TW200936573A - Heterocyclic antiviral compounds - Google Patents

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Sharada Shenvi Labadie
Clara Jeou Jen Lin
Francisco Xavier Talamas
Robert James Weikert
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Hoffmann La Roche
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Description

200936573 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供為RNA依賴型RNA病毒聚合酶之抑制劑之非 核苷化合物及其某些衍生物。該等化合物適用於治療RNA 依賴型RNA病毒感染。其尤其適用作c型肝炎病毒
I (HCV)NS5B聚合酶之抑制劑、HCV複製之抑制劑且適用於 ' 治療C型肝炎感染。 【先前技術】 © C型肝炎病毒為全世界慢性肝病之主要病因。（Boyer, N. 等人，《/. //epflio/. 2000 32:98-112)。感染HCV之患者處於 發展肝硬化及繼而肝細胞癌之危險中，且因此HCV為肝移 植之主要適應症。 HCV已分類為病毒黃病毒科（family Flaviviridae)之成 員，黃病毒科包括黃病毒屬（genera flaviviruses)、瘦病毒 屬（genera pestiviruses)及疮療病毒（hapaceiviruses)(包括 C 型肝炎病毒）(Rice，C. M·，F/aWWrzWae: The viruses and their ❿ replication，Fields Virology，B. N. Fields，D. M. Knipe及P. M. Howley編，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，Pa， . 第30章，931-959，1996)。HCV為含有具有約9400個鹼基 . 之正向單鏈RNA基因組之包膜病毒。病毒基因組由高度保 守之5’-非轉譯區（UTR)、編碼具有約3011個胺基酸之聚合 蛋白質前驅物之長開放閱讀框架（ORF)及短3, UTR組成。 對HCV之基因分析已鑑別出六種分歧超過DNA序列之 3 0%之主要基因型。已區分出超過30種亞型。在美國，約 137972.doc 200936573 70%之感染個體具有la型及lb型感染。lb型為亞洲最流行 之亞型 〇 (X. Forns及 J. Bukh，CV/m'cj Zive/* Dheaje 1999 3:693-716 ; J.Bukh等人，Liv. £>ζ·ί· 1995 15:41-63)。令人遺 憾地，1型感染對治療比2型或3型基因型更具抗性（Ν· N. Zein，C7/«. 及ev·，2000 13:223-235) 0 病毒結構蛋白包括核殼核心蛋白（C)及兩個包膜醣蛋白 E1及E2。HCV亦編碼兩種蛋白酶，一種由NS2-NS3區編碼 之鋅依賴型金屬蛋白酶及一種在NS3區中編碼之絲胺酸蛋 白酶。該等蛋白酶為前驅物聚合蛋白質之特定區域裂解為 成熟肽所需。非結構性蛋白質5之羧基部分（NS5B)含有 RNA依賴型RNA聚合酶。其餘非結構性蛋白質NS4A及 NS4B之功能及NS5A(非結構性蛋白質5之胺基末端部分）之 功能仍未知。咸信由HCV RNA基因組編碼之大部分非結 構性蛋白質參與RNA複製。 目前，有限數目之核准療法可用於治療HCV感染。治療 HCV感染及抑制HCV NS5B聚合酶活性之新穎及現有的治 療方法於以下文獻中回顧：R· G. Gish, Sew. Liver. ， 1999 19:5 ; Di Besceglie，Α. Μ·及 Bacon, Β. R.， jmerictm，1999年 10 月，80-85 ; G. Lake-Bakaar，Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253 ； P. Hoffmann 等人，Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. 77^r. Paiewis 2003 13(11):1707-1723 ; Μ. P. Walker等人， 137972.doc 200936573
Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280 ； S.-L. Tan等人，Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881 ; J. Z. Wu及Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug rarg.-/«/eci. 2003 3(3):207-219。 病毒唑 〇1^&乂丨1*丨11)(1-((211，311，48,511)-3,4-二羥基-5-羥基 甲基-四氫-呋喃-2·基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-甲酸醯胺； Virazole®)為合成的非干擾素誘導型廣譜抗病毒核苷類似 物。病毒唑具有針對包括黃病毒科之若干DNA及RNA病毒 之活體外活性（Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114)。雖然在單一療法中病毒唑使40°/❶之患者 之血清胺基轉移酶含量降低至正常，但其並未降低HCV-RNA之血清含量β病毒β坐亦展現顯著的毒性且已知會誘發 貧血。韋拉味定（Viramidine)為在肝細胞内經由腺苷脫胺 酶轉化為病毒β坐之病毒。坐前藥。（J. Z, Wu，C/jem. Chemother. 2006 17(1):33-9) 干擾素（IFN)已用於治療慢性肝炎近十年。IFN為由免疫 細胞應答病毒感染所產生之醣蛋白。已識別出兩類截然不 同類型之干擾素：1型包括若干干優素α及一種干擾素β，2 型包括干擾素γ。1型干擾素主要由受感染細胞產生且保護 相鄰細胞以免受重新感染。IFN抑制包括HCV之許多病毒 之病毒複製且當用作C型肝炎感染之唯一治療時，IFN將血 137972.doc 200936573 清HCV-RNA抑制至無法偵測之含量。此外，IFN使血清胺 基轉移酶含量正常化。令人遺憾地，IFN之作用為暫時性 的。停止療法導致70%之復發率且僅10-15%展現具有正常 血清丙胺酸轉移酶含量之持續病毒學反應。（Davis, Luke-Bakaar，同上） 早期IFN療法之一個侷限性在於蛋白質快速自血液中清 除。IFN與聚乙二醇（PeG)之化學衍生作用產生具有實質上 改良之藥物動力學特性之蛋白質。PEGASYS®為干擾素α-2a與40 kD分枝單曱氧基PEG之接合物且PEG_INTR0N®g 干擾素a-2b與12 kD單甲氧基PEG之接合物。（B. A. Luxon 等人 ’ C/i«. Therap. 2002 24(9):13631383 ； A. Kozlowski 及 J· M. Harris, ·/. Co«iro/· 2001 72:217-224) ° 目前’ HCV與病毒唑及干擾素-a之組合療法為HCV之最 佳療法。組合病毒唑與PEG-IFN(下文）使54-56%患有1型 HCV之患者產生持續病毒反應（SVR)。對2型及3型HCV而 言’ SVR接近80%。（Walker，同上）令人遺憾地，組合療法 亦產生造成臨床挑戰之副作用。抑鬱、流感樣症狀及皮膚 反應與皮下IFN-α相關且溶血性貧血與以病毒唾持續治療 相關。 現已鑑別出許多作為抗HCV治療劑用於藥物開發之潛在 分子標靶’該等分子標靶包括（但不限於）NS2-NS3自體蛋 白酶、N3蛋白酶、N3解螺旋酶及NS5B聚合酶。RNA依賴 型RNA聚合酶對單鍵正向RNA基因組之複製而言絕對必不 可少。該酶已引起醫藥化學家之特別關注。 137972.doc 200936573 核苷抑制劑可充當鏈終止劑或干擾核苷酸與聚合酶結合 之競爭性抑制劑。為充當鏈終止劑，核苷類似物須由細胞 活體内吸收且活體内轉化為其三磷酸鹽形式來競爭作為聚 合酶核苷酸結合位點處之受質。轉化為三磷酸鹽之該轉化 通常由對任何核苷賦予其他結構限制之細胞激酶介導。此 外’該磷酸化要求使對HCV複製之抑制劑之核苷的直接評 估限於細胞基檢定（J. A. Martin等人，美國專利第 6,846,810號；（：.？161^等人，>7：她^/.07^/«.2006 49(22):6614- 6620 ; J. W. Tomassini等人，5 2005 49(5):2050 ; J· L. Clark 等人，乂 Mec/. CTzem· 2005 48(17):2005)。 組合療法已成為HIV治療之標準療法且當鑑別出安全且 有效之化合物時，類似實踐應對HCV之治療有益。目前核 准之HCV療法包括病毒唑、聚乙二醇化干擾素-α-2a(PEGASYS)、聚乙二醇化干擾素-a-2b(PEGINTRON)及 干擾素alfacon-1。包含本發明化合物與一或多種現有治療 劑之組合之療法將有益。 其他生物活性劑，包括（但不限於）由以下各物組成之 群：干擾素、聚乙二醇化干擾素、病毒唑、蛋白酶抑制 劑、聚合酶抑制劑、小干擾RNA化合物、反義化合物、核 苷酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調節劑、肝 庇護劑（hepatoprotectant)、消炎劑、抗生素、抗病毒劑及 抗感染化合物。該組合療法亦可包含與其他醫藥劑或增效 劑同時或相繼提供本發明化合物，該等其他醫藥劑或增效 137972.doc 200936573 劑諸如病毒唑及相關化合物、金剛胺及相關化合物、各種 干擾素（諸如干擾素-α、干擾素-β、干擾素γ及其類似物以 及諸如聚乙二醇化干擾素之干擾素替代形式）》此外，可 以與至少一種本發明化合物之組合療法形式投予病毒唑與 干擾素之組合。 目前正開發之其他干擾素包括alb干擾素-a-2b(Albuferon)、 具有DUROS之IFN-ω、洛克特命（locteron)及干擾素_a-2b XL。隨著該等及其他干擾素進入市場，預期其用於與本 發明化合物之組合療法中。 HCV聚合酶抑制劑為藥物發現之另一標靶，且開發中之化合 物包括 R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554(Pfizer)、 VCH-759(ViroChem)、GS-9190(Gilead)、A-837093 及 A-848837 (Abbot)、MK-3281(Merck)、GSK949614 及 GSK625433 (Glaxo)、ANA598(Anadys)、VBY 708(ViroBay)。 亦已鑑別出HCV NS3蛋白酶之抑制劑潛在適用於治療HCV。 臨床試驗中之蛋白酶抑制劑包括VX-950(Telaprevir， Vertex)、SCH503034(Broceprevir，Schering)、TMC435350 (Tibotec/Medivir)及 ITMN-191(Intermune)。處於開發早期 之其他蛋白酶抑制劑包括MK7009(Merck)、BMS-790052(Bristol Myers Squibb)、VBY-376(Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、 BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766(Phenomix)。 研究中之抗HCV療法之其他標靶包括抑制RNA與NS5b結 合之親環蛋白（cyclophilin)抑制劑、硝。坐尼特 (nitazoxanide)、塞而高斯（Celgosivir)(Migenix)、α-葡糖苦 137972.doc 200936573 酶-ι抑制劑、卡斯蛋白酶（caspase)抑制劑、鐘樣受體（Toll_ like receptor)促效劑及諸如曰達仙（Zadaxin)(Scicl〇ne)之免 疫刺激劑。 目前尚不存在C型肝炎病毒（Hcv)之預防性治療，且現 有僅針對HCV之目前已核准之療法有限。新穎醫藥化合物 之設計及開發必不可少。 【發明内容】 本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及該 等化合物用於治療感染HCV之宿主之用途。 本發明化合物為式I化合物：
其中 A 1為伸苯基或伸η比咬基； Α2為視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、6烷基、 烧基、氰基及（：丨_6烷氧基組成之群之基團取代的苯基或 吡啶基； R為氫、c^o烷基、（：3·7環烷基、〇1_10烷氧基或鹵素； Y為NR2r3、c丨羥基烷基、Cl 6醯基或選自由吡咯基、吡 唑基或異噁唑基組成之群之雜芳基，該雜芳基視情況經 一或兩個選自C!·3烷基、Cw鹵烷基、Cw烷氧基、鹵素 或°比嘻咬基之基團取代’其中氮原子視情況經Cw醯基 137972.doc 200936573 或匸,-6烷基磺醯基取代； ⑴R2為⑷氫； (b) Ci.1Q 烧基； (c) 經一至四個每次出現時獨立地選自經基、 NR7bR8b、C13烷氧基、鹵素或氰基之基困取代 的C 1.1 〇院基； ，其中 R11 為 C,_6 烷基或 nr7cr8c ； (6)(:,.3烷基-SpOhNiHCXRih.e ; (f) R7bR8bNC(=0)-[C(R5)2]1.6 ； (g) 視情況經-OH、C!·3烷氧基或-NR7bR8b取代之 C3-6環烧基； (h) 雜環基； (i) 雜環基-Ci_6烧基； ⑴雜芳基-Ck烷基； (k) 視情況經c 1 ·6烧基續醯基取代之c i _6酿基； (l) (CH2)pCOX3，其中p為1至6且X3為羥基、〇1.6 烷氧基或NR7eR8c ; 其中該雜環基部分為氧雜環丁烷基、四氫吱嗔 基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基或 哌啶基、噁唑啶-2-嗣_4_基且該雜芳基部分為 吼啶基或嘧啶基且該等雜環基或雜芳基視情況 經-OH、Cu烷氧基、Cl 3烷基或_NR7bR8b取 代； 137972.doc -10- 200936573 R3為氫、C】]。烧基、S(=〇)2r6、s(=〇)2NR7aR8a、Ci.6醯基 或 C(=0)NR7aR8a ;或 (ii)R2 及 R3 —起為（CHAXkCHA、（CH2)3-4S(=0)2、 (CH2)2.3NR10S(=〇)2 ； R4及R5每次出現時獨立地為氫、Cl_6烷基或C3_7環烷基； 以為匕·6焼基或C3.7環烧基； 及 R8a (i) 獨立地為氫、Cu烷基、Ci-6羥基烷基、C!_6鹵烷基或 (ii) R7a及 R8a-起為（CH2)2Xi(CH2)2 ; R7b、尺81)及“。獨立地為氫、q 6烷基、q 6醯基或Cw烷基 磺醯基； R7c&R8e獨立地為氫或Cl_3烷基； R9為氫、Cw醯基、C〗.3烷基磺醯基或C!.3烷基；
Rle為氫或Cw烷基； X1 為-Ο-、-NR9-、-s(0)m-、（CH2)n ; X2為 NHRs4〇 ; m及n每次出現時獨立地為〇至2之整數；或 其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供包含視情;兄包括i少一種冑藥學上可接受 之載劑、賦形劑或稀釋劑之本發明化合物的組合物，其用 於治療HCV感染，製造用於治療或預防宿主之hcv 物。 樂 組合療法已證明義於治療病毒性疾病及❹貞化合物與 其他核准及研究性HCV治療劑協同作用，且本發明提供用 137972.doc 200936573 視情況包括至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀 釋劑的如本文中所述之核苷或其醫藥學上可接受之鹽、一 或多種其他有效抗病毒劑或免疫調節劑與式丨化合物組合 治療HCV。 如本文中所使用之短語"一"實體係指一或多個該實體； 例如’一化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。 因而，術語"一"、"一或多"及"至少一"在本文中可互換使 用。 短語"如上文所定義"係指如[發明說明]或最廣泛請求項 中所&供之各基團之最廣泛定義。在下文所提供之所有其 他實施例中，可存在於各實施例中且未明確定義之取代基 保留[發明說明]中所提供之最廣泛定義。 如本文中所使用之術語”可選"或"視情況"意謂隨後描述 之事件或情況可（但不必）發生且該描述包括該事件或情況 發生之情形及該事件或情況不發生之情形。舉例而言，"視 情況經取代"意謂視情況經取代之部分可合併氫或取代 基。 短語"可選鍵"意謂該鍵可存在或可不存在，且該描述包 括單鍵、雙鍵或參鍵。若指定取代基為”鍵"或"不存在"， 則與取代基連接之原子係經直接連接。 如本說明書中所使用，無論在請求項之連接短語中還是 在請求項之主體中，術語"包含"均解釋為具有開放性含 義。亦即’該術語解釋為與短語"具有至少"或"包括至少” 同義。當在方法之情況下使用時，術語，，包含”意謂該方法 137972.doc -12- 200936573 包括至少所列舉之步驟，且可包括其他步驟。當在化合物 或組合物之情況下使用時，術語"包含"意謂該化合物或組 «物包括至少所列舉之特徵或組分’且亦可包括其他特徵 或組分。 除非另作定義’否則本文中所使用之技術及科學術語具 有熟習本發明所屬技術者通常所瞭解之含義。本文提及熟 習此項技術者已知之各種方法及物質。陳述藥理學一般原 ❹ 理之標準參考著作包括Goodman及Gilman之The
Pharmacological Basis of Therapeutics，第 1〇版，McGraw Hill Companies Inc.，New York (2001)。可利用熟習此項技 術者已知之任何合適物質及/或方法執行本發明。然而， 描述較佳物質及方法。除非另作說明，否則以下描述及實 例中所提及之物質、試劑及其類似物可自商業來源獲得。 如本文中所使用’除非另作特別指示，否則字組"或"以 "及/或"之"包含性"含義而非"不是…就是…"之"排他性"含 ^ 義使用。 醫 如本文中所使用，對變數之數值範圍之引述意欲傳達本 發明可以等於該範圍内之任何值之變數實施。因此，對於 • 固有離散之變數而言’變數可等於數值範圍之任何整數 • 值，包括範圍之端點》類似地，對於固有連績之變數而 言’變數可等於數值範圍之任何實數值，包括範圍之端 點。舉例而言，描述為具有0與2之間的值之變數對於固有 離散之變數而言可為0、1或2，且對於固有連續之變數而 言可為0.0、0.1、0.01、〇·001或任何其他實數值。 137972.doc 13 200936573 應瞭解本發明之化合物所投予之個體不需遭受特定創傷 狀態。實際上，可在症狀任何發展之前預防性投予本發明 之化合物。術語"治療"、"治療性"及該等術語之變形用於 涵蓋治療性、姑息性以及預防性使用。因此，如本文中所 使用之"治療或減輕症狀"意謂與未投予本發明化合物之個 體之症狀相比，減少、預防及/或逆轉接受該投藥之個體 之症狀。 當任何變數（例如，R1、R“、ΑΓ、χΐ或Het)在組成部分 或描繪及描述本發明所使用或主張之化合物之任何式中出 現超過一次時，其每次出現時之定義與其在所有其他出現 時之定義無關。同樣，可容許取代基及/或變數之組合， 只要該等化合物產生穩定化合物。"穩定"化合物為可經製 備及分離且在足以允許將該化合物用於本文所述之目的 (例如向個體治療性或預防性投藥）之時期内其結構及性質 保持不變或可使其結構及性f基本上保持不變的化合物。 除非相反地明確說明，否則本文中所引用之所有範圍均 為包含性。舉例而言，描述為含有"丨至4個雜原子"之雜環 w明該環可含有1、2、3或4個雜原子。亦應瞭解本文中所 引用之任何範圍均在其範脅内包括該範圍内之所有子範 圍因此，例如，描述為視情況經"〗至5個取代基"取代之 芳基或雜芳基意欲包括其各態樣，視情況經…個取代 基、1至3個取代基、1至2個取代基、2至5個取代基、2至4 個取代基、2至3個取代基、3至5個取代基、3至4個取代 基4至5個取代基、丨個取代基、2個取代基、3個取代 137972.doc 200936573 基、4個取代基及5個取代基取代之任何芳基。 中 m 1在本發明之一實施例中，提供一種式I化合物，其 A1、A2、R、r2、r3、R4、RS r6 r7 R7a R7b
R7c、R8、R“、R8b、r8c、R9、Rl0 Rll χ1 χ2 Y 及n係如上文所定義。
^在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中 A為對伸苯基或對伸„比咬基，、R3、R4、R5、 R6、R7、R7a、R”、r7c、r8、R8a、R8b r8c r9 r1。 R 、X、X、X3、Y、m、n及p係如上文所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種式Ia化合物：
其中 R為^七烷基、C3.7環烷基、c^o烷氧基、Cl-6鹵烷基或鹵 素 (a) R2為氫、C丨·丨〇烧基、C丨·6鹵烷基、C丨丨〇羥基烷基或Cl6 烧氧基烧基；且R3為氫、c,.丨。貌基、s〇2R6、 so2nr7r8、c〗.6醯基或 conr7r8;或 (b) R2及 R3—起為（CHAX'CHA ; R4為氫、Cw烷基或C3-7環烷基； RS為視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、c N6烧基、c, 6 鹵燒基、Ci·6烧氧基、氰基及〇3.7環燒基組成之群之基 137972.doc 15- 200936573 團取代的苯基； R為C 1 · 6燒基、C 3.7環院基或C 1 - 6面烧基； R7及R8獨立地為氫、Cu烧基、Cu雜烧基或 (CH2)2X1(CH2)2 ； R9為氫、C!.3醢基、Cl.3烧基續酿基或C〗_3烧基； X為NH或〇 ; X1為-〇_、_NR9_、_s(0)m-、（CH2)n 或 X1不存在； m及η獨立地為〇至2之整數；或 其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之另一實施例中’提供一種式I化合物，其中γ 為NR2R3且R3為s(=〇)2r6且R6為Ci 6烷基。 在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中γ 為且R6為c37環烷基。
在本發明之另一實施例中，提供一種式j化合物，其中Y 為 NW，R^Rlls(=〇)nJC(RS)2h 6，以為8(=〇)#6，r6 為Cb6烷基且R11為Cu烷基或nr7nr8c。 在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中γ 為 NR2R3 ’ R^Rns(=〇)m【c(RS)2]i 6，r^s(=〇)2r6，r6 為C丨.6烷基且R11為NR7NR*c。 在本發明之另一實施例中，提供一種式J化合物，其中γ 為 NW，R^Rns(=〇)m[c(RS)2]i 6，r^s(=〇)2r6，r6 為Ch6烷基，R11為Ci 6烷基或NR7NR，Al為伸笨基且a 笨基。 w 在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中γ 137972.doc 200936573 ι6 R' ^NR2r3 * R2^Rlls(=〇)m[C(R5)2]1.6 , R^S(=〇)2R 為C|-6烷基且R11為Cw烷基e 在本發明之另-實施例中，提供一種式夏化合物，其中Y 為NW，r2為經—至四個每次出現時獨立地選自經基、
Cl·3烧氧基、齒素或氰基之基團取代之（^.10烧 基，R3為 S(=0)2R6iR6為 Ci 6烷基。 ❹
在本發明之另一實施例中，提供一種式1化合物，其中Y 為NR2R3, r2為經—至四個每^現時獨立地選自經基、 NR R8b、cN3院氧基、齒素或氣基之基團取代之Cm。烧 基，R3為S(=〇)2R6, W16烷基，Al為伸苯基且A2為苯 基0 在本發明之另一實施例中，提供—種式夏化合物，其中γ 為NW，r2為經羥基或仰、“部分取代之。丨_丨。烷基， R3為 S(=〇)2r6j_R6為Ci 6烧基。 在本發明之另-實施例中，提供一種式1化合物，其中γ 為NW，r2為經NR7bR8b部分取代之CM。烷基， (〇)2R，R為（：丨·6烷基且R7»^Ci6烷基磺醯基或€〗6醯 基0 在本發明之另一實施例中，提供一種式ι化合物，其中Y 為NRR ，R為雜環基或雜環基{μ烷基，γ為 8(=〇)汛6，R6為烷基且V為Ci6烷基磺醯基或c〗6醯 基。 在本發明之另一實施例中，提供一種式1化合物，其中γ 為NhW為雜環基或雜環基_Ci6燒基，其中雜環為視 137972.doc -17- 200936573 醯基 在本發明之另一實施例中，提供一種式ι化合物，其中γ 為NR R3 ’ R2為雜環基或雜環基_Ci δ烧基，其中雜環為視 It况經取代之氮雜環丁烧基、β比哈咬基或派唆基且雜環氮 視$情況經CW醯基或6烷基磺醯基取代，R3為s(=〇hR6 , »6為(：1.6烷基且R7b為c丨·6烷基磺醯基或Cm醢基。 在本發明之另一實施例中，提供一種式j化合物，其中γ ❹ 為NR2R3且A1為間伸苯基。 在本發明之另一實施例中，提供一種式j化合物，其中γ 為NR2R3且Α2為視情況經取代之2_吡啶基或3_吡啶基。 在本發明之另一實施例中，提供一種式i化合物，其中Y 為NR2R3且A1為伸β比咬基。 在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其選 自由本說明書之表1中之1-1至1-127及1_128組成之群。 在本發明之另一實施例中’提供一種式I化合物（其争 ® Al、A2、Rl、R2、R3 R4、R5、R6、R7、R7a、R7b R7C、R8、R8a、R8b、、R9、Rl〇、R11、χ1、χ2、χ3 Y、m、n及p係如上文所定義）或以上所定義之式Ia化合物 作為用於治療由C型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV)病 毒引起之疾病之抗病毒劑的用途。 在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物（其中 、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7a、R7b 137972.doc -18· 200936573 R7、R8、R8a、R8b、R8c、R9、R1。、R"、Χι、X2、χ3、 Y、m、n及p係如上文所定義）或以上所定義之式Ia化合物 與至y 種免疫系統調節劑及/或至少一種抑制hcv複製 之抗病毒劑組合作為用於治療由C型肝炎病毒（HCV)病毒 • 引起之疾病之抗病毒劑的用途。 在本發明之另一實施例中，提供一種式J化合物（其中 、A2、R1、R2、r3、r4、RS、r6 r7 R7a R7b R7C、R8、R8a、R8b、R8c、R9、R10、R"、Xi、χ2、X3、 參 γ、《1、n&p係如上文所定義）或以上所定義之式Ia化合物 與至少一種選自由干擾素、介白素、腫瘤壞死因子或群落 刺激因子組成之群之免疫系統調節劑組合作為用於治療由 c型肝炎病毒（HCV)病毒引起之疾病之抗病毒劑的用途。 在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物（其中
Al、A2、R1、R2、R3、R4、R5、r6 r7 R7a R7b R7C、R8、R8a、R8b、r8c、R9、Rl〇、Rll χ1 χ2 χ3 Φ Y、m、n及p係如上文所定義）或以上所定義之式Ia化合物 與至少一種選自由干擾素或化學衍生干擾素組成之群之免 疫系統調節劑組合作為用於治療由C型肝炎病毒（HCV)病 • 毒引起之疾病之抗病毒劑的用途。 在本發明之另一實施例中’提供一種式I化合物（其中 、A2、Rl、R2、R3、R4、Rs、r6 r7 R7a R7b R7C、R8、R8a、R8b、R8c、、r1〇、Rll、χ1、χ2、χ3 γ、m、n及P係如上文所定義）或以上所定義之式la化合物 與至少一種選自由HCV蛋白酶抑制劑、另一 HCV聚合酶抑 137972.doc • 19- 200936573 制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV引發酶（primase)抑制劑 及HCV融合抑制劑組成之群之抗病毒劑組合作為用於治療 由C型肝炎病毒（HCV)病毒引起之疾病之抗病毒劑的用 途0 在本發明之另一實施例中，提供一種式j化合物（其令 A1、A2、Ri、R2、r3、r4、RS r6 r7 R7a 只7、 R7c、R8、R8a、R8b、R“、r9、Rl〇、Rll χ1 χ2 χ3 Y、Hi、n及p係如上文所定義）或以上所定義之式Ia化合物 用於抑制HCV病毒在細胞中複製（包含治療細胞）之用途。 在本發明之另一實施例中，提供一種治療由C型肝炎病 毒（HCV)病毒引起之疾病之方法，該方法包含向有需要之 患者投予治療有效量之式I化合物，其中、A2、Ri、 R2、R3、R4、RS、R6、r7 R7a R7b r7c r8 心 R8b、R8c、R9、Ri〇、R11、X1 上文所定義。 X2、X3、Y、m、！!及 p係如 在本發明之另一實施例中’提供一種治療由c型肝炎病 毒（HCV)病毒引起之疾病之方法，該方法包含向.有需要之 患者共投予治療有效量之式I化合物（其中Ai、A2、、 R2、R3、R4、RS、R6、R7、R7a、R7b r7c r8 R8a R8b、R8c、R、R1。、R"、X1、X2、X3、γ、m、_係如 上文所定義）以及至少一種免疫系統調節劑及/或至少一種 抑制HCV複製之抗病毒劑。 在本發明之另一實施例中’提供一種治療由C型肝炎病 毒（HCV)病毒引起之疾病之方法，該方法包含向有需要之 137972.doc -20· 200936573 患者共投予治療有效量之式1化合物（其中A1、A2、R1、 R2、R3、R4、R5、R6、r7、R7a、R7b、r7c r8 R8a R8»、R*c、R9、R10、R11、、χ2、X3、Y、m、n及 p係如 上文所定義）以及至少一種選自由干擾素、介白素、腫瘤 壞死因子或群落刺激因子組成之群之免疫系統調節劑。 在本發明之另一實施例中’提供一種治療由c型肝炎病 毒（HCV)病毒引起之疾病之方法，該方法包含向有需要之 患者共投予治療有效量之式I化合物（其中A1、A2、R1、 R2、R3、R4、RS、R6、R7、R7a、R7b、r7c r8 R8a R8b、R8e、R9、R10、R"、X1、、X3、Y、m、nAp係如 上文所定義）以及至少一種選自由干擾素或化學衍生干擾 素組成之群之免疫系統調節劑。 在本發明之另一實施例中’提供一種治療由C型肝炎病 毒（HCV)病毒引起之疾病之方法’該方法包含向有需要之 患者共投予治療有效量之式I化合物（其中A1、A2、R1、 R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7a、R7b r7c r8 R8a R8b、RW、R1。、R' 、X2、X3、Y、m、nAp係如 上文所疋義）以及至少一種選自由HCV蛋白酶抑制劑、另 一 HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV引發酶 抑制劑及HCV融合抑制劑組成之群之抗病毒劑。 在本發明之另一實施例中’提供一種抑制HCV病毒在細 胞中複製（包含治療細胞）之方法，該方法包含投予治療有 效量之式I化合物，其中、A2、R1、R2、R3、r4、RS、 R6、、R7a、R7b、R7c、r8 R8a R8b rJ}c R 〇 137972.doc -21 - 200936573 R11、X1、X2、X3、Υ、m、η及p係如上文所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物（其中 A1 ' A2 ' R1 ' R2 ' R3 ' R4 ' R5 ' R6 ' R7 ' R7a ' R?b ' r7c、r8、R8a、R8b、r8c、r9、r10、r11、χΐ、x2、χ3、 Y、m、n及p係如上文所定義）或以上所定義之式la化合物 與至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合 之醫藥組合物。 【實施方式】 如本文中所用之術語"烷基"表示含有1至10個碳原子之 © 未分枝或分枝鏈之飽和單價烴殘基。術語"低碳烷基”表示 含有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烴殘基。如本文中所用之 "C^o烷基"係指包含1至1〇個碳之烷基。烷基之實例包括 (但不限於）低碳烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戊基、己 基、庚基及辛基。 當術語••烧基"用作跟在另一術語之後的字尾時，如在"苯 基院基”或"經基烧基"中，其意欲指經一至兩個選自其他 ® 特定命名之基團的取代基取代之如以上所定義之燒基。因 此’例如，，苯基烷基"表示基團R，R"_，其中R,為苯基，且R” 為如本文中所定義之伸烷基，條件為苯基烷基部分之連接 點將位於伸烷基上。芳基烷基之實例包括（但不限於）苯甲 基、苯基乙基及3 -苯基丙基。術語"芳基烷基"或"芳烷基" 類似地解釋，其中例外為Rl為芳基。術語，，（雜）芳基烷基" 或”（雜）芳烷基"類似地解釋，其中例外為Ri視情況為芳基 137972.doc •22- 200936573 或雜芳基。 除非另作指示，否則如本文中所使用之術語"伸院基"表 不具有1至10個碳原子之二價飽和線性烴基（例如，（CH^n) 或具有2至1 〇個碳原子之分枝飽和二價烴基（例如_cHMe_ 或-CH2CH(z’-Pr)CH2-)。除在亞甲基之情況下外，伸烷基之 開放原子價不與同一原子連接。伸烷基之實例包括（但不 限於）亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基·伸丙基、-二 甲基-伸乙基、伸丁基、2-乙基伸丁基。 如本文中所使用之術語"齒烷基"表示如上文所定義之未 分枝或分枝鏈烧基，其中1、2、3或3個以上氫原子經函素 取代。實例為1-氟甲基、1-氣甲基、1_溴甲基、蛾曱 基、二氟曱基、三氟甲基、三氣甲基、三溴甲基、三埃甲 基、1-氟乙基、1-氣乙基、1-漠乙基、1_埃乙基、2_氟乙 基、2-氣乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氣乙基、3·漠 丙基或2,2,2-三氟乙基。 ❹如本文中所使用之術語"烷氧基"意謂-〇_烷基，其中燒 基如上文所定義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧 基’包括其異構體。如本文中所使用之”低碳烧氧基"表示 具有如前文所定義之"低碳烷基"之烷氧基。如本文中所使 用之"Cmo烷氧基"係指烷基為Cmo之-Ο-烷基。 如本文中所使用之術語"環烷基"表示含有3至8個碳原子 之飽和碳環’亦即環丙基、環.丁基、環戊基、環己基、環 庚基或環辛基。如本文中所使用之"C3·7環烷基"係指在碳 137972.doc •23- 200936573 環中包含3至7個碳之環烷基。 如本文中所使用之術語"胺基"、"烷基胺基"及"二烷基胺 基"分別指-NH2、-NHR及-NR2，且R為如上文所定義之烷 基。二烷基部分中與氮連接之兩個烷基可相同或不同。如 本文中所使用之術語"胺基烷基"、”烷基胺基烷基"及”二烷 基胺基烷基"分別指NH2(伸烷基）-、RHN(伸烷基）-及 •KN(伸烷基）_，其中R為烷基，且伸烷基及烷基如本文中 所定義。如本文中所使用之"Cmo烷基胺基"係指烷基為 之胺基烷基。如本文中所使用之"C^o烷基-胺基-(：2_6烷基，， 係‘炫基為Ci_i〇且伸炫基為（CH2)2.6之C!_l〇烧基胺基（伸炫 基）2·6。當伸烷基含有三個或三個以上碳原子時，伸烧基 可為線性（例如-(CH2)4·)或分枝（例如-(CMe2CH2)-)。如本 文中所使用之術語"苯基胺基"係指Ph代表視情況經取代之 苯基之-NHPh。 如本文中所使用之術語"羥基烷基"及"炫氧基烷基，，表示 不同碳原子上之一至三個氫原子分別經羥基或烷氧基置換 之如本文中所定義之烷基。Cw烷氧基-Cl.6烷基部分係指i 至3個氫原子經Cw烧氧基置換且烷氧基之連接點為氧原子 之Ci_6烧基取代基。 如本文中所使用之術語"醯基"表示R為氫或如本文中所 定義之低碳烷基之式-C(=0)R之基團。如本文中所使用之 術語"烧基幾基"表示R為如本文中所定義之貌基之弋 C(=0)R之基團。術語Cw醯基係指含有1至6個碳原子之基 團-C(=0)R。C〗醯基為R=H之曱醯基且（：6醯基係指當烷基 137972.doc -24- 200936573 鏈未分枝時之己醯基。如本文中所使用之術語"芳基羰基" 意謂R為芳基之式c(=〇)R之基團；如本文中所使用之術語 "苯甲醯基"為R為笨基之"芳基羰基"。 如本文中所使用之術語"烷基磺醯基，，及"芳基磺醯基"表 示R分別為燒基或芳基且烷基及芳基係如本文中所定義之 式-S(=0)2R之基團。 如本文中所使用之術語"齒素”或"齒基，，意謂氟、氣、溴 或蛾。
如本文中所使用之術語"伸苯基"係指具有兩個開放原子 價之苯環。伸苯基部分具有三種可能的區位異構體，鄰伸 苯基、間伸苯基或對伸苯基。如本文中所使用之術語"伸 吡啶基"係指具有兩個開放原子價之吡啶環。伸吡啶基部 分具有六種區位異構體》對伸吡啶基係指25二取代吡 啶，且間伸苯基係指2,4-、2,6-或3,5_二取代吡啶。 如本文中所使用之術語"雜芳基"或"雜芳族"意謂具有4至 6個原子之合併有一或多個N、〇或8雜原子且其餘環原子 為碳的單環芳族環，條件為雜芳基之連接點將在碳原子 上。如熟習此項技術者所熟知，雜芳基環具有比其全碳對 應物小之芳族特性。因此，出於本發明之目的，雜芳基僅 需具有一定程度之芳族特性。雜芳基部分之實例包括（但 不限於）吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪 嗤基、嗔唾基、異嚼吐基、嗜唾基、異㈣基、三嗤啉 基、噻二。坐基及鳴二嗅琳&，其可視情況經一或多個較 佳-或兩個選自以下各基團之取代基取代：經基、氣基、 137972.doc -25- 200936573 烷基、烷氧基、硫基、低碳齒烷氧基、烷基硫基、齒基、 鹵烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、函素、胺基、烷基 胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基及二烷基胺 基烧基、硝基、烧氧基幾基及胺甲酿基、烧基胺甲醯基、 二烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、烷基羰基胺基及芳基羰 基胺基。如本文中所使用之術語（雜）芳基係指為本文中所 定義之芳基環或雜芳基環之芳族環。 術語"雜芳基烷基”（或"雜烷基，，）意謂R，為如本文中所定 義之視情況經取代之雜芳基且R"為如本文中所定義之伸院 基的式ITR"基團’條件為雜芳基之連接點將在伸烷基上。 雜芳基烷基之實例包括（但不限於）2-咪唑基甲基、3·吡咯 基乙基。 如本文中所使用之術語"雜環基"或"雜環"表示由一或多 個環、較佳一至兩個環組成之每環具有三至八個原子且合 併有一或多個環雜原子（選自Ν、Ο或S(=0)〇-2)而其餘環原 子為碳的單價飽和環狀基團，條件為雜芳基之連接點將在 碳原子上。除非另作指示，否則雜環基部分可視情況獨立 地經一或多個、較佳一或兩個選自以下各基團之取代基取 代：羥基、側氧基、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳 鹵烷氧基、烷基硫基、_基、鹵烷基、羥基烷基、硝基、 院氧基羰基、胺基、烷基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯 基、烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺 基、芳基磺醯基胺基 '烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷 基羰基胺基、芳基羰基胺基。雜環基之實例包括（但不限 137972.doc -26- 200936573 於）氣雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫氮呼基、氧雜環丁烷 基、四氫吱喃基、四氫噻吩基、噁唑啶基、噻唑啶基、異 °惡唆°定基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、四氫哌喃基、噻嗎 琳基、嗝啶基及咪唑啉基。 術環氧丙烧”（氧雜環丁院基）、"四氫β夫读"（四氫吱味 基）及”四氫哌喃"（四氫哌喃基）別指各含有一個氧原子之 四五及六員非稠合雜環。"氮雜環丁烷氤雜環丁烷 Φ 基）、吡咯"（"吡咯啶基"）、"哌啶"（"哌啶基"）、"氮呼" (氮呼基"）。術語"吱味"（"呋味基"）、"吡咯"（"吡咯基。及 噻％ (噻吩基"）分別指具有一個氧、氮及硫之五員雜芳 基環。術語”吡啶"（"吼啶基"）係指具有一個氮原子之六員 雜芳族環。術語”嘧啶”（嘧啶基）、"吡嗪，，（"吡嗪基"）及"噠 秦（健°秦基"）係指具有兩個分別以13、丨，4及丨，2關係排列 之氮原子之六員非稠合雜芳族環。圓括號中為相應基團的 名稱。 Φ 一術語"雜環烷基"(或"雜環基烷基")表示R'為如本文中所 疋義之雜環基且R，，為如本文中所定義之伸烧基的式W基 團且雜環烧基之連接點將在伸院基上。雜環院基之實例 •包括（但不限於氧雜環丁垸基甲基、2_㈣基甲基及其 類似基團。 式1化合物展現互變異構現象。互變異構化合物可以兩 種或兩種以上可相互轉化之物質形式存在。質子移變互變 異構物由在兩個原子之間共價鍵結之氫原子的遷移產生。 互變異構物通常處於平衡狀態且分離個別互變異構物之努 137972.doc •27- 200936573 力通常產生化學性質及物理性質與化合物之混合物一致的 混合物。平衡位置視分子内的化學特徵而定。舉例而言， 在許多脂族醛與脂族酮（諸如乙醛）中，酮基形式佔主導； 而在酚中’烯醇形式佔主導。常見質子移變互變異構物包 括酮 /烯醇（-C( = 0)-CH-：t；-C(-0H) = CH)、醯胺 /亞胺酸 (-C(=0)-NH-t；-C(-0H)=N-)及脉（-(：(=ΝΙ〇-ΝΗ·ί^(：(-ΝΗΙΙ)=Ν-)互 變異構物。後兩者在雜芳基環及雜環中尤其常見且本發明 涵蓋化合物之所有互變異構形式。 如本文中所使用之術語"組合"在治療方案中投予複數種 藥物時指在相同或不同時間同時或相繼投予藥物。 如本文中所使用之術語"化學衍生干擾素"係指與改變干 擾素之物理及/或藥物動力學性質之聚合物共價連接之干 擾素分子。該等聚合物之非限制性清單包括諸如聚乙二醇 (PEG)或聚丙二醇（PPG)、聚氧化乙烯化多元醇之聚氧化稀 均聚物，其共聚物及其嵌段共聚物，其限制條件為維持嵌 段共聚物之水溶性。熟習此項技術者將知曉許多連接聚合 物與干擾素之方法（例如參見A. Kozlowski及J. M. Harris 乂 卜〇/. 2001 72(1-3):217-24)。本專利涵蓋之化學 衍生IFNa之非限制性清單包括pEG干擾素·α_ 2a(PEGASYS®)及 PEG干擾素-a-2b(PEGINTR〇N®)。 吊用縮寫包括.乙酿基（Ac)、水性（aq.)、大氣壓 (Atm)、第三丁氧基幾基（Boc)、焦碳酸二第三丁酯或第三 丁氧基幾基酐（B〇C2〇)、苯曱基（Bn)、丁基（Bu)、化學文 摘登記號（CASRN)、苯甲氧羰基（CBZ或Z)、1，5-二氮二環 137972.doc -28 - 200936573 [4.3.0]壬-5-烯（DBN)、1,8-二氮二環[5.4.0]十一 -7-烯 (DBU)、Ν，Ν’-二環己基碳化二亞胺（DCC)、1，2-二氣乙烷 (DCE)、二氯曱烷（DCM)、偶氮二甲酸二乙酯（DEAD)、偶 氮二曱酸二異丙酯（DIAD)、二異丁基氫化鋁（DIBAL或 DIBAL-H)、二異丙基乙胺（DIPEA)、N，N-二甲基乙醯胺 (DMA)、4-N，N-二曱基胺基》比咬（DMAP)、N，N-二甲基甲 醯胺（DMF)、二甲亞颯（DMSO)、1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、乙基（Et)、乙酸乙酯 (EtOAc)、乙醇（EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-曱酸乙酯 (EEDQ)、乙醚（Et20)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν'Ν·-四曱基六氟磷酸錁（HATU)、乙酸（HOAc)、1-N-羥基苯并三唑（HOBt)、高壓液相層析（HPLC)、異丙醇 (IPA)、曱醇（MeOH)、熔點（mp)、MeS02-(曱磺醯基或 Ms)、曱基（Me)、乙腈（MeCN)、間氣過苯甲酸（MCPB A)、 質譜（ms)、甲基第三丁基醚（MTBE)、N-甲基嗎啉 (NMM)、N-曱基吡咯啶酮（NMP)、苯基（Ph)、丙基（Pr)、 異丙基（i-Pr)、時/平方忖（psi)、°比咬（pyr)、室溫（rt或 RT)、satd.(飽和）、第三丁基二甲基矽烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺（TEA或Et3N)、三氟甲磺酸酯或 CF3S02-(Tf)、三氟乙酸（TFA)、Ο-苯并三唑 _1_ 基-Ν,Ν,Ν’,Ν'-® 甲基四氟硼酸錁（TBTU)、薄層層析（TLC)、四氫呋喃 (THF)、三曱基矽烷基或Me3Si(TMS)、單水合對甲苯磺酸 (TsOH 或 pTsOH)、4-Me-C6H4S02-或甲苯磺醯基（Ts)、N-胺 基曱酸酯-N-曱酸酐（UNCA)。包括字首正（η)、異（i-)、第 137972.doc -29- 200936573 二（sec-)、第三（tert-)及新（neo)之習知命名當與烧基部分一 起使用時具有其習用含義。（J. Rigaudy及D. P. Klesney， Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford)。 本發明化合物可藉由下文中所展示及描述之說明性合成 反應流程中所描繪之各種方法製備。用於製備該等化合物 之起始物質及試劑通常可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.，或由熟習此項技術者已知之方法遵循諸如 以下參考文獻中所述之程序加以製備：Fieser及Fieser's © Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York，第 1-21 卷；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations， 第 2版 Wiley-VCH，New York 1999 ; Comprehensive Organic Synthesis，B. Trost 及 I. Fleming (編）第 1-9 卷 Pergamon， Oxford, 1991 ； Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky及 C. W. Rees (編）Pergamon, Oxford 1984，第 1-9 卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A. R. ❹
Katritzky及 C. W. Rees (編）Pergamon，Oxford 1996，第 1-11 卷；及 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991，第1-40卷。以下合成反應流程僅說明可用以合成本 發明化合物之一些方法，且可對該等合成反應流程進行各 種修改且參考本申請案中所含之揭示内容將對熟習此項技 術者提出該等修改。 必要時可使用習知技術（包括（但不限於）過濾、蒸餾、結 晶、層析及類似技術）分離及純化合成反應流程之起始物 137972.doc -30- 200936573 質及中間物。6亥等物質可使用包括物理常數及光譜數據之 習知方法判別特徵。 除非相反地規定，Μ本文巾所述之反應難在惰性氛 圍下在甲壓下，在約-78。〇至約150。(：，更佳約Ot至約 • c之反應恤度範圍内且最佳且方便地在約室溫（或周圍 溫度）（例如約2 0。〇 )下進行。 以下流程中之一些化合物用通用取代基，以Marhsh結 ❹ 構描述；^然而熟習此項技術者將即刻瞭解到如中請專利範 ®巾所定義之11基®之性f可如隨时請專利範圍中所定 義之變化，以得到本發明涵蓋之各種化合物。此外，反應 條件為例不性條件，且不需過多實驗即可鑑別出替代條 件°以下實例中之反應順序並無意限制申請專利範圍中所 闌明之本發明範疇。 般而β，本申凊案中所用之命名法係基於 v.4.0，其為用於產生IUPAC系統命名之BeUstein Φ 電腦化系統。若所描繪之結構與給予該結構之名稱之間存 在差異，則較傾向於根據所描繪之結構。此外，若結構或 結構之一部分之立體化學未以（例如）粗線或虛線表示，則 -該結構或該結構之部分應理解為涵蓋其所有立體異構物。 下表中提供本發明所涵蓋且屬於本發明之範疇内之代表 性化合物實例。提供該等實例及隨後之製備以使熟習此項 技術者能夠更清楚地瞭解及實施本發明。其不應視為限制 本發明之範疇’而僅視為說明及代表本發明之範嗜。 I37972.doc 31 200936573 表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC5〇2 1-1 CONHMe —e Ο 510 144.6 146.9 0.043 1-2 CONHMe S〇2Me \) F 528 0.1 1-3 CONHMe S〇2Me \_) Cl 544 0.214 1-4 CONHMe h〇^nxx5~〇k〇w —e O 511 0.062 1-5 CONHMe —e O 528 0.034 1-6 CONHMe S〇2Me \) i-Pr 552 223.9 234.5 0.544 137972.doc 32- 200936573
表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC5〇2 1-7 SO,Me ^J-OMe 540 0.136 1-8 CONHMe S02Me \) F 529 0.057 1-9 CONHMe h〇^XJc>-Q^〇wf S〇2Me X^/ 529 0.085 1-10 F 546 0.065 1-11 CONHMe S〇2Me \) cf3 578 1.955 1-12 CONHMe S〇2Me 0~CN 535 0.298 1-13 CONHMe S〇2Me \) CN 535 1.845 137972.doc -33- 200936573 表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC5〇2 1-14 CONHMe —e Q F 546 0.024 1-15 CONHMe S〇2Me (^~Cl F 562 0.082 1-16 CONHMe 一 F 546 0.172 1-17 CONHMe :;)〇C?b^h S〇2Me \) F 512 0.081 1-18 CONHMe S〇2Me 512 0.005 1-19 CONHMe S〇2Me \) Cl 545 0.037 137972.doc 34- 200936573
表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC5〇2 1-20 S〇2Me \) Me 524 0.092 1-21 CONHMe Η〇^ΝΧ3ί-〇^ν7 S〇2Me 546 0.059 1-22 CONHMe h〇^nI5^〇"V7 一 Qr 547 0.055 1-23 CONHMe :;)〇C^O^F S〇2Me 513 0.052 1-24 S02Me \) F 513 0.13 1-25 CONHMe 一 f^Q 546 0.123 1-26 CONHMe S〇2Me F 579 M+23 0.082 137972.doc •35- 200936573 表I 化合物 編號 結構 ms1 mp ICso2 1-27 CONHMe H〇J：；XXV^K S〇2Me \) Cl 595 M+23 0.07 1-28 CONHMe —e O 538 0.042 1-29 CONHMe 578 M+23 0.094 1-30 CONHMe S〇2Me \) Cl 594 M+23 0.815 1-31 CONHMe S〇2Me \) F 556 0.092 1-32 a CONHMe S〇2Me \_) F 539 110.0 115.0 0.06 1-33 八 CONHMe H。二cc5^o^°h —e O 521 110.0 115.0 0.021 137972.doc -36- 200936573
表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC5〇2 1-34 CONHMe — 〇 556 0.064 1-35 S〇2Me \) F 499 0.051 1-36 CONHMe Me.?X5>-0^〇WF S〇2Me 499 0.048 1-37 S〇2Me \sss/¥ F 569 M+23 0.115 1-38 CONHMe H〇^XX>-0^〇W S〇2Me \^~Cl 545 0.05 1-39 CONHMe H〇J：：IJV〇-V/ —e Q F 575 0.195 1-40 a CONHMe F 169.0 170.0 0.098 137972.doc -37- 200936573 表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC5〇2 1-41 a CONHMe S〇2Me \) F 509 198.0 199.0 0.044 1-42 a CONHMe S〇2Me \/ F 523 0.143 1-43 CONHMe f\ S〇2Me F 485 0.238 1-44 CONHMe —e O 567 M+23 0.082 1-45 CONHMe h〇^nXJc>^O^ow 一 Q-f F 569 M+23 0.048 1-46 CONHMe H〇0NX5^〇^y^ —e 〇-C 丨 573 0.051 1-47 CONHMe S〇2Me CN 558 M+235 0.338 137972.doc -38 - 200936573
表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC5〇2 1-48 S〇2Me \) CN 558 M+23 1.07 1-49 CONHMe l¥r〇Y!!y\lry0 c. S〇2Me \_/ 573 0.143 1-50 CONHMe 一 Q-f F 575 0.261 1-51 CONHMe HG^P0C>^0^ S〇2Me \) F 527 0.088 1-52 CONHMe S〇2Me F 497 0.128 1-53 CONHMe h3n^nX5c>^〇v CF3C〇r ^ W F 528 0.25 137972.doc 39- 200936573 表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC5〇2 1-54 CONHMe cf3co2- Ac F 492 1.235 1-55 CONHMe HO^^XX>-0^〇W S〇2Me \} F 513 0.044 1-56 △ CONHMe S〇2Me \_y F 593 0.157 1-57 y\ CONHMe S〇2Me \) F 553 0.11 1-58 y\ CONHMe Η〇^ΧΪ>〇-〇ν S〇2Me F 557 0.085 1-59 CONHMe S〇2Me \_/ 483 0.093 137972.doc -40- 200936573
表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC5〇2 1-60 Λ CONHMe \J S02Me \； F 579 0.115 1-61 Λ CONHMe 一 539 0.035 1-62 Λ CONHMe S〇2Me \) F 538 0.013 1-63 CONHMe S〇2Me \) F 483 209.0 211.0 0.029 1-64 CONHMe ho^JD^-〇-°v S〇2Me \) F 499 214.6 215.7 0.415 1-65 CONHMe H。乂0^0^ 563 M+235 53 0.021 137972.doc -41- 200936573 表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC502 1-66 CONHMe S〇2Me \} F 503 0.029 1-67 A CONHMe Me \) F 595 0.008 1-68 >\ CONHMe Me SOzMe \_/ F 553 0.026 1-69 CONHMe Cl" S〇2Me \_) F 552 0.018 1-70 yy CONHMe F 565 0.013 1-71 Λ CONHMe F 586 0.009 -42- 137972.doc 200936573
表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC5〇2 1-72 >\ CONHMe S02Me \) F 579 0.591 1-73 Λ CONHMe NH2y〇CV〇^°v S〇2Me \) F 574 M+223 0.056 1-74 _ /\ CONHMe S〇2Me \) F 538 223.0 224.0 0.083 1-75 C|- >y CONHMe S〇2Me \) F 550 0.3 1-76 CI ^ CONHMe S〇2Me \> F 578 0.376 1-77 >V CONHMe 469 223.4 223.9 0.672 137972.doc 43- 200936573 表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC5〇2 1-78 CONHMe Me Me S〇2Me \_/ F 589 M+23 0.055 1-79 CONHMe AcHNv^XX>^0-0V S〇2Me \) F 580 0.068 1-80 y\ CONHMe ?〇2Me^YYY^\ 〇 S〇zMe \) F 616 0.179 1-81 CONHMe MeS^XjCVQ-^ S〇2Me \) F 569 0.016 1-82 V\ CONHMe iP^-b 503 174.0 176.0 0.066 1-83 >V CONHMe V/° S〇2Me F 601 158.0 160.0 0.029 137972.doc 44- 200936573
表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC502 1-84 CONHMe S〇2Me F 565 0.155 1-85 >V CONHMe Me λ==/ 479 0.344 1-86 y\ CONHMe Me 426 0.362 1-87 y\ CONHMe Me S〇2Me \_/ F 579 0.134 1-88 Λ CONHMe F 587 0.026 1-89 CONHMe 449 0.722 1-90 <i°^b 453 0.254 137972.doc -45- 200936573 表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC5〇2 1-91 CONHMe F 564 0.024 1-92 y\ CONHMe C「 S02Me F 566 0.056 1-93 CONHMe C^b o 517 197.0 199.0 0.071 1-94 >\ CONHMe S〇2Me \) F 542 0.028 1-95 CONHMe S02Me \? F 552 0.06 1-96 >\ CONHMe S〇2Me \) F 562 0.007 137972.doc 46- 200936573
表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC5〇2 1-97 Λ CONHMe ^^Tl〇2Me Ο C，_ \ 568 0.048 1-98 S〇2Me \) F 592 0.044 1-99 Λ CONHMe H〇O^〇V^〇 S〇2Me \) F 593 0.023 1-100 yi CONHMe S〇2Me \) F 593 0.025 1-101 >\ CONHMe N 八 Me 478 0.318 1-102 c_b HO 504 183.4 184.5 0.02 137972.doc -47- 200936573 表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC5〇2 1-103 CONHMe Me Me ^ y F 450 0.037 1-104 CONHMe Me \) F 434 207.0 209.0 0.139 1-105 y\ CONHMe Me 〇 518 105.0 107.0 0.041 1-106 CONHMe ho(ch2)3^CCV^〇 S〇2Me \) F 553 0.018 1-107 y\ CONHMe NH3 S02Me S/ a- \ 568 178.0 180.0 0.019 1-108 VV CONHMe ^NH S02Me \7 ° F 594 0.026 137972.doc 48- 200936573
表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC5〇2 1-109 F 503 0.044 1-110 CONHMe Me Me 《》 F 460 0.039 1-111 CONHMe F 461 0.933 1-112 CONHMe 、s〇2Me 、 539* 0.349 1-113 CONHMe MeS(CH2)3、P〇C^~O_<y^^ S〇2Me \) F 583 0.018 1-114 y\ CONHMe 〇 〇 S〇2Me \_/ F 615 0.021 137972.doc -49- 200936573 表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC5〇2 1-115 >\ CONHMe Μ F F s〇2Me \_/ F 588 0.029 1-116 >V CONHMe MeS〇2NH(CH2)3^^X^C^—V^'V^^ S〇2Me \) F 630 1-117 Λ CONHMe MeS〇2NMe(CH2)3^NAs^1^〇/ \ S〇2Me \} F 644 0.011 1-118 y\ CONHMe 〇 〇 SOzMe \_/ F 616 0.007 1-119 >V CONHMe ° S02Me \) F 600 M-l 0.014 1-120 y\ CONHMe S〇2Me \? F 585 0.019 137972.doc -50- 200936573
表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC5〇2 1-121 CONHMe j〇C>-〇-〇v MeSO(CH2)3N^^° S〇2Me \? F 599 0.005 1-122 CONHMe — 〇 511 2.05 1-123 CONHMe —e O 511 241.0 243.0 0.156 1-124 CONHMe — Q F 529 0.195 1-125 CONHMe S〇2Me \) F 530 0.49 1-126 CONHMe S〇2Me \) F 529 0.468 1-127 CONHMe ho^nXX>-〇^〇W — 〇 512 0.611 137972.doc -51 - 200936573 表I 化合物 編號 結構 ms1 mp IC502 1-128 A CONHMe S〇2Me \) F 581 0.004 1. 除非另作指定，否則質譜資料為(M+l)+峰。 2. NS5B聚合酶檢定之Κ：5〇(μΜ)資料如實例25中所述。 藉由使5-烷氧基-水楊醛與重氮乙酸乙酯縮合得到5-烷氧 基苯并呋喃-3-曱酸乙酯A-2a來製備具有5-烷氧基取代基之 本發明化合物。（Μ. E. Dudley等人，办2006 1711-14)流程A中描繪之順序例示5-烷氧基部分為曱氧基取代基 之化合物；然而，熟習此項技術者應瞭解可由5-羥基-水楊 醛製備其他烷氧基醚。藉由鈀催化鈴木偶合（Suzuki coupling)實現在C-2處引入4-漠-苯基取代基。用二異丙基 醯胺鋰使C-2去質子化，且用在水性處理期間水解為必需 國酸之硼酸三曱酯中止所得陰離子。隨後經由A-2b與4-碘-溴苯之鈀催化偶合方便地引入4-溴-苯基取代基。 137972.doc 52- 200936573
MeO
步驟1 A-l 步驟2
流程A ^^r：XcV〇- A-2a:R = H 步称 4 A-2b:R = B(OH)2
A-2c:R 步驟5 A-3a:R' = N02 A-3b:R' = NH2 A-SciR^NHSO^e
MeO SO,M« 步驟6 C〇2Et
MeO 步驟7 SO,Mev. COR"Oi<y- A-4
Ah 步 〇 步驟9 CONHMe—::D〇^Q"NHPh n 鈴木反應為晒酸（R-B(OH)2，其中R為芳基或乙烯基）與 芳基或乙烯基的鹵化物或三氟甲磺酸酯（R'Y，其中R'=芳 基或乙烯基；Y=鹵基或-0S02CF3)得到化合物R-R'之鈀催 化偶合。典型觸媒包括Pd(PPh3)3、Pd(OAc)2及 PdCl2(dppf)。在PdCl2(dppf)之情況下，可使一級烷基關酸 化合物與芳基或乙烯基的齒化物或三氟甲磺酸酯偶合而無 需β-消除。已鑑別出高活性觸媒（例如參見J. P. Wolfe # 人，J. Am. C/zew. Soc. 1999 121(41):9550-9561 及 A. F. Littke 事乂，J. Am. C/ze/w. Soc. 2000 122( 17):4020-4028)。 可在包括甲苯、THF、二噁烷、DCE、DMF、DMSO及乙 腈之多種有機溶劑、水性溶劑中及在雙相條件下進行反 應。通常在約室溫至約150°C下進行反應。添加劑（例如 CsF、KF、TlOH、NaOEt及KOH)經常使偶合加速。鈴木反 137972.doc -53- 200936573 應中存在大量參數，包括把源、配位基、添加劑及溫度， 且給定反應物對之最佳條件有時需要將該等參數優化。A. F. Littke等人，尽」:揭示利用Pd2(dba)3/P(tert-Bu)3在室溫 下以高產率與芳基S朋酸進行鈴木交叉偶合之條件及利用 Pd(OAc)2/P(C6Hn)3在室溫下芳基三氟甲磺酸酯及乙烯基 三氟甲磺酸酯交叉偶合之條件。J. P. Wolf#A，琢上揭示 利用Pd(OAc)2/鄰-(二-第三丁基膦基）聯苯或鄰-(二環己基 膦基）聯苯進行鈴木交又偶合之有效條件。熟習此項技術 者無需過多實驗即可確定最佳條件。 使苯并呋喃硝化得到可分離出A-3a之異構物混合物。芳 族硝化為吾人所熟知且可在此項技術已知之多種條件下進 行。可藉由將芳族化合物暴露於濃硝酸及硫酸之混合物中 進行硝化。活性基質可僅用HN〇3硝化或在H20、HOAc及 乙酸酐中硝化，且活性化合物可由hno3及h2so4之混合物 氧化。其他硝化試劑包括NaN03/TFA、N2〇4、N〇2+BF4·、 N〇2+PF6_ 及 N〇2+CF3S〇4-。（J. March，
John Wiley & Sons: New York，NY，1992 ’ 第 522-23頁）。 在標準大氣條件下進行硝基之還原及A-3a之磺化。用還 原劑在例如MeOH、EtOH、EtOAc、THF或其混合物之惰 性溶劑中實現硝基化合物之還原。可在已知氫化條件下在 例如鎳觸媒（諸如阮尼錄（Raney nickel))、把觸媒（諸如 Pd/C)、鉑觸媒（諸如Pt02)或釕觸媒（諸如RuCl2(Ph3P)3)之金 屬觸媒存在下在H2氣壓下或在諸如肼或甲酸之氫源存在下 137972.doc -54- 200936573 進行還原。必要時在例如在HC1或HO Ac存在下之酸性條件 下進行反應。亦可在例如LiAlH4、LiBH4、Fe、Sn或Zn之 合適還原劑存在下在例如MeOH、EtOH、二乙二醇二甲鍵 (diglyme)、苯、曱苯、二曱苯、鄰二氣苯、dCM、DCE、 THF、二°惡烧或其混合物之反應惰性溶劑中或無溶劑之情 況下進行還原。必要時’當還原劑為Fe、Sn或Zn時，在酸 性條件下在水存在下進行反應。在標準大氣條件下在鹼存 在下用曱磺醯氣使A-3b磺醯化得到A-3c。 在K2C〇3及MeCN存在下’ N-芳基續醯胺a_3c具有足夠 酸性來經歷去質子化及院基化。用烧化劑Rzi(其中ζι為離 去基’諸如鹵基、C!·4烧續醯氧基、苯續醯氧基或對甲苯 續醯乳基）處理續酼胺鹽。改變烧化劑允許在氛原子上引 入多種取代基’且其他氮取代基之實例可見於下列實例 中。熟習此項技術者應瞭解，可改變該等反應之順序來得 到其他靈活性。舉例而言，可首先使芳族胺烷基化，且使 所得第二胺磺醯化。最初烷基化可藉由用烷化劑直接使胺 烷基化來進行或可使胺經受還原型胺化。通常在諸如 THF、DMF、DMSO、ΝΜΡ及其混合物之非質子性溶劑中 在-78°C與100°C之間的溫度下進行胺之烷基化。通常使用 之驗為碳酸鉀、氫化鈉、氫化卸、雙（三甲基石夕烧）胺基 鋰、雙（三甲基矽烷）胺基鈉、雙（三曱基矽烷）胺基鉀。通 常藉由在錯合金屬氫化物（諸如NaBH4、LiBH4、 NaBHsCN、Zn(BH4)2、三乙醯氧基硼氫化鈉或硼烷/吡啶） 存在下方便地在1 -7之pH值下視情況在有利於形成中間物 137972.doc •55· 200936573 亞胺之諸如分子筛或Ti(IV)(0-i-Pr)4之脫水劑存在下在周 圍溫度下組合胺及羰基化合物進行還原型胺化。還原型胺 化程序已回顧於：R· M. Hutchings 及 Μ. K. Hutchings， Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis第 8卷，I. Fleming (編）Pergamon，Oxford 1991第47-54卷。藉由用磺醯化劑之醯化劑處理N-烷基胺 容易地實現醯化或磺醯化。 如本文中所使用之術語”醯化劑"係指酸酐、醯基齒或羧 酸之活化衍生物。如本文中所使用之術語”酸酐"係指通用 ® 結構RC(0)-0-C(0)R之化合物。如本文中所使用之術語"醯 基鹵"係指X為鹵素之通用結構RC(0)X之化合物。如本文 中所使用之術語化合物之"活化衍生物"係指使化合物在所 需化學反應中具有活性之原始化合物之瞬時反應性形式’ 其中原始化合物僅具有中等反應性或無反應性。藉由在分 子内形成具有比原始化合物高之自由能含量的衍生物或化 學基團來實現活化，該衍生物或化學基團使活化形式變得 八 Ο 更易與另一試劑反應。在本發明之情況下，羧基之活化特 別重要，且下文更詳細地描述使羧基活化之相應活化劑或 基團。多種活化劑為已知的，例如二亞胺（例如EDCI、 DCC、EEDQ、BOP、DEAD-PPh3)、二乙基氰基磷酸酯、 二乙基磷醯基疊氮化物、2-氣-1-甲基碘化吡錠或氣曱酸乙 酯》在例如丙酮、DMF、MeCN、鹵代烴（諸如DCM、 DCE、氯仿）及醚（諸如THF及二噁烷）之惰性溶劑中進行醯 化。必要時，可在諸如HOBt或1-羥基氮雜苯并三唑之添加 137972.doc -56- 200936573 劑存在下或在諸如NMM之鹼存在下進行該反應。 在習知條件下進行使酯A-4轉化為相應醯胺A-5b。可在 鹼性反應條件下使酯進一步轉化為羧酸（關於進一步反應 條件，參見 R. C. Larock，Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc·，New York ;第981-985頁），較佳在室溫下或在高溫下在 諸如MeOH、二噁烷、THF、DMF或DMA或其混合物之溶 劑中使用氫氧化鉀或氫氧化鈉。為增加轉化率，可施用加 熱，藉此可使用合適微波照射裝置來採用習知加熱或微波 輔助加熱。隨後用諸如乙二醯氣或亞硫醯氯之鹵化劑使酸 轉化為醯基齒以得到醯氣或同上的另一活化羧酸衍生物， 且與胺縮合以形成相應醯胺。 利用A-5b與視情況經取代苯胺之鈀催化偶合進行步驟9 中二芳基胺鍵聯之形成。胺對芳基或雜芳基環上諸如氣、 溴、碘、甲磺酸酯（曱烷磺酸酯）或三氟曱磺酸酯（三氟曱烷 磺酸酯）取代基之合適離去基之置換已成為充分完善之程 序（例如 Buchwald-Hartwig偶合）(例如參見，（a)J. P. Wolfe, S. Wagaw及S. L. Buchwald «/· Jw. C/iew. (Soc· 1996 118:7215-7216 ; (b) J. P. Wolfe>5.S. L. Buchwald Tetrahedron Lett. 1997 38:6359-6362 ； (c) J. P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. MarcouxiLS. L. Buchwald, Acc. Chem. 及es. 1998 31:805-818 ; (d)B. H. Yang及S. L. Buchwald «Λ Ogi/womei. Chem. 1999 576:125-146 ； (e)J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 1998 37:2046-2067)。由以下觸媒催化芳基鹵或芳基磺酸酯之 胺化：諸如參-(二亞苯甲基丙酮）二鈀（0)(Pd2(dba)3)或 137972.doc -57- 200936573
Pd(OAc)2之把觸媒；如三苯基膦、外消旋_2,2'_雙（二苯基 膦基）-1，Γ-聯二萘（rac-BINAP)、二環己基-(2'，4’，6’·三-異丙 基-聯苯-2-基）-磷烷（X-Phos)、（R)-(-)-l-[(S)-2-(二環已基 膦基）二茂鐵基]乙基二-第三丁基膦（JosiPhos ;參見卩·
Shen，S. Shekhar, J. P. Stambuli及 J. F. Hartwig，J
Chem. Int. Ed. 2005 44:1371-1375)' P(C6Hn)3 ' ?{ortho-Tol)3或P(ieri-Bu)3之膦配位基。通常採用於如曱苯、 EtOH、DME、二噁烷或水或其混合物之溶劑中的諸如 Cs2C03、Κ3Ρ04或KO-tert-Bu之鹼性添加劑。可在室溫下 或在可按慣例或由微波照射實現之高溫下進行C-N形成（亦 參見 Palladium(O) Complexes in Organic Chemistry, （M· Schlosser編），第 4章，第 2版，2002，JohnWiley & Sons, Ltd, Chichester; UK 及 D. Prim等人，TWra/iedrow 2002 58:2041)。熟習此項技術者應瞭解，可改變順序來使 4-鹵基-苯胺與苯并呋喃偶合且隨後在步驟9中利用視情況 經取代之芳基溴、芳基碘、芳基三氟曱磺酸酯或芳基甲磺 酸酯。該等替代物得到構造經取代二芳基胺之更大靈活 性。 可由類似順序製備含有二芳基醚替代二芳基胺之本發明 化合物。已優化藉由使芳基溴與酚進行鈀催化偶合引入二 芳基謎之方法。（C.H. Burgos 事 A，Xwgew· CTiew. /«ί·五ί/· 五ng. 2006 45:4321-4326)。因此，使A-5b與酚偶合得到1-4。 137972.doc -58 - 200936573
流程B
步驟 步驟7CH 步驟8「"^ B-4a: R' = i-Pr-O-B-4b: R' = HO-B-4c: R' = CF3S020- 步场U〇 步驟ΙΐΕϋ B-5a: Rn=Rm = H B-5b: Rn = MeS〇2, RMI = H B-5c: Rn = S02Me, RHI = (CHj)2OH B-4d: Rf =
OAr S〇2Me B-6a: X = OH B-6b:X=NHMe
At = 4·氟笨基 (1-32) 可由相應5-烷基水楊醛以類似方式類似地製備烷基苯并 呋喃。可藉由以H202氧化黃鉾鹽來製備2-烷基苯并呋喃， 黃詳鹽又藉由使5-烷基-水楊醛與芳基環上經齒基取代之2-甲氧基苯乙酮或苯環4-位置之經合適保護之胺縮合來製 備。（E. Ritchie及 W. C. Turner，dwii. C/zew. 1969 22 1329-30 鲁 及R. S. McCredie等人，dwii. */· 1969, 22，1011)。或者， 如基於2004年5月21日公開之由C. Burns等人於 W02004/041201中所述之程序的流程B中所描繪製備5-烷 基-苯甲基呋喃及5-環丙基-苯甲基呋喃。對苯醌與3-(4-溴-• 苯基）-3-側氧基-丙酸乙酯之路易斯酸（Lewis acid)催化縮合 得到已引入C-2芳基取代基之苯并呋喃B-2a。在以下實例 中，使5-羥基經保護為烷基醚且藉由硝化引入6-胺基（步驟 4)。酚或苯胺與二芳基醚或胺進行鈀催化偶合後，裂解烷 基-芳基醚以得到該酚（步驟6)，可使該酚轉化為三氟甲磺 137972.doc -59- 200936573 酸酯且經受鈐木偶合以在C-5處引入烷基或環烷基取代基 (步驟8)。引入C-5烷基或環烷基部分後，其餘步驟遵循流 程A中描繪之順序。 該等一般流程足以製備本發明化合物。用於引入所主張 之化合物所涵蓋之C-6官能基及用於特定物質之變化可見 於下列實例中。引入C-6取代基之其他方法可見於下列實 例中》 抗病毒活性 可由熟習此項技術者已知之任何合適方法來量測本發明 化合物作為具有HCV活性之抑制劑之活性，該等方法包括 活體内及活體外檢定。舉例而言，可使用以下文獻中所述 之標準檢定程序測定式I化合物之HCV NS5B抑制活性： Behrens等人，·/. 1996 15:12-22 ; Lohmann等人， Firo/ogy 1998 249:108-118 ;及 Ranjith-Kumar 等人，《/. F/ro/o幻；2001 75:8615-8623。除非另作說明，否則在該等 標準檢定中本發明化合物已證明活體外HCV NS5B抑制活 性。用於本發明化合物之HCV聚合酶檢定條件描述於實例 3中。已開發出用於HCV之細胞基複製子系統，其中非結 構性蛋白質穩定複製Huh7細胞中之次基因組病毒RNA(V. Lohmann等人，《Sc/’ewce 1999 285:110及K. J· Blight等人’ Sckwce 2000 290:1972)。用於本發明化合物之細胞基複製 子檢定條件描述於實例4中。在不存在由病毒非結構性及 宿主蛋白質組成之經純化功能性HCV複製酶之情況下’吾 人對黃病毒科RNA合成之瞭解來自使用活性重組RNA依賴 137972.doc -60- 200936573 型Rna聚合酶之研究及該等研究在hcv複製子系統中之驗 證。可使用聚合酶與其他病毒及細胞多肽以適當化學計量 聯合存在於複製酶複合物令之複製子线驗證活體外生物 化學檢定中化合物對經純化重組Hcv聚合酶之抑制。 複製之細胞基抑制之證明可比活體外生物化學檢定中HCV NS5B抑制活性之證明更能預測活艘内功能。 劑量與投藥 本發明化合物可以多種經口投藥劑型及載劑調配。經口 技藥可呈錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明 膠膠囊，合液、乳液、糖漿或懸浮液形式。本發明化合物 當經由其他投藥途握投予時亦有*，其他投藥途徑包括連 續（靜脈内滴注）、局部、非經腸、肌内、靜脈内、皮下、 經皮（其可包括穿透增強劑）、經頰、經鼻、吸人及检劑投 藥。較佳投藥方式通常為使用方便的每日給藥方案經口投 樂’該方案可根據病痛程度及患者對活性成分之反應來 整。 本發明化合物以及其醫藥學上可使用之鹽可與一或多種 習知賦形劑、載劑或稀釋劑一起配製成醫藥組合物及單位 劑量之形式。醫藥組合物及單位劑型可包含習知比例之習 知成分，有或無其他活性化合物或成分，且單位劑型可含 有與欲使用之預定每日劑量範圍相稱之任何合適有效量之 活性成分。醫藥組合物可以以下形式使用：固體諸如錠 劑或填充膠囊、半固體、散劑、持續釋放調配物；或液 體’諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或經口服用之填充膠 137972.doc • 61 - 200936573 囊；或呈用於直腸或陰道投藥之栓劑形式；或呈供非經腸 使用之無菌注射液形式。典型製劑將含有約5%至約95%活 性化合物（w/w)。術語"製劑”或"劑型"意欲包括活性化合物 之固體與液體調配物且熟習此項技術者應瞭解，視標乾器 官或組織及所要劑量及藥物動力學參數而定，活性成分可 存在於不同製劑中。
如本文中所使用之術語"賦形劑"係指適用於製備通常安 全、非毒性且在生物學上及其他方面皆無不合需要之醫藥 組合物的化合物，且該術語包括對獸醫用途以及人類醫藥 用途而言可接受的賦形劑。本發明化合物可單獨投予，但 通常將以與一或多種關於預定投藥途徑及標準醫藥實務所 選擇之合適醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑之混合物投予。 "醫藥學上可接受"意謂其適用於製備通常安全非毒性 且在生物學上及其他方面皆無不合需要之醫藥組合物且包 括其對於人類醫藥用途而言所接受。
活性成分之"醫藥學上可接受之鹽"形式亦可最初對活 成分賦予非鹽形式所沒有之所要藥代動力學性質且甚至 積極影響活性成分在其在體内之治療活性方面之藥效學 短語化合物之"醫藥學上可接受之鹽”意謂醫藥學上可接 且具有母體化合物之所要藥理學活性的鹽。該等鹽包括 ⑴與無機酸形成之酸加成鹽’該等無機酸諸如鹽酸、氫 =硫酸m酸及類㈣；或與有機酸形成之酸 …齡 褚如乙酸丙酸、已酸、環戊烷丙酸 " ㈣酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、 137972.doc -62· 200936573 丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、3-(4-羥基苯曱醯基）苯曱酸、肉桂酸、爲桃酸、甲烷磺酸、乙 烧績酸、1,2-乙燒-二績酸、2·經基乙烧續酸、苯確酸、4、 氣苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二 環[2·2·2]-辛_2_烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲 基乙酸、第三丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、麩胺 酸、羥萘曱酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及類似酸；或（2) 當存在於母體化合物中的酸性質子由金屬離子（例如鹼金 屬離子、鹼土離子或鋁離子）置換形成之鹽；或與有機驗 (諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、Ν-甲基 葡萄胺及類似鹼）配位時形成之鹽。 固體形式製劑包括散劑、錠劑、藥丸、膠囊、扁囊劑、 栓劑及可分散顆粒劑。固體載劑可為一或多種亦可充當稀 釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐 劑、錠劑崩解劑或囊封物質之物質。在散劑中，載劑通常 為細粉狀固體，其為與細粉狀活性組分之混合物。在錠劍 中，通常將活性組分與合適比例之具有必要結合能力之栽 劑混合且壓實為所要形狀及尺寸。合適載劑包括（但不限 於）碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、 澱粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低 熔點蠟、可可脂及類似載劑。除活性組分外，固體形式製 劑亦可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造及天 然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。 液體調配物亦適用於經口投藥，該等液體調配物包括包 137972.doc -63 - 200936573 、水性溶液、水性懸浮液之液體調配 物。其包括意欲在使用之前不久才轉化為液體形式製劑之 固體形式製劑。乳液可於溶液中製備，例如於丙二醇水溶 2中’或可含有諸如印磷脂、去水山梨糖醇單油酸醋或阿 拉伯膠之乳化劑。水性溶液可藉由將活性組分溶解於水中 且添加合適著色劑、調味劑、穩定劑及増祠劑來製備。水 性懸浮液可藉由將細粉狀活性組分用黏性物質（諸如天然 或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、級甲基纖維素納及其他 熟知懸浮劑）分散於水中來製備。 ❹ 本發明化合物可經調配用於非經腸投藥(例如藉由注 射，例如團藥注射或連續輸注），且可呈單位劑量形式存 在於安瓶、預填充注射器、小體積輸注中或與所添加之防 劑起存在於多劑量容器中。該等組合物可採用以下形 式：諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液溶液或乳液例 :聚乙一醇水溶液中之溶液。油性或非水性載劑稀釋 劑/合劑或媒劑之實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油 |例如撖欖油）及可注射有機酯（例如油酸乙酯），且可含有 調配劑冑如防腐劑、濕润劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑 及/或分散劑。或者’活性成分可為藉由無菌分離無菌固 體:獲得或藉由自溶液;東乾獲得的散劑形$，以便在使用 之則用合適媒劑（例如無菌無熱原質水）復水。 可將本發明化合物調配為軟膏、乳膏或洗劑或經皮貼片 工u供向表皮局部投藥。舉例而言，可在添加合適增稠 劑及/或谬凝劑之情況下用水性或油性基質調配軟膏及乳 137972.doc -64- 200936573 膏。洗劑可用水性或油性基質調配且通常將亦含有一或多 種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。 適用於在口中局部投藥之調配物包括：口含劑，其包含於 調味基質（通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃芪膠）中之活性劑； 片劑’其包含於惰性基質（諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉 伯膠）中之活性成分；及漱口劑’其包含於合適液體載劑 中之活性成分。 本發明化合物可經調配供以栓劑形式投藥。首先將低炼 點蠟（諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物）熔融，且將活 性組分例如藉由攪拌均勻分散。隨後將熔融均質混合物傾 入適宜尺寸之模具中，使其冷卻且凝固。 本發明化合物可經調配用於陰道投藥。子宮托、棉塞、 乳膏、凝膠劑、糊劑、發泡體或喷霧劑除含有活性成分外 亦含有諸如此項技術中已知適當之載劑〃本發明化合物可 經調配用於經鼻投藥。溶液或懸浮液可藉由習知方式（例 如以滴管、吸管或喷霧）直接施用於鼻腔。該等調配物可 以單劑量或多劑量形式提供。在後者滴管或吸管之情況 下’此可藉由由患者投予適當的預定量之溶液或懸浮液來 實現》在喷霧情況下，此可例如利用計量霧化喷霧泵來實 現。 本發明化合物可經調配用於氣霧劑投藥，尤其向呼吸道 投藥，且包括鼻内投藥。化合物通常將具有（例如）約五（5) 微米或五微米以下之小粒徑。該粒徑可藉由此項技術中已 知之方式（例如藉由微粉化）來獲得。活性成分提供於具有 137972.doc • 65· 200936573 諸如氟氣碳化物（CFC)(例如二氣二氟甲燒、三氣氟甲烧或 二氣四&乙烷)或。氧化碳或其他合適氣體之合適推進劑 的加壓包裝中。氣霧劑亦可方便地含有諸如㈣脂之界面 活性劑。藥物之劑量可由計量閥控制。或者，活性成分可 以乾粉形式提供，例如化合物於合適粉末基質（諸如乳 糖、殿粉、諸如經丙基甲基纖維素之殿粉衍生物及聚乙婦 料咬酮（PVP))中之粉末混合物。粉末載劑將在鼻腔内形 成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式（例如）存在於例如 明膠或發泡包裝之膠囊或藥筒中，可藉助於吸入器自該等 包裝投予粉末。 需要時，調配物可以適於活性成分持續或控制釋放投藥 之腸溶衣製備。舉例而言，可將本發明化合物調配於經皮 或皮下藥物傳遞裝置中。當化合物之持續釋放為必要時且 當患者對治療方案之順應性為關鍵時，該等傳遞系統為有 利的。經常使經皮傳遞系統中之化合物附著於皮膚黏著固 體支撐物上。亦可將所關注之化合物與穿透增強劑（例如 氮酮（1-十二烷基氮雜_環庚_2_酮D組合。藉由手術或注射 以皮下方式將持續釋放傳遞系統插入皮下層。皮下植入物 將化合物囊封於脂質可溶膜（例如聚矽氧橡膠）或生物可降 解聚合物（例如聚乳酸。 合適調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑描述於 Remington :The Science and Practice of Pharmacy 1995 > E. W· Martin 編，Mack Publishing Company，第 19 版，
Easton ’ pennsyivania中。熟習調配科學工作者可在說明書 137972.doc •66- 200936573 之教不内容範圍内修改該等調配物以提供多種用於特定投 藥途徑的調配物’而不會造成本發明組合物不穩定或使其 治療活性受損。 改變本發明化合物以使其在水或其他媒劑中更可溶（例 如）可藉由一般技術者熟知之微小改變（鹽調配、酯化等）容 易地實現。一般技術者亦熟知，改變特定化合物之投藥途 徑及給藥方案以控制本發明化合物之藥物動力學以供在患 者體内達成最大有益作用。 如本文中所使用之術語"治療有效量"意謂減輕個體之疾 病症狀所需之量。在各特定情況下將按個別要求調整劑 量。該劑量可視多種因素而在寬限度範圍内變化，該等因 素諸如待治療疾病之嚴重程度、患者之年齡及一般健康狀 況、正治療之患者之其他藥物療法、投藥途徑及投藥形式 以及相關執業醫師之偏好及經驗。對於經口投藥，在單一 療法及/或組合療法中，每天每公斤體重約〇. 〇 1 mg與約 _ 1，000 mg之間的每日劑量應為適當的。較佳每曰劑量介於 每天每公斤體重約0.1 mg與約500 mg之間，更佳在每天每 公斤體重0.1 mg與約100 mg之間，且最佳每天每公斤體重 1.0 mg與約10 mg體重之間。因此，對於向70公斤的人投 藥而言，劑量範圍應為每天約7 mg至0.7 g。每曰劑量可以 單一劑量或分次劑量形式投予，通常每天1次與5次劑量之 間。通常，以小於化合物之最佳劑量的較小劑量開始治 療。其後，以小增量增加劑量直至個體患者達到最佳效 果。一般熟習治療本文中所述之疾病者應能夠不經過度實 137972.doc -67- 200936573 驗而依賴個人學識、經驗及本申請案之揭示内容便確定本 發明化合物對於給定疾病及患者之治療有效量。 在本發明之實施例中，活性化合物或鹽可與另一抗病毒 劑（諸如病毒唑、核苷HCV聚合酶抑制劑、另一HCV非核 苷聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑）組合投予。當活性 σ物或其衍生物或鹽與另一抗病毒劑組合投予時，活性 可能會較母體化合物增加。當治療為組合治療時，該投帛* 可相對於核苦衍生物之投藥同時或相繼進行。因此如本文 中所使用之目時投藥"包括在相@時間或在不同時間投予 ® 藥劑。在相同時間投予兩種或兩種以上藥劑可藉由含有兩 種或兩種以上活性成分之單一調配物或藉由實質上同時投 予兩種或兩種以上具有單一活性劑之劑型來實現。 應瞭解，本文中提及治療引伸為預防及治療現有病狀。 此外，如本文中所使用之術語"治療"HCV感染亦包括治療 或預防與HCV感染或其臨床症狀相關或由其介導之疾病或 病狀。 一般而言，本發明化合物及視情況一或多種其他抗病毒 〇 劑之治療有效量為有效降低病毒負荷或實現對療法之持續 病毒反應的量。持續反應之適用指標除病毒負荷外亦包括 (但不限於）肝纖維化、血清轉胺酶含量升高及肝壞死炎性 活性。一個意欲例示而不具限制性的標誌之常見實例為血 清丙胺酸轉胺酶（ALT)，其係由標準臨床檢定量測。在本 發明之一些實施例中，有效治療方案為將aLT含量降低至 每毫升金清低於約45 IU之治療方案。 137972.doc -68 · 200936573 實例1 6-[(2-羥基-乙基）·甲烷磺醸基-胺基]-5-甲氧基-2-(4-苯基胺 基·苯基）-苯并呋喃-3-甲酸甲基醢胺（1-1 ;流程A) 步驟1 :向5-甲氧基-水楊醛（6.0 g，0.04 mol)及DCM(50 mL)之溶液中添加HBF4.Et20(600微升）。經2小時的時間向 所得溶液中逐滴添加重氮乙酸乙酯（6.84 g，〇.〇6 mol)及 DCM(100 mL)之溶液。濃縮橙色反應混合物且添加 H2S04(1 mL)，且將所得混合物攪拌30分鐘，隨後用EtOAc 稀釋，相繼用水及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且在真 空中濃縮。經Si02層析用5% EtOAc/己烷溶離純化粗產物 以得到3.0 g A_2a。 步称2:將 A-2a(2.5 g，0.011 mol)、棚酸三甲醋（3.4 g， 0_024 mol)及無水THF(100 mL)之混合物冷卻至-78°C且維 持在N2氛圍下，且添加二異丙基醢胺链（12 mL，1.8 Μ THF溶液）之溶液，且將黃色溶液在-78〇C下攪拌15分鐘。 當在-78°C下時’用4 N HC1中止溶液，使其升溫至室溫且 用EtOAc稀釋。將溶液相繼用h20及鹽水洗滌，乾燥 (NajO4) ’過滤且在真空中濃縮。殘餘關酸A_2b在不經進 一步純化之情況下用於下一步驟中。將殘餘物溶解於 DME(50 mL)中，且添加 Na2C03(4.6 g)、Pd(PPh3)4(〇.6 g)、 4 -演-雄本（7.8 g ’ 0.027 mol)及 H2O(50 mL)，且將所得反 應混合物加熱至50°C歷時2小時《將反應混合物冷卻至室 溫，用EtOAc稀釋’相繼用水及鹽水洗務，乾燥 (NajO4) ’過濾且在真空中濃縮。經Si02層析用EtOAc/己 137972.doc -69· 200936573 烷梯度（0至10% EtOAc)溶離純化粗產物以得到1.1 g A-2c 〇 步驟3 :向A-2c(l g)及CHC13(100 mL)之於冰浴中冷卻之 溶液中添加70% HN〇3(5 mL)。將所得溶液挽拌3小時。將 反應混合物用DCM稀釋，相繼用水及鹽水洗蘇，乾燥 (Na2S04)，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物用EtOAc/己烷 濕磨且過濾以得到0.9 g A-3a。濾液含有其它物質以及一 些異構硝化產物。 步麻4 :向步驟4之A-3a溶解於DCM(50 mL)/HOAc(3 mL) 中之溶液中添加鋅粉（5 g)且將所得漿液攪拌1小時。藉由 經CELITE®過濾移除固體且將墊用DCM進一步洗滌。蒸發 濾液，且用EtOAc/己烧濕磨固艎以得到0.8 g A-3b。 步称5及6:向A-3b(0.5吕）於"比咬（1 mL)及DCM(10 mL) 中之冰冷溶液中添加甲磺醯氣（0.3 mL)且將反應在室溫下 攪拌20分鐘。再添加MsCl之等分試樣（0.2 mL)且繼續攪拌 30分鐘。將反應混合物用EtOAc稀釋，相繼用稀鹽酸、水 及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發以得到〇.3 g A-3c。將所得固體懸浮於MeCN(20 mL)中且添加k2CO3<0.;5 g)及溴乙醇（0.5 g)。將反應混合物在80°C下加熱隔夜。冷 卻反應混合物，用EtOAc稀釋，且相繼用Hz〇及鹽水洗 滌，乾燥（NadOO，過濾且蒸發。經Si〇2層析用 EtOAc/DCM梯度（0至10% EtOAc)溶離純化粗產物以得到 0.20 g A-4。 步驟 7及8:將 A-4(0.200 g)及 NaOH(0.200 g)於 Me〇H(3 137972.doc -70- 200936573 mL)、THF(3 1111〇及H2〇(5 mL)中之混合物在70。(：下加熱i 小時。將反應混合物冷卻至室溫且用稀HC1酸化，且過濾 含有A-5a之所得固體且在真空烘箱中在50^下乾燥。將所 得固體溶解於DMF(3 mL)中，且添加HBTU(0.300 g)、 DIPEA(1 mL)及 MeNH3+Cl_(0.200 g)。將反應混合物在 7〇。〇 下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用h2o稀釋且與 50% EtOAc/己烷一起攪拌。藉由過濾收集剩餘固體，且在 真空中在50°C下乾燥以得到0.15 g A-5b。 步驟9:向密封管中裝入粗A-5b(來自先前步驟之50 mg)、苯胺（0.050 g)、Pd[Pd(tert-Bu)3](0.010 g)、NaOH(50 mg)、曱苯（2.5 mL)及DME(0.5 mL)，且將所得混合物在微 波反應器中加熱至150°C歷時10分鐘。將反應混合物冷卻 至室溫且在真空中蒸發溶劑。經Si02層析用丙酮/DCM梯 度（0至20%丙酮）溶離純化殘餘物。用EtOAc/己烷濕磨所回 收之固體以得到 0.018 g 1-1 : mp 187.1-191°C。 類似地製備下列各物，其中例外為在步驟9中用圓括號 中之物質替代苯胺：1-2(對氟苯胺）、1_3(對氣苯胺）、I-5(鄰氟苯胺）、1-6(4-異丙基-苯胺）、1-7(間甲氧基·苯胺）、 I-10(3,4-二氟-苯胺）、1-11(對三氟曱基-苯胺）、1-12(間胺 基-苯甲腈）、1-13(對胺基-苯甲腈）、I-14(2,4-二氟-苯胺）、 1-15(3-氣-4-氟-苯胺）、1-16(3,5-二氟-苯胺）、i_19(4-氣-苯 胺）、1-20(4-甲基-苯胺）、^21(2,3-二氟-苯胺）、i_U2(3-胺 基-吡啶）、1-123(2-胺基吡啶）及1-124(2-胺基-5-氟-吡啶）。 由A-3c製備1-17及1-18 ’其中例外為步驟6中之烷基化劑 137972.doc 71 200936573 為换乙乙帛’且步驟9中之鈐木反應分別用對敗 苯胺及鄰氟苯胺而非苯胺進行。 類似地製備下列二苯醚，其中例外為在步驟9中由圓括 號中之酚替代苯胺：1-44(鄰氣苯酚）、；|_45(3,4_二氟_苯 酚）、1-47(間羥基-苯甲腈）、1-48(對羥基苯曱腈）。 類似地製備下列一苯越，其中例外為在步驟9中，用圓 括號中之酚替代笨胺且在步驟6中之N-烷基化中用指定烷 基化劑替代溴乙醇：1-35(對氟苯酚、甲基蛾）、1-36(鄰氟 苯酚、甲基碘）、I-47(3,5-二氟苯酚、甲基碘）、137(3,^ 二氟苯酚、甲基碘）。 類似地製備1-43，其中例外為省略步驟6。 實例2 6-【(2-羥基-乙基）-甲烷磺醮基·胺基卜5_甲氧基_2_(4苯氧 基-苯基）_苯并呋喃-3-甲酸甲基醮胺Q—4)
將 A-4(0.020 g)、苯紛（0.050 g)、二-第三丁基（2'，4’，6'_三 異丙基-聯苯-2-基）-填烧（0.006 g)、Pd(OAc)2(〇.〇〇3 g)、 K3P〇4(0.020 g)及曱苯（2 mL)之溶液在1〇〇。(：下加熱4小 時。將溶液冷卻，用DCM稀釋，用鹽水洗滌，乾燥 (Na2S04)，過濾且蒸發。經Si02層析用丙酮/DCM梯度（〇至 20%丙酮）溶離純化粗產物以得到0.013 g(52%)19。由實例1 137972.doc -72- 200936573 之步驟7及8中所述之程序進行19轉化為1-4的轉化。 類似地製備1-8、1-9、1-22、1_25及1-38，其中例外為分 別用4-氟苯酚及2-氟苯酚、2,3-二氟-苯酚、2,6-二氟-苯紛 及間氣苯盼替代苯齡》 由類似程序製備1-23及1-24，其中例外為在實例1之步驟 6中，用乙基碘替代溴乙醇且分別用鄰氟苯酚及對氟苯紛 替代實例2中之苯酚。 實例3 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基】-6-[(2-羥基-己基）_甲炫 磺醯基-胺基]-苯并呋喃_3_甲酸甲基醢胺（1-32) 步驟1 :經1 h時間在室溫下向NaH(16 g，0.4 mo卜60% 礦物油分散液）及甲苯（300 mL)之懸浮液中逐滴添加碳酸二 乙酯（61 mL，0.5 mol)及 B-la(20 g，0· 1 mol)之溶液。在回 流下加熱溶液隔夜，隨後冷卻至室溫且用冰乙酸中止，接 著用濃鹽酸（40 mL)及冰水（300 mL)溶液中止。分離各層， 且用EtOAc萃取水層兩次。將經合併有機萃取物相繼用飽 和NaHC〇3及鹽水洗滌，乾燥（Na2s〇4)，過濾且蒸發。蒸 餾粗產物（135°C /0.8托）以得到17.6 g B-lb。 步驟2:向三頸燒瓶中裝入Znci2(3.0 g，22.13 mmol)且 在l〇〇°C下在真空烘箱中加熱1小時。向所得固體中添加無 水 EtOH(105 mL)及 B-lb(6.0 g，22.13 mmol)，且將混合物 加熱至110°C。將燒瓶裝備裝有苯醌（2.39 g，.22.13 mmol) 之滴液漏斗，且藉由經由側臂蒸發燒瓶中之EtOH且使滴 液漏斗中之蒸氣冷凝引入EtOH(約12 mL)，該EtOH緩慢溶 137972.doc -73- 200936573 解固體苯醌隔夜，且向ZnCh及B-lb之混合物中添加苯醌 (約18小時）^冷卻溶液，且在Et〇Ac與鹽水之間分溶且 將有機相乾燥（NazSO4)，過濾且蒸發。經si〇2層析用15% EtOAc/己烷溶離純化粗產物以得到2 83 g呈米色固體狀之 B-2a。固體含有少量可藉由用少量Et〇Ac洗滌移除之雜 質。 步称 3.向 B-2a(2.85 g，7.87 mmol)於無水 NMP(l〇 mL) 中之浴液中添加Cs2C03(5.12 g’ 15.347 mmol)，且將所得 /合液在至溫下授拌1〇分鐘。添加2_演丙烧（2.2 mL，23.61 mmol)且將所得溶液在5〇°c下加熱6小時。將反應混合物用 EtOAc稀釋且用h20洗膝三次。將EtOAc溶液乾燥 (Na2S04)，過濾且蒸發以得到3 55 g(100%)B-2b，其在不 經進一步純化之情況下使用。 步驟 4 :在約 2(TC 下向 B-2b(3.5 g，8.66 mmol)於 CHC13(12 mL)中之溶液中逐滴添加70〇/〇 hn〇3(8.8 g)，且 將所得溶液攪拌1小時。用h2〇稀釋反應混合物且將chci3 層分離且用ΗζΟ洗滌三次。將有機溶液乾燥（Na2S〇4)，過 濾且蒸發以得到2.47 g純Β·3。 步称 5 :向 B-3(l.〇 g，2.46 mmol)、對 IL 苯紛、 Κ3ΡΟ4(1·0 g，4.92 mmol)、二第三丁基-(2’，4’，6，-三-異丙 基-聯苯-2-基）-磷烷（2〇，0.73 g，0.172 mmol，CASRN 564483-19-8)於甲苯（2 mL，經N2脫氣）中之混合物中添加
Pd(OAc)2且將溶液加熱至i〇〇〇c隔夜。用水稀釋溶液，且 用EtOAc萃取水相。將經合併萃取物乾燥（Na2S04)，過濾 137972.doc -74- 200936573 且蒸發。經Si〇2層析用EtOAc/己烷梯度（〇至20% EtOAc)溶 離純化粗產物以得到0.957 g(76%)B-4a(Ar =對氟苯基）。 步驟6 :在室溫下向 B-4a(0.45 g，0.94 mmol)及DCM(20 mL)之溶液中逐滴添加BC13(4.5 mL，4.50 mmol，於己烧 中之1 M溶液）。將溶液攪拌6小時，隨後傾入冰水中，且 用DCM萃取所得混合物。將有機萃取物用H20洗滌兩次， 乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。將所得固體用己烷濕磨且過 濾以得到2.09 g B-4b。蒸發己烷洗滌液，且經Si02層析用 EtOAc/己烷梯度（〇至20% EtOAc)溶離純化所得固體以再得 到 1.0 g B-4b。 步驟7 :向B-4b(1.0 g，0.91 mmol)於DCM中之溶液中添 加 DIPEA(0.17 mL，1.0 mmol)及 DMAP(0.011 g，0.09 mmol)，且將溶液冷卻至〇°C，且添加三氟甲續酸酐（triflic anhydride)(0.28 g，1.0 mmol)，且將所得溶液攪拌隔夜。 將所得溶液相繼用H20及鹽水洗滌兩次，乾燥（Na2S04)， 過濾且濃縮。經Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0至20% EtOAc)溶離純化粗產物以得到0.465 g B-4c。 步称8 :藉由鼓泡N2使B-4c(0.46 g ’ 0.8 1 mmol)、環丙烧 賴酸（0.076 g，0.89 mmol)、KF.2H2O(0.25 g，2.67 mmol)、NaBr(0.083 g，0.81 mmol)、Pd(PPh3)4(0.028 g， 0.024 mmol)及無水甲苯（3 mL)之混合物脫氣，隨後在回流 下加熱隔夜。將溶液冷卻至室溫，添加水且用EtOAc萃取 所得混合物。將萃取物乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。經 Si02層析用EtOAc/己烷梯度溶離純化粗產物以得到0.372 g 137972.doc - 75 - 200936573 B-4d。 步琢9 :將B-4d(0.37 g ’ 0.803 mmol)、10% Pd/C(0.050 g) 及EtOAc(10 mL)之懸浮液在1個大氣壓之H2下攪拌隔夜。 藉由經由過濾劑過濾移除觸媒，且濃縮所得溶液以得到 0.292 g B-5a ° 步麻 10:向 B-5a(0.29 g，0.67 mmol)於 DCM(5 mL)中之 冷卻至0°C之溶液中相繼添加吡啶（0.74 mg’ 1.01 mmol)及 甲磺醯氣（0.065 g，0.74 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌 隔夜’隨後濃縮。經Si〇2層析用EtOAc/己烷梯度（0至30% ®
EtOAc)溶離純化粗產物以得到0.344 g B-5b。 步驟 11 :將 B-5b(0.1 g，0.197 mmol)、K2C03(0.081 g， 0.590 mmol)、2-溴乙醇（0.050 g，0.394 mmol)於無水 MeCN(5 mL)中之溶液在回流下加熱隔夜。將所得溶液濃 縮，且經Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0至40% EtOAc)溶離 純化以得到0.102 g B-5c » 步麻 12 :將 B_5c(0.1 g，0.181 mmol)、KOH(0.1 g ’ 1.81 ❹ mmol)於EtOH(3 mL)及水（1.5 mL)中之溶液在回流下加熱2 小時，冷卻且在真空中濃縮。用1 N HC1將pH值調整為約 1，且將所得沈澱過濾，且用H20洗滌且乾燥以得到0.096 g -B-6a。 步驟 13 :將 B-6a(0.095 g，0.181 mmol)、HBTU(0.075 g， 0.200 mmol)、MeNH3+Cl_(0.12 g，1.81 mmol)、DIPEA(0.30 mL，1.81 mmol)及無水DMF之混合物在80°C下加熱3小 時。將溶液冷卻，且在EtOAc/己烷之間分溶’且用H20洗 137972.doc -76· 200936573 滌有機相三次，乾燥（Na2S〇4)，過濾且 〜^應且/晨縮。MSi〇2層析 用70% EtOAc/己烧溶離純化粗產物以得到〇 %丄 體狀之1-32。 1 ·〇61 g呈白色固 類似地製備下列化合物，其中例外為在步驟5中，用圓 括號中之酚替代對氟苯酚：1-33(苯酚）、二氟-笨 酚）、1-61(鄰氟苯酚）。 類似地製備1-40，其中例外為省略步驟u中之n_烷基 化。
類似地製備聯苯胺1-62，其中例外為在步驟5中，用對 氟苯胺替代對氟苯酚《適於使苯胺及苯酚衍生物與諸如B_ 3之函代烧偶合之代表性程序描述於本實例之步驟5及實例 1之步驟3中。 類似地製備1-53，其中例外為在步驟6中，用n-(2-碘乙 基）-胺基甲酸第三丁酯（CASRN 122234-46-2)替代溴乙醇。 在無水DCM/MeOH中用於Et20中之1 M HC1移除Boc保護基。 藉由用雙（2-氣乙基）醚（CASRN 111-44-4)使B-5a烷基化 來製備1-77。 實例4 5_乙基-2-丨4·(4_氟-苯氧基）-苯基】-6-[(2-羥基-乙基）_甲烷磺 醣基-胺基卜苯并呋喃-3-甲酸甲基醸胺（1-51) CONHMe
S〇2Me 137972.doc 200936573 步驟1 :用N2淨化使B-4c(0.20 g，0.352 mmol)、三氟（乙 稀基）棚酸絶（0.052 g，0·387 mmol)、Cs2〇〇3(〇.〇34 g， 1.06 mmol)、二環戊基-(2’，6’_二甲氧基-聯苯-2-基）-磷烷 (22，0.009 g，0.02 mmol)、Pd(OAc)2(0.002 g，0.007 mmol)及THF/H20(9:1，5 mL)溶液脫氣，且在80°C下加熱 隔夜。將溶液冷卻至RT且經CELITE®過濾且濃縮。經Si02 層析用EtOAc/己烷梯度（〇至2.5% EtOAc)溶離純化粗產物 以得到0.052 g 2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-6-硝基-5-乙烯基-苯并°夫°南-3 -甲酸乙醋24。 步驟2:將24(0.052 §)、卩(1/(：(0,010§)及£1〇八(：（51111〇之 懸浮液在室溫下在1個大氣壓之h2下攪拌隔夜。將溶液經 CELITE過渡且濃縮以得到0.045 g 6-胺基-5-乙基-2-[4-(4_ 氟-苯氧基）-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸乙酯（26)。 由實例3之步驟10至13中所述之程序使胺26轉化為 51 ° 由實例3之步驟10-13之程序由26類似地製備1_52，其中 例外為在步驟1中，用碘甲烷替代溴乙醇。 實例5 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）_苯基】_6_(甲烷磺醢基氧雜環 丁烷-3-基甲基·胺基）-苯并呋喃甲酸甲基醢胺（17〇)
137972.doc 200936573 如實例3之步驟12中所述，使B-5b轉化為5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-6-甲烷磺醯基胺基-苯并呋喃-3-曱酸 (28)。 步驟1 :向 28(0.51 g，1.07 mmol)於無水 DMF(5 mL)中之 溶液中添加CDI(0.19 g，1.17 mmol)，且將溶液在室溫下 攪拌2小時。添加曱胺鹽酸鹽（0.72 g，10.7 mmol)及 DIPEA(1.4 g，10.7 mmol)，且將所得溶液在85C下加熱3 小時。將溶液冷卻且在EtOAc與H20之間分溶。將有機相 乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。經Si02層析用EtOAc/己烷梯 度（0至40% EtOAc)溶離純化粗產物以得到0.426 g 5-環丙 基-2-[4_(4-氟-苯氧基）-苯基]-6-甲烷磺醯基胺基-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（30) » 步驟2 :將30(0.050 g，0.10 mmol)、3-碘甲基-氧雜環丁 烷（0.030 g，0.15 mmo卜 CASRN 1003013-77-1)及K2C03(0.041 g， 0.30 mmol)於無水DMF(0.5 mL)中之溶液在85°C下加熱3小 時。將反應混合物冷卻且在EtOAc與H20之間分溶。將有 機相乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。經Si02層析用EtOAc/己 烷梯度（〇至70% EtOAc)溶離純化粗產物以得到0.054 g Ι-ΤΟ ° 類似地製備下列化合物，其中例外為在步驟2中，用圓 括號中之烷基化劑替代3-碘甲基-氧雜環丁烷：1_41(甲基 块）、1-42(乙基蛾）、1-56(四氮-4-(埃曱基）-2Η- 0辰味， CASRN 101691-94-5)、1-57(1溴-2-曱氧基-乙烧，CASN 6482-24-2)、1-60(3-埃曱基四氫呋喃，CASRN 475090-43- 137972.doc -79- 200936573 6)、1-68(1-溴-丙-2-醇）、1-71(4-溴甲基-吡錠氫溴酸鹽， CASRN 73870-24-3)、1-72(四氫-4-碘-2H-哌喃，CASRN 25637-18-7)、1-73(碘乙醯胺，CASRN 144-48-9)、1-84(3-溴-四氫呋喃，CASRN 1931 1-37-6)、1-87(3-溴曱基-3-甲 基-氧雜環丁烷，CASRN 78385-26-9)、1-88(5-溴曱基-嘧 啶，CASRN 25198-96-3)、1-96(3-溴 丁腈，CASRN 5332· 06-9)及1-106(3-溴-丙醇）。 類似地製備1-69、1-74、1-92及1-95，其中例外為在步驟 2中，分別用第三丁基N-(3-碘丙基）-胺基甲酸（CASRN ® 167479-01-8)及第三丁基N-(2-碘乙基）-胺基甲酸（CASRN 122234_46-2)及第三丁基N-(4-溴丁基）-胺基曱酸（CASRN 164365·88·2)及（2-溴丙基）-胺基甲酸1，1-二甲基乙酯 (CASRN 121102-88-3)替代3-碘甲基-氧雜環丁烷。在於 CHC13中之DCM中用TFA移除Boc保護基。藉由用乙酸酐及 於DCM中之吡啶使1-74(同上）乙醯基化製備1-79。在製備 型Si02板上用90% EtOAc/己烷走板純化最終產物。藉由分 ◎ 別用甲磺醯氣及TEA使1-74及1-69磺醯基化製備1-80及I-116。 藉由用甲磺醯氣（1.5當量）及無水《•比啶（3.5當量）處理1-68 之DCM溶液製備1-116。經Si02層析用5% MeOH/DCM溶離 接著經製備型Si02 TLC用5% MeOH/DCM走板純化1-116。 可藉由在鹼或鹼金屬碳酸鹽及MeCN存在下用碘甲烷使I-116 N-烷基化來製備1-117。 類似地製備1-75，其中例外為在步驟2中，用3-碘-1-氮 137972.doc -80 - 200936573 雜環丁烷甲酸第三丁醋（CASRN 254454_54_1}替代3·碘曱 基-氧雜環丁烷，且隨後藉由在室溫下使烷基化步驟之產 物於DCM/MeOH中之溶液與於玢2〇中之丄Ν 11〇1接觸隔夜 移除Boc保護基以得到ι_75。 類似地製備1-76，其中例外為在步驟2中，用j _(第三丁 氧基羰基）-4-碘哌啶（CASRN 301673-14-3)替代3-碘甲基-氧雜環丁烷》 ❿
類似地製備1-99及1-100，其中例外為在步驟2中，用4_ 碘-環己醇替代3-碘甲基-氧雜環丁烷。反應缓慢，且將反 應混合物加熱若干天，同時定期添加4_碘_環己醇。最後， 債測到兩種新產物以及起始物質。將反應以正常方式處理 且經Si〇2層析用30%、40。/。及80% EtOAc/己烷溶離純化。 進一步在製備型Si〇2層析板上用1〇〇/0丙酮/Dcm接著用80% EtOAc/己烷走板純化含有新產物之溶離份以得到14 mg(15%)I-99及 7.5 mg(7.5%)I-l〇〇。 實例6 6-[(4-胺基-環己基）_甲烷磺醮基_胺基】_5_環丙基_2_【4_(4_ 氟-苯氧基）-苯基】-苯并呋喃-3-甲酸甲基醢胺（1-98)
(4-碘-環己基）-胺基甲酸第三丁酯：向Ph3P(0.79 g，3.02 mmol)及咪唑（0.41 g，3.03 mmol)於DCM中之冷卻至〇。〇之 137972.doc -81· 200936573 混合物中添加雄（0.77 g，3.02 mmol)，且將混合物在〇°c下 攪拌直至碘溶解。隨後逐滴添加（4_羥基_環己基）_胺基甲 酸第二丁酯（0.5 g，2.32 mmol，CASRN 224309-64-2)及 DCM之溶液，且在0〇c下繼續攪拌3〇分鐘，隨後在室溫下 攪拌1小時。將反應混合物傾入冰水中且用Dcm萃取兩 次。將經合併萃取物乾燥（Na2S〇4)，過濾且蒸發。經Si〇2 層析用EtOAc/己烷梯度（〇至2〇〇/0 Et0Ac)溶離純化粗產物以 得到0.3 38g呈白色固體狀之32。 步称1 :根據實例5之步驟2之程序藉由用32(0.051 g， 0.156 mmol)使30(0.05 g，0.104 mm〇l)烷基化以得到 8 mg 34來製備[4-((5-環丙基-2-[4_(4·氟-苯氧基）-苯基；j_3—甲基 胺曱醯基·苯并呋喃_6-基}_曱烷磺醯基_胺基）_環己基]_胺 基曱酸第三丁酯（34)，34係在製備型Si02 TLC板上用1:1 EtOAc/己烷走板純化。 步称 2 :將 34(8 mg)、1 M HCl/Et20(3 mL)及 DCM(3 mL) 之溶液在室溫下授拌隔夜。蒸發溶劑，且用乙鍵濕磨固艎 三次以得到2 mg(I-98)。 類似地製備1-108 ’其中例外為在步驟1中，用4_峨曱基_ 2-側氧基-噁唑啶-3-曱酸第三丁酯（CasrN 197389-07-4)替 代32且省略步驟2。 實例7 6-[(3-胺基-2,2-二氟-丙基）_甲烷磺醢基·胺基】_5_環丙基_2_ [4_(4•氟-苯氧基）-苯基]•苯并呋喃_3_甲酸甲基醢胺鹽酸盥 (1-115) 137972.doc -82 - 200936573
步驟1 :根據實例5之步驟2中之程序藉由用40b(0.3 g ’ 1.2 mmol，參見實例10)使30(0.3 g，0.6 mmol)烷基化以得 到248 mg [3-({5-環丙基_2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-3-甲基 胺甲醯基-苯并呋喃-6-基}-甲烷磺醯基-胺基）-2-羥基·丙 基]•胺基曱酸（36)來製備[4-({5-環丙基-2·[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-3-甲基胺曱醯基-苯并呋喃-6-基卜甲烷磺醯基-胺基）-2-羥基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯，36係經Si02層析用 EtOAc/己烷梯度（0至50%EtOAc)溶離純化。 步驟 2 :添加 36(0.178 g，0.267 mmol)、PCC(0.114 g， 0.680 mmol)、NaOAc(214 mg)及等效於PCC及NaOAc 之 DCM(8 mL)，且將反應攪拌隔夜。蒸發溶劑，且在8丨〇2柱 上用EtOAc/己烷梯度（0至50% EtOAc)溶離純化粗產物以得 到0.081 g [3-({5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-3-曱基 胺甲酿基-苯并β夫喊-6 -基}-甲烧績酿基-胺基）-2 -側氧基_丙 基]-胺基曱酸第三丁酯（38)。 步琢 3 :向 38(0.060 g，0.090 mmol)於DCM(3 mL)中之、、容 液中添加嗎啉基三氟化硫溶液，且將所得溶液攪拌2天。 藉由添加飽和NaHCCb使反應中止且用DCM萃取所得溶 液。將經合併DCM萃取物乾燥（Na2S〇4)，過濾且蒸發。在 製備型Si02 TLC板上純化粗產物以得到12 mg 40。 137972.doc • 83 - 200936573 步驟4:將40(0.024 §)、1河11<：1/乙醚（5 111]^)於1^011(2 mL)及DCM(2 mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時，隨後蒸 發。相繼用己烷、乙醚及EtOAc洗滌所得固體且過濾以得 到 0.018 g(I-115)。 實例8 5-環丙基_2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基】-6-[甲烷磺醢基-(2-胺磺 醢基-乙基）-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基醢胺（1-119)
步驟 1 :將 30(0.20 g，0_405 mmol)、二溴乙烷（1.1 g ’ 6.0 mmol)、K2CO3(0.83 g，6.0 mmol)及無水DMF(10 mL) 之混合物在50°C下加熱3小時。在真空中移除溶劑，且將 殘餘物在EtOAc與H20之間分溶。合併EtOAc萃取物，乾燥 ❹ (Na2S04)，過濾且蒸發。經Si02層析用EtOAc/己炫梯度（0 至60% EtOAc)溶離純化粗產物以得到0.242 g 32a。 步驟 2 :向 32a(0.240 g，0·40 mmol)及 EtOH(2 mL)之溶 液中添加Na2S03(0.060 g，0.48 mmol)及H20(3 mL)之溶 液，且將所得溶液在回流下加熱隔夜。添加更多的Na2S03 並不再引起轉化為產物。蒸發溶劑，且用水及DCM洗滌殘 餘固體，得到0.03 5 g呈白色固體狀之32b。 137972.doc -84- 200936573 步驟3 :向32b(0.030 g，0.05 mmol)於無水苯中之懸浮 液中添加SOC12(0.012 g)及一滴DMF，且將所得溶液在回 流下加熱隔夜。蒸發溶劑，且所得粗磺醯氯32c在不經進 一步純化之情況下用於下一步驟中。 步驟4:向32c(0.035 g)於DCM(2 mL)中之溶液中添加 NH3於二噁烷（2 mL)中之0.5 Μ溶液，且將所得溶液在室溫 下攪拌3小時，隨後在真空中濃縮。在製備型Si02 TLC板 上用5% MeOH/DCM走板純化粗產物以得到6 mg 1-119。主 要副產物為30，其係藉由消除乙烷磺酸醯胺形成。 類似地製備1-118，其中例外為在步驟1中，使用1，3-二 溴丙烷替代1，2-二溴丙烷。 實例9 6-[(2-羥基-乙基）-甲烷磺醢基·胺基]-5-異丙氧基-2-(4-苯基 胺基-苯基）-苯并呋喃-3-甲酸甲基醢胺（1-28)
步驟 1 :向 B-3(4.99 g，11.1 mmol)於 EtOH(240 mL)及 H2O(40 mL)中之懸浮液中添加鐵粉（4.35 g，77.9 mmol)及 137972.doc -85- 200936573 NH4C1(4.06 g，77·9 mmol)，且將所得混合物在80°C下加 熱4小時。冷卻反應且經CELITE過濾且將墊用DCM及 MeOH洗滌。濃縮濾液且將殘餘物溶解於DCM中且過濾。 蒸發DCM，且將粗產物經Si02層析用15% EtOAc/己烷溶離 純化以得到4_ 15 g呈黃色固體狀之34a。 利用實例3之步驟10至13之程序如本發明實例之步驟2至 5中所述使34a轉化為2-(4-溴-苯基）-6-[(2-羥基-乙基）-曱烷 磺醯基-胺基]-5-異丙氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基醢胺 (34b)° 步驟6 :向小瓶中裝入36b(0.075 g，0.14 mmol)、 K3P〇4(〇.091 g，0.43 mmol)、Pd(OAc)2(〇.016 g，0.07 mmol)、 20(0.030 g，0.07 mmol)、苯胺（0.04 mL，0.43 mmol)及甲 苯（7.5 mL)，密封且在100°C下加熱隔夜。冷卻小瓶且濃 縮。將殘餘物溶解於丙酮/DCM中，且施加於Si02層析柱 上，且用DCM/丙酮梯度（10%至15%丙酮）溶離。使所回收 固體穿過Si02塞且用5% MeOH/DCM溶離，接著用EtOAc 溶離柱以得到0.024 g 1-28。 類似地製備下列化合物，其中例外為在步驟6中，用圓 括號中之經取代苯胺替代苯胺：1-29(間氟苯胺）、1-30(對 氯苯胺）、1-31(對氟苯胺）及1-34(鄰氟苯胺）。 類似地製備下列化合物，其中例外為在步驟6中，分別 用圓括號中之經取代苯酚替代苯胺：1-26(間氟苯酚）、I-27(對氣苯酚）、1-39(2,4-二氟苯酚）、1-46(間氣苯酚）、I-49(氣苯酚）及I-50(3,4-二氟苯酚）。 137972.doc -86- 200936573 實例ίο 6-[(3-胺基-2-羥基-丙基）-甲烷磺醢基-胺基】_5_環丙基-2-[4_ (4_氟-苯氧基）-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基醢胺鹽酸鹽（I-97)
步驟 1 :將 38(5 g，24.6 mmol，CASRN 5455-98-1)及 48% HBr水溶液（26 mL)之溶液在回流下加熱隔夜。冷卻溶 液且濃縮。使殘餘物與曱苯共沸兩次，且用Et20濕磨殘餘 物三次，隨後用CHCld^、磨三次以得到12.1 g黏稠晶體。用 IPA洗滌晶體兩次，隨後乾燥以得到6.74 g 40a與鄰苯二甲 酸之約1:1混合物，其直接用於下一步驟中。
步驟2 :向步驟1之40a(基於純度計算為2.36 g，10.0 mmol)於DCM(40 mL)及MeOH(10 mL)之混合物中之冷卻 至-13°C 的懸浮液中添加（Boc)20(3.29 g，15.1 mmol)及 DCM(3 mL)之溶液，接著添加ΤΕΑ(2·1 mL，15.1 mmol)。 將反應在室溫下攪拌隔夜，隨後濃縮。經Si02層析用10% MeOH/DCM溶離純化殘餘物以得到於一份溶離份中之45 1 mg或純40b及另一於兩份以下溶離份中之824 mg不純產 物。 步驟 3 :將 30(0.300 g » 0.61 mmol)、40b(0.185 g，0.73 137972.doc -87 - 200936573 mmol)、K2C〇3(〇.252 g，1.82 mmol)及無水 DMF(4 mL)之 溶液在8 5 °C下加熱6小時。對產物混合物之分析指示剩餘 未反應之30，且再添加於DMF(3 mL)中之40b(0.100 g)及 K2C03(0.100 g)，且繼續加熱隔夜。將反應混合物冷卻， 且在EtOAc(200 mL)與H2O(90 mL)之間分溶。將EtOAc相 用H2O(50 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。經Si02 層析用60% EtOAc/己炫溶離純化粗產物以得到203 mg 42 ° 步驟4 :向 42(20 mg)、無水MeOH(0.5 mL)、無水DCM(5 mL)之溶液中添加於Et20(l mL)中之1 M HC1，且使反應混 合物老化隔夜。濃縮反應混合物且將所得固體用Et20洗滌 且乾燥。在小瓶中用DCM濕磨所得固體且蒸發溶劑以得到 定量產率之1-97。 實例11 5-環丙基-2-【4-(4-氟-苯氧基）-苯基】-6-[甲烷磺醴基-(2-甲基 硫基-乙基）_胺基】-苯并呋喃-3-甲酸甲基醢胺（1-81)及5-環 丙基-2-[4_(4_氟-苯氧基）-苯基】-6-[甲烷磺醯基-(2-甲烷磺 醢基-乙基）-胺基】-苯并呋喃-3-曱酸甲基醢胺（1-83)
根據實例5之步驟2中之程序由30製備1-81，其中例外為 137972.doc -88- 200936573 用1-碘-2-(甲基硫基）乙烷（CASRN 108122-14-1)替代3-碘甲 基-氧雜環丁烷。
步驟1:向 1-81(0.045 §，0.08 111111〇1)於]^6〇11(2.7 1111〇中 之溶液中相繼添加 H2O(0.9 mL)及OXONE®(0.049 g，0.08 mmol，過氧單硫酸鉀），且將所得反應混合物在室溫下攪 拌2小時。LCMS指示仍存在大量亞ί風且再添加 OXONE(0.048 g)，且將反應保持在冰箱中隔夜。將反應混 合物濃縮且在DCM(20 mL)與1 M NaOH(l mL)之間分溶。 將有機相乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。經Si02層析用5%丙 酮/DCM溶離純化粗產物以得到0.023 g 1-83。 類似地製備1-113及1-114，其中例外為用1-溴-3-(甲基硫 基）丙烷（CASRN 68734-27-1)替代1-碘-2_(甲基硫基）乙烷。 實例12 2-[4-(2-氟-苯氧基）-苯基】-6-[(2-羥基-乙基）_甲烷磺醢基-胺 基]-5-丙基-苯并呋喃-3-甲酸甲基醢胺（1-65)
步驟3
步驟 5 4此:R，= 一^ 137972.doc 89 200936573 如實m之步驟3·8中所述進行由B_2a製 備48c，其中例 外為在本實例之步驟i中用甲基块替代異丙基漠以得到甲 基趟。 步琢6 將 48c(0.26 g，0.563 mmol)、10% Pd/C(0.〇3〇 g) 及EtOAe(lG mL)之懸浮液在室溫下在來自h2填充氣球之H2 氛圍下授拌隔夜。藉由經過濾助劑過遽移除觸媒，用〇復 洗滌且蒸發經合併濾液。經§1〇2層析用2〇%及3〇% 己烷溶離純化粗產物以得到34 mg 5〇及〇 19 g環丙基保持 完整無損之相應化合物β © 藉由水解乙酯使50進一步轉化為^65且根據實例3之步 驟12及13中之程序進行曱基醯胺之形成。 實例13 5-環丙基-2-[4_(4-氟-苯氧基）_苯基】-6_(甲烷磺醯基吡咯 啶-3-基-胺基）-苯并呋喃_3_甲酸甲基醢胺鹽酸盥（191)及5_ 環丙基·2-[4-(4-氣-苯氧基）·苯基】_6_丨甲烷磺醢基_(1_甲烷 磺醮基-吡咯啶-3-基）-胺基卜苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺（1_ 1-91:R = H(S| 酸鹽) I-94:R=S〇2Me Ar=對IL笨基 nVrCru SOjMe 3-碘-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（52):向吡咯啶-1，3-二甲 酸 1-第三丁酯（0.2 g ’ 0.929 mmol，CASRN 59378-75-5)、 (二乙醯氧基碘）-苯（0.87 g，2.70 mmol，CASRN 3240-34- 137972.doc -90- 200936573 4)於 CC14(30 mL)中之溶液中添加碘（0.55 g，2.17 mmol)， 且攪拌混合物且用100 W鎢燈照射隔夜。將產物在DCM與 5% NaHC03之間分溶。用DCM萃取水性溶液兩次，且將經 合併有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸 發。經Si02柱用10%及20% EtOAc/己烷溶離純化粗產物以 得到 0.16 g 52。
根據實例5中關於1-70所述之程序製備1-91，其中例外為 在步驟2中用52替代3-碘甲基-氧雜環丁烷。在DCM/MeOH 溶液中用於乙醚中之1 M HC1移除Boc基團（室溫隔夜）。藉 由用Et20使產物自MeOH溶液沈殿來純化產物。藉由在 DCM中在標準大氣條件下使1-91與甲磺醯氯及TEA接觸製 備1-94，且將其在製備型Si02 TLC板上用5%丙酮/DCM走 板純化。 實例14 2-[4-(2-氟-苯氧基）-苯基】-6-(甲烷磺醢基-甲基-胺基）-5-甲 基_苯并呋喃-3-甲酸甲基醢胺（1-59)
步驟1
利用實例2之步驟5中之程序使B-3轉化為2-[4-(2-氟-苯氧 基）-苯基]-5-異丙氧基-6-硝基·苯并呋喃-3-曱酸乙酯（56)， 其中例外為用鄰氟苯酚替代對氟苯酚。如實例3之步驟6及 137972.doc -91 - 200936573 7中所述進行裂解異丙基醚及引入三氟曱磺酸酯以得到2-[4-(2-氟-苯氧基）_苯基]_6_硝基_5_三氟曱烷磺醯基氧基-苯 并呋喃-3-甲酸乙酯（58)。 步驟1:向試管中裝入58(0.060 g，0.11 mmol)、 Pd(Ph3)4(〇.〇25 g，0.02 mmol)、K3PO4(0.034 g，〇·11 mmol)、三甲基硼氧院（0.02 mL，0.13 mmol)及二噁烧（2 mL)，密封且在攪拌下在i〇〇°c下加熱2小時。冷卻反應混 合物，用DCM稀釋且經玻璃過濾器過濾。乾燥濾出物，且 施加於Si〇2柱上，且用15% EtOAc/己烧溶離以得到0.020 g 54b 〇 如實例3之步驟9至11中所述進行硝基還原、績酿基化及 所得續醢胺之烧基化。如步驟12及13中所述進行乙醋之水 解及Ν·甲基醯胺之引入以得到1-59。 類似地製備1-55 ’其中例外為在本實例之步驟1中，用 對氟苯紛替代鄰氟苯酌·。如關於1-55所述製備，其中 例外為在步驟11中，烷基化劑為甲基峨而非2-溴-乙醇且溶 劑為丙酮。 實例15 5-環丙基-6-(1,1-二側氧基-1λ6-異嘆唉咬_2_基）_2_(4_苯氧 基·苯基）-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（1_82)
137972.doc •92· 200936573 將 B-5a(0.085 g，0·21 mmo 卜 Ar =苯基）、3-氣-丙烷-1-磺醯氣（0.02 mL，0.21 mmol，CASRN 1633-82-5)、 TEA(0.06 mL，0.42 mmol)及 THF(15 mL)之溶液授拌 5天， 過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於含有NaOEt(0.236 g，3.47 mmol)之EtOH中，且將所得溶液在回流下加熱1小 時。將反應混合物冷卻且蒸發。經Si02層析用EtOAc/己烧 梯度（35°/。至50% EtOAc)溶離純化粗產物以得到72 mg 5-環 丙基-6·(1，1-二側氧基-1λ6-異噻唑啶-2-基）-2-(4-苯氧基•苯 基）-苯并呋喃-3-甲酸乙酯（59)。如實例3之步驟12及13中先 前所述進行乙酯之水解及轉化為醯胺之轉化以得到1-82。 類似地製備1-93，其中例外為用4-氯-丁基-磺醯氣 (CASRN 1633-84-7)替代3-氯-丙烷-1-磺醯氣。 實例16 5-環丙基-6-(1,1-二側氧基-1λ6-[1，2,5】嘍二唑啶-2-基）-2-(4-苯氧基-苯基）-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（1-102)
將2-氣乙基胺鹽酸鹽（0.348 g，3_0 mmol)及硫醯氯（18 mL，1 8 mmol)於MeCN(25 mL)中之溶液在80°C下加熱隔 夜，隨後冷卻且蒸發以得到N-(2-氣乙基）-胺磺醯氣（60)。 (P. D. Johnson^ A Tetrahedron Lett. 2003 44:5483) 將60之乙謎溶液逐滴添加至B-5a(0.500 g，1·2 mmol， 137972.doc ·93· 200936573
Ar =苯基）、ΤΕΑ(0·33 mL，2.4 mmol)及乙醚（1 〇〇 mL)之冷 卻至-78°C之溶液中。添加完成後，移除冷卻浴，且將反 應在室溫下攪拌4小時，隨後用水洗滌，乾燥（MgS04)，過 濾且蒸發。將殘餘物溶解於DMSO中，且添加k2CO3(0.166 g， 1.2 mmol) ’且將反應混合物攪拌72小時。用H20使反應中 止且用EtOAc/Et2〇(l:l)萃取。將有機相相繼用h2〇及鹽水 洗滌，乾燥（Na；jS〇4)，過濾且蒸發。在si〇2柱上用30% EtOAc/己烷溶離純化殘餘物以得到〇.158 g 5·環丙基_6_ (1,1-二侧氧基-1λ6-[1，2,5]噻二唑啶-2-基）-2-(4-苯氧基·苯 基）·苯并β夫鳴-3-曱酸乙酯（62)。如實例3之步驟12及13中先 前所述進行乙酯之水解及轉化為醯胺之轉化以得到^ 實例17 5-環丙基-6-(5-甲基-1,1-二側氧基5]嘍二唑啶_2 基）-2-(4-苯氧基-苯基）-苯并呋喃-3-甲酸甲基醢胺（1_1〇5)
向62(0.058 g，0.11 mmol)及無水DMF(5 mL)之溶液中相 繼添加NaH(5 mg，0· 12 mmol，50°/。礦物油分散液）及 Mel(0.08 mL ’ 0.14 mmol)。將反應混合物搜拌1 $分鐘，隨 後用HzO中止且用EtOAc/EhO萃取。將有機相相繼用H2〇 及鹽水洗膝’乾燥（MgS〇4) ’過遽且蒸發以得到3〇 $ 137972.doc -94- 200936573 環丙基-6_(5-曱基-1，1-二側氧基-1λ6-[1，2,5]噻二唾咬_2 基）-2-(4-苯氧基-苯基）-苯并°夫喃-3 -曱酸乙醋（64)。如實例 3之步驟12及13中先前所述進行乙酯之水解及轉化為酿胺 之轉化以得到1-105。 實例18 2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基】-6-[(2-羥基-乙基）·甲烷磺醮基_胺 基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基醢胺（1-64)
向試管中裝入B-4c(0.600 g，1.05 mmol)、頻哪醇蝴烧 (0.46，3.16 mmol)、PdCl2(dppf)(0.171 g，0.21 mmol)、 TEA(0.44 mL，3.16 mmol)及二 11 惡烧（10 mL)，密封且在 ll〇°C下加熱隔夜"冷卻試管且將反應混合物用玢2〇及 DCM稀釋且經玻璃燒結漏斗過濾。將濾液相繼用h2〇及鹽 G 水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。經Si02層析用
EtOAc/己烷梯度（20%至30% EtOAc)溶離純化粗產物以得 到6-胺基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-5-(4,4,5,5-四曱基_ [1，3,2]二氧硼咮-2-基）-苯并呋喃-3-甲酸乙酯（66)。 根據實例3之步驟11至13中所述之程序進行66轉化為I-64的轉化。 實例19 5-環丙基-6-(3,5-二甲基-異噁唑-4·基）-2-(4-苯氧基-苯基）_ 137972.doc -95- 200936573 苯并呋喃-3-甲酸甲基醢胺（1-85)
步驟1 :向B-5a於6 N HC1(10 mL)中之於冰浴中冷卻之 懸浮液中添加亞硝酸鈉（0.100 g)及H20(2 mL)之溶液，且 將反應在〇°C下攪拌30分鐘。將反應混合物傾入KI(1 g)及 Et0Ac/H20之混合物中且攪拌30分鐘。分離有機層，相繼 用Na2S208水溶液及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸 發。經Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0至10% EtOAc)溶離純 化粗產物以得到0.090 g 68。 步驟2及3:如實例3之步驟12及13中所述進行使68轉化 為相應N-曱基醯胺70。 步驟4 :將70(0.040 g)、3,5-二甲基-異噁唑-4-基晒酸 (0.050 g，CASRN 16114-47-9)、Pd(PPh3)4(0.010 g)、 Na2CO3(40 mg)、DCM及MeOH之混合物在120°C下加熱30 分鐘。冷卻反應混合物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於 EtOAc中，且相繼用H20及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾 且蒸發。經Si02層析用EtOAc/己烷梯度（10%至30% EtOAc) 溶離純化粗產物以得到30 mg 1-85。 類似地製備1-101，其中例外為在水解酯及將相應酸轉 化為N-曱基醯胺1-101之前使68與3,5-二甲基-吡唑-4-基酉明 137972.doc -96- 200936573 酸（CASRN 851524-99-7)偶合。藉由首先用（Boc)20、 DMAP及THF處理粗產物，經Si02層析用EtOAc/己烷梯度 (0至40% EtOAc)溶離純化粗產物且用TFA及DCM處理產物 隔夜以移除Boc保護基來純化產物。 實例20 5-環丙基-2-(4-苯氧基-苯基）-6-(1Η-咐咯-2-基）-苯并呋喃-3-甲睃甲基醢胺（1-89)及5-環丙基-2-(4-苯氧基-苯基）-6-咐i 咯啶-2-基-苯并呋喃-3-曱酸甲基醯胺（1-90) 根據實例19中之程序類似地製備1-89，其中例外為在步 驟4 中，使70 與N-Boc-吡咯-2-基賴酸（CASRN 135884-31-0) 偶合。經Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0至30% EtOAc)純化 產物得到1-89及保留Boc基團之產物（72)。 步驟1 :在室溫下，將 72(0.080 g)、PdC( 15 mg)及EtOAc 之懸浮液在氫氛圍（50 psi)下攪拌隔夜。經CELITE過濾懸 浮液，將墊用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。經Si〇2層 析用EtOAc/己烷梯度（〇至30°/〇 EtOAc)溶離純化粗產物。 將含有2-[5-環丙基-3-甲基胺曱醯基-2-(4-苯氧基-苯基）-苯并呋喃-6-基]-吡咯啶-1 -甲酸第三丁酯之溶離份溶解於 TFA/DCM(2 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶 劑，用EtOAc稀釋，且相繼用H20、飽和NaHC03及鹽水洗 滌，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。經Si02層析用 MeOH/DCM梯度（含有少量氨之〇至5% MeOH)溶離純化粗 產物以得到25 mg 1-90 » 實例21 137972.doc •97· 200936573 2-【4-(4-氟-苯氧基）-苯基】-5-f氧基_6_吼咯啶_2_基笨并”夫 味-3 -甲酸甲基班胺（1-111)、6-(1-乙酸基_吹略咬基）2 [4-(4-氟-苯氧基）-苯基】-5-甲氧基-苯并呋喃_3_甲竣甲基薄 胺（1-109)及2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基】-6-(1-甲烷確敢基·呢 洛咬_2_基）-5-甲氧基-苯并咬味-3-甲酸甲基班按（iqu)
藉由使苯酚烷基化（Mel，KAO3)、與對氟苯酚進行鈴木 偶合（如實例3步驟5中所述）、使乙酯水解且與甲胺偶合^如 實例3步驟12及13中所述），使B-2a轉化為74a。 步麻1 :向74a(0.5 g)及3_氣-丁醯氣（〇3〇社）於Dcm⑼ mL)中之於冰浴中冷卻之混合物中添加Α1(：13，且將所得混罾 合物在0°C下攪拌30分鐘。用冰水使反應中止，攪拌⑺分 鐘’隨後用DCM萃取。將有機相相繼用h2〇及鹽水洗滌， 乾燥（Na2S04) ’過濾且蒸發以得到〇 4 g 74b。 步麻2 :將步驟1之粗產物懸浮於DMS〇(5叫中且添加 Nal(0.8 g)及NaNdO.S g) ’且在5〇〇c下加熱隔夜。冷卻反 應，用EtOAc稀釋’且相繼用Η"及鹽水洗滌，乾燥 (Na2S〇4) ’過濾且蒸發以得到0.4 g 74c。 137972.doc -98- 200936573 步驟3 :將74c(0.4 g)之溶液溶解於EtOAc中，且添加 PPh3(0.5 g)，且將反應攪拌隔夜。藉由過濾收集所得固體 以得到0.15 g 76。 步驟4:向 76(0.050 g)於 MeOH/HOAc(2:l，3 mL)中之溶 液中添加NaBH4(0.020 g)，且將所得溶液攪拌30分鐘。用 H20使反應中止，且用EtOAc萃取，相繼用NaHC03、H20 及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發，此得到1-111。 步驟5 :將胺1-111與Ac20、TEA及DCM—起攪拌以得到 1-109。 步驟6 :將胺1-111與曱磺醢氣、TEA及DCM—起攪拌以 得到1-112。 實例22
5_環丙基- 2·[4-(4•氣-苯氧基）-苯基]_6·(1 -起基-1 -甲基-乙 基）-苯并呋喃-3·甲酸甲基醴胺（1-110)
Λ I " σνυ. — vyu 步驟 4 80c: R，= c_C3H5
步称1 :向 74a(0.5 g，0.013 mmol)、乙醯氣（0·35 g， 0·026 mmol)及DCM之冷卻至0°C之溶液中添加A1C13(0.35 g)。 137972.doc •99- 200936573 將反應混合物攪拌15分鐘，且再添加一份A1C13之等分試 樣（50 mg)且再繼續攪拌15分鐘。用冰水使反應中止且 分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥（NajO4)，過濾且蒸發。 經Si〇2層析用Et0Ac/己烷梯度（〇至25% Et〇Ac)溶離純化粗 產物以得到0.35 g 78。 步驟2:向步驟1之78溶解於DCM(2 mL)中之溶液中添加 BC13及DCM之溶液（2 mL，1 Μ溶液）。將反應攪拌2小時， 隨後用冰中止且用DCM稀釋。將有機相用鹽水洗滌，乾燥 (Na2S04) ’過濾且蒸發以得到80a，其直接用於步驟3中。 步驟3-0 :由實例3之步驟7、8、12及13中所述之程序進 行步驟3-6以得到82。 步驟7:向82(50 mg)及無水THF之冷卻至-78°C之溶液中 添加MeMgBr及THF之溶液（〇.20 mL，於THF中之3 Μ溶 液）。將溶液撥掉20分鐘’隨後用飽和NH4CI中止，且用 EtOAc稀釋》將有機相用鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾 且蒸發。經Si02層析用EtOAc/己烧梯度（〇%至40% EtOAc) 溶離純化粗產物以得到7 mg 1-110。 類似地製備1-86 ’其中例外為起始物質為6_乙醯基_5_環 丙基-2-(4-苯氧基-苯基）-苯并咬喃-3 -甲酸曱基醯胺。由A-2c藉由與對氟苯酚（參見實例3之步驟5)進行鈴木偶合以引 入對氟苯基，Freidel-Crafts酿基化，水解乙g旨及與甲胺偶 合及如本實例中所述添加曱基漠化鎂來製備及I-104 -實例23 137972.doc 100· 200936573 5-環丙基-2-[4-(4 -象-苯氧基）-苯基]-6-[(2-曱烧亞確斑基-基）_甲烷磺醢基-胺基】-苯并呋喃_3_甲睃甲基醯胺（1-120)
向 1-81(0.086 g，0.15 mmol)於 MeOH(5 mL)及 Η20(1·7 mL)中之溶液中添加OXONE(0.065 g，0.11 mmol)。將反應 在室溫下攪拌30分鐘，隨後在真空中濃縮。將殘餘物在 DCM(40 mL)與1 M NaOH(l mL)之間分溶。將有機萃取物 乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。在製備型Si02 TLC板上用3% MeOH/DCM走板純化粗產物以得到30 mg呈黃色固體狀之 1- 120。藉由氧化1-113類似地製備1-121。 實例24 6-[(2-羥基-乙基）-甲烷磺醢基-胺基】-5·甲氧基-2·[4-(咐啶- 2- 基氧基）-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基醢胺（1-127)
步驟3 r~7 步驟4 步驟51~7 86a: R= Η 86b:R = N02 86c: R = NH2 86d:R = NHS02Me 半 s»7l88a:R’ = C02Et CONHMe 4·(吡啶-2-基氧基)-苯基
Ar = 步驟 1 :將4-碘苯酚（1.0 g)、2_氟-吡啶（1.0 g)、K2C〇3(l g) 137972.doc -101- 200936573 於DMSO中之溶液在90°C下加熱隔夜。將反應冷卻，在 EtOAe與H20之間分溶。將有機相相繼用H20及鹽水洗滌， 乾燥（Na2S〇4)，過濾且在真空中濃縮。經Si〇2層析用己烷 溶離純化粗產物以得到0.49 g 84。 步驟2 :將 A-2b(1.2 g)、84(0.4 g)、Pd(PPh3)4(0.100 g)、 Na2C03(1.5 g)、MeOH(40 mL)及 DCM(10 mL)之混合物在 回流下加熱隔夜。將反應混合物冷卻且經CELITE過濾。 用EtOAe洗滌CELITE，且將濾出物相繼用H20及鹽水洗 滌，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。經Si02層析用EtOAe/己 烷梯度（〇至20% EtOAe)溶離純化粗產物以得到0.3 g 86b。 步驟3-8:可利用實例1中之相應步驟3至8中所述之程序 進行步驟3-8來得到1-127。 實例25 2-[6-(4 -氟-苯氣基）-"Λ咬-3-基】-6-[(2-經基-己基）_甲烧續慧 基-胺基】-5-甲氧基-苯并β夫味-3-甲酸甲基雄胺（i_ I〗5)
步麻1 :將4-氟-苯紛（1.0 g)、5·溴-2-氟-»比咬（1,5 g)、 KzCCMl g)於DMSO(20 mL)中之混合物在100°c下加熱隔 夜°冷卻反應混合物且用EtOAe稀釋。將所得溶液相繼用 137972.doc •102· 200936573 H20及鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾且蒸發。經Si02層 析用EtOAc/己烷梯度（0至5% EtOAc)溶離純化產物以得到 1.2 g 90。 步驟2:將90(1.28)、入-21>(2§)、？(1(0)(??113)4(20〇11^)、 Na2CO3(2.0 g)於 MeOH(50 mL)及 DCM(10 mL)中之混合物 在回流下加熱隔夜。將反應混合物冷卻且經CELITE過 濾，且將墊用1:1 EtOAc/己烷及EtOAc充分洗滌。合併濾 液，相繼用H20及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發 以得到0.3 g 92。 由實例1中所述之相應程序進行92轉化為1-125之轉化（步 驟3-8)。 實例26 2-[6-(4-|L-苯基胺基）-吼啶-3-基】-6-[(2-羥基-乙基）·甲烷磺 醮基-胺基】-5-甲氧基·苯并呋喃-3-甲酸甲基醮胺（1-126)
I M26 步驊8 步麻1 :向 A-2a(2 g，9 mmol)、棚酸三曱酯（1.12 g，10 mmol)於無水THF(5 mL)中冷卻至-78C之溶液中添加1.2當 量二異丙基醯胺鋰及THF之12 Μ溶液。10分鐘後，中止等 分試樣且展示仍殘留有起始物質。再添加LD A，且再過1 〇 分鐘後，反應似乎完成。用水使反應中止，且用EtOAc萃 137972.doc -103· 200936573 取溶液。將水層用6N HC1酸化，且用EtOAc萃取兩次。將 經合併萃取物相繼用水及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾 且濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(50 mL)及DCM(10 mL) 中，且添加 2-氣-5-碘吡啶（2.0 g)、Pd(0)(PPh3)4(0.200 g) 及Na2C03(2 g)。將反應在回流下加熱隔夜，隨後冷卻且經 CELITE過濾，且將塾用DCM洗條。濃縮濾液且用己烧濕 磨所得固體且藉由過濾收集。經Si02層析用EtO Ac/己烷梯 度（0至20% EtOAc)溶離純化產物以得到0.2 g 94。 如實例1之步驟3至8所述進行包含使94之6位硝化、還原 从 硝基、甲磺酸化及烷基化所得磺醯胺之步驟2-5及包含水 解酯及使所得羧酸轉化為N-甲基醯胺之步驟6及7以得到 96。 步驟8:藉由如實例1之步驟9中所述偶合96與對氟苯胺 進行芳基吡啶基胺之形成。經Si02層析用MeOH/DCM梯度 (0至3% MeOH)溶離純化產物以得到4 mg B-126。
實例2S Q HCV NS5B RNA聚合酶活性 以經放射性標記之核苷酸單磷酸於酸不溶性RNA產物中 之併入來量測HCV聚合酶（NS5B570n-C〇nl)之酶促活性。 藉由過濾移除未併入之經放射性標記之受質’且向含有經 放射性標記之RNA產物之經洗滌及乾燥的過濾板中添加閃 爍體。反應結束時由NS5B570-Conl產生之RNA產物之量 與閃爍體發射之光之量成正比。 來源於HCV Coni菌株基因型lb(NS5B570n-Conl)之N-末 137972.doc -104- 200936573 端6-組氨酸標記之HCV聚合酶相對於全長HCV聚合酶在C-末端含有21個胺基酸缺失，且自大腸桿菌（E. coli)菌株 BL21(DE)純化該聚合酶。將含有HCV NS5B Conl(基因庫 (GenBank)寄存編號AJ242654)之編碼序列之構築體插入質 鱧構築體pET17b T7啟動子表現序列盒之下游且轉型至大 腸桿菌中。使單一菌落生長隔夜作為起始培養物（starter culture)，且隨後用於在371下接種10 L補充有100 pg/mL 胺苄青黴素（ampicillin)之LB培養基。當培養物在600 nM 下之光密度介於0.6與0.8之間時，藉由添加0.25 mM異丙 基-β-D-硫代半乳糖苷（IPTG)誘導蛋白質表現，且在16至18 小時後在30°C下收集細胞。使用包括連續的以Ni-NTA、 SP-複脂糖HP及Superdex 75樹脂進行管柱層析之三步驟方 案來純化NS5B570n-Conl至均質。 各50 μΐ酶促反應含有20 nM來源於内部核糖體進入位點 之互補序列（complementary sequence of the Internal Ribosome Entry Site，cIRES)之RNA模板、20 nM NS5B570n-Conl 酶、 0.5 μΟΜ 氚化 UTP(Perkin Elmer 目錄號TRK-412;比活性： 30 至 60 Ci/mmol ;儲備溶液濃度：7.5xl0·5 M 至 20.6xl0·6 Μ)、1 μΜ各 ATP、CTP及 GTP、40mM Tris-HCl(pH 8.0)、 40 mM NaC卜 4 mM DTT(二硫蘇糖醇）、4 mM MgCl2及 5 μΐ連續稀釋於DMSO中之化合物。將反應混合物集合於96 孔過濾板（目錄號MADVN0B，Millipore Co.)中且在30°C下 培育2小時。藉由添加10%最終（v/v)三氣乙酸使反應停止 且在4°C下培育40分鐘《過濾反應，用8反應體積之 137972.doc •105· 200936573 10%(v/v)三氯乙酸、4反應體積之70% (v/v)乙醇洗滌，風 乾，且向各反應孔中添加25 μΐ閃爍體（Microscint 20， Perkin-Elmer) ° 在Topcount®板讀取器（Perkin-Elmer，能量範圍：低， 效率模式：正常，計數時間：1 min，背景扣除：無，串 話減小：關）上使自閃爍體發射之光之量轉化為每分鐘計 數（CPM)。 在 Excel®(Microsoft®)及 ActivityBase®(idbs®)中分析資 料。使用不存在酶情況下之反應來測定背景信號，將該背 景信號自酶促反應中減去。在不存在化合物之情況下進行 陽性對照反應，由其設置背景修正活性為100%聚合酶活 性。所有資料以陽性對照之百分比表示。藉由擬合等式⑴ 與資料計算RNA合成之酶催化速率減小50%之化合物濃度 (IC5〇) Y = %Min + —r- π (0， .1+Μ. 其中"γ"對應於相對酶活性（％)，"％Min”為飽和化合物濃 度下之剩餘相對活性，M%Max"為相對最大的酶促活性， ”χ"對應於化合物濃度’且"s"為HiU係數（或斜率）。 實例26 HCV複製子檢定 該檢定量測式I化合物抑制HCV RNA複製之能力，且因 此其治療HCV感染之潛在效用。該檢定利用報導體作為細 137972.doc 200936573 胞内HCV複製子RNA含量之簡單讀數。將海腎螢光素酶 /wci/erase)基因引入基因型lb複製子構築體 NK5.1(N. Krieger等人，J. Virol. 2001 75(10):4614)之緊跟 在内部核糖體進入位點（IRES)序列之後的第一開放閱讀框 架中，且經由口蹄疫病毒之自身裂解肽2A與新黴素 (neomycin)磷酸轉移酶（NPTII)基因融合（M.D. Ryan及夂 Drew，EMBO 1994 13(4):928-933)。活體外轉錄後，將 RNA電穿孔於人類肝細胞癌Huh7細胞中，且分離G418抗 性群落並擴增。穩定選擇之細胞株2209-23含有複製型 HCV次基因組RNA，且複製子所表現之海腎螢光素酶之活 性反映細胞中之其RNA含量。在雙重複板（一塊板為不透 明白色且一塊板透明）中進行該檢定以平行量測化合物之 抗病毒活性及細胞毒性，以確保所觀察到之活性不歸因於 降低之細胞增生或細胞死亡。 將表現海腎螢光素酶報導體之HCV複製子細胞（2209-23) 在具有5%胎牛血清（FBS，Invitrogen目錄號10082-147)之 杜氏 MEM(Dulbecco's MEM，Invitrogen目錄號 10569-0110) 中培養，且以每孔5000個細胞塗鋪於96孔板中，且培育隔 夜。二十四小時後，向細胞中添加化合物於生長培養基中 之不同稀釋液，隨後在37°C下再培育3天。培育時間結束 時，收集白色板中之細胞，且藉由使用海腎螢光素酶檢定 系統（Promega目錄號E2820)量測螢光素酶活性。如以下段 落中所述之所有試劑均包括在製造商之套組中，且試劑之 製備遵循製造商之說明書。用每孔1〇〇 μΐ磷酸鹽緩衝生理 137972.doc -107- 200936573 食鹽水（pH 7.0)(PBS)洗滌細胞一次，且用20 μΐ lx海腎螢 光素酶檢定溶解緩衝液將該等細胞溶解，之後在室溫下培 育20 min。隨後將板插入Centro LB 960微板光度計 (Berthold Technologies)中，且向各孔中注入100 μΐ海腎榮 光素酶檢定緩衝液且使用2秒延遲2秒量測程式量測信號》 可由如上所述之螢光素酶活性減小百分比相對於藥物濃度 之曲線計算出IC5G，亦即使複製子含量相對於未處理細胞 對照值減小50%所需之藥物濃度。 使用 Roche Diagnostic^ 目錄號 1644807)之 WST-1 試劑進 行細胞毒性檢定。向包括僅含有培養基之孔作為空白之透 明板之各孔中添加10微升WST-1試劑。隨後將細胞在37°C 下培育2小時，且使用MRX Revelation微量滴定板讀取器 (Lab System)在450 nm下量測0D值（參考過渡器在650 nm 下）。同樣可由如上所述之WST-1值之減小百分比相對於藥 物濃度之曲線計算CC5G ’亦即使細胞增生相對於未處理細 胞對照值減小50%所需之藥物濃度。 表II 化合物編號 聚合酶檢定 IC50 fuM) HCV複製子活性 IC50 (uM^ 細胞毒性活性 CC50 (μΜ) 1-1 0.005 0.043 30.6 1-69 1-116 0.018 0.01 0.004 4.6 實例27 如該實例中所述製備用於經由若干途徑投藥之標的化合 物之醫藥組合物。 137972.doc -108- 200936573 用於經口投藥之組合物（A) 成分 % wt./wt. 活性成分 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將各成分混合且分配於膠囊中，各含有約100 mg ; 1粒 膠囊將近似於總每日劑量。 用於經口投藥之組合物（B) 成分 % wt./wt. 活性成分 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯基吡咯啶） 1.0%
組合各成分且使用諸如甲醇之溶劑造粒。隨後乾燥調配 物且用適當製錠機使其成形為錠劑（含有約20 mg活性化合 物）。 ❹ 用於經口投藥之組合物（C) 成分 % wt./wt. 活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氣化納 2.0 g 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g Veegxim K(Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 補足至100 ml 混合各成分以形成用於經口投藥之懸浮液。 137972.doc -109- 200936573 非經勝調配物
將活性成分溶解於—部纽射用水中。隨後在㈣下添 加足量氣化鈉以使溶料張。_餘注㈣水補足溶液之 重量’經0.2微米過據膜過濾且在無菌條件下包裝。 以上描述或町中請專利範圍巾所揭Μ以其特定形式 或關於執行所揭示功能之方式或獲得所揭示結果之方法表 述的特徵酌情可單獨或以與該等特徵之任何組合形式用於 以各種形式實現本發明。 ”出於清楚及理解之目#，以說明及實例之方式較詳細地 描述上述本發明。對熟習此項技術者而言將顯而易見在 隨附申請專利範圍之範疇内可實施改變及修改。因此應 瞭解上述描述意欲說明本發明而非限制本發明。因此，本 發明之範疇不應參考上述描述確定，而應參考以下隨附申 請專利範圍以及該申請專利範圍授權之等效案的全部範疇 確定。 本文中提及之專利、公開申請案及科學文獻完善熟習此 項技術者之認識且因此其全文以引用之方式併入本文中， 引用之程度就如同各自特定地且個別地以引用之方式併入 一般°本文中所引用之任何參考文獻與本說明書中之特定 教不内容之間的任何矛盾應以後者為準。同樣地，字組或 137972.doc -110- 200936573 短語之業内公認之定義與本說明書中特定教示内容之字組 或短語之定義之間的任何矛盾應以後者為準。
137972.doc -111-

Claims (1)

  1. 200936573 七、申請專利範圍： 1. 一種式丨化合物，
    . 其中 A為伸苯基或伸η比咬基； φ Α為視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、Cl 6烷基、 鹵烷基、氰基及C!·6烷氧基組成之群的基團取代之苯 基或β比咬基； Rl為氫、Cm。烷基、CM環烷基、（^⑺烷氧基或自素； y為nr2r3、Cl_0羥基烷基、Ci·6醯基或選自由吡咯基、 吡唑基或異噁唑基組成之群之雜芳基，該雜芳基視情 況經一或兩個選自Cl·3烷基、Ci 3自烷基、烷氧 基、齒素或料咬基之基團取代，其中氮原子視情泥 Φ 經C1·6醯基或Ck烷基磺醯基取代； (%)R2為⑷氫， (WCwo烷基， (c) 經一至四個每次出現 &時獨立地選自羥基、 NR7bR8b、c 烷氧基 南素或氰基之基團取 代的C 1 _ 1 〇烧基， (d) R11S(=〇)m[C(R5)2]1 6 , ^ ；1 V ； Jl'6其中只“為匸“烷基或 NR7cR8c ; 137972.doc 200936573 (e) CN3烷基-S(=0)2NH-【C(Rs)2]1.6 ; (f) R7bR8bNC(=0)-[C(R5)2]i-6 ； (g) 視情況經-OH、Cu烷氧基或_NR7bR8b取代之 C3-6環炫》基； 〇)雜環基； (0雜環基-Cw烷基； ⑴雜芳基-Cw烷基； (k)視情況經(^-6烷基磺醯基取代之Cw醯基； ⑴（CH2)pCOX3，其中p為1至6且X3為羥基、Cl_6 烷氧基或nr7cr8c ; 其中該雜環基部分為氧雜環丁烷基、四氫吱 喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶 基或哌啶基、噁唑啶-2-酮-4-基，且該雜芳基 部分為《比啶基或嘧啶基，且該等雜環基或該 等雜芳基視情況經-OH、Cw烷氧基、Cl_3烷 基或-NR7bR8b取代； R3為氫、Cm。烷基、S(=〇)2R6、s(=0)2NR7aR8a、Cj.6 醯基或C(=〇)NR7aR8a;或 U〇R2 及 R3—起為（CHAxMh^、（CH2)3 4S(=〇)2、 (CH2)2.3NR10S(=〇)2 ; R4及Rs每次出現時獨立地為氫、Cl.6烷基或c3.7環烷基； 以為匸^烷基或c3_7環烷基； inR8a(i)獨立地為氫、Cl 6烷基、Cl 6羥基烷基、Cl.6 鹵烷基或（ii)R7a 及 Rh 一起為（CH2)2X1(CH2)2 ; 137972.doc -2 - 200936573 db及妒。獨立地為氫、Cl_6烧基〜基或cm 基磺醯基； r7c及r8c獨立地為氫或Cw烷基； R9為氫、Cw醯基、Cl.3烷基磺醯基或Cl.3垸基. Rie為氫或Cm烷基； X1 為-0-、-NR9-、_s(0)m_、（CH2)n ; X2 為 NHRS 或 〇; m及η每次出現時獨立地為〇至2之整數；或 其醫藥學上可接受之鹽。 2·如請求項1之化合物，其中Υ為NR2R3且Α1為對伸苯基。 3.如請求項2之化合物，其具有式Ia:
    其中 β Rl為CM〇烷基、〇3_7環烷基、C^o烷氧基、CK6齒燒武或 齒素；（a)R2為氫，、Cmo烷基、Cw鹵烷基、Γ . ^ ^1·10羥基烷 基或C,·6烷氧基-Cmq烷基；且R3為氫、c - Ll-IG 院基、 S〇2R6、S02NR7R8、Cu醯基或 CONR7R8 ; 或（b)R2及 R3—起為（CH2；)2xi(CH2)2 ; R為氫、Ci.6烧基或C3.7環烧基； RS為視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、cK6燒基、c 鹵燒基、Ci_6烧氧基、氰基及〇3-7環燒基組成之群之基 137972.doc 200936573 團取代的苯基； R6為cN6烷基、c3-7環烷基或Cw鹵烷基； R及R8獨立地為氫、C〗.6院基、Cl-6雜烧基或 (。叫/仰丄； 1^為氣、〇1-3酿基、匚1-3炫*基續酿基或〇1.3烧基； X為NH或〇 ; X1 為-〇-、-NR9-、-S(0)m-、（CH2)n4 X1不存在； m及η獨立地為〇至2之整數；或 其醫藥學上可接受之鹽。 4. 如請求項1、2或3之化合物，其中R3為S(=0)2R6且R6為 C 1 _6燒*基。 5. 如請求項2之化合物，其中R2為丨·6且 Rl1 為 Cb6烷基或NR7NR8c。 0.如請求項5之化合物，其中1^"為(：1.6烷基。 7. 如請求項1或2之化合物，其中R2為經一至四個每次出現 時獨立地選自羥基、NR7bR8b、Ci·3烷氧基、幽素或氰基 之基團取代的Cuo烷基。 8. 如請求項7之化合物，其中r2為經羥基或NR7bRSb部分取 代之Gw烷基。 9. 如請求項8之化合物，其中R2為經NR7bR8b部分取代之q 10院基，其中R為^^·6燒基績醯基或Cl —醯基。 W如請求項UiU之化合物’其W為視情況經取代之雜環 基或雜環基-Cw烷基。 11·如請求項丨之化合物，其中Y&NR2R3iAl為間伸笨基。 137972.doc 200936573 12·如請求項丄之化合物，其中γ為NW且A2為視情況經取 代之2-吡啶基或3_吡啶基。 13. 如請求項1之化合物，其中γ為NR2r3且Αι為伸吡啶基。 14. 如請求項1、2或3之化合物，該化合物係選自由以下各 物組成之群： 6·[(2-羥基-乙基）_甲烷磺醯基-胺基]-5-甲氧基-2-(4-笨 基胺基·苯基）-苯并呋喃-3-曱酸曱基醯胺（1-1); 2·[4·(‘氟·苯基胺基）-苯基]-6-[(2-羥基-乙基）-甲烷磺 酿基胺基]-5-甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（1-2); 2-[4-(4-氣-苯基胺基）-苯基]·6·[(2-羥基-乙基）-甲烷磺 醯基-胺基]-5-曱氧基_苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺（1-3); 6-[(2-羥基-乙基）-甲烷磺醯基_胺基]_5_曱氧基-2-(4-笨 氧基-苯基）-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（1-4); 2-[4-(2-氟-苯基胺基）·苯基μ6_[(2-羥基-乙基）-甲烷磺 醯基-胺基]-5-曱氧基-苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺; 6-[(2-羥基-乙基）-甲烷磺醯基-胺基]_2-[4-(4·異丙基-苯 基胺基）-苯基]-5_曱氡基-苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺（Ιό) ; 6-[(2-羥基·乙基）-曱烷磺醯基_胺基]_5_甲氧基_2_[4-(3_ 甲氧基-苯基胺基）-苯基]-苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺（μ 7); 2-[4-(4-氟-苯氧基）_苯基]_6_[(2_羥基-乙基）_甲烷磺醯 基-胺基]-5-甲氧基-苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺（1-8); 2-[4-(2-氟-苯氧基）·苯基]·6_[(2羥基-乙基）_曱烷磺醯 137972.doc 200936573 基-胺基]-5-曱氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（1-9); 2-[4-(3,4-二氣-苯基胺基）-苯基]-6-[(2-經基-乙基）-甲 烧確酿基-胺基]-5-甲氧基-苯弁D夫喃-3-曱酸曱基酿胺（I- 10)； 6-[(2-經基-乙基）-曱烧績酿基-胺基]-5 -曱氧基-2-[4-(4_ 三氟曱基-苯基胺基）-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸曱基醯胺（I- 11) ;或 其醫藥學上可接受之鹽。 15.如請求項1或2之化合物，該化合物係選自由以下各物組 成之群： 2-[4-(3-亂基-苯基胺基）-苯基]-6-[(2-經基-乙基）-甲烧 磺醯基-胺基]-5-甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸曱基醯胺（I- 12) ； 2-[4-(4-氛基-苯基胺基）-苯基]-6-[(2 -經基-乙基）-曱烧 磺醯基-胺基]-5-曱氧基-苯并呋喃-3-曱酸曱基醯胺（I- 13) ； 2-[4-(2,4-二氣-苯基胺基）-苯基]-6-[(2-經基-乙基）-甲 烷磺醯基-胺基]-5-甲氧基-苯并呋喃-3-曱酸甲基醯胺（I- 14) ； 2-[4-(3-氣-4-氟-苯基胺基）-苯基]-6-[(2-羥基-乙基）-曱 烷磺醯基-胺基]-5-甲氧基-苯并呋喃-3-曱酸曱基醯胺（I- 15) ； 2-[4-(3,5-二氟-苯基胺基）-苯基]-6-[(2-羥基-乙基）-曱 烷磺醯基-胺基]-5-曱氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（I- 137972.doc -6- 200936573 16)； 2-[4-(4-氣-苯氧基）-苯基]_6_[(2-經基-乙基）_甲烧績醯 基-胺基]-5-曱氧基-苯并吱喃_3_曱酸甲基醯胺（ι_ 19); 6-[(2-挺基-乙基）-曱燒續醯基-胺基]_5-甲氧基·2_(4-對 甲苯基胺基-苯基）-苯并呋喃_3-甲酸甲基醯胺（1_2〇); 2-[4-(2,3 -二氟-苯基胺基）_苯基]-6-[(2-經基-乙基）_甲 烧確醯基-胺基]-5-曱氧基•苯并咬喃_3_曱酸曱基醯胺（μ 21)； 2-[4-(2,3-二氟-苯氧基）_苯基]_6_[(2-經基-乙基）_甲炫 磺醯基•胺基]-5-甲氧基-苯并咬喃·3·甲酸甲基醯胺（工_ 22)； 2-[4-(2,6-二氟-苯基胺基）_苯基]-6-[(2-經基-乙基）_甲 烷磺醯基-胺基]-5 -甲氧基-苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺（I-25)； 2-[4-(3 -氟-笨氧基）-苯基]-6-[(2-經基-乙基）_甲烧績酿 基-胺基]-5-異丙氧基-苯并咬喃-3 -甲酸甲基醯胺（1-26); 2-[4-(4-氯-苯氧基）-苯基]-6-[(2-羥基-乙基）-甲烷磺醯 基-胺基]-5-異丙氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（1-27); 6-[(2-羥基-乙基）-曱烷磺醯基-胺基]-5-異丙氧基-2-(4-苯基胺基·苯基）-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（1-28); 2-[4-(3-氟-苯基胺基）-苯基]_6-[(2-經基-乙基）-甲炫續 醯基-胺基]-5-異丙氧基-笨并呋喃_3-甲酸甲基醯胺（I-29)； 2-[4-(4-氣-苯基胺基）-苯基]_6_[(2_羥基-乙基）-甲烷磺 137972.doc 200936573 醯基-胺基]-5-異丙氧基-苯并呋喃-3-曱酸曱基酿胺（P 30) ； 2-[4-(4-氟-苯基胺基）-苯基]-6-[(2-羥基-乙基）_甲烧橫 醯基-胺基]-5-異丙氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（卜 31) ； 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）·苯基]-6-[(2-羥基-乙基）· 曱烷磺醯基-胺基]••苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（1-32); 5-環丙基-6-[(2-羥基-乙基）-甲烷磺醯基-胺基]-2-(4-苯 氧基-苯基）-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（1-33); 2-[4-(2·氟-苯基胺基苯基]_6_[(2_羥基-6基甲烷磺 醯基-胺基]-5-異丙氧基-苯并呋喃_3-甲酸甲基醯胺（1_ 34)； 2-[4-(3-氣-苯氧基苯基]羥基-乙基）_甲烷磺醯 基-胺基]曱氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基醢胺（1-38); 2_[4_(2,4-二氟-苯氧基）-苯基]-6-[(2-羥基-乙基）-甲烷 磺醯基-胺基]-5-異丙氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（I-39)； 2-[4-(2-氣-苯氧基）_苯基]_6_[(2羥基-乙基）_曱烷磺醯 基-胺基]·5_甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（1-44); 2·[4_(3,4_二氟-苯氧基）-苯基]-6-[(2-羥基-乙基）-甲烷 續醢基-胺基]-5-甲氧基-苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺（I-45)； 2-[4-(3-氣-苯氧基）_苯基]_6_[(2羥基-乙基）_甲烷磺醯 基-胺基]異丙氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（1-46); 137972.doc 200936573 2-[4-(3-氰基-笨氧基笨基]_6_[(2_羥基乙基）_曱烷磺 醯基-胺基]-5-甲氧基·苯并呋喃_3_甲酸甲基醢胺（1_47); 2-[4-(4-氣基·苯氧基）_苯基]_6_[(2_羥基乙基）_曱烷磺 醯基-胺基]-5-甲氧基-苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺（j_48); 2-[4-(2-氣-苯氧基）-笨基]_6_[(2_羥基-乙基兴甲烷磺醯 基-胺基]-5-異丙氧基-笨并呋喃_3_甲酸曱基醯胺（j_49); 2-[4-(3,4-二氟-苯氧基苯基羥基乙基）_甲烷 磺酿基-胺基]-5-異丙氧基-苯并呋喃_3-甲酸甲基醯胺（工_ 50)； 5-乙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）·苯基羥基_6基）-甲 烷磺醯基-胺基]-苯并呋喃甲酸曱基醯胺（1_51); 5-己基-2-[4-(4-氟-苯氧基）_苯基]_6_(甲烷磺醯基-甲基· 胺基）-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（1—52); 2-[4-(4-氟-苯氧基）_苯基]_6_[(2_羥基-乙基）_甲烷磺醯 基胺基]-5-曱基-苯并呋喃_3_甲酸曱基醯胺（P55); 5-環丙基-2·[4-(4-氟-苯氧基）_苯基]_6_[甲烷磺醯基-(2-曱氧基-乙基）-胺基]-苯并呋喃_3_曱酸曱基醯胺（1-57); 5-環丙基_2·[4-(2,4-二氟-苯氧基）-苯基]_6_[(2-羥基-乙 基）-曱烷磺醯基-胺基]-苯并呋喃_3_甲酸曱基醯胺（I-58)； 5-環丙基-2-[4-(2-氟-苯氧基）-苯基]-6-[(2-羥基-乙基l· 甲烷磺醯基-胺基]-苯并呋喃-3-曱酸甲基醯胺（1-61); 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯基胺基）-苯基]-6-[(2-羥基-乙 基）-甲烷磺醯基-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（I-137972.doc 200936573 62)； 2-[4-(2-氟-苯氧基）_苯基]_6_[(2_羥基-乙基）_甲烷磺醯 基-胺基]-5-丙基-苯并呋喃_3_曱酸曱基醯胺（1-65); 5-氯-2-[4-(4-氟-苯氧基）_苯基]_6_(甲烷磺醯基-甲基_胺 基）-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（1_66); 5- 環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）_苯基]羥基_丙基 甲烷磺醯基·胺基]-苯并呋喃-3-甲酸曱基醯胺（1—106);或 其醫藥學上可接受之鹽。 16.如請求項1或2之化合物，該化合物係選自由以下各物組 成之群： 6- (乙基-甲烷磺醯基-胺基）·2-[4-(4-氟-苯基胺基）_苯 基]-5-甲氧基-苯并呋喃·3_甲酸甲基醯胺（1_17); 6·(乙基·曱烷磺醯基-胺基）-2-[4-(2-氟-苯基胺基）_苯 基]-5-甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺u_18); 6-(乙基-甲烷磺醯基-胺基）-2-[4-(2-氟-苯氧基）_苯基]-5-甲氧基-苯并呋喃_3-甲酸甲基醯胺（1-23); 6-(乙基-甲烷磺醯基-胺基）-2-[4-(4-氟-苯氧基苯基]-5-甲氧基-苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺（1-24); 2-[4-(4-氟-苯氧基）_苯基]-6-(甲烷績醯基-甲基_胺基）-5-甲氧基-苯并呋喃_3_曱酸甲基醯胺（1-35); 2-[4·(2-氟·苯氧基）-苯基]-6_(甲烷磺醯基-甲基-胺基）-5·甲氧基苯并呋喃_3_甲酸曱基醯胺（1-36); 2-[4-(2,4-二氟-苯氧基）-苯基]-6-[(2-羥基·乙基甲烷 磺醯基-胺基]-5-曱氧基-苯并呋喃-3-甲酸曱基醢胺（I- 137972.doc -10- 200936573 37)； 5-環丙基-2-[4-(4 -氟-苯氧基）-苯基]-6-甲院績酿基胺 基-苯并呋喃-3-曱酸甲基酿胺（1-40); 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-6-(甲烷磺醯基-甲 基-胺基）-苯并呋喃_3-甲酸曱基醯胺（1-41); 環丙基- 6-(乙基-甲烧續酿基·胺基）-2-[4-(4-氣-本氣 基）-苯基]-苯并呋喃-3-曱酸甲基醯胺（1-42);
    2_[4-(4-氟-苯氧基）_苯基]-6-甲烷磺醯基胺基-5-甲氡 基-苯并呋喃-3-曱酸甲基醯胺（1-43); 2·[4-(2-氟-苯氧基）_苯基]_6-(甲烷磺醯基-甲基-胺基）_ 5-甲基-苯并呋喃_3·甲酸甲基酿胺（i_59); 2_[4-(4·氟-苯氧基）_苯基]_6-(甲烷磺醯基-甲基-胺基）-5-曱基-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（1-63); 5- 環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-6-[(2-羥基-2-甲 基·丙基）-甲烧績醯基-胺基]-苯并《夫喃-3-甲酸甲基酿胺 (1-78)； 6- [(3-氰基-丙基）_甲烷磺醯基_胺基]_5_環丙基_2_[4-(4-敦_苯氧基）-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸曱基醯胺（][_96); 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）_苯基][甲烷磺醯基-(3- 甲基硫基-丙基）-胺基]-苯并吱嗔_3_甲酸甲基酿胺（I- 113) ； 5·環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）_苯基；|_6_[甲燒磺醯基-(3- 曱燒績醯基-丙基）-胺基]-苯并吱喃_3_甲酸曱基酿胺（I- 114) ； 137972.doc •11- 200936573 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-6-[甲烷磺醯基-(3- 甲烧績酿基胺基-丙基）_胺基]_苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺 (1-116)； 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]_6-{甲烷磺醯基-[3- (甲烧績酿基-甲基-胺基）-丙基]-胺基}-苯并呋喃-3-甲酸 曱基酿胺（1-117); 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-6-[甲烷磺醯基-(3- 胺績醯基··丙基胺基]•苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺 118)； 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-6-[曱烷磺醯基-(2- 胺績酿基-乙基）-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（I-119); 5-環丙基-2-[4-(4-氤-苯氧基）-苯基]-6-[(2-曱烷亞磺醯 基-乙基）-甲烷磺醯基·胺基]_苯并呋喃_3_曱酸甲基醯胺 (1-120); 5- 環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-6-[(3-曱烷亞磺醯 基-丙基）-曱烷磺醯基-胺基]_苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺 (1-121);或 其醫藥學上可接受之鹽。 17.如請求項1或2之化合物，該化合物係選自由以下各物組 成之群： 6- [(2-胺基-乙基）·甲烷磺醯基-胺基]-2·[4-(4-氟-笨氧 基）-苯基]-5-甲氧基-笨并呋喃-3-甲酸曱基醯胺三氟乙酸 鹽（1-53); 137972.doc •12- 200936573 6-[乙醯基-(2-胺基-乙基）-胺基]-2-[4-(4-氟·苯氧基）··苯 基]-5-甲氧基-苯并β夫鳴_3-甲酸曱基醯胺三氟^乙酸幾（I-54)； 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]_6_[甲烷磺醯基-(四 氫-娘喃_4·基甲基）-胺基]-苯并呋喃·3·甲酸甲基醢胺（I-56)； 5-環丙基- 2-[4-(4 -氣-苯氧基）-苯基]-6-[甲院績酿基-(四 風夫痛-3-基甲基）-胺基]-苯并吱痛-3·甲酸甲基酿胺（I-60)； 6~[(3-胺基-丙基）-甲烷磺醯基-胺基]環丙基-2-[4-(4- 氟-苯氧基）-苯基]-苯并呋喃-3·甲酸甲基醯胺鹽酸鹽（I-69); 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）·苯基]_6-(甲烷磺醯基·氧 雜環丁烧-3-基甲基-胺基）-苯并β夫味_3_甲酸甲基酿胺（Ι-ΤΟ) ; 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]_6-(曱烧績酿基比 咬基甲基-胺基）·笨并呋喃_3_甲酸甲基醯胺（1_71); 5- 環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）_苯基]_6_[甲烧確醯基-(四 氫-哌喃_4-基）·胺基]•苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺（1_72); 6- (胺甲醯基甲基-曱烷磺醯基-胺基）_5_環丙基_2_[4-(4-氟··苯氧基）-苯基]-苯并吱喃-3-甲酸曱基醯胺（ι_73); 6-[(2-胺基-乙基）-曱烧續醯基_胺基]_5_環丙基_2-[4-(4- 氟苯氧基）-苯基]-笨并呋喃-3-甲酸甲基醯胺鹽酸鹽（I-74)； 137972.doc -13- 200936573 6-(氤雜環丁烷-3-基·甲烷磺醯基-胺基）_5_環丙基_2_[4_ (4-氟-笨氧基）_苯基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺鹽酸鹽（工-75)； 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]·6_(甲烷磺醯基-哌 啶-4-基-胺基）-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺鹽酸鹽（1-76); 5- 環丙基-6-嗎啉-4-基-2-(4-苯氧基-苯基）·苯并呋喃-3 -甲酸甲基醯胺（1-77); 6- [(2-乙醯基胺基-乙基）-甲烷磺醯基-胺基]-5-環丙基- 2-[4-(4-氟·苯氧基）-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（I- ^ 79)； 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-6-[甲烷磺醯基-(2- 甲烷磺醯基胺基-乙基）-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺 (1-80)； 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基卜6-[甲烷磺醯基-(2- 曱基硫基-乙基）-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酿胺（I-81)； 5-環丙基-6-(1，1-二側氧基-1λ6-異售唾咬_2_基）-2-(4-笨 氧基-苯基）-苯并β夫味-3-曱酸曱基醯胺（1_82); 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-6-[甲烷磺醯基_(2_ 曱烧％醯基-乙基）-胺基]-苯并η夫味-3-甲酸甲基酿胺（1_ 83); 5-環丙基-2-[4-(4·氟-苯氧基）-苯基]·6_[曱烷磺酿基（四 氫-呋喃-3-基）-胺基]-苯并呋喃曱酸甲基酿胺（184); 5-環丙基·2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基][甲烷磺醯基_(3_ 137972.doc -14- 200936573 甲基-氧雜環丁烷-3-基甲基）-胺基]_苯并呋喃_3_甲酸甲基 醯胺（1-87); 5- 環丙基_2-[4-(4-氟-苯氧基）_苯基]·6_(曱烷磺醯基-嘧 咬-5-基甲基-胺基）_苯并呋喃_3_甲酸曱基醯胺（1_88); %環丙基_2-[4-(4-氟-苯氧基）_苯基]_6-(甲烷磺醯基比 略咬-3-基-胺基）-苯并呋喃_3-甲酸甲基醯胺鹽酸鹽（I- 91) ； 6- [(4-胺基-丁基）-甲烷磺醯基·胺基]_5_環丙基·2_[4-(4- ® 氟-苯氡基）-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺鹽酸鹽（I- 92) ； 5-環丙基-6-(l，l-二側氧基-U6-[l，2]噻嗪烷-2-基）-2-(4-苯氧基-苯基）-苯并呋喃_3_曱酸曱基醯胺（1-93); 5- 環丙基- 2-[4-(4-敗-苯氧基）-苯基]-6-[甲院續醯基-(1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3-基）-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸曱基醯 胺（1-94); φ 6-[(2-胺基-1-曱基-乙基）_甲烷磺醯基-胺基]-5-環丙基- 2-[4-(4-氟·苯氧基）_苯基]-苯并呋喃_3-甲酸甲基醯胺鹽酸 鹽（1-95); • 6-[(3-胺基-2-羥基·丙基）-甲烷磺醯基-胺基]-5-環丙基- 2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺鹽酸 鹽（1-97); 6- [(4-胺基-環己基）-甲烷磺醯基-胺基]-5-環丙基-2-[4-(4-氟·苯氧基）-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（1-98); 5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-6-[(4-羥基-環己 137972.doc -15· 200936573 基）-甲烷磺酿基-胺基]-笨并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（I- 99) ； 5- 環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-6-[(4_羥基-環己 基）-甲烷磺酿基-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（I- 100) ； 6- [(2-胺基-3-羥基-丙基）·甲烷磺醯基-胺基]-5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基酿胺鹽酸 鹽（1-107); 5- 環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-6·[甲烷磺醯基-(2- 侧氧基-噁唑啶-4-基甲基）-胺基]-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯 胺（1-108); 6- [(3-胺基-2,2-二氟-丙基）-曱烷磺醯基_胺基]_5_環丙 基-2-[4-(4-氟·苯氧基）-苯基]-苯并呋喃_3_甲酸甲基醢胺 鹽酸鹽（1-115);或 其醫藥學上可接受之鹽。 18. 如請求項1或2之化合物，該化合物為 2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-6_[(2_羥基_乙基）甲烷磺醯 基-胺基]_苯并β夫味-3-曱酸曱基醯胺64);戍 其醫藥學上可接受之鹽。 19. 如請求項1或2之化合物，該化合物係選自由以下各物組 成之群： 環丙基-2-[4-(4·氣-苯氧基）_苯基]3甲基胺甲醯 基-苯并吱喃-6-基}-甲基-胺基）-丁酸曱酯（167); 5-環丙基-2_[心(4_氣·苯氧基）_笨基]冬[(2_經基_丙基）_ 137972.doc •16· 200936573 甲院磺醯基-胺基]-苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺（I_68); 5·環丙基-6-(3,5-二曱基_異噁唑_4-基）-2-(4-苯氧基·苯 基）-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（1-85); 6-乙醯基-5·環丙基-2-(4-苯氧基-苯基）-苯并呋喃-3-甲 酸甲基醯胺（1-86); 5-環丙基-2-(4-苯氧基_苯基）吼咯-2-基）_苯并呋 喃-3 -甲酸曱基醯胺（ι_89); 5-環丙基-2-(4-笨氧基-苯基）_6·β比咯啶_2-基-苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（ΐ·9〇); 5- 環丙基-6-(3,5-二甲基]丑_吡唑_4_基）-2-(4-苯氧基-苯基）·苯并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（i_i〇i); 5_環丙基-6-(1，1-二侧氧基噻二唑啶-2-基）-2-(4-苯氧基-笨基）_苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺（jdw); 2-[4-(4-氟-苯氧基）_苯基]_6·(1_羥基_i -甲基-乙基）_5_ 甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲基酿胺（μ 1〇3); 6- 乙酿基-2-[4-(4-氟·苯氧基）_苯基]-5-甲氧基·苯并呋 喃-3-甲酸甲基醯胺0404); 5- 環丙基-6-(5-甲基- ΐ,ι_二側氧基_ΐλ6-[1,2,5]噻二唑 咬-2-基）-2-(4-苯氧基-苯基苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺 (1-105)； 6- (1 -乙醯基-β比咯啶_2_基）·2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基]-5-甲氧基-苯并呋喃-3-曱酸曱基醯胺（ι·ι〇9); 5-環丙基-2-[4-(4-氟·苯氧基苯基]_6-(1-羥基-1-甲基_ 乙基）-笨并呋喃-3-曱酸曱基醯胺（i_ no); 137972.doc •17· 200936573 2-[4-(4-氟-苯氧基苯基]-5-甲氧基-6-β比咯咬-2-基-苯 并呋喃-3-甲酸甲基醯胺（1-111); 2-[4·(4-氟-苯氧基）·苯基]·6-(1-甲烷磺醯基比嘻咬-2-基）-5-甲氧基-苯并呋喃-3-曱酸曱基醯胺（Ι-112); 4-({5-環丙基-2-[4-(4-氟-苯氧基）-苯基甲基胺甲醯 基-苯并呋喃-6-基}-甲烷磺醯基-胺基）_丁酸（1_128);或 其醫藥學上可接受之鹽。 20. 如請求項1或2之化合物，該化合物係選自由以下各物組 成之群： 6-[(2-羥基-乙基）-甲烷磺醯基-胺基]_5_甲氧基-2-[4-("比 啶-3-基胺基苯基]-苯并呋喃-3_甲酸甲基醯胺（1-122); 6-[(2-羥基-乙基）-曱烷磺醯基-胺基]甲氧基-2-[4-(吨 啶-2-基胺基）-苯基]-笨并呋喃_3_甲酸甲基醯胺（1-123); 6-[(2-羥基-乙基）·甲烷磺醯基-胺基]_5_甲氧基_2-[4-("比 °定-2-基氧基）_苯基]-苯并呋喃_3_甲酸甲基醯胺（m27);或 其醫藥學上可接受之鹽。 21. 如請求項1至3、5、ό及11至13中任一項之化合物，其係 作為用於治療由C型肝炎病毒（HCV)病毒引起之疾病的抗 病毒劑。 22. 種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造供治療 由Ci肝炎病毒（hcv)病毒引起之疾病用之藥物。 23. 如请求項22之用途，其中該藥物係與至少一種免疫系統 調節劑及/或至少一種抑制HCV複製之抗病毒劑組合投 予。 137972.doc 200936573 24.如請求項23之用途，其中該免疫系統調節劑為干擾素、 介白素、腫瘤壞死因子或群落刺激因子。 25·如請求項24之用途，其中該免㈣統調節 經化學衍生干擾素。 丁搜 26.:種醫藥組合物’其包含治 學上可接受之載劑、稀釋 與至一種醫藥 至20中任一項之化合物。一"混合之如請求項1 ❹ 137972.doc •19· 200936573 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    137972.doc -2-
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