TW200522980A - Drug-including particle and solid drug formulation comprising said particle - Google Patents

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Kiyomi Sogo
Shizuo Okamoto
Koichiro Shibamori
Norihito Shimono
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Description

200522980 九、發明說明： [發明所屬之技術領域】 本發明係有關含有藥物之粒 ，卜具體而言’係有關可減低具有二 :之=道之含㈣物的粒子及包含該粗子= ^ "^戸、貝上感覺不到該藥物之不快味 内之溶出性佳之製劑。 纟迢，而且在消化道 【先前技術】 醫藥品所含之藥物以在服用時伴隨 < 味等不快感之成分居多。藥㈣㈣h = ^束 患在服用含有該藥物之醫藥品時非常困難。因二二 =藥物本體之不快味道遮蔽是製劑上之大課題。為;： 決该課題，亦即，&了在服用時將 迷 以往使用添加甜味料或香料之方法 不：未=敝， 味遮蔽需要增加甜味料之量。又，雖二^充分將苦 八7 * ^ 雖然亦有用水不溶性高 刀:背’例如乙基纖維素等’將藥物本體 顆粒等包覆之方法，但是，該方法若要 味道藥物之味道，則包覆量要增加，其結果會料=匕 道内移行時筚物夕踩山曰 不曰办令在靖化 ”物之釋出I,有不能將藥物充分釋出之問題。 之山自11 ’ ό腔内速崩解鍵而言’期待能生產在口腔内 =角午性及在消化道内之溶出性優越线劑。 有壬現不快味道之藥物之口腔内速崩解錠而言，在^ =料崩解性條件與減低在口腔内不快味道之條件㈣ 亦另方面，減低在口腔内不快味道之條件與在消化道内 316560 200522980 之優越〉谷出性條件也是相反，該等條件不容易同時解決。 本發明人等在進行種種研究過程巾著重於㈣將藥物 與其他成分粒化及在粒化時使用水溶性高分子化合物。目 前已知在製劑中配合將藥物造粒獲得之粒子（或聽），例 如，=特許文獻i中^「由含有藥物及糖類組成之口腔 内速崩解錠’係由具有苦味之藥物及，或流動性差之藥物 及製劑用載體組成、經由噴霧乾燥而成平均粒徑約5〇至約 2山50/ζπι且表觀比重約〇 5至約12之含有藥物之粒子為特 =口腔内速崩解旋」。此處之製劑用載體列舉有水不溶性 同刀子化合物、胃溶性高分子化合物、腸溶性高分子化人 物、敎物質及糖類，具體上揭示有使用不溶性高分子: δ物之貝轭例。如是，該公報揭示經由使用含有如乙基纖 維素之水不溶性高分子化合物之含有藥物之粒+形離可遮 蔽苦味。於該同公報中亦揭示「於本發明，不具苦味之荜 物只要改善流動性即可’此時除了上述之水不溶性高分; 化合物、胃溶性高分子化合物、腸溶性高分子化合物等高 分子物質或壞狀物料之外，亦可使用水溶性高分子化合 物、糖類等作為上述載體。相關之載體，如水溶性高分； 化口物可列舉經丙基纖維素、經丙基曱基纖維素、聚乙稀 匕各燒酮聚乙稀醇等」。即使如此，亦暗示製造含有具苦 未之藥物及水溶性高分子化合物之含有藥物 能遮蔽苦味。 丁 τ不 入，=，如，於特許文獻2揭示有「將（l)(a)藥物包含 於水溶性高分子基材或蠟基材中之顆粒及/或（b)含有藥 316560 200522980 物=顆粒經由水溶性高分子化合物或水不溶性高分子化合 物溥膜包覆之顆粒與⑵賦形劑混合、⑶加 、 =放入鎢2成形之錠劑」。其中，水溶性高分子化合物列 Ϊα:维：:、經丙基甲基纖維素、甲基纖維素、幾 土'1准素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇。但是，該公 係在水中或胃腸道中將藥物慢慢釋放之顆粒，其 作用與本課題相反。 特許文獻3揭示有用方〜止| 之… 名用方、衣以易服用性釋放控制型製劑 形微粒子的製造方法，具體而 示有 曰二在3有具有保持溶劑性質之賦形劑粉末及藥物粉末之 二二!添加黏合劑之溶液，以高速轉動造粒為特徵之含 平均嶋2。0_下之球形微粒子寺二 /」“ A &中’,谷劑保持性賦形劑曰^ ^ 甲基纖維素、Μ基纖維㈣ 纖維素 r丙基纖維素等纖維素類、各種 對於遮蔽藥物所具有之苦味並 w報 甘露糖醇之組合亦無任何啟示。 τ基緘維素及 片寸弁文獻4揭示有「做雜、、^ 或水溶性高分子化人物n樂劑與界面活性劑及/ 劑，然後用賦形劑二有機溶劑或含水有機溶 後壓縮成型而成之口肢内劑練合 疋’_係為改善難溶性藥劑之滚出性，對於遮二 316560 7 200522980 亚無任何揭示。於實施例亦只揭示使用界面活性劑，對於 使用水’奋性冋分子化合物並無揭示。對於如本發明具有不 快味道之藥物、甲基纖維素及甘露糖醇之組合並無任何揭 示0 [特許文獻1]國際公開w〇2〇〇2//〇〇2〇83號公報 [特許文獻2]特開2001-039861號公報 [特許文獻3]國際公開W02000/ 024379號公報 [特許文獻4]特開2000-1 91518號公報 [特許文獻5]美國特許第4, g7〇, 〇Μ號公報 春 [特許文獻6]國際公開W02004/ 066913號公報 [特許文獻7]特開平U-349475號公報 [特許文獻8]美國特許第6, 413, 541號公報 [特許文獻9]特開昭56-1 64122號公報 【發明内容】 [發明欲解決之課題] 如上所述對於含有具不快味道之藥物的固形製劑，_ 、往很難同日^現將具有不快味道藥物之不快味道遮蔽及 其在消化道内之速溶性。 [解決課題之方法] 於該等狀況’本發明人等發現，即使在水溶性高分子 化口物中使用通吊作為徐放化基劑或包覆劑使用之甲基纖 ，素及料之糖醇調製含有藥物之粒子時，可減低口腔内 樂物之苦味，更可同時實現在服用含有該粒子之製劑時， 在消化道内之速溶性及遮蔽不快咮道，成功地解決上述課 316560 8 200522980 題因而完成本發明。又，對於在口腔内速崩解之製劑，發 現其具有在口腔内可早期崩解且可減低藥物在口腔内之苦 味的效果。 本發明係提供下述各種形式之發明。 ,1 ·將下述之成分混合、粒化而成之可減低藥物不快味 道之含有藥物之粒子： (1)具有不快味道之藥物、 (2 )甲基纖維素、及 (3)甘露糖醇。 鲁 約 子 2.對於具有不快味道之藥物1重量 0 · 0 5至約1 0重量份比例之上述1揭 份含有曱基纖維素 示之含有藥物之粒 重量份含有甲基纖維素 1揭示之含有藥物之粒 3 ·對於具有不快味道之藥物1 約0· 15至約7重量份比例之上述 子0 4. 對於具有不快味道之藥物i重量份 約0.8至約5重量份比例之上述⑼示之、‘ 土、截維素 5. 對於曱基纖維素丨重量份人 3有樂物之粒子。 T 1里里彳刀含有甘露 50重量份比例之上述i至4任 ·、、、、」·3至約 子。 員揭不之含有藥物之粒 6·對方；曱基麟素丨重量份含有n 12重量份比例之上述i至4任何一項 1为〇·5至乾 子。 、晏不之含有藥物之乘 7.對於曱基纖維素1重量份含 有甘露糖醇約0.7至鮮 200522980 7. 5重量份比例之上述1至4彳彳 _ 、[主4任何一項揭不之含有藥物之 粒子。 8. :露糖醇係D—甘露糖醇之上述}至7任何一項揭示 之含有藥物之粒子。 9. 具有不快味道之藥物係4_胺基_5_氣|乙氧基 [[4-(4-氟节基）-2_嗎啉基]〒基]苯醯胺或其生理學上所 容許之鹽之上述1至8任何一項揭示之含有藥物之Μ。 ίο.將（i)(± )-4-胺基-5_氯_2_乙氧基巧_[[4_(4_氟 f基）-2-嗎啉基]甲基;|苯醯胺之檸檬酸鹽2水合物、 (2 ) T基纖維素、及 (3)D-甘露糖醇 混合、粒化成上述1揭示之含有藥物之粒子時， 對於（±)+胺基n2_乙氧基_N_[[4_(4_m)一2— 嗎啉基]曱基]苯醯胺之擰檬酸鹽丨重量份含有甲基纖維素 約〇. 15至約7重量份、對於曱基纖維素i重量份含有 甘露糖醇約0.5至約12重量份比例之含有藥物之粒子。 11. 3有上述1至1 〇任何一項揭示之含有藥物之粒子 及其他製劑化成分之固形製劑。 12·固形製劑係錠劑狀製劑或粒狀製劑之上述1丨揭示 之固形製劑。 13·錠劑狀製劑係錠劑或丸劑之上述12揭示之固形 劑。、 14·粒狀製劑係顆粒劑、細粒劑或散劑之上述12揭 之固形製劑。 316560 10 200522980 15.固形製劑係口腔内速崩解製劑之上述丨丨至14任何 一項揭示之固形製劑。 劑 16· 口腔内速崩解製劑係錠劑之上述15揭示之固形製 1 7· 口腔内速崩解製劑係粒狀製劑之上述15揭示之固 形製劑。 is·以具備以下特性為特徵之上述15至17任何一項揭 示之口腔内速崩解製劑： 、u (I) 將本製劑置於健康正常成人之舌頭上，在閉口不經 狀態下於4 0秒内崩解、 g (II) 依曰本藥典第14修正版揭示之溶出試驗(錠劑為第2 2(5〇回轉/分鐘）、粒狀製劑為帛1法（50目轉/分鐘）、 溶劑：水900毫升），15分鐘後 里傻之/合出率貫質上在85%以上、 本製劑含於口中時實質上不會感覺到不快之味道。 1 9 · 一種用於製造上试：彳— ^丄 这15揭不之口腔内速崩解製劑之 組成物，含有由具有不快味道之藥物、甲基纖維辛 糖醇混合、粒化而成之可減低不快味道之含m甘路 子、賦形劑及崩解劑之組成物。 〃粒 20.將⑴具有不快味道之藥物、⑵ 甘露糖醇混合，用水或含水溶 京及（3) 物不快味道之含有藥物之粒子的=…可減低藥 2!.包含具有不快味道之藥物4_胺基+氣 —N-[[4-(4-氟苄基）-2-嗎啉基] 乙虱基 η 土 J f基]本酿胺或龙 所容許之鹽之上述11揭示之周 >、生里子上 ，衣劑及闕於該固形製劑 316560 200522980 之^己載物的商業包裝，該記載之主旨係敘述該固形製劑可 用於促進消化道運動機能，改善胃切除後之症狀及預防或 治療胃食道逆流症（GERD)，記敘述後記載於包裝上或該包 裝内之記載物。 【實施方式】 [實施本發明之最佳形態] 於本專利申請範圍及本說明書中，「平均粒徑」若無特 別ϋ兄明，則為使用例如欣巴德克（SYMPATEC)公司製造之雷 ^ ^ =式粒度測定器[赫羅斯及羅德斯（HEL0S&R0D0S)]測 即，採用之「醫藥活性成分」之形態為基準 物具有。時’以其鹽之重量份為基準。但是 本發明八二：“結晶水相當量之量為1㈣ ⑴且有Λ 子本質上係將τ述成分： 有不快味道之藥物、 (2) 甲基纖維素、及 (3) 甘露糖醇、 ;合、粒化而成之可減㈣物不快 子，以下對於各成分加以說明。 -有樂物之粒 本發明使用之「具有不快 性成分，提供轉❹ 、^樂物」係作為醫藥· ⑽未、辣味之不快味道者即可，並要具有如苦味， U寸別之限制。相關之 316560 200522980 樂物可列舉解熱鎮痛消炎劑、喹啉酮系抗菌劑、抗生素、 杬癌劑、胃腸藥、止瀉劑、抗憂鬱劑、抗癲癇劑、降壓劑 等。可列舉例如以下所示之檸檬酸莫沙必利（m〇sapride citrate)石爪g夂查爭（quinine sul fate)、硫酸嗎啡 (morphine sul fate)、鹽酸嗎啡（m〇rphine chi〇ride)、咖 非口（caf f eine)、乙氧笨驢胺（ethenzamide)、石粦酸可待因 (codeine phosphate)、磷酸二氫可待因（dihydr〇c〇deine phosphate)、氯化！連素（berberine chi〇ride)、雷佛奴 耳（acrinol )、索尼薩醯胺（x〇nis⑽丨化）、鹽酸羅培拉醯胺 (lopelamide HC1)、加替沙星（gatifl〇xacin)、斯巴沙星 (sparfloxacin)、阿拉晋利（araceprii)、可拉仙黴素 (clarythomycin)等。如上所述，本藥物可為非鹽游離物亦 可為鹽之形態。更可為該等之水合物。 於本發明，具有不快味道之藥物以下式所示4—胺基 ^氯2乙氧基N-[[4-(4-氟节基）一 2 —嗎啉基]甲基]苯醯 ，或其生理學上所容許之鹽較佳。該化合物（或其酸付加鹽 或該等之水合物）為選擇性血清素（咖加 動劑，顯示良好之消化道運動促進作用（特許文獻5)。琴 可根據例如特許文獻5揭示之方法或以該方法為基 準衣k。該化合物亦可作為逆流性今 继、甘丨 ^ .. 性&道火、月切除後症候 群、，、他之消化器症狀之治療藥使用。 [化1] 3]6560 ]3 200522980
Cl、八 /CONHCH2 TY^ H2N^^OCH2CH3
—“上述化合物之消旋體（以下有時稱為「莫沙必利」）之 檸檬酸鹽· 2水合物已實用化於以改善伴隨慢性胃炎之消 化器症狀為目的，含有檸檬酸莫沙必利（無水物）2· 5毫克 或5「毫克（莫沙必利172毫克或3. 44毫克）之鍵劑在曰本 以「瓦斯莫汀（Gasmotin)」之商標名在販售。該錠劑由於 莫沙必利為具有苦味之藥物，因此作成薄膜包覆錠之形態。 含有莫沙必利之其他固形製劑於特許文獻5實施例 245揭示有含有檸檬酸莫沙必利、玉米澱粉、乳糖、結晶 纖維素、羥丙基纖維素、輕質無水矽酸及硬脂酸鎂之固形 製劑。 又’特許文獻6揭示有實質上不含輕質無水矽酸，含 有莫沙必利或其鹽、而無薄膜包覆之固形製劑（但是，口腔 内崩解錠除外）。 另一方面’關於含有檸檬酸莫沙必利之口腔内速崩解 錠，於特許文獻7揭示有將含有非晶質乳糖之低壓成形的 鍵劑在相對濕度約60%至約90%之濕度下放置，而使非晶質 乳糖轉換為結晶乳糖為特徵之檸檬酸莫沙必利口腔速崩解 錠之製造方法。又’於特許文獻8揭示：（a)將至少一種對 水之溶解度高之糖類及至少一種水溶性黏合劑在單獨水或 由水及醇類所成之混合物中溶解之工程、（b)在上述工程（a) 14 316560 200522980 獲得之溶液中將至少一 厭4 ^ 種賦形劑混合、造粒、乾燥後在低 土丁.疋之工程、（c)將上述工程仏）獲得之錠劑進行老化工 ，組成’於工程（_藥物在造粒前或打鍵前混 檸檬_必利口腔内速崩解錠之製造方法。’、 均無^。’任何一個公報對於含有棒樣酸莫沙必利之粒子 嫩其1亥4/基乙氧基氣节基）-2-嗎 林基]甲基]苯酿胺可為消旋體 ， 旋體（亦即「莫沙㈣心土 了為先學活性體，以消、 亦可二理:」)較佳。又，莫沙必利可為游離體， 有機酸之付加鹽可列兴甲㈣較好為酸付加鹽。例如 趟、㈣^鹽'乙酸鹽、乳酸鹽、己二酸 凰ϋ®夂鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、甲 鹽等，盔機酴科4 …-夂1、馬來酉夂 ::付加鹽可列舉鹽酸鹽、硫酸 其中以檸檬酸鹽較佳。又，莫沙必利0生理二 所谷：之鹽可為溶劑化物，亦可為水合物及非：合物了 較好為#•制之水合物， σ …鹽.2水合物更佳。 甘，:=τ含有藥物之粒子的「甲基纖維素」經由-甘路糖知之特定組合可具有遮蔽不」:: 公報所揭示，甲基纖維素並不適用於韻如下述 例如於特許文獻9揭示有甲基纖維素不蔽^特 文獻9中參考處方C)。又，於特許文獻i「士文古味（特终 =有苦味之藥物用水溶性高分子化合物造二=減= 316560 15 200522980 方、本發明發現在多種水溶性言八 基纖維素與甘露糖醇併用可獲得：;之效:物二以將甲 知之造粒所使用之其他水溶性高分子化“之’么 纖維素、經丙基甲基纖維素、並 °物’例如經丙基 、 9 ㈢闌(Pru 1 an)、平 7 哈 πμ* =酮、聚乙烯醇等不能獲得所期望之效：其 維素則可達成所期望之效果（參照下述之比較例藏 曱基纖維素之配合量通常對於藥物1重量 至約10重量份，較好約〇. 15 ^、、. 至約5重量份。 ’重里知，更好約。.8 I甘露糖醇 2明含錢物之粒子的必須成分之—為甘露糖醇。 二基麟素組合中，可獲得所期望之效果之糖或糖醇 期露糖醇。換言之’其他之糖或糖醇不能確認所 I之效果’經由使用甘露糖醇則可達到所期望之效果（矣 知、下述之比較例）。#露糖醇較好為卜甘露輯。 / 甘露糖醇之配合量，對甲基纖維素J重量份為約0 3 至約50重量份，較好約〇·5至約12重量份，更好約" 至約7· 5重量份配合較佳。 iljL藥物之雜子 該粒子為將上述（1)至（3)之各成分混合、粒化之粒 子。具體而言，例如將上述（1)至（3)之各成分混合，加入 ^或含水溶劑、粒化而得之粒子。該方法包括將各成分混 合後加入水或含水溶劑、粒化或將一部分甲基纖維素在水 中溶解後加入混合物中粒化。該方法亦包括將各成分混合 200522980 後在不影響本發明效果之範圍内加入含有其他通常使用之 黏合劑之水或含水溶劑、粒化。粒化之方法可採用根據例 如授拌造粒法（agitation granulation method)、押出造 粒法（extrusion granulation method)、流動層造粒法 (fluidized bed granulation method)、乾式造粒法（dry granulation method)等慣用之造粒方法。 含有藥物之粒子的平均粒徑以約5〇〇//m以下較佳，命 如約5至約500 #111，較好約1〇至約4〇〇#m，更好約1〇 至約300 # m。其平均粒徑可根據考慮遮蔽不快味道之效果 及同時亦考慮服用感或溶出性來決定適當粒子之大小。 於本發明’以對於具有不快味道之藥物1重量份配 :基:戴維素約〇·05至約1〇重量份之含有藥物之粒子較口 呈有不快味、Μ之“ 里” 3有藥物之粒子。更好為對於 5、重曰,未入道之樂物1重量份配合甲基纖維素約"至約 5重I份之含有藥物之粒子。 至、力 又’以含有對於甲基纖維去旦 〇.3至約50重量份之筚之羊 η配合甘露糖醇約 基纖維幻重量^入 被子較佳。較好為含有對於甲 里丫刀配&甘露糖醇約〇 曰 物之粒子。更好為含有 ·至、力】2重I份之藥 露 糖醇約0· 7至約7 R舌曰、土識維素】重量份配合甘 5重！份之華物 本發明之「含右M从”物之妞子。 甲基纖維素包覆之狀能，不是藥物之周圍完全被 由此獲得之含㈣疋樂物亦存在於其粒子表面。 物之粒子可減低藥物本體所具有之不快 316560 17 200522980 味道。 流 該 本發明含有藥物之粒子在該粒子内可配合矯味劑 動化劑、安定化劑、界面活性劑、崩解劑、著色劑等 等成分之具體例可使用以下固形製劑攔中所示者。 本發明之固形製劑 使用本發明之含有藥物之粒子可製造固形製劑。可適 用之劑型列舉有例如㈣狀製劑或粒狀製劑。鍵劑狀製劑 可列舉錠劑或丸劑，粒狀製劑可列舉顆粒劑、細粒劑或散 劑。又’固形製劑可為Π腔内速崩解製劑，包減劑（口炉 内速崩解鍵）或粒狀製劑（口腔内速崩解顆粒或口腔^ 解散）。 朋 本發明之固形製劑通常除了含有藥物之粒子外，只要 不妨礙I配合製造固形醫藥製劑所使用之藥理學上所容 許之製劑化成分。該等「製劑化成分」即使配合亦不會不 方便*且&要配合時任何—種均可’可列舉例如賦形劑、 黏合劑、潤滑劑、崩解劑等。 賦形劑之例可列舉例如乳糖、餘、D—甘露糖醇、澱 叙σ Βθ、·戴、准素、赤4醇、海藻糖、無水磷酸氫鈣、硫酸 約等。黏合劑可列舉阿拉伯膠、殿粉、經丙基纖維素、經 丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、普魯蘭、明膠、乙基纖維素、 甲基滅、准素、羧甲基纖維素鈉、葡聚糖、$乙烯哦略烧嗣 等。 潤滑劑可使用例如硬脂酸或硬脂酸鎮、硬脂酸約等硬 脂酸金屬鹽、滑石粉、膠體二氧化石夕、嚴糖脂肪酸醋、硬 316560 200522980 化油、聚乙二醇等，崩解劑可使用低取代度羥丙基纖維素、 交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖维素鈣、交聯普維酮 (crospovidon)、緩曱基；殿粉納、部分a化殿粉等。 必要時可加入安定化劑（乙二胺四乙酸鈉（edetic acid sodium)、生育醇、L-抗壞血酸、L-半胱胺酸、亞硫 酸鹽等）、流動化劑（輕質無水矽酸、矽酸鋁酸鎂等）、界面 活性劑（月桂基硫酸鈉、聚山梨糖醇酐酯等）、防腐劑、著 色劑（食用色素、三氧化二鐵、胭脂紅等）、香料（含有草莓 之種種果實香料及酸乳、薄荷、薄荷醇等）、矯味劑等。 矯味劑可列舉紐甜（ne〇tame)、索瑪汀（陶瑪汀
Uaumatln))、阿斯巴甜（aspartame)、甜菊（stevia)、糖 精鈉（saccharin s〇dium)、谷胺酸鈉等，該等可單獨使用， 亦可二種或數種併用。將矯味表現
遲緩者❹。料表現迅速者可列舉㈣、谷胺酸納未表糖A 精鈉等，料表現遲緩者可縣索瑪、;了、甜菊等。 本發明之固形製劑可使用在製劑 造。例如在本發明含有荜物之物μ 衣 、曰入 个知月3有条物之粒子中將上述之諸成分均一 合後將該混合物以公知之方法制 俨剜, 又乃去衣劑化。可製劑化成例如 插二丸背卜散劑、顆粒劑、細粒劑等適合經口投予之各 目##幻 时可加入含有藥物之粒子及 賦形劑、崩解劑等予以混合， 于及 冉加入黏合劑進行造粒作成 顆粒後加入潤滑劑打錠作成錠 驭 ^ Ά S4' ^ -t山 ^ 又’可將含有藥物之粒 子及賦形劑、崩解劑等製劑化 亦可脾制〜儿Λ、\ 刀用心3機混合後打錠， 將衣劑化成分之混合物造粒後將含有藥物之粒子混 19 200522980 合、打錠。 關方、顆粒劑，可採用與錠劑幾乎相同之方法進行流動 層造粒或進行授拌造粒製造。散劑等亦可以同樣之方法製 造。 方、本1明，含有樂物之粒子亦適用於口腔内速崩解JlJ ::發：之「口腔内速崩解製劑」為在服用製劑時不ΐ _，在錠劑 局部存在溜、、典十丨 J马在紅劑表面 時，具體明1部Ϊ在於旋劑表面之形態 成分，例如上Τ福_ Χ之3有樂物之粒子與其他製劑化 在杵及臼附著^門^適當賊形劑或崩解劑等混合，經由 「潤滑劑在=::Γ將該混合物打咖^ 械進行。該等 ' 」可以手動進行，亦可以機 打鍵法之可能方==外部潤滑打鍵法」。上述外部潤滑 2001 -205493 ,,- ::進行打錢時’經=有=;他製劑化成分之 使潤滑劑之含量成為滑^續喷麗在 、之外部潤滑劑供仏步晉b从加之剩餘潤滑劑連 錠機連續成形為錠劑:…置及外。p潤滑劑回收裝置之打 316560 20 200522980 由此獲得之本發明固形製劑在口腔内感覺不到源自藥 物之不快味道，在消化道内之溶出性佳，依日本藥典第Η 修正版揭示之溶出試驗[37°C、溶劑：水900毫升、錠劑狀 衣劑採用第2法（50回轉/分鐘），粒狀製劑採用第丨法（5〇 =轉/分鐘）]，15分鐘後之溶出率實質上在約85%以上。 ''出式‘1^之’谷出率係將採取之試驗液經由通常使用之定量 法，例如吸光度測定法、液體層析法等求得。 將本發明之固形製劑與記述有關該製劑之資訊的記載 物同包裝、流通。記載物可放在包裝上，亦可放在包裝 内作為說明書。「關於固形製劑之資訊」可列舉例如藥物為 +胺基—5_氯—2_乙氧基_N_[[4_(4_氟节基）_2_嗎琳 基]曱基]苯醯胺或其生理學上所容許之鹽時，可用於促進 消化道運動機能，改善胃切除後之症狀，及預防或治療胃 食道逆流症（GERD)之資訊。 [實施例] 、，以下，列舉實施例對本發明作詳細之說明，但是本發 月I 限於該等實施例中。於以下之實施例，製造口腔 内^朋角午錠時’係使用裝置有外部潤滑劑供給功能及回收 力月匕之外也閏滑噴霧系統（菊水製作所製造，ELS-P1)之回 轉式打錠機（菊水製作所製造，可雷德19K型）製造，並連 、、賣回1^務時未利用之剩餘硬脂酸鎮。對於1錠全重量中 之更m具含量可經由將所製造之錠劑使用原子發光 法測定鎂含量而求得。 1中’ k檬酸莫沙必利· 2水合物係（土）4 -胺 316560 21 200522980 基-5-氣-2-乙氧基-N-[[4-(4 -氟苄基）-2-嗎啉基]甲基]苯 醯胺檸檬酸鹽· 2水合物，使用大日本製藥（株）之產品（平 均粒徑約3 // m)。 曱基纖維素係使用信越化學工業之甲基纖維素sm—25 [黏度為25· 3mm2/s(2(TC下之2%水溶液之黏度（日本藥局 方））]，D-甘露糖醇係使用洛克特⑺㈧卯打幻公司之甘露糖 醇6 0 (平均粒徑6 〇 # m)。 低取代度羥丙基纖維素係使用信越化學工業之LH—2 ^ (平均粒役37 // m、鬆密度為〇· 34g/mL、壓緊密度為 〇· 60g/mL，羥丙基含量為1〇· 9重量％)。 索敎係使用三榮源F.F]之山轉阳㈣耐 τ )，谷胺酸納係使用味之素公司之產品。 薄荷醇係使用三榮源F.FM之山輝克斯薄 酬；硬脂酸鎂係使用太平化學產業之產品(平均粒/ 7. 5㈣）。乳糖係使用贿公司之2_乳糖切 酸係使用日本阿A洛基魯公司之Μ洛基魯。一 [實施例1] ^16560 200522980 含有藥物之粒子 口腔内速崩解錠
^------- (1) 含有藥物之粒子之製造 ~ 本毛明之含有藥物之粒子係根據上述之處方製造。 =，將構成含有藥物之粒子之各成分在攪拌造粒機（絕雷 :司衣造，FM-VG-05)内用精製水13〇公克喷霧、造粒， 者用:型乾無機乾燥。獲得之粒子用犯筛孔（網目&⑽ m)之師子過師，獲得平均粒徑為、約t含有藥物之 子0 (2) 口腔内速崩解錠之製造 200522980 將（1)獲得之含有荜物$ 4 度經丙基纖維素、索瑪々、谷胺酸納之::糖:據1取代 =拌造__公司製造，。:二=: 水4〇么克17貝務、造粒，接著用豎型乾扔播 ^曰衣 粒子用22 _孔（網目71〇"m)之篩子過筛木〇、L、;。、。狻得之 粒子與薄荷醇混合，接著將硬脂魏以約U 么克/小〜之供給量邊用定速風量1〇公 噴霧邊用打錠壓1〇〇至120 /刀％C正吊）
Mpa/cm2打錠，製造！錠重量2〇〇臺 —» 兄 直控· 8毫来之付* 劑。對於1錠總重量，硬脂酸鎂含量 、 實施例里為約。.2重量^ 與實施例1同樣操作，根據下述表2之處方紫 所示濃度之平均粒徑為約250 "之含有藥 二 腔内速崩解錠（200毫克錠）。 24 200522980 c¥々、··套蛑) 2崦 5 ίΚ CvJ cn> 〇〇’ Ln /^s CZ5 LO S Ο LTD CO -__ — 676. 45 1 243. 55 LO ♦—( — ，丨_ < ♦1 二 oo s l—l g CD CD r··， Ο C3 〇> r—'. 1_0 LO in οό Ξ 1·叫 ·—( Η φ(| 〇 oo s _丨__〜 /^N g % ^ g r 1 o o LO cd CO CO LO LO CO 02 CD LO r"___< r—» r—< ♦1 C7^ oo g ··—H /^N g CD g o LO •^r i LO LO OO Ξ LO ， i, r—1 τ—Η 伞1 〇〇 LO 一 CO CO /^~N o UO CO CD LO CO CD m oo »—< ΙΛ CD r—«( LO LO CO LO 1~1 ，— 1— 伞1 卜 m 一 CO C<1 r~^ CD m CNl C5 LO CN) o s LTD t—* r_ i LO LO OO s LO I < Φ) CO LO 一 CD CNI g CNl g 〇 r i s 卜 LTD LO LO oo »—4 LO »—< _ 丨_ < φ«1 嚮 LO LO CO <NI /-s CD LO DO CD s CD LO LO LO LO OO CO 卜 LO ψ '4 v—H »—Η φ( LT5 分· to CsD CD LO OO LO Cs3 »—t CZ> Ln LO σ> CO • 叫 r~4 s g oo LO 1 Ί H ι· "Ί CO LO CD CN3 /^N CD LD CNJ s CZ5 LO LO cd LO LO CO s LO v-H S 1 1 Η φ{ CN3 LO 寸· CD CNJ CD LO CNJ LO CN) <=> Ln LO CTi s r—h LO CZ5 CD 5S LO t 1—< ........ 袭 C<J vea ί >Q Φ- «3 Ψ 1 Ο 4 w rr «3 鍫 Φ3 ό igj H VGJ | 杷滋芸W恝屮 D结遐逑垓 25 316560 200522980 co< (％¥«)^^w+^鉍欢皭 sfi Ζί 一一 01
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比較例1 與貫施例1同樣操作，製造下 250 /zm之含有華妝^ 揭不+均粒徑約 3韦市物之粒子及口腔内速崩 朋鮮知。又，該錠劑 27 200522980 在含有藥物之粒子中未配合D-甘露糖醇，與本發明作區 分。 [表5] 表 比較例1 --- 處方 -- 成分 一 'p — . .......... 配合量 (公克） 最終製品中之濃度| (重量％) 檸檬酸莫沙必利· 2水合物 264. 5 2. 6 (檸檬酸莫沙必利） (250) (2. 5) 曱基纖維素 TN --- Μ-- 250 2. 5 含 有 藥 物 之 粒 子 口腔内速崩解錠
D-甘露糖醇 低取代度經丙基纖維素 瑪、;丁 ' ~~~~ 51. 45 π~，Ί 5. 1 | 868. 55 86. 9 75 卜 7· 5 1 〇· 1 1 0. 1 1 0· 1 薄荷醇
將下it表6 5己载之除了薄荷醇及硬脂酸錤之外的^ /刀在攪拌造粒機（葩雷克公 1 "。公克嘴霧、造粒，接;=/隱05)内用精1 ?9 ^ 接者用豆型乾燥機乾燥。獲得之 子用22師孔(網目71。㈣)之篩子過篩。 將該等粒子與薄荷醇混合，接著將硬脂酸鎂以約】 28 200522980 公克/小時之供給量邊用定速風量l〇公升/分鐘（正常） 喷霧邊用打錠壓100至120MPa/cm2打錠，製造1錠重量 2 Ο Ο I克直從8耄米之錠劑。對於1錠總重量，硬脂酸 鎂含量為約〇· 2重量％。 一又ϋ亥口腔内速崩解錠與實施例1之錠劑在組成上相 同’但是未形成含有藥物之粒子為其不同點。 表6 i終製品 (重量％)人 0· 0 成分 _ 檬酸 (檸檬酸莫沙必利） d-甘露糖醇 j 取代 索瑪、汀 ------— 谷胺酸鈉 薄荷醇 硬脂酸鎂 兔复及H立iL較例3至 與實施例1同樣操作，势 、 約100 之含有藥物之粒子。又，=7 §己載之平均粒經 纖維素，此點與本申請專利之發明：同較例3、4不含甲基 316560 29 200522980 表 處方（配合量） (單位：公克） 瞧“^一-，— 成分 實施例 比較例 15 16 17 18 19 3 含 有 藥 物 之 檸檬酸莫沙必 利· 2水合物 211. 6 211. 6 211.6 211. 6 211.6 211. 6 (檸檬酸莫沙 必利） (200) (200) (200) (200) (200 ) (200) 粒 曱基纖維素 40 100 200 300 400 一 子 D-甘露糖醇 ^—=—------- 748. 4 688. 4 588. 4 488. 4 388. 4 788. 4 m 實施例 成分 比較例 含有藥物之粒子
較例_ 至 與實施例1同樣操作，根摅τ、+、士 n ^ ^ 4& 很锞下述表8之處方製造表9 揭不之含有藥物之粒子及口腔内 門逮朋解錠。又，該等含有 市物之粒子與實施例1不同之處 恩為貫施例1之含有藥物之 叔子中含有曱基纖維素、此比較 八i u a + # 平乂例中則含有其他水溶性高 刀子及§有樂物之粒子平均粒徑為約i5〇#m。 又’普魯蘭使用林原商事公司费 取7 π… j衣造之普魯闌PI-20， ♦乙烯醇（PVA)係使用信越化學 唐、， 子工業公司製造之信越波巴 甘。羥丙基纖維素使用日本曹達公 曰％ a司之HPC l、羥丙基曱 316560 30 200522980 基纖維素（HPMC)使用信越化學工業公司之TC-5RW、聚乙烯 吡咯烷酮（PVP)使用ISP公司之波畢酮K-30。 表8 處方（配合量） （單位：公克） 成分 比較例 5 6 7 8 9 含 有 藥 物 之 粒 子 檸檬酸莫沙必 利· 2水合物 264. 5 264. 5 264. 5 264. 5 264. 5 (檸檬酸莫沙必 利） (250) (250) (250) (250) (250)❿ 普魯蘭 250 — — — — 聚乙烯醇 — 250 — — — 羥丙基纖維素 — — 250 — — 羥丙基甲基纖維 素 — — — 250 — 聚乙烯吡咯烷酮 — — — — 250 D -甘露糖醇 750 750 750 750 750 腔 内 速 崩 解 錠 含有藥物之粒子 126. 45 126. 45 126. 45 126. 45 126.45 D-甘露糖醇 793. 55 793.55 793. 55 793.55 793.55 低取代度羥丙基 纖維素 75 75 75 75 75 索瑪>丁 1 1 1 1 1 谷胺酸鈉 1 1 1 1 1 薄荷醇 1 1 1 1 1 硬脂酸鎂 適量 適量 適量 適量 適量 200522980 表 最 製品中之濃度（重量％) 含有藥物之粒子 口腔内速崩解錠 成分 比較例 5 6 7 8 9 檸檬酸莫沙必 利· 2水合物 2. 6 2. 6 2. 6 2. 6 2. 6 (檸檬酸莫沙必 利） (2. 5) (2. 5) (2. 5) (2· 5) (2. 5) 普魯蘭 2· 5 一 一 一 —J 聚乙烯醇 一 2. 5 一 一 m 經丙基纖維素 — — 2· 5 — 一 羥丙基曱基纖維 素 一 — — 2. 5 — 聚乙烯吡咯烷酮 一 — 一 一 2· 5 D-甘露糖醇 7. 5 7. 5 7. 5 7. 5 7. 5 含有藥物之粒子 12. 6 12. 6 12. 6 12. 6 12. 6 D -甘露糖醇 79. 4 79. 4 79. 4 79. 4 79. 4 低取代度羥丙基 纖維素 7. 5 7.5 7. 5 7. 5 7· 5 ( 索瑪汀 0· 1 0. 1 0· 1 0· 1 0· 1 谷胺酸鈉 0. 1 0· 1 0. 1 0· 1 0. 1 薄荷醇 0· 1 0. 1 0. 1 0. 1 0.1 硬脂酸鎂 0. 2 0. 2 0· 2 0· 2 0.2 1 例25及比較例10至17 與實施例1同樣操作，根據下述表10之處方製造表 11揭示之含有藥物之粒子及口腔内速崩解錠。該等含有藥 物之粒子與實施例1之含有藥物之粒子之不同點為平均粒 316560 200522980 仅〃、、約150//m，各比較例含有藥物之粒子 施例25夕入士〜 J ^ H ^ 3有樂物之粒子中所含之甘露糖醇改為其他之 糖或糖醇。 又，木糖醇使用東和化成工業公司之木糖醇，海藻糖 使用尤化成公司之海藻糖_p。赤蘚醇使用日研化學公司之 赤蘚醇微粉，山梨糖醇使用東和化成工業公司之D-山梨糖 酉子DP 50’多糖醇（muitit〇1)使用東和化成工業公司之阿 瑪迪。乳糖使用DMV公司之200M乳糖，乳糖醇〇actit〇1)籲 使用東和化成工業公司之蜜魯黑，蔗糖使用日新製糖公司 之南級粉末蔬糖。
316560 200522980 (Ύ々、：岧蛛) (¥命齧)拎喊01 < 卜 LO — CSD 〇〇 | (250) CD LO CN1 1 1 1 1 1 1 1 1 Q LO 卜 126.45 793. 55 LTD 卜 F '< »_ Η τ _·Η 適量ι LO r-^ CD 〇 LO LO 1 f'S Μ 寸. CO 03 LO ΟΟ in CO 1 1 1 1 1 1 1 LO 卜 1 CO· CNI 1—1 CO ΙΛ φ> 卜 V—Η r—( >-Η LO LO 寸· CJD CO (250) s 〇〇 1 1 1 1 1 1 〇 LO 卜 1 1 126.45 793. 55 LO r 1 Η > ·Η ι—< •1 LO CD CD LO 寸 LO LO ι f^\ ♦1 CO 〇〇 uo 03 v_^ LO (Nl 1 1 1 1 1 LO 卜 1 1 1 CO CNI r—( CO CD 卜 \Λ J 卜 τ^-Η τ-Η r_H 仰？ -Ο LO 〇 cr> ◦ LO 寸 LO LO LO φΐ 寸’ CO 〇〇 LO CO LO CO 1 1 1 1 LO 卜 1 1 1 1 CO CNI Υβ......< CO OT 卜 r—Η r~H τ-Η LO /^s C3 CD LO LO LO L〇 ♦ι 寸’ CD 〇〇 m oa LO 03 1 1 1 LO 卜 1 1 1 1 1 CD CO CO CH) 卜 卜 r i τ—-1 τ—Η LO /^N CD CD 〇> LO LO LO φΗ γ-Η CO CN1 LO 〇〇 LO CN1 1 1 LO 卜 1 1 1 1 1 1 cd CNI r—H CO LTD 卜 τ1 _、 t Η ι __Η 1 1 CD LO /^N CD | C3> 1 | 1 1 | I 1 LO LO LO LO φΐ 一 ^vf CO 03 L〇 LO CN1 1 L〇 卜 1 1 1 1 1 1 1 CD (N1 T ·'< CO 05 卜 r—Η τ—Η r~H /^N ◦ CZ5 LO LO LO I ♦1 asD LO 03 CD CXI LO oa LO CO LO 1 1 1 1 1 1 1 1 od CO 卜 Li J 卜 f1 i t r—Η 荽 ♦ Cv3 奉 -=r> 屮 • ·、 ψτ 鮏 器} Η 樂 Μ 鮏 4¾^ WQ VQ 1& 咖 νει Μ 1& 蠄 ν€3 «3 V€D 怒 Μ α·»4- *w®i 蘇 鍫 窭 鍫 5 你 a? 鹄 S- Λ Λ ίΦ η ubJ 4〇杷濰吞W鸯+ D尝汇續遲裳鉍
Vl 316560 200522980 U < 比較例 卜 CID oi (2.5) 1 LO 〇〇 1 1 1 1 1 1 1 1 LO 卜· CO 03 XT' oi m 卜· ，一 _ — Ο V丨峭 CD τ—ί C3 CNl • 〇» CO CJD oi (2.5) LO C<i 1 1 1 1 1 1 1 LO 卜· 1 CO 03 ，_ Η 寸 σί LO 卜’ ，·Η CD CD r-H ο CO CD LO T—( CJD oi (2.5) LO (ΝΪ 1 1 1 1 1 1 LO 卜· 1 1 12.6 oi LO 卜· 广·Η c=> r—Η ο r Η C3 CO CD CO oi (2.5) LO CN1 1 1 1 1 1 LO 卜· 1 1 1 12.6 呀 σί LO 卜· ν··Η <〇 r •i CD 1^1 CD CNl O· ΓΟ CD CN3 (2.5) LO oi 1 1 1 1 LO 卜· 1 1 1 1 12.6 寸 CD 卜 LO 卜· ^~! ci ，_ ·Η CD r-H CD CNl CD 〇〇 CO csi (2.5) LO CNI 1 1 1 LO 卜· 1 1 1 1 1 12.6 寸 CD 卜 LO 卜· ι.......i CD V 4 CD f ,Mi CD C<\ ◦· τ—< CO 〇〇 (2.5) LO CNJ 1 1 LO 卜· 1 1 1 1 1 1 12.6 79.4 LO 卜· 7 '·Ή CD ，一 M CD ψ H <〇 CNl CD 〇 CO oi ! (2.5) LO oi 1 LO 卜· 1 1 1 1 1 1 1 12.6 寸 CD 卜 LO 卜· 丨，< CD C5 r—H <zi CNl d 實施例 LO 03 CO CNJ (2.5) LO c>i LO 卜· 1 1 1 1 1 1 1 1 12.6 79.4 LO 卜· ，一 — CD ψ — <zi 03 CD 成分 檸懞酸莫沙必利·2水合物 (檸檬酸莫沙必利） 甲基纖維素 D-甘露糖醇 木糖醇 海蕩糖 4 山梨糖醇 多糖醇 乳糠 乳糖醇 蔗糖 含有藥物之粒子 D-甘露糠醇 低取代度羥丙基纖維素 索瑪汀 谷胺酸鈉 薄荷醇 硬脂酸鎂 如杷灘矣^鸯屮 j D结踺鉍 200522980 實施例26及27 舁貝施例1同樣操作，製造表12揭示之含有 子及口腔内速崩解旋。含有藥物之粒子 ^物之粒 歇機（細川蜜克龍，心型）粉碎。粒子ϋ =師，用碼 // m。 之+均教#約25 Γ
表1 2 實施例26及27 含有藥物之粒子 口崩腔解内錠速
調查各實施例及各比較例製造之含有藥物之粒子及善 劑之特性，獲得如表13至15之結果。又，對含有藥物二 200522980 粒子進行不快味道之遮蔽度，對錠劑進行崩解時間、杈伸 強度、不快味道之遮蔽度、服用感及溶出試驗。又，第丄 圖為實施例1錠劑與比較例1錠劑之溶出試驗之經時變化£
J~___X — :選擇~^~Ls 上，在閉口不咀嚼之肤： '、且，將本錠放在舌 之碑r命, 您下調查鍵劍崩解後不快味道 之遮敝度（與藥物比較）（3人中最傻^未道 ◎.有明顯之遮蔽效果， °刀 〇：有遮蘚才蚪里,几王感見不到不快之味道 ^ ’乎可完全遮蔽不快之味道，實 7/^560 37 200522980 貝上感覺不到不快之味道 △ ··有錢之效果，幾乎感覺不到不快之味道 X ·稍有遮蔽之效果’感覺到不快之味道 x x .無遮蔽之效果，感覺到不快之味道 藥典第U修正版揭示之崩解試驗（條件：無輔助 心選擇健康成人男子3人作為評審小組，將本錠放在舌
上在閉口不〇且D符之狀態下，錢劑崩解之時間（3名 最長之時間） T 以：拉:強度為使用修樂尼格（咖㈣加）硬度計，由 求％之斷裂荷重經由下示（式中，冗為圓周率）算出 拉伸強度（N/cm2) = 2x斷裂荷重錠劑直 徑（cm)x錠劑厚度（cm)] $5 :服用感： + ·粗鏠感 一：無粗糙感 沐6:日本藥典第14修正版揭示之溶出試驗（37。〇、第2 法、50轉/分、溶劑：水9〇〇毫升），15分鐘後之溶 出率實質上在85%以上者為〇，未滿85%者為x。 38 316560 200522980
表14 含有藥物之粒子^ 實施例及比較例 不快味道之遮蔽度” 15 Δ 16 〇 S'^ 17 ◎ ^^ 18 實施例 19 — ◎ ^ 20 Δ ^^ 21 — ^ - 22 〇 ' 23 ◎ s —-~^- 24 ◎ S 比較例 3 XX ^ LZIZZZ： XX ^^ 、俾健康成人男子3人你屯视赍丄知，^7ΊΓΤ~^J .....々j u八吖局矸餐Μ、組，將本錠放在
◎ 〇 △ X ： XX 上，在閉口不咀嚼之狀態下，錠劑崩解後不快味道 =蔽度（與藥物比較）（3人中最差之記分）^ 有月頒之遮蔽效果，完全感覺不到不快之味道 :遮蔽之效果，幾乎可完全遮蔽不快之味道， 貝上感覺不到不快之味道 有遮蔽之效果，幾半咸與 滁古+ 感見不到不快之味道 ..^ ^ Α見到不快之味道 •無遮蔽之效果，成贅^ A見到不快之味道 200522980 表15 實施例及 比較例 實施 例 25 含有藥物 之粒子 -一 不快味道# 之遮蔽度# ◎ ◎ 錠劑 不快味道之 遮蔽度^
〇 5 6 〇 〇 〇 9 〇 比較例
〇◦〇
X X < Τ 〇 實施例
—1^ u 、、擇健康成人男子3人作為評審小組，將本錠放在舌 、’在閉口不咀嚼之狀態下，錠劑崩解後不快味道之 、，蔽度（與藥物比較）（3人中最差之記分） 〇·有明顯之遮蔽效果，完全感覺不到不快之味道 40 200522980 ◦ ·有遮敝之效果，幾乎可完全逆益 几王‘蚊不快之味道，每 質上感覺不到不快之味道 只 △:有遮蔽之效果，幾乎感覺不到不快之味道 X :稍有遮蔽之效果，感覺到不快之味道 *2 X X :無遮蔽之效果，感覺到不快之味道 服用感·· 一 ·無粗糙感 *3 .日本樂典第14修正版揭示之溶出試驗（价 法、50轉/分、溶劑：水9〇〇毫升），15分鐘 出率實質上在85%以上者為〇,未滿8 " 實施例28刀^ 局x 根據下述表16揭示之處方製造口 (實施例28)及口腔内速崩解鍵(實施例29)^^ 製造平均粒徑約㈣二= 1 |又仔之含有樂物之粒子及D~甘露糖醇、低取获 又經丙土纖維素、輕質無水矽酸之各成分 “ (绝雷克公司製造，FM，，)用精製水=粒: 粒，接著用登型乾燥機乾燥 =務、- 500 //m)之篩子過篩。 &…立千用32師孔(網目 藥物:粒為將與上述同樣操作獲得之含有 公司製造，fm-vg〜05) J 使用攪拌造粒機(絶雷克 05)用‘製水100公克喷霧、造粒，接著 316560 41 200522980 用桌上型顆粒製造機（筒井理化學公司製造，KAR-180型、 篩徑1· 〇毫米）押出造粒，接著用t型乾燥機乾 粒子用16篩孔（網目1〇〇〇以…之篩子過篩。 又侍之 表16 實施例28及29 行1 處方
配合量 (公克） 最&終製品中之 (重量％) 成分 含 有 藥 物 之 粒 子 曱基纖維素 D-甘露糖醇 檸檬酸莫沙必利 水合物 (檬酸莫沙必利
694· 2 口崩腔解内錠速 輕質無水矽酸 含有藥物之粒子 D-甘露糖醇 低取代度羥丙基纖 維素 .丙基纖維素
2 依照試驗例1之方法進行實施例28及29制添,丨+ , 衣Μ之不体 咮道遮蔽度之試驗。結果如表1 7所示。 ' 200522980 表17
實施例 實施例 28 29 氺1 f快味道之遮蔽度
, , · ”丨货~'組7肘不錠放在 閉口不咀嚼之狀態下，錠劑崩解後不快味 遮蔽度（與藥物比較）（3人中最差之記分） ◎ ·:有明顯之韻效果，完全感覺不料快之味道 ο .f遮蔽之效果，幾乎可完全遮蔽不快之味道，實 貝上感覺不到不快之味道 、 A :有遮蔽之效果，幾乎感覺不到不快之味道 X ··稍有遮蔽之效果，感覺到不快之味道 XX ··無遮蔽之效果，感覺到不快之味道 實施例3 0 根據下述表18揭示之處方製造鏡劑。亦即，與實施例 1同樣操作’製造平均粒徑約250 "m之含有藥物之粒子， 將獲得之含有藥物之粒子及乳糖、低取代度㈣基纖維· 素、輕質無水石夕酸之各成分使用流動層造粒機（夫羅因德公 司製造’ FL0-5型）將羥丙基纖維素溶解於精製水38〇公克 之溶液喷霧、造粒、乾燥，獲得之粒子用22篩孔（網目7ι〇 “）之筛子過筛。加入硬脂酸鎂，用V型混合機（不二葩達 公司製造，VM-5型）混合，用打錠壓約2〇〇Mpa/cm2打錠， 製造1錠重量200毫克，直徑8毫米之錠劑。 200522980 表18 實施例30 處方 k 藥 物 1 —. . 成分 才争棣酸莫沙必利· 2 水合物 配合量 (公克） 105· 8 最終製品 ct - 2· 6 (檸檬酸莫沙必利） (100) 之 粒 子 曱基纖維素 200 D-甘露糖醇 694· 2 17.4 ί\ 裸 錠 含有藥物之粒子 250 25 乳糖 615 61. 5 低取代度羥丙基纖 維素 100 10 羥丙基纖維素 20 2 輕質無水石夕酸 5 0· 5 硬脂酸鎮 10 1 實施例31黾Μ 根據下述表19揭示之處方製造散劑（實施例31 )、散 劑（細粒）（實施例3 2)及顆粒劑（實施例3 3)。亦即，各製劑 均與實施例1同樣操作，製造平均粒徑約250 // m之含有藥 物之粒子。關於散劑（實施例31)係將獲得之含有藥物之粒 子、乳糖、輕質無水矽酸各成分用V型混合機（不二葩達公 司製造，VM -10)混合，用22篩孔（網目71〇μπ])之篩子過 篩。 ° 散劑（細粒）（實施例32)係將獲得之含有藥物之粒子 200522980 及乳糖、輕質無水矽酸及羥丙基纖維素各成分使用攪拌造 粒機（葩雷克公司製造，FM-VG-05)用精製水150公克喷 務、造粒，接著用豎型乾燥機乾燥。獲得之粒子用32筛孔 (網目500 // m)之篩子過篩。 顆粒劑（實施例33)係將獲得之含有藥物之粒子、乳 糖、輕質無水矽酸及羥丙基纖維素各成分使用授拌造粒機 (絕雷克公司製造，FM-VG - 05)用精製水1〇〇公克喷霧、造 粒，接著用桌上型顆粒製造機（筒井理化學公司製造， KAR-180型、篩徑1· 0毫米）押出造粒，接著用豎型乾燥機 乾燥。獲得之粒子用16篩孔（網目1 000 # m)之篩子過筛。 表19 實施例31至33 處方 -- 丨丨 , 成分 配合量（公克） 最終製品中之| (重量） 實施例 實施例 31 32 33 31 32 37] 含 有 冲争樣酸莫沙必 利· 2水合物 105. 8 105. 8 105. 8 2. 6 2. 6 藥 物 之 粒 子 — (檬酸莫沙必 利） (100) (100) (100) (2. 5) (2. 5) (2. 5) 甲基纖維素 200 200 200 5 5 5 D-甘露糠醇 竹 1 uj 694. 2 694. 2 694· 2 17· 4 17. 4 17.4 含有藥物之粒子 250 250 250 25 25 25 製 劑 乳糖 745 715 725 74. 5 71. 5 72. 5~ 羥丙基纖維素 — 30 20 — 3 --------- 2 輕質無水矽酸 5 5 5 0. 5 0· 5 〇· 5 45 316560 200522980 試驗例3 依照試驗例 味道遮敝度之試 之方法’進行實施例30至33製劑不快 驗。結果如表20所示。 、
不快味道之遮蔽.度 服用後 *ι:選擇健康成評審小組-， 舌上’在閉口下維持3〇秒後口腔内不快味道之遮蔽 度及經過30秒後在口中含100¾升之水，服用本製 劑後口腔内不快味道之遮蔽度（與藥物比較） ◎ ◎ ◎ ◎ ◎:有明顯之遮蔽效果，完全感覺不到不快之味道 〇.有遮蔽之效果，幾乎可完全遮蔽不快之味道，實 貝上感覺不到不快之味道 、 △ •有遮蔽之效果，幾乎感覺不到不快之味道 X ··稍有遮蔽之效果，感覺到不快之味道 x X :無遮蔽之效果，感覺到不快之味道 [產業上利用之可能性] 本發明含有藥物之粒子可減低藥物之苦味，含有該粒 子之製劑更可實現遮蔽其不快味道以及在消化道内之速溶 性。 ' 【圖式簡單說明】 316560 46 200522980 第1圖為實施例1及比較例1之各錠劑溶出試驗之結 47 316560

Claims (1)

  1. 200522980 十、申請專利範圍： 一種含有H物之粒子，其特徵為：將Ti4之成分混合 粒化而成之可減低藥物不快味道之含有藥物之粒子: •(1)具有不快味道之藥物、 (2 )甲基纖維素、及 (3)甘露糖醇。 2. 如申請專利範圍第！項之含有藥物之粒子，立中於 具有不快味道之藥物^重量份係含有甲基纖维素約、 〇· 05至約1 〇重量份比例者。 3. 如申請專利範圍帛！項之含有藥物之粒子，盆中，對於 具有不快味道之藥物量份係含有甲基纖維素約、 〇· 15至約7重量份比例者。 4. 如申請專利範圍第丨項之含有藥物之粒子，1中，對於 快味道之藥物！重量份係含有甲基纖維素約。8 至約5重量份比例者。 · 5·如申請專利範圍第i項至第4項中任—項之含有藥物之 ^，3其中’對於甲基纖維素1重量份係含有甘露糖醇 、力〇· 3至約50重量份比例者。 6. ::請專利範圍第i項至第4項中任一項之含有藥物之 '^’”中旧於甲基纖維们重量份係含有甘露糖醇 、、勺〇· 5至約12重量份比例者。 7. 如申請專利範圍第i項至第4項中任—項之含有藥物之 =，其中，對於曱基纖維素4量份係含有甘露糖醇 、力〇· 7至約7. 5重量份比例者。 316560 48 200522980 8.如申請專利範圍第丨項至第7 ，J： i ^ 、中任一項之含有樂物之 粒^其中，該甘露糖醇係冬甘露糖醇者。 9·如申凊專利範圍第i項至第 _ 乐8 M中任一項之含有藥物之 粒子其中，该具有不快味道 r ti其μ、之条物係4-胺基-5-氣-2-乙乳基[[4-（4-氟苄基）—2一嗎· jl . ^ μ ^ ^ 馬啉基]曱基]苯醯胺或 具生理予上所容許之鹽者。 1〇.^含乙有^其物之粒子，其特徵為：將（1)(±)-4-胺基-5- [4_(4—說节基）-2—嗎琳基]曱基]苯醢 月女之彳争檬酸鹽2水合物 (2) 甲基纖維素、及 (3) D-甘露糖醇 項之含有藥物之粒子 混合、粒化成如申請專利範圍第 時， 對於（± )-4-胺基-5 —氯乙氧基_N_[[4一（4_氣节基） -2-嗎啉基]甲基]苯醯胺之檸檬酸鹽丨重量份传含二甲 ，纖維素約0.15至約7重量份、對於甲基纖維素^ # 量份係含有D~甘露糖醇約〇.5至約12重量份比例者。 1.種固形士劑’其特徵為：含有如申請專利範圍第1 項至第10項中任一項之含有藥物之粒子及其他製劑化 成分。 12.如申請專利範圍第u項之固形製劑，其中，該固形製 劑係錠劑狀製劑或粒狀製劑者。 A如申請專利範圍第12項之固形製劑，其中，該鍵劑狀 製劑係錠劑或丸劑者。 Θ 316560 49 200522980 14. 如申請專利範圍第12工員之固形製劑，其中，該粒狀製 劑係顆粒劑、細粒劑或散劑者。 15. 士:申請專利範圍第u項至第14項中任一項之固形製 劑’其中’該固形製劑係口腔内速崩解製劑者。 16. 如申請專利範圍第15項之固形製劑，其中，該口腔内 速崩解製劑係錠劑者。 17. 如申請專利範圍第15項之固形製劑，其中，該口腔内 速崩解製劑係粒狀製劑者。 18. -種中請專利範圍第15項至第17項中任—項中記載之 口腔内速崩解製劑’其特徵為具備以下特性： ⑴將本製劑置於健康正常成人之舌頭上，在閉口不姐 呕嚼狀態下於40秒内崩解、 ^ 1)依日本藥典第14修正版揭示之溶出試驗（錠劑為 第2法（50回轉/分鐘）、粒狀製劑為第i法回轉/ 分鐘）、溶劑：水900毫升），15分鐘後之溶出率 上在85%以上、 、 (1 i i)將本製劑含於口中時實質上不會感覺到不快之味 道。 19. -種用於製造如中請專利範圍第15項之口腔内速崩解 製劑之組成物，其特徵為：含有由具有不快味道之藥 物、曱基纖維素及#露糖醇混合、粒化而成之可減低不 快味道之含有藥物之粒子、賦形劑及崩解劑。 2〇.—種含有藥物之粒子的製造方法，其特徵為：將具 有不快味道之藥物、（2)曱基纖維素、及（3)甘露糖醇混 316560 50 200522980 合’用水或含水溶劑使粒化而成可減低藥物不快味道之 含有藥物之粒子的製造方法。 21. 種商業包裝品，係包括含有具有不快味道之藥物4- 月女基-5-氯一2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基）-2-嗎啉基]甲 基]苯醯胺或其生理學上所容許之鹽之如申請專利範圍 第#11項之固形製劑及關於該固形製劑之記載物的商業 包裝品，該記載之主旨係敘述該固形製劑可用於促進消 化道運動機能，改善胃切除後之症狀及肋或 ^ 道逆流症卿D)，該敘述係記㈣包裝 p = 之記載物。 G扃卩口内
    316560 51
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