TW200539902A - Oral pharmaceutical compositions of timed-release particles and tablets quickly disintegrable in the oral cavity containing compositions thereof - Google Patents

Description

200539902 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關口服用定時釋出型粒狀醫藥組成物、及 含有該醫藥組成之口腔內快速散解錠片者。更詳而言，本 發明係分別含有粒狀醫藥組成物中心部含藥物之核心粒子 ，與中間層含兩種水溶性成份之不溶化促進劑及不溶化物 質之層、與最外層含有水溶性物質之控制浸水量層所成多 Φ 層構造的口服粒狀醫藥組成物，使浸入水量控制層可以控 制水浸入內部速度，不溶化促進劑可以暫時阻擋不溶化物 質溶解的口服定時釋出型粒狀醫藥組成物及含有該組成物 之口腔內快速散解錠片者。 【先前技術】 顆粒劑、細粒劑、粉劑等口服粒狀醫藥組成物係其大 小較錠劑或膠囊劑小，所以很難呑嚥錠劑、膠囊劑之病人 Φ 亦爲較易服用之劑型。又，近年來，對提高病人服藥時之 方便性的劑型受到矚目，其中尤以在口腔內快速散解錠片 還可以不必飮水即可服用，且容易吞嚥，更具有極高度之 方便性。 惟口服粒狀醫藥組成物因其大小較錠劑或膠囊劑小， 所以每單位重量之表面積較大，服用後與體內之水接觸的 面積大，水之浸入速度快，服用後藥物會在口腔內快速釋 出，引起各種問題。例如藥物具有令人厭惡之味道時，在 口腔內快速釋出之藥物會使病人感到極爲厭惡，病人不願 -5- 200539902 (2) 依指示服用。藥物在口腔內被吸收時，有時還擔心在口腔 內快速釋出之藥物會呈現副作用，引起擴大藥效之個體間 差異等問題。爲規避上述問題，對口服粒狀醫藥組成物必 須在口腔於一定時間內抑制藥物之釋出。例如有令人厭惡 味之藥物味，只要抑制口服粒狀醫藥組成物之藥物其一定 時間於口腔中之溶出，即可消除去令人厭惡之味道。若因 口腔內吸收藥物而會引起副作用，藥效之個體間差異擴大 φ 等問題時，則可對於口服粒狀醫藥組成物存在於口腔內之 一定時間抑制藥物溶離，即可規避副作用之發現，藥效個 別間差異擴大等問題。 另外，爲使藥物充分呈現其藥效，必須使藥物自口服 粒狀醫藥組成物中釋出，充分地被吸收於體內。通常藥物 均在消化管上部被吸收。經過一段時間製劑會逐漸移至消 化管。考慮到此點，抑制於一定時間自口服粒狀醫藥組成 物釋出藥物後，在口服粒狀醫藥組成物移至消化管下部之 φ 前，最好在消化管上部該藥物可很快地被吸收爲宜。 所以爲了遮蔽藥物之令人厭惡味道，規避口腔內之吸 收，乃要求（1 )必須抑制一定時間內在口腔內釋出藥物 ，同時爲得到充分之藥效，在消化管中（2 )很快地可以 自口服粒狀醫藥組成物釋出藥物。另外’因藥物之不同’ 其令人厭惡之味道的程度或持續時間，在口腔內之吸收速 度亦有所不同，因製劑之其在口腔內滯留時間等亦不同’ 所以（3 )抑制藥物釋出之時間（以下稱爲”延緩時間’’（ lag-time )的長度，應配合藥物，製劑之特性要求可以任 -6- 200539902 (3) 意控制者。可同時滿足此等三個課題，即，抑制一定時間 之藥物釋出後’要求可快速釋出藥物之形式與可任意控制 之形式。 又’口腔內快速散解錠劑中，爲各種目的欲進行控制 藥物釋出時’通常係在口腔內快速散解錠片中想辦法含有 控制藥物釋放之粒狀醫藥組成物。惟此口腔內快速散解錠 劑中所含粒狀醫藥組成物爲減低在口腔內之粗糙感，均要 φ 求其大小要比顆粒劑、細粒劑、粉劑等之口服粒狀醫藥組 成物更小。惟使粒狀醫藥組成物之尺寸更小時，藥物會更 快速地被釋出，爲滿足上述三個課題必須要更特別設計。 欲使如上述口服粒狀醫藥組成物或含於口腔內快速散 解錠劑之粒狀醫藥組成物同時滿足（1 )抑制藥物初期溶 離，（2 )其後快速釋出藥物（3 )控制延緩時間，以一般 之方法幾乎係不可能的事。通常爲控制藥物自製劑釋出均 使用對含有藥物之製劑被覆各種基劑的手法。例如對含有 φ 藥物之製劑只被被覆不溶水性之物質時，會抑制對於製劑 內部之浸水速度，可抑制藥物初期之溶離。惟此手法因一 直維持控制浸水之速度與藥物之釋出速度，所以延緩時間 之後，無法快速地釋出藥物。又，相反地減少被覆量達到 快速釋出藥物時，無法抑制浸水速度，無法抑制初期之藥 物溶出。所以這種僅以不溶水性物質被覆時’不論其製劑 之大小、或其被覆量之多少，抑制藥物初期之溶離後，很 難達成快速釋出藥物。即三個課題中，不但（3 )控制延 緩時間，連（1 )抑制藥物初期之溶離’ （2 )其後快速釋 -7- 200539902 (4) 出藥物亦無法同時滿足。 在此，爲抑制藥物之溶離後，可以快速地釋出藥物起 見，一般係採用對含有藥物之製劑被覆不溶水性物質與水 溶性物質之混合被膜的方法（專利文獻1 )。在混合被膜 中之水溶性物質溶解之前，對製劑內浸水之速度可被抑制 ，初期可抑制藥物溶離。其後被膜中之水溶性物質開始溶 解時，被膜可形成細孔，加速浸水速度，所以可達成快速 φ 釋出藥物。即可以滿足三個課題中（1 )初期抑制藥物溶 離，（2 )其後快速釋出藥物的二個課題。惟此手法自形 成有細孔的被膜未能充分地釋出藥物，延緩時間之後釋出 藥物之速度較慢。所以爲解決第三個課題，增加被覆量企 圖延長延緩時間時，延緩時間後無法快速地釋出藥物。又 ，增加混合被膜中之水溶性物質之量企圖快速釋出藥物時 則很難控制藥物之釋出速度，增加被覆量以形成延緩時間 時，則仍然無法達成快速釋出藥物。換言之，被覆不溶水 φ 性物質與水溶性物質之混合被膜時，不可能滿足（3 )延 緩時間之控制。 如上述，對含有藥物之製劑僅被覆一層時很難同時解 決三個課題。在此專利文獻2中則揭示對於含有藥物之核 心粒子被覆二層被覆層的快速釋出性粒狀物。僅以不溶水 性物質與水溶性物質之混合被膜雖可達成快速釋出藥物， 但因無法充分抑制藥物之初期溶離，所以此發明係在其上 做爲第二層被覆水溶性物質，而得以抑制藥物之初期溶離 。惟經本發明人等之發現，爲達成目的必須較長之延緩時 -8 - 200539902

間。又’有關延緩時間之控制則完全未提及，可見很難。 因此’本發明係以提供對於被設計爲口服之粒狀製劑 ，使其具有充分長之延緩時間，且可在延緩時間後快速地 釋出藥物，且可配合藥物•製劑之特性•目的，可任意地 控制延緩時間之長度的口服用定時釋出型粒狀醫藥組成物 或含有該組成物之口腔內快速散解錠片爲目的者。另外， 本發明之其他目的應可由本案說明書之記載獲知。

[專利文獻1]國際公開02/963 9文獻（美國專利公開 200/096791 說明書） [專利文獻2]日本特開2000 — 191519號公報 【發明內容】 在如上述之情況下，本發明人等乃針對含有藥物之核 心粒子、著眼於被覆其作用完全不同之二層的手法是否爲 有效再三深入硏討。結果發現分別含粒狀醫藥組成物之中 φ 心部含有藥物之核心粒子，與中間層含有不溶化促進劑與 不溶化物質之二種水溶性成份之層、與最外層含有不溶水 性質之成份的控制浸水量層所成多層構造的粒狀醫藥組成 物係可以同時達成上述三個課題。即，發現對含有藥物之 核心粒子被覆在一定時間內不溶解，其後則可快速溶解的 中間層，再被覆可以控制製劑內之水浸入速度的水浸入量 控制層成爲粒狀醫藥組成物時，可以具有充分長之延緩時 間，延緩時間後可以快速地釋出藥物’且可藉由變化被覆 量或各被覆層之成份，即可以控制2〜20分鐘長之延緩時 200539902

間。 所以本發明之第一特徵係由水溶性物質所成，延緩時 間後可以快速溶解，但在一定時間內則不會溶解之中間層 。以往均爲組合不溶水性物質與水溶性物質，企圖能形成 延緩時間與快速釋出藥物之均衡，惟本發明人等則考慮到 若組合使用其中之一物質爲不溶於另一物質時，可以進而 解決上述課題。即提到其中之一的水溶性物質（不溶化促 φ 進劑）溶解，可以促進另一水溶性物質（不溶化物質）之 不溶化，以此形成可以暫時抑制藥物溶離之層，其後在全 部之不溶化促進劑被釋出之後，不溶化物質會恢復爲原來 之水溶性，即可快速地釋出藥物。 爲此使用之不溶化促進劑、與不溶化物質之組合一例 ，即爲以下之鹽析型不溶化促進劑、與鹽析不溶化物質。 本發明中之鹽析不溶化物質係包括在水中具有LCST (低臨界會溶溫度 lower critical solution temperature)之 φ 高分子（以簡稱爲LCST高分子）的物質群。又，鹽析型 不溶化促進劑係包括以下「水溶性鹽」之物質群。LC S T 型局分子係具有在一定溫度以下會溶解於水，但一定溫度 以上則不會溶解於水之物性，藉由溫度之變化可逆性地改 變對水之溶解性。又，如文獻 International Journal of Pharmaceutics，222，259-270 ( 2001)所記載，LCST 型高 分子係藉由添加某種之水溶性鹽，亦可以可逆性地改變對 水之溶解性。即，對於溶解L C S T型高分子之水溶液添加 水溶性鹽時，L C S T型高分子會與水相分離，析出而不溶 -10- 200539902 (7) 化。然後除去水溶性鹽時L C S T型高分子會重新溶解於水 。因此利用此現象，以鹽析型不溶化促進劑（水溶性鹽） 與鹽析不溶化物質（LCST型高分子）所成層被覆含有藥 物之粒子時，先會藉由溶解於水之鹽析型不溶化促進劑促 使鹽析不溶化物不致於溶化。藉由以此所形成的鹽析不溶 化物質之層，可抑制對內部之水浸入速度，形成不會釋出 藥物之延緩時間。其後若被覆之鹽析型不溶化促進劑被全 φ 部溶解、釋出時，鹽析不溶化物質即溶解於水。或許藉此 即可快速地釋出藥物。惟鹽析型不溶化促進劑與鹽析不溶 化物質均具有高度之水溶性，所以根據推測即使被覆於粒 狀醫藥組成物，此兩種物質均會快速地溶解，應該無法抑 制初期之藥物釋出。實際上，如後述之試驗法1中之圖1 所說明，只被覆鹽析型不溶化促進劑與鹽析不溶化物質所 成層，證實粒狀醫藥組成物中並無法充分地形成延緩時間 爲此，本發明人等乃對 入之硏討，在此著眼於本發 量控制層的構想。即，對於 覆不溶化促進劑與不溶化物 浸入量之層時，發現可以在 緩時間。據測此係在中間層 質所成之水浸入量控制層， 度，爲此中間層之暫時不溶 較長之延緩時間所致者。另 於形成目的之延緩時間進行深 明之第二特徵的再被覆水浸入 含有藥物之核心粒子，不僅被 質所成中間層，再被覆控制水 粒狀醫藥組成物充分地形成延 之外層被覆主要由不溶水性物 即可抑制對製劑內之水浸入速 化可以慢慢地進行，而可形成 外，本發明人等係更進一步地 -11 - 200539902 (8) 深入硏究，發現使中間層之被覆量增加至某一程度、減少 水浸入量控制層則少被覆量時，一邊可形成充分的延緩時 間，還可以在延緩時間後快速地釋出藥物。此係因中間層 成份係暫時不溶化之後會很快地溶解，即使被覆量增加亦 可以在延緩時間後，達成快速之釋出藥物速度。另外水浸 入量控制層係主要由不溶水性物質所成，所以被覆量多時 係維持降低釋出藥物速度之情況，惟本發明中只需被覆少 φ 量即可，而且藉此可以規避延緩時間後之藥物釋出速度延 遲。又，本發明中還可以改變中間層之被覆量或成份、水 浸入量控制層之被覆量或成份，即可配合其目的任意地控 制延緩時間之長短。 本發明人等又對於粒狀醫藥組成物爲達成上述暫時性 不溶化時最適當之中間層中成份深入硏究。結果發現中間 層之成份並不限定於僅配合上述水溶性之鹽析型不溶化促 進劑與水溶性之鹽析型不溶化物質者，使用其他形式之配 # 合不溶化促進劑與不溶化物質之中間層，亦可解決上述三 個課題。即，組合水溶性，且可滿足某一特性之上述以外 的不溶化促進劑與不溶化物質時，亦可對含有藥物核粒子 被覆此等所成之中間層，再被覆水浸入量控制層的粒狀醫 藥組成物亦發現可以實現一舉解決上述之三個課題。例如 中間成份不限於組合上述所示之鹽析型不溶化促進劑（水 溶性鹽等）與鹽析不溶化物質（LCST型高分子等），即 使使用改變環境之溫度使其爲不溶化之溫度型不溶化促進 劑與溫度不溶化物質之組合，亦可達成課題。又，可以利 -12- 200539902 (9) 用藉由pH變化而成不溶化，組合PH型不溶化促進劑與 pH不溶化物質之組合亦可達成同樣之目的。即，只要不 溶化促進劑與不溶化物質均爲水溶性，且不溶化促進劑具 有不溶化該不溶化物質之性質，無關於其不溶化之原理， 可同時達成（1 )抑制初期藥物之溶離，（2 )延緩時間後 快速釋出藥物，（3 )延緩時間之控制的三個課題。另一 方面，水浸入量控制層係以抑制對粒狀醫藥組成物內部之 φ 水浸入速度爲目的者，此成份並不被限定。 本發明係根據此等之發現，再深入硏討後遂而完成者 ，係有關 1 · 一種口服用定時釋出型粒狀醫藥組成物，其特徵 爲分別含有此粒狀醫藥組成物之中心部含藥物之核粒子、 與中間層含有二種水溶性成份之不溶化促進劑及不溶化物 質之層，最外層爲可控制對內部之水浸入速度的水浸入量 控制層所成者。

2. —種口服用經罩蔽之粒狀醫藥組成物，其特徵爲 分別含有此粒狀醫藥組成物之中心部含藥物之核粒子、與 中間層含有二種水溶性成份之不溶化促進劑及不溶化物質 之層，最外層爲可控制對內部之水浸入速度的水浸入量控 制層所成者。 3·如上述1或2記載之粒狀醫藥組成物，其中中間 層爲含有鹽析型不溶化促進劑與鹽析不溶化物質者。 4.如上述3所記載之粒狀醫藥組成物，其中鹽析型 不溶化促進劑爲一種或二種以上選自△ CSTi爲10°C以上 -13- 200539902 (10) 之物質群者。 5 ·如上述4所記載之粒狀醫藥組成物，其中鹽析 不溶化促進劑爲一種或二種以上選自碳酸鈉、磷酸二氫 、磷酸氫二鈉、偏磷酸鈉、磷酸三鈉、碳酸氫鉀、碳酸 鈉、多磷酸鈉、焦磷酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、 硫酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、麩胺酸鈉、琥珀酸二 、甘胺酸、丙胺酸、山梨糖醇、木糖醇、肌醇、白糖、 φ 萄糖及果糖以及此等之水合物所成群者。 6·如上述2至5中任一所記載之粒狀醫藥組成物 其中鹽析不溶化物質爲一種或二種以上選自C S T2 5 5 °C 下，且CST3爲3 7°C以上之物質群者。 7·如上述2至5中任一項所記載之粒狀醫藥組成 ，其中鹽析不溶化物質爲一種或二種以上選自做爲單獨 質爲CST2 5 5 °C以上、及/或CST3 3 7 °C以下，惟做爲混 二種以上物質的混合物爲CST2 5 5 °C以下，且CST3爲 Φ °c以上之混合物群者。 8 ·如上述6或7所記載之粒狀醫藥組成物，其中 析不溶化物質爲一種或二種以上選自羥丙基甲基纖維素 羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇-聚乙二醇移植 共聚物、羧乙烯聚合物、聚乙烯醇、聚環氧乙烷、聚維 、共聚維酮、聚環氧乙烷硬化箆麻油、N-異丙基丙烯 胺及含丙醯胺之N位導入具有疏水性之基的衍生物所成 分子及聚環氧乙焼-聚經基丙二醇所成群者。 9·如上述1或2所記載之粒狀醫藥組成物，其中 型 鈉 氫 亞 鈉 葡 以 物 物 合 3 7 鹽 、 片 酮 醯 闻 中 200539902 (11) 間層爲含有酸型不溶化促進劑與酸不溶化物質者。 10. 如上述9所記載之粒狀醫藥組成物，其中酸型不 溶化促進劑爲一種或二種以上選自pH5以下之物質群者。 11. 如上述1 〇所記載之粒狀醫藥組成物，其中酸型 不溶化促進劑爲檸檬酸二鈉、磷酸二氫鈉、檸檬酸、羥基 丁二酸及酒石酸、以及此等之水合物所成群者。 12. 如上述9至1 1中任一項所記載之粒狀醫藥組成 Φ 物，其中酸不溶化物質爲一種或二種以上選自在設定爲口 腔內之試驗液中會溶解，在PH5以下之試驗液中則不溶解 之物質群者。 1 3 .如上述1 2所記載之粒狀醫藥組成物，其中酸不 溶化物質爲一種或二種以上選自羧甲基乙基纖維素、乙酸 羥丙基甲基纖維素酯、琥珀酸酯、酞酸羥丙基甲基纖維素 酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物- LD、乾燥 甲基丙烯酸共聚物一 LD、甲基丙烯酸共聚物- S、乙酸酞 # 酸纖維素、玉米蛋白及蟲膠所成群者。 14.如上述1或2所記載之粒狀醫藥組成物，其中中 間層爲含有加熱型不溶化促進劑與加熱型不溶化物質者。 1 5 .如上述1 4所記載之粒狀醫藥組成物，其中加熱 型不溶化促進劑爲一種或二種以選自△ T爲+3 °C以上之物 質群者。 16.如上述15所記載之粒狀醫藥組成物，其中加熱 型不溶化促進劑爲一種或二種以上選自氯化鎂、氯化鐵、 氯化鈣、硫酸鎂、氧化鈣、碳酸鈉、溴化鈣、乙酸鈉、共 -15- 200539902 (12) 聚維酮、聚維酮、磷酸氫二鈉、聚磷酸鈉、焦磷酸鈉及氫 氧化鈉所成物質群者。 1 7 ·如上述1 4至1 6中任一所記載之粒狀醫藥組成物 ，其中加熱不溶化物質爲一種或二種以上選自Rs爲0.8以 下之物質群者。

18·如上述14至16中任一所記載之粒狀醫藥組成物 ，其中加熱不溶化物質爲一種或二種以上選自CST3爲38 °C以上，未達45 °C之物質群者。 1 9 .如上述1 7所記載之粒狀醫藥組成物，其中加熱 不溶化物質爲一種或二種以上選自碳酸鈣及碳酸鎂所成物 質群者。 20. 如上述1 8所記載之粒狀醫藥組成物，其中加熱 不溶化物質爲一種或二種以上選自N-異丙基丙烯醯胺及 包含丙烯醯胺之N位導入具有疏水性基之衍生物的高分子 ，包含甲基丙烯醯胺之N位導入具有疏水性基之衍生物的 φ 高分子，包含纖維素之〇位導入具有疏水性基之衍生物的 高分子，包含乙烯醇之〇位導入具有疏水性基之衍生物的 高分子，包含多五肽之高分子，包含胺基酸衍生物之高分 子，包含聚烯化氧高分子，具有含氮環狀基之高分子，及 聚（甲基乙烯醚）所成物質群者。 21. 如上述1或2所記載之粒狀醫藥組成物，其中中 間層爲含有冷卻型不溶化促進劑、與冷卻不溶化物質者。 22. 如上述2 1所記載之粒狀醫藥組成物，其中冷卻 型不溶化促進劑爲一種或二種以上選自△ τ爲一 3 °C以下 -16- 200539902 (13) 之物質群者。 23.如上述22所記載之粒狀醫藥組成物’其中冷卻 型不溶化促進劑爲一種或二種以上選自氯化錢、硝酸錢、 碳酸銨、尿素、氯化鉀、磷酸氫二鈉十二水合物、碳酸氫 鉀、碳酸鈉十水合物、甘胺酸、硫代硫酸鈉五水合物、碳 酸氫鈉、草酸錢-水合物、經基丁二酸、號拍酸二鈉六水 合物、鹽酸半胱胺酸、琥珀酸及乙酸鈉三水合物所成物質 # 群者。 24·如上述21至23中任一記載之粒狀醫藥組成物， 其中冷卻不溶化物質爲一種或二種以上選自Rs爲1.4以上 物質群者。 2 5.如上述21至23中任一記載之粒狀醫藥組成物， 其中冷卻不溶化物質爲一種或二種以上選自CST4爲28 t 以上，未達36°C之物質群者。

26.如上述2 4所記載之粒狀醫藥組成物，其中冷卻 不溶化物質爲一種或二種以上選自焦磷酸鈉、己二酸、琥 珀酸、柳酸、對苯二酚所成物質群者。 27.如上述25所記載之粒狀醫藥組成物，其中冷卻 不溶化物質爲一種或二種以上選自具有做爲質子供體作用 之官能基（羧基、硕基、苯乙烯硕基等）的乙烯系單體、 與具有做爲質子受體作用之官能基（醯胺基等）之乙烯系 單體的共聚物，具有做爲質子供體作用之官能基（羧基、 硕基、苯乙烯硕基等）的乙烯系高分子、與具有做爲質子 受體作用之官能基（醯胺基等）之乙烯系高分子的混合物 -17- 200539902 (14) ’具有做爲質子供體作用之官能基與具有做爲質子受體作 用之官能基的乙烯系高分子（聚（N -丙烯醯胺）等）， 具有陰離子性官能基之乙烯系單體與具有陽離子性官能基 之乙烯系單體的共聚物，具有陰離子性官能基之乙烯系高 分子、與具有陽離子性官能基之乙烯系高分子的混合物， 具有陰離子性官能基與陽離子性官能基之乙烯系高分子所 成物質群者。

2 8 ·如上述2 5所記載之粒狀醫藥組成物，其中冷卻 不溶化物質爲一種或二種以上選自具有做爲質子供體作用 之官能基（羧基、硕基、苯乙烯硕基等）的乙烯系單體、 與具有做爲質子受體作用之官能基（醯胺基等）之乙烯系 單體的共聚物，具有做爲質子供體作用之官能基（羧基、 硕基、苯乙烯硕基等）的乙烯系高分子、與具有做爲質子 受體作用之官能基（醯胺基等）之乙烯系高分子的混合物 ’具有做爲質子供體作用之官能基與具有做爲質子受體作 用之官能基的乙烯系高分子（聚（N-丙烯醯胺）等）， 具有陰離子性官能基之乙烯系單體與具有陽離子性官能基 之乙烯系單體的共聚物，具有陰離子性官能基之乙烯系高 分子、與具有陽離子性官能基之乙烯系高分子的混合物， 具有陰離子性官能基與陽離子性官能基之乙烯系高分子所 成物質群、與一種或二種以上選自鹽析型不溶化促進劑之 混合物者。 29·如上述1至28中任一所載之粒狀醫藥組成物， 其中對中間層之重量而言之不溶化促進劑之比率爲20重 -18- 200539902 (15) 量％以上，未達95重量％者。 30.如上述1至29中任一所記載之粒狀醫藥組成物 ，其中對於含有藥物之核粒子而言，中間層之被覆量爲 1〜5 0 0重量％者。 3 1 .如上述1至3 0中任一所記載之粒狀醫藥組成物 ，其水浸入量控制層爲含有一種或二種以上之不溶水性物 質，還可以再含有一種或二種以上水溶性物質者。

3 2 .如上述3 1所記載之粒狀醫藥組成物，其中不溶 水性物質爲一種或二種以上選自乙基纖維素、乙酸纖維素 、乙酸乙烯樹脂、乙酸酞酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、 乙酸羥丙基甲基纖維素酯琥珀酸酯、酞酸羥丙基甲基纖維 素酯、二甲基聚矽氧烷、二甲基聚矽氧烷·二氧化矽混合 物、甲基丙烯酸二甲基胺乙基酯•甲基丙烯酸甲酯共聚物 、丙烯酸甲酯•甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯•甲基丙 烯酸甲酯共聚物分散液、甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物- RS ，乾燥甲基丙烯酸共聚物- LD、甲基丙烯酸胺烷基酯共聚 物一 E、甲基丙烯酸共聚物一 L、甲基丙烯共聚物一 LD、 甲基丙烯酸共聚物一 S、聚乙烯縮醛乙酸二乙胺酯、酪蛋 白、蟲膠及玉米蛋白所成群者。 33.如上述31或32所記載之粒狀醫藥組成物’其中 水溶性物質爲一種或二種選自阿拉伯橡膠、藻朊酸鈉、α 化澱粉、酪蛋白鈉、鹿角菜膠、羧乙烯聚合物、羧甲基澱 粉鈉、羧甲基纖維素鈉、漢生膠、蔗糖脂肪酸酯、葡聚糖 、糊精、乳糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基 -19- 200539902 (16) 纖維素、羥乙基纖維素、支鏈澱粉、聚維酮、共聚維酮、 聚氧化乙烯硬化箆麻油、聚氧乙烯-聚氧化丙烯乙二醇、 甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物一 E、聚乙烯酯醛乙酸二乙胺 基酯、聚乙烯醇一聚乙二醇植入片共聚物、聚乙烯醇、聚 乙二醇、聚環氧乙烷、甘胺酸、丙胺酸、阿斯巴甜、甘草 酸、白糖、果糖、麥芽糖、葡萄糖、環糊精、甘露醇、木 糖醇、麥芽糖醇及山梨糖醇所成群者。

34. 如上述1至33中任一所記載之粒狀醫藥組成物 ，其所含藥物爲具令人不愉快之味道的藥物者。 35. 如上述3 4所記載之粒狀醫藥組成物，其中所含 藥物爲索利非拿新（Solifenacine )及其鹽、或苯海拉明 (diphenhydramine)及其鹽者。 36. 如上述1至35中任一所記載之粒狀醫藥組成物 ，其中粒狀醫藥組成物爲平均粒徑1〜3 5 0 // m者。 37. —種口腔內快速散解之錠劑，其特徵爲含有如上 φ 述1至36中任一所記載之粒狀醫藥組成物者。 本發明中所稱「粒狀醫藥組成物」係指其大小比以下 定値小、與一種或二種以上醫藥添加劑一起，做爲各種形 態口服之含藥物之粒狀醫藥組成物而言者。粒狀醫藥組成 物之形狀若近似球狀時，粒狀醫藥組成物之大小係被規定 爲平均粒徑2mm以下。又，粒狀醫藥組成物之形狀爲球 狀以外之形狀時，粒狀醫藥組成物的大小係規定爲平均最 長徑2mm以下。依本發明人所發現，上述規定大小以下 之製劑係具有很難同時滿足（1 )抑制初期藥物溶難，（2 -20- 200539902 (17) )其後快速釋出藥物，（3 )控制延緩時間的課題。

本發明中以「定時抑制釋出藥物」所表達之意義係依 本發明人等之發現規定如下者。本發明中之「抑制釋出藥 物」或「初期抑制藥劑溶難」係定義爲假設於口腔內，使 用試驗液做溶離試驗時，可以抑制藥物之溶離率爲〇至 3 %者。即，無法在上述溶離試驗中無法抑制藥物之溶離率 爲〇〜3 %時，無法充分達到遮蔽藥物之令人厭惡味，規避 口腔內之吸收等目的。又，把藥物之溶離率爲〇〜3%之時 間定義爲「延緩時間」。依本發明人等之發現，服用粒狀 醫藥組成物時，若欲達成遮住藥物之令人厭惡味道，規避 口腔內吸收等目的，延緩時必須爲2分鐘以上。另外，考 慮到因藥物、製劑之特性•目的之不同，其令人厭惡味道 之程度，該味道持續時間，口腔內之吸收速度，製劑在口 腔內滯留時間亦會有所不同，所以要求藉由進行組成物中 之添加劑用量的增減等設計，以此得以任意控制延緩時間 之長短。 又，本發明中以「快速釋出藥物」所表現之意義，係 依本發明人等之發現規定爲如以下者。「快速釋出藥物」 或「藥物的快速釋出」係定義爲使用設定爲消化管液之試 驗液的溶離試驗中，開始試驗後1小時的藥物溶離率爲 90〜10 0%。即，上述溶離試驗中，若開始試驗經1小時後 的藥物溶離率若未達90%時，在消化管上部之藥物吸收會 降低，無法期待充分之藥效上表現。 本發明中所稱「令人厭惡味道」係指服用時會有令人 -21 - 200539902 (18) 厭惡之味道而言，具體言有苦味、澀味、刺激味、酸味、 辣味、收歛味等。 本發明中所稱「不溶化」係指會降低對水之溶解度、 或溶解速度之現象而言，「不溶化」「使之不溶化」「促 進不溶化」係指可使溶解之物質與水會相分離、或可使之 析出、可使之沈澱、或者可妨礙未溶解之固體物溶解於水 而言。

本發明中所稱「假設爲口腔內之試驗液」係因口腔內 之ph爲約6.8，依此指pH6.8之磷酸緩衝液（日本藥局方 散解試驗法第2液，以下同），「假設爲消化管液之試驗 液」係考慮胃內之pH値變動，以pH 1.2鹽酸緩衝液（曰 本藥局方散解試驗法第1液以下同）、或以PH6.8磷酸緩 衝液充當。 以下，說明有關本發明之粒狀醫藥組成物。 本發明中之「含有藥物之核粒子」係指僅由藥物所成 φ 粒子、或由藥物與一種或二種以上添加物所成粒子而言。 本發明中之「中間層」係指存在於含有藥物之核粒子 、與水浸入量控制層間，含有一種或二種以上不溶化促進 劑、與一種或二種以上不溶化物質之被覆層者。中間層係 可以直接被覆於含有藥物之核粒子者。又，可用不妨礙形 成延緩時間及其後快速釋出藥物之成份做爲一層或二層以 上之被覆層，預先被覆含有藥物之核粒子後，再被覆中間 層。中間層係含有二種以上之必須成份（不溶化促進劑及 不溶化物質）者，此等複數之必須成份可以全部含於一層 -22- 200539902 (19) 中被覆，可以均勻地在一層中，亦可偏存於一層中。又， 中間層還可以將二種以上之必須成份（不溶化促進劑及不 溶化物質）分別分割爲二層以上之被覆層予以被覆，這時 如何分割成份均無妨，如何配置亦無妨。即使爲由複數層 所成，亦可以與含有複數必須成份的被覆層一起稱爲中間 層。 本發明中之「水浸入量控制層」係含有一種或二種以 φ 上水不溶性物質，還可以含有一種或二種以上水溶性物質 之層，對於含有藥物之核粒子上被覆有中間層者再予以被 覆。水浸入量控制層係可控制對於粒狀醫藥組成物內部浸 入水之速度，減低中間層之溶解速度，形成延緩時間。水 浸入量控制層可以直接被覆於中間層之上。又，可以用不 妨礙延緩時間之形成及其後快速釋出藥物之成份，做爲一 層或二種以上之被覆層，預先被覆於中間層之上後，有被 覆水浸入量控制層。在水浸入量控制層上，以不妨礙延緩 # 時間之形成及其後快速釋出藥物之成份做爲一層或二層以 上之被覆層予以被覆。又，只要可以控制水之浸入速度， 水浸入量控制層可爲一層，亦可爲二層以上之複數層。由 複數層所成時亦可以將全部可控制水浸入速度之複數層統 稱爲水浸入量控制層。 以下說明有關本發明之中間層。 本發明中之「不溶化促進劑」係爲得到目的藥物釋出 形態配置於中間層之必須成份的一種，水溶性之物質中可 促使以下不溶化物質不溶化之性質的物質群總稱。即，不 -23- 200539902 (20) 溶化促進劑係在第十四改正日本局方之通則所記載的「溶 解性」規定。測定法中，具有極易溶解、易溶解、梢易溶 解、稍難溶解、難溶解之溶解性，且具有以下詳細記載· 定義之一定物性値的物質。溶解於水之不溶化促進劑係可 改變不溶化物質周邊之環境，使不溶化物質不致於溶化。 不溶化之原理可爲例如藉由鹽析、酸、加熱、冷卻而不溶 化，爲了方便，藉由此等原理另取一名稱，以鹽析型不溶 φ 化促進劑、酸型不溶化促進劑、加熱型不溶化促進劑、冷 卻型不溶化促進劑予以表示。如以下詳細記載•定義，爲 使不溶化物質成爲不溶化，不溶化促進劑必須具有一定之 物性値，此等係本發明人等已表明過者。惟例示之不溶化 原理、及不溶化促進劑的種類只是可以適用於本發明之一 例而已，並不以此等限定未解釋。 本發明中所用之「鹽析型不溶化促進劑」係在製藥學 上可被容許，爲得到目的之藥物釋出型而被配合於中間層 ® 之一種必須成份，△ CSTi (參照後述定義）爲10°C以上 之物質，較佳係△081'1爲20°c以上之物質。具體言，可 爲碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸二氫鈉、碳酸二鉀磷酸氫二鈉、 偏磷酸鈉、磷酸三鈉、磷酸二氫鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉 '碳酸銨、多磷酸鈉、焦磷酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化 鈣、氯化鎂、硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、氫氧化鈉 '檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、麩胺酸鈉、麩胺酸精胺酸、琥 珀酸二鈉、乙酸鈣、甘胺酸、丙胺酸、山梨糖醇、木糖醇 '肌醇、白糖、葡萄糖、果糖或此等之水合物等，較佳係 •24-

200539902 (21) 碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、偏磷酸鈉、磷 、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、多磷酸鈉、焦磷酸鈉、氯 氯化鉀、硫酸鈉、亞硫酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸二 胺酸鈉、琥珀酸二鈉、甘胺酸、丙胺酸、山梨糖醇 醇、肌醇、白糖、葡萄糖及果糖以及此等之水合物 鹽析型不溶化促進劑可以使用一種或適當地組合二 予以使用。 本發明中之「△ ST」係鹽析型不溶化促進劑示 使原來具有水溶性之鹽析不溶化物質成爲不溶化之 物性値，可藉由以下之「試驗法1」予以測定。以 試驗法1」之手法。調製做爲鹽析型不溶化促進劑 質的25 °c下飽和濃度水溶液，稀釋飽和水溶液爲2 溫爲2 5 °C (以下稱其爲1 /2飽和濃度水溶液）。另 調製25g羥丙基甲基纖維素（信越化學工業製；TC 的0.3重量％水溶液’調溫爲25°C。對於25g羥丙 纖維素之〇 · 3重量％水溶液’逐以約1 g滴下2 5 g之 質之1 /2飽和濃度水溶液。滴完後，將混合液溫度 或自2 5 °C昇溫，以肉眼看出澄清之混合液變白濁之 爲CSh。另外，自25°C昇溫羥丙基甲基纖維素（ 學工業製；TC 一 5E)之0.3重量％水溶液，以肉眼 清之水溶液變白濁之溫度做爲c s τ。（臨界會溶 critical solution temperature，化學大辭典 9(共立 司發行）），將CSTq與CST1之差定義爲ACSTi ( △ CSTfCSTo — CSTi)。本發明中係ACSTi爲示 酸三鈉 化鈉、 鈉、麩 、木糖 。又， 種以上 有可以 能力的 下示「 候補物 倍，調 一方面 一 5E ) 基甲基 候補物 自O〇c 溫度做 信越化 看出澄 溫度， 出版公 1 0 〇C 以 -25-

200539902 (22) 上正値之物質’較佳係△ c S T i爲示2 0 °c以上正 定義爲「鹽析型不溶化促進劑」。△ C S T!係以 候補物質，而使羥丙基甲基纖維素之C S T (臨界 )降低之程度予以定量化之値。爲此△ c S T 1若 値時，表示候補物質可使羥丙基甲基纖維素不溶 愈高。本發明人等係發現羥丙基甲基纖維素係可 不溶化物質的物質者，可使羥丙基甲基纖維素成 Φ 能力高的物質可確認其使其他鹽析不溶化物質不 力亦高。 本發明中所用「酸型不溶化促進劑」係製藥 容許，爲得到目的藥物釋出型被配合於中間層之 成份，指後述試驗法2中所測定之pH爲5.0以 。具體言可爲檸檬酸二鈉、碟酸二氫鈉、棒檬酸 二酸及酒石酸等。又，酸型不溶化促進劑可使用 適當組合二種以上使用。 本發明中「試驗法2中測定之pH」係指酸 促進劑可使原來具有水溶性之酸不溶化物質爲不 力所示的物性値，可依以下之「試驗法2」予以 下示試驗法2之手法。將做爲不溶化促進劑候補 解於調溫爲2 5 °C攪拌之設定爲口腔內之試驗液中 和溶液，測定該溶液之PH値。本發明中以示有 以下之物質定義爲「酸型不溶化促進劑」。PH 質溶解於水時，可使水溶液成爲酸性之程度予以 値。爲此pH値愈低時，表示候補物質溶解時可 値之物質 藉由共存 會溶溫度 爲大之正 化之能力 代表鹽析 不溶化之 溶化之能 學上可被 一種必須 下的物質 、羥基丁 其一種或 型不溶化 溶化之能 測定。以 的物質溶 ’做爲飽 pH 爲 5.0 係候補物 定量化之 使周圍之 -26- 200539902 (23) 水改變爲酸性，具有高度之使酸不溶化物質成爲不溶化之 能力者。 本發明中所用「加熱型不溶化促進劑」係指可被製藥 學上容許，爲得到目的之藥物釋出型被配合於中間層的必 須成份之一者，表示△ T (參照後述定義）爲+3 °C以上之 物質。具體言，可爲氯化鎂、氯化鐵、氯化鈣、硫酸鎂、 氧化鈣、碳酸鈉、溴化鈣、乙酸鈉、共聚維酮、聚維酮、 φ 磷酸氫二鈉、聚磷酸鈉、焦磷酸鈉或氫氧化鈉等，較佳係 氯化鎂、氯化鈣、氧化鈣、碳酸鈉、共聚維酮、聚維酮、 無水磷酸-氫鈉、聚磷酸鈉、焦憐酸鈉或氫氧化鈉。又， 加熱型不溶化促進劑可用其一種或適當地組合二種以上使 用。 本發明中所用之「冷卻型不溶化促進劑」係爲製藥學 上可被容許，爲得到目的之藥物釋出型而被配合於中間層 的必須成份之一者，△ T爲示-3 °C以下之物質。具體言可 Φ 爲氯化銨、硝酸銨、碳酸銨、尿素、氯化鉀、磷酸氫二鈉 十二水合物、碳酸氫鉀、碳酸鈉十水合物、甘胺酸、硫代 硫酸鈉五水合物、碳酸氫鈉、草酸銨-水合物、羥基丁二 酸、琥珀酸二鈉六水合物、鹽酸半胱胺酸、琥珀酸或乙酸 鈉三水合物等。又，冷卻型不溶化促進劑可使用其一種或 適當地組合二種以上使用。 本發明中之「△ T」係加熱型不溶化促進劑、或冷卻 型不溶化促進劑可使原來具有水溶性之加熱不溶化物質、 或冷卻不溶化物質成爲不溶化之能力所示物性値，可依以 -27- 200539902 (24) 下「試驗法3」測定。以下示試驗法3之手法。將5.0 g不 溶化促進劑之候補的候補物質，放入預先調溫爲25 °C攪拌 之5 0 2水中測定水溫。放入候補物質後，以自2 5 °C開始 溫度有最大變化時的水溫爲T!，將其與25 °C之差定義爲 △ T ( △ — 25 ) 。△ T係定量化水溶性物質溶解於水 時之發熱量、或吸熱量、即溶解熱（化學辭典（東京化學 同人））所示之値。本發明中係以△ Τ具有+3 °C正數値之 φ 物質定義爲「加熱型不溶化促進劑」。△ T之數値爲愈大 之正數値時，溶解候補物質时會發生熱，使周圍溫度上昇 ，顯示具有高度之使加熱不溶化物質予以不溶化之能力。 又，本發明中以ΔΤ爲-3 t以下之負數値的物質定義爲「 冷卻型不溶化促進劑」。△ T之負値愈大，溶解候補物質 時會吸收熱，降低周圍之溫度，顯示具有高度之使冷卻不 溶化物質不溶化之能力。 本發明中「不溶化物質」係爲得目的之藥物釋出型被 # 配合於中間層的必須成份之一者。水溶性物質中藉由上述 不溶化促進劑可促使其不溶化之物質群的總稱。即，不溶 化物質係對於水之溶解性具有以下所示（A ) 、( B )、( C )之任一基準，且具有以下詳細記載、定義之一定物性 値的物質。（A )第十四改正日本藥局方通則所記載「溶 解性」之規定。測定法中，具有極易溶解、易溶解、稍易 溶解、稍不易溶解、不易溶解之溶解性。（B )第十四改 正曰本藥局方中記載有極易溶於水、易溶於水、難溶於水 ，1 · 〇 g粉末中加入2.0 水時幾乎均可溶解，不溶於水但 -28- 200539902 (25) 對於稀鹽酸會起飽和溶解’幾乎不溶於水但可溶於氫氧化 鈉試液’幾乎不能溶於水，加入水時會成爲具粘稠性之液 體，加入水會膨潤成爲澄清會稍混濁之黏稠性液體。（c )醫藥品添加物規格1 998中記載極易溶於水、易溶於水 、稍易溶於水、稍不易溶於水、不易溶於水、幾乎不溶於 水但可溶於稀氫氧化鈉試液，幾不溶於水但可溶於氫氧化 鈉試液’可均勻地分散於水而溶解於稀氫氧化鈉試液、幾 φ 乎不溶於水但有二氧化碳存在時而提高溶解性、慢慢溶解 於水、加入水時可成黏稠性之液、加入水時可慢慢溶解成 黏稠液、加入水使之分散時會膨潤成爲透明或白濁之黏性 液體、加入水加溫時可成澄清之黏性液體、加入水加熱時 可成澄清之黏性液。不溶化促進劑會改變周邊環境，使不 溶化物質成爲不溶化、形成延緩時間。其後不溶化促進劑 會全部自粒狀醫藥組成物釋出，不溶化物質近鄰之環境若 接近消化管之環境時不溶化物質會恢復爲原來之水溶性， φ 被溶解•釋出、藥物亦會很快地釋出。不溶化之原理可爲 例如藉由鹽析、酸、加熱、冷卻而成不溶化，藉由原理另 取一名稱，以鹽析不溶化物質、酸不溶化物質、加熱不溶 化物質、冷卻不溶化物質命名。如以下詳細記載·定義， 藉由不溶化促進劑使不溶化物質成爲不溶化起見，必須要 有一定之物性値，本發明人等已指明此點。惟例示之不溶 化原理、及不溶化物質之種類係只爲可適用於本發明之一 例而已，不應被限定於此等予以解釋。不溶化物質之黏度 係只要可以選擇達成本發明目的之適宜黏度的物質’並不 -29- 200539902 (26) 特別限定。考慮到被覆時粒狀醫藥組成物會形成爲凝聚體 之風險’以第十四改正曰本藥局方的黏度測定法記載之第 2法。旋轉黏度計法中測定之不溶化物質的2重量％水溶 液黏度較佳係未達25000mPa.s，更佳係未達lOOOOmPa • s，最佳係未達4000mPa· s，並且較佳爲未達400mPa· s最佳爲未達lOOmPa· s。 本發明中所用「鹽析不溶化物質」係製藥學上可被容 φ 許，爲得到目的之藥物釋放型而被配合於中間層的必須成 份之1者，CST2爲5 5°c以下，且CST3爲3 7°c以上之物 質，佳係CST2爲20°C以下，CST3爲37°C以上之物質。 具體言可爲羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維 素、聚乙烯醇-聚乙二醇移植片共聚物、羧乙烯聚合物、 聚乙烯醇、聚環氧乙烷、聚維酮、共聚維酮、聚環氧乙烷 硬化箆麻油、N-異丙基丙烯醯胺及含丙醯胺之N位導入 具有疏水性之基的衍生物所成高分子及聚環氧乙烷-聚羥 φ 基丙二醇、較佳係羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙 烯醇一聚乙二醇移植片共聚物、N-異丙基丙烯醯胺及含 丙醯胺之N位導入具有疏水性之基的衍生物之高分子。又 ，鹽析型不溶化物質可使用其一種或適當組合二種以上予 以使用。另外，即使單獨之物質係CST2爲55°C以上及/或 CST3爲37 °C以下之物質，仍可以使用混合二種以上物質 的混合物之CST2爲55°C以下，CST3爲37°C以上之混合 物，較佳爲混合二種以上物質之混合物的CST2爲20 °C以 下，CST3爲37 °C以上之混合物。具體言，可爲具有做爲 •30- 200539902 (27) 聚丙烯酸或聚乙烯醇等質子供予體功能之分子構造的高分 子、與具有做爲聚環氧乙烷或羥丙基纖維素、羥丙基甲基 纖維素、甲基纖維素等質子受體作用之分子構造的高分子 所成混合物。又，可使用此等混合物之一種或適當組合二 種以上使用。

本發明中之「CST2」係表示藉由鹽析型不溶化促進劑 易於使鹽析不溶化物質成爲不溶化之程度的物性値，依以 下「試驗法4」被測定。以下示試驗法4之手法。調製碳 酸鈉之2 5 °C下的飽和水溶液、稀釋此飽和水溶液爲2倍， 調溫爲25 °C (以下簡稱爲1 /2飽和濃度水溶液）。另一方 面預先調製2 5 g 0 · 3重量％鹽析不溶化物質之候補物質的 水溶液，調溫爲2 5 °C。對於2 5 g 0.3重量％候補物質水溶 液，逐以約lg滴下25g碳酸鈉之1/2飽和濃度水溶液。 滴完後自〇°C、或25 °C提昇混合液之溫度，以肉眼看出澄 清之混合物液變成白濁時的溫度做爲CST2。 本發明中CST2係以示55 t以下之數値，較佳係CST2 示2 0 °C以下做爲「鹽析型不溶化促進劑」之第一條件。 CST2係藉由碳酸鈉降低候補物質之CST (臨界會溶溫度 )的程度將其定量化之數値。爲此CST2値愈小，表示候 補物質極易藉由碳酸鈉成爲不溶化。本發明人等係發現碳 酸鈉係可代表鹽析型不溶化促進劑之物質者，藉由碳酸鈉 易於不溶化之物質係以其他鹽析型不溶化促進劑亦易於不 溶化。 另一方面’本發明中之「CST3」係全部之鹽析型不溶 -31 - 200539902 (28) 化促進劑被溶解，釋出後，不溶化之鹽析不溶化物質恢復 原來之水溶性予以溶解時，示其易於溶解之程度的物性値 ，可依以下「試驗法5」予以測定。以下示試驗法5之手 法。使鹽析不溶化物質之候補物質之〇 · 3重量％水溶液自 0 °C或2 5 °C昇溫，以肉眼看出澄清之混合物變白濁時之溫 度爲CST3。本發明中係以CST3爲37°C以上數値做爲「鹽 析不溶化物質」之第二條件。C S T3係鹽析型不溶化促進 φ 劑被全部溶解•釋出後的鹽析不溶化物質原來之CST (臨 界會溶溫度）。爲此C S Τ3爲3 7 °c以下時，於活體內溫度 鹽析不溶化物質並不會溶解於水。即，延緩時間後爲使藥 物快速釋出，鹽析不溶化物質必須溶解，爲此CST3必須 爲3 7 t以上。 本發明中所用「酸不溶化物質」係製藥學被容許，爲 得到目的之藥物釋出型被配合於中間層的必須成份之一， 在設定爲口腔內之試驗液中可溶解，pH5.0以下之試液中 φ 釗不溶解之物質。具體言可爲羧甲基乙基纖維素、乙酸羥 丙基甲基纖維素酯、琥珀酸酯、酞酸羥丙基甲基纖維素酯 、甲基丙烯酸共聚物L (例如Roehm公司製，Eudragit L )、甲基丙烯酸共聚物LD (例如R0ehm公司製， Eudragit L30D-55 )，乾燥甲基丙烯酸共聚物Ld (例如 Roehm公司製，Eudragit L 1 00-5 5 )、甲基丙嫌酸共聚物 —S (例如Roehm公司製Eudragit S )、乙酸酞酸纖維素 玉米蛋白或蟲膠等。 本發明中所用「加熱不溶化物質」係製藥學上可被容 -32- 200539902 (29) 許，爲得目的之藥物釋出型被配合於中間層的必須成份之 一者，就槪念而言，有以下二種之物質群，包含加熱不溶 化物質A、與加熱不溶化物質B者。加熱不溶化物質A係 Rs爲〇. 8以下之物質群。具體言可爲碳酸鈣、碳酸鎂等。 又，加熱不溶化物質B係CST3爲38°C以上，未達45°C之 物質群。C S T3在此範圍之加熱不溶化物質B係藉由加熱 型不溶化促進劑使周圍溫度上昇而引起不溶化，且加熱不 φ 溶化物質爲釋出時，以體溫36〜3 8°C溶解，可快速地釋放 出藥物者。具體言可爲N-異丙基丙烯醯胺等之含丙烯醯 胺或甲基丙烯醯胺之N位導入具有疏水性基之衍生物的高 分子，包含纖維素之0位導入具有疏水性基之衍生物的高 分子，包含乙烯醇之0位導入具有疏水性基之衍生物的高 分子，包含多五肽之高分子，包含N-丙烯醯基- L-脯 胺酸等胺基酸衍生物之高分子、包含聚烯化氧之高分子， 具有N-丙烯醯基六氫吡啶等具有含氮環狀基之高分子、 φ 聚（甲基乙烯醚）等，較佳係N-異丙基丙烯醯胺及含丙 烯醯胺之N位導入具有疏水性基的衍生物之高分子。如 Mcromolecular Chemistry and Physics, 202, 276-286 ( 2001 ) ’ Chemical Communications，106-107 ( 2003 )等所 記載，包含在丙燦醯胺、甲基丙嫌醯胺、纖維素、胺基酸 等中導入取代基之衍生物的高分子係可改變導入N位或0 位之基的種類或量，即可改變高分子之親水•疏水平衡， 任意地控制C S T3是廣爲人所知者。做爲本發明之加熱不 溶化物質Β係只要C S Τ 3爲3 8 °C以上，未達4 5 °C，即可以 -33- 200539902 (30) 不限制所導入之主鏈構造或導入基之種類或量。 如 Angewandie Chemie International Edition, 32, 819-

84 1 ( 1 993 )等所記載，彈性蛋白或重覆彈性蛋白由來之 序列的纈胺酸-脯胺基-甘胺酸-纈胺酸-甘胺酸之多五 肽中係改變胺基酸之種類即可任意地控制CST3，是廣爲 人所知者，本發明之加熱不溶化物質B係只要C S T3爲3 8 °C以上，未達45t，即不必限制胺基酸之種類或序列。又 ，如 Macromolecules，26，2496-2500 ( 1993)等所記載、 與其他分子成爲共聚物、及/或交聯，亦可任意控制CST3 ，此亦廣爲人所知者。本發明之加熱不溶化物質B係只要 CST3爲3 8°C以上，未達45°C、與上述所例示構造單位或 衍生物一起成共聚物、及/或交聯之分子種類或聚合組成 即不受限定。又，如 Macromolecules，35, 9164-9168 ( 2 0 02 )等所記載，混合具有做爲質子供體作用之分子構造 的高分子（聚丙烯酸或聚乙烯醇等）、與具有做爲質子受 體作用之分子構造的筒分子（聚環氧乙垸或經丙基纖維素 、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等），即可任意控制 C S T3係廣爲人知者，本發明之加熱不溶化物質b係只要 CST;爲3 8°C以上’未達45°C，即可以限定混合之高分子 的構造或混合比。又，加熱不溶化物質可以使用一種選自 加熱不溶化物質A、及/或加熱不溶化物質b、或適當地組 合二種以上使用。 本發明中所用「冷卻不溶化物質」係製藥學上被容許 爲得目的之藥物釋放型被配合於中間層的必須成份之一 -34- 200539902 (31) 者。就槪念上言，有以下二種物質群’包含冷卻不溶化物 質A與冷卻不溶化物質B。冷卻不溶化物質A係Rs爲1.4 以上之物質群。具體言可爲焦磷酸鈉、己二酸、琥珀酸、 柳酸、對苯二酚等。又，冷卻不溶化物質B係CST4爲28 °C以上，未達36 °C之物質群，具體言可爲具有做爲質子供 體作用之官能基（羧基、硕基、苯乙烯硕基等）的乙烯系 單體、與具有做爲質子受體作用之官能基（醯胺基等）之 φ 乙烯系單體的共聚物，具有做爲質子供體作用之官能基（ 羧基、硕基、苯乙烯硕基等）的乙烯系高分子、與具有做 爲質子受體作用之官能基（醯胺基等）之乙烯系高分子的 混合物，具有做爲質子供體作用之官能基與具有做爲質子 受體作用之官能基的乙烯系高分子（聚（N-丙烯醯胺） 等），具有陰離子性官能基之乙烯系單體與具有陽離子性 官能基之乙烯系單體的共聚物，具有陰離子性官能基之乙 烯系高分子、與具有陽離子性官能基之乙烯系高分子的混 # 合物，具有陰離子性官能基與陽離子性官能基之乙烯系高 分子。上述例示之共聚物或高分子混合物中，做爲質子供 體係習知者有對電氣陰性度高之原子（氟原子、氧原子、 氮原子等）結合了氫原子之構造的官能基（羧基、硕基等 )。又，做爲質子受體係通常習知者有不帶正電荷之電氣 陰性度高的原子（氟原子、氧原子、氮原子等）。只要 CST4爲28°c以上，未達36°C，共聚物或高分子混合物中 之質子供體、質子受體之構造並不特別限定。習知者，上 述高分子或共聚物、混合物係可以與鹽析型不溶化促進劑 -35- 200539902 (32) 混合即可任意地控制CST4，惟只要CST4爲28°c以上，未 達3 6 °C，則所混合之鹽析型不溶化促進劑之種類或量即可 不受限定。又上述共聚合物係習知者以改變其聚合組成即 可任意控制C S T4，惟C S T4若爲2 8 °C以上，未達3 6 °C， 共聚合物之組成即可不受限制。又，上述混合物係只要改 變混合比即可任意控制CST4係爲人所知，惟CST4爲28 °C以上，未達36°C即可不限定其混合物之組成。

本發明中之「Rs」係一種表示加熱不溶化物質A、或 冷卻不溶化物質A藉由加熱不溶化促進劑、或冷卻型不溶 化促進劑成爲不溶化之難易度的物性値，依以下「試驗法 6」被測定。以下示試驗法6之手法。調製30 °C及40 °C下 之不溶化物質候補之物質的飽和水溶液，藉由乾燥重量法 測定30°C及40t下之溶解度。以30°C之溶解度除4(TC之 溶解度的數値爲Rs ( Rs= ( 40°C下之溶解度）/ ( 30°C下之 溶解度））。本發明中係以Rs爲0.8以下之物質定義爲「 加熱不溶化物質A」。Rs係表示候補物質溶解度的溫度依 賴性數値者。Rs爲1 ·〇以下之低値時藉由溫度上昇，溶解 度會顯示降低，所以顯示藉由加熱型不溶化促進劑之加熱 易於成爲不溶化。又，本發明中係將Rs爲1.4以上之物質 定義爲「冷卻不溶化物質A」。115爲1.0以上之愈高數値 時，藉由降溫度會降低溶解度，所以可藉由冷卻型不溶化 促進劑冷卻時極易成爲不溶化。 本發明中之「CST4」係表示藉由冷卻型不溶化促進劑 可使冷卻不溶化物質B成爲不溶化之難易度者’可藉由以 -36- 200539902 (33) 下之「試驗法7」被測定。以下示試驗7法之手法。使冷 卻不溶化物質B之候補物質的〇 · 3重量％水溶液自5 〇它降 低、澄清之混合液以肉眼看出成爲白濁之溫度做爲CST4 。本發明中以CST4爲28C以上，未達36 °C之數値的物質 定義爲「冷卻不溶化物質B」。C S τ4在此範圍的物質係冷 卻型不溶化促進劑降低周圍之溫度時會產生不溶化，且在 釋出冷卻不溶化物質時，可在體溫3 6〜3 8 t時溶解、快速 φ 地釋出藥物。 對中間層重量而言之不溶化促進劑的比率係只要能選 擇可達成本發明目的之適當比率，並不特別限制。較佳係 20重量％以上，未達95重量％，較佳係30重量％以上， 未達90重量％，更佳係3 1重量％以上，未達90重量％， 最佳係3 5重量％以上，未達9 0重量。/〇，最理想係4 0重量 %以上，未達80重量％。 中間層之被覆量亦可選擇達成本發明目的之適當量， φ 對於含有藥物之核粒子爲1〜5 00重量％，較佳之塗敷量係 1〜300重量％，更佳係20〜200重量％，最佳係25〜200重 量％，再更佳係30〜200重量％，最理想係30〜100重量％。 被覆量低於1重量％時，會有無法形成充分長的延緩時間 之虞。又，考慮到製造時之效率性時，被覆量太多會延長 製造時間、效率不佳。又，對整個粒狀組成物之重量而言 的中間層比率係只要能選擇可達成本發明目的之適當比率 ，並不特別限制。較佳係1〜95重量％，更佳係1〜85重量 %，再更佳係3〜80重量％，更佳係5〜70重量％，最佳係 -37- 200539902 (34) 1 0〜6 0重量％。 以下說明有關本發明之水浸入量控制層。 本發明之水fe入ϋ控制層中的「不溶水性物質」係製 藥學上可被容許’爲控制水浸入速度而被配合於水浸入量 控制層的必須成份之一者，只要爲可以滿足以下所示（A )，（B ) ’ （ C ) ， ( D )之任一基準之對水具有水溶性 之物質即不予特別限制。（A )在第十四改正日本藥局方 Φ 之通則所記載的「溶解性」之規定。測定法中，具有難溶 解、極難於溶解、幾乎不溶解之溶解性。（B )第十四改 正曰本藥局方中係記載幾乎不溶於水、難溶於水、1 g係可 以慢慢溶解於20 W水。（C )醫藥品添加物規格1 998中 係記載極難溶於水，幾乎不溶於水，可均勻地分散於水、 難溶於水。（D )日本藥局方外醫藥品規格1 997中係記載 幾乎不溶於水。具體言有乙基纖維素（例如FMC公司製 ;Aquacoal )、乙酸纖維素、乙酸乙烯樹脂、乙酸酞酸纖 φ 維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素酯琥珀 酸酯、酞酸羥丙基甲基纖維素酯、交聯聚維酮、二甲基聚 矽氧烷、二甲基聚矽氧烷•二氧化矽混合物、甲基丙烯酸 二甲胺基乙基酯•甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯· 甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯•甲基丙烯酸甲酯共聚物 分散液（例如Roehm公司製，Eudragit NE30D )、甲基丙 烯酸胺烷基酯共聚物—RS (例如Roehm公司製，Eudragit RS、Eudragit RL )，乾燥甲基丙烯酸共聚物—LD (例如 Roehm公司製，Eudragit L 1 00 — 5 5 )、甲基丙烯酸胺烷基 •38- 200539902 (35) 酯共聚物一 E (例如Roehm公司製，Eadragit E)、甲基 丙烯酸共聚物—L (例如Roemh公司製；EudragitL)、 甲基丙細共聚物—LD (例如Roehm公司製；Eudi. agit L3 0D — 55 )、甲基丙烯酸共聚物—s (例如R〇ehm公司製 ；Eudragit S )、聚乙烯縮醛乙酸二乙胺酯，乾燥乳狀白 蟲膠、酪蛋白、蟲膠、玉米蛋白、結晶纖維素、馬鈴薯澱 粉、阿斯巴甜、硬脂酸等高級脂肪酸、十六烷醇硬脂醇等 φ 高級醇、巴西棕櫚蠟或蜜鱲或石蠟等熔點爲30〜12(TC之低 熔點物質、蔗糖脂肪酸等高級脂肪酸與多元醇之酯、硬脂 酸鎂或硬脂酸鈣等高級脂肪酸之金屬鹽、油鱲等油經氫化 所得脂肪、合成蠟、氧化鐵或氧化鈦等金屬氧化物、輕質 無水矽酸等二氧化矽、滑石或高嶺土或矽酸鈣等矽酸金屬 、碳酸鈣或磷酸鈣或石膏等不溶性鈣鹽、碳酸鎂、氫氧化 銘等，較佳係乙基纖維素（例如FMC公司製；Aquacoal )、乙酸纖維素、乙酸乙烯樹脂、乙酸酞酸纖維素、羧甲 Φ 基乙基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素酯琥珀酸酯、酞酸 羥丙基甲基纖維素酯、二甲基聚矽氧烷、二甲基聚矽氧烷 •二氧化矽混合物、甲基丙烯酸二甲胺基乙基酯·甲基丙 烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯•甲基丙烯酸共聚物、丙烯 酸乙酯•甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液（例如Roehm公司 製，Eudragit NE30D)、甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物—RS (例如 Roehm 公司製，Eudragit RS、Eudragit RL) ’ 乾 燥甲基丙烯酸共聚物—LD (例如Roehm公司製，Eudragit L100-55)、甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物一 E (例如 -39- 200539902 (36)

Roehm公司製，Eadragit E)、甲基丙嫌酸共聚物—L (例 如Roemh公司製；Eudragit L)、甲基丙烯共聚物一LD( 例如 Roehm公司製；Eudragit L30D— 55)、甲基丙烯酸 共聚物一 S (·例如Roehm公司製；Eudragit S)、聚乙烯 縮醛乙酸二乙胺酯、酪蛋白、蟲膠、玉米蛋白。又，不溶 化物質可以使用其一種或適當組合二種以上使用。

本發明之水浸入量控制層中之「不溶化物質」係製藥 φ 學上被容許，爲控制水之浸入速度而可以與不溶化物質一 起配合於水浸入量控制層之成份，有以下所示（A ) 、( B )、(C) 、（ D )之任一基準的對水具有溶解性之物質。 (A )在第十四改正日本藥局方之通則所記載的「溶解性 」之規定•測定方法中，具有極易溶、易溶、稍易溶、稍 不易溶之溶解性者。（B )第十四改正日本藥局方中所記 載，極易溶於水、易溶於水、稍易溶於水，加入1 .〇g粉 末於2.0 W水時幾乎均可溶解，加入水可成黏稠性之液， # 加入水時會膨潤成澄清或稍混濁之黏稠性液體。（C )醫 藥品添加物規格1 9 9 8中所記載之極易溶於水、易溶於水 、稍易溶於水、稍不易溶於水、慢慢溶於水、加水後會成 爲黏稠性液體、加入水時會膨潤成白濁之液體、加入水時 會慢慢溶解成黏稠液、加入水時會膨潤成黏稠之糊狀液、 加入水加溫時會成透明之黏稠液、加入水加熱時會成透明 之黏性液、加入水使之分散時會膨潤成透明或白濁之黏性 液。尤其本發明之水浸入量控制層中的水溶性物質可具體 爲例如阿拉伯橡膠、藻朊酸鈉、α化澱粉、酪蛋白鈉、鹿 -40- 200539902 (37) 角菜膠、羧乙烯聚合物、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉 、漢生膠、蔗糖脂肪酸酯、蔔聚糖、糊精、乳糖、羥丙基 纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素 、支鏈澱粉、聚維酮、共聚維酮、聚氧化乙烯硬化箆麻油 、聚氧乙烯一聚氧化丙烯乙二醇、甲基丙烯酸胺烷基酯共 聚物—E (例如R〇ehm公司製，Eudragit E )、聚乙烯酯 酸乙酸二乙胺基酯、聚乙烯醇一聚乙二醇植入片共聚物、 聚乙嫌醇、聚乙二醇、雙環氧乙烷、甘胺酸或丙胺酸等胺 基酸、甘草酸等甘味料、白糖或果糖或麥芽糖或葡萄糖或 環糊精等糖、甘露醇或木糖醇或麥芽糖醇或山梨糖醇等糖 醇等，較佳係阿拉伯橡膠、藻朊酸鈉、α化澱粉、酪蛋白 鈉、鹿角菜膠、羧乙烯聚合物、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖 維素鈉、漢生膠、葡聚糖、糊精、乳糖、羥丙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、支鏈澱 粉、聚維酮、共聚維酮、聚氧化乙烯硬化箆麻油、聚氧乙 ^ 烯一聚氧化丙烯乙二醇、甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物- Ε (例如Roehm公司製，Eudragit Ε)、聚乙烯酯醛乙酸二 乙胺基酯、聚乙烯醇一聚乙二醇植入片共聚物、聚乙烯醇 、聚乙二醇、雙環氧乙烷等。又，水溶性物質可以使用其 一種或適當組合二種以上使用。 本發明之水浸入量控制層中的不溶水性物質與水溶性 物質之組成比係視藥物之物性、或安定性、吸收部位、製 劑之種類、用途等目的之不同：被選擇可達成目的之適當 比率者。具體言，水浸入量控制層中的不溶化物質之比率 -41 - 200539902 (38) 爲20重量％以上loo重量％以下，較佳係30〜100重量％， 更佳爲 5 0〜1 0 0重量％，更佳爲 6 0〜1 0 0重量％，最佳係 7 0〜100重量％者。不溶水性物質之比率若爲較20重量％少 時，無法充分控制對粒狀醫藥組成物內部之水浸入速度有 無法形成充分長度之延緩時間之虞。

本發明中對水浸入量控制層的被覆層亦選擇適於可達 成本發明目的之量，對於含有藥物之核粒子係0.5〜150重 量％。較佳被覆量係0.5〜150重量％，更佳係1〜100重量％ ，更較佳係2〜50重量％，最佳係3〜40重量％。被覆量若 較0.1重量％低時，無法均勻地被覆於粒狀醫藥組成物表 面，且水浸入量控制層之厚度極薄，無法充分地控制對粒 狀醫藥組成物內部的水浸入速度，無法形成充分長度之延 緩時間。又，被覆量太多時，延緩時間後無法達成快速的 藥物釋出。 本發明中所用藥物係只要爲治療學上有效之活性成份 ，或預防學上有效之活性成份即不予特別限制。該醫藥活 性成份可爲例如催眠鎭靜劑、導入睡眠劑、偏頭痛劑、抗 不安劑、抗癲癎劑、抗鬱藥、抗巴金森劑、精神神經用劑 、中樞神經系用藥、局部麻醉劑、骨格肌酸緩劑、自律神 經劑、解熱鎭痛消炎劑、鎭痙劑、鎭暈劑、強心劑、心律 不整脈用劑、利尿劑、降血壓劑、血管收縮劑、血管擴張 劑、循環器官用藥、高脂血症劑、促進呼吸劑、鎭咳劑、 去痰劑、鎭咳去痰劑、支氣管擴張劑、止瀉劑、整腸齊|J、 消化性潰瘍用劑、健胃消化劑、制酸劑、瀉劑、利膽劑、 -42- 200539902 (39)

消化器官用藥、副腎荷爾蒙劑、荷爾蒙劑、泌尿器官用劑 、維他命劑、止血劑、肝臟疾病用劑、痛風治療劑、糖尿 病用劑、抗組織胺劑、抗生素、抗菌劑、抗惡性腫瘤劑、 化學療法劑、綜合感冒劑、滋養強壯保健藥、骨質疏鬆症 藥等。該等藥物可爲例如Solifenacin、toruterojin等過活 動性膀胱治療等、苯海拉明、勞拉西泮等之睡眠導入藥、 吲哚美辛、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、可待因、布洛芬、苯 丁唑酮、氧苯丁 ti坐、喃吡哇、阿斯巴林、乙柳苯醯胺、醋 胺酚、胺基比林、非那西汀、丁溴東莨菪鹼、嗎啡、依托 米多林、戊唑星、非諾洛芬鈣、甲氧萘丙酸、celecoxib、 valdecoxib、曲拉馬多等之消炎、解熱、鎭痙或鎭痛藥、 舒馬曲坦等之偏頭痛藥、依托度酸之抗風濕藥、異菸肼、 鹽酸乙胺丁醇等之抗結核藥、硝酸異山梨醇、硝酸甘油、 硝苯吡啶、鹽酸巴尼的平、鹽酸尼卡地平、雙哌達莫胺、 雙吡酮、鹽酸茚心安、鹽酸肼酞嗪、甲基多巴、呋羅醯胺 、螺內酯、硝酸胍乙啶、利血平、鹽酸胺碘洛爾、賴諾普 利、美托洛爾、匹魯卡品、mi car dis等之循環器官用藥、 鹽酸冬眠靈、鹽酸阿密替林、尼莫普利、氟哌啶醇、鹽酸 莫哌隆、羥哌氯丙嗪、苯甲二氮罩、勞拉西泮、氯西姆、 阿地嗤命、阿爾哗命、呢醋甲醋、米那普命、peroxetin、 利哌利酮、丙戊酸鈉、等之抗精神藥、依米帕明、等之抗 鬱藥，甲氧氯普胺、鹽酸拉莫西隆、鹽酸谷尼色創、鹽酸 奧丹西隆、鹽酸阿扎西隆、等之制吐劑，馬來酸氯非拉明 等之抗組織胺、硝酸硫胺、生育酚乙酸酯、環硫胺、磷酸 -43- 200539902 (40) 吡哆醛、氰鈷胺素、抗壞血酸、菸鹼醯胺之維他命，別嘌 呤醇、稍水仙鹼、羧苯磺胺、等之痛風藥，左旋多巴、司 拉吉林等之巴金森病藥，異戊巴比妥、溴米那尿素、咪達 唑侖、水合氯醛等之催眠鎭靜藥、氟尿嘧啶、卡莫氟、鹽 酸吖啶黃、環磷醯胺、硫替哌等抗惡性腫瘤藥，僞麻黃鹼 、特非那定等抗過敏藥，苯丙醇胺、麻黃鹼類等之抗鬱血 藥，醋磺己脲、胰島素、甲苯磺丁脲、去胺加壓素、格列 甲嗪、那地爾等糖尿病藥，氫氯噻嗪、泊利噻嘻、三胺碟 呤等利尿藥，胺茶鹼、富馬酸福莫特羅、茶鹼等支氣管擴 張藥、磷酸可待因、那可汀、磷酸二甲嗎喃、右甲啡烷等 鎭咳藥，硝酸奎尼丁、毛地黃毒素、鹽酸普羅帕酮、普魯 卡因胺等抗心律不整脈藥，胺基苯甲酸乙酯、利多卡因、 鹽酸待布卡因等表面麻醉藥，苯妥英、乙琥胺、朴米酮等 抗癲癎藥，氫可地松、氫化潑尼松、去炎松、倍氨美松等 合成副臀皮質類固醇類，法莫丁、鹽酸拉尼丁、甲腈咪胺 φ 、硫糖鋁、舒必利、替普瑞酮、普芳諾托、5 -胺基柳酸 、柳氮磺吡啶、奧美拉唑、蘭索拉唑等消化管用藥，茚氯 嗪、艾址苯醌、鹽酸硫必利、鹽酸二苯美侖、何泮酸鈣等 中樞神經系用藥，帕伐他丁鈉、辛伐他丁、洛代他丁、阿 托伐他丁等高脂血症治療劑，鹽酸胺苄西林、頭孢雙硫唑 甲氧、交沙黴素等抗生素，他蘇洛辛、甲磺酸多沙唑嗪、 鹽酸四唑嗪等BPH治療劑，普蘭魯卡、扎非留下、舒喘 靈、胺溴素、布地縮松、leverbuterol等抗氣喘劑，貝拉 普魯鈉等之前列腺素12衍生物之末梢循環改善劑、糖尿病 -44- 200539902 (41) 之各種合倂症之治療劑、皮膚潰瘍治療劑等。藥物可用其 單體或製藥學上可被容許之鹽的任一。又，藥物可用一種 或組合二種以上使用。又，此等藥物僅爲可適用於本發明 之一例並不被限定予以解釋。本發明之粒狀醫藥組成物所 含藥物最適宜的是尤其具有令人厭惡之藥物、或會引起在 口腔內被吸收帶來副作用，藥效個體間差異之擴大等問題 之虞的藥最爲適宜。具有令人厭惡之味的藥物係被人熟知 φ 者，例如國際專利申請公開（WO ) 02/02083號中之具有 苦味之藥物被記載於其中之藥物，惟並不限定於此。尤其 使用於具有令人厭惡之味的藥物，有具有苦味與收歛味之 藥物，例如被使用於 Solifenacin或其鹽、苯海拉明（ diphenhydramine )或其鹽。 本發明之粒狀醫藥組成物中之藥物配合量係通常對藥 物之種類或醫藥用途（適應症）予以適當地選擇，只要爲 治療學上有效之量或預防學上有效之量即不予特別限制。 Φ 較佳係全體粒狀醫藥組成物之0.5〜90重量％，更佳係 〇·5〜80重量％，最佳0.5〜70重量％。惟在此所示藥物之配 合量僅爲可適用於本發明之一例而已，並不被限定解釋。 本發明中之粒狀醫藥組成物的粒徑係只要最長徑爲 2mm以下即不被特別限制。含於口腔內快速散解之錠劑係 只要服用時不會有因粗糙而會感到不適，即不必特別限制 。較佳係調製爲平均粒徑3 5 0 // m以下。較佳係平均粒徑 1 〜350/zm，更佳係 20〜350//m。 本發明之粒狀醫藥組成物可以利用該領域中被習用之 -45- 200539902 (42) 公知方法，做爲必須成份以外之醫藥添加劑只要爲醫藥上 被β d午，做爲添加物被使用之各種添加劑即不必特別限制 。該醫藥添加劑可爲例如結合劑、散解劑、潤滑劑、改味 劑、甘味劑、清涼化劑、加香劑、香料、芳香劑、著色劑 、發泡劑、安定（化）劑、抗氧化劑、保存劑、pH調節 劑、可溶化劑、溶解補助劑、流動化劑、緩衝劑、基劑、 賦形劑等，惟並不限定於此等。

又’本發明之粒狀醫藥組成物還可以與一種或二種以 上醫藥添加劑一起作成各種口服醫藥組成物之形態。該口 服醫藥組成物之形態可爲例如口腔內快速散解錠劑、錠劑 、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、九劑、舌片劑、乾糖漿劑，惟 並不限定於此等。 以下，就含有本發明粒狀醫藥組成物之口腔內快速散 解錠片說明。 本發明中所稱「口腔內快速散解錠片」係指不喝未服 ^ 用錠片時，實質上藉由口腔內之唾液即可在2分鐘內，較 佳係在1分鐘內，更佳係在3 0秒內散解之錠片，其他類 似錠片之製劑而言者。 本發明之粒狀醫藥組成物可以含於此類口腔內快速散 解錠片，例如記載於國際公開95 - 203 8 0號公報（美國對 應專利第5 5 760 1 4號說明書）、國際公開2002 — 92057號 公報（美國對應專利申請公開第2003/09970 1號說明書） 、美國專利第43055 02號說明書、美國專利第4371516號 說明書、專利第2 8073 46號（美國對應專利第5466464號 -46- 200539902 (43)

說明書）、特開平5 — 27 1 054號公報（歐州對應專利第 5 5 3 7 7 7號說明書）、特開平1 0 — 1 8243 6號公報（美國對 應專利第5 95 84 5 3號說明書），專利第34 1 2694號（美國 對應專利第5 223264號說明書）、及國際公開文獻 WO 9 8/02 1 85 (美國對應專利第 62 8 75 96號說明書）記載 之公知口腔內快速散解錠片之藥物適用該粒狀醫藥組成物 ，使用該公報記載之口腔內快速散解錠片，依該公報記載 之方法即可使其成爲口腔內快速散解錠片。如上述做爲含 有粒狀醫藥組成物之口腔內快速散解錠片，有專利第 34 1 2694號（美國對應專利第5223264號說明書），特開 2 003 — 5 5 1 97所記載之口腔內快速散解錠片，本發明之粒 狀醫藥組成物可以包含於此等之口腔內快速散解錠片中。 如上所例示，口腔內快速散解錠片可以大約分爲鑄模 型、濕製型，一邊之製錠型，本發明之粒狀醫藥組成物可 以含於任一種型之口腔內快速散解錠片中。鑄模型之口腔 內快速散解錠片係例如專利第2807346號（美國對應專利 第5 46 6464號說明書）所揭示，將賦形劑等之溶液或懸濁 液塡充於鑄模中，經乾燥製得者。含有本發明之粒狀醫藥 組成物的鑄模型口腔內快速散解錠片係將例如本發明之粒 狀醫藥組成物、糖類等賦形劑、及明膠、瓊脂等結合劑之 溶液或懸濁液塡充於P T P袋後，以凍結乾燥、減壓乾燥、 低溫乾燥等方法除去水份製造。濕製型之口腔內快速散解 錠片係如專利3 06945 8號（美國對應專利第5 5 0 1 8 6 1號說 明書’美國封應專利第5720974號說明書）所示，使糖類 -47- 200539902 (44) 等賦形劑濕潤’以低壓製錠後乾燥以製得者。所以本發明 之粒狀醫藥組成物、糖類等賦形劑，以少量之水或水與醇 類之混合液使之濕潤，以低壓將此濕潤混合物成形後，經 乾燥即可製造。 一般製錠型時係如國際公開95— 20380號公報（美國 對應專利第5 5 760 1 4號說明書）、國際公開2002 — 92057 號公報（美國對應專利申請公開第2003/09970 1號說明書 φ )、特開平10 — 18243 6號公報（美國對應專利第595 84 5 3 號說明書）、特開平9一 48726號公報特開平8 — 1 95 89號 公報（美國對應專利第 5672364號說明書）、專利 29 1 977 1號、專利3 06945 8號（美國對應專利第5 5 0 1 8 6 ! 號說明書、美國對應專利第5720974號說明書）所揭示， 係經通常之製錠步驟調製者。調製含有本發明之粒狀醫藥 組成物的通常製錠型口腔內快速散解錠片時係例如國際公 開95 — 20380號公報（美國對應專利第5576014號說明書 φ )，專利29 1 977 1號所揭示，使用成形性高之糖類或水溶 性高分子溶液或懸濁液造粒本發明之粒狀醫藥組成物與成 形性低之糖類等賦形劑後，壓縮成形此造粒物爲壓縮成形 物、或再加濕乾燥該壓縮成形物’即可製造口腔內快速散 解錠片。又，如欲調製國際公開99 — 47 1 24號公報（美國 對應專利第6 5 8 9 5 5 4號說明書）所示之通常製錠型之口腔 內快速散解錠片時，係例如可使用本發明之粒狀醫藥組成 物與結晶性糖類等賦形劑、與非晶質之糖類壓縮成形後’ 加濕乾燥以製造口腔內快速散解錠片。又’欲調製如國際 -48- 200539902 (45) 公開 2002 — 9205 7號公報（美國對應專利申請公開 2003/09970 1號說明書）所揭示之通常製錠型的口腔內快 速散解錠片時則可以壓縮成形本發明之粒狀醫藥組成物與 賦形劑、與較上述賦形劑之熔點低的糖類之混合物後，經 加熱，藉由熔點低之糖類之熔融固化物形成交聯以調製口 腔內快速散解錠片。藉由這種加濕乾燥或加熱處理，即可 提高口腔內快速散解錠片之錠片強度。

本發明之口腔內快速散解錠片中所用賦形劑雖可使用 一般之賦形劑，惟以使製藥學上可被容許之糖類爲宜，利 用糖類之成形性之技術時係可用成形性低之糖類。採用藉 由糖類之結晶/非晶質與加濕乾燥以提高錠片強度之技術 時係可用結晶性之糖類，使用藉由糖類之熔融固化物的交 聯技術時係可用一般之賦形劑之外’還可用熔點局之糖類 所稱「成形性低之糖類」係指使用直徑8mm之搗棒 φ 以製錠壓10〜50kg/cm2製錠150mg糖類時，錠片之硬度示 有0〜2kp者而言，又，「成形性高之糖類」係指以同樣之 方法其硬度爲2kp以上而言者。成形性低之糖類係醫藥上 可被容許者，例如有甘露醇、葡萄糖、白糖、木糖醇、丁 四醇等。亦可使用其一種或適當地組合二種以上使用。成 形性高之糖類係醫藥上可被容許者，例如有麥芽糖、麥芽 糖醇、山梨糖醇、海藻糖等。該糖類亦可使用其一種或適 當組合二種以上使用。 「結晶性之糖類」係醫藥上可被容許者’例如有甘露 -49- 200539902 (46) 醇、麥芽糖醇、丁四醇、木糖醇等。此等可使用其一種或 適當組合二種以上使用。「非晶質糖醇」係醫藥上可被容 S午者’例如有乳糖、白糖、葡甸糖、山梨糖醇、麥芽糖、 海藻糖等，此等糖類亦可使用其一種或適當組合二種使用 〇 又，「比熔點低之糖類高熔點之賦形劑」係醫學上可 被容許者，例如可選自木糖糖、海藻糖、麥芽糖、山梨糖 φ 醇、丁四醇、葡萄糖、白糖、麥芽糖醇、甘露醇等。此等 亦可用其一種或適當組合二種以上使用。「熔點低之糖類 」係醫藥上可被容許者，例如可選自木糖醇、海藻糖、麥 芽糖、山梨糖醇、丁四醇、葡萄糖、白糖、麥芽糖醇、甘 露醇等。該糖類亦可用其一種或組合二種以上使用。口腔 內快速散解錠片用結合劑可爲麥芽糖醇、共聚維酮等。該 結合劑亦可使用其一種或適當組合二種以上使用。 代替成形性高之糖類使用水溶性高分子時係以例如羥 # 丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、聚乙烯醇、阿 拉伯橡膠粉末、明膠、支鏈澱粉等較適宜。 含有本發明之粒狀醫藥組成物的口腔內快速散解錠片 所用賦形劑之配合量係對應本發明之粒狀醫藥組成物配合 量及/或錠劑之大小等被適當地調整，惟通常係每一錠片 20〜lOOOmg爲宜，更佳係 50〜900mg，尤其以 100〜800mg 爲宜。 又，成形性高之糖類、水溶性高分子、非晶質之種類 、熔點低之糖類的配合量係視個別技術之不同而異，惟以 -50 - 200539902 (47) 對賦形劑之重量爲0.5〜4〇重量％爲宜，更佳係2〜3〇重量 % ’尤以5〜2 0重量％、或對全體製劑爲1〜2 〇重量％爲宜。 其他可任意之添加劑種類，其配合或配合量等則上述 口腔內快速散解錠片之專利文獻可做爲本說明書之記述予 以引用。 又，在口腔內快速散解錠片中含有本發明之粒狀醫藥 組成物時，可以含有相當於口腔內快速散解錠片全體的 φ 〇·5〜90重量％的粒狀醫藥組成物，較佳係no重量％，更 佳係相當於5〜60重量％。 以下說明本發明之粒狀醫藥組成物的製造方法。 欲得本發明之粒狀醫藥組成物時係對含有藥物之核粒 子，被覆中間層及水浸入量控制層。含有藥物之核粒子亦 可用只爲藥物所成粒子者。又可使用公知之技術，製造由 藥物與一種或二種以上添加物所成粒子。製造藥物與添加 物所成粒子時可以例如混合藥物與適當之賦形劑（例如微 Φ 晶纖維素、乳糖、玉米澱粉等），視其需要加入結合劑（ 例如羥丙基纖維素等），經造粒、整粒、乾燥。又，可以 對適於做爲核心添加物粒子（例如結晶纖維素（粒）、精 製白糖球狀顆粒、白糖、澱粉球狀顆粒等）噴霧溶解或分 散藥物與結合劑之溶液。又，可以噴霧溶解或懸濁藥物與 適當之賦形劑之液體予以乾燥。 對含有藥物之核粒子被覆中間層或水浸入量控制層的 方法可採用以流動層塗佈裝置，轉動塗佈裝置、離心轉動 塗佈裝置等可以被覆粒狀醫藥組成物之任一方法。例如流 -51 - 200539902 (48) 動層側邊噴霧式塗佈裝置中’ 一邊以溫熱風使含有藥物之 核粒子流動，以噴槍噴霧必須量之含有被覆成份的液體即 可。此含有被覆成份之液體係將必須成份溶解或分散於水 、乙醇、甲醇等溶媒予以調製。又，可以適當地混合此等 之溶媒予以使用。 以下說明含有本發明粒狀醫藥組成物之口腔內快速散 解錠片的製造方法。

其一例爲如國際公開9 5 - 203 8 0號公報（美國對應專 利第5 5 760 1 4號說明書）所記載之口腔內快速散解錠片時 可以採用混合本發明之粒狀醫藥組成物與成形性低之糖類 ，將該混合物以成形性高之糖類做爲結合劑予以噴霧、予 以被覆及/或造粒、壓縮成形該造粒物之步驟。又，爲提 高調製之成形物的硬度，亦可採用加濕、乾燥之步驟。「 加濕」係依所含糖類之表觀臨界相對濕度予以決定，通常 係加濕其臨界相對濕度以上。例如濕度爲3 0〜1 0 0 RH %，較 佳爲50〜90RH%。這時之溫度係以15〜5(TC爲宜，更佳係 2 0〜4 0 °C。處理時間係1〜36小時，較佳係12〜24小時。「 乾燥」係只要能除去因加濕而吸收之水份的步驟，即不必 特別限定。例如乾燥之溫度條件可設定爲1 0〜1 0 0 °C，較佳 係2 0〜6 0 °C，更佳係2 5〜4 0 °C。處理時間可爲〇 · 5〜6小時 ，較佳係1〜4小時。 加上一例依國際公開2002— 92057號公報（美國對應 專利申請公開第2003/09970 1號說明書）所記載之口腔內 快速散解錠片時可以混合本發明之粒狀醫藥組成物，熔點 •52- 200539902 (49) 高之賦形劑、熔點低之糖類、噴霧口腔內快速散解錠片用 結合劑於混合物，經被覆及/或造粒、壓縮成形。組合熔 點高之賦形劑與低之糖類時爲提高調製成形物之硬度，亦 可採用加熱步驟。「加熱」係藉由所含熔點低之糖類的熔 點予以決定，惟通常係以低之糖類的熔點以上，未連高之 賦形劑的熔點溫度加熱。處理時間可爲0.5〜120小時，較 佳係1〜6 0分鐘。

【實施方式】 實施發明之最佳形態 以下舉實施例具體說明本發明，惟本發明之範圍並不 限定於此等。 實施例1 [調製含有藥物之核粒子]

將225.0g醋胺酚（吉富Finechemical製）及22.5g羥 丙基甲基纖維素2910 (信越化學製；TC 一 5E，以下均同 )溶解於750.0g甲醇（關東化學製，以下同）653.0g二 氯甲烷（關東化學製，以下均同）之混合溶液中，所得溶 液使用流動層造粒裝置（Glatt公司製，GPCG — 1，以下 均同），於品溫30 °C ，送液量20g/分鐘噴霧空氣壓 2.5kg/cm2之條件下，對於75 0.0g精製白糖球狀顆粒（ Froint 產業製；Nonpareil 103 ( 24 — 32))側方噴霧，得 含有藥物之核粒子。 -53- 200539902 (50) [調製中間層塗佈液] 將4 4.2羥丙基甲基纖維素2910溶解於1 052.0g甲醇 ，4 5 0.8 g二氯甲院之混合液，加入以噴射磨（ Hoskawamicron製螺旋噴射磨50AS，以下均相同）粉碎之 22 l.Og碳酸鈉（關東化學公司製，以下均相同）予以攪拌 ，調製中間層塗佈液。

[調製被覆中間層之粒子] 對於5 00.0g上述含有藥物之核粒子，使用流動層造 粒裝置，於30°C品溫，20g/分鐘送液量，4.5kg/cm2噴霧 空氣壓側邊噴霧上述中間層塗佈液，對含有藥物之核粒子 被覆5 3重量％中間層，得被覆中間層之粒子。所得被覆中 間層之粒子之平均粒徑73 0 // m。 ^ [調製水浸入量控制層之塗佈液] 將40.0g十六烷醇（花王製；Car col 6098，以下均相 同）溶解於1 5 6 0 g二氯甲烷，調製水浸入量控制層之塗佈 液。 [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子] 對5 0 0.0 g被覆中間層之粒子，使用流動層造粒裝置 ，於品溫30°C，送液量15g/分鐘噴霧空氣壓2.0kg/cm2， 側邊噴霧上述水浸入量控制層之塗佈液，對被覆中間層之 -54- 200539902 (51) 粒子被覆8重量％之水浸入量控制層’得被覆中間層一水 浸入量控制層之粒子，所得被覆中間層-水浸入量控制層 之粒子的平均粒徑係777 /z m。 實施例2 [調製水浸入量控制層之塗佈液] 將25.0g十六烷醇溶解於975.0g二氯甲烷，調製水浸 φ 入量控制層之塗佈液。 [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子] 對5 00.0g實施例1所得被覆中間層之粒子，使用流 動層造粒裝置，於品溫30°C，送液量15g/分鐘噴霧空氣 壓2.0kg/cm2，側邊噴霧上述水浸入量控制層之塗佈液，

對被覆中間層之粒子被覆5重量％之水浸入量控制層，得 被覆中間層一水浸入量控制層之粒子，所得被覆中間層一 水浸入量控制層之粒子的平均粒徑係760 // m。 實施例3 [調製中間層塗佈液] 將39.8羥丙基甲基纖維素2910溶解於946.8g甲醇’ 4 0 5 · 8 g二氯甲烷之混合液，加入以噴射磨粉碎之1 9 8 · 9 g 碳酸二氫鈉二水合物（關東化學公司製，以下均相同）f 以攪拌，調製中間層塗佈液。 -55- 200539902 (52) [調製被覆中間層之粒子] 對於4 5 0.0 g實施例1所得含有藥物之核粒子’使用 流動層造粒裝置，於30 °C品溫，20.0 g/分鐘送液量，4.5 kg/cm2噴霧空氣壓側邊噴霧上述中間層塗佈液，對含有藥 物之核粒子被覆5 3重量％中間層，得被覆中間層之粒子。 所得被覆中間層之粒子之平均粒徑8 89 // m。 φ [調製水浸入量控制層之塗佈液] 將25.0g十六烷醇溶解於975· 0g二氯甲烷，調製水浸 入量控制層之塗佈液。 [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子] 對5 00g被覆中間層之粒子，使用流動層造粒裝置’ 於品溫30°C，送液量12.5g/分鐘，噴霧空氣壓2.5kg/cm2 ，側邊噴霧上述水浸入量控制層之塗佈液，對被覆中間層 φ 之粒子被覆5重量％之水浸入量控制層，得被覆中間層一 水浸入量控制層之粒子，所得被覆中間層-水浸入量控制 層之粒子的平均粒徑係996 // m。 實施例4 [調製中間層塗佈液] 將39.8羥丙基甲基纖維素2910溶解於946.8g甲醇， 405.8g二氯甲烷之混合液，加入以噴射磨粉碎之198.9g 檸檬酸三鈉二水合物（關東化學公司製）予以攪拌，調製 -56- 200539902 (53) 中間層塗佈液。 [調製被覆中間層之粒子] 對於45 0.0g實施例1所得含有藥物之核粒子，使用 流動層造粒裝置，於30 °C品溫，20.0 g/分鐘送液量，5.0 kg/cm2噴霧空氣壓側邊噴霧上述中間層塗佈液，對含有藥 物之核粒子被覆5 3重量％中間層，得被覆中間層之粒子。 φ 所得被覆中間層之粒子之平均粒徑9 4 8 // m。 [調製水浸入量控制層之塗佈液] 將2 5.0g十六烷醇溶解於975.0g二氯甲烷，調製水浸 入量控制層之塗佈液。 [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子]

對5 00g被覆中間層之粒子，使用流動層造粒裝置， 於品溫30°C，送液量21.0g/分鐘，噴霧空氣壓2.5kg/cm2 ，側邊噴霧上述水浸入量控制層之塗佈液，對被覆中間層 之粒子被覆5重量％之水浸入量控制層，得被覆中間層一 水浸入量控制層之粒子，所得被覆中間層-水浸入量控制 層之粒子的平均粒徑係1 024 // m。 實施例5 [調製中間層塗佈液] 將4 4.2羥丙基甲基纖維素2910溶解於1 05 2. 〇g甲醇 -57- 200539902 (54) ，45 0.8g二氯甲烷之混合液，加入以噴射磨粉碎之221.0g 氯化鈉（關東化學公司製）予以攪拌，調製中間層塗佈液 [調製被覆中間層之粒子] 對於5 00. 〇g實施例1所得含有藥物之核粒子，使用 流動層造粒裝置，於30°C品溫，18.6g/分鐘送液量，4.5 φ kg/cm2噴霧空氣壓側邊噴霧上述中間層塗佈液，對含有藥 物之核粒子被覆5 3重量％中間層，得被覆中間層之粒子。 所得被覆中間層之粒子之平均粒徑9 1 3 // m。 [調製水浸入量控制層之塗佈液] 將2 5.0g十六烷醇溶解於975.0g二氯甲烷，調製水浸 入量控制層之塗佈液。 φ [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子] 對5 00g被覆中間層之粒子，使用流動層造粒裝置， 於品溫30°C，送液量16.0g/分鐘，噴霧空氣壓2.0kg/cm2 ，側邊噴霧上述水浸入量控制層之塗佈液，對被覆中間層 之粒子被覆5重量％之水浸入量控制層，得被覆中間層一 水浸入量控制層之粒子，所得被覆中間層-水浸入量控制 層之粒子的平均粒徑係1 〇 1 8 // m。 實施例6 -58- 200539902 (55) [調製中間層塗佈液] 將3 9.8羥丙基甲基纖維素2910溶解於946.8g甲醇’ 4 05.8g二氯甲烷之混合液，加入以噴射磨粉碎之198· 9g 甘胺酸（關東化學公司製）予以攪拌，調製中間層塗佈液 [調製被覆中間層之粒子]

對於450.0g實施例1所得含有藥物之核粒子，使用 流動層造粒裝置，於 30 °C品溫，20g/分鐘送液量， 5. Okg/cm2噴霧空氣壓側邊噴霧上述中間層塗佈液，對含 有藥物之核粒子被覆5 3重量％中間層，得被覆中間層之粒 子。所得被覆中間層之粒子之平均粒徑1 007 # m。 [調製水浸入量控制層之塗佈液] 將25.0g十六烷醇溶解於475.0g二氯甲烷，調製水浸 入量控制層之塗佈液。 [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子] 對5 00g被覆中間層之粒子，使用流動層造粒裝置， 於品溫30°C，送液量20.0g/分鐘，噴霧空氣壓2.5kg/cm2 ，側邊噴霧上述水浸入量控制層之塗佈液，對被覆中間層 之粒子被覆5重量％之水浸入量控制層，得被覆中間層一 水浸入量控制層之粒子，所得被覆中間層-水浸入量控制 層之粒子的平均粒徑係1 026 // m。 •59- 200539902 (56)

實施例7 [調製中間層塗佈液] 將42.0羥丙基甲基纖維素2910溶解於 4 2 4.0g二氯甲烷之混合液，加入以噴射磨 精製白糖（日新製糖製，Frostsugar— FS2) 製中間層塗佈液。 [調製被覆中間層之粒子] 對於470.0g實施例1所得含有藥物二 流動層造粒裝置，於 30°C品溫，17g/分！ kg/cm2噴霧空氣壓側邊噴霧上述中間層塗夼 物之核粒子被覆53重量％中間層，得被覆中 所得被覆中間層之粒子之平均粒徑1 〇 1 1 // m 9 8 9.0 g 甲醇， 粉碎之208.0g 予以攪拌，調 核粒子，使用 送液量，4.5 液，對含有藥 間層之粒子。

[調製水浸入量控制層之塗佈液] 將25.0g十六烷醇溶解於975.0g二氯甲 入量控制層之塗佈液。 烷，調製水浸 [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子] 對5 0 0 g被覆中間層之粒子，使用流動 於品溫30°C，送液量19.0g/分鐘’噴霧空| ，側邊噴霧上述水浸入量控制層之塗佈液’ 之粒子被覆5重量％之水浸入量控制層’得 層造粒裝置， ^ 壓 2 · Okg/cm2 對被覆中間層 被覆中間層一 -60- 200539902 (57) 水浸入量控制層之粒子，所得被覆中間層一水浸入量控制 層之粒子的平均粒徑係丨〇 3 7 // m。 實施例8 [調製中間層塗佈液] 將6 0.0羥丙基甲基纖維素2910溶解於1 42 8g甲醇， 6 1 2 · 0 g二氯甲烷之混合液，加入以噴射磨粉碎之3 0 0.0 g φ 碳酸鈉予以攪拌，調製中間層塗佈液。 [調製被覆中間層之粒子] 對於500.0g實施例1所得含有藥物之核粒子，使用 流動層造粒裝置，於 3 3 °C品溫，1 5 g/分鐘送液量， 3.5 kg/cm2噴霧空氣壓側邊噴霧上述中間層塗佈液，對含 有藥物之核粒子被覆72重量％中間層，得被覆中間層之粒 子。所得被覆中間層之粒子之平均粒徑767 // m。

[調製水浸入量控制層之塗佈液] 將2 5.0 g十六烷醇溶解於9 7 5 · 0 g二氯甲烷，調製水浸 入量控制層之塗佈液。 [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子] 對5 0 0.0 g被覆中間層之粒子’使用流動層造粒裝置 ，於品溫3TC，送液量15§/分鐘’噴霧空氣壓2.0kg/cm2 ，側邊噴霧上述水浸入量控制層之塗佈液’對被覆中間層 -61 - 200539902 (58) 之粒子被覆5重量％之水浸入量控制層，得被覆中間層一 水浸入量控制層之粒子，所得被覆中間層-水浸入量控制 層之粒子的平均粒徑係7 6 8 // m。 比較例1 [調製不溶化物質塗佈液] 將265.0g羥丙基甲基纖維素2910溶解於105.10g甲 φ 醇，45 1.0g二氯甲烷之混合液，調製不溶化物質層塗佈 液。 [調製被覆不溶化物質層之粒子] 對於500· 0g實施例1所得含有藥物之核粒子，使用 流動層造粒裝置，於 3 3 t品溫，1 6g/分鐘送液量， 4.5 kg/cm2噴霧空氣壓側邊噴霧上述中間層塗佈液，對含 有藥物之核粒子被覆5 3重量％中間層，得被覆中間層之粒 φ 子。所得被覆中間層之粒子之平均粒徑7 8 1 // m。 比較例2 [調製中間層塗佈液] 將44.2羥丙基甲基纖維素2910溶解於1 052· 0g甲醇 ，45 0.8g二氯甲烷之混合液，加入以噴射磨粉碎之22 1.0 g 碳酸鈉予以攪拌，調製中間層塗佈液。 [調製被覆中間層之粒子] -62- 200539902 (59) 對於5 0 0 · 〇 g實施例1所得含有藥物之核粒子，使用 流動層造粒裝置，於3 0 °C品溫，1 9 · 2 g/分鐘送液量，4.5 kg/cm2噴霧空氣壓側邊噴霧上述中間層塗佈液，對含有藥 物之核粒子被覆5 3重量％中間層，得被覆中間層之粒子。 所得被覆中間層之粒子之平均粒徑7 3 0 // m。 比較例3 φ [調製不溶化促進劑層塗佈液] 將23 8.7g碳酸鈉溶解於1 3 5 2· 5g精製水，調製不溶化 促進劑層塗佈液。 [調製被覆不溶化促進劑層之粒子] 對於45 0· 0g實施例1所得含有藥物之核粒子，使用 流動層造粒裝置，於 33 °C品溫，17g/分鐘送液量， 4 · Ok g/cm2噴霧空氣壓側邊噴霧上述不溶化促進劑層塗佈 Φ 液，對含有藥物之核粒子被覆5 3重量％不溶化促進劑層， 得被覆不溶化促進劑層之粒子。所得被覆不溶化促進劑層 粒子之平均粒徑9 1 7 // m。 [調製水浸入量控制層之塗佈液] 將3 6.0g十六烷醇溶解於1 404g二氯甲烷，調製水浸 入量控制層之塗佈液。 [調製被覆不溶化促進劑層-水浸入量控制層之粒子] -63- 200539902 (60) 對45 O.Og被覆不溶化促進劑層粒子，使用流動層造 粒裝置，於品溫31°C，送液量20g/分鐘，噴霧空氣懕2·5 kg/cm2，側邊噴霧上述水浸入量控制層之塗佈液，對被覆 不溶化促進劑層粒子被覆8重量％之水浸入量控制層’胃 被覆不溶化促進劑層一水浸入量控制層之粒子，所得被S 不溶化促進劑層-水浸入量控制層粒子之平均粒徑係1 085 β m 〇

比較例4 [調製水浸入量控制層之塗佈液] 將40.0g十六烷醇溶解於1 5 60.0g二氯甲烷，調製水 浸入量控制層之塗佈液。 [調製被覆不溶化物質層-水浸入量控制層之粒子] 對5 00.0g比較例1所得被覆不溶化物質層粒子’使 Φ 用流動層造粒裝置，於品溫31 °C，送液量12g/分鐘，噴 霧空氣壓2.0kg/cm2，側邊噴霧上述水浸入量控制層之塗 佈液，對被覆不溶化物質層粒子被覆8重量％之水浸入量 控制層，得被覆不溶化物質層一水浸入量控制層之粒子， 所得被覆不溶化物質層-水浸入量控制層粒子之平均粒徑 係 7 8 6 // m 〇 比較例5 [調製含有藥物之核粒子] -64- 200539902 (61) 對3 00· 〇g結晶纖維素（粒子）（旭化成chemicals製 CP — 102Y ’以下同）使用流動層造粒裝置，於品溫25。〇 ’送液量7.8g/分鐘，噴霧空氣壓3.0kg/cm2，側邊噴霧將 600.0g鹽酸依米帕明（MAN MILL CHEMICALS製，以下 同）及60.0g羥丙基甲基纖維素溶解於2640. 〇g精製水所 成混合液之液體，將含有藥物之核粒子。

[調製水浸入量控制層塗佈液] 將4.2g羥丙基甲基纖維素2910均勻地溶解於12.0g 精製水，加入3 8 7.0g甲醇後，再溶解16.8g乙基纖維素（ 陶化學製；ETHOCEL Standard 10 Premium 以下同）。 [調製被覆水浸入量控制層之粒子] 對於3 00.0g含有上述藥物之核粒子，使用流動層造 粒裝置，於品溫40°C，送液量5.5g/分鐘，噴霧空氣壓2.0 Φ kg/cm2，側邊噴霧上述水浸入量控制層之塗佈液，對含有 藥物之核粒子被覆7重量％不溶化促進劑層，得被覆水浸 入量控制層粒子。所得被覆水浸入量控制層粒子之平均粒 徑 2 1 0 // m 〇 比較例6 [調製水浸入量控制層塗佈液] 將6.0g羥丙基甲基纖維素均勻地溶解於17· lg精製水 ，加入5 5 3.9g甲醇後，使24· 0g乙基纖維素溶解。 -65- 200539902 (62) [調製被覆水浸入量控制層之粒子] 對於3 00· 0g比較例5所得含有藥物之核粒子，使用 流動層造粒裝置，於品溫4〇 °C，送液量5.5g/分鐘，噴霧 空氣壓2.0 kg/cm2，側邊噴霧上述水浸入量控制層之塗佈 液，對含有藥物之核粒子被覆1 0重量％之水浸入量控制層 ，得被覆水浸入量控制層粒子。所得水浸入量控制層粒子

實施例9 [調製中間層塗佈液] 將1 0 0.0羥丙基甲基纖維素2 9 1 0溶解於2 3 8 0.0 g甲醇 ，1 020.0g二氯甲烷之混合液，加入以噴射磨粉碎之 5 OO.Og碳酸鈉予以攪拌，調製中間層塗佈液。 # [調製被覆中間層之粒子] 對於400.0g比較例5所得含有藥物之核粒子，使用 流動層造粒裝置，於 5 0 °C品溫，1 3 g/分鐘送液量， 5 .Okg/cm2噴霧空氣壓側邊噴霧上述中間層塗佈液，對含 有藥物之核粒子被覆1 5 0重量％中間層，得被覆中間層之 粒子。所得被覆中間層之粒子之平均粒徑25 3 # m。 [調製水浸入量控制層塗佈液] 將l.〇g檸檬酸三乙酯（光華瑞公司製；Citroflex 2 -66 - 200539902 (63) SC _ 60 ’以下均相同）與10· 0g甲基丙烯酸胺烷基酯共聚 物一RS (Roehm 公司製，EUDRAGIT RS100，以下同）溶 解於304.0g二氯甲烷，在其中加入5.0g滑石（木原化公 司製，以下同），調製水浸入量控制層塗佈液。 [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子] 對400g被覆中間層之粒子，使用流動層造粒裝置， φ 於品溫40°C，送液量10g/分鐘，噴霧空氣壓4.0kg/cm2， 側邊噴霧上述水浸入量控制層之塗佈液，對被覆中間層之 粒子被覆4重量％之水浸入量控制層，得被覆中間層一水 浸入量控制層之粒子，所得被覆中間層-水浸入量控制層 之粒子的平均粒徑係25 9 // m。 實施例1 〇 [調製水浸入量控制層塗佈液]

將1.8g檸檬酸三乙酯與17.5g甲基丙烯酸胺烷基酯共 聚物_ RS溶解於532.0g二氯甲烷，在其中加入8.8g滑 石，調製水浸入量控制層塗佈液。 [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子] 對400g實施例9所得被覆中間層之粒子，使用流動 層造粒裝置，於品溫40°C，送液量l〇g/分鐘，噴霧空氣 壓4.0kg/cm2，側邊噴霧上述水浸入量控制層之塗佈液， 對被覆中間層之粒子被覆7重量％之水浸入量控制層’得 -67- 200539902 (64) 被覆中間層一水浸入量控制層之粒子，所得被覆中間層一 水浸入量控制層之粒子的平均粒徑係2 6 4 // m。 實施例1 1 [調製含有被覆中間層-水浸入量控制層粒子之口腔內快 速散解錠片] 使用流動層造粒裝置，以含有62.5g麥芽糖（林原商 H 事公司製，Sanmalto以下同）之208.3g水溶液造粒經由 細磨（Hosokawa micron 製，Fine Pactomill 100UPZ，以 下同）粉碎，以42mesh篩過之247.6g甘露醇（東和化成 工業製，Manit P以下同），與60.0g實施例9所得被覆 中間層-水浸入量控制層之粒子所成混合物，得口腔內快 速散解錠片。對568.2mg上述造粒粒子，14.4mg配合薄 荷香料（長谷川香料製），14· 4mg阿斯巴甜（味之素製） 3.〇mg硬脂酸鎂（墨克製，以下同），塡充於直徑13 mm H 硏鉢後，使用自動記錄器（島津製作所製；AGS - 20KNG ’以下同），以1 · 2 KN壓力製錠，製造錠片。使用恆溫、 恆濕機（TABAI Espec公司製；PR—35C以下同），於25 °c (相對濕度7 5 % )保存此錠片1 8小時，然後再保存於 3 0 °C (相對濕度4 0 % ) 3小時，作成口腔內快速散解錠片 。此口腔內快速散解錠片係在口中徑2 5秒即散解。 實施例1 2 [調製含有藥物之核粒子] •68- 200539902 (65) 對476.2g結晶纖維素（粒子），使用流動層造粒裝 置，於品溫35°C，送液量12.4g/分鐘，噴霧空氣壓3.5 kg/cm2，側邊噴霧將476.2g鹽酸依米帕明及47.6g羥丙基 甲基纖維素溶解於1 25 7.0g甲醇與8 3 8.0g精製水所成混合 液之液體，得含有藥物之核粒子。 [調製被覆中間層之粒子]

對275· 0g上述含有藥物之核粒子，使用流動層造粒 裝置，於液溫43°C，送液量10.8g/分鐘，噴霧空氣壓 3.5kg/cm2，側方噴霧在261.3g甲醇與261 .3g精製水之混 合液溶解有27.5g羥丙基甲基纖維基2910之溶液。對於 2 70.5 g所得粒子，使用流動層造粒裝置，於品溫40°C， 送液量13.6g /分鐘，噴霧空氣壓3.0g/cm2下側方噴霧將 112.5g 碳酸鈉及 22.5g 聚維酮（BASF 製；Povidone K30 ，以下同）溶解於2022. lg精製水之塗佈液。得被覆中間 層粒子。 [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子] 對2 70.0g上述被覆中間層之粒子，使用流動層造粒 裝置，於品溫45°C，送液量8.6g/分鐘，噴霧空氣壓3.0 kg/cm2下側方噴霧將27· 0g聚維酮溶解於256· 5g甲醇與 2 5 6.5 g精製水混合液溶液。使用流動層造粒裝置，於品溫 35C ’达液夏 8.2g /分鐘’噴霧空氣壓3.0kg/cm2，對 2 7 1 · 1 g所得之粒子側邊噴霧i . 4 g檸檬酸三乙酯與丨7 .丨g甲 -69- 200539902 (66) 基丙烯酸胺烷基酯共聚物RS於5 15· lg二氯甲院加入 8 · 6 g滑石之塗佈液’得被覆中間層一水浸入量控制層粒子 。所侍被彳夏中間層-水浸入量控制層粒子之平均粒徑係 2 1 3 // m。 實施例1 3 [調製含有藥物之核粒子]

對4 7 6 · 2 g結晶纖維素（粒子），使用流動層造粒裝 置，於品溫35 °C，送液量12.4g /分鐘，噴霧空氣壓3.5 kg/xm2，側邊噴霧將476.2g鹽酸依米帕明及47 6g經丙基 甲基纖維素溶解於1 25 7.0g甲醇與83 8 g精製水所成混合 液之液體，得含有藥物之核粒子。對所得3 50.0g粒，使 用流動造粒裝置於品溫42 °C，送液量5.2g /分鐘，噴霧空 氣壓2.0kg/cm2側方噴霧將35.0g聚維酮溶解於332.5g甲 醇與3 3 2· 5g精製水之混合物所成液體。 [調製被覆中間層之粒子] 對於3 4 0 · 0 g所得粒子，使用流動層造粒裝置，於40 °c品溫，1 〇.〇g/分鐘送液量，3.3kg/cm2噴霧空氣壓側邊噴 霧在將141.6g碳酸鈉及28.4g聚維酮溶解於225 8.6g精製 水所成之塗佈液。對3 6 0 · 0 g所得粒子，使用流動層造粒 裝置，於品溫41 °C，送液量1〇· 4g/分鐘，噴霧空氣壓 3.5 g/c m2，側邊噴霧將36· 0g羥丙基甲基纖維素2910溶解 於342.0g甲醇與342.0g精製水所成混合液之液體，得被 -70- 200539902 (67) 覆中間層之粒子。 [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子] 使用流動層造粒裝置，於品溫35°C，送液量7.6g/分 鐘，噴霧空氣壓2.0kg/cm2，對3 00g被覆中間層粒子側 邊噴霧溶解1.6g檸檬酸三乙酯與18.9g甲基丙烯酸胺烷基 酯共聚物RS於5 70.0g二氯甲烷，加入9.0g滑石之塗佈 φ 液，得被覆中間層-水浸入量控制層粒子。所得被覆中間 層一水浸入量控制層粒子平均粒徑係2.5 // m。 實施例1 4 [調製含有藥物之核粒子]

對5 5 5 · 6 g結晶纖維素（粒子），使用流動層造粒裝 置，於品溫45°C，送液量6.8g/分鐘，噴霧空氣壓3.0 kg/cm2，側邊噴霧將 3 3 3.3 g索利非拿新琥珀酸酯（ Astelas製藥製），及lll.lg聚乙二醇6000 (三洋化成公 司製，以下同）溶解於552.6g田醇與552.6g精製水之混 合液所成溶液，得含有藥物之核粒子。 [調製被覆中間層粒子] 使用流動層造粒裝置，於品溫43 °C，送液量7.2 g/分 鐘，噴霧空氣壓0.23MPa下，對290.0g上述含有藥物之 核粒子側邊噴霧溶解9 4 · 3 g磷酸二氫鈉二水合物及7 2 · 5 g 聚乙烯醇一聚乙二醇移植片共聚物（BASF製，Kollical -71 - 200539902 (68) IR )於1 2 8 3 · 3 g精製水所成塗佈液’得被覆中間層 [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子] 使用流動層造粒裝置，於品溫2 6 °C，送液量 鐘，噴霧空氣壓0.2lMPa下’對200.0g被覆中間 側邊噴霧溶解0 · 9 S檸檬酸三乙酯與8.8 g甲基丙稀 基酯共聚物RS於266.0g甲醇，加入4.4g滑石之 ，得被覆中間層-水浸入量控制層粒子。所得被覆 一水浸入量控制層粒子平均粒徑係2 1 8 // m。 實施例15 [調製被覆中間層粒子] 使用流動層造粒裝置，於品溫43 °C，送液量 鐘，噴霧空氣壓〇·23 MPa下，對290.0g實施例14 有藥物之核粒子側邊噴霧溶解94.3g磷酸二氫鈉二 φ 及72.5g羥丙基纖維素（日本曹達製HPC— SL，以 於1 2 8 3 . 3 g精製水所成塗佈液，得被覆中間層粒子。 實施例1 6 [調製被覆中間層粒子] 使用流動層造粒裝置，於品溫4 6 °C，送液量 鐘，噴霧空氣壓〇·28MPa下，對290.0g實施例14 有藥物之核粒子側邊噴霧溶解94.3g磷酸二氫鈉二 及72.5g聚乙烯醇（部份皂化物）（日本合成化 子。

4.9g/分 層粒子 酸胺烷 塗佈液 中間層 7·4 g/分 所得含 水合物 T同） 6^g/分 所得含 4合物 工製： -72- 200539902 (69) GOCENOL EG - 05於1 3 05.0g精製水所成塗佈液’得被覆 中間層粒子。 [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子]

使用流動層造粒裝置，於品溫25°C ’送液量5.0g/分 鐘，噴霧空氣壓0.21 MPa下，對200.〇g被覆中間層粒子 側邊噴霧溶解l.lg檸檬酸三乙酯與H.3g甲基丙烯酸胺烷 基酯共聚物RS於342.0g甲醇，加入5.6g滑石之塗佈液 ，得被覆中間層-水浸入量控制層粒子。所得被覆中間層 -水浸入量控制層粒子之平均粒徑係223 // m。 實施例1 7 [調製被覆中間層粒子] 使用流動層造粒裝置，於品溫43°C，送液量7.2g/分 鐘，噴霧空氣壓2.2kg/cm2下，對666.6g實施例14所得 φ 含有藥物之核粒子側邊噴霧溶解216.6g磷酸二氫鈉二水 合物及166.7g甲基纖維素（信越化學製：Metolose SM — 4 )於43 76· 8g精製水所成塗佈液，得被覆中間層粒子。 [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子]

使用流動層造松裝置’於品溫41C ’送液量5.0g /分 鐘，噴霧空氣壓〇.20MPa下，對200.0g被覆中間層粒子 側邊噴霧溶解1 · 1 g檸檬酸三乙酯於3 1 5.8 g精製水，加入 37.5g乙酸乙烯樹脂水分散液（BASF製，Kollical SR30D -73- 200539902 (70) )與5.6 g滑石所成塗佈液，得被覆中間層一水浸入量控 制層之粒子。所得被覆中間層-水浸入量控制層粒子之平 均粒徑係2 2 0 // m。 [調製含有被覆中間層-水浸入量控制層粒子之口腔內快 速散解錠片] 使用流動層造粒裝置，以含有60.0g麥芽糖之200.0g ^ 水溶液，造粒以細磨粉碎，以42 Mesh篩過之45 0.0g甘露 醇與90.0g上述被覆中間層-水浸入量控制層粒子的混合 物，得口腔內快速散解錠片用之造粒粒子。 對34 1.7mg上述造粒粒子，配合i.7mg硬脂酸鎂，塡 充於直徑9.5mm之硏鉢後，使用自動記錄器以2.0ΚΝ壓 力製錠’得錠片。使用恆溫恆濕機，將此錠片保存於25 t (相對濕度6 5 % ) 1 8小時，其後於3 0 °C (相對濕度4 0 % )保存3小時成爲口腔內快速散解錠片。此口腔內快速散 Φ 解錠片係在口腔內1 7秒即散解。 實施例1 8 對200· 0G實施例17所得被覆中間層粒子，使用流動 層造粒裝置’於品溫25C，送液量6.0g /分鐘，噴霧空氣 壓0.20MPa下測方噴霧將I27.0g甲基丙烯酸胺烷基酯共 聚物RS分散液（Roehm公司製，Eudragit RS30D )與 0.4g聚山梨酯80 (關東化學製：Tween 80)所成溶液、 與31.7g以檸檬酸調整pH爲5.5之丙烯酸酯乙酯一甲基 -74- 200539902 (71) 丙烯酸甲酯共聚物分散液（Roehm公司製，Eudragit NE3 0D以下同）與912.3g精製水所成溶液混合後所得塗 佈液，得被覆中間層-水浸入量控制層粒子。所得被覆中 間層-水浸入量控制層粒子之平均粒徑係246 μ m。 [調製含有被覆中間層-水浸入量控制層粒子之口腔內快 速散解錠片]

使用流動層造粒裝置，以含有60· 0g麥芽糖之200· 0g 水溶液，造粒以細磨粉碎，以42Mesh篩過之450.0g甘露 醇與90.0g上述被覆中間層-水浸入量控制層粒子的混合 物，得口腔內快速散解錠片用之造粒粒子。 對3 8 8.7mg上述造粒粒子，配合2. Omg硬脂酸鎂，塡 充於直徑l〇.5mm之硏鉢後，使用自動記錄器以2.0KN壓 力製錠，得錠片。使用恆溫恆濕機，將此錠片保存於25 °C (相對濕度65%) 18小時，其後於30°C (相對濕度40% )保存3小時成爲口腔內快速散解錠片。此口腔內快速散 解錠片係在口腔內1 6秒即散解。 實施例1 9 [調製含有藥物之核粒子] 對5 5 5.6g結晶纖維素（粒子），使用流動層造粒裝 置，於品溫45°C，送液量6.8g/分鐘，噴霧空氣壓3.0 kg/cm2，側邊噴霧將333.3g琥珀酸索力非拿新（ Solifenacin Succinate)及 lll.lg 聚乙二醇 6000 溶解於 -75- 200539902 (72) 5 5 2.6 g甲醇與5 5 2.6g精製水之混合液所成溶液，得含有 藥物之核粒子。對90 0g所得粒子，使用流動層造粒裝置 ，於38°C品溫、〇·6 g/分鐘送液量、0.28 MPa噴霧空氣壓下 側方噴霧溶解45.0g羥丙基甲基纖維素2910於427.5g甲 醇與42 7.5g精製水之混合液所成溶液。 [調製被覆中間層粒子]

使用流動層造粒裝置，於品溫44°C，送液量6.0g/分 鐘，噴霧空氣壓3.0kg/cm2下，對290.0g所得粒子側面噴 霧將134.7g檸檬酸二鈉1.5水合物（關東化學製，以下同 )及24.2g羥丙基甲基纖維素2910於1 452.2g精製水所成 之塗佈液，得中間層被覆粒子。 [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子] 使用流動層造粒裝置，於品溫43 t，送液量6.2g/分 ^ 鐘，噴霧空氣壓〇.28MPa下，對210.0g上述被覆中間層 粒子側邊噴霧將3 1 . 5 g羥丙基甲基纖維素2 9 1 〇溶解於 299.3 g甲醇與299.3 g精製水之混合液所成溶液。對於 200.0g所得粒子，使用流動層造粒裝置，於品溫28 °C， 送液量6.0g/分鐘’噴霧空氣壓〇.22MPa下，對175.0g所 得之粒子側邊噴霧溶解l.lg檸檬酸三乙酯與11.3g甲基丙 烯酸胺烷基酯共聚物RS於3 42.0g甲醇加入5.6g滑石之 塗佈液，對175.〇g所得粒子，使用流動層造粒裝置，於 品溫30°C，送液量6.〇g/分鐘，噴霧空氣壓〇.25MPa下， -76- 200539902 (73) 側邊噴霧將1 〇 · 9 g羥丙基甲基纖維素2 9 1 0溶解於3 2 8 · 1 g 精製水，再加入72.9g丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚 物分散液，3 6.5 g乙基纖維素水分散液（F M C公司製； Aquacoal ECD 30，以下同）所成之塗佈液得被覆中間層 -水浸入量控制層粒子。所得被覆中間層-水浸入量控制 層粒子之平均粒徑係24 0 // m。 φ [調製含有被覆中間層-水浸入量控制層粒子之口腔內快 速散解錠片] 使用流動層造粒裝置，以含有60.0g麥芽糖之200.0g 水溶液，造粒以細磨粉碎，以42Mesh篩過之450.0g甘露 醇與90.0g上述被覆中間層一水浸入量控制層粒子的混合 物，得口腔內快速散解錠片用之造粒粒子。 對5 06· 8mg上述造粒粒子，配合2.5 mg硬脂酸鎂，塡 充於直徑12mm之硏鉢後，使用自動記錄器以2.0KN壓力 φ 製錠，得錠片。使用恆溫恆濕機，將此錠片保存於25 °C ( 相對濕度65% ) 18小時，其後於30°C (相對濕度40% ) 保存3小時成爲口腔內快速散解錠片。此口腔內快速散解 錠片係在口腔內2 1秒即散解。 實施例2 0 [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子] 使用流動層造粒裝置，於品溫38t，送液量6· 0g/分 鐘’噴霧空氣壓0.20MPa下，對200.0g實施例19所得被 -77- 200539902 (74) 覆中間層粒子側邊噴霧側邊噴霧溶解30. Og羥丙基甲基纖 維素於2 8 5.0g甲醇與285.0g精製水之混合液所成液體。 對210. Og所得粒子，使用流動層造粒裝置，於品溫37°C ，送液量5.0g/分鐘，噴霧空氣量2.5kg/cm2側邊噴霧將 3 1.5g乙基纖維素與10.5g羥丙基纖維素於798.0g甲醇所 成塗佈液。對175. Og所得粒子，使用流動層造粒裝置， 於品溫35°C，送液量6.0g/分鐘，3.0kg/cm2噴霧空氣壓之 φ 下，側邊噴霧溶解10.9g羥丙基甲基纖維素2910於 328.lg精製水，再加入72.9g丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸甲 酯共聚物分散液，3 6.5 g乙基纖維素水分散液之塗佈液， 得被覆中間層一水浸入量控制層粒子。所得被覆中間層-水浸入量控制層粒子之平均粒徑係275 // m。 [調製含有被覆中間層-水浸入量控制層粒子之口腔內快 速散解錠片]

使用流動層造粒裝置，以含有60 .〇g麥芽糖之200 ·0§ 水溶液，造粒以細磨粉碎，以42Mesh篩過之45〇g甘露醇 與9 0.0 g上述被覆中間層-水浸入量控制層粒子的混合物 ，得口腔內快速散解錠片用之造粒粒子。 對5 5 8.0mg上述造粒粒子，配合2.8 mg硬脂酸鎂’塡 充於直徑16mm之硏鉢後’使用自動記錄窃以2.0KN壓力 製錠，得錠片。使用恆溫恆濕機，將此錠片保存於2 5 °C ( 相對濕度6 5 % ) 1 8小時，其後於3 0 °C (相對濕度4 0 % ) 保存3小時成爲口腔內快速散解錠片。此口腔內快速散解 -78- 200539902 (75) 錠片係在口腔內2 0秒即散解。 實施例2 1 [調製含有藥物之核粒子] 對600.0g結晶纖維素（粒子）（旭化成Chemicals製 ，SCP - 1 000 )，使用流動層造粒裝置，於品溫38°C，送 液量lO.Og/分鐘，噴霧空氣壓3.0kg/cm2 ’側邊噴霧將 φ 300.0g鹽酸苯海拉明（金剛化學製）及60.0g羥丙基甲基 纖維素2190溶解於720.0g甲醇與720.0g精製水所成混合 液之液體，得含有藥物之核粒子。對4 0 0 · 0 g所得粒子， 使用流動層造粒裝置，於品溫40°C，送液量6.0g/分鐘， 噴霧空氣壓3.0kg/cm2，側方噴霧將20.0g羥丙基甲基纖 維素2 9 1 0溶解於1 9 0.0 g甲醇與1 9 0 · 0精製水之混合液所 成液體。 Φ [調製被覆中間層粒子] 使用流動層造粒裝置，於品溫46°C，送液量7.0g/分 鐘，噴霧空氣壓3.0kg/cm2下，對290.0g所得該粒子側邊 上噴霧溶解134.7g檸檬酸二鈉水合物及24.2g羥丙基甲基 纖維素2910於1 452.2g精製水所成塗佈液，得被覆中間 層粒子。 [調製被覆中間層一水浸入量控制層粒子] 對所得3 60· 0g上述被覆中間層粒子，使用流動層造 -79- 200539902 (76) 粒裝置，於品溫40°C，送液量5.0g/分鐘，噴霧空氣壓 3.0kg/cm2下側方噴霧將18.0g羥丙基甲基纖維素2910於 171.0g甲醇與171. 〇g精製水混合物之溶液。 使用流動層造粒裝置，於品溫3(TC，送液量5.0g/分 鐘，噴霧空氣壓2.5kg/cm2下，對200.0g所得粒子側邊噴 霧溶解l.lg檸檬酸三乙酯與U.5g甲基丙烯酸胺烷基酯共 聚物RS於3 4 8.8g甲醇，加入5.7g滑石之塗佈液對 Φ UO.Og所得粒子，使用流動層造粒裝置，於品溫40°c， 送液量5.0g/分鐘，噴霧空氣壓3.0kg/cm2下，側方噴霧將 14,.lg羥丙基甲基纖維素2910於409.3 g精製水，再加入 94.1g丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液，47.0g 乙基纖維素分散液之塗佈液。得被覆中間層-水浸入量控 制層粒子。所得被覆中間層-水浸入量控制層粒子之平均 粒徑係2 0 5 // m。 φ [調製含有被覆中間層-水浸入量控制層粒子之口腔內快 速散解錠片] 使用流動層造粒裝置，以含有60.0g麥芽糖之200.0g 水溶液，造粒以細磨粉碎，以42Mesh篩過之45 0.0g甘露 醇與90.0g上述被覆中間層-水浸入量控制層粒子的混合 物，得口腔內快速散解錠片用之造粒粒子。

對1417.9mg上述造粒粒子，配合7.lmg硬脂酸鎂， 塡充於直徑16mm之硏鉢後，使用自動記錄器以2.0KN壓 力製錠，得錠片。使用恆溫恆濕機，將此錠片保存於25 °C -80- 200539902 (77) (相對濕度6 5 % ) 1 8小時，其後於3 〇 °c (相對濕度4 〇 % )保存3小時成爲口腔內快速散解錠片。此口腔內快速散 解錠片係在口腔內3 2秒即散解。 實施例22 [調製中間層塗佈液] 將79· 5g檸檬酸一水合物（關東化學製）溶解於 φ 450.5g精製水，加入265.0g甲基丙烯酸共聚物- LD( Rohm公司製：Eudragit L30D - 55)予以攪拌，調製中間 層塗佈液。 [調製被覆中間層之粒子] 對於3 00.0g實施例1所得含有藥物之核粒子，使用 流動層造粒裝置，於3 2 °C品溫，6.0 g/分鐘送液量， 0.24kg/cm2噴霧空氣壓側邊噴霧上述中間層塗佈液，對含 φ 有藥物之核粒子被覆5 3重量％中間層，得被覆中間層之粒 子。所得被覆中間層之粒子之平均粒徑7 6 0 // m。 實施例23 [調製中間層塗佈液] 將103.3g磷酸二氫鈉二水合物，79.5g羥丙基甲基纖 維素乙酸酯琥珀酸酯（信越化學工業製；信越AQOAT AS —LF)加入l 590.0g精製水中經攪拌調製爲中間層塗佈液 -81 - 200539902 (78) [調製被覆中間層之粒子] 對於3 00.0g實施例1所得含有藥物之核粒子，使用 流動層造粒裝置，於31°C品溫6.2 g/分鐘送液量，0.2 5 MPa 噴霧空氣壓側邊噴霧上述中間層塗佈液，對含有藥物之核 粒子被覆5 3重量％中間層，具被覆中間層之粒子。所得被 覆中間層之粒子之平均粒徑75 8 // m。

[調製水浸入量控制層之塗佈液] 將20.0g十六烷醇溶解於38(K0g二氯甲烷，調製水浸 入量控制層之塗佈液。 [調製被覆中間層-水浸入量控制層之粒子] 對400.0g被覆中間層之粒子，使用流動層造粒裝置 ，於品溫31°C，送液量l〇.2g/分鐘，噴霧空氣壓〇.l5MPa ，側邊噴霧上述水浸入量控制層之塗佈液，對被覆中間層 之粒子被覆5重量％之水浸入量控制層，得被覆中間層一 水浸入量控制層之粒子，所得被覆中間層-水浸入量控制 層之粒子的平均粒徑係764 // m。 試驗例1[粒狀醫藥組成物之溶離試驗] 秤量含有1 〇mg醋胺酚之實施例1、實施例2、實施例 3、實施例4、實施例5、實施例6、實施例7、實施例8、 實施例2 2所得被覆中間層-水浸入量控制層粒子，比較 -82- 200539902 (79) 例1所得被覆不溶化物質層粒子，比較例2所被覆中間層 粒子，比較例3所得被覆不溶化促進劑-水浸入量控制層 粒子’比較例4所得被覆不溶化物質層一水浸入量控制層 粒子’使用自動6連溶離試驗器（富山產業公司製），依 曰本樂局方彳谷離試驗法第2法進行溶離試驗。另外，秤量 含2 Omg鹽酸伊米苯明之比較例5、比較例6所得被覆水 浸入量控制層粒子，實施例9、實施例1 〇所得被覆中間層 ^ 一水浸入量控制層粒子、同樣溶離進行試驗。試驗液係使 用500J pH6.8磷酸緩衝液（日本藥局方散解試驗法第2 液）。另外攪拌旋轉數係每分鐘1 〇 〇旋轉。又秤量含5 mg 索利非拿新琥珀酸酯之實施例1 4、實施例1 6、實施例1 7 、實施例1 8、實施例20所得被覆中間層一水浸入量控制 層粒子，含有50mg鹽酸苯海拉明之實施例21所得被覆中 間層-水浸入量控制層粒子，進行同樣之溶離試驗。試驗 依係使用900 J ρΗ6·8磷酸緩衝液（日本藥局方散解試 驗法第2液）。攪拌旋轉數係每分鐘〗〇 〇次。將試驗結果 所得溶離分佈曲線示於圖1至圖1 8。 -83- 200539902 (80) 結果及考察 表1 被覆中間層粒子、及被覆中間層-水浸入量

控制層粒子之溶離試驗結果 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 1 2 8 9 10 溶離率 1分鐘 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 (%) 3分鐘 0.0 0.3 0.0 0.0 0.2 6 0分鐘 99.2 99.5 96.1 99.0 95.9 比較例 比較例 比較例 比較例 比較例 比較例 1 2 3 4 5 6 溶離 1分鐘 10.3 9.9 15.3 16.4 3.3 1.4 率（％) 3分鐘 94.9 53.0 59.8 41.1 32.3 18.0 60分鐘 99.7 99.8 99.7 99.4 90.5 86.0 在比較例1中調製之被覆不溶化物質層粒子係對於含 有藥物之核粒子只被覆5 3重量％的鹽析不溶化物質（羥丙 基甲基纖維素），並未被覆水浸入量控制層者，所以未形 成延緩時間。此係對粒子小較薄被覆層之粒狀醫藥組成物 係接觸水之表面積大，水浸入•藥物釋出之速度快，所以 水溶性高分子之層並無法控制藥物溶離速度。又，比較例 2調製之被覆中間層粒子係被覆53重量％不溶化促進劑（ 碳酸鈉）與不溶化物質（羥丙基甲基纖維素）所成層，並 -84 - 200539902 (81) 未被覆水浸入量控制層者，所以無法得目的之延緩時間。 此係在粒狀醫藥組成物中，因水浸入•藥物釋出之速度太 快，所以只被覆不溶化促進劑與不溶化物質所成層時，顯 示藉由該不溶化而不可能形成延緩時間。此等結果係就粒 狀醫藥組成物而言，無法引起與文獻1nternational Journal of Pharmaceutics，241，1 1 3 - 1 25 ( 2002 )及 International Journal of Pharmaceutics, 273，109-119 ( 2004)戶斤記載口 φ 徑大之錠劑一樣的現象。與之相比，實施例2調製之粒子 係形成約4分鐘之延緩時間。由此可知，若要在粒狀醫藥 組成物中形成延緩時間時，不只要不溶化促進劑與不溶化 物質所成之層，還必須要有水浸入量控制層。 [圖2] 比較例3及比較例4調整之粒子係對於含有藥物之核 粒子僅被覆本發明中構成中間層成份中之其一，再被覆水 Φ 浸入量控制層的粒子。比較例3調製之粒子係在含有藥物 之核粒子與水浸入量控制層之間僅含不溶化促進劑（碳酸 鈉）而已，所以未形成延緩時間。又，比較例4調製之粒 子係在含有藥物之核粒子與水浸入量控制層之間僅含有不 溶化物質（羥丙基甲基纖維素），未形成延緩時間。與之 相比，實施例2調製之被覆中間層-水浸入量控制層之粒 子係形成了充分之延緩時間顯示爲形成延緩時間在中間層 必須含有不溶化促進劑與不溶化物質之兩種成份。同時此 事係表不本發明係與文獻 Journal of Controlled Release， -85- 200539902 (82) 8 9，47-5 5 ( 2003 )，在技術思想及添加成份或層之功能上 係完全不相同者。即，該文獻之錠劑係使其含有相當於本 發明之不溶化促進劑之氯化鈉與相當於本發明之不溶化物 質的羥丙基甲基纖維素兩種係爲使其快速釋出藥物爲目的 者，很明顯地在機作及著想點均與本發明不相同。 [圖3]

比較例5及比較例6所調製之被覆水浸入量控制層之 粒子係對含有藥物之粒子被覆7重量％、1 0重量％不溶水 性高分子與水溶性高分子所成水浸入量控制層的粒子。比 較例5調製之粒子係經60分鐘即會釋出90%以上之藥物 ，但並無法形成2分鐘以上之延緩時間。又，比較例6所 調製之粒子係無法同時達成2分鐘以上之延緩時間、與60 分鐘內釋出90%以上藥物。由此事可知，只被覆7〜10%間 之特定被覆量時亦很難同時兼具有形成2分鐘以上之延緩 時間與快速釋出藥物。即對含有藥物之核粒子只被覆水浸 入量控制層無法達成目的。與之相比，實施例9所調製之 粒子係在約4分鐘之延緩時間後，溶離試驗開始後經27 分鐘即已釋出90 %以上之藥物，可形成充分長之延緩時間 ，快速地釋出藥物。 [圖4] 實施例1、2、8所得被覆中間層-水浸入量控制層粒 子係分別在2分鐘以上之延緩時間後快速釋出藥物。實施 -86- 200539902 (83)

例1調製之粒子係對含有藥物之核粒子，被覆5 3重量％中 間層，再被覆8重量％水浸入量控制層之粒子，形成約8 分鐘之延緩時間。又實施例2調製之粒子係對含有藥物之 核粒子被覆5 3重量％中間層，再被覆5重量％水浸入量控 制層者，形成約4分鐘之延緩時間。由此事可知，本發明 之粒狀醫藥組成物係可調節水浸入量控制層之被覆量，而 可以一邊維持快速地釋出藥物，還可以控制延緩時間。又 ，實施例8調製之粒子係對含有藥物之粒子，被覆72重 量％中間層，再被覆5重量％水浸入量控制層之粒子，形 成約1 2分鐘之延緩時間。結果與實施例2相比可知，本 發明之粒狀醫藥組成物係可以調節中間層之被覆量，即可 以一邊維持快速釋出藥物，並可以控制延緩時間。即可知 本發明中所得粒狀醫藥組成物係可以調節中間層及水浸入 量控制層之被覆量，即可以任意控制延緩時間。 實施例9及實施例1 0所得粒子係在結晶纖維素（粒 子）上被覆藥後，再被覆中間層、水浸入量控制層之粒子 。每一粒子均在2分鐘以上之延緩時間後，快速地釋出藥 物。實施例9中調製之粒子係對於被覆中間層粒子被覆4 重量％水浸入量控制層，形成約4分鐘之延緩時間。實施 例1 0調製之粒子係對被覆中間層之粒子被覆7重量％水浸 入量控制層，形成約1 〇分鐘之延緩時間。由此事可知， 在口腔內快速散解錠片中即使含有無顆粒感，粒子爲3 00 -87- 200539902 (84) // m以下之粒狀醫藥組成物，對本發明之粒狀醫藥組成物 而言只要改變水浸入量控制層之被覆量’亦可以任意地控 制延緩時間。 [圖6、圖7、圖8、圖9、圖1〇] 實施例3、4、5、6、7所得被覆中間層一水浸入量控 制層粒子係均在2分鐘以上之延緩時間後，開始溶離試驗 φ 後60分鐘即釋出90%以上之藥物。實施例3、4、5、6、7 中做爲鹽析型不溶化促進劑使用之磷酸二氫鈉二水合物、 檸檬酸三鈉二水合物、氯化鈉、甘胺酸、精製白糖係△ C S T i均在1 0 °C以上。由此結果可知，做爲不溶化促進劑 只要爲在本案說明書中所規範之一定物性値的原材料，使 用任一原材料即可以抑制藥物初期之溶離，並可在延緩時 間後快速釋出藥物。

[圖 11、圖 12、圖 13、圖 14] 實施例1 4、1 5、1 6、1 7所得被覆中間層一水浸入量 控制層粒子係均在2分鐘以上延緩時間之後，開始溶離試 驗後經6 0分鐘即釋出9 0 %以上之藥物。在實施例1 4、1 5 、1 6、1 7分別做爲鹽析不溶化物質使用之聚乙烯醇一聚乙 二醇移植出共聚物、羥丙基纖維素、聚乙烯醇（部份皂化 物）、甲基纖維素均爲CST2 55 °C以下，CST3爲37°C以上 。由此結果可知做爲不溶化物質只要爲具有本案說明書中 所規範之一定物性値的原材料，使用其任一原材料均可以 -88 - 200539902 (85) 抑制初期藥物之溶離，並可在延緩時間後快速地釋出藥物 [圖 14、圖 15、圖 16] 實施例1 7、1 8、20所得被覆中間層一水浸入量控制 層粒子均在2分鐘以上之延緩時間後，於開始溶離試驗後 經6 0分鐘即釋出9 0 %以上之藥物。實施例1 7、_ 1 8、2 0之 φ 水浸入量控制層的乙酸乙酯樹脂分散液/檸檬酸三乙酯/滑 石、甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物RS分散液/丙烯酸乙酯· 甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液/聚山梨酯80、乙基纖維素/ 羥丙基纖維素/丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物分散 液/乙基纖維素水分散液/羥丙基甲基纖維素2910均含有一 種或二種以上不溶水性物質、與一種或二種以上水溶性物 質者。由此結知可知，只要水浸入量控制層只要具有爲本 案說明書中規範之一定物性値的原材料、及其組合，其任 Φ 一原材料•組合均可以抑制初期藥物溶離與延緩時間後快 速地釋出藥物。 [圖4、圖5、圖14、圖1 7] 實施例1、9、1 7、2 1所得被覆中間層一水浸入量控 制層粒子均在2分鐘以上延緩時間後，開始溶離試驗後經 6〇分鐘釋出90%以上藥物。實施例1、9、17、21中係分 別使用醋胺酚、鹽酸依米帕明、索利非拿新琥珀酸酯、鹽 酸苯海拉明。本發明因可配合藥物之特性控制延緩時間之 -89- 200539902 (86) 長短，可知無關藥物之種類、特性，可以抑制初期藥物之 溶離與延緩時間後快速地釋出藥物。 [圖 18] 實施例22所得被覆中間層-水浸入量控制層粒子係 中間層含有酸型不溶化促進劑之檸檬酸-水合物、與酸不 溶化物質之甲基丙烯酸共聚物LD，於2分鐘之延緩時間 ^ 後，開始溶離試驗後經6 0分鐘可釋出9 0 %以上藥物者。 另一方面，實施例1〜2 1係在中間層含有鹽析型不溶化劑 與鹽析不溶化物質而可以兼具抑制初期藥物溶離與延緩時 間後快速釋出藥物者。由此等可想到，不溶化促進劑與不 溶化物質係均爲水溶性，只要不溶化促進劑爲具有不溶化 不溶化物質之性質，即可以無關其不溶化之原理，可以同 时達成抑制初期藥物之溶離，與延緩時間後快速地釋出藥 物。

[有關實施例11、17、18、19、20、21所得含有被覆中間 層- G 1 /粒子之口腔內快速散解錠片的溶離曲線圖] 實施例1 1、1 7、1 8、1 9、20、21所得含有被覆中間 層-水浸入量控制層粒子之口腔內快速散解錠片的溶離曲 線圖係分別與實施例1 1、1 7、1 8、1 9、20、2 1所得被覆 中間層一水浸入量控制層粒子之溶離曲線圖一致。 試驗例2[官能試驗] -90- 200539902 (87) 使用5 Omg鹽酸依米伯明進行官能試驗（表2 )。又 ，使用含有5 Omg鹽酸依米帕明之實施例9所得被覆中間 層一水浸入量控制層粒子進行官能試驗（表3 )。官能試 驗係針對3名健康人分別在口腔內含1分鐘鹽酸依米帕明 或被覆中間層-水浸入量控制層粒子，其後呑入後’不飲 用水及嗽口、評估其苦味與收歛味。

表2 鹽酸依米帕明之官能檢驗結果 苦味 收斂味 被驗者 被驗者 __ 投予後 No. 1 N 〇 · 2 No.3 No. 1 No.2 N 〇. 3 1分鐘 土 土 + 土 + 3分鐘 + + 土 + + + 5分鐘 + + + 7分鐘 讎 龜 + + + + 表3被覆中間層-水浸入量控制層粒子之官能試驗結產 苦味 收斂味 被驗者 被驗者_ 投予後 No. 1 No.2 No.3 No. 1 No.2 No . 3 1分鐘 3分鐘 讀 5分鐘 一 7分鐘 • 麵 - -91 - 200539902 (88) 令人厭惡味道之評估：-(未感到有厭惡味道）、土（ 稍感到有味道上之變化、但還可容忍）、（感到厭惡味道 )、++ (感到極厭惡之味） 如表2所示，鹽酸依米帕明係具有苦味與極強烈收斂 味之藥物，會長時間持續有收斂味。惟如表3所示，實施 例9所得粒子係可以完全遮蓋苦味與收斂味’可見本發明 φ 之粒狀醫藥組成物可以在一定時間抑制藥物釋出，可以遮 住藥物中令人厭惡之味道。 產業上可利用性

本發明係對於含有藥物之核粒子，（1 )被覆含有二 種水溶性成份，不溶化促進劑及不溶化物質之中間層，再 予（2 )被覆含有不溶水性物質之水浸入量控制層所得之 粒狀醫藥組成物，含有該組成物之口腔內快速散解錠片有 關者。本發明可以（A )於一定時間（以下簡稱爲延緩時 間）抑制藥物釋出，（B )延緩時間後快速釋出藥物，（C )可任意控制延緩時間之長短者。因可抑制一定時間之藥 物釋出，可抑制在口腔內釋出藥物，而可以減輕具有令人 厭惡味藥物所引起之厭惡感，可以提高遵守服藥規定。又 ，可以避免因口腔內所吸收藥物擴大引起之副作用，藥效 個體間之差異。藉由延緩時間後之快速釋出藥物，可以在 消化管上部釋出藥物，所以充分地呈現藥物之藥效。可任 意控制延緩時間之長短，可配合藥物。製劑之特性控制延 -92 - 200539902 (89) 緩時間之長短，所以可適用於具有廣範圍物性之藥物’具 有廣範圍特性之製劑。 【圖式簡單說明】 第1圖係表示實施例2、比較例1及2之粒狀醫藥組 成物的溶離試驗所得溶離情況圖。 第2圖係表示實施例2、比較例3及4之粒狀醫藥組 φ 成物的溶離試驗所得溶離情況圖。 第3圖係表示實施例9、比較例5及6之粒狀醫藥組 成物的溶離試驗所得溶離情況圖。 第4圖係表示實施例1、2及8之粒狀醫藥組成物的 溶離試驗所得溶離情況圖。 第5圖係表示實施例9及1 0之粒狀醫藥組成物的溶 離試驗所得溶離情況圖。 第6表示實施例3之粒狀醫藥組成物的溶離試驗所得 # 溶離情況圖。 第7表示實施例4之粒狀醫藥組成物的溶離試驗所得 溶離情況圖。 第8表示實施例5之粒狀醫藥組成物的溶離試驗所得 溶離情況圖。 第9表示實施例6之粒狀醫藥組成物的溶離試驗所得 溶離情況圖。 第10表示實施例7之粒狀醫藥組成物的溶離試驗所 得溶離情況圖。 -93- 200539902 (90) 第1 1表示實施例1 4之粒狀醫藥組成物的溶離試驗所 得溶離情況圖。 第1 2表示實施例1 5之粒狀醫藥組成物的溶離試驗所 得溶離情況圖。 第1 3表示實施例1 6之粒狀醫藥組成物的溶離試驗所 得溶離情況圖。 第1 4表示實施例1 7之粒狀醫藥組成物的溶離試驗所 Φ 得溶離情況圖。 第1 5表示實施例1 8之粒狀醫藥組成物的溶離試驗所 得溶離情況圖。 第1 6表示實施例20之粒狀醫藥組成物的溶離試驗所 得溶離情況圖。 第1 7表示實施例21之粒狀醫藥組成物的溶離試驗所 得溶離情況圖。 第1 8表示實施例22之粒狀醫藥組成物的溶離試驗所 ®得溶離情況圖。 -94-

Claims (1)

1. 200539902 (1) 十、申請專利範圍 1 · 一種口服用定時釋出型粒狀醫藥組成物，其特徵 爲分別含有此粒狀醫藥組成物之中心部含藥物之核粒子、 與中間層含有二種水溶性成份之不溶化促進劑及不溶化物 質之層，最外層爲可控制對內部之水浸入速度的水浸入量 控制層所成者。 2 · —種口服用經罩蔽之粒狀醫藥組成物，其特徵爲 φ 分別含有此粒狀醫藥組成物之中心部含藥物之核粒子、與 中間層含有二種水溶性成份之不溶化促進劑及不溶化物質 之層，最外層爲可控制對內部之水浸入速度的水浸入量控 制層所成者。 3 ·如申請專利範圍第1項或第2項之粒狀醫藥組成 物，其中中間層爲含有鹽析型不溶化促進劑與鹽析不溶化 物質者。 4.如申請專利範圍第3項之粒狀醫藥組成物，其中 φ 鹽析型不溶化促進劑爲一種或二種以上選自△ CSTi爲10 °C以上之物質群者。 5 ·如申請專利範圍第4項之粒狀醫藥組成物，其中 鹽析型不溶化促進劑爲一種或二種以上選自碳酸鈉、磷酸 二氫鈉、磷酸氫二鈉、偏磷酸鈉、磷酸三鈉、碳酸氫鉀、 碳酸氫鈉、多磷酸鈉、焦磷酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、硫酸 鈉、亞硫酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、麩胺酸鈉、琥珀 酸二鈉、甘胺酸、丙胺酸、山梨糖醇、木糖醇、肌醇、白 糖、葡萄糖及果糖以及此等之水合物所成群者。 -95- 200539902 (2) 6 ·如申請專利範圍第2項至第5項中任一項之粒狀 醫藥組成物，其中鹽析不溶化物質爲一種或二種以上選自 CST2 5 5 °C以下，且CST3爲37°C以上之物質群者。

   7 ·如申請專利範圍第2項至第5項中任一項之粒狀 醫藥組成物，其中鹽析不溶化物質爲一種或二種以上選自 做爲單獨物質爲CST2 5 5 °C以上、及/或CST3 3 7 °C以下， 惟做爲混合二種以上物質的混合物爲CST2 5 5 °C以下，且 CST3爲3 7°C以上之混合物群者。 8 ·如申請專利範圍第6項或第7項之粒狀醫藥組成 物，其中鹽析不溶化物質爲一種或二種以上選自羥丙基甲 基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇一聚乙 二醇移植片共聚物、羧乙烯聚合物、聚乙烯醇、聚環氧乙 烷、聚維酮、共聚維酮、聚環氧乙烷硬化箆麻油、N -異 丙基丙烯醯胺及含丙醯胺之N位導入具有疏水性之基的衍 生物所成高分子及聚環氧乙院-聚經基丙二醇所成群者。 9·如申請專利範圍第1項或第2項之粒狀醫藥組成 物，其中中間層爲含有酸型不溶化促進劑與酸不溶化物質 者。 1〇·如申請專利範圍第9項之粒狀醫藥組成物，其中 酸型不溶化促進劑爲一種或二種以上選自pH5以下之物質 群者。 11.如申請專利範圍第1 0項之粒狀醫藥組成物，其 中酸型不溶化促進劑爲檸檬酸二鈉、磷酸二氫鈉、檸檬酸 、羥基丁二酸及酒石酸、以及此等之水合物所成群者。 -96- 200539902 (3) 12.如申請專利範圍第9項至第1 1項中任一項之粒 狀醫藥組成物，其中酸不溶化物質爲一種或二種以上選自 在設定爲口腔內之試驗液中會溶解，在PH5以下之試驗液 中則不溶解之物質群者。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之粒狀醫藥組成物，其 中酸不溶化物質爲一種或二種以上選自羧甲基乙基纖維素 、乙酸羥丙基甲基纖維素酯琥珀酸酯、酞酸羥丙基甲基纖 φ 維素酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物_LD、 乾燥甲基丙烯酸共聚物一LD、甲基丙烯酸共聚物一 S、乙 酸酞酸纖維素、玉米蛋白及蟲膠所成群者。 1 4.如申請專利範圍第1項或第2項之粒狀醫藥組成 物，其中中間層爲含有加熱型不溶化促進劑與加熱型不溶 化物質者。 15 ·如申請專利範圍第1 4項之粒狀醫藥組成物，其 中加熱型不溶化促進劑爲一種或二種以選自△ T爲+ 3 °C以 Φ 上之物質群者。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之粒狀醫藥組成物，其 中加熱型不溶化促進劑爲一種或二種以上選自氯化鎂、氯 化鐵、氯化鈣、硫酸鎂、氧化鈣、碳酸鈉、溴化鈣、乙酸 鈉、共聚維酮I、聚維酮、磷酸氫二鈉、聚磷酸鈉、焦磷酸 鈉及氫氧化鈉所成物質群者。 1 7 ·如申請專利範圍第1 4項至第1 6項中任一項之粒 狀醫藥組成物，其中加熱不溶化物質爲一種或二種以上選 自Rs爲0.8以下之物質群者。 -97- 200539902

   1 8 .如申請專利範圍第1 4項至第1 6項中任一項之粒 狀醫藥組成物，其中加熱不溶化物質爲一種或二種以上選 自CST3爲38°C以上，未達45°C之物質群者。 19.如申請專利範圍第1 7項之粒狀醫藥組成物，其 中加熱不溶化物質爲一種或二種以上選自碳酸鈣及碳酸鎂 所成物質群者。

   2 0 .如申請專利範圍第1 8項之粒狀醫藥組成物，其 中加熱不溶化物質爲一種或二種以上選自N-異丙基丙烯 醯胺及包含丙烯醯胺之N位導入具有疏水性基之衍生物的 高分子，包含甲基丙烯醯胺之N位導入具有疏水性基之衍 生物的高分子，包含纖維素之〇位導入具有疏水性基之衍 生物的高分子，包含乙烯醇之0位導入具有疏水性基之衍 生物的高分子，包含多五肽之高分子，包含胺基酸衍生物 之高分子，包含聚烯化氧高分子，具有含氮環狀基之高分 子，及聚（甲基乙烯醚）所成物質群者。 2 1 ·如申請專利範圍第1項或第2項之粒狀醫藥組成 物，其中中間層爲含有冷卻型不溶化促進劑、與冷卻不溶 化物質者。 22·如申請專利範圍第21項之粒狀醫藥組成物，其 中冷卻型不溶化促進劑爲一種或二種以上選自△ T爲- 3 t以下之物質群者。 23 .如申請專利範圍第22項之粒狀醫藥組成物，其 中冷卻型不溶化促進劑爲一種或二種以上選自氯化銨、硝 酸銨、碳酸銨、尿素、氯化鉀、磷酸氫二鈉十二水合物、 -98- 200539902 (5) 碳酸氫鉀、碳酸鈉十水合物、甘胺酸、硫代硫酸鈉五水合 物、碳酸氫鈉、草酸銨-水合物、羥基丁二酸、琥珀酸二 鈉六水合物、鹽酸半胱胺酸、琥珀酸及乙酸鈉三水合物所 成物質群者。 24·如申請專利範圍第21項至第23項中任一項之粒 狀醫藥組成物，其中冷卻不溶化物質爲一種或二種以上選 自Rs爲1.4以上物質群者。

   25·如申請專利範圍第21項至第23項中任一項之粒 狀醫藥組成物，其中冷卻不溶化物質爲一種或二種以上選 自CST4爲28°C以上，未達36°C之物質群者。 26·如申請專利範圍第24項之粒狀醫藥組成物，其 中冷卻不溶化物質爲一種或二種以上選自焦磷酸鈉、己二 酸、琥珀酸、柳酸、對苯二酚所成物質群者。 2 7.如申請專利範圍第2 5項之粒狀醫藥組成物，其 中冷卻不溶化物質爲一種或二種以上選自具有做爲質子供 體作用之官能基（竣基、硕基、苯乙嫌硕基等）的乙烯系 單體、與具有做爲質子受體作用之官能基（醯胺基等）之 乙烯系單體的共聚物，具有做爲質子供體作用之官能基（ 羧基、硕基、苯乙烯硕基等）的乙烯系高分子、與具有做 爲質子受體作用之官能基（醯胺基等）之乙嫌系高分子的 混合物，具有做爲質子供體作用之官能基與具有做爲質子 受體作用之官能基的乙烯系高分子（聚（N-丙烯醯胺） 等），具有陰離子性官能基之乙烯系單體與具有陽離子性 B㉟基之乙稀系單體的共聚物，具有陰離子性官能基之乙 -99- 200539902 (6) 烯系高分子、與具有陽離子性官能基之乙烯系高分子的混 合物，具有陰離子性官能基與陽離子性官能基之乙烯系高 分子所成物質群者。 28·如申請專利範圍第25項之粒狀醫藥組成物，其 中冷卻不溶化物質爲一種或二種以上選自具有做爲質子供 體作用之官能基（羧基、硕基、苯乙烯硕基等）的乙烯系 單體、與具有做爲質子受體作用之官能基（醯胺基等）之 φ 乙烯系單體的共聚物，具有做爲質子供體作用之官能基（ 羧基、硕基、苯乙烯硕基等）的乙烯系高分子、與具有做 爲質子受體作用之官能基（醯胺基等）之乙烯系高分子的 混合物，具有做爲質子供體作用之官能基與具有做爲質子 受體作用之官能基的乙烯系高分子（聚（N-丙烯醯胺） 等），具有陰離子性官能基之乙烯系單體與具有陽離子性 官能基之乙烯系單體的共聚物，具有陰離子性官能基之乙 烯系高分子、與具有陽離子性官能基之乙烯系高分子的混 φ 合物，具有陰離子性官能基與陽離子性官能基之乙烯系高 分子所成物質群、與一種或二種以上選自鹽析型不溶化促 進劑之混合物者。 2 9.如申請專利範圍第1項至第28項中任一項之粒 狀醫藥組成物，其中對中間層之重量而言之不溶化促進劑 之比率爲20重量％以上，未達95重量％者。 3 0·如申請專利範圍第1項至第29項中任一項之粒 狀醫藥組成物，其中對於含有藥物之核粒子而言，中間層 之被覆量爲1〜5 00重量％者。 -100- 200539902 (7) 31.如申請專利範圍第1項至第3 0項中任一 狀醫藥組成物，其水浸入量控制層爲含有一種或二 之不溶水性物質，還可以再含有一種或二種以上水 質者。 32·如申請專利範圍第3 1項之粒狀醫藥組成 中不溶水性物質爲一種或二種以上選自乙基纖維素 纖維素、乙酸乙烯樹脂、乙酸酞酸纖維素、羧甲基 φ 維素、乙酸羥丙基甲基纖維素酯琥珀酸酯、酞酸羥 基纖維素酯、二甲基聚矽氧烷、二甲基聚矽氧烷· 矽混合物、甲基丙烯酸二甲胺基乙基酯•甲基丙烯 共聚物、丙烯酸甲酯•甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸 甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、甲基丙烯酸胺烷基 物一 RS，乾燥甲基丙烯酸共聚物一 LD、甲基丙烯 基酯共聚物- E、甲基丙烯酸共聚物一 L、甲基丙烯 〜LD、甲基丙烯酸共聚物一 s、聚乙烯縮醛乙酸二 ® 、酪蛋白、蟲膠及玉米蛋白所成群者。 3 3 ·如申請專利範圍第3 1項或第3 2項之粒狀 成物，其中水溶性物質爲一種或二種選自阿拉伯橡 朊酸鈉、α化澱粉、酪蛋白鈉、鹿角菜膠、羧乙烯 、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、漢生膠、蔗糖 酯、葡聚糖、糊精、乳糖、羥丙基纖維素、羥丙基 維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、支鏈澱粉、聚 共聚維酮、聚氧化乙烯硬化箆麻油、聚氧化乙烯一 芮烯乙二醇、甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物- Ε、聚 項之粒 種以上 溶性物 物，其 、乙酸 乙基纖 丙基甲 二氧化 酸甲酯 乙酯· 酯共聚 酸胺院 共聚物 乙胺酯 醫藥組 膠、藻 聚合物 脂肪酸 甲基纖 維酮' 聚氧化 乙烯酯 -101 - 200539902 (8) 醛乙酸二乙胺基酯、聚乙烯醇一聚乙二醇植入片共聚物、 聚乙烯醇、聚乙二醇、聚環氧乙烷、甘胺酸、丙胺酸、阿 斯巴甜、甘草酸、白糖、果糖、麥芽糖、葡萄糖、環糊精 、甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇及山梨糖醇所成群者。 3 4 ·如申請專利範圍第1項至第3 3項中任一項之粒 狀醫藥組成物，其所含藥物爲具令人不愉快之味道的藥物 者。

   3 5·如申請專利範圍第3 4項之粒狀醫藥組成物，其 中所含藥物爲索利非拿新（Solifenacin )及其鹽、或苯海 拉明（diphenhydramine)及其鹽者。 3 6.如申請專利範圍第1項至第3 5項中任一項之粒 狀醫藥組成物，其中粒狀醫藥組成物爲平均粒徑1〜3 50 /z m 者。 37· —種口腔內快速散解之錠劑，其特徵爲含有如申 請專利範圍第1項至第3 6項中任一項之粒狀醫藥組成物 Φ 者。 -102-