TW200936183A - Pharmaceutical compositions - Google Patents

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200936183 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含例如LCZ696之治療劑之固體口服劑 型。該醫藥組合物可藉由乾式調配法（諸如，直接壓縮或 壓實法）來製備以形成固體口服劑型。 【先前技術】 血管收縮素II為使血管收縮、進而可導致高血壓及心臟 應力之激素。此激素與把細胞表面上之特異性受體相互作 Φ 用。迄今已識別血管收縮素II之兩種受體亞型（例如，AT1 及AT2)。近年來，已儘力識別與AT1受體結合之物質。血 管收縮素受體阻斷劑（ARB，血管收縮素II拮抗劑）防止血 管收縮素II與其在血管壁中之受體結合，藉此降低血壓。 由於抑制AT1受體，該等拮抗劑因此可用作抗高血壓劑或 用於治療充血性心臟衰竭以及其他適應症。 中性肽鏈内切酶（EC 3.4.24.11 ;腦啡肽酶；心房肽酶 (atriopeptidase) ; NEP)為使疏水性殘基之胺基側的多種肽 © 受質裂解之含鋅金屬蛋白酶[參見P/mrmaco/ ，第45 卷，第87頁（1993)]。此酶之受質包括（但不限於）：心房利 尿鈉肽（ANP，亦稱作ANF)、腦利尿鈉肽（BNP)、曱硫腦素 及白胺腦素、緩激肽、神經激肽A、内皮素-1及P物質。 ANP為有效血管舒張劑及鈉利尿劑[參見J Hypertens，第19 卷，第1923頁（2001)]。將ANP輸注至正常受檢者體内導致 尿鈉排泄及利尿之可再現性顯著增強，包括鈉排泄分數、 尿流動速率及腎小球濾過率之增加[參見·/ 135557.doc 200936183 P/mrmaa/’第27卷，第927頁（1987)]。然而，ANP在循環 中之半衰期短，且已展示腎臟皮質膜中之NEp為負責降解 此肽之主要酶[參見加，第9卷，第173頁（1988)]。因 此’ NEP之抑制劑（中性肽鏈内切酶抑制劑，NEpi)應增加 ， ANP之血漿含量且由此預期誘發尿鈉排泄及利尿作用。 . 儘管諸如血管收縮素受體阻斷劑及中性肽鏈内切酶抑制 劑之物質可適用於控制高血壓，但原發性高血壓為多基因 疾病且並不總是受單一療法充分控制。2〇〇〇年，經濟發達 © 國家之約333,000,000成人及約65,000,000美國人（1/3成人） 患有尚血壓[參見Lawcei，第365卷，第217頁（2005);及 价聰·〇«，第44卷，第398頁（2004)]。延長及失控之高 血壓性血管疾病最終造成靶器官（諸如心臟及腎臟）中之多 種病理變化。持續高血壓亦可導致中風之發生率增加。 美國專利申請案第60/735,093號（2005年11月9曰申請）、 第 60/735,541 號（2005 年 11 月 1〇 曰申請）、第6〇/789,332 號 (2006年4月4曰申請）及第60/822,086號（2006年8月u曰申 ® 請）及國際公開案第WO 2007/056546號已揭示雙重作用化 合物或組合’尤其兩種具有不同作用機制之活性劑之超分 子複合物，或兩種具有不同作用機制之活性劑（亦即血管 收縮素受體拮抗劑及中性肽鏈内切酶抑制劑）之經連接前 藥或尤其超分子複合物，該等文獻以引用的方式全部併入 本文中。該等超分子複合物可用於治療患有各種心血管疾 病及/或腎病之患者。 尤其適用之治療劑為超分子複合物，即雙倍半水人[3 135557.doc 200936183 ((1S，3R)-1-聯苯-4-基甲基_3_乙氧羰基·卜丁基胺曱醯基）丙 酸-(S)-3'_甲基-2’-(戊醯基{2”_(四唑_5_基）聯苯_4·基甲基} 胺基）丁酸]三鈉（亦稱為LCZ696)。 需要將該超分子複合物調配為醫藥組合物（尤其固體口 服劑型），使得可將該等化合物之治療益處傳遞至有需要 之患者。本發明之目標為提供可由患者攝取之例示性固體 口服劑型。 自19世紀後半葉以來，已廣泛使用錠劑且大多數固體口

❿ 服劑型係以鍵劑形式出售。鍵劑劑型流行之主要原因為簡 單、低成本及生產速度q他原因包括藥物產品之穩定 性、包裝、運輸及分配之便利性。對患者而言，錠劑提供 投藥方便性、精確劑量方便性、敏密性、便播性及柔和味 覺因此纟發明之另一目標為提供治療劑之鍵劑調配 物。 雙重作用化合物（諸如超分子複合物）之調配並不普通， 因為典型調配技術對藥物可具有負效應例如導致雙重作 用化合物的組份之非晶性及/或解離増加。一般而 Γ己期間應避免使治療劑暴露於濕氣、過度熱量及。/或高 剪切力。此可造成多種需要解決之調配 【發明内容】 =明之特徵為含有治療劑、尤其超分子複合物之 化合物之固體口服劑型。在本發 子複合物為雙重作用化態樣中，特徵超分 徵為兩種且右β 。雙重作用化合物或組合之特 ' 作用機制之活性劑的超分子複合物，或 135557.doc 200936183 兩種具有不同作用機制之活性劑（亦即血管收縮素受體拮 抗劑及中性肽鏈内切酶抑制劑）之經連接前藥或尤其超分 子複合物。在本發明之另一態樣中，特徵超分子複合物為 雙倍半水合[3-((18,311)-1-聯苯_4-基甲基_3-乙氧幾基-1-丁 • 基胺曱醯基）丙酸-(S)-3，-甲基-2，-(戊醯基{2"_(四唑_5•基）聯 苯-4'-基甲基}胺基）丁酸;]三鈉。已發現使用該調配物可 發現與單獨使用兩種組份（纈沙坦（valsartan)& N_(3_羧基_ 1-側氧基丙基）-(4S)-對苯基苯基甲基）·4·胺基_2尺_曱基丁酸 β 乙酯）極其不同之釋放型態。詳言之，該調配物提供與纈 沙坦相比較佳之暴露且因此提供較佳之生物可用性。此等 意外優勢提供以新穎且較低劑量之治療劑製備醫藥組合物 之可能性。可藉由乾式調配法（諸如，直接壓縮或滾壓法 法）來製造含有治療劑、尤其超分子複合物之醫藥調配 物。因此，本發明之另一態樣為藉由使治療劑與至少一種 醫藥學上可接受之賦形劑混合，且隨後以合適設備（諸 如’製錠機）直接壓縮該混合物或以合適設備（諸如滾壓法 ❹ 機）壓實該混合物而製造之固體口服劑型。 【實施方式】 經併入且構成本說明書之一部分的所附圖示說明本發明 之例示性實施例。 本發明係關於包含治療劑之醫藥組合物。本發明之醫藥 組合物可藉由直接壓縮法或較佳滾壓法法來製造，從而產 生醫藥學上可接受之錠劑。 如本文所用，術語"治療劑"係指如下文簡化圖中所示之 135557.doc -9- 200936183 超分子複合物’即雙倍半水合[3_((ls，3R) i聯苯冰基甲 基-3-乙氧幾基-r丁基胺甲醯基）丙酸傅3、甲基(戊酿 基{2"-(四唑-5-基）聯苯-4，·基甲基}胺基）丁酸]三鈉：

3 Na+ 2.5 H2〇 上述治療劑包含血管收縮素受體括抗劑、中性肽鏈内切 酶抑制劑（NEPi)及陽離子（亦即他）。在彻贿⑽546中 關於此治療劑之製備及其特徵對其進行了充分描述。此治 療劑為"雙重㈣化合物"，其意欲描述同時具有兩種不同 ❿作用模式之化合物，亦即-作用模式為由化合物之細分 子部刀產生的血管收縮素受體阻斷，且另一作用模式為由 化合物之NEPi分子部分產生的中性肽鍵内切酶抑制。存在 於醫藥組合物中之治療劑可在以組合物之重量計約4 %至 約90%(諸如4〇/〇至60%)之範圍内。 如本文所用’術語"超分子複合物"意欲描述兩種醫藥活 性劑、陽離子與所存在之任何其他實體（諸如溶劑，尤其 水）藉助於其間之非共價、分子間鍵結而產生的相互作 I35557.doc 200936183 用。此相互作用使存在於超分子複合物中之物質締合，從 而使此複合物區別於物質之物理混合物。 如本文所用，術語"醫藥組合物"意謂（例如）欲投與哺乳 動物（例如人類）以治療激酶依賴性疾病之混合物’其含有 醫藥學上可接受之載劑中的治療有效量之治療化合物。由 於本發明而產生之尤其適用之醫藥組合物為醫藥學上可接 受之錠劑。 如本文所用，術語"醫藥學上可接受”係指在合理醫學判 ❹ 斷之範嘴内適於與哺乳動物（尤其人類）之組織接觸而無過 度毒性、刺激、過敏反應及其他問題併發症之彼等化合 物、材料、組合物及/或劑型，其與合理效益/風險比相 稱。關於醫藥學上可接受之錠劑，該術語亦涵蓋可接受之 活體外溶解型態。 治療劑於醫藥組合物中之濃度係以治療有效量存在，治 療有效量將視治療劑之吸收、減能及排泄率以及一般技術 纟已知的其他因素而定。此外，應注意劑量值亦將隨待緩 解之病狀的嚴重程度而變化。應進一步瞭解’對任何特定 接受者而言，特定給藥方案應根據個體需要及投與或監督 ㈣醫藥組合物之個人的專業判斷而隨時間進行調節。治 療化合物可-次投與，或可分成多個較少劑量以在變化之 時間間隔下投與。因此，—般技術者已知適當之治療有效 量。 舉例而言’治療劑之單位劑量將在每天約⑽刪， 諸如40至_吨之範圍内（例如，100 mg、 mg、彻 135557.doc 200936183 mg)。或者，可給與較低劑量，例如每天〇5至1〇〇1^、〇5 至50 mg或0.5至20 mg之劑量。在本發明中意外地發現 纈沙坦組份在以雙重作用化合物（諸如，超分子複合物）形 式傳遞時比單獨纈沙坦具有較多暴露且因此具有較高之生 • 物可用性。因此，有可能降低纈沙坦組份之劑量。特定言 之，Diovan®調配物中之纈沙坦之典型劑量為8〇 mg、16〇 mg及320 mg ^假定雙重作用化合物（諸如，超分子複合物） 包含1:1比率之組份纈沙坦及Ν_(3·羧基_丨_側氧基丙基）· ® (4S)_對本基苯基甲基）_4~胺基-2R-甲基丁酸乙酯（兩者具有 極類似之分子量），以暴露為基礎，難以想像1〇〇 mg、2〇〇 mg及400 mg劑量之雙重作用化合物將分別對應於Di〇va^ 調配物之80 mg、160 mg及320 mg纈沙坦單次劑量。 如本文所用，術語”立即釋放"係指在經口攝取之後大部 分治療化合物（例如，大於約50%、約55%、約6〇%、約 65%、約70%、約75%、約8〇%或約9〇%)在相當短時間内 (例如，在1小時、40分鐘、30分鐘或20分鐘内）快速釋放。 尤其適用之立即釋放條件為經口攝取之後至少或等於約 80%之治療化合物在30分鐘内釋放》特定治療化合物之特 疋立即釋放條件將由一般技術者認可或已知。可由活艘外 溶解測試來確定立即釋放型態。 如本文所用，術語"溶解"係指使固體物質（本文為活性成 份）以分子形式分散於介質中之方法。本發明之醫藥口服 固定劑量組合之活性成份的溶解速率係定義為在液體/固 體界面、溫度及溶劑組成之標準條件下每單位時間進入·容 135557.doc •12- 200936183 液中之藥物的量。藉由熟習此項技術者已知之標準方法來 量測溶解速率，參見藥典USP <711>及EP 2_9.3及讣中所陳 述之協調程序^為達成本發明之目的，根據藥典usp <711>在pH 6_8下使用槳式挽拌元件在5〇 rpm(每分鐘轉數） 下或在pH 4.5下使用槳式攪拌元件在75 rpm下按規定進行 量測個別活性成份的溶解之測試。溶解介質較佳為緩衝 液’通常為磷酸鹽緩衝液，尤其如實例"溶解測試"中所述 者。 因此’本發明較佳地提供可傳遞治療有效量之纈沙坦游 離酸或其醫藥學上可接受之鹽的固體口服劑型，其中當藉 由USP攪拌槳法在約50 rpm下，在900 mL 0.05 Μ磷酸鹽緩 衝液（ΡΗ 6.8)中且在37±0.5°C下量測時，該口服劑型展示 之活體外溶解型態為10 min後釋放平均約1〇%至平均約 100%(以重量計）之纈沙坦游離酸或其醫藥學上可接受之 鹽’ 20 mu後釋放平均約3〇%至平均約ι〇〇%(以重量計）之 線沙坦游離酸或其醫藥學上可接受之鹽，3〇 min後釋放平 均約40%至平均約1 〇〇%(以重量計）之纈沙坦游離酸或其醫 藥學上可接受之鹽。 此外，本發明亦較佳地提供傳遞治療有效量之纈沙坦游 離酸或其醫藥學上可接受之鹽的固體口服劑型，其中當藉 由USP攪拌槳法在約75 rpm下，在1〇〇〇 mL磷酸鹽緩衝液 (pH 4.5)中且在37±0.5°C下量測時，該口服劑型展示之活 體外溶解型態為在1 〇 min後釋放平均約至平均約 100%(以重量計）之纈沙坦游離酸或其醫藥學上可接受之 135557.doc • 13· 200936183 鹽，20 min後釋放平均約30°/。至平均約1〇〇%(以重量計）之 纈沙坦游離酸或其醫藥學上可接受之鹽，3〇瓜出後釋放平 均約40%至平均約！ 00%(以重量計）之纈沙坦游離酸或其醫 藥學上可接受之鹽。 .在本發明之一項實施例中，治療劑之含量為每單位劑型 約100 mg，且該口服劑型展示之活體外溶解型態為在1〇 min後釋放平均約50%纈沙坦游離酸，2〇 min後釋放平均約 85%纈沙坦游離酸，30 min後釋放平均約95%纈沙坦游離 0 酸。在另一項實施例中，治療劑之含量為每單位劑型約 200 mg，且該口服劑型展示之活體外溶解型態為在1〇爪匕 後釋放平均約50%纈沙坦游離酸，20 min後釋放平均約 85%纈沙坦游離酸，30 min後釋放平均約95%纈沙坦游離 酸。在另一項實施例中，治療劑之含量為每單位劑型約 400 mg，且該口服劑型展示之活體外溶解型態為在1〇瓜匕 後釋放平均約40%纈沙坦游離酸，20 min後釋放平均約 70%纈沙坦游離酸，30 min後釋放平均約90%纈沙坦游離 ® 酸。 待投與之治療劑及特定調配物之確切劑量視多種因素而 定，例如待治療之病狀、治療之所要持續時間及活性劑之 釋放速率。舉例而言，可基於已知之活體外或活體内技術 來測定所需活性劑之量及其釋放速率，從而測定血漿中之 特定活性劑濃度在可接受之治療效果下保持多久。 令人驚奇地’發現以本發明之固體口服劑型獲得的關於 纈沙坦游離酸之PK/PD型態與僅含有纈沙坦之單一調配 135557.doc •14· 200936183 物、尤其Di〇van®調配物截然不同❶在投與治療劑後纈沙 坦游離酸的此截然不同且獨特之藥物動力學及藥效學型雜 展示實質上増強之口服生物可用性（約14至16倍尤其 1.6倍），且傾向於比以Di〇van®調配物形式投與纈沙坦後 . (tmax約為2·6 h)較快起始1.8±0.3 h)。總之，本發明 之治療劑劑型的此藥物動力學及藥效學型態支持進一步研 究心血管疾病之改良治療。 因此’本發明提供傳遞治療有效量之纈沙坦游離酸或其 ® 醫藥學上可接受之鹽及載體介質的固體口服劑型，其中在 投與該劑型之單次劑量後，該口服劑型提供纈沙坦游離酸 之迅速吸收速率（、^為丨至2.2 h)。更特定言之，可觀測到 。以為1.4至2.0 11。此與〇丨(^31^投與後之纈沙坦吸收速率 形成鮮明對比，在Diovan®投與後觀測到、以為25至4〇 h，更特定言之2.8至3.0 h。舉例而言，本發明提供包含約 200 mg雙倍半水合[、(（以口…-丨聯苯_4·基甲基_3乙氧羰 基_1_丁基胺甲醯基）丙酸-(S)-3，-甲基-2·-(戊醯基{2"-(四唑-5-基）聯苯_4，_基甲基}胺基）丁酸]三鈉或各別量之纈沙坦游 離酸及載體介質的固體口服劑型，在投與該劑型之單次劑 量後，該劑型提供1.5至i.9h之纈沙坦游離酸tma；^ 此外本發明亦&供傳遞治療有效量之類沙坦游離酸或 其醫藥學上可接受之鹽及載體介質的固體口服劑型，其中 在投與該劑型之單次劑量後，該口服劑型提供23〇_4〇〇 ng · h/mL/mg等效物之劑量標準化平均血漿暴露（auq24)。 更特疋。之，可觀測到270至320 ng · h/mL/mg等效物之劑 135557.doc -15- 200936183 ❿

量標準化幾何平均暴露AUC〇_24。在以Diovan®形式投與類 沙坦時所觀測到之相應暴露則低得多。因此，本發明提供 傳遞治療有效量之纈沙坦游離酸或其醫藥學上可接受之鹽 及載體介質的固體口服劑型’如與Di〇van®投與後之绳沙 坦相比，其具有140至185%(諸如150至165%)之平均相對 生物可用性。舉例而言，本發明提供包含約2〇〇 mg雙倍半 水合[3-((lS，3R)-l-聯苯-4-基曱基_3_乙氧羰基丁基胺甲 酿基）丙酸-(S)-3，-甲基·2，-(戊醯基{2，，_(四唑_5•基）聯苯·4，_ 基甲基}胺基）丁酸]三鈉或各別量之纈沙坦游離酸及載體介 質的固體口服劑型，在投與該劑型之單次劑量後，該劑型 k供16,000至18,〇〇〇(諸如16,970)ng.h/mL之平均血聚暴露 (AUC〇-24)。 因此，關於本發明之固體口服劑型，不僅可實現與 Diovan®相比較快之吸收速率，且亦可實現較大程度之吸 收。預期此等藥物動力學特性導致優於單獨纈沙坦投與之 治療優勢。 上文所提及之固體口服劑型包含下列各物之部分： 纈沙坦或其鹽，及 (2Λ，4<5)-5-聯苯-4-基-5-(3-羧基·丙醯胺基）2甲基戊酸或 (2/?，4<S)-5-聯苯-4-基-5-(3-羧基-丙醯胺基)_2甲基戊酸乙 酯或其鹽。 術語"部分，，意謂組份以原樣存在或較佳以超分子複合物 形式存在。最佳地，固體口服劑型包含雙倍半水合[3_ ((1 S，3R)-1-聯苯-4-基甲基，3·乙氧幾其1 丁曾 〇虱敖丞-1-丁基胺甲醯基）丙 135557.doc -16- 200936183 酸-⑻-3，-甲基-2，-(戊酿基{2，，_(四嗤_5•基）聯苯本基甲基} 胺基）丁酸]三鈉’此意謂兩個部分存在於一雙重作用分子 或超分子複合物中。 如本文所用，術語"賦形劑"係指用於製造固體口服劑型 之醫藥學上可接受之惰性成份。賦形劑種類之實例包括 (但不限於)黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、 填充劑及稀釋劑。賦形劑可増強醫藥調配物之加工特徵， 亦即使調配物更適於藉由增加流動性及/或内聚性而進行 直接壓縮。 如本文所用，術語"直接壓縮"係指將成份直接壓縮於醫 藥調配物（亦即，治療劑及賦形劑）中而不改變治療劑之物 理及化學特性的一般方法。在低剪切力裝置（例如，雙筒 摻合器）中摻合呈粉末形式之治療剤以及醫藥學上可接受 之賦形劑。接著，將經換合之組合物填充至衝模中且藉由 衝頭直接壓縮。例如，製錠機可完成此壓縮步驟。適用於 ❹ 直接壓縮法之賦形劑包括（但不限於）填充劑、黏合劑、潤 滑劑及助流劑。直接壓縮尤其適用於具有〇.5 〇1§至2〇() mg 之治療劑濃度的固體口服劑型。 如本文所用’術語"壓實"係指乾式造粒形成錠劑（例如， 藉由乾壓或滾壓法）之一般方法。將治療劑及醫藥學上可 接受之賦形劑製成塊（如乾壓）或帶狀物（如滾壓法）。滾壓 法法藉由移除任何空氣而使粉末緻密化。接著，將緻密化 材料減小至均一顆粒尺寸且隨後進行壓縮。適用於滾壓法 法之賦形劑包括（但不限於）填充劑、黏合劑、潤滑劑、崩 135557.doc •17· 200936183 解劑及助流劑。滾壓法尤其適用於具有50至800 mg之治療 劑濃度的固體口服劑型。 已發現滾壓法提供具有較高劑量之特定優勢，以提供合 適錠劑尺寸之治療劑而不損壞藥物之品質。尤其，可最小 化或防止雙重作用化合物之組份之過度非晶性以及分離。 本發明之固體口服劑型包含所論述之劑型中之習知添加 劑。可使用錠劑調配中通常所用之製錠助劑且參考大量關 於該主題之文獻，尤其參見Fiedler之"Lexicon der 0 Hilfstoffe，，，第 4版，ECV Aulendorf 1996，其以引用的方 式併入本文中。此等添加劑包括（但不限於）崩解劑、黏合 劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、填充劑或稀釋劑、界面活 性劑及其類似物。 醫藥學上可接受之崩解劑之實例包括（但不限於）：澱 粉；黏土；纖維素；海藻酸鹽；膠狀物；交聯聚合物，例 如交聯聚乙烯吡咯啶酮或交聯聚乙烯吡咯酮，例如來自 International Specialty Products (Wayne，NJ)之POLYPLASDONE ® XL;交聯羧曱基纖維素鈉或交聯羧曱纖維素鈉，例如來 自FMC之AC-DI-SOL ;及交聯羧甲基纖維素鈣；大豆多 醣；及瓜爾膠，最佳為交聯聚乙烯°比咯啶酮或交聯聚乙烯 "比咯酮。崩解劑可以占組合物之重量（在可選塗覆之前）的 約0%至約65%(例如約1%至約40%(例如，約0.05%至約 10%))之濃度存在。

醫藥學上可接受之黏合劑之實例包括（但不限於）：澱 粉；纖維素及其衍生物，例如微晶纖維素（例如來自FMC 135557.doc 18 - 200936183 (Philadelphia，PA)之AVICEL PH)、羥基丙基纖維素（尤其 低取代之羥基丙基纖維素，例如羥基丙基含量為5至16重 量％且1^1评為80 000至1 150 000、更特定言之14〇 〇0〇至 850 000之羥基丙基纖維素，諸如LH21)、羥基乙基纖維素 • 及來自Dow Chemical Corp. (Midland，MI)之羥基丙基甲基 纖維素METHOCEL ;蔗糖；右旋糖；玉米糖漿；多醣；及 明膠’最佳為纖維素’諸如羥基丙基纖維素，尤其低取代 之經基丙基纖維素。若使用直接壓縮法，則黏合劑可以占 β 組合物之重量的約1至約60%(例如5%至約40%)、尤其占組 合物之重量（在可選塗覆之前）的10%至約4〇%之濃度存 在’或若使用滚壓法’則黏合劑可以占組合物之重量（在 可選塗覆之前）的5°/❶至約30%之濃度存在》儘管亦可將一 些賦形劑視為崩解劑，但為達成本發明之目的，僅將其視 為黏合劑》 醫藥學上可接受之填充劑及醫藥學上可接受之稀釋劑的 實例包括（但不限於）糖粉（confeeti〇ner，s s ar)、可壓縮 Ο 糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、乳糖、甘露糖醇、微 晶纖維素（尤其纖維素MK GR)、粉末狀纖維素、山梨糖醇 及廉糖’尤其為微晶纖維素。填充劑可以占組合物之重量 (在可選塗覆之前）的約4%至約60%(例如約20%至約40%)之 濃度存在。 醫藥學上可接受之潤滑劑及醫藥學上可接受之助流劑之 實例包括（但不限於）膠狀二氧化矽、三矽酸鎂、澱粉、滑 石粉、麟酸二甸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸約、碳酸 I35557.doc -19· 200936183

可選塗覆之前）之濃度存在。 0.5。/。至約5%)(在可選塗覆之前）之量存在。 叫久嶸塒醞反丁烯二酸 如至多2%，例如約〇 1%)(在 潤滑劑可以0%至5%(例如約 較佳之本發明固體口服劑型之特徵為由於含有高含量之 活性劑，其僅含有相對少量之添加劑。此使得能夠製造物 理上小的單位劑型。添加劑在給定之單位劑量中之總量以 _ 固體口服劑型之總重量（在可選塗覆之前）計可為約65重量 %或更少，更特定言之約55%或更少。較佳地，添加劑含 量在約35至55重量❶/。、更特定言之4〇至45重量％之範圍 各添加劑之絕對量及相對於其他添加劑之量類似地視固 體口服劑型之所要特性而定且亦可由熟練技術人員根據無 不當負擔之常規實驗加以選擇。舉例而言，可選擇固體口 服劑型以在定量控制或未定量控制活性劑釋放之狀況下使 其展現活性劑之加速及/或延緩釋放。 因此’當需要加速釋放（例如在1〇分鐘内、更特定言之5 分鐘時期内約90%釋放）時，崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯 咬網’例如已知註冊商標為P〇lyplaS_d〇ne®XL或 Kollidon®CL之彼等產品（尤其分子 量超過1 000 000，更特 定言之粒徑分布小於4〇〇微米或小於74微米）；或在水存在 下實現錠劑之迅速崩解的反應性添加劑（發泡混合物），例 如含有呈固體形式之酸（通常檸檬酸）的所謂發泡錠劑，其 135557.doc •20· 200936183 在水中對含有化學結合之二氧化碳之驗（例如，碟酸氫鈉 或碳酸鈉）起作用且釋放二氧化碳。 然而，若需要延緩釋放，則可使用此項技術中習知之丸 粒塗覆技術、蠟基質系統、聚合物基質錠劑或聚合物塗 層。 活性劑釋放之定量控制可藉由此項技術中已知之習知技 術來實現。該等劑型係稱作口服滲透系統（〇R〇s)、塗覆 錠劑、基質錠劑、壓力塗覆錠劑、多層錠劑及其類似物。 ® 在活性劑完全由雙重作用化合物雙倍半水合[3-((lS，3R)_ 1-聯笨-4-基甲基-3-乙氧羰基-1· 丁基胺甲醯基）丙酸_(s)_3,_ 甲基-2’-(戊醯基{2·’-(四唑-5-基）聯苯·4’_基甲基}胺基）丁 酸]二鈉組成之固體口服劑型中，較佳之添加劑為微晶纖 維素、經基丙基纖維素、交聯聚乙烯η比咯酮、硬脂酸 Mg、硬脂酸Ca或硬脂酸八丨、無水膠狀二氧化矽及滑石 粉。所用添加劑之量將視欲使用多少活性劑而定。硬脂酸 ©鹽（例如硬脂酸鎂）較佳以1.〇至6 〇重量％(例如15重量％至 4.0重量％)(在可選塗覆之前）之量使用。而二氧化矽較佳以 0.1至2重量％之量使用。微晶纖維素較佳以1〇至3〇%(例如 20-21%)之量存在。交聯聚乙烯β比洛酮較佳以1至2〇%、更 佳5至15%(例如8-10%)之量存在。 本發明之固體口服劑型可為糖衣藥丸形式，在該狀況下 固體口服劑型具有通常為糖、蟲膠或此項技術中完全習知 之其他膜塗層之塗層。已關注此項技術中所用之多種已知 塗覆方法，例如在流體化床中喷塗（例如，藉由使用可購 135557.doc 21 200936183 自 Aeromatic，Glatt，Wurster 或 Hiittlin 之裝置的已知方法）、 在穿孔盤中藉由Accela Cota法或浸沒刺塗法（submerged sword coating method)進行塗覆。該等方法中使用糖果調 製中通常所用之添加劑。 本發明之另一態樣提供製造如上文所述之固體口服劑型 之方法。該固體口服劑型可藉由處理適量的上文所定義之 最終組合物以形成單位劑型來製造。

在一實施例中，提供製造如上文所述之固體口服劑型之 方法，其包含以下步驟： (a) 使雙重作用化合物與至少一種醫藥學上可接受之賦 形劑混合以形成摻合物； (b) 將該摻合物直接磨縮為固體口服劑型。 本發明之另一較佳實施例為製造較高劑量之雙重作用化 合物的本發明之固體口服劑型之方法。該固髏口服劑型可 藉由以下方法來製備，該方法包含以下步驟：使雙重作用 化合物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑混合以形成摻 合物；將該摻合物壓實（諸如，滾壓法）；視情況與其他醫 藥學上可接受之賦形劑混合，且視情況將最終摻合物㈣ 為固體口服劍型。 更特疋s之，該方法包含以下步驟·· ⑷筛分雙重作用化合物及醫藥學上可接受之賦形劑以形成 經篩分材料； (1?)將_分材料掺合以形成經摻合材料； ⑷將經換合材料壓實（諸如，滾壓法）以形成經壓實材料； 135557.doc •22- 200936183 (d) 研磨經壓實材料以形成經研磨材料（稱為造粒）； (e) 視情況將經研磨材料與外相（亦即，與醫藥學上可接受 之賦形劑）摻合以形成最終混合物； (f) 視情況壓縮最終摻合物以形成錠劑；及 • (g)視情況塗覆膜塗層以獲得膜塗覆錠劑。 在不存在水之狀況下進行該方法，亦即，其為乾式壓縮 法。相對濕度較佳< 55。/。。溫度較佳為環境溫度（2〇_ 25C)’但可增加至咼達65°C，諸如高達4〇°c。此等條件為 參 較佳的以避免分解為個別組份或治療劑之非晶性。 壓實形成壓縮物（coprimate)需要將乾燥之經研磨組份壓 實。可使用乾壓技術或較佳地滾壓法來進行壓實。滾壓法 裝置為習知的且基本上利用兩個朝向彼此滚動之滾筒。液 壓撞鎚（hydraulic ram)使一滾筒抵靠另一滾筒以對經由螺 旋輸送系統饋入至滾壓法機中之經研磨粒子施加壓實力。 較佳使用20至60 kN、更佳20至4〇 KN之壓實力。在此壓實 力範園内’已驚奇地發現治療劑可經適當調配而不分解為 ® 個別組份或無治療劑之非晶性。特定最佳壓實力視任何給 定調配物中之活性劑含量而定且因此亦視所存在之添加劑 之量及性質而定。 令人驚奇地’儘管以相對微弱之非共價力將治療劑之組 份固持在一起’但上述調配技術使治療劑完整且允許合適 固體口服劑型之可靠製備方法。 以下實例為說明性的，而非用以限制本文所述之本發明 之範疇。該等實例僅意欲建議實施本發明之方法。 135557.doc -23- 200936183 用於各實例中之成份之量（由醫藥組合物之重量百分比 表示）陳述於位於各自描述之後的各表中。 實例1及2 此實例中之治療劑為雙倍半水合[3-((1 S，3R)-1-聯苯-4-基甲基-3 -乙氧幾基-1 - 丁基胺曱酿基）丙酸- (S)-3I_曱基-2·_ (戊醯基{2"-(四唑-5-基）聯苯-4’-基甲基}胺基）丁酸]三鈉。 表1展示分別具有5 mg及50 mg治療劑之實例1及2之調配 物0 成份 功能 實例1 百分比 (w%/w%) 實例2 百分比 (w%/w%) 治療劑 4.7 9.4 微晶織維素 填充劑 46.2 41.5 滑石粉 助流劑 4.3 4.3 低取代之羥基丙基織 維素 黏合劑/崩解 劑 34.8 34.8 膠狀二氧化矽 助流劑 0.4 0.4 交聯聚乙烯吡咯酮 崩解劑 8.7 8.7 硬脂酸鎂 潤滑劑 0.9 0.9 總計 100% 100% 首先，經由40目篩網篩分治療劑。向治療劑中添加微 物0 © 赤份 蛐铱 宭你Π 眘你丨2 ❿ 纖維素及交聯聚乙烯吡咯酮，經由20目篩網篩分該混合 物。接著，將混合物在牽引摻合器中摻合約1〇〇轉。接 著，向牵引摻合器中添加低取代之羥基丙基纖維素及膠狀 二氧化矽，隨後將牵引摻合器再旋轉100轉。接著，向混 135557.doc -24- 200936183 合物中添加滑石粉且使其牵引摻合。最終添加硬脂酸鎂。 接著，將粉末狀混合物壓縮為錠劑，實例1之錠劑重約115 mg且實例2之錠劑重約575 mg。此等實例在pH 6.8下之溶 解型態展示於圖1中。 實例3至6 此實例中之治療劑為雙倍半水合[3-((1 S，3R)-1-聯苯-4-基曱基-3-乙氧羰基-1-丁基胺甲醢基）丙酸-(S)-3'-曱基-2·-(戊醯基{2"-(四唑-5-基）聯苯-4’-基甲基}胺基）丁酸]三鈉。 φ 表2及3展示分別具有40 mg、1 00 mg、200 mg及400 mg治 療劑之實例3至6之調配物。 成份 mg/鍵:劑 粒内 治療劑 45.4 微晶纖維素 14 L-HPC(低取代） 10 交聯聚乙烯吡咯酮 4 膠狀二氧化矽 0.4 滑石粉 0.8 硬脂酸鎂 1.4 粒外 交聯聚乙烯吡咯酮 3.2 硬脂酸鎂 0.8 總錠劑重量(mg) 80 135557.doc -25- 200936183 成份 100 mg 200 mg 400 mg mg/疑劑 mg/錠劑 mg/鍵劑 粒内 LCZ696-ABA.001 107.8 215.6 431.2 微晶纖維素(纖維素MK GR) 40.2 80.4 160.8 L-HPC(低取代） 25.0 50.0 100.0 交聯聚乙烯吡咯酮 10.0 20.0 40.0 膠狀二氧化矽 1.0 2.0 4.0 滑石粉 1.5 3.0 6.0 硬脂酸鎂 3.0 6.0 12.0 粒外 滑石粉 0.5 1.0 2.0 交聯聚乙烯吡咯酮 8.0 16.0 32.0 硬脂酸鎂 3.0 6.0 12.0 歐巴代白(Opadry White) 4.43 6.63 9.95 歐巴代黃 2.86 4.30 6.44 歐巴代紅 0.65 0.98 1.47 歐巴代黑 0.06 0.09 0.14 每鍵:劑重量增加(mg) δ 12 18 總錠劑重量(mg) 208 412 818 首先，經由30目篩網篩分硬脂酸鎂、滑石粉、膠狀二氧 化矽及微晶纖維素。接著，將上述混合物、治療劑、交聯 聚乙烯》比咯酮及低取代之羥基丙基纖維素在牵引摻合器中 摻合約120轉。隨後，經由30目篩網篩分所獲得之摻合 物。接著，將經篩分之混合物在牵引摻合器中摻合約120 135557.doc -26- 200936183 轉。使用滾壓法機BEPEX 50，以30 kN之壓實力將摻合物 壓實。在壓實後’使用Frewitt振盪器來研磨混合物且經由 18目篩網進行篩分以獲得最終内相或顆粒。將顆粒與交聯 聚乙稀11比略酮及滑石粉（外部賦形劑）摻合，經由3 〇目筛網 篩分’在牵引摻合器中摻合約50轉。此後，將所獲得之混 合物與硬脂酸鎂（外部賦形劑）摻合，經由30目篩網_分， 在牵引摻合器中摻合約50轉❶接著，使用Fette 3〇9〇裝置 將所獲得之最終混合物壓縮為錠齊丨。使用歐巴代塗覆聚合 ❹ 物來塗覆塗層以獲得塗覆鍵劑。實例3至5在pH 6.8下之溶 解型態展示於圖2中且實例6在pH 4.5下之溶解型態展示於 圖3中。 實例：溶解測試 以攪拌槳在50 rpm下測試實例之錠劑在9〇〇…磷酸鹽緩 衝液（pH 6.8)中之溶解性。 由以下各物組成裝配：由玻璃或其他惰性、透明材料製 成之加蓋容器；馬達，及由葉片及機械軸形成之授拌樂 ® (作為攪拌元件）。將容器部分地浸沒於任何便利尺寸之合 適水浴中或置於加熱套中。水浴或加熱套允許在測試期間 使容器内部之溫度保持37±0.5。且使浴液保持恆定、平穩 運動。裝配之任何部分（包括置放裝配之環境）均不會造成 比由於平穩旋轉攪拌元件所產生的運動顯著之運動、攪拌 或振動。允許在測試期間觀測樣本及攪拌元件之裝置具有 以下尺寸及容量：高度為160 mm至210 mm且其内部直徑 為98 mm至106 mm。其侧面之頂部帶有凸緣。可使用匹配 135557.doc -27- 200936183 2蓋子來延遲蒸發。機械轴係經定位，使得其轴在 垂直轴相距均不超過2mm且平穩地旋轉而無顯著 =赫：片之垂直中心線穿過機械轴之轴，使得葉片底部 與機械轴之底部齊平。授拌槳之設計係如uSP <711>圖2中 所不。在測試期間，使葉>{鱼交 便莱片與今器之内部底部之間的距離 ❹ Ο ^眘雜金屬或適當惰性、剛性葉片及機械抽構成 =個實體。可使用合適之兩部分可拆卸設計，只要該裝配 在測试期間保持牢固㈣合即可。攪拌槳葉片及機械軸可 塗覆有合適之惰性塗層。在葉片開始旋轉之前’使劑量單 位下沉至容器底部。在可能漂浮之劑量單位上鬆散連接無 反應性小塊材料（諸如，至多數圈螺旋線）。可使用其他有 效沈降器件。 將調節至ΡΗ6.8±0.05<1 L經緩衝水溶液（藉由將68心 鱗酸二氫钾及〇 896 g氫氧化納溶解於水中且以水稀釋至 觸㈤，且使用0.2 Μ氫氧化鈉或！ _酸將阳值調節至 6.80±0.05而獲得之〇〇5 M麟酸鹽緩衝溶液；下文稱為"溶 解介質”）置於裝置之容器中’裝配該裝置將溶解介質平 衡至37士〇.5 ’且移除溫度計。將1個劑型（例如，鍵劑或膠 囊）置於裝置上，小心排除劑型單位表面上之氣泡且立即 在50+2 rpm之速率下操作裝置。在指定時間間隔（例如’ 〇 45、60、90及120 min)内或在各所述時間， 自溶解介質之表面與旋轉葉片之頂部中間的區域（與容器 壁相距不小於1 em)抽取樣本（M叫。[注意以η。之等體 積的新鮮溶解介質替換為進行分析而抽取之等分試樣或 135557.doc •28· 200936183

若不需要進行介質替換時，則在計算時校正雜積變化。在 測試期間，使谷器保持覆蓋，且在合適之時間校驗所測試 之混合物的溫度。]經由合適過據器（例如，〇 45叫pvDF 過遽器（MimP〇re))過濾樣本且將最初數毫升（Μ邮遽液 丟棄。藉由HPLC或UV偵測進行分析。以額外劑型單位將 . 測試重複至少6次。 其溶解型態展示於圖1及圖2中。在不足1〇分鐘内自實例 1及實例2錠劑釋放超過90%之治療劑且在不足2〇分鐘内自 ❿ 實例3至5錠劑釋放超過70%之治療劑。 亦可藉由進行如上文所述之方法且應用以下修正而使用 上述方法在pH 4.5下測試各實例之疑劑： 藉由將13.61 g磷酸二氫鉀溶解於750 ml水中，必要時以 〇·1 Μ氫氧化納或以〇.1 μ鹽酸（hydroehoric acid)調節pH值 且以水稀釋至1000.0 ml來實現磷酸鹽緩衝溶液（pH 4.5)之 製備。 溶解測試條件（pH 4.5): ⑩ 條件 旋轉速度 75±3 rpm 測試介質 磷酸鹽緩衝溶液，pH4.5 測試介質之體積 1000 ml 實例6在pH 4.5下之溶解型態展示於圖3中。在不足20分 鐘内自實例6錠劑釋放超過80%之治療劑。 實例：藥物動力學參數之量測 1)5至80 mg刺量： 135557.doc -29- 200936183 該研究使用兩階段、平行組、遞增單次劑量（5、20、80 mg LCZ696及40 mg Diovan®(線沙坦之市售調配物））、安慰 劑對照之設計，其中基於FDA調查-IND指導進行劑量選 擇。藉由使用如上文所製造之5 mg及50 mg錠劑且將其用 . 於製造5 mg及/或50 mg濃度的多個20 mg及80 mg劑量旋劑 來獲得LCZ696之劑量。 為了致能比較不同劑量水平下LCZ696與Diovan®之纈沙 坦暴露，將纈沙坦暴露（AUC)及Cmax值標準化為無水無鹽 ❿ 纈沙坦之實際投與量（藉由mg等效物來標準化）。將AUCo-24 值計算為ng*h/ml/mg類沙坦等效物，且比較幾何平均值。 LCZ696投與之纈沙坦的平均相對生物可用性實質上高於 Diovan®，三個LCZ696群組之幾何平均值的比率在107%至 249%之範圍内。LCZ696投與後之纈沙坦暴露為劑量線性 的且因為3個群組之間的劑量標準化纈沙坦暴露並無統計 學顯著偏差，所以將所有3個群組之資料組合（η = 24)以獲 得LCZ696相較於40 mg Diovan®之纈沙坦相對生物可用性 ® 的合併估計值。標準化為無水無鹽纈沙坦之mg等效物的暴 露（AUC)及Cmax值概述於表4中。 LCZ696之纈沙坦的吸收速率及程度大於Diovan®。 LCZ696投藥後的纈沙坦之劑量等效物標準化Cmax大於 Diovan®投藥後（AUC之幾何平均值的比率為161%，90% CI : 140-185%)。同樣，觀測到LCZ696投藥後纈沙坦之 tmax(平均1.3-1.8 h)傾向於少於Diovan®投藥後之tmax(平均 2.4-3.0 h)。 135557.doc -30- 200936183 表4 :各群組之纈沙坦之劑量標準化藥物動力學參數及 合併資料的概述 幾何平均值 劑量標準化 ΡΚ參數 LCZ696 40 mg Diovan® LCZ696/Di ovan比率 比率之 90% Cl S' $ W w> a AUC〇.inf, ng*h/ml/mg 等效物 372 205 1.81 1.32-2.49 AUC〇-24， ng*h/ml/mg 等效物 364 201 1.81 1.31-2.50 Cmax，ng/ml/mg 等 效物 56 27 2.09 1.29-3.38 la 贫r a AUC〇-inf5 ng*h/ml/mg 等效物 284 206 1.38 1.08-1.77 AUC〇.24, ng*h/ml/mg 等效物 280 203 1.38 1.07-1.77 Cmax，ng/ml/mg 等 效物 44 26 1.69 1.26-2.27 Is so rj N AUCo-inf, ng*h/ml/mg 等效物 245 149 1.64 1.31-2.06 AUC〇-24， ng*h/ml/mg 等效物 244 146 1.67 1.33-2.08 Cmax，ng/ml/mg 等 效物 43 20 2.1 1.55-2.86 *戚 軚 AUC〇.inf, ng*h/ml/mg 等效物 296 185 1.6 1.39-1.84 AUC〇-243 ng*h/ml/mg 等效物 292 182 1.61 1.40-1.85 Cmax，ng/ml/mg 等 效物 47 24 1.95 1.62-2.36 #基於纈沙坦之劑量標準化暴露，在群組之間不存在統計 學顯著差異，因此將來自三個群組之資料合併。 2) 50至 1200 mg劑量： 135557.doc -31 - 200936183 此研究使用交織之單一及多個遞增劑量設計（隨機、雙 盲、安慰劑對照、時間滞後、平行組）來評估LCZ696在健 康志願者體内之安全性、耐受性及藥物動力學。用於此研 究之劑量如下：單次劑量群組為200、600、900及1200 mg ;多個劑量群組為50、200、600及900 mg，持續14天。 所有分析物之平均及t1/2估計值均與獲自上述較低劑 量之單次劑量研究（亦即，上文研究）的較早發現一致。 每日一次投與50-900 mg LCZ696歷時14天後，所有分析 φ 物明顯具有最小積聚。 表5單次劑量投與後纈沙坦之LCZ696藥物動力學參數的 概述》 tmax(h) Cmaxng/ml AUC〇_24(ng.h/ml) ti/2(h) 200 mg: 1.7 3309 16970 11.7 600 mg: 1.9 7269 40645 16.6 900 mg: 2.2 8374 53568 14.9 1200 mg: 2.2 7448 60118 8.9 表6每日投與歷時14天後纊沙坦之LCZ696藥物動力 數的概述。 tmax(h) Cmax ng/ml AUC〇_24(ng.h/ml) ti/2(h) 50 mg: 1.6 1233 6935 15.2 200 mg: 1.8 3990 21079 22.1 600 mg: 2.2 8563 58876 22.6 900 mg: 4.9 8960 54920 15.0 應瞭解儘管已結合本發明實施方式來描述本發明，但前 述說明意欲說明而非限制本發明之範疇，本發明之範疇係 135557.doc -32- 200936183 優勢及修正 由以下申請專利範園之 ^ ^ 〈把疇界定。其他態樣 亦在申請專利範圍之範疇内。 【圖式簡單說明】 /1展示描㈣分子複合物雙倍半水合[3仙，3R)小聯 笨4基甲基_3·乙氧幾基^ 丁基胺甲酿基）丙酸⑻甲 ㈣{2"_(^_5_基）聯苯_4’·基甲基}胺基）丁酸] 一鈉之5 mg及50 mg直接壓縮錠劑的活體外溶解型態之圖 表0

圖2展示描繪超分子複合物雙倍半水合[3 ((1S，3R)1聯 苯-4-基甲基-3-乙氧羰基·ι_ 丁基胺甲醯基）丙酸_(s)_3,甲 基-2’-(戊醜基{2"-(四唑-5-基）聯苯_4'_基甲基}胺基）丁酸] 三鈉之100、200及400 mg滾壓法的塗覆狡劑在pH 6_8下之 活體外溶解型態之圖表。 圖3展示描繪超分子複合物雙倍半水合[3_((lS，3R)-l-聯 苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基胺甲醯基）丙酸-(S)-3i-甲 基-2·-(戊醯基{2，，-(四唑-5-基）聯苯-4，-基曱基}胺基）丁酸] 三鈉之400 mg滾壓法的塗覆錠劑在pH 4.5下之活體外溶解 型態之圖表。 135557.doc 33-

Claims (1)

1. 200936183 十、申請專利範圍·· 1· 一種固體口服劑型，其包含： 以該組合物之重量計濃度為約4°/。至約90°/。之雙重作 用化合物；及 (b)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 2. 一種固體口服劑型，其包含： (Θ每單位劑量100、200或400 mg之量的雙重作用化合 物；及 e (b)至少—種醫藥學上可接受之賦形劑》 3. 如請求項!或3之固體口服劑型，其中該雙重作用化合物 為超分子複合物》 4. 如請求項3之固體口服劑型’其中該超分子複合物為雙 倍半水合[3-((1S，3R)-m4_基甲基_3•乙氧幾基小丁 基胺甲酿基）丙酸傅3.-甲基·2··(戊酿基{2"_(四唾_5基) 聯苯·4’-基曱基}胺基）丁酸]三鈉。 如請求項4之固體口服劑型，其中 兵中該固體口服劑型為錠 劑0 其中該錠劑為立即釋放調 6.如請求項5之固體口服劑型 配物。 其包括以下步驟： 種醫藥學上可接受之賦 7. —種製造固體口服劑型之方法， (a)使雙重作用化合物與至少一 形劑混合，形成摻合物； (b)將該換合物直接壓縮為固體口服劑型， 且視情況將最終摻合物壓縮為固冑口服劑型 135557.doc 200936183 8. -種製造固體口服劑 重作用化合物與至少一種盤：，其包含以下步驟：使雙 以形成摻合物;將該摻合==接受之賦形劑混合 與其他醫藥學上i 啫如滾壓法，視情況 ―為固：::形祕’且視情況將最终 9. =項7或8之方法’其中孩* —子 10. 如請求項7或8之方 ❹ 合[3-(nS3m ! ★其中分子複合物為雙倍半水 醯㈣ ·聯苯基甲基_3·乙氧羰基丁基胺甲 醯基）丙酸傅3,_甲基，戊酿基{2"_(四唾·5基）聯苯_ 4 -基甲基}胺基）丁酸]三鈉。 Π. 一種可藉由如請求項7至1()中任—項之方法獲得 劑。 12. 如請求項丨丨之錠劑，其可藉由滾壓法獲得。 13. -種固體口服劑型’其包含下列各物之部分： 線沙坦（valsartan)或其鹽，及 (2Λ，45>5-聯苯-4-基-5-(3-羧基-丙醯胺基）_2_甲基_戊酸或 (2/?’4幻-5-聯苯-4-基-5-(3-羧基-丙醯胺基）_2·甲基_戊酸乙 酯或其鹽， 該固體口服劑型傳遞治療有效量之綠沙坦游離酸或其醫 藥學上可接受之鹽，其中該口服劑型展現之活鳢外溶解 型態使得30 min後釋放平均約1〇%至平均約1 〇〇%(以重量 計）之纈沙坦游離酸或其醫藥學上可接受之鹽。 14·如請求項13之固體口服劑型，其包含雙倍半水合[3_ 135557.doc 200936183 ((1S，3R)小聯苯基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基胺甲醯基） 丙酸⑻·3'-曱基~2，_(戊醯基{2"-(四嗤-5·基）聯苯-4，-基甲 基}胺基）丁酸]三鈉。 15. —種固體口服劑型，其包含下列各物之部分： 纈沙坦或其鹽，及 (2iM*S)-5-聯苯-4-基_5_(3遍基_丙醯胺基）_2_甲基·戊酸或 (2/M*S)-5-聯苯-4-基_5_(3_缓基丙酿胺基）_2_曱基·戊酸乙 醋或其鹽， ® 該固體口服劑型傳遞治療有效量之纈沙坦游離酸或其醫 藥學上可接受之鹽及載體介質，其中該口服劑型在投與 該劑型之單次劑量後提供tmax為丨至厶]纈沙坦游離酸 吸收速率，及/或在投與該劑型之單次劑量後提供23〇_ 4〇〇 ng · h/mL/mg等效物之劑量標準化平均血漿暴露量 (AUC〇_24)。 16. 如請求項15之固體口服劑型，其包含雙倍半水合[3_ ((18,311)-1-聯苯_4_基甲基_3_乙氧羰基_1_丁基胺甲醯基） 丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊醯基{2"-(四唑_5_基）聯苯·4，_基曱 基}胺基）丁酸]三鈉。 17. —種增加纈沙坦游離酸之吸收速率及/或暴露量之方法， 該方法包括對有此需要之患者投與如請求項15或16之固 體口服劑型。 135557.doc 200936183 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無元件符號說明） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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