TW200529886A - Azithromycin multiparticulate dosage forms by liquid-based processes - Google Patents

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200529886 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明揭示用於形成具有最低量阿爾奇黴素酯之多微粒 之液化過程。 【先前技術】 多微粒係包含大量微粒之習知劑量形式，該等微粒之總 量代表一藥物之預期治療有效劑量。當口服時，多微粒通 常可於胃腸道中自由分散，最大化吸收並最小化副作用。 參見，例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker，1994)及 Pharmaceutical Pelletization Technology (Marcel Dekker，1989) o 阿爾奇黴素係藥物9a-氮-9a-甲基-9-去氧-9a-高紅黴素 A(9a-aza-9a-methyl-9-deoxo-9a-homoerythromycin A)之普 通名稱，其係一自紅黴素A(erythromycin A)衍生出之廣譜 抗菌化合物。因此，阿爾奇黴素及其某些衍生物可用作抗 生素。 衆所周知，經口給與阿爾奇黴素可導致發生諸如絞痛、 腹瀉、噁心及嘔吐等副作用。高劑量給藥時該等副作用較 低劑量給藥時高。多微粒係阿爾奇黴素之改良劑量形式， 其可經口給與更高劑量，同時副作用相對降低。參見共同 擁有之美國專利第6,068,859號。此等阿爾奇黴素多微粒特 別適合於單次劑量藥物之投與，此乃因其可以一受控速率 在相對長時間上輸送相對大量之藥物。 本發明之發明者已發現，用於形成含阿爾奇黴素之多微 97472.doc 200529886 粒之某些過程及於該類多微粒 該等多微粒過程期間或其後導致阿爾 之:“會發生係由於阿爾奇衡素與用於形成該等多微:: 素酯。 予反應，導致形成阿爾奇黴 n = 3 號揭示數種用於形成阿爾奇黴素多 二：=化過程，包括擠製/球化法、濕法製粒、嗜霧乾 巾’目前既無關於如何於該等過程期間避免 關於選擇合適賦形劑及處理條件來=㈣，亦未提供 醋濃度之多微粒的任何指導 4具魏阿爾奇徽素 因此’所需者爲液化過程，在該等液化過程中，將賦形 劑及過程條件選擇爲可顯著降低阿爾奇黴素醋之形成，以 使多微粒劑量形式中藥物之純度更高。 【發明内容】 本，明藉由提供某些液化過程供形成包含阿爾奇徽素及 一醫藥上可接受載劑之多微粒來滿足此等需求。藉由該等 過程可形成具最低濃度之阿爾奇黴素酯且適合於實現阿爾 奇，素之受控釋放的多微粒。該等多微粒可以阿爾奇徽素 劑夏形式使用且用於治療有阿爾奇黴素治療需要之患者。 本發明之一態樣係提供一種用於形成多微粒之液化過 程’其包含下列步驟：⑷形成一包含阿爾奇黴素、一醫藥 上可接受之載劑及一沸點小於約15(rc之液體的混合物； (b)藉由一選自⑴霧化該混合物及⑴）用該混合物塗佈晶種 97472.doc 200529886 之方法自步驟⑷之混合物形成顆粒；及（c)自步驟⑻之顆 粒去除相當-部分液體以形成多微粒，其中可滿足下列表 達式： [A]<〇.4/(1-x) 其中[A]係以meq/g阿爾奇黴素表示的載劑上酸/醋取代之濃 度，X係組合物中結晶狀阿爾奇黴素之重量百分率。 本發明亦藉由向-有阿爾奇黴素治療需要之患者投與一 治療有效量之醫藥組合物來提供治療該患者之方法，該醫 藥組合物包含藉由本發明過程製備之含有阿爾奇徽素之多 微粒。有必要根據此項技術中習知之原則改變阿爾奇黴素 之投與量，其中需考慮諸如所治療疾病或病症嚴重程度及 患者體重和年齡等因素。通常，投與藥物以使一有效劑量 被接受’其中該有效劑量係依據阿爾奇黴素之已知安全且 有效投與範圍來確定。 本發明對於在-單劑量療法中向_患者投與相對大量之 阿爾可彳致素特別有用。該多料 ^夕^粒劑置形式中所含阿爾奇黴 素之量較佳爲至少250 mgA，且可高達7 gA(「叫八」及 「gA」分別指劑量形式中活性阿爾奇黴素之毫克數及克 數）。該劑量形式中所含之量較佳爲約15至約4 Μ，更佳 爲約1.5至約3 gA，且最佳爲1 8 取1土馬i j至2·2 gA。對於年幼患 者’例如’體重約30公斤或以下之兒童，該多微粒劑量形 式可根據患者體重改轡你丨· 又夂比例，一方面，該劑量形式含有約 3〇至約9〇mgA/_者體重，更佳⑽至約75邮八~，更 佳約 60 mgA/kg。 97472.doc 200529886 藉由本發明過程形成之多微粒料用於在加人至一使用 壞境後立即、持續或受控制地釋放阿爾奇黴素。本文所用 使用環i兄」可爲哺乳動物（特別是人類）之GI道此一活體 内％ i兄或H谷液此一活體外環境。例示性測試溶液包括 3下列之37 C水/谷液··⑴〇」N HC卜模擬不含酵素之胃 I ’（2)0·01 N HC1 ’模擬避免過度酸降解阿爾奇黴素之胃 酸；及（3)使用ΚΟΗ調節至ρΗ 6.8之5〇福ΚΗ2ρ〇4，或使 用Na〇H調節至阳6.8之5()應_ρ〇4，二者皆模擬不含 酵素之腸液。本發明之發明者亦發現，對於某些調配物， 一包含用Na〇H調節至pH 6〇之1〇〇福Na2Hp〇4的活體外 測試溶液可提供一種根據溶解曲線（dissolution profile)區 分不同調配物之鑒別方法。已確定，在該等溶液中實施之 活體外溶解測試可清楚地指示活體内性能及生物利用度。 本文更進一步詳細闡述活體外測試及測試溶液。 下文具體實施方式給出關於選擇處理條件、載劑及二者 之相互關系之詳細指導原則。根據本發明亦可計算賦㈣ 5應速率，以使從業者能夠做出明智選擇；所遵循的一 般指導原則係··賦形劑呈現較慢之酷形成速率較佳，而賦 形劑呈現較快之酯形成速率則不佳。 【實施方式】 ==〇月’已發現，可以數種方式明顯抑制阿爾奇徽 素自曰之形成：（1)藉由使用具有一高結晶度之阿 ⑺藉由自與藥物具極低㈣成速率的_特定類型材料中登 擇一載劑；及（3)當選擇一本質上呈較古、 ，^ 貝，、孝乂同酉日形成速率之載劑 97472.doc 200529886 時’錯由選擇某些處理失倉々. — 一 4數，及（4)猎由使用具低酯/酯取 代度之液體。 一可接受之阿爾奇徵辛gg來# U jt> /± . J 了懷京S曰形成水平係··在自形成多微粒 開始持續至給藥之時間期間，該水平可導致形成小於約】 重量％之阿爾奇徵素_(意指阿爾奇徽素s旨相對於該等多微 粒中最初含有的阿爾奇黴素之總重量），較佳小於約0.5重 量％，更佳小於約0.2重量％，且最佳小於約〇」重量％。 一般而言’該類本質上與阿爾奇黴素具低g|形成速率之 賦形劑可閣述爲不含或含有相對少的作爲化學取代基之酸 及/或酯取代基的醫藥上可接受賦形劑。本文所提及之 「酸及/或酯取代基」意指⑴羧酸、磺酸及磷酸取代基； 或（ii)相應的叛酸醋、績酸醋或填酸g旨。 相反，該類本質上與阿爾奇黴素具高酯形成速率之賦形 劑通常可闡述爲含有相對大量酸及/或酯取代基之醫藥上 可接受賦形劑；適度地，可利用該類賦形劑之處理條件將 酉曰形成速率抑制至一可接受水平。 一方面，在多微粒中至少約95%之阿爾奇黴素呈晶形且 載劑上酸及酯取代基之濃度小於約3.5 meq/g阿爾奇黴素。 第二方面，在多微粒中至少約9〇%之阿爾奇黴素呈晶形且 載ΐ彳上酸及酯取代基之遭度爲小於約2 me(j/g阿爾奇黴 素。第二方面，在多微粒中至少約80〇/〇之阿爾奇黴素爲晶 體且載劑上酸及酯取代基之濃度爲小於約1 meq/g阿爾奇 徽素。 阿爾奇黴素酯可形成於多微粒形成過程期間、製備成品 97472.doc -10- 200529886 劑里形式所需的其他處理步驟 存期間。由於阿爾$ ^ 後但給藥前的儲 丨了爾可M素劑夏形式於給藥 年或甚至更長的時間，故給=長達兩 素醋之濃度較佳不超過上述值。 式中阿爾奇黴 藉由本發明過程形成之組合物包 「多微粒」意欲涵蓋包含大量 續」。術語 6八里稠粒之劑量形 之總量代表阿爾奇徵辛 μ、員粒 且古“ 預期治療用劑量。該等顆粒通當 ”有-自約4〇至約3_微米之平均直徑，較 1000微米，且更鲈白的τ Λ ，力50至約 因#… 至約300微米。偏好多微粒之々 垂者體重單地標定劑量形式中顆粒之質量使之符合 : 5用來根據有治療需要個體患者體重標定劑 ::二：微粒之優點還在於其可允許將大量藥物納入- h小衣寺可調配成易於口服之聚液的簡單劑量形式中。 多微粒亦具有大量優於其他劑量形式之治療特點（尤皇是 在口服時），包括：⑴在胃腸（GI)道中之分散狀況改善， ⑺CH道通過時間更爲一致，及（3)患者間和患者内差異降 低0 雖然該等多微粒可具有任何形狀及紋理，但其較佳呈球 :且具有一平滑表面紋理。該等物理特性可使流動性極 仫改良口感」、便於吞咽及便於均勻塗佈（若需要）。 較佳地，阿爾奇黴素占多微粒總重之約5重量％至約9〇 重量％ ’更佳約10重量％至約80重量％，甚至更佳爲多微 粒總重之約30重量％至約60重量％。 本t月所用術浯「約」意指規定值之規定值土⑺％。 97472.doc 200529886 液化過程 用；幵/成本^曰月阿爾奇黴素多微粒之液化過程最廣義上 包各下列/驟·⑷形成一包含阿爾奇徽素、一醫藥上可接 又載d及/夜體之混合物；(b)自步驟⑷之混合物形成顆 粒，及（C)自步驟（b)之顆粒去除相當一部分液體以形成多 微粒。較佳地，步驟益山 v驟（b)猎由一選自⑴霧化該混合物及〇 用該混合物塗佈晶種之方法實施。

在本毛月之過程中，形成_包含阿爾奇黴素、載劑及液 體之混合物。該液體混合物可包含—阿爾奇黴素和載劑同 時溶於液財之溶液、—阿㈣黴錢浮於載顏入液體 形成的*液巾的懸⑦液、—載劑懸浮於阿爾奇徽素溶入液 體形成的溶液中的懸浮液、_阿爾奇黴素及載劑同時懸浮 於液體中之懸浮液、或該等狀態之組合或任何介於該等狀 態之間的狀態。 码田4結形式爲一晶體水合物形式時，較佳向該過程液 肚中加入足里水以防止結晶藥物失去水分，從而使阿爾奇 籲 ，素保持其初始結晶形式。當該結晶形式爲二水合物形式 時’特別佳的是，水的濃度應爲於所選液體中之水溶率之 30至 1〇〇〇/Q。 =地，選擇該液體以便使保持結晶狀態之阿爾奇徽素 的量最大化。通常，當處於結晶形式時”可爾奇黴素之反 應!生幸又其處於〉谷解或非晶形形式時小。在結晶狀阿爾奇徽 素：阿爾可Μ素分子固定於一處於低熱力學能狀態之剛 性三維結構中。因&，自該晶體結構中移除—阿爾奇徽素 97472.doc -12- 200529886 分子以（例如）與一載劑反應將需要相當大的能量。另外， 晶體力可降低晶體結構中阿爾奇黴素分子之遷移率。此使 得與含有非晶形或溶解之阿爾奇徽素之混合物相比，結晶 狀阿爾奇黴素中阿爾奇黴素與載劑上酸及酯取代基之反應 速率顯著降低。 ~ 液化過程中用於形成阿爾奇黴素多微粒之液體與阿爾奇 徽素間之反應性應低至足以使所形成之阿爾奇徽素醋小於 約1重量。/α，且該液體應在醫藥上可接受。如下文所詳 述，評估阿爾奇黴素與一材料反應形成阿爾奇徽素醋之潛 力的一便捷方法係確定該材料之酸和酯取代基之濃度。由 此，爲防止因與液體反應而形成阿爾奇黴素酯，酸和酯取 弋土之液體/辰度幸乂佳應低於約〇· 1 meq/g液體。術語「液 體」以其習知意義使用，意指該材料爲一在室溫下具小於 、、句00 cp之黏度的液體。通常，揮發性液體較佳，此乃因 揮I ί4生液體易於自多微粒去除。「揮發性」液體意指該材 料在環境壓力下*有小於約15代之沸點，但液體之混合 物中可包括少置具有更高沸點之液體並仍可達成可接受之 結果。 適合於使用液化過程形成多微粒之液體實例包括：水； 醇，例如甲醇、乙醇、丙醇之各種異構體及丁醇之各種異 構體；酮，例如丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮；烴 頒，例如戊烷、已烷、庚烷、環已烷、甲基環已烷、辛烷 及礦物油；醚，例如甲基第三丁基醚、乙基醚及乙二醇單 乙醚；含氯烴，例如氣仿、二氣甲烷及二氣乙烷；四氫呋 97472.doc 200529886 乙 南，一甲基亞砜；N-甲基吡咯烷酮；N，N_二甲 乙腈；及其混合物。 在本發明一實施例中，所選液體係阿爾奇黴素於其中具 、'十低心液度之液體。阿爾奇黴素在該液體中之溶解度 較^於環境溫度下量測。阿爾奇黴素在該液體中之低溶解 度思欲限制組合物中非晶形阿爾奇黴素之含量。非晶形阿 爾=黴素較結晶狀阿爾奇黴素更易反應，最小化非晶形阿 爾奇黴素又可最小化阿爾奇黴素醋之形成。較佳地，結晶 ，阿㈣黴素（例如二水合物）在液體中之溶解度小於約二 毫升。端視用於形成多微粒之液化過程，此一阿爾 =黴素^液體中之低溶解度將確保組合物中非晶形阿爾奇 黴素之夏小於約2 〇重量％。阿爾奇徽素在液體中之溶解卢 較佳小於約5毫克/毫升，且更佳小於約！毫克/毫升。由二 阿爾奇黴素爲一親水性極強之化合物，其在相對疏水之液 體中具-低溶解度。阿爾奇黴素於其中具相對低的溶解度 之適宜液體實例包括：烴類，例如戊烷、已烷、庚烷、環 已烷、甲基環已烷、辛烷、礦物油及諸如此類；及疏水 趣例如甲基第二丁基越。當結晶狀阿爾奇黴素與該等液 體結合時’其將在液體中形成—阿爾奇黴素懸浮液。 儘管阿爾奇黴素親水性極強，但阿爾奇黴素在水中之溶 解度具高度pH依賴性，其中溶解度隨阳之增加而降低。 據報導，結晶狀阿爾奇黴素二水合物在pH 69之蒸館水中 之溶解度爲U毫克/毫升。由此，適合於液化過程之較佳 液體爲PH爲7或更高之水。具更高阳之水可藉由將少量驗 97472.doc -14- 200529886 /合於水中或藉由製備一可精確控制pH之緩衝液來生成。 可添加至水中提高PH之鹼實例包括氫氧化物，例如氫氧 化鈉、氳氧化鈣、氳氧化銨、氳氧化膽鹼及氫氧化鉀；碳 酉文氮I 例如兔酸氫鋼、碳酸氫卸及碳酸氫録；碳酸鹽， 例如碳酸銨及碳酸鉀；磷酸鹽，例如磷酸鈣及磷酸鉀、硼 酉夂孤例如硼酸鈉；胺，例如三（羥甲基）胺基甲烷、乙醇 月女一乙醇取Γ、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、乙二胺、環 已胺、環庚胺、二乙胺、異丙胺及三乙胺；蛋白質，例如 明膠；及胺基酸，例如離胺酸、精胺酸、鳥嘌呤、甘胺酸 及腺嘌呤。 一特別有用之緩衝液爲磷酸緩衝鹽（PBS)溶液，其爲一 包含 20 mM Na2HP〇4、466 mM KH2p〇4、87 mM ^以及 〇·2 mM KC1且言周節至pH 7之水溶液。，亦可使用該驗性緩衝 水與一溶劑（例如一醇）之混合物。 一形成包含阿爾奇黴素、一載劑及一液體之混合物， 即刻將其製成顆粒。較佳地，該等顆粒藉由—選自⑴霧化 該混合物及（ii)用該混合物塗佈晶種之方法形成。 在一實施例中，該等顆粒藉由以下方法形成：使用一合 適喷嘴霧化該混合物以形成該混合物之小液滴，該等液滴 係喷入乾知至中，在该乾燥室中有一強液體蒸發推動力 用來産生固體’通常爲球形顆粒。該強液體蒸發推動力通 常藉由將乾燥室中液體之分壓維持在遠低於顆粒溫度下液 體之蒸氣壓力來提供。此可藉由以下達成：⑴使乾燥室中 之壓力維持一部分真空(例如，〇〇1至〇 5㈣；或⑺將該 97472.doc -15- 200529886 等液滴與一乾燥熱氣體混合；或（3)(1)和（2)兩者。喷霧乾 燥過程及喷霧乾燥設備概述於Perryi Chemical Engineers’ Handbook，20-54至 20-57 頁（第 6版，1984)中。 舉例而言，形成一包含3至15重量％結晶狀阿爾奇黴 素、3至15重量％載劑（例如羥丙基纖維素）及pH大於7之平 衡水的懸浮液。然後使用一雙流體喷嘴將該溶液霧化至一 喷霧乾燥室中。可使用一具150°至250°C入口溫度之乾燥 氣體，乾燥氣體出入溫度爲40°至80 °C，由此形成多微 粒。然後可收集多微粒並使用此項技術中習知之程序進一 步乾燥之，例如藉助盤式乾燥器及微波乾燥器。如上所 述，在該過程期間，應注意防止結晶水合物（例如結晶二 水合物）中損失任何水合水。 在另一實施例中，該等顆粒藉由將液體混合物塗佈於晶 種上形成。晶種可藉由任何習知方法（例如熔融凝結或喷 霧凝結、擠製/球化法、造粒法、喷霧乾燥及諸如此類）自 任何適宜材料（例如澱粉、微晶纖維素、糖或蠟）製成。 該液體混合物可使用諸如下列等醫藥技術中習知之塗佈 設備噴射於此等晶種上：盤式塗佈機（例如自Freund公司of Tokyo，Japan 購得之 Hi-Coater，自 Manesty of Liverpool， U.K·構得之Accela-Cota)、流化床塗佈機（例如自Glatt Air Technologies of Ramsey，New Jersey及 Niro Pharma Systems of Bubendorf，Switzerland購得之 Wiirster塗佈機或頂置喷 霧器）及旋轉造粒機（例如自Freund公司購得之CF-Granulator) 〇 97472.doc -16- 200529886 舉例而言，可使用一流化床塗佈裝置用包含5至15重量 %之阿爾奇黴素、2至5重量％之載劑（例如羥丙基纖維素） 及pH大於7之93平衡水的懸浮液塗佈微晶纖維素或糖晶 種。在塗佈過程中，選擇條件以使該液體混合物在晶種上 形成一薄塗層。在形成該塗層的同時，自塗層去除一部分 液體，由此於晶種上形成一包含阿爾奇黴素及載劑之固體 塗層。於該塗佈步驟後，可使用一後繼乾燥過程自多微粒 去除剩餘液體。向該等晶種塗佈足量塗層溶液以生成含有 期望量阿爾奇黴素之多微粒。 於形成顆粒後，通常於一乾燥步驟中去除一部分液體 由此形成多微粒。在該乾燥步驟期間，較佳自顆粒去除至 少80%之液體，更佳自顆粒去除至少9〇%之液體，且最佳 自顆粒去除至少95%之液體。適合用於乾燥之工具包括盤 ^乾燥機、微波乾燥機、流化床乾燥機 '旋轉乾燥機及; 霧乾燥機，其在醫藥技術中皆衆所周知。

應選擇乾燥步驟期間所用溫度及濕度以最小化阿爾奇後 素酯之形成並防止結晶狀阿爾奇黴素之水合水損失。超 常:乾燥溫度不應超過約贼，以最小化阿爾奇黴素^ ::。同時’相對溫度應維持在足夠高之水平以避免❹ 水合水。 斤：濕度水平係等於或大於水在結晶狀態之活度。此 ⑽’使用-動態蒸氣吸附裝置以實驗方式測 :測式中’將-結晶狀阿爾奇黴素樣品置於一室中 、旦疋溫度及相對濕度下平衡。然後記錄樣品之重量。 97472.doc -17- 200529886 隨後，在降低室中相對濕度及溫度的同時監測樣品之重 量。當室中之相對濕度降低至呈結晶狀態的水之活度水平 以下時，由於水合水損失，該樣品將損失重量。因此，爲 維持阿爾奇黴素之結晶狀態，應將濕度水平維持在阿爾奇 徽素開始損失重量時之相對濕度或以上。可使用—類似測 试來測定維持阿爾奇黴素之結晶溶劑合物形式所需溶 合適量。 ’ 若必須❹更高乾燥溫度，例如大於耽，則較佳使用 具略低酸/酯取代基濃度之載劑，此乃因更高乾燥溫度會 提南阿爾奇黴素酯之形成速率。 阿爾奇黴素 本發明之多微粒包含阿爾奇黴素。阿㈣黴素較佳占多 微粒量總重的約5重量％至約9〇%重量，更佳自約1〇重量％

至約80重里％ ’且甚至更佳占多微粒總重的約 約60重量％。 I 本文利「阿料黴素」意指阿爾奇黴素之所有非晶形 及結晶形式’包括阿爾奇黴素之所有同質多晶體同質多晶 體、類質同形體類質同形體、假像晶形、晶籠化合物、 鹽、溶劑合物及水合物以及益水 八丨7爾可械素。申請專利範 圍中^療置或釋放速率方面所提及阿爾奇黴素係指活性 阿爾可黴素，即具有749岁/苴 雜化合物。有749克/莫耳分子置之非鹽、非水合氮 =地’本”阿爾奇黴素爲美國專利第6,26M89號中 所揭不之二水阿爾奇黴素。 97472.doc -18- 200529886 在本發明之替代實施例中，阿爾奇 茁大心主 又系匕3 —非二水阿 爾可撤素、非二水阿爾奇黴素之混合 辛盥非_ ^ 次—水阿爾奇黴 京/、非—水阿爾奇黴素之混合物。 — 、且非一水阿爾奇黴素 之貫例包括（但不限於）替代結晶形式B、D、e、F ’、 H、J、M、N、〇、P、Q及 R。 、 阿爾奇黴素亦可以〗類和II類類質同形體存在，該等類質 同形體爲阿爾奇黴素之水合物及/或溶劑合物。孔隙中、 /容劑分子於特定條件下具有一在溶劑盘山 间乂換之趨 向。因此，類質同形體中之溶劑/含水量可在_ a。 疋程度上 變化。 ’其揭 、p、Q 利公告 阿爾奇黴素晶形B爲阿爾奇黴素之吸濕性水合物 示於美國專利第4,474,768號中。 阿爾奇黴素晶形D、E、F、G、Η、J、μ、N、〇 及R揭示於2003年8月28日公告且共同擁有之美國專 第 20030162730號中。 晶形B、F、G、Η、J、Μ、N、Ο及P屬於I類阿爾奇徽素 並具有一單斜P2i空間基，晶格尺寸爲a=16 3±〇 3人、 b=16.2±0.3人、c=18.4±0.3人及 β=109土20。 晶形F阿爾奇黴素爲呈單晶結構之式C38H72N2〇12,H2()# 0.5C2H5〇H之阿爾奇黴素乙醇溶劑合物，且係一阿爾奇徽 素單水合物半乙醇溶劑合物。晶形F之特徵進一步爲於粉 末樣品中含有2至5重量％水及1至4重量％乙醇。作爲一單 水合物/半乙醇合物，晶形F之單晶於一單斜空間基p21中 結晶，其中不對稱單元含有兩個阿爾奇黴素分子、兩個水 97472.doc -19- 200529886 分子及一個乙醇分子。所有〗類阿爾奇黴素結晶形式皆爲 類質同形體。理論水及乙醇含量分別爲2·3重量〇/〇及2·9重 量％。 晶形G具有呈單晶結構之式，且係 阿爾可Μ素倍半水合物。晶形G之進一步特徵為，於粉 末樣品中以重量計含有2_5至6重量％水及〈丨重量％之有機 溶劑。晶形G之單晶結構由每個不對稱單元中兩個阿爾奇 黴素分子及三個水分子組成，相當於一具有一 3·5重量％理 論含水量之倍半水合物。晶形G粉末樣品之含水量介於約 2.5至約6重量％之間。總剩餘有機溶劑小於結晶用相應溶 劑的1重量％。 晶形Η阿爾奇黴素具有式C38H72N2〇i2,H2〇<5C3H8〇2， 且特徵爲一阿爾奇黴素單水合物半^胃丙二醇溶劑合物2。 晶形Η爲阿爾奇黴素自由鹼（free base)之單水合物/半丙二 醇溶劑合物。 晶形j阿爾奇黴素具有呈單晶結構之式 c38h72n2〇12,H2(>0.5C3H7〇h，且係阿爾奇黴素單水合|勿 半正丙醇溶劑合物。晶形j之特徵進一步爲以重量計於粉 末樣品中含有2至5重量％水及丨至5重量％正丙醇。計算= 得溶劑含量爲約3.8重量％正丙醇及約2·3重量％水。ν 晶形Μ阿爾奇黴素具有式〇38Η72Ν2〇ΐ2·Η2〇·〇 %出⑷η ，且係阿_奇黴素單水合物半異丙醇溶劑合物。晶形社 特徵進-步爲以重量計於粉末樣品中含有2至5重量％水及 1至4重量％2·異丙醇。晶形乂之單晶結構將係—單水合物/ 97472.doc -20- 200529886 半異丙醇合物。

劑占0.5至4重量％)。 同形體類質同形體之 之混合 之類質同形體類質同形體 體類質同形體以及可變量 丙醇、正丙醇、 、丙二醇、 水之重量百分率可介於1至 T爲2至5重量％(其中每一溶 晶形Ο何爾奇黴素 根據單 晶結構數據 具有式 (：38Η72Ν2〇12·〇.5Η2〇·0.5〇：4Η9〇η且係阿爾奇黴素自由鹼之 半水合物半正丁醇溶劑合物。 晶形m爾奇黴素具有式⑷且 係阿爾奇黴素單水合物半正戊醇溶劑合物。 晶形Q不同於I和II類，其具有式 C38H72N2012#H200.5C4H80且係一阿爾奇黴素單水合物半 四氫吱喃（THF)溶劑合物。其約4%水及約4_5重量％THF。 晶形D、E及R屬於II類阿爾奇黴素且含有正交 間基，晶格尺寸爲a=8.9±0.4A 、b=12.3±〇.5A及 c=45.8±0.5A 〇 晶形D阿爾奇黴素具有呈其單晶結構之式 ◦38Η72Ν2〇12·Η2〇·〔6Ηΐ2 ’且係一阿爾奇徽素單水合物單環 已烷溶劑合物。晶形D之特徵進一步爲以重量計於粉末樣 品中含有2至6重量％水及3至12重量％環已烷。根據單晶數 據，晶形D之計算水及環已炫含量分別爲2 · 1及9 ·9重量％。 97472.doc -21 - 200529886 藉由單a曰刀析仵出’晶形E阿爾奇黴素具有式 c3Sh满〇12·Η2(χ4Η8〇且係—阿爾奇黴素單水合物單 THF溶劑合物。 晶形R阿爾奇黴素具有式〜H72N2〇12.H2〇.C5Hi2〇且係 -阿爾奇黴素單水合物單甲基第三丁基醚溶劑合物。晶形 R具有2.1重置％之理論含水量及1〇 3重量。/〇之理論甲基第 三丁基醚含量。 阿爾可黴素非一水物之其他實例包括（但不限於）阿爾奇 黴素之乙醇溶劑合物或阿爾奇黴素之異丙醇溶劑合物。阿 爾可黴素之此等乙醇及異丙醇溶劑合物實例揭示於美國專 利第6,365,574和6,245,903號及2003年8月28日公開之美國 專利公開申請案第20030162730號中。 非二水合阿爾奇黴素之另外實例包括（但不限於）揭示於 下列中之單水合阿爾奇黴素：2001年11月29日公開之美國 專利公開申清案第2〇〇 10047089號和2002年8月15日公開之 第20020111318號以及國際公開申請案第w〇 01/00640、 WO 01/49697、WO 02/10181 及 WO 02/42315 號中。 非二水合阿爾奇黴素之進一步實例包括（但不限於）如 2003年7月24日公開之美國專利公開申請案第2〇〇3〇139583 號及美國專利第6,5 28，492號揭示之無水阿爾奇黴素。 適宜阿爾奇黴素鹽之實例包括（但不限於）如美國專利第 4,474,768號中揭示之阿爾奇黴素鹽。 較佳地，多微粒中至少70%之阿爾奇黴素呈結晶形式。 多微粒中阿爾奇黴素之結晶度可爲「實質結晶」，意指多 97472.doc -22- 200529886 微粒中結晶狀阿爾奇黴素之量至少約80%，可爲「幾乎完 全結晶」’意指結晶狀阿爾奇黴素之量爲至少約，或 爲 基本上結曰日」，思指多微粒中結晶狀阿爾奇徽素之量 爲至少95%。

多微粒中阿爾奇黴素之結晶度使用粉末X射線衍射 (PXRD)分析測定。在一例示性程序中，可於一 Bruka AXS

D8 Advance衍射儀上實施PXRD分析。在該分析中，將約 5〇〇毫克樣品緊壓於Lucite樣品杯中並使用一顯微鏡載玻片 平整樣品表面以提供一與樣品杯頂部齊平之均勻平滑樣品 表面。以30 rpm之速率在印平面中旋轉樣品以使晶體取向 效應降至最低。X射線源（S/B KCUa，λ=154人）於45千伏電 壓及40毫安之電流下運作。以持續檢測器掃描模式在2〇至 6〇分鐘期間收集各樣品之數據，掃描速度爲12秒/步且步 長爲0.02〇/步。於1〇。至16〇之20範圍上收集衍射圖。

藉由與校準標準品做如下比較來測定測試樣品之結 度:標準標準品由20重量％/8〇重量％阿爾奇徽素/載劑及 重里％/2。重量％阿爾奇黴素/載劑之物理狀態混合物也成 每-物理狀態混合物皆於一擾流混合機上摻混15分鐘、 用儀器軟體並利用—線性基線於⑺。至16。之2Θ範圍上心 ，圖曲線下面積之積分。該積分範圍包括盡可能多的阿i 奇黴素特性峰而不包括與載劑相關之峰。另外，由於 1㈣處大的阿爾奇黴素特性峰在其積分面射

的掃描間差显，餘艘：# ,欠，A ，、故將该峰名略。自校準標準品生成一結著 狀阿爾奇徽素百分率對^ 刀丰對何射圖曲線下面積之線性校準曲 97472.doc -23- 200529886 線。然後使用該等校準結果及測試樣品之曲線 測試樣品之結晶度。結果關爲^日«量計的阿爾= 素結晶度平均百分率。 微 結晶狀阿爾奇黴素之所以較佳係因爲其較非晶形形 化學及物理性質上穩定。化學穩定性係源自此—事實：在 結晶形式中，㈣奇黴素分子被固定於_處於—㈣力μ f狀態之剛性三維結構中。因此，自該結㈣除-阿爾: 黴素分子來與一載劑反應將需要大量能量。另外，晶體力 可降低晶體結構中阿爾奇黴素分子之遷移率。此^與含 有非曰a元阿爾可黴素之調配物相&，結晶狀阿爾奇徽素中 阿爾奇黴素與載劑上酸及酯取代基之反應速率顯著降低。 阿爾奇黴素酯之形成 阿爾可黴素酯可藉由直接酯化或轉酯化阿爾奇黴素之羥 基取代基而形成。直接S旨化意指具有—㈣部分之賦形^ 可與阿爾奇黴素之經基取代基反應形成—阿爾奇黴素酉旨。 轉醋化意指一具有一酯取代基之賦形劑可與羥基反應，將 (例如）載劑之羧酸酯基轉移至阿爾奇黴素，亦形成一阿爾 奇黴素酯。阿爾奇黴素酯之特定合成已顯示，酯通常形成 於結合至脫氧糖胺環上之2，碳(。2，的羥基處；然而在阿爾 奇黴素調配物中酯化反應亦於結合至紅黴糖環上之4〃碳 (C4 )的羥基或結合至環内酯環上之' c丨1或c 12碳的羥 基處發生。下文顯示阿爾奇黴素與Ci6至C22脂肪酸甘油三 酯之轉酯化反應的一實例。 97472.doc -24- 200529886

R=蘿酸酯基（C21H43) 硬脂酸酯基（c17h35) 棕搁酸酯基（c15h31) 在此等反應中通常賦形劑上的一個酸或一個酯取代基可 與一個阿爾奇黴素分子反應，但亦可於一單個阿爾奇黴素 分子上形成兩個或更多酯。評價一賦形劑與阿爾奇黴素反 應形成一阿爾奇黴素酯之潛力的一方便途徑係載劑上酸或 酷取代基之莫耳或當量數/組合物中每克阿爾奇黴素。舉 例而a，若一賦形劑具有0· 1 3毫當量（meq)酸或g旨取代基/ 組合物中每克阿爾奇黴素且所有該等酸或酯取代基皆與阿 爾奇黴素反應形成單取代阿爾奇黴素酯，則將形成013 meq阿爾奇黴素酯。由於阿爾奇黴素之分子量爲749克/莫 耳，此意味：對於每克最初存在於組合物中之阿爾奇黴 素將有〇 · 1克阿爾奇黴素轉化成組合物中之一阿爾奇黴 素酯。因此，多微粒中阿爾奇黴素酯之濃度將爲丨重量 %。然而，組合物中之每個酸及酯取代基不可能皆反應形 成阿爾奇黴素酯。如下所述，多微粒中阿爾奇黴素之結晶 度越大’賦形劑上酸及西旨取代基之濃度可越高且仍能形: 一具可接受量之阿爾奇黴素酯之組合物。 對於一給定賦形劑，阿爾奇黴素醋形成速率Re(重量 97472.doc -25- 200529886 天）可根據下式使用—零級反應模型預測：

Re=c 睡+t (I) 其中Cs§係所形成阿爾奇黴素酯之濃度（重量％)，t係溫度 T( c)下阿爾奇黴素與賦形劑間之接觸時間（天）。 賦形劑與阿爾奇黴素反應可形成多種阿爾奇黴素酯。除 非另有》兒明，否則c jg指所有阿爾奇黴素酯合併在一起之濃 度。 一種用於測定與賦形劑形成阿爾奇黴素酯之反應速率的 紅序如下°將賦形劑加熱至—高於其炼點之恒;t溫度並向 T/炼融賦形劑中添加一等重量阿爾奇黴素，從而形成阿爾 奇黴素於炫融朗财之懸浮液或溶液。然後定期提取該 炫以在合物之樣品並使用τ文所述程序對阿爾奇黴素醋之 形成情況予以分析。然後使用上述方程式⑴測定酯形成速 或者，於一低於賦形劑炼融溫度之溫度下㈣賦形㈣ 阿爾奇黴素並將該摻合物儲存於一適宜溫度（例如5(rc) 下。可定期取出摻合物之樣品來分析阿爾奇黴素醋，如下 所述1後可使用上述方程式⑴來測定酯形成速率。 4:用广項技術中§知之許多方法來測定多微粒中阿爾 (:⑽S:::農度。一例示性方法爲高效液相層析/質譜 刀析法。在該方法中，使用一諸如甲醇或異丙醇 :二：：自多微粒中萃取出阿爾奇黴素及任何阿爾奇徽 =除=用一 0.45微米耐_過渡器過效萃取溶劑 /、Η的任何顆粒。繼而，可使用此項技術中習知 97472.doc -26 - 200529886 程序藉由高性液相層析（HPLC)分離該萃取溶劑中所含的各 種物質。使用一質譜儀來檢測物質，基於一内部或外部阿 爾奇黴素對照品自質譜儀峰面積計算阿爾奇黴素及阿爾奇 黴素酯之濃度。較佳地，若已合成阿爾奇黴素酯之真實桿 準品，則可使用阿爾奇黴素酯之外部參照。然後將阿爾奇 黴素酷值報告爲樣品中所有阿爾奇黴素之百分率。 藉由本發明過程製備之組合物於環境溫度及濕度下或根 據ICH指導原則於25它及60。相對濕度（rH)下儲存2年後具 有小於約1.重量％之總阿爾奇黴素酯。本發明之較佳實施 例於此儲存後具有小於約〇.5重量％之阿爾奇黴素酯，更佳 小於約0.2重量。/〇且最佳小於約〇·丨重量％。 可根據國際協調會（Internati〇nal以也代㈣ Hann〇nizatlon (ICH))指導原則實施加速儲存測試。在該等 指導原則之指導下’藉由量測在阶/咖相對濕度剛下 儲存一年之樣品之酯形成來模擬在環境溫度下存儲兩年之 情況。可藉由在4t：/75%RHT儲存六個月來實施更迅速之 模擬。 爲滿足小於約i重量％之總阿爾奇微素酯含量，總阿爾 奇黴素酯形成之速率應係 m6xl〇7.e-7070/(T+273)， 其中T係以。C表示之溫度。 爲滿足小於約0.5重量％之較佳婢阿 1 w 17爾奇黴素酯含量，總 阿爾奇黴素酯形成之速率應係 Kl.8xl〇7.e-7070/(T+273) 〇 97472.doc -27- 200529886 爲滿足小於約〇·2重量％之更佳總阿爾奇黴素酯含量，總 阿爾奇黴素酯形成之速率應係 R37.2xl06.e-7〇7〇/(T+273)。 爲滿足小於約〇· 1重量％之最佳總阿爾奇黴素酯含量，總 阿爾奇黴素酯形成之速率應係 Κ3·6χ106ι·7〇7〇/(τ+273)。 評估阿爾奇黴素與一賦形劑反應形成阿爾奇黴素g旨之潛 力的一便捷方法係確定該賦形劑之酸/醋取代之程度。此 可藉由以下測定：用每一賦形劑分子之分子量除每一賦形 劑为子上酸和醋取代基之數I，得到酸和酷取代基數量/ 克每一賦形劑分子。由於許多適宜賦形劑實際上爲數種特 定分子類型之混合物，故在該等計算中可使用取代基數量 及分子量之平均值。於是，組合物中每克阿爾奇黴素之酸 和酯取代基濃度可藉由將該數量乘以組合物中賦形劑之質 量並除以組合物中阿爾奇黴素之質量測定。舉例而言，甘 油單硬脂酸酯 ch3(ch2)16cooch2chohch2oh 具有一 358_6克/莫耳之分子量及一個酯取代基/莫耳。由 此’酯取代基濃度/克賦形劑係1當量+358 6克，或〇〇〇28 當量/克賦形劑或2.8當量/克賦形劑。若所形成多微粒含有 30重量％阿爾奇黴素及70%重量甘油硬脂酸酯，則酯取代 基濃度/克阿爾奇黴素將爲 2.8 meq/gx70/30=6.5 meq/g阿爾奇黴素 97472.doc -28- 200529886 類似上述之計算可用於計算任一候選賦形劑上酸及醋取代 基之濃度。 然而，在大多數情況下，候選賦形劑不存在純淨形式， 且可構成一由數種主要分子類型及少量雜質或降解產物 (可爲酸或酯）組成之混合物。另外，許多候選賦形劑爲天 然產品或衍生自含多種化合物之天然產品，此使得上述計 算若非不可能便係極爲困難。由於該等原因，本發明之發 明者已發現，該等材料上之酸/酯取代程度通常可容易地 藉助賦形劑之皂化數或皂化值來估測。息化數爲中和或水 解1克曰材料中所含全部酸或酯取代基所需氫氧化鉀之毫克 數。量測皂化數爲一種表徵許多市售賦形劑之標準方法， 製造商通常提供賦形劑之息化數。息化數不僅可說明賦形 劑自身所含酸和醋取代基，亦可說明由賦形劑中雜質 解產物所帶來的任何此等取代基。因此，皂化數通常可提 供一關於賦形劑中酸/酯取代程度之更精確量度。 一種測定-候選賦形劑中4化數之程序如下。藉由首先 向乙醇中添加5至10克氫氧化鉀並然後於—回流^ 凝盗中將該混合物沸騰約！小時來製備一氨氧化卸溶液: 然後蒸出乙醇並將其冷卻至I5.5t以下。在將蒸餾乙醇保 持低㈣溫度的同時’㈣克氫氧化鉀溶於乙醇中， ㈣：後向一表配有-回流冷凝器之燒瓶中添加4 克樣品。繼而向該燒瓶中添加5〇毫升該驗 ^於回流條件下沸騰該混合物，直Μ化反應結束，^ 吊需要約1小時。然後冷卻該溶液，向該混合物令添加‘ 97472.doc •29- 200529886 升酚酞溶液（1%於95%乙醇中）並用0.5 n HC1滴定該混合 物，直至粉紅色剛好消失。然後自下式計算以氫氧化鉀毫 克數/克材料表示之皂化數： 皂化數= [28.05x(B-S)]+樣品重量 其中B爲滴定一空白樣品（不含賦形劑之樣品）所需HQ之毫 升數，s爲滴定樣品所需HC1之毫升數。此_用於測定一材 料皂化數的方法之更多細節於Welcher，sundard驗⑽ of Chemical Analysis(1975)中給出。美國試驗與材料協會 (American Society for Testing and Materials，ASTM)亦已確 定數種用於測定不同材料之皂化數之試驗方法，例如 ASTM Dl387_89、D94.⑼及〇558_95。該等方法亦可適合 用於測定一潛在賦形劑之皂化數。 對於某些賦形劑，用於形成多微粒之處理條件（例如， 高溫）可使賦形劑之化學結構發生改變，有可能導致形成 I及/或i日取代基，例如藉由氧化反應。因此，應於一賦 形劑已暴露於形成多微粒之預期處理條件後量測該賦形劑 Μ化數°由此’可計及賦形劑中可導致形成阿爾奇黴素 酯之潛在降解産物。 賦幵> 劑上酸及酯取代 # 代之耘度可如下自皂化數計算得 出。用風氧化卸之分^^旦 里G6·1 1克/莫耳）除皂化數，得出 化二= 二劑中所含全部酸或醋取代基所需氫氧 I莫耳風虱化鉀將中和一當量酸或 自曰取代基，用氫負务 卸之子勿子量除皂化數亦可得出1克 97472.doc -30- 200529886 賦形劑中所含酸或s旨取代基之毫當量（meq)數。 制舉例而言，可獲得皂化數爲165之甘油單硬脂酸酯，如 衣以商所軚不。因此，每克賦形劑之酸/酯取代程度或其 酸/醋濃度爲 165meq/g+56.11=2.9meq/g 賦形劑。 田使用上述具30重量％阿爾奇黴素及7〇重量％甘油單硬脂 酸醋之組合物實例時，若所有阿爾奇黴素皆反應，則所形 成自旨之理論濃度/克阿爾奇黴素將係 2.9 meq/gx70/30=6.8 meq/g。 當多微粒包含兩種或更多種賦形劑時，則應使用所有賦 形劑中酸和酯基團之總濃度來測定多微粒中每克阿爾奇黴 素之酸/酯取代程度。舉例而言，若賦形劑A具有一 3.5 meq/g組合物中所含阿爾奇黴素的酸/酯取代基濃度[A]且賦 形劑B具有一〇_5 meq/g阿爾奇黴素之[A]，且兩種賦形劑之 含量皆爲占組合物中賦形劑總量的50重量％，則賦形劑混 合物具有一（3.5 + 0.5) + 2或2.0 meq/g阿爾奇黴素之有效 [A]。如此，在該組合物中可使用某些具有更高酸/§旨取代 程度之賦形劑。 用於本發明之載劑及賦形劑根據其形成阿爾奇黴素s旨之 趨向可分爲四大類：（1)非反應性；（2)低反應性；（3)中度 反應性；及（4)高反應性。 非反應性載劑及賦形劑通常不具有酸或酯取代基且不具 有含酸或酯之雜質。一般而言，非反應性材料將具有一小 97472.doc -31 - 200529886 於0.0001 meq/g職形劑之酸/醋濃度。非反應性材料極爲少 見，此乃因大多數材料皆含有少量雜質。因此，非反應性 載劑及賦形劑須經高度純化。另外，非反應性載劑及賦形 劑通常爲烴類，此乃因賦形劑中其他元素之存在可導致酸 或H貝對於非反應性㈣及賦形劑，阿_奇黴素醋之 形成速率基本爲零，於上述用於測定阿爾奇徽素與一賦形 劑之反應速率之條件下無阿爾奇徽素醋形成。非反應性載 劑及賦形劑之實例包括下列烴類之高度純化形式：合成 虫fe*、微晶4敗及石壤。 低反應性載劑及賦形劑亦不具有酸或酯取代基，但通常 含有少量具酸或醋取代基之雜質或降解産物。一般而言， 低反應性載劑及賦形劑具有一小於約〇1 meq/g賦形劑之酸 /醋濃度。當於10(TC下量測時，低反應性載劑及賦形劑通 常具有一小於約0.005重量％/天之阿爾奇黴素酯形成速 率。低反應性載劑及賦形劑之實例包括長鏈醇，例如硬脂 醇、鯨蠟醇及聚乙二醇；泊洛沙姆（pol〇xamer)(環氧乙烷 與環氧丙烷之嵌段共聚物）；醚，例如聚氧伸乙基烧基 驗取代的纖維素，例如羥丙基纖維素、羥丙基^基纖 維素及乙基纖維素；糖，例如葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山 梨醇及麥芽糖醇；及鹽，例如氯化鈉、氯化鉀、氣化鐘、 氣化鈣、氯化鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、硫酸鎂及磷 酸鉀。 中度反應載劑及賦形劑通常含酸或酯取代基，但與賦形 劑之分子量相比其取代基之數量相當少。一般而言，中度 97472.doc -32- 200529886 反應性載劑及賦形劑具有一約〇·1至約3.5 meq/g賦形劑之 酸/酯濃度。實例包括長鏈脂肪酸酯，例如甘油單油酸 酯、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯（glyeeryl palmitostearate)、聚乙氧基化蓖麻油衍生物、甘油二蘿酸 酯、及包括單、二及三蘿酸酯之混合物在内的單、二及三 烧基甘油酯之混合物、甘油三硬脂酸酯、甘油三综櫚酸酉旨 及氮化植物油，乙二醉化脂肪酸S旨’例如聚乙二醇硬脂酸 酯及聚乙二醇二硬脂酸酯；聚山梨醇酯；及蠟，例如棕櫚 躐及白色和黃色蜂蠘。 高反應性載劑及賦形劑通常具有數種酸或酯取代基或具 有低分子量，一般而言，高反應性載劑及賦形劑具有一大 於約3.5 meq/g賦形劑之酸/酯濃度且於l〇〇°c下具有一大於 約40重量％/天之阿爾奇黴素酯形成速率。實例包括：緩 酸，例如硬脂酸、海藻酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸 (fumaric acid)、乳酸及馬來酸（maleic acid);短至中脂肪 酸酯，例如棕摘酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、檸檬酸三乙 酯、卵磷酯、甘油三醋酸酯及癸二酸二丁酯；經醋取代的 纖維素，例如乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯 二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸均苯三甲酸纖維素及乙酸 琥珀酸羥丙基甲基纖維素（HPMCAS);及含酸或酯官能基 之聚甲基丙烯酸酯及聚丙稀酸酯。應注意，上述聚合物載 劑及賦形劑之反應性將端視聚合物上所有酸及@旨取代基之 取代程度而定。舉例而言，Shin Etsu(日本）製定出數種 HPMCAS之等級。HPMCAS-HF等級含有約3.2 meq/g具乙 97472.doc -33- 200529886 酸酯及琥珀酸酯取代基之賦形劑，而HPMCAS-MF等級含 有約8.3 meq/g賦形劑。因此，某些該等聚合物可具有中声 反應性。 一般而言，高反應性載劑及賦形劑上之酸/酯濃度（例 如，大於約3.5 meq/g)非常高，以致若該等賦形劑與調配 物中之阿爾奇黴素直接接觸，則在組合物處理或儲存期間 會形成不可接受之高阿爾奇黴素酯濃度。因此，此類高反 應性載劑及賦形劑較佳僅與一具低反應性之載劑或賦形劑 組合使用，以使多微粒中所用載劑或賦形劑上酸及酯基團 之總量較低。 爲獲得具有小於約1重量％阿爾奇黴素酯之可接受阿爾 可黴素酯濃度之多微粒，本發明之發明者已發現，多微粒 中阿爾可黴素之結晶度與載劑及可選賦形劑上酸及酯取代 基之濃度間存在折衷關系。—般而言，組合物中阿爾奇徽 素之結晶度越高，則載劑及可選賦形劑上酸/酯取代之程 度可越高，如此才能獲得具可接受量之阿爾奇黴素g旨之多 微粒。 阿爾奇徽素結晶度與載劑及可登 又，、秋d及可遠賦形劑之酸/酯取代程 度可藉由下列數學表達式定量： [A]<〇.04/(1.X) (II) 其中[A]係以meq/g阿爾奇黴音矣 叮鼓京表不的载劑及可選賦形劑 上酸/醋取代濃度，X係組合物中 … 7 T、、、口日日狀阿爾奇黴素之重量 百分率。較佳地，阿爾奇黴辛 京和載劑/賦形劑將滿足下列 97472.doc -34- 200529886 表達式： [A]S0_02/(1-X)。 ⑴工） 更佳地，阿爾奇黴素和載劑/賊、^ * 式 • 戟d/軾形劑將滿足下列表達 (IV) [Α]<0.008/(1-χ^ 達 最"U地阿爾奇徽素和載劑/ _ jjy d ^ > 秋賦形劑將滿足下列表 式·· [A]<〇.〇〇4/(1.x) 載劑 (V) 該等多微粒包会一較銥 為音"哉 “上可接受載劑。「醫藥上可接 々 — τ之其他成伤相容且對其接 s:者”、、吾。载劑可用作多微 、 “Mm 卞夕❹之基質或起影響阿爾奇黴素 自赠之釋放速率的作用，或兼具 粒之總質量計，載劑通當上夕^ ^以夕被 量％，，… 微粒的約10重量％至約％重 約占多微粒的約40重量％至約7〇 更佳 溫度下較佳呈固離。本發明之旅。。載別於約4(TC之 發明者已發現，若該載劑於 豆一 。'貝11組合物之物理特性可隨時間改變，尤 其疋當於諸如4(rc等高溫下儲 之溫度下呈關較佳，約啊更^ b栽劑於約赃 適用於本發明多微粒之載劑實例包㈣，例 微晶蠟、石蠟、棕櫚蠟及蜂蠟；甘油醋，例如甘、： 酯、甘油單硬脂酸s旨、 油單油酸 更月““曰#油棕櫚酸硬脂酸酯、聚乙氧基化 97472.doc -35- 200529886 或三蘿酸酯、甘 ’例如硬脂醇、 Μ麻油衍生物、氳化植物油、甘油單、二 油三硬脂酸酯、甘油三棕櫚酸酯；長鏈醇 鯨蠟醇及聚乙二醇；及其混合物。 可選賦形劑 以促進形成多微粒、 或達成此項技術_ 視需要，該等多微粒可包括賦形劑 影響阿爾奇黴素自多微粒之釋放速率 的其他習知目的。 该等多微粒可視需要包括一溶解 > — 解^日強劑。溶解增強劑可 提尚藥物自載劑溶解之速率。一和 & 奴而$，溶解增強劑爲兩 性化合物且通常較載劑更且韩l卜 更，、親水14。洛解增強劑通常占多 微粒總質量的約(U至約30重量％。—般而言，阿爾奇黴素 自組合物釋放之速率隨所含溶解增強劑量增加而提高。此 等試劑-般具有-高水溶解度，且通常係可促進組合物中 其他賦形劑溶解之表面活性劑或潤㈣卜例示性溶解增強 劑包括醇類，例如硬脂醇、鯨蠟醇及聚乙二醇；表面活性 劑，例如泊洛沙姆（例如泊洛沙姆丨88、泊洛沙姆Μ?、泊 洛沙姆338及泊洛沙姆407)、杜克酸鹽、聚氧伸乙基烷基 醚、聚氧伸乙基蓖麻油衍生物、聚山梨醇酯、聚氧伸乙基 烷基酯、月桂基硫酸鈉及山梨醇酐單酯；糖類，例如葡萄 糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇及麥芽糖醇；鹽，例如氣化 鈉、氣化鉀、氣化鋰、氣化鈣、氯化鎂、硫酸鈉、硫酸 钾、故酸納、硫酸鎮及鱗酸鉀；胺基酸，例如丙胺酸及甘 胺酸；及其混合物。該溶解增強劑較佳係至少一種表面活 性劑，且該溶解增強劑最佳係至少一種泊洛沙姆。 97472.doc -36- 200529886 雖然本發明不欲受任彳 a 寺疋理論或機製之限制，但據信 多微粒中所含溶解增強劑 了心響水性使用環境滲透多微粒 之速率，從而影響阿爾奇黴辛 ^ — 文京之釋放速率。另外，該等試 劑可猎由促進載劑本套夕卜 〉谷性（通常藉由使呈膠微粒狀 態之載劑增溶）來提高阿㈣黴素釋放速率。溶解增強劑 及選擇適合於阿㈣黴素多微粒之賦形劑之方法揭示於 2003年12月4曰提出申請且共同讓與之美國專利申請案第 60/527319號（「用溶解增強劑製造之控制釋放多微粒 (Controlled Release Multiparticulates Formed with D1SS〇lUtlonEnhancers)」，代理人案號pc25〇i6)中。 載劑中亦可包括抑制或延遲阿爾奇黴素自多微粒之釋放 的試劑。此等溶解抑制劑通常具疏水性。溶解抑制劑之實 例匕括k颂蠟（例如微晶蠟及石蠟）及具有大於約2〇,〇〇〇道 爾頓之分子量的聚乙二醇。 亦可添加其他賦形劑以調節多微粒之釋放特性或改進處 理，該等賦形劑以多微粒之總質量計通常占多微粒之〇至 5〇重量％。舉例而|，由於阿爾奇黴素在水溶液中之溶解 度隨pH之增大而降低，組合物中可包含一鹼以降低阿爾奇 黴素於水性使用環境下之釋放速率。組合物中可包含的鹼 男、例包括磷酸氫二鈉和磷酸氫三鈉、磷酸氫鈣和磷酸鈣、 單和二乙醇胺、碳酸氫鈉、二水檸檬酸鈉以及其他氧化 物氫氧化物、鱗酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽及檸檬酸鹽， 包括此項技術中熟知的各種水合及非水形式。 亦可加入其他賦形劑以降低多微粒上之靜電荷；此等抗 97472.doc -37- 200529886 靜電劑之實例包括滑石粉及二氧化石夕。 劑，其量爲用於其 亦可加入調味劑、著色劑及其他賦形 常用目的之常用量。 在一實施例中，以多微粒 貝里计，該多微粒包含約 20至約75重量％阿爾奇黴 Π 1 5 - 、、力5至約80重量％載劑及約 0.1至約30重量％溶解增強劑。 在一更佳實施例中，該多料 夕倣粒包含約35重量％至約55重 量％阿爾奇黴素；約40重量％ 5的 、、， 里里/〇至約65重量％—選自由下列 組成之群之賦形劑：蝶，你丨！人 鼠例如合成％、微晶蠟、石蠟、棕 櫚蝶及蜂蠛；甘油醋，例如甘、、由罝 丨J戈甘油早油酸酯、甘油單硬脂酸 西旨、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、聚 4 曰來〇虱基化蓖麻油衍生物、氫 化植物油、甘油單、二式二链缺你 ^ —蘿S曰、甘油三硬脂酸酯、甘 油三棕櫚酸，及其混合物；及約〇1至約15重量％一選自由 下列組成之群之溶解增強劑：表面活性劑，例如泊洛沙 姆、聚氧伸乙基烧基驗、聚乙二醇、》山梨醇_、聚氧伸 乙基烷基酯、月桂基硫酸鈉及山梨醇酐單酯；醇類，例如 硬脂醇、錄蝶醇及聚乙二醇；糖類，例如葡萄糖、蔬糖、 木糖醇、山梨醇及麥芽糖醇；鹽，例如氣化鈉、氣化鉀、 氣化鋰、氯化鈣、氯化鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、硫 酸鎂及磷酸鉀；胺基酸，例如丙胺酸及甘胺酸；及其混合 物。 在另一實施例中，由本發明過程製備之多微粒包含（^阿 爾奇黴素；（b)—具有至少一個由16或更多碳原子構成之烧 基化取代基的甘油酯載劑；及（c) 一泊洛沙姆。該多微粒中 97472.doc -38- 200529886 至少70重量％之藥物呈晶形。選擇該等特定载劑賦形劑可 容許於-寬釋放速率範圍内精確控制阿爾奇黴素之釋放速 率。甘油載劑及泊洛沙姆之相對量之微小變化即可使藥物 之釋放速率發生較大改變。此使得可藉由選擇藥物、甘油 及泊洛沙姆之合適比率來精確控制藥物自多微粒之釋放速 率。該等基質材料進-步具有自多微粒釋放幾乎所有藥物 之優點。此等多微粒更全面地揭示於2〇〇3年12月4日提出 申。月且共同讓與之美國專利申請案第6〇/527329號（「具有 控制釋放曲線之多微粒晶形藥物組合物（Multipan㈣⑽

Crystalline Drug Compositions Having Controlled Release Profiles)」’代理人案號pc25〇2〇)中。 方面，该等多微粒呈一非崩解基質形式。「非崩解基 貝」思指於將多微粒加至一水性使用環境後至少一部分載 劑不溶解或崩解。在此等情況下，阿爾奇黴素及視情況一 邰分載劑或可選賦形劑（例如，一溶解增強劑）藉由溶解作 用自夕微粒釋放。至少一部分載劑不溶解或不崩解且當使籲 用銥i兄係活體内時被排洩出，或當使用環境係活體外時仍 懸浮於一測試溶液中。就此而言，載劑於水性使用環境中 具有低浴解度甚佳。載劑於水性使用環境中之溶解度較 仏小於約1耄克/毫升，更佳小於約〇·1毫克/毫升，且最佳 ^於約0·01毫克/毫升。適宜低溶解度載劑之實例包括： 蠟，例如合成蠟、微晶蠟、石蠟、棕櫚蠟及蜂蠟；甘油 - 酉曰例如甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酸硬 月曰fee 甘油單、二或三蘿酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油 97472.doc -39- 200529886 三棕櫚酸酯及其混合物。 控制釋放 雖然藉由本發明過程製備之阿爾奇黴素多微粒適合於藥 物的迅速'持久或控制釋放，但其特別適合於引入一使用 環★兄後阿爾奇黴素之控制釋放。有利地，該等多微粒可達 成以一足夠低之速度釋放阿爾奇黴素以改善副反應。該等 夕4粒亦可於十一指腸遠側之一部分gi道中釋放大部分阿 爾奇黴素。下文談及治療有效量或釋放速率時所指「阿爾 可黴素」係活性阿爾奇黴素，即具有一 749克/莫耳之分子 量之非鹽、非水合巨環内酯分子。 一方面，藉由本發明過程形成之組合物按照共同讓與之 美國專利第6,068,859號所述釋放曲線釋放阿爾奇黴素。 另一方面，於投與一含藉由本發明過程製造之組合物之 劑量形式至一攪拌緩衝測試介質（含9〇〇毫升6 〇 之Na^PCU緩衝液）後，該組合物以下列速率將阿爾奇黴素 釋放至測試介質：⑴於投與後〇·25小時，自約15至約乃重 量％但不超過M gA之劑量形式之阿爾奇黴素；（ii)於投與 後0.5小時，自約30至約75重量％但不超過15 較佳不超 過1.3 gA)之劑量形式之阿爾奇黴素；及（Η〇於投與後又小 犄，大於約50重量％之劑量形式之阿爾奇黴素。另外，含 有本發明組合物之劑量形式對於一處於饑餓狀態之患者2 現一阿爾奇黴素釋放曲線，其中於給藥後至少2小時達成 一至少〇 · 5微克/毫升之最大阿爾奇黴素灰液濃度且於投藥 後96小時達成至少1〇 gg.hr/mL之阿爾奇黴素血液濃度對 97472.doc -40- 200529886 時間曲線下面積。 該等多微粒可盥一志夕 + 、/ 、 ^ 次夕種醫樂上可接受材料混合或摻混 以形成一適宜齋丨吾艰1 ^ 里形式。適宜劑量形式包括片劑、膠囊、 小袋、配藥用（for c〇 t· 乂 ^ nstltutlon) 口服散劑及諸如此類。 /寻夕微粒亦可與驗化劑_起給藥以降低副作用之發生 ?曰士文所用術扣「鹼化劑」意指於經口投與至該患者後 將提n G配藥懸洋液或患者胃部之的一或多種醫藥上 可接又賦㈣。驗化劑包括制酸劑及其他醫藥上可接受之 ⑴有機及無機驗、（2)強有機及無機酸之鹽、⑺弱有機及 熟機&L之鹽及（4)緩衝劑。例示性驗化劑包括（但不限於）： 多呂鹽，例如石夕酸鎮銘；錤鹽，例如碳酸鎂、三矽酸鎮、矽 I鎂鋁、硬脂酸鎂；鈣鹽，例如碳酸鈣；碳酸氫鹽，例如 反酉欠氫鈣及奴馱氫鈉，麟酸鹽，例如填酸氫鈣及碟酸鈣、 磷酸氫二鈉、磷酸氫三鈉（TSp)、磷酸氫二鉀、磷酸氫三 鉀；金屬氫氧化物，例如氫氧化鎂、氳氧化鈉及氫氧化 鎂；金屬氧化物，例如氧化鎂；甲基葡萄糖胺；精氨酸 及其鹽；胺，例如單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及三 (羥甲基）胺基甲烷（TRIS);及其組合。較佳地，該鹼化劑 係TRIS、氫氧化鎂、氧化鎂、磷酸氫二鈉、Tsp、磷酸氫 二鉀、磷酸氫三鉀或其一組合。更佳地，該鹼化劑係TSp 與氫氧化鎂之組合。用於含阿爾奇黴素多微粒之鹼化劑更 全面地揭示於2003年12月4日提出申請且共同讓與之美國 專利申凊案第60/527084號（「副作用降低之阿爾奇黴素劑 量形式（Azithromycin Dosage Forms With Reduced Side 97472.doc -41 - 200529886

Effects)」，代理人案號pc2524〇)中。 可對藉由本發明過程製造之多微粒實施後處理以提高多 微粒之藥物結晶度及/或穩定性。在一實施例中，該等多 微粒包含阿爾奇黴素及一載劑，該載劑具有一1。〇之熔 點；於形成後藉由下列方法中的至少一種對該等多微粒實 加處理·⑴將該等多微粒加至一至少約35°C且小於約（Tm C -10 C )之溫度，及（^)使該等多微粒與一遷移增強劑接 觸。該後處理步驟可導致多微粒中之藥物結晶度提高且通 <可改良多微粒之化學穩定性、物理穩定性及溶解穩定性 中的至少一個。後處理過程更全面地揭示於2003年12月4 曰提出申請的美國專利申請案第6〇/527245號（「具改良穩 定性之多微粒組合物」，代理人案號PC 119〇〇)中。 無需贅述’相信熟習此項技術者藉助上述說明可最大程 度上利用本發明。因此，應將下列具體實施例理解爲僅用 於閣釋目的而非限制本發明之範圍。熟習此項技術者可理 解’可使用下述實例之條件及過程之習知變化形式。 實例1 使用下列程序藉由一噴霧乾燥過程製造多微粒。首先， 將50克HF級具有一 3·2 meq/g載劑之酸和酯取代基濃度之 乙酸玻轴酸經丙基甲基纖維素載劑（HPMcas-hf，購自

Shin Etsu)及4克NH4〇H添加至455克蒸餾水中形成一 pH大 於8之溶液。向該溶液中添加5〇克具有一大於99%之結晶 度之二水阿爾奇黴素晶體，以形成一於HPMCAS-HF與高 pH水之溶液中的二水阿爾奇黴素懸浮液。攪拌該懸浮液1 97472.doc 200529886 小日守。所得懸浮液由8·94重量％HPMCAS-HF、8.94重量％ 一水阿爾奇黴素、〇·72重量％NH4OH及81.40重量0/〇水組 成。違懸浮液之構成概述於表1中並使用表2中所給條件藉 由下列噴霧乾燥該懸浮液：持續攪拌該懸浮液以防止懸浮 的一水阿爾奇黴素晶體沈降並將該懸浮液用一蠕動泵以4〇 克/分鐘之標稱速率直接加至一具有1毫米氣隙之Nir〇2流體 霧化噴嘴。使用一流速爲193克/分鐘之氮氣及40 psig之壓 力來將該溶液霧化至一 Niro PSD-1噴霧乾燥室中。將2〇〇 C之乾燥氮氣以17〇〇克/分鐘之速率加至該室中。乾燥氣 體及蒸發水以62°C之溫度排出乾燥器。使用一旋風分離器 收集所得含阿爾奇黴素多微粒。分析顯示，該等多微粒具 有一 26微米之平均粒徑。該等多微粒包含5〇重量％二水阿 爾奇黴素及50重量％HPMCAS-HF。載劑上酸和g旨取代基 之7辰度计异爲3·2 meq/g阿爾奇徽素。 實例2 如貝例1幵> 成具3 5微米之平均粒徑之喷霧乾燥多微粒， 不同之處標注於表1及2中。實例2之多微粒包含約36 7重 量％二水阿爾奇黴素及63.3重量％HPMCAS-HF。载劑上酸 和酯取代基之濃度計算爲5.5 meq/g阿爾奇黴素。 表1 |广 一… 實 例 二水阿 載劑 溶劑 --—^—-—— 添加劑 爾奇黴 素(g) 類型 (克） 類 型 (克） 類型 (克） 4 1 50 HPMCAS-HF 50 水 455 NlHUOlT 2 __ 40 HPMCAS-HF 69 水 580 nh4〇h _ 16 97472.doc -43- 200529886 表2 實 例 載劑 進料懸 浮液流 速(克分 鐘） 務化氣 體流速 (克/分鐘） 霧化壓 力 (psig) 乾燥氣體 流速(克/ 分鐘） 乾燥氣 體進口 溫度 CC) 乾燥氣 體出口 溫度 CC) 1 HPMCAS -HF 40 193 40 1700 200 62 2 HPMCAS -HF 83 103 17 1860 250 72 實例1及2之多微粒之阿爾奇黴素釋放速率使用下列程序 測定。將750毫克多微粒樣品放入一裝配有以50 rpm旋轉 且塗佈有特夫綸之攪拌槳之USP2型dissoette燒瓶中。對於 實例1，該燒瓶含有750毫升維持在37.0土0.5 °C之〇·1 N HCl(pH 2)模擬胃酸緩衝液。對於實例2，該燒瓶含有750 毫升維持在37.0±0.5°C之0.01 N HCl(pH 2)模擬胃酸緩衝 液。該等多微粒於添加至燒瓶前用10毫升模擬胃酸緩衝液 預濕。對於實例1，於將多微粒添加至燒瓶後5、1 0、1 5、 30、45、60及120分鐘時收集3毫升燒瓶中之流體樣品；對 於實例2爲添加後5、15、30及60分鐘予以收集。將樣品使 用一 0.45微粒針筒過濾器過濾，之後藉由HPLC分析 (Hewlett Packard 1100，Waters Symmetry Cs 管柱，1·〇 毫 升/分鐘之45:30:25乙腈：甲醇：25 mM ΚΗ2Ρ〇4緩衝液， 吸光率用一二極管陣列分光光度計於210奈米處量測）。 97472.doc -44- 200529886 表3 「實例* 時間（分鐘） 所釋放阿爾奇黴素（％) 0 0 5 62 1 10 74 15 78 30 83 45 60 84 120 85 0 0 ίΐ 5 40 15 58 30 60 60 63

然後藉由LCMS分析實例2之多微粒中是否存在阿爾奇黴 素酯。藉由用異丙醇在1.25毫克阿爾奇黴素/毫升之濃度下 萃取並超音波處理15分鐘製備出若干樣品。然後用〇 45微 米而ί綸針筒過濾器過濾樣品溶液。繼而使用1於一 Hewiett

Packard HP1100液相色譜儀上之Hypersii BDS C18 4.6毫米 x250毫米（5微米）HPLC管柱對樣品溶液實施分析。用於洗 脫樣ασ之々IL動相係如下異丙醇和Μ乙酸敍緩衝液（pH 、力7)之梯度液·初始條件爲5〇/5〇(v/v)異丙醇/乙酸銨；然 後將異丙醇之百分率經30分鐘增加至100%並於100%下再 97472.doc -45- 200529886 保持15分鐘。流速爲〇·8〇毫升/分鐘。使用75毫升之注射量 及43 °C之管柱溫度。 使用Firmigan LCQ Classic質譜儀實施測定。Apci源用 一選擇性離子監測方法以正離子模式使用。基於一外部阿 爾奇黴素標準品用MS峰面積計算是否存在阿爾奇黴素 醋’結果揭示完全不存在阿爾奇黴素酯。 實例3 多微粒使用下述程序藉由一噴塗過程製造。首先，將 克實質不含酸或酯取代基之低反應性載劑羥丙基纖維素 (KLUCEL EF，購自 Aqualon公司，Wilmingt〇n，Delaware) 溶於800克蒸餾水中。然後向該溶液中添加1196克結晶度 大於99%之二水阿爾奇黴素。所得塗佈溶液之pH爲9，表 明溶於該溶液中之二水阿爾奇黴素之量小於丨毫克/毫升。 然後將該塗佈溶液噴灑至一裝配有Wiirster管柱之Glatt GPGC-1流化床塗佈裝置中的50〇 g微晶纖維素晶種上。該 等晶種具有170微米之標稱直徑。該塗佈藉由以下實施： 用加熱至52C至55 C進氣溫度之38至42立方英尺/分鐘之 流化氮氣流化晶種。使用一雙流體噴嘴及2巴之霧化空氣 壓力將塗佈溶液以8至12克/分鐘之速率噴灑至晶種上。塗 佈90分鐘後，塗佈量達初始晶種重量之19 2重量％。因 此，該等晶種含有12 · 8 mg A阿爾奇黴素/克經塗佈晶種。 使用下述程序測定該等噴塗多微粒之阿爾奇黴素釋放速 率。將1000¾克多微粒樣品放入一裝配有以50 rpm旋轉且 塗佈有特夫綸之攪拌槳之USP2型dissoette燒瓶中。該燒航 97472.doc -46- 200529886 含有750毫升PH 6.8之磷酸鹽缓衝液。該等多微粒於添加 至燒瓶前用10毫升磷酸鹽緩衝液預濕。於將多微粒添加至 燒瓶後5、1 〇、1 5、30、60及120分鐘時收集3毫升燒瓶中 之流體樣品。將樣品使用一 〇.45-m針筒過濾器過濾，之後 藉由 HPLC 分析（Hewlett Packard 1100，Waters Symmetry

C8管柱，1·〇毫升/分鐘之45:30:25乙腈：甲醇·· μ mM KH2P〇4緩衝液，吸光率用一二極管陣列分光光度計於21〇 奈米處量測）。 表4 '1 …叫 -^ 時間（分鐘） ---------- 1 ........ 所釋放阿爾奇黴素（〇/〇) 0 0 U~?_ 92 94 二 1Ji_1 ΞΞΞΞΞΕΞΞΞ^ 30 ------- - ^_ --- __" 1__L20 —" - - — 上述說明書中利術語及表達式在本文中用作說明術語 而不具限制性，使用此等術語及表達式並不意欲排除所示 斤述特徵之等效物或其部分，應認識到本發明之範圍僅 由隨附申請專利範圍界定及限制。 97472.doc -47-

Claims (1)

1. 200529886 十、申請專利範圍： 1· -種用於形成多微粒之液化過程，其包含以下步驟： ⑷形成-包含阿爾奇黴素、—醫藥上可接受載劑及— 沸點小於約15(TC之液體的混合物； ⑻藉由- 4自下列之方法，自步驟⑷之該混合物 顆粒 (0將該混合物霧化，及 (11)用該混合物塗佈晶種；及 (c)自步驟（b)之該等顆粒去除 τ a丨儿亥丨示大部份該液體，而形 寻多微粒， 其中可滿足下式： 其中[A]係以me_爾奇黴素表示的載劑上辑 濃度’ X係該等多微粒中結晶狀態阿爾奇黴素之重 分率。 里曰 其中可滿足下式： [AhO.OfM/G-x)。 其中步驟（b)和（C)實質上同步發生。 其中於步驟⑷、(b)及(C)令至；_個 2·如請求項1之過程 3 ·如請求項1之過程 4 ·如請求項1之過程 步驟期間添加水。 5.如請求項1之過程，苴知括於半踯枯 ”匕括於步驟（c)期間維 平’該濕度水平大於或算 “度y 活度。 大於戍寻於結-狀您阿爾奇黴素之“ 6.如μ求項丨之過程，其中步驟 Μ糸精由貫霧乾燥而 97472.doc 200529886 貫施。 t =未項1之過程，其中步驟（b)係藉由用該混合物塗佈 θ曰以形成經塗佈晶種而實施，步驟 經塗佈晶種而實施。 错由Id亥寻 8. 如巧求項丨之過程，其中該液體具 酸和酯取抑I、曲 於0.1 meq/g之 類、含氣度’且其係選自由水、醇、醚、酮、烴 、：氫吱喃、二甲基亞職、N_甲基 嗣、N N--田甘 ^ 5 —甲基乙醯胺、乙腈及其混合物組成之群。 9· 士:：求項8之過程，其中該液體係水，且包括一選自由 氯氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、石朋酸鹽、胺、蛋白„、 胺基^及其混合物組成之群之鹼。 10·如明求項i之過程’其中該阿爾奇黴素於該液體中具有 一小於約10毫克/毫升之溶解度。 八 11.如:，項1之過程，其中該等多微粒包含自約跑約乃 重里/〇之該阿爾奇黴素、自約25至約80%之該載劑及自 約〇·1至約30重量。/。之一溶解增強劑。 月长項1之過程，其中該等多微粒包含自約45至約w 重量％之該阿爾奇黴素及自約45至約55%之該載劑。 1 3·如明求項i i之過程，其中該載劑係選自由一蠟、一甘油 酉曰及其混合物組成之群。 14·如明求項13之過程，其中該載劑係選自由下列組成之 群·合成複、微晶虫鼠、石壤、標摘虫鼠、蜂壤、甘油單油 酉夂S曰甘油單硬脂酸g旨、甘油棕搁酸硬脂酸醋、聚乙氧 基化訪油衍生物、氫化植物油、甘油單、二或三蘿酸 97472.doc 200529886 15. 16. 17. 酯、甘油三硬脂酸醋 如請求項14之過程， 性劑、醇、糖、鹽、 如請求項15之過程， 如請求項16之過程， 酯的一混合物。 甘油三棕櫚酸酯及其混合物。 胺基酸及其混合物組成之君等 其中該溶解增強劑爲—泊 ^ /各沙姆。 其中該載劑係甘油單、_ 、 或二蘿峻 18. 如請求項17之過程， 合物形式。 其中該阿爾奇黴素實質呈έ、、、、。晶二水 97472.doc 200529886 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 97472.doc