektedir. Bulusu yapllândlün yapllârI örnekleri asag- verilmektedir: Bulusun bir farmasötikal bilesimi genellikle bulus bir bilesiginin aglîllßa %85"ini içermektedir. Daha genellikle, bulus bir bilesiginin aglEIlilZlsa %50'sine kadarIEiçermektedir. Tercih edilen farmasötikal bilesikler steril ve pirojensiz olmaktadlB Dahalea, bulus tarafIan saglanan farmasötikal bilesimler genellikle bulusun esasen saf optik izomer olan bir bilesigini içermektedir. Tercihen, bilesim bulusun bir bilesiginin farmasötikal bir sekilde kabul edilebilir tuz halini içermektedir. Örnek olarak, burada üzerinde düsünüldügü gibi bir açlKIanan bilesik ve bir farmasötikal bir sekilde kabul edilebilir eksipiyan içeren farmasötikal bir sekilde kabul edilebilir bir bilesim bulunmaktadlEl Bundan böyle kullanIIgllIgibi, farmasötikal bir sekilde kabul edilebilir bir tuz farmasötikal bir sekilde kabul edilebilir asit veya temele sahip olan bir tuz olmaktadß Farmasötikal bir sekilde kabul edilebilir asitler hem inorganik asitler, örnegin hidroklorik, sülfürik, fosforik, difosforik, hidrobromik veya nitrik asit ve organik asitler örnegin sitrik, fumarik, maleik, malik, askorbik, süksinik, tartarik, benzoik, asetik, metansülfonik, etansülfonik, salisiklik, stearik, benzensülfonik veya p-toluensülfonik asit içerebilmektedir. Farmasötikal bir sekilde kabul edilebilir temeller alkali metalleri (örn. sodyum veya potasyum) ve toprak alkali metalleri (örn. kalsiyum veya magnezyum) hidroxidleri ve alkil aminler, aril aminler veya heterosiklik aminler gibi organik temelleri içermektedir. Süpheden kaçlElnak için, mevcut bulus aynüamanda mevcut bulusun bir bilesigini vermesi için /n w'vo tepki veren ön ilaçlarlîclla kabul etmektedir. Bulusun bilesikleri teknikte uzman birine belirgin olacak sentetik yollardan hazlEllanabilmektedir, örn. Örneklere göre. Bulusun bilesikleri ve onlarlîçeren bilesimler çesitli dozaj formlarIa uygulanabilmektedir. Bir yapllândlünada, bulusun bir bilesigini içeren bir farmasötikal bilesim oral rektal parenteral, intranazal veya transdermal uygulama veya soluma ile uygulama veya fitil sekline uygun bir biçimde formüle edilebilmektedir. Genel uygulama yollarEl parenteral, intranazal veya transdermal uygulama veya soluma ile uygulama olmaktadlîl Bulusun bilesikleri oral olarak uygulanabilmektedir, örnegin tabletler, yuvarlak yassEhaplar, pastiller, sucul veya yaglEsüspansiyonlar, daglßbilir pudralar veya granüller olarak. Bulusun tercih edilen farmasötikal bilesimleri oral uygulamal[lZI bilesimlerdir, örnegin tabletler ve kapsüller. BazEIyapllândEnalarda, açilZlanan bilesikler spirosikI-olmayan veya köprülü- olmayan heterosiklik parçalara göre kayda deger bir sekilde daha yüksek oral biyoyararlanla sahip olabilmektedirler, örn. R2 üstünde. Bulusun bilesikleri ayn üamanda parenteral bir sekilde uygulanabilmektedir, bu deri altlEUan, damardan, kastan, gögüs kemigi içinden, transdermal bir sekilde veya infüzyon teknekleri ile olabilmektedir. Bilesikler ayn üamanda fitil olarak uygulanabilmektedir. Bulusun bilesikleri aynlZlzamanda soluma ile uygulanabilmektedir. Solunan ilaçlarI bir avantajlîbirçok oral yoldan alIn ilaca göre zengin kan kaynagEblan bölgeye dogrudan iletilmeleridir. Böylece, alveollerin devasa bir yüzey alanEl/e zengin kan kaynagEblmaslýla beraber birinci geçis metabolizmasi. atlanmaslîsayesinde sogurum çok hEIÜJImaktadlE Bir avantajlîdaha ise akçiger hastaIÜZlarIEtedavi etmek olabilmektedir, ilaçlarElsquma yoluyla iletmek tedavi görmeye ihtiyacßlan hücrelere yakI bir konuma getirmektedir. Mevcut bulus aynEIzamanda böyle bir farmasötikal bilesim içeren bir soluma cihazü saglamaktadß Söz konusu cihaz genelde ilaclîskolutum cihazian atmak için bir farmasötikal bir sekilde kabul edilebilir kimyasal itici içeren bir ölçülü doz solunum cihazEaMDI) olmaktadlB Bulusunu bilesikleri aynlZlzamanda intranazal uygulama yoluyla uygulanabilmektedir. Nazal kavitenin yüksek derecede geçirgen dokusu ilaçlara karsEÇok duyarllîblup, tablet formunda ilaçlardan daha hlîlEI ve verimli bir sekilde emmektedir. Nazal ilaç uygulamasEl enjeksiyonlardan az invazivdir ve daha az acEl verip, hastalarda daha az kaygEl olusturmaktadlEI Bu yöntem ile sogurum çok hlZIlEIve birinci geçis metabolizmaslîgenelde atlanlEl böylece hastalar arasEUegiskenligi azaltmaktadlEl Dahaslîla, mevcut bulus böyle bir farmasötikal bilesim içeren bir intranazal cihaz saglamaktadlB Bulusun bilesikleri aynüamanda transdermal uygulama yoluyla uygulanabilmektedir. Böylece mevcut bulus aynlîamanda bulusun bir bilesigini içeren bir transdermal yama saglamaktadlü Bulusunu bilesikleri aynüamanda sublingual uygulama yoluyla uygulanabilmektedir. Mevcut bulus böylece aynûamanda bulusun bir bilesigini içeren bir sub-Iingual tablet saglamaktadlü Bulusun bir bilesigi aynElzamanda hastanI normal metabolizmaslîldlgßtlaki süreç ile maddenin bozunmalelEbzaltan bir ajan ile formüle edilebilmektedir, örnegin anti-bakteriyel maddeler, veya bilesigi bozunma kapasitesine sahip olan hastada mevcut veya hastanI içinde yasayan parazit veya klîaslanabilir organizmalar. içinde bulunabilen proteaz enzimlerin inhibitörleri. Oral uygulamalar için sMîüispersiyonlar surup, emülsiyon ve süspansiyon olabilmektedir. Süspansiyonlar ve emülsiyonlar taslýlîlîcblarak, örnegin bir dogal zamk, agar, sodyum aljinat, pektin, metilselüloz, karboksimetilselüloz, veya polivinil alkol içerebilmektedir. Kas içi enjeksiyonlar için süspansiyon veya solüsyonlar, aktif bilesik ile beraber, farmasötikal bir sekilde kabul edilebilir bir taslEöZlörn. steril su, zeytinyagüetil oleat, glikoller, örn. propilen glikol, ve arzu edilirse, uygun bir miktarda lidokain hidroklorid içerebilmektedir. Enjeksiyon veya infüzyon için solüsyonlar tasiElýEblarak, örnegin, steril su Içerebilir veya tercihen steril, sucul, izotonik tuzlu solüsyonlar halinde olabilmektedirler. Mevcut bulusun bilesikleri hem kanserin tedavisinde ve önlenmesinde hem de monoterapi veya birlesik tedavide kullanilâbilmektedir. Birlesik tedavide kullan.[glIa, mevcut bulusun bilesikleri genelde platin kompleksleri, anti-metabolitler, DNA topoizomeraz inhibitörler, radyasyon, antibodi-bazlEtedaviIer (örnegin herseptin ve rituksimab) anti-kanser asllârlÇIgen terapisi, hücresel terapiler, hormon terapileri ve sitokin terapisi gibi küçük kimyasal bilesik ile beraber kullan ÜBîaktadlE Bulusun bir yapilândlîilnasia bulusun bir bilesigi kanserin tedavisinde baska bir kemo- tedavisel veya antineoplastik ajan ile birlikte kullanliB1aktadlE| Diger kemoterapötik veya antineo-plastik ajanlarlEI örnekleri sisplatin ve karboplatin dahil olmak üzere platin kompleksleri, mitoksantron, vinka alkaloyidleri örnegin vinkristin ve vinblastin, antrasiklin antibiyotikler örnegin daunorubisin ve doksorubisin, alkilleyici ajanlar örnegin klorambusil ve melfalan, taksanlar örnegin paklitaksel, antifolatlar örnegin metotreksate ve tomudeks, epipodofilotoksinler örnegin etoposit, kampotesinler örnegin irinotesan ve aktif metaboliti SN38 ve örnegin W002/0854OO numaralEbatent dokümanßtla açilZlanan DNA metilasyon inhibitörleri gibi DNA metilasyon inhibitörleri içermektedir. Bulusa göre, böylece, ürünler bulusun bir bilesigini ve kanser ile mücadele için aynlîbnda, ayrilyrü/eya ardlgllîl kullannlüîi hazlîllanmlgdiger kemoterapötik veya antineoplastik ajanlar ile saglanmaktadE AynElzamanda bulusa göre bulusun bir bilesiginin kanser ile diger bir kemoterapötik veya antineoplastik ajan ile mücadele için bir ilaci üretilmesi saglanmaktadlE Bulusun bilesigi ve bahsedilen diger ajan herhangi bir süida uygulanabilmektedir. Her iki durumda da bulusun bilesigi ve diger ajan aynEanda, veya ayrlýlsa, bir hekimin belirledigi lealamada uygulanabilmektedir. Mevcut bulusun PI3K inhibitörleri aynüamanda bir insan hastanIameliyatEtlan kaynaklanan vücut hücrelerine travmalardan kaynaklanan anormal hücre üremesini tedavi etmek amaçlEl kullaniiâbilmektedir. Bu travmalar eklem ameliyatlZlbagIEak ameliyatlÇlve keloyid yaralanmaslZl gibi çesitli cerrahi islemler sonucu meydana gelebilmektedir. Mevcut bulusun PI3K inhibitörleri ile tedavi edilebilen fibrotik doku üreten hastalllZlar amfizemi Içermektedir. Mevcut bulus ile tedavi edilebilen tekrarIlJhareket bozukluklarElkarpal tünel sendromunu içermektedir. Mevcut bulus ile tedavi edilebilen bir hücre proliferatif bozuklugunun bir örnegi kemik tümörüdür. Bulusun PI3K inhibitörleri ile tedavi edilebilen organ nakli ile alakaIEblan proliferatif tepkiler potansiyel organ reddi ve ilgili komplikasyonlara yol açan proliferatif tepkileri içermektedir. Özellikle, bu proliferatif tepkiler kalp, akciger, karaciger, böbrek ve diger vücut organlarüleya organ sistemlerinin naklinde meydana gelebilmektedir. Bu bulus ile tedavi edilebilecek anormal anjiyojenezler romatoid arterit, iskemik-reperfüzyon ile ilgili beyin ödem ve hasarükabuksal iskemi, ovaryan hiperplaziya ve hipervaskülerite, polisistik ovar sendromu, endometriyosis, psoriasis, diyabetik retinopati, ve diger oküler anjiyojenez hastaI[EIar örnegin prematürite retinopatisi (retrolental fibroplastik), maküler gerileme, korneal greft reddi, neurosküler glakom ve Ostar Webber sendromuna eslik eden anormal anjiyojenezleri içermektedir. Mevcut bulus ile tedavi edilebilecek kontrolsüz anjiyojenez ile alakaIEhastaIIKIarI örnekleri, sIlEllandlEllBîadan retinaI/koroidal neovaskülerizasyon ve korneal neovaskülerizasyon içermektedir. Retinal/koroidal neovaskülerizasyonun hususlarlülçeren hastalliîlarl örnekleri, sIlEllEloImadan asaglalakileri Içermektedir, Best hastal[g]l: miyop, optik çukurlar, Stargart hastalgÇIPaget hastaIEglüJven tlEbniElgÇlarter tlElanlEllglüorak hücre anemisi, sarkoyid, siûlis, psödoksantoma elastikum karotid apo yapisal hastaIHZlar, kronik uveit/vitrit, mikobakteriyel enfeksiyonlar, Lyme hastalEglÇlsistemik Iupus eritem, prematürite retinopatisi, Eale hastaltgiÇl diyabetik retinopati, maküla dejenerasyonu, Bechet hastal[g]3retinit veya kroyidite yol açan enfeksiyonlar, farzedilen göz histoplazmozmu, pars planitis, kronik retinal detasmanÇI hipervizkozite sendromlarütoksoplazmoz, travma ve lazer-sonras[komplikasyonlar, rubesis (kösenin neovaskülerizasyonu) ile ilgili hastaI[Elar ve proliferatif vitreoretinopatinin her türünü içeren fibrovasküler veya lifli dokunun anormal üremesinden kaynaklanan hastalÜZlar. Korneal neovasküler-izasyonun örnekleri s-rlanmadan asaglkileri içermektedir, bulaslîl] keratokonjonktivit, A Vitamini yetersizligi, çok kontak lens takliBiasÇlatopik keratisis, üstün retinopati, prematürite retinopatisi, korneal greft reddi, Moreen ülser, Terrien'in marjinal gerilemesi, marjinal keratoliz, poliarteritis, Wegener sarkoidosis, Scleritis, perifigoyid radyal keratotomi, neovasküler glakom ve retrolental fibro-plazia, sifilis, Mikobakteri enfeksiyonlari: lipit gerilemesi, kimyasal yanllZJar, bakteriel ülserler, mantarsEIülserler, Herpes simpleks enfeksiyonlarüHerpes zoster enfeksiyonlarÇlprotozoan enfeksiyonlarlîle Kaposi sarkoma. Kontrolsüz anjiyojenez ile alakaIEkronik inflamatuvar hastalEElar da mevcut bulusun PL3K inhibitörlerini kullanarak tedavi edilebilmektedir. Kronik enflamasyon inflamatuvar hücrelerin aklglEIElsürdürmek için kesintisiz kapiler filizlerin olusmasIEla baglEblmaktadlEl Inflamatuvar hücrelerin varllglEl ve aklgEl granülomlar üretir ve böylece kronit inflamatuvar hali sürdürmektedir. Anjiyojenezin sadece bir PI3K inhibitörü ile veya diger anti-inflamatuvar ajanlar ile inhibe edilmesi granülomlar. olusmasIEéngelleyip hastalllîla mücadele edilmesini saglayabilmektedir. Kronik inflamatuvar hastallElarI örnekleri, sIIEIlandlîilnadan, Crohn hastallglElve ülseratif kolitis, psoriasis, sarkoidosis, ve romatoid artrit gibi inflamatuvar baglBak hastaliElarübermektedir. Crohn hastallgÜe ülseratif kolitis gibi inflamatuvar baglfsak hastal[Elarüjgastrointestinal yolda birçok bölgede kronik enflamasyon ve anjiyojenez taraflEUan karakterize edilmektedir. Örnegin, Crohn hastalgiügienelde distal ileum ve kolono etkileyen ama aynüamanda aglîdan anüse ve perianal bölgeye kadar gastrointestinal yolun herhangi bir yerinde meydana gelebilen bir kronik transmural inflamatuvar hastaliIZI olarak meydana gelmektedir. Crohn hastal[gll:blan hastalarda genelde karl agrlîlîile iliskili ishal, ates, anoreksi, kilo verme ve kar. sismesi bulunmaktadlEl Ülseratif kolitis de kolonik mukozada meydana gelen ve kanIEl ishalin varl[g]l:taraflEdan karakterize edilen bir kronik, nonspesifik, inflamatuvar ve ülserarif hastaII olmaktadlEl Bu inflamatuvar baglEak hastallElarElgeneIde bir inflamatuvar hücre silindiri tarafIan etrafElsarHân yeni kapiler filizleri ile ilgili, gastrointestinal yol boyunca kronik granülomatoz enflamasyon tarafldan kaynaklanmaktadE Bu inhibitörler tarafIan anjiyojenez inhibisyonu filizlerlerin olusmasIIZI inhibe edip granülomlar. olusmasIIZI engellemektedir. Inflamatuvar baglßak hastallElarElaynElzamanda ekstra baglEkakla ilgili belirtiler sergilemektedir, örnegin deri lezyonlarüBu tür lezyonlar enflamasyon ve anjiyojenez tarafIan karakterize edilmektedir ve gastrointestinal yolu dlgüja birçok bölgede meydana gelebilmektedirler. Mevcut bulusa göre Pl3K inhibitörleri ile anjiyojenez inhibisyonu inflamatuvar hücrelerin akSlElüzaltlîil lezyon olusumunu önlemektedir. Sarkoidoz, bir baska inflamatuvar hastallKl bir multisistem granülomatoz bozukluk olarak karakterize edilmektedir. Bu hastallgiI granülomlarEl/ücudun her yerinde olusabilmektedir. Böylece, semptomlar granülomlar. bölgesinde ve hastallglI aktif olmasi baglßlmaktadlîl Granülomlar bir sabit inflamatuvar hücre kaynagElsaglayan anjiyojenik kapiler filizleri tarafIdan olusturulmaktadlEl Mevcut bulusa göre anjiyojenezi inhibe etmek için Pl3K inhibitörleri kullanarak, bu tür granülomlarI olusmaslîihhibe edilebilmektedir. Psoriyazis, aynü zamanda kronik ve tekrarlanan bir inflamatuvar hastalllZl farklüboyutlarda papüller ve plaklar tarafIan karakterize edilmektedir. Bu inhibitörleri tek bas. veya diger anti-inflamatuvar ajanlar ile kullanarak tedavi nitelik lezyonlarlîsürdürmek için gereken yeni kan damarlari. olusumunu engellemelidir ve hastaya semptomlardan rahatlllîlsaglamaktadlü Romatoid artrit (RA) da periferik eklemlerin non-spesifik enflamasyonu tarafIdan karakterize edilen bir kronik inflamatuvar hastalllg olmaktadlü Inanllüiaktadß ki eklemlerin sinovya astariaki kari damarlarElanjiyojenez geçirmektedir. Yeni vasküler aglar olusturmakla beraber, endotelyal hücreler faktörleri salgllâylü pannus büyümesine ve klKlElak yla yol açan oksijen cinslerini yeniden etkinlestirmektedir. Anjiyojenez ile ilgili faktörler romatoid artritin kronik olarak iltihaplEhaline katk. bulup sürdürülmesine yardIi edebilmektedir. Mevcut bulusa göre tek baslEla veya diger anti-RA ajanlarlIIle Pl3K inhibitörleri ile tedavi kronik enflamasyonu sürdürmek için gerekli olan yeni kan damarlari. olusumunu engelleyebilmektedir. Tercihen, durum kanserdir, özellikle kronik miyelojenöz lösemi ve aglElmiyeloid lösemi içeren endometriyal, cilt, beyin ve prostat kanserleri içeren PTEN-negatif tümörler (burada PTEN hastaya açilZlanan bilesigin etkili bir miktarIEüygulayarak tedavi edilecek durum romatoid artrit, astl, kronik engelleyici akçiger hastaligEiCOPD), multipl skleroz, psorlyazis ve diger inflamatuvar cilt hastalllZlarÇlsistemik lupus eri-tematosus, inflamatuvar baglBak hastal[giü ve organ nakli reddi araleUan seçilmektedir. Örnegin, burada açilîlanan bilesigin etkili bir miktarlüiygulayarak bir hastayEllösemiler (öm. kronik miyelojenöz lösemi ve aglîlmiyeloid lösemi içeren), lenfom, bir katEltümör kanser örnegin gögüs, akçiger, veya prostat kanseri, PTEN-negatif hematolojik, gögüs, akçiger, endometriyal, cilt, beyin ve prostat kanserleri içeren PTEN-negatif tümörler (burada PTEN "kromozom 10'da silinen fosfat ve tensin homolog" ile ilgili olmaktadlE) grubundan olusan hastallKlarEtedavi etmek Için bir yöntem saglanmaktadlEl Bulus buradan itibaren asaglîllaki Örnekler ile gösterilecektir. ÖRNEKLER Ara X'in sentezi Formül I'in bile iklerinin bir öncüsü VC'Asamal Em:: 5' Asamaz 'N 0 "H Asama3 /Nx 0 *N Jwcn ::AO ' , A` N Asamaö Asamas N 0 / I ;L ;i`m 8: / !Aq/"km Ayßç/ar ve sart/ar: 1) K klorosulfonil izosiyanat, CH2Cl2, 0-10°C sonra rt (II) su, 75°C (iii) NaOH maksimum lelaklHZl40°C; 3) POCI3, N,N-dimetilanilin, 2, NaOAc, DMF, indol-4-boronik asit pinakol ester, PdCI2(PPh3)2, sodyum karbonat, diyoksan, su, 102°C. i. Eti-&amino-5-br0m0fur0[2, 3-b]p/r/d/n-2-karb0ksi/ar -1lgtlîl Tamamlandigiia, reaksiyon karlgînilîbda süakugil sogutulmustur ve su (13.1 L) eklenmistir, bu bir çökeltinin olusmasi yol açmIStE Karlgiîli 20dk boyunca karlgtlElBilStB sonra filtrelenmistir. Sonuçlanan kahverengi katEISO °C'de kurutulup, ekstraksiyonu yoluyla TBME (4.5L) kullanarak dahaslýla saflastlElna ürünü sarElbir katü (1869, %34) olarak vermistir. Bu islem iki kere tekrarlanmlgtlEl 1H NMR (400MH2, cocig) 6,.: , CHzClz (5.5L) içerisinde çözümlenen etiI-3-amino-5-brom0fur0[2,3-b]piridin-2-karboksilata( 1.2eq) eklenmistir. Sonuçlanan reaksiyon 30dk boyunca karlgtlElIJEI, kuruyana kadar soyulmustur ve sonuçlanan katDnce toz haline ezilmistir. Katlýa su (5.5L) eklenmistir ve süspansiyon lsa boyunca 75 °C'de EiElEilgtlE Oda leakHgJI sogutulduktan sonra, katü saglanmgtlEIReaksiyon 0 ila 10 °C'ye sogutulmustur ve pH 5M HCI (~1L) kullanarak 5-6'ya ayarlanm Etli] Reaksiyon karlglEliEBO dk boyunca karlgtlîlimîl, sonrasia filtrelenmistir. Katßu ile ylKlanmlStlEl(2.3L) ve kuru çekilmistir. 40 °C'Iik bir vakum f-Ia dahasMa kurutma ürünü bir kahverengi katEG1939, %76) olarak vermistir. Bu islem iki kere tekrarlanmlgtlEl 1H NMR (, 8.59 (d, J=2.0Hz, 1H). heksaen eklenmistir. Karglm 10 sa boyunca 107°C`de @MENÜ Oda lebkllgi- sogutuldugunda, çözücü toluen (3 x 3.9L) ile i'n i/acuo azeotrop çilZlartiIBilStEl Sonuçlanan kallEtIZICHZCIz (12.76L) ve su (3.9L) arasIa bölüntülenmistir ve evreler ayrilEIIStE Organik k-i su (2 x ile geri-çekilmistir ve birlesen organikler M9804'te kurutulup, filtrelenip kahverengi kat|:|(4299, ~ miktar) seklinde vermek için soyulmustur. 1H NMR (. 2.90m0l, 2.2eq) eklenmistir. 2 sa boyunca karlgtlîrlnadan sonra, su (0.8L) eklenmistir. Sonra dk daha boyunca 0 ila 5 °C'ye sogutulmustur. Sonuçlanan katEliiltrelenip, su ile yilZlanmIStE ( ile sikila jel kolon kromatografisi ile dahaslýla saflastlElna istenen ürünü vermistir (4199, %84). 1H NMR (, 4.07-4.21 (m, 4H), 3.85-3.91 (m, 4H). 1 ( 9), 2( 7),3, 5, 10, JZ-heksaen-IZ//j-M N-d/metiwrop-Z-enam/I 3eq) eklenmistir. Reaksiyon 7sa boyunca 110°C'de-15tlü Bu islem 3 kere tekrarlanmlStlEl ve yigIElar birlestirilmistir. rt'ye sogutuldugunda, çözücü in vacuo çilZlartllBilgtlElve sonuçlanan kallBtECHZCIz (6.5L) ve su (5.5L) araslîilja bölüntülenmistir. Evreler ayrilüigtlîlve sucul evre CHZCIZ (2 x 4L) ile çekilmistir. Birlestirilen organikler tuzlu su (2 x 4L) ile yilZlanlTJl, M9SO4'ten kurutulup, filtrelenip soyulmustur. Sonuçlanan katElEtOAc/heptane (1:1, O.8L)'de 30dk boyunca lekelenmistir, filtrelenmistir ve EtOAc/heptane (1:1, 2 x 450mL) ile yilZlanmlgtlEl 40 °C'lik bir vakum f-lükja dahasüla kurutma ürünü bir turuncu katE(203.09, %86) olarak vermistir. 1H NMR (, heksaen-IZ-karba/dehit karlgüiElßOsa boyunca karlgtlBanlStlEl Reaksiyon 0 ila 5 °C`ye sogutulup, 30dk boyunca karlgtlîlimîl sonra filtrelenmistir. KatEBu ile y[lZlanmlgtlîl(545mL) ve kuru çekilmistir. Ham slîlakllgia lekelenmistir. Katllâr filtrelenmistir, su ile yEbnmEtE(1.6L) ve kuru çekilmistir. Bir vakum f-Ia dahaslýla kurutma ürünü bir pembe katljl2609, %88) olarak vermistir. 1H NMR (, 8.91 (Ci, 1{9),2, 4, 6, 10, IZ-heksaen-JZ-karba/deh/'t eklenmistir. Evreler ayrllüilgtlîlve sucul evre 60 ila 65°C'de EtOAc (3 x 9.5L)'de çekilmistir. Birlestirilen organikler MgSO4'ten kurutulup, filtrelenip soyulmustur. Sonuçlanan katECHZCIz ( ile yllZhnmlStiElve kuru çekilmistir. 40 °C'lik bir vakum f-Ia dahaslîla kurutma Ara X'i bir sarElkatlZlll35.7g, 1H NMR (, , 7.23 (t, Mevcut bulusun Örneklerinin Sentezi Örnek A.' H / / WM MSDH ' / / `N N` N ElOAc, THF, n Max 0 \ NaBHi`OAci3 N \ N \ NaOAc. Cchi2 rl i / \ karlSlEJlElbir gece boyunca oda lelakIIglIa karlgtlîllînlgtlü SonrasIa, 1N NaOH (100mL) ile bölüntülenip CHZCIZ (3 x 200mL) ile çekilmistir. Birlestirilen organik özler tuzlu suda (50mL) yüzanmlgtlîl ve sonra MgSO4 üzerinden kurutulmustur ve çözücü i'n vacuo çlKlartHEilgtlü EtOAc/MeOH (1:0-7:1) ile sikila jel kolon kromatografisi ile saflastlîilna ürün A'yEbir beyaz katmlarak vermistir (6.029, %71). 1H NMR (3OOMH2, CDCl3) &4: , 8.37 (br. s., 1.80 (dt, J=9.8, 1.1 Hz, 1H). A ( içerisinde çözünmüstür. Oda slîlakllgll sogutuldugunda, EtOAc (5mL) içinde bir MsOH (884uL, 13.6mmol, 1.1eq) solüsyonu yavasça eklenmistir. Bir ani sarEIçökelti olustu. Süspansiyon 10 sn boyunca kuwetlice sallanmlStlElve gece boyunca oda lebkllglIda bßküüilgtü KatEl/erlestikçe, fazla süpernatant bosaltilBilStlElQOOmL), ve sonra EtOAc eklenmistir (200mL). Süspansiyon tekrar sallanmIStlEl ve 1sa bükißilgü Bu islem iki kere tekrarlanmlStlü sonra çözücü in vacuo çlElartllIhlstlEl A'nItuz hali sarEIiiir katlîblarak elde edilmistir (6.509, %91). 1H NMR (, 9.05 (d, J=2.1 Hz, Örnek B.' b I-t()Ac,r1 H NaOAc CHgCIz [t gg' / \ NH %3 / \ NH içinde NaBH(OAc)3 (3.309, 15.6mmol, 2eq) eklenmistir. Reaksiyon karlglmlîlbir gece boyunca oda lehkllglIa karlgtEIlBilStB SonrasIa, 1N NaOH (150mL) ile bölüntülenip CHZCIz (2 x 100mL) ile çekilmistir. Birlestirilen organik özler %50 tuzlu suda (100mL) y[lZlanmlSIlElve sonra M9504 üzerinden kurutulmustur ve çözücü /n vacuo çllZlartliîhlStlÜ EtOAc/MeOH (1:0-8:1) ile sikila jel kolon kromatografisi ile saflastlüna ürün B'yi beyazlsEbir katlZblarak vermistir (3.1549, %79). 1H NMR (, 8.41 (br. s., 5dk boyunca 70°C'ye-151) içinde bir MsOH ( solüsyonu EtOAc (16mL) içinde eklenmistir. Aniden sarlîbir çökelti olusmustur. Süspansiyon 205n boyunca kuwetlice sallanmlgtlîl ve gece boyunca oda slîhkllgllEUa büikllßîlglü Fazla süpernatant bosaltlEhlgtlEl(600mL), ve sonra EtOAc eklenmistir (500mL). 500mL'lik fazla süpernatant bir daha bosaltllüiadan önce süspansiyon tekrar sallanmlgtlîlve Isa bßkllîhlgtlîl F'nin tuz hali sarEbir katEa3.230g, %91) olarak elde etmek için çözücü i'n vacuoçllîlarßlgtß 1H NMR (, Örnek C.' 0 N \ NaBH(OAc)3 Eh? N' \ / \ NH NGOAC. Cchlgi [1 O NH içinde NaBH(OAc)3 (106mg, 0.50mm0l, 2eq) eklenmistir. Reaksiyon karlglînîEhir gece boyunca oda sEthgllEUa karlgtlElImlgtlB SonraleUa, 1N NaOH (10mL) ile bölüntülenip CHZCIZ (3 x 10mL) ile çekilmistir. Birlestirilen organik özler tuzlu suda (10mL) yüîlanmlgtlîlve sonra MgSO4 üzerinden kurutulmustur ve çözücü I'n vacuo çlKbrtlENStlEl EtOAc/MeOH (1:0-49:1) ile sikila jel kolon kromatograûsi ile saflastlElna ürün C'yi beyazIisEbir katljblarak vermistir (116mg, 1H NMR (, 8.24 (d, J=7.5 Hz, EtOAc ri N N`N NaOA::. CH ci ri / yani-i fNH / `\\ NH 2Ms0H boyunca oda sElakligiIa karlgtlîllîl'ilgtß SonrasIa, 1N NaOH (30mL) ile bölüntülenip CHZCIZ (3 x 50mL) ile çekilmistir. Birlestirilen organik özler tuzlu suda (10mL) yllZlanmlStlElve sonra MgSO4 üzerinden kurutulmustur ve çözücü in vacuo ç[Elart[lB1lStlEl CHZCIz/MeOH (0:1-4:1) ile sikila jel kolon kromatografisi ile saflastlEIna ürün D'yi bir beyazIisEkatIZblarak vermistir (890mg, %65). 1H NMR (, 8.39 (br. s., solüsyonu yavasça eklenmistir. Bir ani sarElçökelti olustu. Süspansiyon 105n boyunca kuwetlice sallanmlgtEve gece boyunca oda slîlakllgllda bßklßißtü KatEyerlestikçe, fazla süpernatant bosaltllBilgtlElQOOmL), ve sonra EtOAc eklenmistir (200mL). Süspansiyon tekrar sallanmlStE ve lsa bÜkUB'ilSIIB Bu islem iki kere tekrarlanmEtB sonra çözücü in vacuo çEElartllBilStlEl D'nin tuz hali sarEbir katlîblarak elde edilmistir (1.0379, %93). 1H NMR (, 8.93 (Ci, J=2.1 Hz, 1H), , 7.50 (t, J=2.6 Örnek E.' | \ N 2HCl I \ N i I N / \ AH NaOAc. CHQCI1_I'. \ s / \ NH % / \ MH içinde NaBH(OAc)3 (265mg, 1.25mm0l, 2eq) eklenmistir. Reaksiyon karlSlElEbir gece boyunca oda slîhkllgia karlStlEllE'iISIlE SonraleUa, 1N NaOH (10mL) ile bölüntülenip CHZCIZ (3 x 10mL) ve EtOAc (10mL) ile çekilmistir. Birlestirilen organik özler tuzlu suda (10mL) yllgnmlgtlîl ve sonra MgSO4 üzerinden kurutulmustur ve çözücü /n vacuo çlElartllmlgtlEl CH2CI2/MeOH (0:1-4:1) ile sikila jel kolon kromatografisi ile saflastlElna ürün E'yi bir beyaz katlînlarak vermistir (169mg, %52). 1H NMR (, 8.48 (br. s., Bilesik E (129 mg, 0.25mm0l, leq) slîlak EtOAc (50mL) içerisinde çözünmüstür. Oda lelakllgiüla sogutuldugunda, EtOAc (2mL) içinde bir MsOH (35uL, 0.54mm0I, 2.2eq) solüsyonu yavasça eklenmistir. Bir ani sarlZlçökeIti olustu. Süspansiyon 105n boyunca kuwetlice sallanmlStEve gece boyunca oda slîlakl[gllla bßkilîhlgtß KatEyerlestikçe, fazla süpernatant bosaltllEnlStEQOmL), ve sonra EtOAc eklenmistir (20mL). Süspansiyon tekrar sallanmlStlEl ve lsa bRkllBilStlB Bu islem iki kere tekrarlanmlgtlü sonra çözücü in vacuo çllîlartilßîlgtlrîl E'nin tuz hali sarüiair katßlarak elde edilmistir (173 mg, %98). 1H NMR (, Örnek F.' N N` EtOAc. !1 N N" NaBH(O/\c) \ . . \ NaOAc CH _ci :18 w 1 o / \ NH 0 / \ NH boyunca oda lelakI[glIia karlgtlülmlgtlîl SonraleUa, 1N NaOH (20mL) ile bölüntülenip CHZCIz (3 x 20mL) ile çekilmistir. Birlestirilen organik özler bir evre ay-dan geçirilip çözücü in vacua çlKbrtUBilStlEl EtOAc/MeOH (1:0-9:1) ile sikila jel kolon kromatografisi ile saflastlîiina ürün F'yi bir beyaz katlîblarak vermistir (141.1mg, %59). 1H NMR (, 8.35 (br. s., HT/EJION_\N içinde bir 0.308M MsOH solüsyonunun 0.87 ml'si ile kuvvetli karlgtlüna altlElda islenmistir. Karlîlili gece boyunca bir kenara koyulmustur. Artan süpernatant bosaltlli'ilgtlîl (ufak bir Pasteur pipeti kullanarak) ve daha fazla EtOAc (50 ml) eklenmistir. Süspansiyon tekrar kuvvetlice sallanmStlEl ve gece boyunca oda sIEiakllgilEtla büküüilgtlîl Fazla süpematant tekrar bosaltllüilgtlîl ve çözücü in vacuo çlKlartllB-ilgtlü Sonuçlanan katEl40°C`de bir vakum f-Ia kurutulmustur. F'nin tuz hali sarEibir katüilarak elde edilmistir (160mg, %95). 1H NMR (, 9.05 (d, J=2.0 Hz, Örnek G CHzCIZ1 II 3eq) ve NaOAc (76 mg, içerisinde asklýla allEhilgtE Karlglüi 15dk boyunca karlgtlEIIhEtlElve sonra NaBH(OAc)3 (131mg, 0.62mmol, 2eq) eklenmistir. Sonuç olan süspansiyon oda slîakligllda gece boyunca karlgtlEllhilgtlEl çekilmistir. Birlestirilen organikler %50 tuzlu suda (5mL) ylKlanmlgtlEl ve sonra MgSO4 üzerinden kurutulmustur ve çözücü /n vacuo çilZlartliîhlStIB KallEtIZDMSO (2 mL) içerisinde çözünmüstür ve basit hazlEllaylEELCMS tarafIa G'yi bir beyaz katEI48mg, 32%) olarak vermek için saflastlülihlgtlîl J=6.7 Hz, 2H). Biyolojik Veriler KatIlZiiorm seçicilik inhibisyon verilerine karsElPl3K izoformlarÇlbir HTRF biyokimyasal deney ile belirlenmis olmak üzere, asagüla listelenmistir. Örnek KatlEIleo Örnek Ic50 (nM) PI3K *S 500nM Kemirgen Farmakokinetigi Karslßstmnalülerileri Açlklanan bilesikler arttlElllBwlgibiyoyararlanIa ve düsürülmüs atlIEEJia sahip olmaktadlîl(fareler için veriler asaglöla). Örnek A AsagEllaki protokol oral biyoyararlanIiIZl/e atllîlîîlilîbelirlemek için kullanllîhlgtß ve sonuçlar asagi gösterilmektedir: - Tür = erkek fare; - n= her yol için her zaman noktasüçin 3 erkek fare; - 8 zaman noktasIa terminal kan örnekleme (5dk, 10dk, 0.55a, lsa, 3sa, ösa, 8sa ve 24sa); Formülasyon: 10% DMSO, 90% Tuzlu Dozaj: 10mg/kg P.O. ve Smg/kg I.V. Plazma PK Özeti: Plazma toplanmasübiyo-analiz ve AUC, AUMC, Vss, CL, yarEömür, MRT ve biyoyararlanIi Örnek A Parametreler - IV, 5 Deger - Mesilat Tuzu Cmax (ng/mL) 2640 Aucmt (sa*ng.mL) 3946 Atmm (mL/sa/Kg) 1267 Vd (mL/Kg) 2441 Parametreler - PO, 10 Deger - Mesilat îuzu F %73.77 Oral biyoyararlann (F) = %74 Atm = 21mL/dk/kg Örnek B AsagIki protokol oral biyoyararlannü/e atIHEHEbelirlemek için kullanHB1lS±lElve sonuçlar asagi gösterilmektedir: i Tür = erkek fare; - Sus = BaIb/c; . 18 erkek fare, her grubun dokuz fareden olustugu iki gruba bölünmüstür Grup 1 (3 mg/kg; I.V.), Grup 2 (10 mg/kg; P.O.); izofloran anestezi aItIa retro orbital pleksustan toplanmßtß - Kan örnekleri her zaman diliminde üç farelik gruplardan pllîtlâhler olarak K2EDTA içeren etiketli mikro santrifüj tüpler ile toplanmlgtlîj . Plazma örnekleri biyoanalize kadar tüm kandan santrifüjleme ile aylEIüEl -70°C altIda tutulmustur; - Tüm örnekler analiz için asetonitril (ACN) kullanarak protein çökelmesi ile islenmistir ve amaca uygun LC/MS/MS yöntemi (LLOQ: 2.02 ng/mL) ile analiz edilmistir; . Farmakokinetik parametreler Phonix WinNonIin'in (Versiyon 6.3) bölümlü-olmayan analiz cihainIe hesaplanm lgtlü Formülasyon: Grup 1'deki hayvanlara kuyruk damarEyoluyla 3 mg/kg dozda damardan %20 Propilen Glikol, uygulanmlgtlEl içinde HPßCD) içinde Örnek B oral solüsyon formülasyonu uygulanmlStEj Dozaj: 10mg/kg P.O. ve 3mg/kg I.V. Plazma PK Özeti: Parametreler - IV, 3 Deger - Mesilat Tuzu Cmax (ng/mL) 1512.20 AtlHErli (mL/sa/Kg) 19836 Parametreler - PO, 10 Deger - Mesilat Tuzu m9/ kg Cmax (ng/mL) 779.58 AUCIast (sa*ng/mL) 4103.86 Örnek B Oral biyoyararlanIi (F) = %74 AtIIJEIi = 33mL/dk/kg Örnek G AsagIki protokol oral biyoyararlanIiEl/e atHIlîliIZbelirlemek için kullanllBtlStlElve sonuçlar asagi gösterilmektedir: - Tür = erkek fare; . Sus = BaIb/c; . 18 erkek fare, her grubun dokuz fareden olustugu iki gruba bölünmüstür Grup 1 (3 mg/kg; I.V.), Grup 2 (10 mg/kg; P.O.); izofloran anestezi altIa retro orbital pleksustan toplanmlgtlü - Kan örnekleri her zaman diliminde üç farelik gruplardan pllîtlöhler olarak K2EDTA içeren etiketli mikro santrifüj tüpler ile toplanmlgtlB ~ Plazma örnekleri biyoanalize kadar tüm kandan santrifüjleme ile ayr[[l}îl -70°C altIa tutulmustur, - Tüm örnekler analiz için asetonitril (ACN) kullanarak protein çökelmesi ile islenmistir ve amaca uygun LC/MS/MS yöntemi (LLOQ: 2.47 ng/mL) ile analiz edilmistir; . Farmakokinetik parametreler Phonix WinNonIin'in (Versiyon 6.3) bölümlü-olmayan analiz cihainle hesaplanm lgtlü Formülasyon: Grup 1'deki hayvanlara 3 mg/kg dozda damardan %5 NMP, %90 HPßCD içinde %5 solutol HS-15 (%20 RO su içinde HPßCD) içinde Örnek G solüsyon formülasyonu uygulanmlgtß Grup 2'deki hayvanlara 10 mg/kg dozda %5 NMP, %90 HPßCD içinde %5 solutol HS-15 (%20 RO su içinde HPßCD) içinde Örnek G oral solüsyon formülasyonu uygulanmlgtü Dozaj: 10mg/kg P.O. ve 3mg/kg I.V. Plazma PK Özeti: Parametreler - IV, 3 Deger - Mesilat Tuzu t1/2 (53) 0.59 Cmax (ng/mL) 1935.24 AtEIJEi (mL/sa/Kg) 1550.4 Parametreler - PO, 10 Deger - Mesilat Tuzu Cmax (ng/mL) 2144.97 Örnek G Oral biyoyararlanIi (F) 2 %30 Atll]1îli=26 mL/dk/kg Asag-ki protokol oral biyoyararlannEl/e atlHEilIZbelirlemek için kullanllBilSIlEl ve sonuçlar asaglüla gösterilmektedir: ~ Tür = erkek fare; . n=3 her yol için her zaman noktasügin erkek fare; - 8 zaman noktaslütla terminal kan örnekleme (Sdk, 10dk, 0.55a, lsa, 3sa, ösa, Ssa ve 24sa); Plazma toplanmaslÇlbiyo-analiz ve AUC, AUMC, Vss, CL, yarEömür, MRT ve biyoyararlanli Formülasyon: 10% DMSO, 90% Tuzlu Dozaj: 10mg/kg P.O. ve 5mg/kg I.V. Parametreler - IV, 5 Deger - Mesilat Tuzu Deger - HCI mg / kg Tuzu Cmax (ng/mL) 1245 1479 AUCa" (sa*ng/mL) 1245 1479 AUCinf (sa*ng/mL) 1261 1515 Atm (mL/sa/Kg) 3966 3300 Vd (mL/Kg) 4601 10063 Parametreler - PO, 10 Deger - Mesilat Tuz Deger - HCI Tuz Cmax (ng/mL) 212 322 Aucm (sa*ng/mL) 657 849 AUCa" (sa*ng/mL) 657 849 AUCinf (sa*ng/mL) 700 896 F %27.8 %296 Oral biyoyararlani (F) = %28 Atm = 66mL/dk/kg K. AçlElama Bilesik Oral BiyoyararlanlBi (F) AtlITm (mL/dkl kg) Örnek A 74 21 Örnek B 74 33 Örnek G 30 26 Ornek I (Karsüâstlünalm TR TR TR TR TR TR TR TR TR